CN102099031A

CN102099031A - 被取代的吲哚基和吲唑基衍生物及其应用

Info

Publication number: CN102099031A
Application number: CN2009801273516A
Authority: CN
Inventors: 李银京; R·C·舍恩菲尔德; R·J·韦克特
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2008-07-15
Filing date: 2009-07-06
Publication date: 2011-06-15
Also published as: US20100016312A1; KR20110017007A; AU2009272900A1; AU2009272900B2; JP2011528005A; IL210077A0; CA2730397A1; MX2011000494A; US8198274B2; WO2010006945A1; BRPI0916774A2; EP2307008A1

Abstract

本申请公开了可用于治疗与单胺缺乏相关的疾病的通式I’化合物或其可药用盐，其中A、Q、X、Y、Z¹、Z²、m、p、q、z、R¹、R¹’、R²、R³和R⁴如本文所定义。还提供了药物组合物、使用所述化合物的方法及制备所述化合物的方法。

Description

被取代的吲哚基和吲唑基衍生物及其应用

本发明涉及4-、5-和6-取代的吲哚基、吲唑基、吡咯基吡啶基和吡唑基吡啶基化合物及使用其的方法。具体而言，本发明的化合物可用于治疗与单胺缺乏相关的疾病。

具体而言，本发明涉及式I’化合物：

其中A、Q、X、Y、Z¹、Z²、m、p、q、z、R¹、R²、R¹’、R³和R⁴如下文和权利要求中所定义。

长时间以来，认为单胺缺乏与抑郁、焦虑和其它病症有关(参见，例如：Charney等人，J.Clin.Psychiatry(1998)59，1-14；Delgado等人，J.Clin.Psychiatry(2000)67，7-11；Resser等人，Depress.Anxiety(2000)12(增刊1)2-19；和Hirschfeld等人，J.Clin.Psychiatry(2000)61，4-6)。具体而言，公认5-羟色胺(5-羟基色胺)和去甲肾上腺素是在情绪调节中起重要作用的关键的调节性神经递质。选择性的5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)诸如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、西酞普兰和依地普仑已经提供了对抑郁症的治疗(Masand等人，Harv.Rev.Psychiatry(1999)7，69-84)。已经用去甲肾上腺素重摄取抑制剂诸如瑞波西汀、阿托西汀、地昔帕明和去甲替林来有效地治疗抑郁症、注意力缺陷障碍和多动症(Scates等人，Ann.Pharmacother.(2000)34，1302-1312；Tatsumi等人，Eur.J.Pharmacol.(1997)340，249-258)。

与仅增强5-羟色胺或去甲肾上腺素的神经传递相比，在抑郁症和焦虑症的药物治疗中同时增强5-羟色胺和去甲肾上腺素的神经传递被认为具有协同作用(Thase等人，Br.J.Psychiatry(2001)178，234，241；Tran等人，J.Clin.Psychopharmacology(2003)23，78-86)。5-羟色胺和去甲肾上腺素的双重重摄取抑制剂，诸如度洛西汀、米那普仑和文拉法辛目前已上市用于治疗抑郁症和焦虑症(Mallinckrodt等人，J.Clin.Psychiatry(2003)5(1)19-28；Bymaster等人，Expert Opin.Investig.Drugs(2003)12(4)531-543)。5-羟色胺和去甲肾上腺素的双重重摄取抑制剂还可能治疗精神***症和其它精神病、运动障碍、药物成瘾、认知障碍、阿尔茨海默病、强迫行为、注意力缺陷障碍、惊恐发作、社交恐怖症、进食异常诸如肥胖、厌食症、食欲过盛和“暴饮暴食”、应激、高血糖症、高脂血症、非胰岛素依赖型糖尿病、癫痫发作病症诸如癫痫，以及治疗与由中风、脑外伤、脑缺血、头部损伤和出血所导致的神经病学损伤有关的病症。5-羟色胺和去甲肾上腺素的双重重摄取抑制剂还可能治疗泌尿道的病症和疾病状态，以及治疗疼痛和炎症。

近期，抑制去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺重摄取的“三重重摄取”抑制剂(“广谱的抗抑郁药”)已经被确认在治疗抑郁症和其他CNS的适应征中有效(Beer等人，J.Clinical Pharmacology(2004)44：1360-1367；Skolnick等人，Eur J Pharmacol.(2003)2月14日；461(2-3)：99-104)。

单胺重摄取抑制剂还用于疼痛治疗。已经发现5-羟色胺在周围神经***的疼痛过程中发挥作用，且在炎症和神经损伤中对外周致敏和痛觉过敏起促进作用(Sommer等人，Molecular Neurobiology(2004)30(2)，117-125)。5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂度洛西汀已显示在动物模型中对治疗疼痛有效(Iyengar等人，J.Pharm.Exper.Therapeutics(2004)，311，576-584)。

因此，需要有效作为5-羟色胺重摄取抑制剂、去甲肾上腺素重摄取抑制剂、多巴胺重摄取抑制剂、和/或5-羟色胺、去甲肾上腺素和/或多巴胺的双重重摄取抑制剂、或者去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺三重重摄取抑制剂的化合物及其制备方法以及使用该类化合物来治疗抑郁、焦虑、泌尿生殖***病症、疼痛和其它病症的方法。本发明满足了这些需求。

除非另有说明，否则在本申请(包括说明书和权利要求书)中所用的下列术语具有下文所给出的定义。必须注意的是，除非另有清楚的说明，否则用于本说明书和所附权利要求书中的单数形式“一个”、“一种”、“该”和“所述”等包括复数指示物。

“激动剂”指的是提高另一种化合物或受***点的活性的化合物。

“烷基”指的是仅由碳和氢原子组成、具有1-12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基团。

“低级烷基”指的是具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，即C₁-C₆烷基。低级烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。

“亚烷基”指的是具有1-6个碳原子的直链饱和的二价烃基或具有3-6个碳原子的支链饱和的二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。

“低级烷氧基”指的是式-OR基团，其中R是本文所定义的低级烷基。低级烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。

“低级烷氧基烷基”指的是式-R’-R”基团，其中R’是本文所定义的亚烷基，且R”是本文所定义的低级烷氧基。示例性的低级烷氧基烷基包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。

“烷基磺酰基”指的是式-SO₂-R’的基团，其中R’是如本文所定义的烷基。

“氨基”指的是式-NRR’的基团，其中R和R’各自独立地是氢或如本文所定义的烷基。氨基因而包括“烷基氨基”(其中R和R’之一是烷基，且另一个是氢)和“二烷基氨基”(其中R和R’都是烷基)。

“拮抗剂”指的是减少或阻止另一种化合物或受***点的作用的化合物。

“芳基”指的是由单-、双-或三环的芳族环组成的单价环状芳族烃基。芳基可以如本文所定义那样任选地被取代。芳基的实例包括但不限于任选地被取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、薁基、氧基二苯基(oxydiphenyl)、联苯基、亚甲基二苯基(methylenediphenyl)、氨基二苯基(aminodiphenyl)、二苯基硫基、二苯基磺酰基、二苯基异亚丙基、苯并二烷基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxylyl)、苯并嗪基、苯并

嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，优选的芳基包括任选取代的苯基和任选地被取代的萘基。

“低级环烷基”指的是由3至7个环碳原子、优选3至6个碳原子的单环或二环组成的单价饱和碳环基团。除非另外特别指明，否则低级环烷基可任选地被一个或多个取代基所取代，其中取代基各自独立地是羟基、烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。低级环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的衍生物。

“环烷基烷基”指的是式-R’-R”的基团，其中R’是如本文所定义的亚烷基，且R”是如本文所定义的低级环烷基。

“杂烷基”指的是本文所定义的烷基，包括支链C₄-C₇-烷基，其中一、二或三个氢原子被独立地选自-OR^a、-NR^bR^c和-S(O)_nR^d(其中n是0至2的整数)的取代基所代替，应当清楚的是该杂烷基的连接点经由的是碳原子，其中R^a是氢、酰基、烷基、低级环烷基或环烷基烷基；R^b和R^c各自独立地是氢、酰基、烷基、低级环烷基或环烷基烷基；当n是0时，R^d是氢、烷基、低级环烷基或环烷基烷基，并且当n是1或2时，R^d是烷基、低级环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性的实例非限制性地包括2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。

“低级杂芳基”指的是具有5至12个环原子的单环、二环或三环基团，其具有至少一个包含一、二或三个选自N、O或S的环杂原子而剩余的环原子是C的芳环，应当清楚的是，该低级杂芳基的连接点应当位于芳环上。该低级杂芳基环可以如本文所定义的那样任选地被取代。低级杂芳基的实例非限制性地包括任选地被取代的咪唑基、

唑基、异

唑基、噻唑基、异噻唑基、

二唑基、噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并

唑基、苯并

二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、***基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂

基、吖啶基等。

可以互换使用的术语“卤代”和“卤素”指取代基氟、氯、溴或碘。

“低级卤代烷基”指的是其中一个或多个氢被相同或不同的卤素所代替的如本文所定义的低级烷基。低级卤代烷基的实例包括-CH₂Cl、-CH₂CF₃、-CH₂CCl₃、全氟代烷基(例如-CF₃)等。

“卤代烷氧基”指的是式-OR的基团，其中R是本文所定义的低级卤代烷基。卤代烷氧基的实例非限制性地包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基等。

“低级羟基烷基”指的是杂烷基的子集，并且特别是指被一个或多个、优选一、二或三个羟基所取代的如本文所定义的低级烷基，条件是同一个碳原子不能携带超过一个的羟基。典型的实例非限制性地包括羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。

“低级杂环烷基”指的是由一至三个环组成的包含一、二、三或四个(选自氮、氧或硫的)杂原子的单价饱和基团。所述低级杂环烷基环可以如本文所定义的那样任选地被取代。低级杂环烷基的实例非限制性地包括任选地被取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、

唑烷基、异

唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并

唑烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。优选的低级杂环烷基包括四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基。

当与“芳基”、“苯基”、“低级杂芳基”(包括吲哚基如吲哚-1-基、吲哚-2-基和吲哚-3-基、2，3-二氢吲哚基如2，3-二氢吲哚-1-基、2，3-二氢吲哚-2-基和2，3-二氢吲哚-3-基、吲唑基如吲唑-1-基、吲唑-2-基和吲唑-3-基、苯并咪唑基如苯并咪唑-1-基和苯并咪唑-2-基、苯并噻吩基如苯并噻吩-2-基和苯并噻吩-3-基、苯并

唑-2-基、苯并噻唑-2-基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、

唑基、噻唑基、异

唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基和喹啉基)或“低级杂环烷基”联用时，“任选地被取代的”指的是任选地独立地被一至四个取代基、优选一或两个取代基取代的芳基、苯基、低级杂芳基或低级杂环烷基，所述的取代基选自烷基、低级环烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、杂烷基、氨基、酰基氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、低级羟基烷基、低级烷氧基烷基、苄氧基、环烷基烷基、环烷氧基、环烷基烷氧基、烷基磺酰氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、任选地被取代的吡啶基、吗啉代羰基、-(CH₂)_q-S(O)_rR^f；-(CH₂)_q-NR^gR^h；-(CH₂)_q-C(＝O)-NR^gR^h；-(CH₂)_q-C(＝O)-C(＝O)-NR^gR^h；-(CH₂)_q-SO₂-NR^gR^h；-(CH₂)_q-N(R^f)-C(＝O)-Rⁱ；-(CH₂)_q-C(＝O)-Rⁱ；或-(CH₂)_q-N(R^f)-SO₂-R^g；其中q是0或1，r是0至2，R^f、R^g和R^h各自独立地是氢或烷基，并且各Rⁱ独立地是氢、烷基、羟基或低级烷氧基。“芳基”、“苯基”、“低级杂芳基”、“低级环烷基”或“低级杂环烷基”的某些优选的任选取代基包括烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、氰基、氨基和烷基磺酰基。更优选的取代基是甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氨基和甲磺酰基。

“离去基团”指的是具有合成有机化学中与其有关的常规含义的基团，即，在取代反应条件下可以被置换的原子或基团。离去基团的实例非限制性地包括卤素、链烷基-或亚芳基磺酰氧基，诸如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩基氧基，二卤代膦酰基氧基、任选地被取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。

“调节剂”指的是与靶点相互作用的分子。所述的相互作用非限制性地包括本文所定义的激动剂、拮抗剂等。

“任选的”或“任选地”指的是随后所描述的事件或情形可能发生但不是必需发生，并且该描述包括所述的事件或情形发生和不发生的情况。

“疾病”和“疾病状态”指的是任何疾病、情况、症状、病症或适应征。

“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”指的是在所述的与其有关的反应条件下为惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、***、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔-丁醇、二

烷、吡啶等。除非进行了相反的说明，否则在本发明的反应中所用溶剂均为惰性溶剂。

“可药用的”指的是可用于制备药物组合物的物质，其通常是安全、无毒的并且在生物学或其它方面没有不利影响，并且包括对于兽医以及人类药用而言是可接受的那些。

化合物的“可药用盐”是指如本文所定义的可药用的并且具有母体化合物的所需药理学活性的化合物。所述的盐包括：

与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的酸加成盐；或

当所述的母体化合物中存在酸性质子时，酸性质子被金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子代替所形成的盐；或者与有机碱或无机碱配位形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。

优选的可药用盐是由乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。

应当清楚的是，在所有提及可药用盐之处还包括本文所定义的该酸加成盐的溶剂加成形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶型物)。

“保护基团”或“保护基”是指在合成化学中与其有关的常规含义中，选择性阻断多官能团化合物的某个反应部位从而使得可以选择性地在另一个未被保护的反应部位上进行化学反应的基团。本发明的某些方法依赖于保护基团来阻断反应物中存在的反应性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基保护基团”和“氮保护基”在这里可以互换使用，指的是那些用于在合成过程中保护氮原子避免发生不希望的反应的有机基团。氮保护基的实例非限制性地包括三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苄酯基，CBZ)、对-甲氧基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、叔-丁氧基羰基(BOC)等。技术人员知道怎样选择易于除去并且能经受住后续反应的基团。

“溶剂化物”指的是包含化学计量量或非化学计量量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在结晶固态捕获固定摩尔比的溶剂分子的倾向，从而形成溶剂化物。如果所述的溶剂是水，则所形成的溶剂化物是水合物，当所述的溶剂是醇时，所形成的溶剂化物是醇化物。水合物是由一分子或多分子水与一分子所述物质结合形成的，其中所述的水保留其H₂O的分子状态，该类结合能够形成一种或多种水合物。

“个体”指的是哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物指的是哺乳动物类的任何成员，其包括但不限于人；非人类灵长目动物如黑猩猩和其它猿类以及猴类；家畜如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳动物的实例非限制性地包括鸟类等。术语“个体”不代表特定的年龄或性别。

与5-羟色胺和去甲肾上腺素和/或多巴胺神经传递有关的“疾病状态”包括抑郁性病症和焦虑性病症，以及精神***症和其它精神病、运动障碍、药物成瘾、认知障碍、阿尔茨海默病、注意力缺陷障碍如ADHD、强迫行为、惊恐发作、社交恐怖症、饮食紊乱如肥胖、厌食症、食欲过盛和“暴饮暴食”、应激、高血糖症、高脂血症、非胰岛素依赖型糖尿病、癫痫发作病症诸如癫痫，和治疗与由中风、脑外伤、脑缺血、头部损伤、出血所导致的神经病学损伤有关的情况，以及泌尿道的病症和疾病状态。与5-羟色胺、去甲肾上腺素和/或多巴胺神经传递有关的“疾病状态”还包括个体的炎症状态。本发明的化合物可用于治疗关节炎，非限制性地包括类风湿性关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、***性红斑狼疮和幼年型关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎以及其它关节炎病症。

本文所用的“抑郁”非限制性地包括重症抑郁、长期抑郁、难治性抑郁症、精神抑郁症以及特征为悲伤、失望、气馁、“沮丧(blues)”、忧郁、自尊心低、内疚和自责的感觉的情感低落的精神状态、不与人接触以及躯体症状如进食和睡眠障碍。

本文所用的“焦虑”非限制性地包括与对虚构、想象或夸大的危险或危害的预期的精神生理学反应有关的令人不愉快或不希望的情绪状态，以及身体的并发状况，如心律增加、呼吸速率改变、出汗、震颤、虚弱和疲劳、危险来临感、无力、忧惧和紧张。

与“泌尿道的症状”互换使用的“泌尿道的病症”或“尿路病”指的是泌尿道中的病理学改变。泌尿道病症的实例非限制性地包括压力性尿失禁、欲望性尿失禁、良性***肥大(BPH)、***炎、逼尿肌反射亢进、出口梗阻、尿频、夜尿症、尿急、膀胱活动过度、骨盆超敏反应、尿道炎、***痛、膀胱炎、特发性膀胱超敏反应等。

与“泌尿道的症状”互换使用的“与泌尿道有关的疾病状态”或“泌尿道疾病状态”或“尿路病”指的是泌尿道中的病理学改变，或膀胱平滑肌机能障碍或其神经支配障碍造成的紊乱的尿储存或排空。所述泌尿道的症状非限制性地包括膀胱活动过度(也被称为逼尿肌活动过度)、出口梗阻、出口机能不全和骨盆超敏反应。

“膀胱活动过度”或“逼尿肌活动过度”非限制性地包括症状上表现为尿急、尿频、膀胱容量改变、失禁、排尿阈值、不稳定的膀胱收缩、***痉挛状态、逼尿肌反射亢进(神经源性膀胱)、逼尿肌不稳定等的变化。

“出口梗阻”非限制性地包括良性***肥大(BPH)、尿道狭窄疾病、肿瘤、低流速、排尿启动困难、尿急、耻骨上疼痛等。

“出口机能不全”非限制性地包括尿道高移动性、内因性尿道***缺损、混合型失禁、压力性尿失禁等。

“骨盆超敏反应”非限制性地包括骨盆疼痛、间质性(细胞)膀胱炎、***痛、***炎、外阴痛、尿道炎、睾丸痛、膀胱活动过度等。

“疼痛”指的是由刺激特定的神经末梢所产生的更加局限性的或较不局限性的不适、痛苦或剧痛感。疼痛有许多类型，非限制性地包括闪痛、幻肢痛、射痛、急性疼痛、炎性疼痛、神经病性疼痛、混合区域性疼痛、神经痛、神经病变等(Dorland′s Illustrated Medical Dictionary，第28版，W.B.Saunders Company，费城，PA)。治疗疼痛的目标是降低所治疗个体感受到的疼痛的严重程度。

“神经病性疼痛”指的是由外周神经***的机能障碍和/或病理改变以及非炎症性损害所造成的疼痛。神经病性疼痛的实例非限制性地包括热或机械性痛觉过敏、热或机械性异常性疼痛、糖尿病性疼痛、陷夹性疼痛(entrapment pain)等。

“治疗有效量”指的是当向个体给药来治疗疾病状态时，足以对所述疾病状态发挥有效治疗作用的化合物的量。所述的“治疗有效量”将随着所用的化合物、所治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、给药途径和形式、主治医师或兽医医师的判断以及其它因素而变化。

在提及变量时所用的术语“如上文所定义”以及“如本文所定义”包括该变量的广义定义以及优选的定义、更优选的定义和最优选的定义，条件是这些定义存在。

疾病状态的“治疗”包括：

(i)预防疾病状态，即，使可能出现疾病状态或者易罹患疾病状态但还未经历或表现出疾病状态的症状的个体不产生该疾病状态的临床症状。

(ii)抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状的发展，或

(iii)缓解疾病状态，即，使疾病状态或其临床症状出现临时性或永久性的消退。

当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”指的是在适宜的条件下加入或混合两种或多种试剂以制备所述和/或所需的产物。应当理解，产生所述和/或所需产物的反应不一定是由开始所加入的两种试剂的组合直接产生的，即，可在混合物中产生一种或多种中间体，其最终导致所述和/或所需产物形成。

一般而言，在本申请中所用的命名法是基于AUTONOM^TM，第4.0版，其是一种用于产生IUPAC***命名法的Beilstein Institute电脑化***。这里所示的化学结构是用

2.2版制作的。出现于本文结构式中的碳、氧、硫或氮原子上的任何开放价键表示存在氢原子。

在化学结构中存在手性碳时，意味着该结构包括与该手性碳有关的所有立体异构体，从而包括特定的对映异构体。

这里所提到的所有专利和公开物的全部内容引入本文作为参考。

本申请提供了式I’化合物或其可药用盐：

其中：

A是CH、C(R²)或N；

Q是CH、C(R¹)或N；

X是CH₂、CH(OH)或C(O)；

Y是(CH(R⁵))_n或O(CH(R⁵))_n；

Z¹是CH、N或C(R³)；

Z²是CH、S或C(R³)；

m是0或1；

n是0、1或2；

p是0、1或2；

q是0、1或2；

z是0或1；

R¹和R²各自独立地是CN、C(O)NH₂、S(O)₂R¹’、卤素、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基；

R¹’是H或低级烷基；

R³是低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、卤素、CN、C(O)N(R¹’)₂、NHS(O)₂R¹’或N(R³’)(R³”)；

R³’和R³”各自独立地是H、低级烷基、低级卤代烷基，或者R³’和R³”一起形成低级杂芳基或低级杂环烷基，其任选地被低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级卤代烷基或氧代取代；

R⁴是杂环烷基或N(R⁴’)(R⁴”)；

R⁴’和R⁴”各自独立地是H、低级烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基烷基、低级环烷基、低级卤代烷基；

或者R⁴’和R⁴”一起形成低级杂芳基或低级杂环烷基，其任选地被低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级卤代烷基或氧代取代；

或者R⁴’和R³一起形成低级杂芳基或低级杂环烷基，其任选地被低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级卤代烷基或氧代取代；且

R⁵各自独立地是H、低级烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基或低级卤代烷基；

条件是如果X是C(＝O)，Y是O(CH₂)₂，z是1，Z¹是CH，Z²是CH，m是0，q是0，A是CH，Q是CH，且R⁴是NH(C(CH₃)₃)，则p不是0。

本申请进一步提供了式I化合物或其可药用盐：

其中：

A是CH、C(R²)或N；

Q是CH、C(R¹)或N；

X是CH₂、CH(OH)或C(O)；

Y是(CH(R⁵))_n或O(CH(R⁵))_n；

m是0或1；

n是0、1或2；

p是0、1或2；

q是0、1或2；

R¹’是H或低级烷基；

R⁴是N(R⁴’)(R⁴”)；

R⁴’和R⁴”各自独立地是H、低级烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基烷基、低级环烷基、低级卤代烷基，或者R⁴’和R⁴”一起形成低级杂芳基或低级杂环烷基，其任选地被低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级卤代烷基或氧代取代；且

R⁵各自独立地是H、低级烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基或低级卤代烷基。

在式I的某些实施方案中，X是CH₂。

在式I的某些实施方案中，Q是CH。

在式I的某些实施方案中，A是CH。

在式I的某些实施方案中，p是0。

在式I的某些实施方案中，m是0。

在式I的某些实施方案中，m是1。

在式I的某些实施方案中，Y是(CH(R⁵))_n且n是1。

在式I的某些实施方案中，R⁵是H。

在式I的某些实施方案中，R⁵是甲基。

在式I的某些实施方案中，R⁴是N(R⁴’)(R⁴”)且R⁴’是H。

在式I的某些实施方案中，R⁴”是H。

在式I的某些实施方案中，R⁴”是低级烷基。

在式I的某些实施方案中，q是0。

在式I的某些实施方案中，q是1。

在式I的某些实施方案中，R³是卤素。

在式I的某些实施方案中，R³是低级烷氧基或低级卤代烷基。

本申请进一步提供了式II化合物或其可药用盐：

其中：

X是CH₂或CH(R¹’)；

Y¹是CH₂或C(O)；且

Y²是CH₂、CH(R¹’)、NH、N(R¹’)或O；且

R¹’是低级烷基。

在式II的某些实施方案中，X是CH₂。

在式II的某些实施方案中，Y¹是CH₂。

在式II的某些实施方案中，Y²是CH(R¹’)且R¹’是甲基。

在式II的某些实施方案中，Y²是CH₂。

在式II的某些实施方案中，Y²是N(R¹’)且R¹’是甲基。

在式II的某些实施方案中，Y²是NH。

在式II的某些实施方案中，Y²是O。

在式II的某些实施方案中，X是CH₂，Y¹是C(O)，且Y²是NH。

在式II的某些实施方案中，X是CH(R¹’)。

本申请进一步提供了式III化合物或其可药用盐：

其中：

X是CH₂或CH(R¹’)；

Y¹和Y³各自独立地是NH或O；

Y²是CH₂或CH(R¹’)；且

R¹’是低级烷基。

在式III的某些实施方案中，Y¹是O。

在式III的某些实施方案中，Y³是NH。

在式III的某些实施方案中，Y²是CH₂。

在式III的某些实施方案中，Y²是CH(R¹’)和R¹’是甲基。

本申请进一步提供了式IV化合物或其可药用盐：

其中：

X是(CH₂)_m；

m是1或2；

Y是(CH₂)_n；

n是1或2；且

R¹是H或低级烷基。

本申请进一步提供了式V化合物或其可药用盐：

其中：

Y是(CH(R⁵))_n；

n是0、1或2；

R¹和R²各自独立地是CN、C(O)N(R¹’)₂、S(O)₂R¹’、卤素、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基；

R¹’是H或低级烷基；

m是0或1；

p是0、1或2；

R⁴是N(R⁴’)(R⁴”)；

本申请进一步提供了式VI化合物或其可药用盐：

其中：

X是CH₂、CH(OH)或C(O)；

Y是(CH(R⁵))_n、O(CH(R⁵))_n或C(O)；

n是0、1或2；

Q是CH、C(R¹)或N；

A是CH、C(R²)或N；

R¹’是低级烷基；

m是0或1；

p是0、1或2；

q是0、1或2；

R⁴是N(R⁴’)(R⁴”)；

本申请进一步提供了式VII化合物或其可药用盐：

其中：

X是CH₂、CH(OH)或C(O)；

Y是(CH(R⁵))_n、O(CH(R⁵))_n或C(O)；

n是0、1或2；

Q是CH、C(R¹)或N；

A是CH、C(R²)或N；

R¹’是低级烷基；

m是0或1；

p是0、1或2；

q是0、1或2；

R⁴是N(R⁴’)(R⁴”)；

本申请进一步提供了选自以下的化合物：

[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-苄基]-甲基-胺；

8-(1H-吲哚-5-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉；

5-(1H-吲哚-5-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉；

1-[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-苯基]-乙胺；

{(R)-1-[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；

{(S)-1-[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；

[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-3-甲氧基-苄基]-甲基-胺；

[3-氟-2-(1H-吲哚-5-基甲基)-苄基]-甲基-胺；

[2-(7-氟-1H-吲哚-5-基甲基)-苄基]-甲基-胺；

[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-6-甲氧基-苄基]-甲基-胺；

8-(1H-吲哚-5-基甲基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉；

[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-3-三氟甲基-苄基]-甲基-胺；

[2-(1H-吲唑-5-基甲基)-苄基]-甲基-胺；

2-(1H-吲哚-5-基甲基)-苯基胺；

[2-(1H-吲哚-6-基甲基)-苄基]-甲基-胺；

[2-(1H-吲哚-4-基甲基)-苄基]-甲基-胺；

[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-苄基]-二甲基-胺；

5-(2-氮杂环丁烷-1-基甲基-苄基)-1H-吲哚；

乙基-[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-苄基]-胺；

[5-氟-2-(1H-吲哚-5-基甲基)-苄基]-甲基-胺；

2-[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-苄基氨基]-乙醇；

环丙基-[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-苄基]-胺；

2-(1H-吲哚-5-基甲基)-苄基胺；

(1H-吲哚-5-基)-(2-甲基氨基甲基-苯基)-甲醇；

5-(2-咪唑-1-基甲基-苄基)-1H-吲哚；

5-(2-哌嗪-1-基-苄基)-1H-吲哚；

[5-氯-2-(1H-吲哚-5-基甲基)-苄基]-甲基-胺；

{2-[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；

5-(2-甲基氨基甲基-苄基)-1H-吲哚-3-甲腈；

5-(2-甲基氨基甲基-苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；

甲基-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)-苄基]-胺；

[3-(1H-吲哚-5-基甲基)-苄基]-甲基-胺；

[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-4-甲氧基-苄基]-甲基-胺；

[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-5-甲氧基-苄基]-甲基-胺；

[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-苄基]-(2，2，2-三氟-乙基)-胺；

5-(2-甲基氨基甲基-苄基)-1H-吲哚-2-甲腈；

(2-二甲基氨基甲基-苯基)-(1H-吲哚-5-基)-甲酮；

4-(1H-吲哚-5-基甲基)-3-甲基氨基甲基-苄腈；

[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-5-吗啉-4-基-苄基]-甲基-胺；

5-(2-甲基氨基甲基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；

N-[4-(1H-吲哚-5-基甲基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-甲磺酰胺；

1-[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-苯基]-哌嗪-2-酮；

3-(1H-吲哚-5-基甲基)-4-甲基氨基甲基-苄腈；

3-(1H-吲哚-5-基甲基)-4-甲基氨基甲基-苯甲酰胺；

[4-(1H-吲哚-5-基甲基)-噻唑-5-基甲基]-甲基-胺；

2-[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-苯氧基]-乙胺；

2-氨基-1-[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-苯基]-乙醇；

5-(2-吗啉-4-基-苄基)-1H-吲哚；

[2-(2-甲磺酰基-1H-吲哚-5-基甲基)-苄基]-甲基-胺；和

5-(2-吗啉-2-基-苄基)-1H-吲哚。

本发明的化合物可用于治疗与5-羟色胺神经传递、去甲肾上腺素神经传递和/或多巴胺神经传递有关的疾病或病症。该类疾病和病症包括抑郁性和焦虑性病症以及精神***症和其它精神病、运动障碍、药物成瘾、认知障碍、阿尔茨海默病、注意力缺陷障碍诸如ADHD、强迫行为、惊恐发作、社交恐怖症、饮食紊乱如肥胖、厌食症、食欲过盛和“暴饮暴食”、应激、高血糖症、高脂血症、非胰岛素依赖型糖尿病、癫痫发作病症如癫痫，并且还可用于治疗与由中风、脑外伤、脑缺血、头部损伤和出血导致的神经病学损伤有关的病症。

本发明的化合物还可用于治疗泌尿道的病症和疾病状态，诸如压力性尿失禁、欲望性尿失禁、良性***肥大(BPH)、***炎、逼尿肌反射亢进、出口梗阻、尿频、夜尿症、尿急、膀胱活动过度、骨盆超敏反应、尿道炎、***痛、膀胱炎、特发性膀胱超敏反应。

本发明的化合物在体内还具有抗炎和/或镇痛特性，因此，预期其可用于治疗与由各种原因导致的疼痛情况有关的疾病状态，包括但不限于神经病性疼痛、炎性疼痛、手术痛、内脏痛、牙痛、月经前疼痛、中枢性痛、由于烧伤导致的疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损伤、间质性膀胱炎、癌症痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)和与功能性肠紊乱如肠易激综合征有关的疼痛。

本发明的化合物还可用于治疗关节炎，包括但不限于类风湿性关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、***性红斑狼疮和幼年型关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎以及其它关节炎病症。

在一个方面，本申请提供了包含本文所述的任何一种化合物和可药用载体的药物组合物。

在一个方面，本申请提供了用于治疗与单胺重摄取缺陷有关的疾病的方法，其包括向有需要的个体施用药用有效量的本文所述的任何一种化合物。

在一个方面，本申请提供了用于治疗焦虑、抑郁或这两者的方法，所述方法包括向有需要的个体施用药用有效量的本文所述的任何一种化合物。

根据本发明方法的代表性化合物以及质谱(M+1)值和对SERT、NET和DAT各自的pK_i见表I。

表I

本发明的化合物可以通过下面所示和描述的示例性合成反应流程中所述的各种方法进行制备。

一般而言，制备这些化合物所用的起始材料和试剂可得自商业供应商，如Aldrich Chemical公司，或者可以通过本领域技术人员已知的方法按照参考文献如Fieser和Fieser的Reagents for Organic Synthesis(有机合成试剂)；Wiley & Sons：纽约，1991，第1-15卷；Rodd的Chemistry of Carbon Compounds(碳化合物化学)，Elsevier Science Publishers，1989，第1-5卷和增刊；以及Organic Reactions(有机反应)，Wiley & Sons：纽约，1991，第1-40卷中所述的操作来进行制备。下面的合成反应流程图仅仅是对可以合成本发明化合物的一些方法进行举例性的说明，可以对这些合成反应流程进行许多改变，并且本领域技术人员通过参考本申请所包含的公开内容，将获得对于这些改变的提示。

如果需要的话，可以用常规技术对这些合成反应流程图的起始材料和中间体进行分离和纯化，所述的常规技术非限制性地包括过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以用常规手段对这些材料进行表征，所述的常规手段包括物理常数和波谱数据。

除非作出相反说明，否则本文所述的反应优选地在惰性气氛下于大气压下在温度约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃、并且最优选和方便地在约室温(或环境温度)下、例如约20℃下进行。

本发明包括药物组合物，其包含至少一种本发明化合物或其单个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物以及至少一种可药用的载体，并且任选地包含其它治疗和/或预防性成分。

一般而言，本发明化合物是通过用于具有相似用途的物质的任何可接受的给药方式以治疗有效量进行给药。适宜的剂量范围通常为每天1-500mg，优选地为每天1-100mg，并且最优选为每天1-30mg，其取决于多种因素，例如所治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力、给药途径和形式、给药所针对的适应征以及主治医生的偏爱和经验。治疗该类疾病的本领域普通技术人员能够在不进行过度实验的情况下根据其自身的常识和本申请所公开的内容来确定对于给定疾病而言本发明化合物的治疗有效量。

本发明的化合物可以以药物制剂的形式给药，所述的药物制剂包括适合于口服(包括含服和舌下)、直肠、经鼻、局部、肺、***或胃肠外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药的制剂或者适合通过吸入或吹入进行给药的形式。优选的给药方式通常为使用便利的日剂量方案的口服给药，其可以根据疾病的程度进行调整。

可以将本发明的化合物与一种或多种常规辅助剂、载体或稀释剂制成药物组合物和单位剂量的形式。所述的药物组合物和单位剂量形式可以由常规比例的常规成分所组成并且含有或不含有其它活性化合物或成分，所述的单位剂量形式可以包含与要应用的预期日剂量范围相当的任何适宜有效量的活性成分。所述的药物组合物可以以用于口服的固体诸如片剂或填充胶囊剂、半固体、粉末、缓释制剂、或者液体诸如溶液剂、混悬液、乳剂、酏剂或填充胶囊剂的形式使用；或者可以是用于直肠或***给药的栓剂形式；或者可以是用于胃肠外应用的无菌注射液的形式。因此，每片包含约一(1)毫克活性成分的制剂，或者更广泛地说，包含约0.01至约一百(100)毫克活性成分的制剂是适宜的代表性的单位剂量形式。

本发明的化合物可以被制备成各种口服给药的剂型。所述的药物组合物和剂型可以包含本发明的化合物或其可药用盐作为活性成分。可药用的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉末剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂以及可分散颗粒剂的形式。固体载体可以是一种或多种物质，其还可以用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在粉末剂中，所述的载体通常为粉碎的固体，其是与粉碎的活性成分混合的混合物。在片剂中，通常将活性成分与具有所需结合能力的载体以适宜比例进行混合，并将其压制成所需的形状和大小。所述的粉末剂和片剂优选地包含约百分之一(1)至约百分之七十(70)的活性化合物。适宜的载体非限制性地包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”包括用包封材料作为载体的活性化合物的制剂，其提供了胶囊，其中含有或不含载体的活性成分被与之一起的载体所包围。同样，也包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以作为适合于口服给药的固体形式。

适合于口服给药的其它形式包括液体形式的制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水性混悬液，或者在临用前被转化成液体形式制剂的固体形式的制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中进行制备，或者可以包含乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或***胶。水溶液可以通过将活性成分溶解于水中并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来进行制备。水性混悬液可以通过用粘性物质如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂将粉碎的活性成分分散于水中来制备。固体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，并且除了活性成分外，还可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分粉末剂、增稠剂、增溶剂等。

本发明的化合物可以制备为用于胃肠外给药(例如，通过注射给药，例如推注或连续输注)的形式，并且可以以位于安瓿、预填充注射器、小容量输注液中的单位剂量形式，或以含有添加防腐剂的多剂量容器中的形式存在。所述的组合物可以采取诸如在油性或水性溶媒中的混悬剂、溶液剂或乳剂的形式，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并且其可以包含配制剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分粉末剂。或者，活性成分可以是粉末形式，其是通过对无菌固体进行无菌分离或者通过对溶液冷冻干燥(用于在使用前用适宜的溶媒例如无菌、无热原的水进行配制)而获得的。

本发明的化合物可以配制为软膏剂、霜剂或洗剂或透皮贴剂的形式用于对表皮局部给药。例如，软膏剂和霜剂可以用添加有适宜增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基质进行配制。洗剂可以用水性或油性基质进行配制并且通常还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分粉末剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适合于口腔中局部给药的制剂包括：包含在已进行矫味的基质(通常为蔗糖和***胶或黄蓍胶)中的活性剂的锭剂；包含在惰性基质(例如明胶和甘油或蔗糖和***胶)中的活性成分的软锭剂；和包含在适宜液体载体中的活性成分的漱口剂。

本发明的化合物还可制备成作为栓剂给药的形式。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔化，并将活性组分例如通过搅拌进行均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾至适宜尺寸的模具中，使之冷却并固化。

本发明的化合物也可以制成用于***给药的形式。***栓、卫生栓、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，除活性成分以外，还含有本领域已知的适宜载体。

本发明的化合物可制成用于经鼻给药的形式。将溶液或悬浮液通过常规方法例如采用滴管、吸管或喷雾器直接应用于鼻腔。这些制剂可以以单或多剂量的形式提供。当为滴管或吸管的多剂量形式时，可以由患者施用适宜的预定体积的溶液或悬浮液来进行给药。当采用喷雾器时，可以通过例如计量的雾化喷雾泵来进行给药。

本发明的化合物可以制成气雾剂给药的形式，特别是给药至呼吸道且包括鼻内给药。化合物通常具有较小的粒径，例如5微米级或更小的粒径。该粒径可以通过本领域已知的方法(例如微粉化)来获得。活性成分以含有适宜抛射剂的加压包装来提供，所述的抛射剂例如氯氟烃类(CFC)(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂也可以方便地含有表面活性剂，如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀门控制。或者，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物与适宜的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末载体会在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如，在例如明胶或泡罩包的胶囊或药筒中，粉末可以从其中通过吸入器进行给药。

在需要时，制剂可采用适合于活性成分缓释或控释给药的肠溶包衣进行制备。例如，本发明的化合物可以配制在透皮或皮下药物递送装置中。当有必要使化合物持续释放时和当患者对治疗方案的顺应性非常关键时，这些递送***是有利的。透皮递送***中的化合物通常附着在皮肤粘附性的固态支撑物上。所感兴趣的化合物也可与渗透促进剂例如月桂氮

酮(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)结合。缓释递送***可以通过手术或注射皮下植入至皮下层中。皮下植入物是将化合物包封在脂溶性膜例如硅橡胶或者生物可降解的聚合物例如聚乳酸中。

所述的药物制剂优选地为单位剂量形式。在该类形式中，制剂被细分为包含适宜量的活性组分的各单位剂量。所述的单位剂量形式可以是被包装的制剂，所述的包装中含有离散数量的制剂，例如被包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。所述的单位剂量形式还可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是包装形式的适宜数量的任何上述制剂。

其它适宜的药用载体及其制剂在Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，第19版，Easton，宾西法尼亚州中有描述。在下文中描述了包含本发明化合物的代表性的药物制剂。

给出以下的制备例和实施例以使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。不应将其看成是对本发明范围的限制，其仅仅是对本发明进行的举例说明和本发明的一些代表。

在化学结构中存在手性碳时，意味着该结构包括与该手性碳有关的所有立体异构体，从而包含各特定的对映异构体。

以下缩写可用于实施例中。

ACE-Cl 氯甲酸α-氯乙基酯

AcOH 乙酸

Bn 苄基

(BOC)₂O 二碳酸二叔丁基酯

t-BuLi 叔丁基锂

t-BuOH 叔丁醇

m-CPBA 3-氯过苯甲酸

DCE 1，2-二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

DEA 二乙胺

DIPEA 二异丙基乙基胺

DIBALH 二异丁基氢化铝

DMAP 4-二甲基氨基吡啶

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMP 戴斯-马丁氧化剂(乙酸1，1-双乙酸基-3-氧代-1λ＊5＊-碘杂-2-氧杂-茚满-1-基酯)

DMSO 二甲基亚砜

Dppf 1，1’-双(二苯基膦)二茂铁

EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

EtOAc 乙酸乙酯

HPLC 高压液相色谱

HOBt 1-羟基苯并***

LAH 氢化铝锂

LHMDS 双(三甲基硅烷基)氨基锂

MeOH 甲醇

MsCl 甲磺酰氯

NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮

NBS N-溴代琥珀酰亚胺

PFBSF 全氟丁基磺酰氟

PPTS 对甲苯磺酸吡啶

TBAF 四丁基氟化铵

TBAHS 四丁基硫酸氢铵

TBDMS 叔丁基二甲基硅烷基

TMSI 三甲基碘硅烷

TEA 三乙胺

TIPS 三异丙基硅烷基

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TLC 薄层色谱法

TMAF 四甲基氟化铵

TMS 三甲基硅烷基

p-TsOH 对甲苯磺酸

实施例1

中间体A的制备：将在乙酸乙酯(400mL)中的2-甲基苯甲酸乙酯(15.0g，91mmol)用N-溴代琥珀酰亚胺(19.5g，110mmol)处理。使用65W的汞-卤素灯将得到的溶液照射16小时，这提供了足够热量以使该溶液缓缓回流。将该反应混合液冷却至室温，并加入乙酸乙酯和水(各100mL)。分离有机层后，将水层用乙酸乙酯(400mL)萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤两次(各100mL)，然后用盐水(100mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将得到的粗制产物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到A，为黄色油状物(21.3g)。

中间体B的制备：将A(6.9g，28mmol)、吲哚-5-硼酸(7.3g，45mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(1.64g，1.5mmol)和氟化铯(13.8g，91mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(120mL)中的混合液在85℃搅拌44小时。得到的暗褐色混悬液将经硅藻土过滤，并用***洗涤固体。将粗制产物吸附于硅胶(20g)，并经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到B，为黄色油状物(4.8g)。

中间体C的制备：在0℃历经30分钟向盐酸甲胺(9.3g，138mmol)在甲苯(60mL)中的搅拌的混悬液中滴加三甲基铝在甲苯中的溶液(2M，69mL，138mmol)。将得到的溶液搅拌5分钟在0℃，随后在室温搅拌2.5小时，然后将其历经15分钟滴加至B(12.8g，46mmol)在甲苯(360mL)中的溶液中。将得到的混合液在80℃搅拌3天，然后将其冷却至0℃，并用盐酸水溶液(1M，200mL)小心地处理。将该混合液减压浓缩至200mL，并用乙酸乙酯(700mL，然后300mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用水和盐水(各100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将由此得到的粗制残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到C，为黄色固体(11.7g)。

1的制备：历经45分钟向C(10.6g，40mmol)在THF(300mL)中的溶液中滴加氢化铝锂在THF中的溶液(1M，161mL，161mmol)。将该混合液搅拌，并加热至回流达40小时，然后冷却至0℃，并用粉碎的硫酸钠十水合物处理直至观测不到起泡。将得到的混合液在室温搅拌2小时，然后经硅藻土过滤。将该固体用二氯甲烷和甲醇的混合液洗涤。将合并的滤液减压浓缩，并将由此得到的残余物在乙酸乙酯(400mL)和水(60mL)之间分配。将水层用另外的乙酸乙酯(400mL)萃取，并将合并的有机萃取物用水和盐水(各60mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将由此得到的褐色的半固体残余物经快速色谱(甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵水溶液)纯化，得到1的游离碱，为紫色固体(7.34g)。将1的游离碱(5.28g，20mmol)在乙酸乙酯(150mL)和乙醇(0.5mL)中的混悬液加热至回流，热过滤，并冷却至0℃。历经30分钟向该冷却的溶液中滴加氯化氢在***中的溶液(1M，42mL，42mmol)。将得到的混悬液在0℃搅拌30分钟，并过滤。将该固体用冷的***洗涤，并在真空下干燥，得到1，为米白色粉末(5.75g)。

表I中相似地制备的化合物包括：化合物7、8、9、10、12、13、15、16、20、27、31、32、33和34。

实施例2

中间体B的制备：参见上文实施例1。

中间体D的制备：将B(4.1g，15mmol)在THF(100mL)中的溶液搅拌着冷却至0℃，紧接着历经20分钟滴加氢化铝锂在THF中的溶液(1M，16mL，16mmol)。继续在0℃搅拌2.5小时，随后加入粉末状的硫酸钠十水合物。将得到的混合液在室温搅拌1小时，然后经硅藻土过滤。将滤饼用甲醇和二氯甲烷洗涤，并减压浓缩合并的滤液。将由此得到的粗制残余物在水和乙酸乙酯之间分配，并用水和盐水依次洗涤乙酸乙酯层，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将由此得到的残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到D，为米白色固体(3.0g)。

中间体E的制备：向D(1.2g，5.16mmol)在二氯甲烷(48mL)中的溶液中加入活化的氧化锰(IV)(6.2g，61mmol)。将得到的黑色混悬液在回流下搅拌1.5小时，并趁热经玻璃微纤维滤纸过滤。减压浓缩滤液，并将由此得到的粗制残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到E，为浅褐色固体(0.96g)。

17的制备：向E(0.10g，0.43mmol)和二甲胺(0.51mmol，来自0.26mL的2.0M在THF中的溶液)的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.13g，0.60mmol)。将该混合液在室温搅拌4.5小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)，并将该混合液用乙酸乙酯萃取。用水和盐水依次洗涤乙酸乙酯层，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将由此得到的浅褐色油状物(0.12g)经快速色谱(甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵水溶液)纯化，得到17，为淡灰色油状物(0.10g)。

表I中相似地制备的化合物包括：化合物18、19、21、22、23、35、38、43、44和45。

实施例3

中间体F的制备：在0℃向2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-甲酸(1.0g，3.6mmol)在THF(20mL)中的搅拌着的溶液中，加入硼烷在THF中的溶液(1.0M，7.2mL，7.2mmol)。将得到的溶液在0℃搅拌20分钟，随后在室温搅拌1小时。加入甲醇，并将该混合液减压浓缩。将由此得到的残余物在醚和氢氧化钠水溶液之间分配，并将醚层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将由此得到的粗制残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到F，为无色油状物，其静置后固化(0.98g)。

中间体G的制备：向F(3.0g，11mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(9mL)，并将得到的混合液在室温搅拌2小时。使用2.5N氢氧化钠水溶液使该反应混合液呈碱性，并用二氯甲烷萃取。将合并的萃取物用少量的盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将由此得到的粗制残余物经快速色谱(甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵水溶液)纯化，得到G，为浅黄色油状物(2.5g)。

中间体H的制备：向G(2.5g，15mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入三氟醋酐(7.0g，33mmol)和吡啶(6.2g，45mmol)，并将该混合液在室温搅拌1小时。然后依次用2N盐酸水溶液、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤该混合液。然后经硫酸钠干燥有机相，将其过滤，并减压浓缩。将由此得到的残余物溶于甲醇中，在室温与碳酸钠(1.6g，15mmol)搅拌1小时，过滤，并减压浓缩。将残余物在二氯甲烷和2N盐酸水溶液之间分配，并将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到H，为油状物(2.3g)，其未经进一步纯化地用于下一步骤。

中间体I的制备：将H(2.3g，8.9mmol)、四溴化碳(4.4g，13mmol)和三苯基膦(3.5g，13mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合液在室温搅拌5小时。将该反应混合液减压浓缩，并将由此得到的粗制残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到I，为白色固体。

中间体J的制备：将I(0.25g，0.78mmol)、吲哚-5-硼酸(0.14g，0.85mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.04g，0.04mmol)和氟化铯(0.35g，2.3mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(10mL)中的混合液在回流下搅拌5小时。过滤得到的混悬液，将滤液在氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，并将由此得到的粗制残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到J，为黄色固体(0.17g)。

2的制备：向J(0.17g，0.47mmol)在甲醇(10mL)和水(0.6mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.33g，2.4mmol)，并将得到的混合液在室温搅拌1小时，过滤，并减压浓缩。将由此得到的粗制残余物经快速色谱(甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵水溶液)纯化，得到2，为白色固体(0.10g)。

11的制备：向2(0.050g，0.19mmol)在1，2-二氯乙烷(2mL)中的溶液中加入甲醛(0.04mL，20％水溶液，0.38mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.080g，0.38mmol)，并将得到的混合液在室温搅拌1小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(1mL)，并经硅藻土过滤该混合液，并减压浓缩。将由此得到的粗制残余物经快速色谱(甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵水溶液)纯化，得到11，为泡沫(0.040g)。

表I中相似地制备的化合物包括化合物3。

实施例4

中间体E的制备：参见上文实施例2。

中间体K的制备：在-78℃向E(0.68g，2.9mmol)在THF中的搅拌着的溶液中滴加甲基溴化镁的溶液(3.0M在***中，4.8mL，14mmol)。使该反应混合液缓慢温至室温，搅拌3小时后，将其用饱和的氯化铵水溶液淬灭。将得到的溶液在水和***之间分配，并将醚层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将由此得到的粗制残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到K(0.62g)。

中间体L的制备：向K(0.62g，2.5mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入氧化锰(II)(2.1g，25mmol)，并将得到的混合液在回流下搅拌16小时。过滤该反应混合液，减压浓缩，并将由此得到的粗制残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到L。

5和6的制备：将中间体L(0.10g，0.40mmol)与异丙氧化钛(IV)(0.2g，0.7mmol)混合，随后加入甲醇(2mL)和甲胺(33％在乙醇中的溶液，0.075mL)。将得到的混合液在室温搅拌4小时，此时将其用甲醇(4mL)稀释，并加入硼氢化钠(0.061g，1.6mmol)。将得到的混合液在室温搅拌30分钟，然后将其用固体碳酸氢钠处理。过滤该混合液，并减压浓缩滤液。将由此得到的粗制残余物经手性HPLC通过多次进样至20x250mm Chiralpak AD制备柱(乙醇/己烷)纯化，得到单一的对映异构体5和6。

表I中相似地制备的化合物包括化合物4。

实施例5

中间体M的制备：将2-硝基苄基溴(2.5g，12mmol)、吲哚-5-硼酸(3.0g，19mmol)、四(三苯基膦)-钯(0)(0.67g，0.58mmol)和氟化铯(5.6g，37mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(50mL)中的混合液在回流下搅拌3小时。将得到的暗褐色混悬液经硅藻土过滤，并用***洗涤固体。减压浓缩合并的滤液，将由此得到的粗制产物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到M，为浅黄色固体(1.3g)。

14的制备：向M(1.1g，4.4mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中加入10％钯碳(0.10g，Degussa型)，并在氢气气球气氛下将该混合液搅拌16小时。经硅藻土过滤该反应混合液，并减压浓缩，得到14，为浅褐色固体(0.92g)。

26的制备：将14(0.82g，3.7mmol)、双(氯乙胺)盐酸盐(0.72g，4.1mmol)和碳酸钾(1.3g，9.2mmol)在正丁醇(15mL)中的混合液搅拌，并加热至回流达8小时。将该反应混合液冷却至室温，减压浓缩，并在水和二氯甲烷之间分配。经硫酸钠干燥二氯甲烷萃取物，过滤，并减压浓缩。将由此得到的粗制残余物经快速色谱(甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵水溶液)纯化，得到白色固体，将其溶于乙醇(5mL)中，用氯化氢(1.0M在***中)处理，并减压浓缩，得到26，为浅褐色粉末(0.17g)。

表I中相似地制备的化合物包括化合物48。

实施例6

中间体N的制备：在-78℃向5-溴-1-三异丙基硅烷基吲哚(12.9g，37mmol)在THF(100mL)中的混合液中滴加叔-丁基锂的溶液(1.7M在戊烷中，52mL)。将得到的混合液在-78℃搅拌20分钟，此时快速一次加入2-氰基苯甲醛(9.6g，73mmol)在THF(75mL)中的溶液。将该反应混合液在-78℃搅拌30分钟，然后使其温至室温，此时将其用饱和的氯化铵水溶液淬灭。将该混合液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将由此得到的粗制残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到N，为浅黄色固体(6.1g)。

中间体O的制备：向N(3.2g，7.8mmol)在DMSO(25mL)中的浆状物中加入三乙胺(9.8g，51mmol)，随后加入三氧化硫-吡啶复合物(3.7g，24mmol)在DMSO(15mL)中的溶液。将得到的混合液在室温搅拌16小时，然后用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，并将由此得到的粗制残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到O(1.6g)。

中间体P的制备：向O(1.4g，5.9mmol)在甲醇中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.6g，12mmol)和氯化镍(II)六水合物(0.14g，0.58mmol)，并搅拌着将得到的混合液冷却至0℃。分批加入硼氢化钠(2.2g，59mmol)，并使得到的混合液温至室温，并搅拌16小时。加入二亚乙基三胺(0.67g，5.9mmol)，并继续搅拌3小时。通过减压浓缩除去甲醇，并将由此得到的残余物在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配。经硫酸钠干燥乙酸乙酯层过滤，并减压浓缩，并将由此得到的粗制残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到P，为泡沫(1.0g)。

24的制备：将P(0.50g，1.4mmol)在THF(5mL)中的溶液用氢化铝锂的溶液(1.0M在THF中，14mL，14mmol)处理，并将得到的混合液在回流下搅拌16小时。冷却至室温后，加入罗谢尔盐水溶液，并搅拌。将得到的混合液用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将由此得到的粗制残余物经快速色谱(甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵水溶液)纯化，得到24，为泡沫(0.28g)。

实施例7

中间体D的制备：参见上文实施例2。

中间体Q的制备：向D(0.99g，4.2mmol)在四氯化碳(20mL)中的溶液中加入三苯基膦(2.2g，8.4mmol)，并将得到的混合液在回流下搅拌16小时。将粗制产物吸附于硅胶(5g)，并经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到Q，为黄色油状物(0.26g)。

25的制备：将Q(0.10g，0.39mmol)和咪唑(0.13g，2.0mmol)在DMSO(2.5mL)中的溶液搅拌着加热至100℃达4小时。将该反应混合液冷却至室温，并在水和乙酸乙酯之间分配，并依次用水和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将由此得到的粗制残余物经快速色谱(甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵水溶液)纯化，得到25，为灰色泡沫(0.079g)。

实施例8

中间体R的制备：将过氧化苯酰(0.34g，0.98mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(6.8g，38mmol)在四氯化碳(40mL)中的浆状物搅拌着加热至回流。向该浆状物中滴加2-甲基苯基乙腈(5.0g，38mmol)在四氯化碳(30mL)中的溶液。将得到的混合液在回流下保持搅拌4小时，然后冷却至室温，过滤，并减压浓缩。将由此得到的粗制产物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到R，为浅黄色固体(3.2g)。

中间体S的制备：将R(0.50g，2.4mmol)、吲哚-5-硼酸(0.42g，2.6mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.14g，0.12mmol)和氟化铯(1.1g，7.1mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(11mL)中的混合液在85℃搅拌1小时。冷却后，将得到的暗褐色混悬液经硅藻土过滤，并将滤液在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，并将由此得到的粗制残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到S，为黄色油状物(0.20g)。

中间体T的制备：在0℃向S(0.20g，0.81mmol)在甲醇(8mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0.35g，1.6mmol)和氯化镍(II)六水合物(0.02g，0.08mmol)，随后分批加入硼氢化钠(0.30g，8.1mmol)。将该反应混合液在室温搅拌，并搅拌16小时，加入二亚乙基三胺(0.67g，5.9mmol)，并继续搅拌3小时。通过减压浓缩除去甲醇，并将由此得到的残余物在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配。将乙酸乙酯层经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到T(0.10g)。

28的制备：将T(0.66g，1.9mmol)在THF(18mL)中的溶液用氢化铝锂的溶液(1.0M在THF中，12mL，12mmol)处理，并将得到的混合液在回流下搅拌16小时。冷却至室温后，滴加氢氧化钠水溶液(2.5N)，并经硅藻土通过过滤除去得到的沉淀。减压浓缩滤液，并将由此得到的粗制残余物经快速色谱(甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵水溶液)纯化，得到28，为白色固体(0.41g)。

实施例9

1的制备(游离碱)：参见上文实施例1。

中间体U的制备：向1(0.10g，0.42mmol)在水(2mL)中的浆状物中加入三乙胺(0.12g，0.63mmol)和二

烷(2mL)。加入固体碳酸2-(三甲基硅烷基)乙基酯-O-琥珀酰亚胺(0.12g，0.46mmol)，并将得到的混合液在室温搅拌16小时。加入醚，并将该混合液用饱和的氯化铵水溶液和盐水依次洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，并将由此得到的粗制残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到U，为无色油状物(0.15g)。

中间体V的制备：向U(0.60g，1.5mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入粉碎的氢氧化钾(0.21g，3.8mmol)，随后滴加碘(0.38g，1.5mmol)在DMF(2mL)中的溶液。在室温搅拌45分钟后，加入10％亚硫酸钠水溶液，并将该混合液用醚和乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水依次洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将由此得到的残余物溶于DMF(8mL)中，并加入氢化钠(0.12g，3.0mmol)。在室温将得到的混合液搅拌30分钟后，加入苯磺酰氯(0.32g，1.8mmol)，并继续搅拌16小时。加入水，并将该混合液用***萃取。将有机层用水和盐水依次洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将由此得到的粗制残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到V(0.16g)。

中间体W的制备：将V(0.16g，0.24mmol)、氰化亚铜(0.087g，0.97mmol)、三(双亚苄基丙酮)双钯(0.011g，0.012mmol)和二苯基膦二茂铁(0.027g，0.048mmol)在二

烷(3mL)中的混合液搅拌着加热至回流达1小时。冷却至室温后，过滤该混合液，并将固体用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩合并的滤液，并将由此得到的粗制残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到W，为白色泡沫(0.12g)。

中间体X的制备：将W(0.69g，1.2mmol)和碳酸钾(0.51g，3.7mmol)在甲醇(10mL)和水(2mL)中的溶液在室温搅拌1小时。将该混合液用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，并将由此得到的粗制残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到X。

29的制备：向X(0.64g，1.5mmol)在THF中的溶液中加入四丁基氟化铵的溶液(1.0M在THF中，6mL，6mmol)，并将得到的混合液在60℃加热2小时。冷却至室温后，用水稀释该混合液，并用乙酸乙酯萃取，并依次用水和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将由此得到的粗制残余物经快速色谱(甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵水溶液)纯化，得到29(0.20g)。

30的制备：将29(0.13g，0.47mmol)和氢氧化钾(0.40g，7.1mmol)在乙醇(2mL)和水(2mL)中的混合液在微波辐照下在150℃加热1小时。减压浓缩，随后经快速色谱(甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵水溶液)，得到30(0.050g)。

实施例10

B的制备：参见上文实施例1。

中间体Y的制备：向B(0.85g，3.1mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入氢化钠(0.18g，4.6mmol)，随后加入苯磺酰氯(0.65g，3.7mmol)。将得到的混合液在室温搅拌16小时，用水稀释，并用***萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，并将由此得到的粗制残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到Y(0.64g)。

中间体Z的制备：在0℃将Y(0.64g，1.5mmol)在THF(15mL)中的搅拌的溶液用氢化铝锂的溶液(1.0M在THF中，1.6mL，1.6mmol)处理，并将得到的混合液在0℃搅拌1.5小时。加入几滴水、随后加入罗谢尔盐水溶液，然后加入乙酸乙酯，并在室温搅拌。将得到的混合液用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将由此得到的粗制残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到Z，为油状物(0.49g)。

中间体AA的制备：将Z(0.49g，1.3mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(0.21g，1.4mmol)和咪唑(0.10g，1.5mmol)在DMF(10mL)中的混合液在室温搅拌16小时。然后将该反应混合液用水稀释，并用***萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，并将由此得到的粗制残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到AA，为无色油状物(0.52g)。

中间体BB的制备：在-78℃向AA(0.095g，0.19mmol)和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(0.045g，0.39mmol)在THF中的搅拌着的溶液中滴加叔-丁基锂的溶液(1.7M在戊烷中，0.25mL，0.42mmol)。在-78℃搅拌1小时后，加入氰酸苯酯(0.035g，0.29mmol)在THF中的溶液，并在-78℃继续搅拌1.5小时，随后在0℃搅拌1小时。加入饱和的氯化铵水溶液，然后将该反应混合液用水稀释，并用***萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，并将由此得到的粗制残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到BB(0.058g)。

中间体CC的制备：向BB(0.058g，0.11mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵的溶液(1.0M在THF中，0.16mL，0.16mmol)，并将得到的混合液在回流下加热2小时。冷却至室温后，用水稀释该混合液，并用乙酸乙酯萃取，并将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将由此得到的粗制残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到CC(0.021g)。

中间体DD的制备：向CC(0.15g，0.57mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入活化的氧化锰(IV)(0.50g，5.7mmol)。将得到的黑色混悬液在回流下搅拌16小时，并趁热经由玻璃微纤维滤纸过滤。减压浓缩滤液，并将由此得到的粗制残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到DD，为浅褐色固体(0.080g)。

36的制备：向DD(0.08g，0.3mmol)在乙醇中的溶液中加入甲胺(33％在乙醇中的溶液，0.7mL)，并将得到的混合液在室温搅拌4小时。加入硼氢化钠(0.023g，0.6mmol)，并继续搅拌10分钟。加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并将粗制残余物吸附于硅胶，并经快速色谱(甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵水溶液)纯化，得到36，为白色泡沫(0.097g)。

40的制备：将36(0.050g，0.18mmol)在乙醇(2mL)中的溶液用氢氧化钠水溶液(2.5N，0.72mL，1.8mmol)处理，并将得到的混合液加热至60℃达2小时，随后至80℃达30分钟。将该混合液经硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤固体，并减压浓缩滤液，随后经快速色谱(甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵水溶液)纯化，得到40(0.010g)。

实施例11：

中间体EE的制备：参见Chem.Eur.J.1997，3，399。

中间体FF的制备：在-78℃向5-溴-1-三异丙基硅烷基吲哚(1.8g，5.0mmol)在***(40mL)中的混合液中滴加叔-丁基锂的溶液(1.7M在戊烷中，6.5mL，11mmol)。将得到的混合液在-78℃搅拌15分钟，此时一次快速加入EE(1.9g，5.1mmol)在***(20mL)中的溶液。将该反应混合液在-78℃搅拌1小时，此时使用饱和的氯化铵水溶液将其淬灭。将该混合液用水稀释，并用***萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将由此得到的粗制残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到FF，为白色泡沫(2.4g)。

中间体GG的制备：向FF(0.60g，0.92mmol)在二氯乙烷(10mL)中的溶液中加入活化的氧化锰(IV)(0.80g，9.2mmol)。将得到的黑色混悬液在回流下搅拌3小时，并将其冷却至室温，然后过滤。减压浓缩滤液，并将由此得到的粗制残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到GG(0.59g)。

中间体HH的制备：向GG(0.59g，0.92mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入四甲基氟化铵四水合物(0.3g，1.8mmol)，并将得到的混合液在室温搅拌3小时。加入四丁基氟化铵的溶液(1.0M在THF中，0.92mL，0.92mmol)，并继续搅拌1小时。将该混合液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将由此得到的粗制残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到HH(0.23g)。

中间体II的制备：向HH(0.23g，0.91mmol)在二氯甲烷(9mL)中的溶液中加入活化的氧化锰(IV)(0.80g，9.2mmol)。将得到的黑色混悬液在回流下搅拌3小时，并将冷却至室温，然后过滤。减压浓缩滤液，并将由此得到的粗制残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到II，为白色泡沫(0.16g)。

37的制备：向II(0.16g，0.66mmol)和二甲胺(1.3mmol；来自0.65mL的2.0M在THF中的溶液)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.21g，0.97mmol)。将该混合液在室温搅拌16小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并将该混合液用水稀释，并用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥有机层，过滤，并减压浓缩，并将由此得到的粗制残余物经快速色谱(甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵水溶液)纯化，得到37，为淡粉色泡沫(0.13g)。

实施例12

中间体JJ的制备：将2-溴甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(0.45g，1.6mmol)、吲哚-5-硼酸(0.42g，2.6mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.095g，0.082mmol)和氟化铯(0.80g，5.3mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(10mL)中的混合液在回流下搅拌4小时。冷却至室温后，用水稀释该反应混合液，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将由此得到的残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到JJ，为黄色油状物(0.18g)。

中间体KK的制备：向JJ(0.17g，0.55mmol)在甲醇(2mL)和乙酸乙酯(0.5mL)中的溶液中加入10％钯碳(0.011g)。将该反应混合液在氢气气球气氛下搅拌2.5小时，然后经硅藻土过滤，将其用甲醇清洗。将合并的滤液减压浓缩，得到KK，为黄色固体(0.16g)。

中间体LL的制备：将KK(0.15g，0.54mmol)、双(2-溴乙基)醚(0.12g，0.54mmol)和乙基二异丙基胺(0.16g，1.3mmol)在甲苯(0.7mL)中的混合液在110℃搅拌16小时。冷却至室温后，用水稀释该反应混合液，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将由此得到的残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到LL，为黄色固体(0.12g)。

中间体MM的制备：在0℃将LL(0.12g，0.34mmol)在THF(3mL)中的搅拌的混悬液用氢化铝锂的溶液(1.0M在THF中，0.38mL，3.8mmol)处理，并将得到的混合液在0℃搅拌2小时。加入粉碎的硫酸钠十水合物，并使该混合液温至室温，并搅拌2小时。通过过滤除去固体，用二氯甲烷和甲醇洗涤，并减压浓缩合并的滤液。将由此得到的粗制残余物在二氯甲烷和水之间分配，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到MM，为黄色固体(0.11g)。

中间体NN的制备：向MM(0.10g，0.31mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入活化的氧化锰(IV)(0.39g，4.5mmol)。将得到的黑色混悬液在回流下搅拌3小时，此时加入另一部分活化的氧化锰(IV)(0.39g，4.5mmol)，并在回流下继续搅拌16小时。过滤该温混合液，并减压浓缩滤液，并将由此得到的粗制残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到NN，为黄色固体(0.042g)。

39的制备：向NN(0.040g，0.12mmol)在甲醇(0.3mL)中的溶液中加入甲胺(33％在乙醇中的溶液，0.23mL)，并将得到的混合液在室温搅拌16小时。加入二氯甲烷(0.3mL)，并继续搅拌3小时。加入硼氢化钠(0.009g，0.2mmol)，并继续搅拌1.5小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并将该混合液用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水依次洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将由此得到的残余物经快速色谱(甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵水溶液)纯化，得到的游离碱39，为浅黄色固体(0.043g，0.13mmol)，将其溶于甲醇(0.15mL)中，并用富马酸(0.015g，0.13mmol)处理。将该混合液用二异丙基醚(1mL)稀释，过滤，并在真空下干燥，得到39，为淡粉色粉末状的富马酸盐(0.041g)。

实施例13

中间体KK的制备：参见上文实施例12。

中间体OO的制备：将KK(0.17g，0.61mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液冷却至0℃，然后加入三乙胺(0.081g，0.79mmol)，随后加入甲磺酰基氯(0.078g，0.67mmol)。在0℃继续搅拌2小时，随后在室温搅拌20小时。将该反应混合液冷却至0℃，并加入另外的三乙胺(0.02mL)和甲磺酰基氯(0.01mL)，随后在室温搅拌3小时。将该反应混合液用水稀释，并用二氯甲烷萃取，并经硫酸钠干燥有机层，过滤，并减压浓缩。将由此得到的残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到OO，为浅黄色油状物(0.14g)。

中间体PP的制备：在0℃将OO(0.12g，0.33mmol)在THF(3mL)中搅拌的混悬液用氢化铝锂的溶液(1.0M在THF中，0.38mL，3.8mmol)处理，并将得到的混合液在0℃搅拌2小时。加入粉碎的硫酸钠十水合物，并使该混合液温至室温，并搅拌2小时。通过过滤除去固体，用二氯甲烷和甲醇洗涤，并减压浓缩合并的滤液。将由此得到的粗制残余物在二氯甲烷和水之间分配，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将由此得到的粗制残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到PP，为浅黄色固体(0.069g)。

中间体QQ的制备：向PP(0.066g，0.20mmol)在二氯乙烷(2.5mL)中的溶液中加入活化的氧化锰(IV)(0.24g，2.4mmol)。将得到的黑色混悬液在回流下搅拌2.5小时。过滤该温混合液，并将滤液减压浓缩，得到QQ，为褐色固体(0.079g，80％纯度)。

41的制备：向QQ(0.076g，80％纯度，0.19mmol)中加入甲胺(33％在乙醇中，0.35mL)的溶液，并将得到的混合液在室温搅拌16小时。加入硼氢化钠(0.014g，0.37mmol)，并继续搅拌1.5小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并将该混合液用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥有机层，过滤，并减压浓缩。将由此得到的残余物经快速色谱(甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵水溶液)纯化，得到41，为米白色泡沫(0.037g)。

实施例14

14的制备：参见上文实施例5。

中间体RR的制备：向碳酸氢钾(0.17g，1.7mmol)在水(1mL)中的溶液中加入14(0.20g，0.90mmol)在醋酸异丙酯(1.5mL)中的溶液。将得到的混合液搅拌着冷却至0℃，并历经10分钟滴加氯乙酰氯(0.14g，1.2mmol)。然后将该混合液在室温搅拌1小时，并除去水层，并向该有机层中加入乙醇胺(0.21g，3.4mmol)，并将得到的混合液在70℃搅拌16小时。加入另外的乙醇胺(0.55g，9.0mmol)，并在55℃继续搅拌3小时。将该反应混合液冷却至室温，在水和醋酸异丙酯之间分配，并依次用水和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将由此得到的残余物经快速色谱(甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵水溶液)纯化，得到RR，为浅褐色油状物(0.15g)。

42的制备：在-10℃向三正丁基膦(0.12g，0.59mmol)在乙酸乙酯(0.5mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.13g，0.59mmol)，并在-10℃将得到的溶液滴加至RR(0.15g，0.46mmol)在乙酸乙酯(1mL)中的溶液中。将得到的混合液在室温搅拌1.5小时，然后用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将由此得到的残余物经快速色谱(甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵水溶液)纯化，得到42，为米白色泡沫(0.069g)。

实施例15

中间体SS的制备：将1-苄基氧基-2-溴甲基-苯(1.6g，5.8mmol)、吲哚-5-硼酸(1.5g，10mmol)、四-(三苯基膦)钯(0)(0.34g，0.29mmol)和氟化铯(2.9g，19mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(30mL)中的混合液在85℃搅拌16小时。将该反应混合液冷却至室温，在水和乙酸乙酯之间分配，并依次用水和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将由此得到的残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到SS，为黄色油状物(1.1g)。

中间体TT的制备：在0℃向SS(1.2g，3.8mmol)在DMF(14mL)中的搅拌着的溶液中加入氢化钠(60％分散体，0.45g，11mmol)，并将该混合液搅拌30分钟，随后滴加苯磺酰氯(0.79g，4.5mmol)。将得到的混合液在0℃搅拌1小时，并在室温搅拌48小时，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水依次洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，并将由此得到的粗制残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到TT，为黄色油状物(0.83g)。

中间体UU的制备：向TT(0.79g，2.0mmol)在甲醇(4mL)和乙酸乙酯(1mL)中的溶液中加入20％碳载Pd(OH)₂(0.082g)，并将该混合液在氢气(50psi)下振荡16小时。经硅藻土过滤该反应混合液，将其用甲醇清洗，并将滤液减压浓缩。将由此得到的粗制残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到UU，为黄色油状物(0.19g)。

中间体VV的制备：滴加溴乙腈(0.069g，0.58mmol)在丙酮(2.5mL)中的溶液处理UU(0.17g，0.47mmol)和碳酸钾(0.26g，1.9mmol)在丙酮(5mL)中的混合液。将该反应混合液搅拌，并加热至40℃达2小时。冷却至室温后，过滤该混合液，并将滤液用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到VV，为褐色油状物(0.20g)。

46的制备：历经10分钟向VV(0.2g，0.5mmol)在THF(4.5mL)中的溶液中滴加氢化铝锂在THF中的溶液(1M，1.8mL，1.8mmol)。将该混合液搅拌，并加热至回流达2.5小时，然后冷却至0℃，并用粉末状的硫酸钠十水合物处理直至观测不到起泡。加入罗谢尔盐的水溶液(1M，10mL)，并将得到的混合液在室温搅拌16小时。加入水，并用二氯甲烷萃取，并将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将由此得到的褐色的油性残余物经快速色谱(甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵水溶液)纯化，得到46，为浅褐色固体(0.013g)。

实施例16

中间体E的制备：参见上文实施例2。

中间体WW的制备：在0℃向E(0.28g，1.2mmol)在THF(4mL)中的搅拌着的溶液中加入氢化钠(60％分散体，0.14g，3.6mmol)，并将该混合液搅拌30分钟，随后滴加苯磺酰氯(0.25g，1.4mmol)。将得到的混合液在0℃搅拌1小时，并在室温搅拌6天，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水依次洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，并将由此得到的粗制残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到WW，为黄色油状物(0.14g)。

中间体XX的制备：在-76℃向硝基甲烷(0.044g，0.72mmol)在THF(1mL)中的溶液中滴加正丁基锂的溶液(1.6M在己烷中，0.47mL，0.75mmol)。将得到的混合液在-76℃搅拌30分钟，此时滴加WW(0.13g，0.36mmol)在THF(1mL)中的溶液。在-76℃继续搅拌1.5小时，随后在室温搅拌1.5小时。通过加入水和饱和的氯化铵水溶液淬灭该反应混合液，并用乙酸乙酯萃取。依次用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，并将由此得到的粗制残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到XX，为黄色油状物(0.14g)。

47的制备：历经10分钟向XX(0.14g，0.32mmol)在THF(3mL)中的溶液中滴加氢化铝锂在THF中的溶液(1M，1.3mL，1.3mmol)。将该混合液搅拌，并加热至回流达2.5小时，然后冷却至0℃，并用粉末状的硫酸钠十水合物处理直至观测不到起泡。加入罗谢尔盐的水溶液(1M，10mL)，并将得到的混合液在室温搅拌16小时。加入水，并用二氯甲烷萃取，并将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将由此得到的黄色油性残余物经快速色谱(甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵水溶液)纯化，得到47，为米白色固体(0.023g)。

实施例17

AA的制备：参见上文实施例10。

中间体YY的制备：在-78℃向AA(0.64g，1.3mmol)和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(0.26g，2.2mmol)在THF中的搅拌着的溶液中滴加叔-丁基锂的溶液(1.7M在戊烷中，1.5mL，2.4mmol)。在-78℃搅拌1小时后，加入甲基硫代磺酸S-甲基酯(0.43g，3.3mmol)，并在-78℃继续搅拌1.5小时，随后在0℃搅拌1小时。加入饱和的氯化铵水溶液，然后将该反应混合液用水稀释，并用***萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，并将由此得到的粗制残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到YY(0.60g)。

中间体ZZ的制备：向YY(0.60g，1.1mmol)在二氯甲烷(17mL)中的溶液中加入间-氯过苯甲酸(0.38g，2.2mmol)，并将得到的混合液在室温搅拌1小时。加入另外的间-氯过苯甲酸(0.38g，2.2mmol)，并继续搅拌1小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将由此得到的粗制残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到ZZ，为油状物(0.54g)。

中间体AAA的制备：向ZZ(0.54g，0.95mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵的溶液(1.0M在THF中，1.5mL，1.5mmol)，并将得到的混合液在回流下加热2小时。冷却至室温后，用水稀释该混合液，并用***萃取，并将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将由此得到的粗制残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到AAA，为白色固体(0.12g)。

中间体BBB的制备：向AAA(0.12g，0.38mmol)在二氯乙烷(6mL)中的溶液中加入活化的氧化锰(IV)(0.33g，3.8mmol)。将得到的黑色混悬液在回流下搅拌1小时，并趁热经由玻璃微纤维滤纸过滤。将滤液减压浓缩，得到BBB(0.12g)。

49的制备：向BBB(0.12g，0.39mmol)中加入甲胺(33％在乙醇中的溶液，2mL)，并将得到的混合液在室温搅拌4小时。加入硼氢化钠(0.02g，0.6mmol)，并继续搅拌5分钟。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(0.2mL)，并将粗制残余物吸附于硅胶，并经快速色谱(甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵水溶液)纯化，得到的游离碱49，为浅褐色固体(0.12g，0.34mmol)，将其溶于甲醇中，用富马酸(0.042g，0.34mmol)处理，并减压浓缩，得到49，为白色泡沫状的富马酸盐(0.16g)。

实施例18

中间体XX的制备：参见上文实施例16。

中间体CCC的制备：向XX(0.50g，1.1mmol)在甲醇(2.4mL)和乙酸乙酯(0.6mL)中的溶液中加入10％钯碳(0.04g)，并将该混合液在室温在氢气气球气氛下搅拌16小时。过滤得到的混合液，减压浓缩，并将由此得到的粗制残余物经快速色谱(甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵水溶液)纯化，得到CCC，为浅褐色固体(0.11g)。

中间体DDD的制备：向用冰水浴冷却的氢氧化钠(0.013g，0.32mmol)的水(1.5mL)溶液中加入氯乙酰氯(0.46g，0.53mmol)，随后加入CCC(0.11g，0.27mmol)在二氯甲烷(1.4mL)中的溶液。将该反应混合液在0℃搅拌1小时，然后将其在饱和的碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将由此得到的粗制黄色油状物溶于THF(3mL)中，冷却至0℃，然后加入氢化钠(0.012g，60％分散体)。将得到的混合液在0℃搅拌3小时，然后在室温搅拌4小时，然后将其在饱和的碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将由此得到的粗制残余物经快速色谱(甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵水溶液)纯化，得到DDD，为黄色油状物(0.033g)。

50的制备：历经10分钟向DDD(0.033g，0.074mmol)在THF(1mL)中的溶液中滴加氢化铝锂在THF中的溶液(1M，0.4mL，0.4mmol)。将该混合液搅拌，并加热至回流达16小时，然后冷却至0℃，并将其用饱和的罗谢尔盐水溶液(5mL)和二氯甲烷(5mL)处理，并将得到的混合液在室温搅拌2小时。加入另外的饱和的罗谢尔盐水溶液(5mL)，并将该混合液用二氯甲烷萃取，并将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将由此得到的粗制残余物经快速色谱(甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵水溶液)纯化，得到50，为黄色油状物(0.011g)。

实施例19

如下表所示配制用于通过各种途径进行递送的药物制剂。在这些表中所用的“活性成分”或“活性化合物”指的是一种或多种式I’-VII化合物。

用于口服给药的组合物

组分	％(重量/重量)
		活性成分	20.0％
乳糖	79.5％
		硬脂酸镁	0.5％

将这些成分混合并分装到胶囊中，每粒胶囊含有约100mg；一粒胶囊近似于总日剂量。

用于口服给药的组合物

组分	％(重量/重量)
		活性成分	20.0％
硬脂酸镁	0.5％
		交联羧甲基纤维素钠	2.0％
乳糖	76.5％
		PVP(聚乙烯吡咯烷酮)	1.0％

将上述成分合并，用溶剂例如甲醇制粒。然后将物料干燥，并用适宜的压片机将其制成片剂(含有约20mg活性化合物)。

用于口服给药的组合物

组分	用量
		活性化合物	1.0g
富马酸	0.5g
		氯化钠	2.0g
对羟基苯甲酸甲酯	0.15g
		对羟基苯甲酸丙酯	0.05g
砂糖	25.5g
		山梨醇(70％溶液)	12.85g
硅酸镁铝K(Vanderbilt公司)	1.0g
		矫味剂	0.035ml
着色剂	0.5mg
		蒸馏水	适量，加至100ml

将这些成分混合，形成用于口服给药的混悬液。

胃肠外制剂

组分	％(重量/重量)
		活性成分	0.25g
氯化钠	适量，至等渗
		注射用水	100mL

将活性成分溶解于一部分注射用水中。然后，在搅拌下向其中加入足够量的氯化钠以使该溶液等渗。用剩余的注射用水将该溶液加至所需重量，用0.2微米的膜滤器过滤并在无菌条件下对其进行包装。

栓剂制剂

组分

％(重量/重量)

活性成分	1.0％
		聚乙二醇1000	74.5％
聚乙二醇4000	24.5％

将这些成分一起在蒸气浴上熔化并进行混合，倒入模具中，每粒总重量2.5g。

局部制剂

组分	克数
		活性化合物	0.2-2
司盘60	2
		吐温60	2
矿物油	5
		矿脂	10
对羟基苯甲酸甲酯	0.15
		对羟基苯甲酸丙酯	0.05
BHA(丁羟茴醚)	0.01
		水	适量至100

将除水之外的所有成分合并，在搅拌下将其加热至约60℃。然后，在强烈搅拌的情况下，在约60℃下向其中加入足够量的水以使这些成分乳化，然后向其中加入适量的水至约100g。

鼻喷雾制剂

将一些包含约0.025-0.5％的活性化合物的含水混悬液制备为鼻喷雾制剂。这些制剂任选地包含无活性的成分，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖等。可以向其中加入盐酸来调节其pH。该鼻喷雾制剂可以通过每次启动时通常递送约50-100微升制剂的鼻喷雾计量泵来递送。典型的给药方案为每4-12小时喷2-4次。

实施例20

用闪烁亲近测定法(SPA)筛选人5-羟色胺转运蛋白(hSERT)的拮抗剂

使用本实施例的筛选试验通过用[³H]-西酞普兰进行竞争来测定配体对hSERT转运蛋白的亲合力。

闪烁亲近测定法(SPA)的工作原理是通过使放射性配体接近小珠的闪烁剂来刺激光发射。在该试验中，将包含受体的膜与SPA小珠预偶联，并测定适宜的放射性配体与该转运蛋白的结合。光发射与所结合的放射性配体的数量成比例。未结合的放射性配体由于远离闪烁剂(缺乏能量转移)而不产生信号。

将稳定表达重组hSERT的HEK-293细胞(Tatsumi等人，Eur.J.Pharmacol.1997，30，249-258)用培养基(具有10％FBS、300μg/ml G418和2mM L-谷氨酰胺的DMEM高糖培养基)维持并在37℃、5％CO₂下进行培养。用PBS处理1-2分钟来将这些细胞从培养瓶中释放出来。随后，将这些细胞在1000g下离心5分钟并将其重新混悬于PBS中，然后用于膜的制备。

细胞膜用50mM TRIS(pH 7.4)的膜制备缓冲液进行制备。这些细胞膜由单一细胞团(共计7.5x10⁹个细胞)制得。将这些细胞用Polytron匀化(介质冲击设定为4秒)。然后，将该匀浆在48,000xg下离心15分钟，随后分离上清液并将其弃去，将沉淀物用新鲜的缓冲液重新悬浮。在第二次离心后，将沉淀物重新匀化并调至在试验过程中所测定的终体积。通常将这些膜分成3mg/ml(w∶v)的等分试样并将其储存在-80℃。

对于闪烁亲近测定法IC₅₀/K_i的测定而言，使用50mM Tris-HCl和300mM NaCl(pH 7.4)缓冲液。通过Beckman Biomek 2000，采用系列稀释方案将本发明的化合物从10mM稀释至0.1nM FAC(10个点的曲线，全对数/半对数稀释)。然后，移取试验化合物(20μl/孔)并以50μl/孔的量向其中加入[³H]-西酞普兰放射性配体。将膜和小珠配制为10μg∶0.7mg的比例，加入每孔的PVT-WGA Amersham小珠(目录号RPQ0282V)是0.7mg。将130μl膜：小珠的混合物加入到测定板中。使该混合物在室温下静置1小时，然后在Packard TopCount LCS上对其进行计数，采用一般的闪烁亲近测定法的计数方案设置(能量范围：低，效率模式：正常，区域A：1.50-35.00，区域B：1.50-256.00，计数时间(分钟)：0.40，背景扣除：无，半衰期校正：无，猝灭指示器：tSIS，板子空白背景扣除：无，串扰降低：关)。

计算所测试的各化合物的抑制％[(最大浓度下的化合物的每分钟计数(CPM)-非特异性的CPM)/总CPM＊100]。利用下面的方程，用Activity Base/Xlfit采用迭代非线性曲线拟合方法来测定产生50％抑制的浓度(IC₅₀)：

y = \frac{\max - \min}{1 + {(IC 50 / x)}^{n}} + \min

其中max＝总结合，min＝非特异性结合，x＝试验化合物的浓度(M)，n＝Hill斜率。根据Cheng-Prusoff的方法来确定各化合物的抑制解离常数(Ki)，然后将其转化成Ki的负对数(pKi)。

用上面的方法，发现本发明的化合物对人5-羟色胺转运蛋白具有亲合力。例如，使用上面的试验发现5-(2-甲基氨基甲基-苄基)-1H-吲哚-3-甲腈显示pKi约为10.0。

实施例21

用闪烁亲近测定法(SPA)筛选对人去甲肾上腺素转运蛋白(hNET)有活性的化合物

使用本试验通过用[³H]-尼索西汀进行竞争来测定配体对hNET转运蛋白的亲合力。如在上面实施例的hSERT试验中那样，将包含受体的膜与SPA小珠预偶联并测定适宜的放射性配体与该转运蛋白的结合。光发射与所结合的放射性配体的量成比例，未结合的放射性配体不产生信号。

将稳定表达重组hNET的HEK-293细胞(克隆：HEK-hNET#2)(Tatsumi等人，Eur.J.Pharmacol.1997，30，249-258)用培养基(具有10％FBS、300μg/ml G418和2mM L-谷氨酰胺的DMEM高糖培养基)维持，并将其在37℃、5％CO₂下进行培养。用PBS将这些细胞处理1-2分钟来从培养瓶中释放出来。随后，将这些细胞在1000g下离心5分钟并将其重新混悬于PBS中，然后用于膜的制备。

细胞膜用50mM TRIS(pH 7.4)的膜制备缓冲液进行制备。这些细胞膜由单一细胞团(共计7.5x10⁹个细胞)制得。将这些细胞用Polytron匀化(介质冲击设定为4秒)。然后，将该匀浆在48,000xg下离心15分钟，随后分离上清液并将其弃去，将沉淀物用新鲜的缓冲液重新悬浮。在第二次离心后，将沉淀物重新匀化并调至在试验过程中所测定的终体积。通常将这些膜分成3-6mg/ml(w∶v)的等分试样并将其储存在-80℃。

用[³H]尼索西汀放射配体(Amersham公司目录号TRK942或Perkin Elmer公司目录号NET1084，比活性：70-87Ci/mmol，母液浓度：1.22e^-5M，终浓度：8.25e^-9M)和50mM Tris-HCl、300mM NaCl(pH 7.4)的缓冲液来进行闪烁亲近测定法IC₅₀/Ki的测定。通过Beckman Biomek 2000，采用系列稀释方案将本发明的化合物从10mM稀释至0.1nM FAC(10个点的曲线，全对数/半对数稀释)。然后，移取试验化合物(20μl/孔)并以50μl/孔的量向其中加入放射性配体。将膜和小珠配制为10μg∶0.7mg的比例，加入每孔的PVT-WGA Amersham小珠(目录号RPQ0282V)是0.7mg。将130μl膜：小珠的混合物加入到测定板中。使该混合物在室温下静置1小时，然后在Packard TopCount LCS上对其进行计数，采用一般的SPA计数方案设置(能量范围：低，效率模式：正常，区域A：1.50-35.00，区域B：1.50-256.00，计数时间(分钟)：0.40，背景扣除：无，半衰期校正：无，猝灭指示器：tSIS，板子空白背景扣除：无，串扰降低：关)。

计算所测试的各化合物的抑制％[(最大浓度下的化合物的CPM-非特异性的CPM)/总CPM＊100]。利用下面的方程，用Activity Base/Xlfit采用迭代非线性曲线拟合方法来测定产生50％抑制的浓度(IC₅₀)：

y = \frac{\max - \min}{1 + {(IC 50 / x)}^{n}} + \min

用上面的方法，发现本发明的化合物对人去甲肾上腺素转运蛋白具有亲合力。例如，使用上面的试验发现5-(2-甲基氨基甲基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺显示pKi约为8.4。

实施例22

用闪烁亲近测定法(SPA)筛选对人多巴胺转运蛋白(hDAT)有活性的化合物

使用该实验通过用[³H]-伐诺司林的竞争来测定配体对多巴胺转运蛋白的亲和力。

将稳定表达重组hDAT的HEK-293细胞(Tatsumi等人，Eur.J.Pharmacol.1997，30，249-258)用培养基(具有10％FBS、300μg/ml G418和2mM L-谷氨酰胺的DMEM高糖培养基)维持，并将其在37℃、5％CO₂下进行培养。在试验前4小时，将细胞以大约30,000个细胞/孔(在PBS中)接种到白色、不透明的Cell-Tak涂覆的96孔板中。使用ELx405板子清洗器将多余的缓冲液弃去。

使用[³H]伐诺司林(GBR 12909)放射性配体和50mM Tris-HCl、300mM NaCl(pH 7.4)的缓冲液来进行闪烁亲近测定法的IC₅₀/K_i测定，所述配体的比活性约为59Ci/mmol，母液浓度400nM。将本发明的化合物通过Beckman Biomek 2000使用10-点的稀释法从10mM稀释到0.1nM FAC(10个点的曲线，全对数/半对数稀释)。将混合物放置于室温30分钟，接着在Packard TopCount LCS上计数，采用一般的SPA计数方案的设置，计数时间(分钟)：0.40，背景扣除：无，半衰期校正：无，猝灭指示器：tSIS，板子空白背景扣除：无，串扰降低：关闭)。

计算所测试的各化合物的抑制％[(最大浓度下的化合物的CPM-非特异性的CPM)/总CPM＊100]。利用下面的方程，用Activity Base/Xlfit采用迭代非线性曲线拟合方法来确定产生50％抑制的浓度(IC₅₀)：

y = \frac{\max - \min}{1 + {(IC 50 / x)}^{n}} + \min

使用上面的方法，发现本发明的化合物对人多巴胺转运蛋白具有亲合力。例如，使用上面的试验发现5-(2-甲基氨基甲基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺显示pKi约为8.3。

实施例23

***疼痛试验

将雄性Sprague Dawley大鼠(180-220g)单独置于Plexiglas圆筒中，使其适应实验环境30分钟。以5ml/kg的量皮下给予载体、药物或阳性对照(***2mg/kg)。给药15分钟后，采用26号针头将***(5％的50μl溶液)注射到大鼠右后爪的跖面内。将大鼠立即放回观察室。置于观察室周围的镜子能够全面观察注射***的鼠爪。采用自动行为记时器通过盲态观察者记录每一个动物的伤害感受行为持续时间。以5分钟为阶段单独记录舔后爪和振摇/提起后爪，共记录60分钟。在开始的0-5分钟内用于舔或摇的时间(秒)总数作为早期阶段数据，而后期阶段数据采自15-40分钟内用于舔或摇的时间(秒)总数。收集血浆样品。

实施例24

结肠疼痛试验

在动物饲养设中施圈养成年雄性Sprague-Dawley大鼠(350-425g；Harlan，Indianapolis，IN)，每笼1-2只。通过腹膜内给予戊巴比妥钠(45mg/kg)将大鼠深度麻醉。将电极放置并固定于腹外斜肌肌肉***用于肌电图(EMG)记录。将电极导线从皮下穿过自颈后部取出，以方便之后的使用。手术后，将大鼠分别饲养，在开始试验前使其恢复4-5天。

通过连接到软管的7-8cm长的软乳胶气球在控制压力下充气使降结肠和直肠扩张。将气球润滑，通过***塞入结肠，将气球导管固定在尾根。将通往稳定压力的空气储库的螺线管的阀门打开使得结直扩张(CRD)。控制结肠内压力，通过压力控制仪器不断监测。响应被量化为内脏运动响应(visceromotor response)(VMR)，即腹部和后肢肌肉***的收缩。采用Spike2软件(Cambridge Electronic Design)对外斜肌收缩产生的EMG活性进行定量。每一次扩张试验持续60秒，在扩张前20秒(基线)、扩张期间20秒和扩张后20秒分别对EMG活性进行定量。将扩张期间基线之上记录的读数的总数的增加值定义为响应。在任何处理前，在清醒的、未麻醉大鼠中获得对于CRD(10、20、40和80mmHg，20秒，4分钟间隔)的稳定的基线响应。

最初在急性内脏伤害感受模型和结肠超敏反应模型中评价了化合物对结肠扩张的响应的作用，通过***约6cm深的管饲针向结肠内输入酵母多糖(1mL，25mg/mL)进行结肠内处理产生上述超敏反应模型。每个试验组有8只大鼠。

急性内脏伤害感受：为了试验药物对急性内脏伤害感受的作用，在基线响应建立后，给予药物、载体或阳性对照(***，2.5mg/kg)3个剂量之一，在随后的60-90分钟进行扩张响应试验。

内脏超敏反应：为了测试采用酵母多糖结肠内处理后药物或载体的作用，基线响应建立后进行内结肠处理。药物试验前4小时，评价对扩张的响应以确定超敏反应的存在。在酵母多糖处理的大鼠中，酵母多糖处理后4小时给予药物、载体或阳性对照(***，2.5mg/kg)3个剂量之一，在随后的60-90分钟进行扩张响应试验。

实施例25

坐骨神经慢性挤压伤大鼠的冷异常性疼痛

采用大鼠的神经病性疼痛的慢性挤压伤(CCI)模型评价本发明化合物对冷异常性疼痛的作用，其中冷异常性疼痛在冷水浴中进行测定，所述冷水浴具有金属板的底部，水深1.5-2.0cm，温度3-4℃(Gogas，K.R.等人，Analgesia，1997，3，1-8)。

具体而言，CCI，大鼠被麻醉；确定坐骨神经的三根分叉部，将4根结扎线(4-0或5-0羊肠线)圆周缠绕在坐骨神经近三根分叉部端。然后使大鼠自手术中恢复。手术后4-7天，通过将动物分别置于冷水浴中并记录1分钟内受伤爪总的抬起(受伤爪离开水面)次数，开始评价大鼠的冷诱导的异常性疼痛。与移动或身体复位有关的爪抬起不作记录。手术后4-7天每分钟5次抬起或更多次抬起的大鼠被认为具有冷异常性疼痛，用于随后的试验。在急性试验中，试验前30分钟皮下(s.c.)给予载体、参照化合物或本发明化合物。按照下列方案给予最后一次口服剂量后的14、20或38小时测定重复给予本发明化合物对于冷异常性疼痛的作用：7天内每～12小时间隔(BID)口服(p.o.)给予载体、参照化合物或本发明化合物。

上面参照本发明的具体实施方案对本发明进行了描述，但是，本领域技术人员可以理解，在不违背本发明真正的主旨和范围的情况下，可以进行各种变通，并且可以进行等同替换。另外，可以进行多种修改，使得具体的情况、材料、物质的组合物、方法、方法步骤或步骤适用于本发明的客观主旨和范围。所有的此类修改均应包含在本申请的权利要求的范围内。

Claims

1.式I’化合物或其可药用盐：

其中：

A是CH、C(R²)或N；

Q是CH、C(R¹)或N；

X是CH₂、CH(OH)或C(O)；

Y是(CH(R⁵))_n或O(CH(R⁵))_n；

Z¹是CH、N或C(R³)；

Z²是CH、S或C(R³)；

m是0或1；

n是0、1或2；

p是0、1或2；

q是0、1或2；

z是0或1；

R¹’是H或低级烷基；

R⁴是杂环烷基或N(R⁴’)(R⁴”)；

条件是如果X是C(＝O)，Y是O(CH₂)₂，z是1，Z¹是CH，Z²是CH，m是0，q是0，A是CH，Q是CH，且R⁴是NH(C(CH₃)₃)，则p不是0；

及其可药用盐和酯。

2.式I化合物或其可药用盐：

其中：

A是CH、C(R²)或N；

Q是CH、C(R¹)或N；

X是CH₂、CH(OH)或C(O)；

Y是(CH(R⁵))_n或O(CH(R⁵))_n；

m是0或1；

n是0、1或2；

p是0、1或2；

q是0、1或2；

R¹’是H或低级烷基；

R⁴是N(R⁴’)(R⁴”)；

3.权利要求2的化合物，其中X是CH₂。

4.权利要求3的化合物，其中Q是CH。

5.权利要求4的化合物，其中A是CH。

6.权利要求5的化合物，其中p是0。

7.权利要求6的化合物，其中m是0。

8.权利要求6的化合物，其中m是1。

9.权利要求6的化合物，其中Y是(CH(R⁵))_n且n是1。

10.权利要求9的化合物，其中R⁵是H。

11.权利要求9的化合物，其中R⁵是甲基。

12.权利要求10的化合物，其中R⁴是N(R⁴’)(R⁴”)且R⁴’是H。

13.权利要求11的化合物，其中R⁴是N(R⁴’)(R⁴”)且R⁴’是H。

14.权利要求12的化合物，其中R⁴”是H。

15.权利要求12的化合物，其中R⁴”是低级烷基。

16.权利要求13的化合物，其中R⁴”是低级烷基。

17.权利要求10的化合物，其中q是0。

18.权利要求10的化合物，其中q是1。

19.权利要求18的化合物，其中R³是卤素。

20.权利要求18的化合物，其中R³是低级烷氧基或低级卤代烷基。

21.式II化合物或其可药用盐：

其中：

X是CH₂或CH(R¹’)；

Y¹是CH₂或C(O)；且

Y²是CH₂、CH(R¹’)、NH、N(R¹’)或O；且

R¹’是低级烷基。

22.权利要求21的化合物，其中X是CH₂。

23.权利要求22的化合物，其中Y¹是CH₂。

24.权利要求23的化合物，其中Y²是CH(R¹’)且R¹’是甲基。

25.权利要求23的化合物，其中Y²是CH₂。

26.权利要求23的化合物，其中Y²是N(R¹’)且R¹’是甲基。

27.权利要求23的化合物，其中Y²是NH。

28.权利要求23的化合物，其中Y²是O。

29.权利要求21的化合物，其中X是CH₂，Y¹是C(O)，且Y²是NH。

30.权利要求21的化合物，其中X是CH(R¹’)。

31.式III化合物或其可药用盐：

其中：

X是CH₂或CH(R¹’)；

Y¹和Y³各自独立地是NH或O；

Y²是CH₂或CH(R¹’)；且

R¹’是低级烷基。

32.权利要求31的化合物，其中Y¹是O。

33.权利要求32的化合物，其中Y³是NH。

34.权利要求33的化合物，其中Y²是CH₂。

35.权利要求33的化合物，其中Y²是CH(R¹’)且R¹’是甲基。

36.式IV化合物或其可药用盐：：

其中：

X是(CH₂)_m；

m是1或2；

Y是(CH₂)_n；

n是1或2；且

R¹是H或低级烷基。

37.式V化合物或其可药用盐：

其中：

Y是(CH(R⁵))_n；

n是0、1或2；

R¹’是H或低级烷基；

m是0或1；

p是0、1或2；

R⁴是N(R⁴’)(R⁴”)；

38.式VI化合物或其可药用盐：

其中：

X是CH₂、CH(OH)或C(O)；

Y是(CH(R⁵))_n、O(CH(R⁵))_n或C(O)；

n是0、1或2；

Q是CH、C(R¹)或N；

A是CH、C(R²)或N；

R¹’是低级烷基；

m是0或1；

p是0、1或2；

q是0、1或2；

R⁴是N(R⁴’)(R⁴”)；

39.式VII化合物或其可药用盐：

其中：

X是CH₂、CH(OH)或C(O)；

Y是(CH(R⁵))_n、O(CH(R⁵))_n或C(O)；

n是0、1或2；

Q是CH、C(R¹)或N；

A是CH、C(R²)或N；

R¹’是低级烷基；

m是0或1；

p是0、1或2；

q是0、1或2；

R⁴是N(R⁴’)(R⁴”)；

40.选自以下的化合物：

[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-苄基]-甲基-胺；

8-(1H-吲哚-5-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉；

5-(1H-吲哚-5-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉；

1-[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-苯基]-乙胺；

{(R)-1-[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；

{(S)-1-[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；

[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-3-甲氧基-苄基]-甲基-胺；

[3-氟-2-(1H-吲哚-5-基甲基)-苄基]-甲基-胺；

[2-(7-氟-1H-吲哚-5-基甲基)-苄基]-甲基-胺；

[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-6-甲氧基-苄基]-甲基-胺；

8-(1H-吲哚-5-基甲基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉；

[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-3-三氟甲基-苄基]-甲基-胺；

[2-(1H-吲唑-5-基甲基)-苄基]-甲基-胺；

2-(1H-吲哚-5-基甲基)-苯基胺；

[2-(1H-吲哚-6-基甲基)-苄基]-甲基-胺；

[2-(1H-吲哚-4-基甲基)-苄基]-甲基-胺；

[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-苄基]-二甲基-胺；

5-(2-氮杂环丁烷-1-基甲基-苄基)-1H-吲哚；

乙基-[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-苄基]-胺；

[5-氟-2-(1H-吲哚-5-基甲基)-苄基]-甲基-胺；

2-[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-苄基氨基]-乙醇；

环丙基-[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-苄基]-胺；

2-(1H-吲哚-5-基甲基)-苄基胺；

(1H-吲哚-5-基)-(2-甲基氨基甲基-苯基)-甲醇；

5-(2-咪唑-1-基甲基-苄基)-1H-吲哚；

5-(2-哌嗪-1-基-苄基)-1H-吲哚；

[5-氯-2-(1H-吲哚-5-基甲基)-苄基]-甲基-胺；

{2-[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；

5-(2-甲基氨基甲基-苄基)-1H-吲哚-3-甲腈；

5-(2-甲基氨基甲基-苄基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；

甲基-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)-苄基]-胺；

[3-(1H-吲哚-5-基甲基)-苄基]-甲基-胺；

[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-4-甲氧基-苄基]-甲基-胺；

[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-5-甲氧基-苄基]-甲基-胺；

[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-苄基]-(2，2，2-三氟-乙基)-胺；

5-(2-甲基氨基甲基-苄基)-1H-吲哚-2-甲腈；

(2-二甲基氨基甲基-苯基)-(1H-吲哚-5-基)-甲酮；

4-(1H-吲哚-5-基甲基)-3-甲基氨基甲基-苄腈；

[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-5-吗啉-4-基-苄基]-甲基-胺；

5-(2-甲基氨基甲基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；

N-[4-(1H-吲哚-5-基甲基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-甲磺酰胺；

1-[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-苯基]-哌嗪-2-酮；

3-(1H-吲哚-5-基甲基)-4-甲基氨基甲基-苄腈；

3-(1H-吲哚-5-基甲基)-4-甲基氨基甲基-苯甲酰胺；

[4-(1H-吲哚-5-基甲基)-噻唑-5-基甲基]-甲基-胺；

2-[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-苯氧基]-乙胺；

2-氨基-1-[2-(1H-吲哚-5-基甲基)-苯基]-乙醇；

5-(2-吗啉-4-基-苄基)-1H-吲哚；

[2-(2-甲磺酰基-1H-吲哚-5-基甲基)-苄基]-甲基-胺；和

5-(2-吗啉-2-基-苄基)-1H-吲哚。

41.包含权利要求1-40中任意一项的化合物及可药用载体的药物组合物。

42.用于治疗与单胺重摄取抑制剂相关的疾病方法，其包括向有需要的个体施用药用有效量的权利要求1-40中任意一项的化合物。

43.用于治疗抑郁、焦虑或这两者的方法，所述方法包括向有需要的个体施用药用有效量的权利要求1-40中任意一项的化合物。

44.用作治疗活性物质的依据权利要求1-40中任意一项的化合物。

45.用作用于治疗或预防与单胺缺乏相关的疾病的治疗活性物质的依据权利要求1-40中任意一项的化合物。

46.用于治疗或预防与单胺缺乏相关的疾病、特别是用于治疗或预防抑郁和/或焦虑的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的权利要求1-40中任意一项的化合物。

47.依据权利要求1-40中任意一项的化合物在制备用于治疗或预防与单胺缺乏相关的疾病的药物中的应用。

48.依据权利要求1-40中任意一项的化合物在制备用于治疗或预防抑郁和/或焦虑的药物中的应用。

49.如前述的本发明。