KR100657056B1 - 중추 신경계 장애의 치료를 위한 5-ｈｔ6-수용체조절제로서 1-설폰일-4-아미노알콕시 인돌 유도체 - Google Patents

중추 신경계 장애의 치료를 위한 5-ｈｔ6-수용체조절제로서 1-설폰일-4-아미노알콕시 인돌 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물, 화학식 I의 화합물의 사용방법 및 제조방법을 제공한다:
화학식 I
Figure 112004057110181-pct00044
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 n은 본원에서 정의한 바와 같다.

Description

중추 신경계 장애의 치료를 위한 5-ＨＴ6-수용체 조절제로서 1-설폰일-4-아미노알콕시 인돌 유도체{1-SULFONYL-4-AMINOALKOXY INDOLE DERIVATIVES AS 5-HT6-RECEPTOR MODULATORS FOR THE TREATMENT OF CNS-DISORDERS}
본 발명은 l-설폰일-4-아미노알콕시 인돌 유도체 및 관련된 조성물, 이들의 치료제로서 사용방법 및 제조방법에 관한 것이다.
뇌속의 주요 조절성 신경전달물질로서 신경전달물질 5-하이드록시트립타민(5-HT)의 작용은 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 및 5-HT7로 불리는 많은 수용체계를 통해서 매개된다. 뇌속에 5-HT6 수용체 mRNA가 고수준으로 존재함에 의거하여, 5-HT6 수용체는 중추 신경계(CNS) 장애의 병리학 및 치료에 중요한 역할을 할 수 있는 것으로 언급되었다. 특히, 5-HT6 선택적 리간드는 특정한 CNS 장애, 예컨대 파킨슨 질환, 헌팅톤 질환, 불안, 우울증, 조울병, 정신병, 간질, 강박 신경증 장애, 편두통, 알츠하이머 질환(인식 기억의 증강), 수면 장애, 섭식 장애, 예컨대 거식증 및 폭식증, 공항 발작, 집중력 결핍 활동 항진 장애(ADHD), 집중력 결핍 장애(ADD), 약물, 예컨대 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조디아제핀의 중 독 금단증상, 정신분열증, 및 척추 손상 및/또는 두부 손상과 관련된 장애, 예컨대 뇌수종의 치료에 잠재적으로 유용한 것으로 확인되었다. 이러한 화합물은 또한 특정한 위장관(GI) 장애, 예컨대 기능성 대장 장애의 치료에 유용할 것이라 기대된다. 예를 들어, 문헌[B. L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, pages 1403-14120], [D. R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327], [A. J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5] 및 [A.J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-118] 참조.
일부의 5-HT6 조절제가 개시되어 있지만 5-HT6을 조절하는데 유용한 화합물에 대한 요구가 계속되고 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112004057110181-pct00001
상기 식에서,
n은 2 또는 3이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R1 및 R 2은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴기를 형성할 수 있고;
R3은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R3 및 R1은 R1 이 결합된 질소 원자와 함께 알킬렌기를 형성하는 R1 및 R3과 함께 4 내지 7원 고리 잔기를 형성할 수 있고;
R4는 수소, 저급 알킬 또는 할로알킬이고;
R5는 수소, 저급 알킬, 할로, 알콕시 또는 할로알킬이고;
R6은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물 및 이의 사용방법을 제공한다.
달리 언급되지 않는다면, 명세서 및 청구항을 포함하는 본 출원에서 사용되는 다음 용어는 다음에 제시된 정의를 갖는다. 명세서 및 청구항에 사용되는 바와 같이, 내용이 명백하게 달리 언급되지 않는다면, 단수 형태는 복수 의미를 포함하는 것이다.
"작용제"는 또다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 증강시키는 화합물을 의미한다.
"알킬"은 전적으로 탄소 및 수소 원자로 구성된 탄소수 1 내지 12의 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 의미한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 2차-뷰틸, 3차-뷰틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"알킬렌"은 탄소수 1 내지 6의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 뷰틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"알콕시"는 화학식 -O-Rz의 잔기를 의미하고, 이때 Rz는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 잔기이다. 알콕시 잔기의 예는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"길항제"는 또다른 화합물 또는 수용체 부위의 작용을 감소시키거나 차단하는 화합물을 언급한다.
"아릴"은 단일환 또는 이환 방향족 고리로 구성된 1가 고리 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴기는 선택적으로 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고, 이때 각각의 치환체는 달리 구체적으로 제시되지 않는다면 독립적으로 저급 알킬, 할로, 알콕시, 설폰일, 시아노, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이다. 또한, 치환된 아릴은 아릴 잔기에 융합된 사이클로알킬 및/또는 헤테로사이클릴기를 포함한다. 아릴 잔기의 예는 선택적으로 치환된 페닐 및 선택적으로 치환된 나프틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"사이클로알킬"은 단일환 또는 이환 고리로 구성된 1가의 포화 탄소고리형 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 선택적으로 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 이때 각각의 치환체는 달리 구체적으로 언급되지 않는다면 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"질병 상태"는 임의의 질병, 증상, 증후군 또는 징후를 의미한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 본원에서 교환적으로 사용되고 치환체 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로를 의미한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소가 동일하거나 또는 상이한 할로겐으로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 대표적인 할로알킬은 -CH2Cl, -CH2CF3,-CH2CC13, 퍼플루오로알킬(예를 들어, -CF3) 등을 포함한다.
"헤테로아릴"은 헤테로아릴 라디칼의 결합 부위가 방향족 고리상에 있는 것으로 이해되며 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자가 질소, 산소 및 황에서 선택되고 나머지 고리 원자가 탄소인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 고리 원자수 5 내지 12의 단일환 또는 이환 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴은 선택적으로 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고, 달리 구체적으로 언급되지 않는다면, 이때 각각의 치환체는 독립적으로 저급 알킬, 할로, 알콕시, 설폰일, 시아노, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이다. 또한, 치환된 헤테로아릴은 헤테로아릴 잔기에 융합된 사이클로알킬 및/또는 헤테로사이클릴기를 포함한다. 헤테로아릴 잔기의 예는 이미다졸릴, 옥사졸일, 싸이아졸릴, 피라지닐, 싸이오페닐, 퓨란일, 피란일, 피리딘일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조퓨릴, 벤조싸이오페닐, 벤조싸이오피란일, 벤즈이미다졸일, 벤조옥사졸일, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조싸이아다이졸릴, 벤조피란일, 아이소인돌일 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"헤테로사이클릴"은 1, 2 또는 3개의 헤테로원자(질소, 산소 및 황에서 선택됨)가 혼입된 1 내지 3개의 고리로 구성된 1가의 포화 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는 모폴리노, 피페라진일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로피란일, 아제티디닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"이탈기"는 통상적으로 합성 유기 화학과 관련된 의미를 갖는 기, 즉 치환 반응 조건하에 분리될 수 있는 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌설폰일옥시, 예컨대 메탄설폰일옥시, 에탄설폰일옥시, 싸이오메틸, 벤젠설폰일옥시, 토실옥시 및 싸이엔일옥시, 다이할로포스피노일옥시, 선택적으로 치환된 벤질옥시, 아이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"조절제"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은 본원에서 정의된 바와 같이 작용제, 길항제 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 후속적으로 기술된 상황 또는 환경이 발생할 수 있으나 반드시 발생할 필요가 없는 것을 의미하고 상기 상황 또는 환경이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함한다.
"비활성 유기 용매" 또는 "비활성 용매"는 그것과 함께 연결되어 기술된 반응의 조건하에서 비활성인 용매를 의미하고, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸포름아미드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 3차-부탄올, 다이옥산, 피리미딘 등을 포함한다. 달리 특정되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용된 용매는 비활성 용매이다.
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고 무독성이며 생물학적으로 또는 다른 면에서 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 것을 의미하고 인간의 약학적 용도 뿐만 아니라 수의학에서도 허용가능한 것을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에서 정의된 바와 같이 약학적으로 허용가능하고 모체(parent) 화합물의 원하는 약리 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염에 포함되는 것은 다음과 같다:
무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성되거나; 유기산, 예컨대 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄폴설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 무콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 타르타르산, p-톨루엔 설폰산, 트라이메틸아세트산 등에 의해 형성된 산 부가 염; 또는
모체 화합물에 존재하는 산 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 유기 또는 무기 염기와 배위결합할 때 형성된 염. 허용가능한 유기 염기는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화 알루미늄, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨 및 수산화 나트륨을 포함한다.
바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다.
약학적으로 허용가능한 염이라 함은 동일 산 부가 염의 본원에서 정의된 바와 같은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
"전구약물"은 원하는 약리 효과를 생성하기 위해 화합물의 약리학적 활성 형태로 투여한 후 생체내에서, 예를 들어 생물학적 체액 또는 효소에 의해, 대상에 의해 대사되는 화합물의 약리학적 불활성 형태를 의미한다. 전구약물은 흡수전, 흡수중, 흡수후 또는 특정 부위에서 대사될 수 있다. 비록 대사가 간에서 일차적으로 많은 화합물에 대해 발생할지라도 거의 모든 다른 조직 및 기관, 특히 폐는 다양한 정도의 대사를 수행할 수 있다. 예를 들어 생체이용가능성을 향상시키거나, 불쾌한 특성, 예컨대 쓴 맛 또는 위장내의 자극 감수성을 차폐하거나 감소시킴 으로써 대상의 수용성을 향상시키거나, 예컨대 정맥내 사용을 위해 용해도를 변화시키거나, 연장된 또는 지속된 방출 또는 운반을 제공하거나, 제제화의 용이함을 증가시키거나, 또는 화합물의 부위-특이적인 운반을 제공하기 위해 화합물의 전구약물 형태를 사용할 수 있다. 본원에서 화합물이라 함은 화합물의 전구약물 형태를 포함한다.
"보호기"는 다작용기 화합물중 하나의 반응 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미하고 통상적으로 화학적 반응은 합성 화학과 관련된 의미에서 또다른 비보호된 반응 부위에서 선택적으로 수행될 수 있다. 본 발명의 특정 공정은 보호기에 의존하고 반응물중에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단한다. 예를 들어, 용어 "아미노-보호기" 및 "질소 보호기"는 본원에서 교환적으로 사용되고 합성 과정동안에 원치 않은 반응에 대해서 질소 원자를 보호하고자 하는 이들 유기 기를 언급한다. 대표적인 질소 보호기는 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 3차-뷰톡시카보닐(BOC) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유사하게, 용어 "하이드록시 보호기"는 합성 과정동안에 원치않는 반응에 대해서 하이드록실기의 산소 원자를 보호하고자하는 유기 기를 언급한다. 대표적인 하이드록실 보호기는 벤질, 실릴기, 테트라하이드로피란일, 에스터 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 쉽게 제거되고 후속 반응을 견디는 능력을 갖는 기를 선택하는 방법이 당해 분야 숙련자에게 공지되어 있다.
"용매화물"은 용매의 화학량적 또는 비화학량적 양을 함유하는 용매 부가 형 태를 의미한다. 일부의 화합물은 용매 분자의 고정 몰비를 결정성 고체 상태로 포획하여 용매화물을 형성하는 경향을 가진다. 용매가 물인 경우 형성되는 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우 형성되는 용매화물은 알콜화물이다. 수화물은 하나 이상의 물분자와 물이 H2O로서 분자 상태를 유지하는 물질 중 하나와의 조합에 의해 형성되며, 이 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"대상(subject)"은 포유동물 및 비-포유동물을 의미한다. 포유동물은 인간; 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소 및 돼지; 가축, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 설치류, 예컨대 래트, 쥐 및 기니아 피그를 포함하는 실험실 동물 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 포유동물강의 임의의 구성원을 의미한다. 비-포유동물의 예는 새 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "대상"은 특정 나이 또는 성에 한정되지 않는다.
"치료 효과량"은 질병 상태를 치료하기 위해 대상에 투여했을 때 질병 상태를 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료되는 질병 상태, 경중 또는 치료된 질병, 대상의 나이 및 상대적인 건강정도, 투여의 경로 및 형태, 의사 또는 수의사의 판단 및 다른 인자에 의존해서 다양하다.
변수를 언급할 때 사용된 용어 "상기에서 정의된" 및 "본원에서 정의된"은 변수의 폭넓은 정의 뿐만 아니라 존재하는 바람직한, 더욱 바람직한 및 가장 바람직한 정의를 참고적으로 혼입한다.
질병 상태의 "치료"는
(i) 질병 상태를 예방하는 것, 즉 질병 상태에 노출되거나 걸릴 수 있지만 아직 질병 상태를 경험하거나 증상을 나타내지 않는 대상에서 질병의 임상적 증상이 진전되지 않도록 하는 것;
(ii) 질병 상태를 억제하는 것, 즉 질병 상태 또는 임상적 증상의 진전을 막는 것; 또는
(iii) 질병 상태를 경감시키는 것, 즉 임시적 또는 영구적으로 질병 상태 또는 임상적 증상을 억제하는 것을 포함한다.
화학 반응을 언급할 때 사용된 용어 "처리", "접촉" 및 "반응"은 적당한 조건하에서 둘 이상의 시약을 첨가 또는 혼합하여 지시 및/또는 목적 생성물을 제조하는 것을 의미한다. 지시 및/또는 목적 생성물을 제조하는 반응이 반드시 초기에 첨가된 2개의 시약의 조합으로부터 직접적으로 초래될 필요는 없고, 즉 궁극적으로 지시 및/또는 목적 생성물의 형성을 유도하는 혼합물로 제조되는 하나 이상의 중간체가 존재할 수도 있음을 인지해야 한다.
일반적으로, 본원에서 사용되는 명명법은 오토넘(AUTONOM: 상표명) v.4.0(베일스테인 인스티튜트(Beilstein Institute)가 IUPAC 시스템 명명법의 세대를 위해 컴퓨터화한 시스템)을 기초로 한 것이다. 본원에서 제시된 화학적 구조는 ISIS(등록상표) v.2.2를 사용하여 제조하였다. 본원에서 화학 구조중 탄소, 질소 또는 산소 원자상에 임의의 열린 원자가는 수소의 존재를 지시하는 것으로서 이해될 수 있다.
하나의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112004057110181-pct00002
상기 식에서,
n은 2 또는 3, 바람직하게는 2이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R1 및 R 2는 이들이 결합된 질소와 함께 헤테로사이클릴기를 형성할 수 있고;
R3은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R3 및 R1은 R1 이 결합된 질소 원자와 함께 알킬렌기를 형성하는 R1 및 R3과 함께 4 내지 7원 고리 잔기를 형성할 수 있고;
R4는 수소, 저급 알킬 또는 할로알킬, 바람직하게는 수소이고;
R5는 수소, 저급 알킬, 할로, 알콕시 또는 할로알킬, 바람직하게는 수소이고;
R6은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
본 발명의 범위는 존재할 수 있는 다양한 이성질체 뿐만 아니라 형성될 수 있는 이성질체의 다양한 혼합물을 포함한다고 이해된다. 또한, 본 발명의 범위는 화학식 I의 화합물의 용매화물 및 염을 포함한다.
하나의 양태에서, R6 은 선택적으로 치환된 아릴이다. 바람직하게, R6은 페닐, 3-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 나프트-1-일, 4-플루오로페닐, 3-트라이플루오로메틸페닐, 3-플루오로페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 2-시아노페닐, 4-메톡시페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 5-플루오로-2-메틸페닐, 2-메탄설폰일페닐, 2-메틸페닐, N-아세틸 4-아미노페닐, 또는 4-아세틸페닐이다. 더욱 바람직하게, R6은 페닐 또는 2-플루오로페닐이다.
또다른 양태에서, R6은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 바람직하게, R6은 선택적으로 치환된 싸이에닐, 피리딘일, 퀴놀린일, 벤조퓨릴, 또는 벤조싸이엔일이다. 더욱 바람직하게, R6은 싸이엔-2-일, 퀴놀린-8-일 또는 5-클로로싸이엔-2-일이다.
또다른 양태에서, R3은 수소이다.
또다른 양태에서, R1 및 R3은 R1이 결합된 질소 원자와 함께 알킬렌기를 형성하는 R1 및 R3과 함께 4 내지 7원 고리 잔기를 형성한다. 바람직하게, R1 및 R3은 R1이 결합된 질소 원자와 함께 4-, 5, 또는 6-원 고리 잔기를 형성한다. 더욱 바람 직하게, R1 및 R3은 R1이 결합된 질소 원자와 함께 5-원 고리 잔기를 형성한다. 더욱 바람직하게, R1 및 R3은 R1이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘-2-일 또는 피롤리딘-3-일을 형성한다.
또다른 양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 바람직하게, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
또다른 양태에서, R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다. 바람직하게, R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일 또는 모폴리노를 형성한다. 더욱 바람직하게, R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티딘-3-일, 피롤리딘일 또는 모폴리노를 형성한다.
또한, 본원에서 기술된 바람직한 기의 조합은 다른 바람직한 양태를 형성할 수 있다. 예를 들어, 특히 바람직한 하나의 양태에서, R1, R3, R4 및 R 5는 수소이고 n은 2이고, R6은 페닐 또는 2-플루오로페닐이고, R2는 메틸이다. 이 방식으로, 다양한 바람직한 화합물이 본 발명내에 포함된다.
본 발명에 따른 화학식 I의 대표적인 화합물은 하이드로클로라이드 또는 트라이플루오로아세트산 염으로서 하기 표에 제시된다.
Figure 112004057110181-pct00003
Figure 112004057110181-pct00004
Figure 112004057110181-pct00005
Figure 112004057110181-pct00006
Figure 112004057110181-pct00007
Figure 112004057110181-pct00008
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 대상에서 CNS 질병 상태를 치료하기 위해 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 대상에 투여함을 포함하는 방법을 제공한다. 바람직하게, 질병 상태는 정신병, 정신분열증, 조울병, 신경성 장애, 기억 장애, 집중력 결핍 장애, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머 질환 및 헌팅톤 질환을 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은 대상에서 위장관 장애를 치료하기 위해 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 대상에 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 하기 제시되고 기술된 예시적인 합성 반응식으로 표시된 다양한 방법에 의해서 제조될 수 있다.
이들 화합물을 제조하는데 사용되는 출발물질 및 시약은 일반적으로 상업적인 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)에 의해 시판되거나 참조문헌, 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis ; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15], [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals] 및 [Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 개시된 과정에 따라서 당해 분야 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 일부의 방법을 예시하는 것이고, 이들 합성 반응식에 대한 다양한 변형이 가능하고 본원에 개시된 명세서를 참조하여 당해 분야 숙련자에게 제안된다.
합성 반응식의 출발물질 및 중간체는 필요하다면 여과, 증발, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 통상적인 기술을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다. 이들 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하여 통상적인 수단으로 특성화될 수 있다.
달리 지정되지 않는 한, 본원에서 기술된 반응은 바람직하게는 대기압하에서 약 -78℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도에서, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 가장 바람직하고 편리하게는 약 실온(또는 상온), 예를 들어 약 20℃에서 수행된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 4-하이드록시-1-설폰일 인돌 화합물을 하기 화학식 III의 알킬화 화합물로 알킬화시켜 화학식 I의 화합물을 제공함으로써 제조된다:
Figure 112004057110181-pct00009
Figure 112004057110181-pct00010
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 n은 본원에서 정의된 바와 같고;
Y는 이탈기이다.
적당한 이탈기는 할라이드, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드를 포함한다. 다르게는, 이탈기는 예를 들어 하이드록사이드기를 트라이페닐 포스핀 및 다이에틸아조다이카복실레이트(DEAD) 등의 혼합물과 반응시킴으로써 동일반응계에서 형성될 수 있다.
화학식 II와 화학식 III의 화합물 사이의 알킬화 반응은 전형적으로 비활성 유기 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란(즉, THF)중에서 화학식 III의 화합물의 하이드록사이드기(즉, Y가 -OH임)와 트라이페닐 포스핀 및 DEAD의 혼합물 사이의 반응으로부터 동일반응계에서 형성된 이탈기를 사용함으로써 수행된다.
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 알킬화 반응은 일반적으로 실온 이하, 전형적으로 약 0℃에서 수행된다. 그러나, 알킬화 반응 온도가 이 특정 온도에 제한되지 않는 것으로 인식되어야 한다. 알킬화 반응 온도는 다른 요소, 예컨대 이탈기, 사용된 용매 및 각각의 성분의 농도 등 뿐만 아니라 기질의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다.
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 알킬화 반응 시간은 다양한 요소, 예컨대 상기에 언급된 것에 따라 또한 널리 다양할 수 있다. 일반적으로, 커플링 반응 시간은 약 몇 시간 내지 몇 일, 바람직하게는 약 1시간 내지 약 100시간이고, 전형적인 알킬화 반응 시간은 약 12 내지 72시간 범위이다.
다르게는, 화학식 II의 4-하이드록시-1-설폰일 인돌 화합물은 비활성 유기 용매, 예컨대 아세토나이트릴중에서 하기 화학식 IV의 시아노 화합물에 의해 알킬화될 수 있다:
Y-CH2-CN
상기 식에서,
바람직하게는 Y는 할라이드, 예를 들어 요오다이드이다.
이러한 알킬화 반응은 일반적으로 염기, 예컨대 바이카보네이트 또는 카보네이트의 존재하에서 수행된다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온 범위이다.
이어서, 시아노기를 환원제를 사용하여 환원시켜 하기 화학식 Ia의 4-아미노알콕시-1-설폰일 인돌 화합물을 제조한다:
Figure 112004057110181-pct00011
예시적 환원제는 하이드로보란, 예컨대 보란, 시아노보로하이드라이드 등을 포함한다. 다른 적당한 환원제 및 환원 조건은 당해분야 숙련자에게 잘 공지되어 있다.
화학식 Ia의 화합물의 아미노기는 화학식 R1-X1 및 R2-X2의 하나 이상의 알킬기에 의해 선택적으로 알킬화되어 하기 화학식 Ib의 화합물을 제조할 수 있다:
Figure 112004057110181-pct00012
상기 식에서,
R1, R2, R4, R5 및 R6은 본원에서 정의된 바와 같고;
X1 및 X2는 각각 본원에서 정의된 이탈기이다.
화학식 II의 4-하이드록실-1-설폰일 인돌 화합물을 상업적으로 수득할 수 있거나 하기 화학식 V의 인돌 에터 화합물을 하기 화학식 VI의 설폰화제와 접촉시켜 하기 화학식 VII의 1-설폰일 인돌 화합물을 제조하고 1-설폰일 인돌 화합물을 탈보호하여 4-하이드록실-1-설폰일 인돌 화합물을 제조함으로써 수득할 수 있다:
Figure 112004057110181-pct00013
R6-SO2-X
Figure 112004057110181-pct00014
상기 식에서,
R4, R5 및 R6은 본원에서 정의된 바와 같고;
R7은 하이드록시 보호기이고;
X는 설폰일 활성화기이다.
적당한 설폰일 활성화기는 당해분야 숙련자에게 잘 공지되어 있고 할라이드, 예컨대 클로라이드를 포함한다.
하이드록시 보호기의 제거, 즉 탈보호 조건은 보호기 R7의 특성에 따라 다양하다. 적당한 탈보호 조건은 당해분야 숙련자에 잘 공지되어 있다. 예를 들어 전부가 본원에 참조로써 혼입된 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1999]을 참조.
다르게는, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VIII의 4-아미노알콕시 인돌 화합물을 하기 화학식 VI의 설폰일화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112004057110181-pct00015
화학식 VI
R6-SO2-X
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, n 및 X는 본원에서 정의된 바와 같다.
4-아미노알콕시 인돌 화합물은 하기 화학식 IX의 4-하이드록시 인돌 화합물을 하기 화학식 III의 알킬화 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112004057110181-pct00016
화학식 III
Figure 112004057110181-pct00017
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, n 및 Y는 본원에서 정의된 바와 같다.
적당한 알킬화 반응 조건은 당해분야 숙련자에게 잘 공지되어 있고 예시적인 반응 조건은 상기한 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 제조를 위한 더욱 구체적인 세부 내용은 실시예 부분에서 기술하고 있다.
본 발명의 화합물은 선택적 5-HT6 수용체 친화도를 가짐에 따라 특정 CNS 장애, 예컨대 파킨슨 질환, 헌팅톤 질환, 불안, 우울증, 조울병, 정신병, 간질, 강박 신경증 장애, 편두통, 알츠하이머 질환(인식 기억의 증강), 수면 장애, 섭식 장애, 예컨대 거식증 및 폭식증, 공항 발작, 집중력 결핍 활동 항진 장애(ADHD), 집중력 결핍 장애(ADD), 약물, 예컨대 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조디아제핀 중독의 금단증상, 정신분열증, 및 척추 손상 및/또는 두부 손상과 관련된 장애, 예컨대 뇌수종의 치료에 유용한 것으로 기대된다. 이러한 화합물은 또한 특정한 GI(위장관) 장애, 예컨대 기능성 대장 장애의 치료에 사용될 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물의 약리활성은 당해 분야에 인지된 과정에 따라 결정하였다. 방사성리간드 결합 및 기능 분석에서 5-HT6 수용체에서 시험 화합물의 친화도를 결정하는 생체외 기법은 실시예 5에서 기술하고 있다.
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 선택적으로 다른 치료 및/또 는 예방 성분과 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 효능을 제공하는 제제용 투여의 임의의 허용된 방식에 의해 치료 효과량으로 투여된다. 적당한 투여량의 범위는 전형적으로 1일당 1 내지 500mg, 바람직하게는 1일당 1 내지 100mg, 가장 바람직하게는 1일당 1 내지 30mg이고, 이는 여러 가지 인자, 예컨대 치료되는 질병의 경중, 대상의 나이 및 상대적인 건강, 사용된 화합물의 능력, 투여 경로 및 형태, 투여 지시 방향 및 관여하는 의료 요원의 선호 및 경험에 의존한다. 이러한 질병 치료 분야의 숙련자는 과도한 실험을 행하지 않고도 개인적인 지식 및 본원 명세서의 개시내용에 의거하여 제시된 질병을 위한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확인할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구(구강 및 설하를 포함함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질 또는 비경구(근육내, 동맥내, 포막내, 피하 및 정맥내를 포함함) 투여에 적합한 약제로서 또는 취입 또는 흡입에 의해 투여하기 적당한 형태로 투여된다. 투여하는 바람직한 방법은 일반적으로 고통 정도에 따라서 조정될 수 있는 통상적인 일일 투여량 섭식을 사용하는 경구 투여이다.
하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물 또는 화합물들은 약학 조성물 및 단위 투여량의 형태로 둘 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여량 형태는 추가의 활성 화합물 또는 원리와 함께 또는 없이 통상적인 비율로 통상적인 성분을 포함할 수 있고 단위 투여량 형태는 적용되는 의도된 일일 투여량과 같은 단위인 활성 성분의 임의의 적당한 효과량을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 고체, 예컨제 정제 또는 충진 캡슐, 반고체, 분말, 지속 방출제 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 유탁액, 엘릭서 또는 경구용 충진 캡슐; 또는 직장 또는 질 투여용 좌약 형태; 또는 비경구용 멸균 주사액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 정제당 약 1mg 또는 더욱 넓게 약 0.01 내지 약 100mg의 활성 성분을 함유하는 제제가 대표적인 단위 투여 형태로 적당하다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구 투여 투약 형태로 제제화될 수 있다. 약학 조성물 및 투약 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체중 하나일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 교갑, 좌약 및 분산 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 분해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분을 갖는 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 원하는 형태 및 크기로 압착되고 적당한 비율로 필요한 결합 능을 갖는 담체와 함께 혼합된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 활성 화합물을 약 1 내지 약 70% 함유한다. 적당한 담체는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 설탕, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 저 융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "제제"는 담체로서 캡슐화 물질과 함께 활성 화합물의 제제화에 의해 캡슐을 제공함을 포함하고, 여기서 활성 성분은 담체와 함께 또는 없이 담체에 의해 둘러쌓이고 그것과 관련된다. 유사하게, 교갑 및 로렌지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 교갑 및 정제는 경구 투여용으로 적당한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여용으로 적당한 다른 형태는 유탁액, 시럽, 엘릭서, 수용액 또는 수성 현탁액을 포함한 액체 형태 제제 또는 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환될 고체 형태 제제를 포함한다. 유탁액은 용액, 예컨대 수성 프로필렌 글리콜 용액내에서 제조될 수 있거나 유탁화제, 예를 들어 레시틴, 솔비탄 모노올레이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 물중에서 활성 성분을 용해시키고 적당한 착색제, 향미료, 안정화제 및 증점제를 첨가시킴으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스 및 다른 공지된 현탁 제제와 함께 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 유탁액을 포함하고 활성 성분 외에 착색제, 향미제, 안정제, 완충액, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여용으로 제제화될 수 있고(예를 들어, 주사에 의해, 예를 들어 볼 주입 또는 지속적인 정맥 주입에 의해), 앰플, 예비-충진 주사기, 소량부피 주입액중 단위 투여 형태 또는 보존제가 첨가된 다중 투여 용기중 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 부형제중의 현탁액, 용액 또는 유탁액, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글라이콜중의 용액과 같은 형태일 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제의 예는 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 식물성 오일(예를 들어, 올리브 오일) 및 주입가능한 유기 에스터(예를 들 어, 에틸 올레에이트)를 포함하고 제제화 제제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유탁화제 또는 현탁화제, 안정제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 또는, 활성 성분은 멸균된 고체의 방부적 단리 또는 적당한 부형제, 예를 들어 멸균된 발열원-미함유 물과 함께 사용전에 구성되는 용액으로부터 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 표피에 연고, 크림 또는 로션으로서 또는 경피성 패치로서 국소 투여용으로 제제화될 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들어 적당한 증점제 및/또는 겔화제가 첨가된 수성 또는 유성 염기로 제제화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 염기로 제제화될 수 있고 또한 일반적으로 하나 이상의 유탁화제, 안정제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 포함한다. 국소 투여용으로 적당한 제제는 향미된 염기, 주로 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스중 활성제를 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 비활성 염기중 활성 성분을 포함하는 파스틸; 및 적당한 액체 담체중 활성 성분을 포함하는 구강청정제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌약으로서 투여되도록 제제화될 수 있다. 저 융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물이 먼저 용융되고 활성 성분은 균질하게 예를 들어 교반에 의해 분산된다. 이어서, 용융된 균질한 혼합물을 통상적인 크기의 틀에 쏟아붓고 다음으로 냉각시키고 고화시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여용으로 제제화될 수 있다. 활성 성분외에 상기 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 거품 또는 분무제가 당해 분 야에서 적절한 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제제화될 수 있다. 용액 또는 현탁액이 통상적인 수단, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 분무기로 직접적으로 비강에 적용된다. 제제는 단일 또는 다중 투여 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 경우는 적당하고 미리 결정된 부피의 용액 또는 현탁액을 환자에 투여함으로써 달성할 수 있다. 분무기의 경우는 예를 들어, 계측 분무화 분무기 펌프를 사용해서 달성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 연무제 투여용, 특히 호흡기 관 및 비강내 투여를 위해 제제화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 소립자 크기, 예를 들어 5마이크론 이하의 크기를 갖는다. 이러한 입자 크기는 당해 분야에 공지된 수단, 예컨대 미분화에 의해서 수득될 수 있다. 활성 성분은 적당한 추진제, 예컨대 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들어 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄 또는 다이클로로테트라플루오로에탄 또는 이산화 탄소 또는 다른 적당한 기체와 함께 압착 팩에 제공된다. 연무제는 통상적으로 또한 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약의 투여량은 측량 밸브로 조절될 수 있다. 또는, 활성 성분은 건조 분말의 형태, 예를 들어 화합물의 분말 혼합물 형태로 적당한 분말 기제, 예를 들어 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐 피롤리딘(PVP)중에 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강내에 겔을 형성한다. 분말 조성물은 단위 투여량 형태, 예를 들어 젤라틴 캡슐 또는 카트리지 또는 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 발포제 팩중에 존재할 수 있다.
필요에 따라, 제제화는 활성 성분의 지속된 또는 조절된 방출 투여를 위해 적응된 장용성 피복에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제제화될 수 있다. 이들 전달 시스템은 화합물의 지속적 방출이 필요할 때 및 치료에 환자들이 순응하는지가 중요할 때 유리하다. 경피 전달 시스템에서 화합물은 피부-접착 고체 지지체에 빈번하게 부착된다. 흥미 있는 화합물은 또한 침투 증진제, 예를 들어 아존(1-도데실아자-사이클로헵탄-2-온)과 함께 합해질 수 있다. 지속적 방출 전달 체계는 수술 또는 주입에 의해 피하 층으로 피하 삽입된다. 피하 이식은 액체 가용성 막, 예를 들어, 실리콘 고무 또는 생분해되는 중합체, 예를 들어 폴리락트산을 캡슐화한다.
약학적 제제는 바람직하게는 단위 투여량 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적당한 양을 함유하는 단위 투여로 세분화된다. 단위 투여량 형태는 개별적 양의 제제를 함유하는 포장된 제제, 예컨대 바이알 및 앰플내에 포장된 정제, 캡슐 및 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여량 형태는 캡슐, 정제, 교갑 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나 또는 포장된 형태의 임의의 적당한 수일 수 있다.
다른 적당한 약학 담체 및 이들의 제제화는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제제는 실시예 6 내지 12에 기술되어 있다.
다음 제조 및 실시예는 당해 분야 숙련자가 더욱더 명백하게 본 발명을 이해하고 실시할 수 있도록 제시된다. 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니라 단지 예시적 및 대표적인 예인 것으로 간주되어야 한다.
실시예 1
이 실시예는 다음에 개괄된 합성식을 사용하여 화학식 I의 화합물의 제조방법을 예시한다:
Figure 112004057110181-pct00018
단계 1: 4-벤질옥시-1-(2-플루오로벤젠설폰일)-1H-인돌의 합성
Figure 112004057110181-pct00019
0℃에서 다이클로로메탄 100㎖중의 4-벤질옥시인돌(13.80g, 0.062mol), 테트라뷰틸암모늄 수소 설페이트(1.05g, 0.0031mol) 및 미세하게 연마된 수산화 나트륨 (2.72g, 0.068mol)의 자력으로 교반된 혼합물에 2-플루오로벤젠설폰일 클로라이드(13.25g, 0.068mol)를 첨가하였다. 상온에서 18시간 교반한 후, 2-플루오로벤젠설폰일 클로라이드(3.96g, 0.020mol) 및 미세하게 연마된 수산화 나트륨(0.82g, 0.020mol)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 순차적으로 물(2x100㎖) 및 K2CO3 수용액(2M, 100㎖)으로 세척하였다. 수성 분획을 합하고 CH2Cl2 (2x45㎖)로 추출하였다. 유기 분획을 합하고 MgSO4 상에서 건조하고 진공 농축하였다. 생성된 고체를 10:2 에틸 아세테이트/헥산(100㎖)에서 재결정화하여 4-벤질옥시-l-(2-플루오로벤젠설폰일)-lH-인돌을 회백색의 분말(21.48g, 91%)로 수득하였다. 융점 117 내지 120℃.
다음 화합물은 적당한 설폰일 클로라이드를 사용하여 유사한 방식으로 제조하였다.
4-벤질옥시-l-(3-클로로벤젠설폰일)-lH-인돌(75%)
Figure 112004057110181-pct00020
단계 2: 1-(2-플루오로벤젠설폰일)-4-하이드록시-1H-인돌의 합성
Figure 112004057110181-pct00021
자력 교반기가 장착된 500㎖ 환저 플라스크를 신선하게 증류된 THF 200㎖중의 4-벤질옥시-1-(2-플루오로벤젠설폰일)-lH-인돌(21.48g, 0.056mol)의 용액으로 채운 후, 탄소상 5% 팔라듐(0.100g, 0.8mol%)으로 채웠다. 플라스크를 고무 격벽으로 밀봉하고 대기압에서 수소기체로 세정하였다. 용액을 상온에서 6시간동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통하여 여과로 제거하고 여과물을 진공 농축하였다. 생성된 조질의 고체를 에틸 에터(75㎖)로부터 재결정화하여 1-(2-플루오로벤젠설폰일)-4-하이드록시-lH-인돌을 백색의 고체(6.55g, 40%)로 수득하였다. MS: (M-H)-=290.1.
다음 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
1-(3-클로로벤젠설폰일)-4-하이드록시-lH-인돌(75%). MS: (M-H)-= 306.
l-벤젠설폰일-4-하이드록시-lH-인돌, 투명한 오일(48%). MS: (M-H)-= 272.2.
단계 3: 2-[1-(2-플루오로벤젠설폰일)-lH-인돌-4-일옥시]에틸 메틸아민의 합성
Figure 112004057110181-pct00022
자력 교반기 및 고무 격벽이 장치된 100㎖ 플라스크를 트라이페닐 포스핀(0.506g, 0.0019mol) 및 1-(2-플루오로벤젠설폰일)-4-하이드록시-lH-인돌(0.330g, 0.0012mol)로 채우고, N2로 세정하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 신선하게 증류된 THF(45㎖)를 첨가하였다. THF 5㎖중 2-하이드록시에틸 메틸카밤산 3차-뷰틸 에스터(0.317g, 0.0018mol) 및 다이에틸아조다이카복실레이트(0.337g, 0.0019mol)의 용액을 0℃에서 적가하여 황색의 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온하고, 72시간동안 교반하고, 진공 농축하고, 생성된 조질의 오일을 헥산/에틸 아세테이트 25:75의 혼합물을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2-[1-(2-플루오로벤젠설폰일)-lH-인돌-4-일옥시]에틸 메틸카밤산 3차-뷰틸 에스터를 투명한 오일(0.483 mg, 89%)로 수득하였다.
Figure 112004057110181-pct00023
에탄올 약 3㎖중 2-[1-(2-플루오로벤젠설폰일)-lH-인돌-4-일옥시]에틸 메틸카밤산 다이메틸 에틸 에스터(0.489g, 0.001mol)의 용액을 에탄올중 10% 염산 용액 1㎖로 처리하였다. 용액을 100℃에서 10분동안 가열한 후, 상온으로 냉각하였다. 백색의 침전물을 여과하고, 차가운 에탄올 약 5㎖로 세척하고, 진공 건조하여 2-[1-(2-플루오로벤젠설폰일)-lH-인돌-4-일옥시]에틸 메틸아민 0.175g(46%)을 수득하였다. MS:(M+H)+=349, 융점 196.9 내지 200.5℃.
유사하게 다음 화합물을 수득하였다:
2-(1-벤젠설폰일-1H-인돌-4-일옥시)에틸 메틸아민, 백색의 고체(85%). MS: (M+H)+=331, 융점 209.9 내지 212.3℃;
1-벤젠설폰일-4-((S)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-lH-인돌 하이드로클로라이드 염. 융점 209.2 내지 211.5℃;
1-(2-플루오로벤젠설폰일)-4-(피롤리딘-3-일옥시)-lH-인돌 하이드로클로라이드 염. 융점 106 내지 113.9℃;
1-(3-클로로-벤젠설폰일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌 하이드로클로라이드 염;
1-(2-플루오로-벤젠설폰일)-4-(피롤리딘-3-일옥시)-lH-인돌 하이드로클로라이드;
(S)-l-벤젠설폰일-4-(피롤리딘-2-일메톡시)-lH-인돌 하이드로클로라이드 염;
{2-[1-(4-브로모-2-플루오로-벤젠설폰일)-lH-인돌-4-일옥시]-에틸}-메틸-아민 하이드로클로라이드 염.
2-하이드록시에틸 메틸카밤산 3차-뷰틸 에스터의 합성은 문헌[J. Med. Chem. (1999), 42 (11), 2007-2020]을 참조.
실시예 2
이 실시예는 다음에 개괄된 합성식을 사용하여 화학식 I의 화합물의 제조방법을 예시한다.
Figure 112004057110181-pct00024
단계 1: [l-(2-플루오로벤젠설폰일)-1H-인돌-4-일옥시]아세토나이트릴의 합성
Figure 112004057110181-pct00025
자력 교반기를 갖춘 50㎖ 환저 플라스크를 1-(2-플루오로벤젠설폰일)-4-하이드록시-lH-인돌(0.600g, 0.002mol), 무수 아세토나이트릴 25㎖ 및 탄산 칼륨(1.104g, 0.008mol)으로 채웠다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 요오도아세토나이트릴(0.500g, 0.003mol)을 5분동안 적가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온하고 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 에터(200㎖)에 용해시키고 물(2x30㎖) 및 염수(1x30㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 진공 농축하였다. 생성된 오일성 갈색의 잔류물을 플래시 크로마토그래피(8:2 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 [1-(2-플루오로-벤젠설폰일)-lH-인돌-4-일옥시]아세토나이트릴을 결정성 고체 (0.507g, 77%)로 수득하였다.
Figure 112004057110181-pct00026
다음 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
[1-(3-클로로벤젠설폰일)-1H-인돌-4-일옥시]아세토나이트릴.
Figure 112004057110181-pct00027
유사하게, 알킬화 조건하에서 l-아릴설폰일-4-하이드록시-lH-인돌을 적당한 알킬화제와 반응시켜 다음 화합물을 제조하였다:
3-(1-벤젠설폰일-lH-인돌-4-일옥시)-프로필-N,N-다이메틸아민 하이드로클로라이드 염. MS:(M+H)+=359;
1-(3-클로로벤젠설폰일)-4-(2-모폴린-4-일-에톡시)-lH-인돌 하이드로클로라이드 염. 융점 114.9 내지 115.9℃.
단계 2: 2-(1-(2-플루오로벤젠설폰일-1H-인돌-4-일옥시)에틸아민 하이드로클로라이드 염의 합성
Figure 112004057110181-pct00028
0℃에서 증류된 THF(5㎖)중 [1-(2-플루오로-벤젠설폰일)-lH-인돌-4-일옥시] 아세토나이트릴(0.450g, 0.0014mol)의 용액에, 보란·THF 착체(1M, 2.73㎖, 0.0027mol)를 교반하에 5분동안 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 환류한 후 진공 농축하였다. 생성된 오일을 10% 에탄올성 HCl(10㎖)중에 용해시키고 추가 2시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 생성된 잔류물을 수산화 나트륨 수용액으로 처리하고 에터로 추출하였다. 유기 층을 건조하고, 여과하고, 농축하고 플래시 크로마토그래피(93:7 다이클로로메탄/메탄올)로 정제하여 2-(1-(2-플루오로벤젠설폰일-1H-인돌-4-일옥시)에틸아민을 투명한 오일(0.275g, 61%)로 수득하였다. 오일을 10% 에탄올성 HCl(1㎖)중에 용해시키고 2-(1-(2-플루오로벤젠설폰일-lH-인돌-4-일옥시)에틸아민 하이드로클로라이드 염으로서 에터 약 0.5㎖로 침전시켰다(0.098g, 두 단계를 통해서 19%). MS: (M+H)+=335, 융점 147 내지 149.9℃.
다음 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
2-(1-(3-클로로벤젠설폰일-1H-인돌-4-일옥시)에틸아민 하이드로클로라이드 염. MS: (M+H)+=351;
2-(1-벤젠설폰일-lH-인돌-4-일옥시)에틸아민 하이드로클로라이드 염. MS: (M+H)+=317;
1-(3-클로로-벤젠설폰일)-4-(2-모폴린-4-일-에톡시)-lH-인돌 하이드로클로라이드 염.
실시예 3
이 실시예는 다음에 개괄된 합성식을 사용하여 화학식 I의 화합물의 제조방 법을 예시한다.
Figure 112004057110181-pct00029
단계 1: 메틸 2-[1-(톨루엔-2-설폰일)-lH-인돌-4-일옥시]에틸아민의 트라이플루오로아세트산 염
Figure 112004057110181-pct00030
톨루엔-2-설폰일 클로라이드(0.011g, 60μmol)를 2N NaOH(100㎕, 200μmol)를 함유하는 CH2Cl2 500㎕중 2-(1H-인돌-4-일옥시)에틸 메틸카밤산 3차-뷰틸 에스터(0.015g, 50μmol) 및 테트라뷰틸암모늄 수소 설페이트(0.00085g, 2.5μmol)의 용액에 첨가하였다. 18시간동안 상온에서 교반한 후, 물(500㎕)을 첨가하였다. 용액을 하이드로매트릭스(해양 다이아토메이트(marine diatomate)) 0.08g 및 트리스아민 수지 0.08g과 합하여 3시간동안 교반하고 여과하였다. 여과물을 트라이플루오로아세트산(200㎕)과 합하고, 2시간동안 교반하고 진공 농축하였다. 최종 생성물을 정제 RPHPLC(와이엠씨 콤비프렙(YMC Combiprep) ODS-A 칼럼, 10 내지 90% 아 세토나이트릴/물(0.1% 트라이플루오로아세트산과 함께))로 단리하여 메틸 2-[1-(톨루엔-2-설폰일)-lH-인돌-4-일옥시]에틸아민 트라이플루오로아세트산 염(0.012g, 44%)을 수득하였다. MS: (M+H)+=345.2.
다음 화합물을 적당한 아릴설폰일 클로라이드를 사용하여 유사한 방식으로 제조하였다:
메틸 2-[1-(싸이오펜-2-설폰일)-lH-인돌-4-일옥시]에틸아민 트라이플루오로아세트산 염. MS: (M+H)+=337.1;
메틸 2-[1-(퀴놀린-8-설폰일)-lH-인돌-4-일옥시]에틸아민 트라이플루오로아세트산 염. MS: (M+H)+=382.1;
2-[4-(2-메틸아미노에톡시)-인돌-l-설폰일]벤조나이트릴 트라이플루오로아세트산 염. MS: (M+H)+=382.1;
2-[1-(2-메탄설폰일-벤젠설폰일)-lH-인돌-4-일옥시]에틸 메틸아민 트라이플루오로아세트산 염. MS: (M+H)+=409.2;
N-{4-[4-(2-메틸아미노에톡시)-인돌-l-설폰일]페닐}아세트아미드 트라이플루오로아세트산 염. MS: (M+H)+=388.2;
2-[1-(3-플루오로벤젠설폰일)-lH-인돌-4-일옥시]에틸 메틸아민 트라이플루오로아세트산 염. MS: (M+H)+=349.2;
2-[1-(5-플루오로-2-메틸-벤젠설폰일)-lH-인돌-4-일옥시]에틸 메틸아민 트라이플루오로아세트산 염. MS: (M+H)+=363.2.
1-{4-[4-(2-메틸아미노-에톡시)-인돌-1-설폰일]페닐}에탄온 트라이플루오로아세트산 염. MS: (M+H)+=373.1.
2-(lH-인돌-4-일옥시)에틸 메틸카밤산 3차-뷰틸 에스터의 합성은 문헌[J. Med. Chem. (1999), 42(11), 2007-2020]을 참조.
실시예 4
이 실시예는 다음에 개괄된 합성식을 사용하여 화학식 I의 화합물의 제조방법을 예시한다:
Figure 112004057110181-pct00031
단계 1: 2-(lH-인돌-4-일옥시)에틸 다이메틸아민의 합성
Figure 112004057110181-pct00032
자력 교반기 및 환류 응축기가 장착된 100㎖ 환저 플라스크를 2-뷰탄온(30㎖), 4-하이드록시-1H-인돌(1.197g, 0.009mol), 탄산 칼륨(44.71g, 0.036mol) 및 요오드화 나트륨(0.137g, 0.0009mol)으로 채웠다. 이 혼합물에 2-클로로-N,N-다이메틸에틸아민 하이드로클로라이드(1.43g, 0.010mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하고 24시간동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 생성된 조질의 잔류물을 에틸 아세테이트 60㎖중에 용해시키고 용액을 물(3x45㎖) 및 염수(1x45㎖)로 순차적으로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트(2x20㎖)로 추출하고, 합한 유기 분획을 MgSO4상에서 건조하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(95:4.9:0.1 다이클로로메탄/메탄올/수산화 암모늄)로 정제하여 2-(lH-인돌-4-일옥시)에틸 다이메틸아민을 투명한 엷은 청색 오일(1.322g, 72%)로 수득하였다. MS: (M+H)+=205.4.
하이드로클로라이드 염
Figure 112004057110181-pct00033
0℃에서 CH2C12 20㎖중 2-(lH-인돌-4-일옥시)에틸 다이메틸아민(0.300g, 0.0015mol), 테트라뷰틸암모늄 수소 설페이트(0.025g, 0.000073mol) 및 미세하게 연마된 수산화 나트륨(0.065g, 0.0016mol)의 혼합물에 벤젠설폰일 클로라이드(0.286g, 0.0016mol)를 첨가하였다. 상온에서 18시간동안 교반한 후, 반응 혼합물 을 CH2Cl2 40㎖로 희석하고 순차적으로 물(2x20㎖) 및 K2CO3 수용액(2M, 20㎖)으로 세척하였다. 수층을 합하고 CH2Cl2(2x20㎖)로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, MgSO4상에서 건조하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(10:89.9:0.1 메탄올/에틸 아세테이트/수산화 암모늄)로 정제하고 생성된 오일을 비등 10% 에탄올성 HCl(3㎖)중에 용해하였다. 이 용액으로부터, 2-(1-벤젠설폰일-lH-인돌-4-일옥시)에틸 다이메틸아민 하이드로클로라이드 염을 미세한 분홍색의 결정(0.150mg, 26%)으로 결정화하였다. MS: (M+H)+=345, 융점 136 내지 140℃.
다이메틸 2-(1-(나프탈렌-1-설폰일)-1H-인돌-4-일옥시]에틸아민 트라이플루오로아세트산 염의 합성
Figure 112004057110181-pct00034
나프틸렌-1-설폰일 클로라이드(0.012g, 60μmol)를 CH2Cl2 500㎕중 2-(lH-인돌-4-일옥시)에틸 다이메틸아민(0.015g, 50μmol) 및 테트라뷰틸암모늄 수소 설페이트(0.00085g, 2.5μmol)의 용액에 첨가하였다.
이 용액에 분말화된 수산화 나트륨(0.007g, 280μmol)을 첨가하였다. 상온 에서 48시간동안 교반한 후, 물(500㎕)을 첨가하였다. 용액을 하이드로매트릭스(해양 다이아토메이트) 0.08g을 통하여 여과하고 하이드로매트릭스를 CH2Cl2 1㎖로 세척하였다. 진공에서 유기 층을 농축한 후, 조질의 잔류물을 정제 RPHPLC(와이엠씨 콤비프렙 ODS-A 칼럼, 10 내지 90% 아세토나이트릴/물(0.1% 트라이플루오로아세트산과 함께))로 정제하여 다이메틸 2-[1-(나프탈렌-l-설폰일)-lH-인돌-4-일옥시]에틸아민 트라이플루오로아세트산 염(0.006g, 24%)을 수득하였다. MS: (M+H)+= 395.3.
적당한 아릴설폰일 클로라이드를 사용하여 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다:
다이메틸 2-[1-(싸이오펜-2-설폰일)-lH-인돌-4-일옥시]에틸아민 트라이플루오로아세트산 염. MS: (M+H)+= 351.2;
다이메틸 2-[1-(퀴놀린-8-설폰일)-1H-인돌-4-일옥시]에틸아민 트라이플루오로아세트산 염. MS: (M+H)+= 396.3;
2-[1-(4-플루오로벤젠설폰일)-lH-인돌-4-일옥시]에틸 다이메틸아민 트라이플루오로아세트산 염. MS: (M+H)+= 363.3;
다이메틸 2-[1-(3-트라이플루오로메틸벤젠설폰일)-lH-인돌-4-일옥시]에틸아민 트라이플루오로아세트산 염. MS: (M+H)+= 413;
2-[1-(3-플루오로벤젠설폰일)-lH-인돌-4-일옥시]에틸 다이메틸아민 트라이플루오로 아세트산 염. MS: (M+H)+= 363.3;
2-[1-(2,4-다이플루오로벤젠설폰일)-lH-인돌-4-일옥시]에틸 다이메틸아민 트라이플루오로아세트산 염. MS: (M+H)+= 381.3;
2-[1-(5-클로로싸이오펜-2-설폰일)-lH-인돌-4-일옥시]에틸 다이메틸아민 트라이플루오로아세트산 염. MS: (M+H)+= 385.2;
2-[4-(2-다이메틸아미노에톡시)인돌-1-설폰일]벤조나이트릴 트라이플루오로아세트산 염. MS: (M+H)+=370.3;
2-[1-(4-메톡시벤젠설폰일)-lH-인돌-4-일옥시]에틸 다이메틸아민 트라이플루오로아세트산 염. MS: (M+H)+= 375.3;
2-[1-(3-클로로-4-플루오로벤젠설폰일)-lH-인돌-4-일옥시]에틸 다이메틸아민 트라이플루오로아세트산 염. MS: (M+H)+= 397.2;
2-[1-(5-플루오로-2-메틸벤젠설폰일)-lH-인돌-4-일옥시]에틸 다이메틸아민 트라이플루오로아세트산 염. MS: (M+H)+= 377.3;
[2-(1-벤젠설폰일-lH-인돌-4-일옥시)-에틸]-다이메틸-아민 하이드로클로라이드 염;
4-(아제티딘-3-일옥시)-1-(2-플루오로-벤젠설폰일)-lH-인돌 하이드로클로라이드 염;
[3-(1-벤젠설폰일-lH-인돌-4-일옥시)-프로필]-다이메틸-아민 하이드로클로라이드 염.
실시예 5
이 실시예는 화학식 I의 화합물의 생체외 방사성리간드 결합 연구를 설명한다.
생체외에서 본 발명의 화합물의 결합 활성은 다음과 같이 결정하였다. 리간드 친화성의 이중 결정을 재조합 인간 5-HT6 수용체를 안정적으로 발현하는 HEK293 세포로부터 유래하는 세포막중에서 [3H]LSD의 결합에 대해 경쟁시킴으로써 수행하였다.
모든 결정을 pH 7.4, 37℃에서 250㎕ 반응 부피중에 50mM 트리스-HCl, 10mM MgSO4, 0.5mM EDTA, 1mM 아스코르브산을 함유하는 분석 완충액중에서 수행하였다. [3H]LSD(5nM), 경쟁적 리간드 및 막을 함유하는 분석 튜브를 진탕 수욕중에서 60분동안 37℃에서 배양하고, 팩카드 지에프-비(Packard GF-B) 플레이트(0.3% PEI로 예비-침지됨)상에서 팩카드 96웰 세포 수집기를 사용하여 여과하고, 빙냉 50mM 트리스-HCl로 3회 세척하였다. 팩카드 탑카운트(Packard TopCount)를 사용하여 결합된 [3H]LSD를 분당 방사능 수로 결정하였다.
결합 부위로부터 [3H]LSD의 교환은 농도-결합 데이터를 하기 4-매개변수 수식에 맞추어 정량하였다:
Figure 112004057110181-pct00035
상기 식에서,
힐은 힐 기울기이고;
[리간드]는 경쟁적 방사성리간드의 농도이고;
IC50은 방사성리간드의 최대 특정 결합의 절반을 나타내는 방사성리간드의 농도이고;
특정 결합 창은 B최대와 기본 매개변수 사이의 차이다.
실시예 5의 과정을 사용하여 화학식 I의 화합물을 시험한 결과 선택적 5-HT6 길항제인 것으로 밝혀졌다.
방사성리간드 결합 분석 데이터
Figure 112004057110181-pct00036
실시예 6
본 발명의 화합물의 인지-증강 특성은 동물 인지의 모델, 즉 물체 인식 임무 모델에서 가능할 수 있다. 4월령 수컷 위스타(Wistar) 래트(네덜란드 찰스 리버)를 사용하였다. 화합물을 매일 제조하고 생리식염수에 용해시키고 3 투약량으로 시험하였다. 투여는 항상 T1전 60분에 복강내 주사(주입 부피 1㎖/kg)로 제공하였다. 스코폴아민 브롬화수소를 화합물 주입 후 30분에 주입하였다. 24마리의 래트로 2개의 동등한 시험군을 구성하여 2명의 실험자가 시험하였다. 투약량의 시험 순서는 무작위로 결정하였다. 실험은 이중 맹검 프로토콜을 사용하여 수행하였다. 모든 래트를 각각의 투약량 조건으로 1회 처리하였다. 물체 인식 시험을 문헌[Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav. Brain Res. 31,47-59]에 기술된 바와 같이 수행하였다.
본 발명이 이들의 특정한 양태에 대한 참조로 기술되었지만, 당해 분야의 숙련자들은 본 발명의 진정한 정신 및 범위를 벗어나지 않고 다양하게 변화될 수 있고 등가물로 치환시킬 수 있음이 이해될 것이다. 또한, 특정한 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들을 본 발명이 목적하는 정신 및 범위에 부합되도록 많이 변형시킬 수 있다. 모든 이러한 변형은 이후에 첨부되는 청구의 범위 이내이고자 한다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112006051634177-pct00037
    상기 식에서,
    n은 2 또는 3이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘-1-일 또는 모폴린-4-일기를 형성하고;
    R3은 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 R3 및 R1은 R1이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-2-일 또는 아제티딘기를 형성하고;
    R4는 수소이고;
    R5는 수소이고;
    R6은 2-플루오로페닐이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1 항에 있어서,
    n이 2인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R3이 수소인 화합물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제 1 항에 있어서,
    기-(CHR3)n-NR1R2가
    Figure 112006051634177-pct00038
    로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    2-(1-(2-플루오로벤젠설폰일)-1H-인돌-4-일옥시)-에틸아민 하이드로클로라이드;
    2-[1-(2-플루오로벤젠설폰일)-1H-인돌-4-일옥시]에틸 메틸아민 하이드로클로라이드;
    1-(2-플루오로벤젠설폰일)-4-(피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌 하이드로클로라이드; 및 4-(아제티딘-3-일옥시)-1-(2-플루오로-벤젠설폰일)-1H-인돌 하이드로클로라이드
    로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  18. (i) 하기 화학식 II의 4-하이드록시-1-설폰일 인돌 화합물을 하기 화학식 III의 알킬화 화합물과 접촉시켜 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또 는
    (ii) (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 접촉시키는 단계; 및
    (b) 시아노기를 환원제로 환원시켜 하기 화학식 Ia의 4-아미노알콕시-1-설폰일 인돌 화합물을 제조하는 단계; 및
    (c) 선택적으로, 아미노기를 화학식 R1-X1 및 R2-X2의 하나 이상의 알킬화기로 알킬화시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 II
    Figure 112004057110181-pct00039
    화학식 III
    Figure 112004057110181-pct00040
    화학식 IV
    Y-CH2-CN
    화학식 Ia
    Figure 112004057110181-pct00041
    화학식 Ib
    Figure 112004057110181-pct00042
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 n은 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    X1, X2 및 Y는 각각 독립적으로 이탈기이다.
  19. (a) 하기 화학식 VIII의 4-아미노알콕시 인돌 화합물을 하기 화학식 VI의 설폰일화제와 접촉시켜 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 VIII
    Figure 112004057110181-pct00043
    화학식 VI
    R6-SO2-X
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 n은 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    X는 설폰일 활성화기이다.
  20. 제 1 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 12 항, 제 16 항 및 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 효과량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 정신병, 정신분열증, 조울병, 신경성 장애, 기억 장애, 집중력 결핍 장애, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머 질환, 헌팅톤 질환 및 위장관 장애로 구성된 군에서 선택된 질병의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
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