CN1668287B - 3-脱氧类黄酮在制备抑制t淋巴细胞活性的药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于抑制T细胞活性和治疗疾病与病症(例如，自身免疫病、炎性疾病、糖尿病、ALS、MS、类风湿性关节炎等)的3-脱氧类黄酮化合物和方法。在一些情况下，木樨草素和/或其它3-脱氧类黄酮化合物作用的效力和/或时间可通过将这些化合物与芸香苷、芸香苷同类物和/或芸香苷衍生物一起施用而增加。而且，在一些情况下，木樨草素或其它3-脱氧类黄酮化合物的首过代谢可通过肠道外途径(例如，舌下、口腔、鼻内、注射等)施用这些化合物而避免。

Description

3-脱氧类黄酮在制备抑制T淋巴细胞活性的药物中的用途
相关申请 
本申请要求在2002年9月6日提交的美国临时申请60/317.666和在2002年8月30日提交的美国临时申请，发明名称“3-脱氧类黄酮的非肠道给药以避免首过代谢”(申请序列号待转让)的优先权，所述文献的全部内容引入本文以供参考。 
发明领域 
本发明总地涉及医学治疗的化学组合物、制剂和方法，更具体地，涉及某些取代的3-脱氧类黄酮化合物的使用，以用于哺乳动物患者中的自身免疫病或炎性疾病的免疫抑制治疗。 
发明背景 
类黄酮为多酚化合物，其普遍存在于植物来源的食物中。超过4000个结构上独特的类黄酮已在植物来源中鉴定(Harborne等人，1975 TheFlavonolds，Academic Press，New York；Cody V，Middleton E，HarborneJB and Beretz A eds；Alan R.Liss，Inc，New York，1986Plant Flavonoidsin Biology and Medicine，Part 1 and 2)。类黄酮存在于果实、蔬菜、坚果、种子、草药、香料、茎、花；以及茶和红葡萄酒，是柑橘类水果和其它食物来源的主要成分，通常在人食物中被食用。 
黄酮醇未在本发明中要求保护，它们是最丰富的天然类黄酮，在大多数常见的可食用果实、蔬菜和种子中的含量可达到几百毫克/每千克鲜重。早期估计表明，总类黄酮的每日平均摄入量为约1.0g，其中115mg为黄酮醇和黄酮。近来，“七国研究”(″Seven Countries Study″)显示每日类黄酮总摄入量可为2.6至68.2mg，槲皮素的百分比为39-100％。在另一项研究中，对于来自14个国家的17个志愿者，发现槲 皮素和山奈素的平均食用量为约28mg/天(Makris and Rossiter，2001 J.Agric.Food Chem.，49，3216)。 
含有类黄酮的植物食品的作用研究在很大程度上基于粗植物组织的分析数据，因此它们实际上仅表示了食品在初始状态的组成。环境变量和加工可能在很大程度上影响了类黄酮的浓度和生物活性，这些因素还未进行考虑。关于常规的家用和工业加工处理对于植物食品的类黄酮组分的影响，有非常少的最新研究表明，常规家用处理如煮沸、煎炸和微波烹饪可使洋葱和西红柿中的槲皮素浓度降低35-82％。而且已发现，热烫可使洋葱中的槲皮素和山奈素的含量分别降低39％和64％，使甘薯中的杨梅树皮素和槲皮素含量分别降低19％和50％。尽管如此，这个方面仍具有很大的重要性，因为考虑到仅有少量的果实和植物在其初始状态被食用，而其中大多数由于安全、质量和经济因素需要被加工。 
对于总类黄酮摄入的估计是困难的，因为只能获得有限的食物浓度的数据。有几项研究来定量测定不同类黄酮在分类的食用植物中的含量。根据Hertog等人(1992)J Agric Food Chem 40：2379-2383，混合类黄酮的平均日摄入量仅为23mg/天，这是基于来自1987-88 DutchNational Food Consumption Survey的数据。所测的类黄酮为3-羟基黄酮、槲皮素、山奈素、杨梅树皮素和3-脱氧黄酮、芹菜素和木樨草素。这五种抗氧化类黄酮的摄入量为23mg/天，这超过了其它熟知的抗氧化剂如β-胡萝卜素(2-3mg/天)和维生素E(7-10mg/天)的摄入量，为维生素C的平均摄入量(70-100mg/天)的约1/3。23mmg/天的摄入量大多数是按糖苷配基测量的黄酮醇和黄酮，所食用的类黄酮大多数(16mg/天)为槲皮素。然而，应强调，最新证据表明类黄酮-糖苷(比糖苷配基)更易于被人吸收(Hollman and Katan，1998 Arch Toxicol Suppl 20：237-248 and Absorption，metabolism，and bioavailability of flavonoids，inflavonoids in Health and Disease(Rice-Evans CA and Packer L eds，1998pp 483-522，Marcel Dekker，Inc.，New York.)。并且，类黄酮的量和来 源在不同国家中显著不同，除了地中海饮食，其盛产橄榄油、柑橘类水果和绿色食品，非常可能的是大多数发达国家缺乏富含类黄酮尤其是3-脱氧类黄酮的食物，它们可给体液和组织提供显著的药理学浓度。 
类黄酮典型地为酚类化合物，因此可用作有效的金属鳌合剂和自由基清除剂，且是有效的链断裂抗氧化剂。它们具有有益的健康效果，部分是由于这些抗氧化性质。类黄酮具有相当多的生化和药理学作用，其中一些表明这类化合物中的某些物质可能显著影响多个哺乳动物细胞***的功能。早已知道，它们具有抗炎性、抗氧化性和抗变应性、护肝、抗血栓形成、抗病毒和抗癌活性。然而，Rimm及其同事(1996Ann Intern Med 125：384-389)没有发现在摄入类黄酮和总冠心病之间具有强的负相关。在大多数但非全部的预期流行病学研究中，黄酮醇和黄酮的摄入与随后的冠心病负相关。 
蔬菜和果实通常与流行病学研究中的癌的低比率相关，但它们不是食物黄酮醇和黄酮的主要来源，因此这些物质可能不直接产生抗癌效果；对于心血管疾病的保护性效果也不是结论性的。此外，还已在文献中证实，槲皮素，即一种黄酮醇(3-羟基黄酮)，具有诱变性，因此它的糖苷-芸香苷被预计具有相似的性质，因为它容易水解为槲皮素。本发明人出乎意料地发现，黄酮醇可能对于本发明的3-脱氧类黄酮所产生的作用具有不利影响，并可能抵消后者的治疗效果。 
存在于食物中的类黄酮被认为是不吸收的，因为它们与糖结合成为β-糖苷。然而，已知人对洋葱的槲皮素糖苷的吸收(52％)远大于对纯糖苷配基的吸收(24％)，这是由荷兰的研究者所证实的。使用更多的最新分析技术，在摄入油炸的洋葱后，测量血浆槲皮素浓度，所述洋葱包含的槲皮素糖苷等于64mg槲皮素糖苷配基(Hollman等人，1996Free Radical Biol Med 21：703-707)。在2.9小时后，达到196μg/ml峰值血浆水平，吸收半衰期为0.87小时。分布阶段半衰期为3.8小时， 消除阶段半衰期为16.8小时。因此，日常食物(煮熟的蔬菜)的槲皮素可被吸收，到达组织和血浆，在这些部位可发挥抗氧化性和其它活性。对槲皮素符合的情况对于其它植物来源中的其它类黄酮也是非常符合的。Hollman和Katan(1998 Arch Toxicol Suppl 20：237-248)综述了食物黄酮醇在人体中的生物利用度和健康效果。他们发现，来自洋葱的槲皮素糖苷比纯糖苷配基更易于吸收；吸收的槲皮素缓慢地从血液中消除，再次表明肠肝循环是有效的。在相关研究中，Hollman等人(1995FEBS Lett 418：152-156)得到结论，槲皮素-葡萄糖共轭物更易于吸收；这表明糖苷可通过肠内糖摄取途径来吸收。从现有技术来看，这是很明显的，即摄入的类黄酮糖苷被普遍的糖苷酶快速代谢为糖苷配基，由于糖苷配基的溶解度较低，药物动力学参数显著改变。糖苷配基的口服吸收和生物利用度是治疗治疗学疾病的关键问题。本发明中描述的制剂利用吸收促进剂，所述吸收促进剂也用作增溶剂，希望这些制剂能促进糖苷配基的吸收，来克服这个问题。而且，本发明式I的许多3-脱氧类黄酮已被设计来增强它们的水溶解度，其显著超过相应的糖苷配基，这些物质预计有许多改善的药代动力学特征。 
植物或草药的复杂性质带来一些特殊的困难。植物典型地由多种组分组成，其中一些可能单独具有活性，或彼此组合后具有活性。这些多活性物质实体可能具有激动剂或拮抗剂的活性，尽管它们具有共同的结构主链。确定生物活性组分对于解决生物利用度问题和建立有意义的溶解度、生物利用度、效力度、均匀性和稳定性的标准是非常重要的。 
植物的复杂活性-组成关系对于理解制剂和工艺变量对于产品质量的作用和建立良好生产规范以确保可符合适当的质量和执行标准是特别困难的(Augsburger，2001 in Examining the Science behindNutraceuticals，AAPS Press)。环境变量和加工可显著影响浓度和生物活性。 
对该问题的一个可供选择的方法是确定和合成最纯形式的活性物质，以避免具有不希望的生物学活性或没有生物学活性的不希望组分。 
这些在所有维管植物中发现的低分子量物质是苯基苯并吡喃酮(苯基色酮)，其具有基于常规三环核的结构排列。通常根据取代基将它们分为黄烷醇、花色素、黄酮、黄烷酮和查耳酮。基本的黄酮和黄烷酮结构包括两个苯环(A和B)，它们通过中间的杂环吡喃酮环连接(式I)。本发明的3-脱氧类黄酮化合物具体是基于在吡喃环的2、3碳原子之间的双键的存在(或不存在)、和中间吡喃酮环的3位羟基的空缺(式I)。在类黄酮结构中，苯基通常在吡喃酮环的2位发生取代。在异类黄酮中，在3位发生取代，染料木黄素和大豆黄素包括在本发明的组合物中。 
糖尿病和自身免疫病一起影响约10％的全球人口。自身免疫病涉及细胞和体液介导的免疫的异常调节，通常与异常的或增强的T细胞、B细胞和巨噬细胞效应器功能相关，所述功能针对自体抗原。据信，这些针对自体抗原的细胞组分的活化涉及与自身耐受性相关的反馈机制的破坏。自身免疫病包括所有临床实体，尽管目标器官不同，但自身免疫病仍具有很多相似性(Ahmed等人，Am J.Path.，121：531(1985))。另外，这些疾病的特征都在于其慢性、临床缓解的倾向和不明原因的“突然发作”，并涉及其它器官。尽管存在自身抗体，II型抗原的不适当表达、巨噬细胞活化和T细胞渗透至目标器官基本上在所有的自身免疫病中都有描述，导致疾病活化的触发机制和疾病进展都没有完全理解。因此，这些疾病的治疗大部分是不满意的，涉及使用金盐、氨甲蝶呤、抗疟药、糖皮质激素(甲泼尼龙)、β-干扰素和其它免疫抑制剂，以及血浆去除术和引导耐受性的尝试。自身免疫病的治疗在过去10年内还没有显著改善，主要与使用非甾体和甾体抗炎药相关，以治疗疾病症状。很明显，尽管抑制针对宿主的特异免疫应答是必要的，但是利用糖皮质激素的全身免疫抑制在副作用方面具有 很大的易感性，且免疫抑制病人倾向于对其它感染和非感染性疾病具有较大的风险。 
***似乎与自身免疫病相关，尽管它在疾病进展或退化方面的作用很复杂，这取决于自身免疫病的性质。例如，***似乎对于类风湿性关节炎具有改善作用，而对***性狼疮具有恶化作用(Chander &Spector；Ann.Rheum.Dis.50：139)。已证实，***对于T细胞功能具有抑制作用，而对B细胞具有免疫刺激作用。因此应证明，类***化合物通过抑制T细胞功能对于与活化T细胞相关的疾病具有有益效果，所述疾病包括类风湿性关节炎、多发性硬化、吉兰-巴雷(GuillanBarre)综合症和桥本甲状腺炎(Holmadahl，J.Autoimmun.2：651(1989)。 
糖皮质激素和其它免疫抑制药物，例如环磷酰胺(CPA)，对于患有***性红斑狼疮的病人的存活具有重要意义。尚未有特殊的治疗试剂。至今，治疗一直针对防止或克服急性恶化和防止复发。为了这个目的，用糖皮质激素和其它免疫抑制剂来治疗病人，但这些药物本身有危险的副作用。 
血管生成依赖性疾病(即，那些需要或诱导血管生长的疾病)代表了所有寻求药物治疗的疾病中的大部分。例如，在美国，癌是导致死亡的第二位主要因素，占总死亡率的五分之一以上。简而言之，癌的特征是细胞群体的不受控制的***，最典型地，这导致一个或多个肿瘤的形成。这些肿瘤的特征也在于血管***的向内生长，这提供了多个使肿瘤连续生长的因素。尽管癌通常比过去更易于诊断，但是其许多形式，甚至即使早期检测，仍不能治愈。 
现在利用许多方法来治疗癌，包括例如不同的外科手术方法。但如果单独使用手术方法治疗，那么许多病人(尤其是那些患有某些类型的癌，如乳腺癌、脑癌、结肠癌和肝癌)会经历癌症的复发。因此，除 了手术治疗之外，还利用组合疗法来治疗许多癌症，所述疗法涉及细胞毒的化学治疗药物(例如，长春新碱、长春碱、顺氯氨铂、氨甲喋呤、5-FU等)和/或放射疗法。但是，这种方法的一个难点在于放射治疗和化学治疗药剂对于正常组织是有毒的，经常产生危及生命的副作用。另外，这些方法通常具有非常高的失败率/缓解率。 
新血管形成或血管生成是新动脉的生长和发育。它对于血管***的正常发育(包括损伤修复)是很重要的。但是，有些疾病的特征在于异常新血管形成，它们包括糖尿病视网膜病、新生血管性青光眼、类风湿性关节炎、牛皮癣和某些癌。例如，糖尿病视网膜病是失明的主要因素。有两类糖尿病视网膜病：简纯的和增生性的。增生性视网膜病的特征在于新血管形成和疤痕。患有增生性视网膜病的那些病人中的约一半在约5年内发展为失明。希望确定抗血管生成药剂，以用于治疗前述疾病。本发明提供了适于治疗癌、以及其它非致瘤的血管生成依赖性疾病的组合物和方法，并另外提供其它相关的优点。 
自身免疫病包括所有的临床疾病，其中病人的免疫***错误地攻击自身，以病人自己身体的细胞、组织和器官为目标。下面是自身免疫病的一些实例，按照主要受各个疾病影响的目标器官分类： 
神经***：多发性硬化、重症肌无力、自身免疫神经病如吉兰-巴雷病、自身免疫葡萄膜炎； 
胃肠道：克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、夏科氏肝硬化、自身免疫肝炎； 
血液：自身免疫溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫血小板减少症； 
内分泌：I型糖尿病、阿狄森病、格雷夫斯(Grave′s)病、桥本甲状腺炎、自身免疫***和***； 
血管：颞动脉炎、抗磷脂综合症、血管炎如韦格纳(WegeneR′s)肉芽肿病、贝赫切特(Behcet′s)病； 
皮肤：牛皮癣、疱疹样皮炎、寻常性天疱疮、白斑； 
多器官和/或肌与骨骼***：类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、 硬皮病、多肌炎、皮肌炎、脊椎关节病，如关节强硬性脊椎炎、舍格伦(Sjogren′s)综合症、间隙膀胱炎。 
不考虑受影响的具体器官，据信，T淋巴细胞有助于自身免疫病的发展。对于这些疾病的现有疗法大部分是不太令人满意的，其典型地涉及使用糖皮质激素(例如，甲泼尼龙、强的松)、非甾体抗炎药、金盐、氨甲喋呤、抗疟药和其它免疫抑制剂如环孢菌素和FK-506。不幸的是，这些T-细胞抑制药物是有毒的，其对肝和肾的毒性限制了它们的使用。 
因此，寻求其它免疫抑制剂来治疗自身免疫和炎性疾病成为药物行业的主要关注目标。因为细胞因子，如γ-干扰素和α-肿瘤坏死因子在自身免疫病的病理生理学中具有关键作用，已进行许多研究来开发抑制其产生、分泌和/或终末器官作用的药剂。 
在利用离子通道调节剂-开放剂或阻滞剂来治疗神经和心血管疾病方面有良好的记录。作为总的类别，离子通道阻滞剂代表治疗中风、癫痫和心律失常的主要治疗药剂。因为离子通道在T细胞免疫应答中具有重要作用，所以这些通道可表示制药学免疫调节的关注目标。 
钾离子(K+)通道存在于所有的身体组织中，具有很多作用，包括细胞体积的内环境稳定调节和渗透平衡，以及调节神经和肌细胞的电信号，从而调节神经末端的递质和内分泌细胞中的激素的分泌。为了调节这些不同功能，有约80个基团来编码K+通道。在所有的离子通道中，K+通道总科到目前为止是种类最多的。KATP通道为抗糖尿病药剂的重要靶，所述药剂可促进胰岛素释放(Potassium Channels：Molecular Defects，Diseases，and Therapeutic Opportunities，Shieh C-C etal，2000 Pharmacol Rev，52，557-583，该文献引入本文以供参考)。 
Ca++介导的信号事件对于不同细胞类型的生理学活性很重要。在 应答细胞内Ca++([CA++]i)变化时，Ca++激活的K+(Kca)通道开放，通过调节应激的和非应激的细胞的膜电压来调节Ca++信号级联，在此过程中所述K+通道具有重要作用。在历史上，这些通道被分类为大的(BKCa)、中等(IKCa)和小的(SKCa)电导率通道，这是基于在均匀的K+溶液中它们的单通道电导率(分别为100-250pS、11-40pS和4-14pS)。BKCa通道富集在平滑肌和神经细胞中，但也存在于其它细胞中，它们通过升高的[CA++]i以及去极化作用打开，并通过蝎子肽卡律布德蝎毒素(ChTX)和iberiotoxin阻滞。 
SKCa通道对于[Ca++]i是高度敏感的，在200-500nM范围内激活，是非电压依赖的。SKCa通道在中枢神经***、骨骼肌和人Jurkat T细胞中高度表达，并被蜂毒明肽(来自蜂毒的一种多肽)和蝎子多肽scyllatoxin所阻滞。在新亚家族内的三种基因(SKCa1-3)编码SKCa通道。 
IKCa通道与SKCa通道不同，它们主要在周围组织中表达，所述组织包括造血***、结肠、肺、胎盘和胰腺的那些组织。这些通道在药理学上与SKCa通道不同，对ChTX和克霉唑的阻滞敏感，对蜂毒明肽的阻滞不敏感。SKCa和IKCa通道是非电压依赖的，对于[Ca++]i升高非常敏感。至少一种基因，称为IKCa1，已证明可编码在人T淋巴细胞和红细胞以及结肠上皮细胞中的天然IKCa通道。人IKCa1与SKCa1-3基因产物仅有约40％的同一性，人IKCa1在扩展的K+通道超基因家族内包括独特的亚家族。 
在胰腺β细胞中，胰岛素分泌通过血糖升高而触发，所述血糖升高与KATP通道的关闭在代谢上偶联。当KATP通道关闭时，膜电压去极化，导致电压门控的Ca2+通道活化和包含胰岛素的颗粒的受控胞吐。磺酰脲化合物如谷胱甘肽可用于治疗II型糖尿病，以增强胰岛的胰岛素释放。这些药物通过阻滞KATP通道起作用。胰岛也表达Kv1.7通道，在糖尿病db/db小鼠的胰岛中可检测到增加的Kv1.7mRNA水平(Kalman等人，1998 J.Biol.Chem.273：5851)。最新研究也鉴定出胰岛 中存在多个KCa通道，也证实SKCa3在某些情况下在转基因小鼠中可调节胰岛素分泌(Tamarina等人，2001 Biophysical Society Abstract1472)。在这些细胞中的钙离子通道也被要求进行胰岛素分泌。3-脱氧类黄酮化合物可能通过以这些通道中的一个或多个为靶子来调节血糖。 
在人T淋巴细胞中的主要电压门控通道通过Kv1.3、Shaker相关的基因来编码。Kv1.3的特征主要在于分子和生理学水平，在控制T淋巴细胞增生中具有重要作用，主要通过保持静止T淋巴细胞的静息膜电压来起作用。这个通道的高度特异的肽阻滞剂如Margatoxin和ShK-Dap22(Kalman 1998，J.Biol.Chem.273：32697)抑制了静止T淋巴细胞的能力，使其不能发生有丝***原诱导的活化。人T淋巴细胞活化伴随有Kv1.3电流增加2倍，而KCa电流上调10-25倍(Zweifach 1993，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：6295 and Chandy 1993，Seminars in TheNeurosciences 5：125)。 
T细胞活化的早期阶段在概念上可分为前Ca++和后Ca++事件。在抗原结合T细胞抗原受体后，酪氨酸激酶的活化和肌醇1，4，5-三磷酸酯的产生导致Ca++通过钙释放活化钙(CRAC)通道的内流、和细胞质的Ca++浓度升高(Kerschbaum和Cahalan 1999 Science 283：836，该文献引入本文以供参考)。Ca++的升高活化了钙调神经磷酸酶，所述钙调神经磷酸酶然后使细胞浆定位的活化T细胞的核因子(NF-AT)脱磷酸化，使其在核中聚集，并结合至白介素-2基因的启动子元素。连同涉及蛋白激酶C和ras的活化的平行事件，基因转录导致淋巴因子分泌和淋巴细胞增生。一些基因要求持久的Ca++信号，而其他基因仅要求Ca++的短暂上升。此外，在抗原递呈部位的T细胞的Ca++固定化有助于巩固T细胞和抗原递呈细胞之间的相互作用，从而促进细胞之间的本地信号的发出。重要T细胞细胞因子IL-2的产生要求这两个途径的同时活化，而Ca2+是该过程绝对需要的。 
两类不同类型的钾离子通道(电压门控的Kv1.3通道和中等电导率的钙活化的钾离子通道，IKCa1)间接确定了钙通过储存运行的Ca++通道进入的驱动力。当这些钾离子通道打开时，所流出的K+使膜超极化，这依次增强了Ca++的进入，这对于下游活化事件是绝对需要的(Cahalan和Chandy 1997，Curr.Opin.Biotechnol.8：749)。当Kv1.3和IKCa1通道的阻滞剂独立施用时，可抑制人T细胞活化，当它们一起施用时，可产生更强的抑制。K+通道阻滞剂的免疫抑制的一种机制是通过膜去极化来实现的，这减少了Ca++通过T细胞膜的CRAC通道的进入，这反过来导致人T细胞活化中的钙依赖性信号事件的抑制。对于新免疫抑制药剂的开发来说，与IKCa1通道在周围组织中的主要表达一起，T淋巴细胞活化的唤醒上调使IKCa1通道成为具有强烈吸引力的目标。IKCa1通道的最专一的现有抑制剂是唑类抗真菌药-克霉唑，在最近已证实其可有效地抑制T淋巴细胞增生(Khanna 1999，J.Biol.Chem.274：1483822)。但是，克霉唑也是许多哺乳动物的细胞色素P-450介导的反应的有效抑制剂，所以它不是理想的治疗候选物。1-[(2-氯苯基)二苯基甲基]-1H-吡唑是克霉唑的三芳基甲烷类似物，已被证实可抑制人T淋巴细胞中的克隆的和天然IKCa1通道，其Kd为20-25nM，选择性是其它离子通道的200-1500倍(Wulff2000，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97：8151)。 
考虑到自身免疫病的现有治疗模式的相关缺点，仍需要开发新型免疫抑制药物，它们能够选择性地抑制T淋巴细胞的活化，并具有最小的副作用。 
发明概述 
根据本发明，通过给人或家畜患者施用一定量的能抑制T淋巴细胞的化合物，从而提供可抑制患者的T淋巴细胞的活化或增生的方法，所述化合物具有下式I： 
其中，X选自O和S； 
R1至R5和R9至R12选自H、OH、卤素如F或Cl、烷基、氨基、NHMe、SH、Sme、氰基、羧基、羧基烷基、甲酰胺、烷氧羰基、O-羟烷基、CF3、O-烷基、O-SO3H、O-SO2H、O-PO3H、O-糖苷、O-葡糖苷酸和O-氨基酸，包括O-CO-A-(CH2)n-NR′R″，其中A为苯基、取代的苯基或空缺；n为0至5；R′和R″选自H、低级烷基、羟烷基、氨基烷基、一和二烷基氨基烷基、羧基烷基，或R′和R″可组合形成环，任选地被O、S、NH或N-烷基取代，与氮原子相邻的亚甲基可任选地被氨基烷基、羧基或羧基烷基和O-CO-NH-(CH2)m-CH-(NH2)COOH取代，其中m为1至4； 
R6和R7为H，或可以组合形成双键； 
R8选自H、卤素如F或Cl、烷基、氨基、氰基、羧基、羧基烷基、甲酰胺、烷氧羰基和CF3。 
此外，当R1至R5和R9至R12为OH，并存在于环的相邻碳原子上时，那么它们可通过亚甲基(-O-CH2-O-)或羰基(-O-CO-O-)来形成环。最优选的是6，7和7，8-亚甲二氧基和3′，4’-羰基氧基(环状碳酸酯)衍生物。 
这些方法可被实施用于治疗以过量或异常的T淋巴细胞活性为特征的疾病或病症。这些疾病和病症包括，但不一定限于：自身免疫病、 糖尿病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮(SLE)、移植-宿主疾病、移植排斥、斑秃、关节强硬性脊椎炎、抗磷脂综合症、自身免疫艾迪生(Addison′s)病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫肝炎、贝赫切特病、大疱性类天疱疮、心肌病、腹型斯泼卢腹泻(Celiac Sprue)皮炎、慢性疲劳免疫缺陷综合症(CFIDS)、慢性炎症脱髓鞘多发性神经病、丘-斯(Churg-Strauss)综合症、瘢痕性类天疱疮、波综合症、冷凝集素病、克罗恩氏病、盘形狼疮、本态性混合冷球蛋白血症、纤维肌痛-纤维肌炎、格雷夫斯病、吉兰-巴雷病、桥本甲状腺炎、突发性肺纤维化、突发性血小板减少紫癜(ITP)、IgA肾病、胰岛素依赖型糖尿病、幼年型关节炎、扁平苔癣、梅尼埃(Ménière’s)病、混合型***病、多发性硬化、重症肌无力、慢性天疱疮、恶性贫血、多发性结节性动脉炎、多软骨炎、多腺综合症、风湿性多肌痛、多肌炎和皮肌炎、原发性丙种球蛋白缺乏症、夏科氏肝硬化、牛皮癣、雷诺氏现象、赖特尔综合症、风湿热、肉样瘤病、硬皮病、舍格伦综合症(原发性和继发性)、全身肌强直综合征、高安动脉炎、颞动脉炎/巨细胞性动脉炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、血管炎、白斑、韦格纳肉芽肿病等，以及多种炎症和其它的疾病和病症，它们在本文下面部分详细描述。 
仍根据本发明，当实施上述方法以治疗糖尿病或稳定病人的血糖水平时，化合物可包括通式I的任意化合物，除了木樨草素(即，通式I的3’，4’，5，7-四羟基黄酮化合物，其中X＝O，且其中R2、R3、R9、R11＝OH)、木樨草素的5位糖苷、木樨草素的7位糖苷、或芹菜素。 
还根据本发明，当实施上述方法来治疗或预防肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)，该方法可包括施用通式I的一种或多种化合物，除了单独的木樨草素、单独的染料木黄素、或单独的大豆黄素、或选自木樨草素、染料木黄素、大豆黄素的两种或多种化合物的可能的组合。 
还根据本发明，提供了抑制离子流通过某些细胞内离子通道如 Kv1.3通道的方法，通过施用有效量的上述通式I的化合物来实现。这些化合物包括例如取代的3-脱氧类黄酮。通式I的这些化合物可组合其它药剂来给药，所述其它药剂为例如其它IKCa1阻滞剂，如克霉唑、1-[(2-氯苯基)二苯基甲基]-1H-吡唑、2-氯苯基二苯基氰基甲烷或环孢菌素A、或TNF-α抑制剂、或其它T淋巴细胞抑制剂如来氟米特、其代谢物A-771726[N-(4-三氟甲基苯基)-1-氰基-2-酮丙基-甲酰胺]或[N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-6-氧代环戊基甲酰胺或N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-羟基苯甲酰胺，并可用于自身免疫病的免疫抑制治疗方法中，通过将治疗有效量的这些化合物施用至哺乳动物患者来实现。通过抑制Kv1.3通道，通式I的化合物可降低和稳定I型和II型糖尿病患者的血糖水平，并可改善红斑狼疮的症状，这是一种感染几个器官的自身免疫病。至少在一些患者中，I型糖尿病为自身免疫病，其中自身反应淋巴细胞破坏胰腺β-细胞，而II型糖尿病的病因学是由于胰岛素形成不足和胰岛素影响其靶向终末器官的能力下降。因为离子通道在淋巴细胞和胰腺β细胞信号传导中具有重要作用，最可能的是类黄酮的至少一些治疗效果可通过阻滞离子通道而显现。使用膜片钳(patch-clamp)实验，本申请人已发现，Kv1.3作为可调节人T淋巴细胞的有丝***发生的电压门控K+通道，可以通过上述通式I的化合物来阻滞。这些类黄酮的无毒性质使它们有可能成为营养药品，来补充或代替现有的药物和治疗。 
还根据本发明，上述方法可包括施用通式I的化合物以及基本的钒或含钒化合物。正在临床上研究钒化合物的拟胰岛素效果。微摩尔浓度的钒酸盐和过氧化钒化合物促进体内和体外的己糖吸收、葡萄糖氧化和脂肪生成。临床试验表明，偏钒酸钠和硫酸氧钒可改善胰岛素敏感性、固定血糖水平，这暗示了在糖尿病的辅助疗法中可使用这些药剂，可能的是，钒化合物和3-脱氧类黄酮的组合可以附加的方式或以可能的协同方式与淋巴细胞和胰岛细胞相互作用，并与它们所提出的临床应用相关，产生治疗糖尿病和自身免疫病的新方法。 
还根据本发明，通式I的某些化合物如木樨草素已知在口服和通过胃肠道粘膜吸收时发生首过代谢。因此，这些化合物可通过非肠道途径(即其中化合物基本上通过除了胃和/或肠粘膜的其它组织来吸收的途径)来给药，如舌下、口腔、鼻内、经皮等。这些化合物的非肠道给药可增加化合物的循环血液水平和/或延迟化合物的代谢，从而增加它们的效力。 
还根据本发明，木樨草素和通式I的至少一些其它化合物的作用效力和/或持续时间可通过施用芸香苷、或芸香苷同源物、或芸香苷衍生物组合通式I的这些化合物来增强。芸香苷和/或芸香苷同源物或衍生物的加强效果可能是由于抑制了一种或多种肝酶(例如，某些细胞色素P450酶)，从而减慢木樨草素或通式I的其它化合物的代谢失活。 
还根据本发明，提供了治疗糖尿病或稳定血糖水平的方法，通过施用有效量的通式I的化合物来实现，除了木樨草素、木樨草素的5位(即，Rq)糖苷、木樨草素的7位(即，R11)-糖苷、和芹菜素(即，通式I的4’，5，7-三羟基黄酮化合物，其中X＝O，且R3、R9、R11为OH)。 
还根据本发明，提供了治疗人或家畜患者的肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)的方法，通过给病人施用治疗有效量的通式I化合物来实现，除了木樨草素(即通式I的3′，4′，5，7-四羟基黄酮化合物，其中X＝O，且其中R2、R3、R9、R11＝OH)、染料木黄素(即，5，7-二羟基-3-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮或4’，5，7-三羟基异黄酮)或大豆黄素(7-羟基-3-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮或4’，7-二羟基异黄酮)。 
根据本发明，提供了抑制细胞因子分泌和/或治疗自身免疫病的方法，所述自身免疫病包括糖尿病、多发性硬化、***性红斑狼疮、类风湿性关节炎和间质性膀胱炎，通过给哺乳动物患者施用治疗有效量的具有上述通式I结构的至少一种化合物来实现。 
还根据本发明，提供了具有下式II的物质的新型组合物： 
Figure G02820470019950825D000161
其中，X选自O和S；和 
i)当X为O时， 
R1、R4、R5和R8为H或F； 
R6和R7组合形成双键； 
R2和R3选自H、OH、SH、卤素如F或Cl、烷基、氨基、NHMe、氰基、羧基、羧基烷基、甲酰胺、烷氧羰基、O-羟烷基、CF3、O-烷基、O-SO3H、O-SO2H、O-PO3H、O-糖苷、O-葡糖苷酸和O-氨基酸，包括O-CO-A-(CH2)n-NR′R″，其中A为苯基、取代的苯基或空缺；n为0至5；R′和R″选自H、低级烷基、羟烷基、氨基烷基、一和二烷基氨基烷基、羧基烷基，或者，R′和R″可组合形成环，任选地被O、S、NH或N-烷基取代，与氮原子相邻的亚甲基可以任选地被氨基烷基、羧基或羧基烷基和O-CO-NH-(CH2)m-CH-(NH2)COOH取代，其中m为1至4；且当R2和R3为OH或氨基时，它们可任选地通过亚甲基或羰基组合； 
R9选自OH、氨基、NHMe、SH或SMe；和 
R10和R11或R11和R12为亚甲二氧基(O-CH2-O)或环状碳酸酯(O-CO-O)，或R12为H，R10、R11选自H、OH、卤素如F或Cl、烷基、氨基、氰基、羧基、羧基烷基、甲酰胺、烷氧羰基、O-羟烷基、CF3、O-烷基、O-SO3H、O-SO2H、O-PO3H、O-糖苷、O-葡糖苷酸和O-氨基酸，包括O-CO-A-(CH2)n-NR′ R″，其中A为苯基、取代的苯基或空缺；n为0至5；R′和R″选自H、低级烷基、羟烷基、氨基烷基、一 和二烷基氨基烷基、羧基烷基，或者，R′和R″可组合形成环，任选地被O、S、NH或N-烷基取代，靠近氮原子的亚甲基可任选地被氨基烷基、羧基或羧基烷基和O-CO-NH-(CH2)m-CH-(NH2)COOH取代，其中m为1至4；前提条件是，当R2和/或R3为H、OH、OMe、Cl或氨基时，那么R9、R10和R11不相同。 
ii)当X为S时， 
R1至R5和R9至R12选自H、OH、卤素如F或Cl、SH、SMe、烷基、氨基、NHMe、氰基、羧基、羧基烷基、甲酰胺、烷氧羰基、O-羟烷基、CF3、O-烷基、O-SO3H、O-SO2H、O-PO3H、O-糖苷、O-葡糖苷酸和O-氨基酸，包括O-CO-A-(CH2)n-NR′R″，其中A为苯基、取代的苯基或空缺；其中n为0至5，其中R′和R”选自H、低级烷基、羟烷基、氨基烷基、一和二烷基氨基烷基、羧基烷基，或其中R′和R”组合形成环，所述环任选地被O、S、NH或N-烷基取代，且其中与氮原子相邻的亚甲基可任选地被氨基烷基、羧基或羧基烷基和O-CO-NH-(CH2)m-CH-(NH2)COOH取代，其中m为1至4； 
R6和R7组合形成双键； 
R8选自H或F；和 
当R1至R5和R9至R12为OH、SH或氨基，并存在于环的相邻碳原子上时，那么它们可通过亚甲基(-O-CH2-O-)或羰基(-O-CO-O-、O-CO-NH-或-S-CO-NH-)组合形成环。 
还根据本发明，用于制备本发明的化合物(通式I和II)的合成反应和方法是现有技术中已知的，并可通过本领域技术人员来实施。作为一个实例，羟基取代的黄酮可用卤代乙酰基卤化物来处理，然后用胺处理卤代烷基酯产物，得到相关的O-氨基酰基衍生物。类似地，在有碱存在的情况下，儿茶酚衍生物可用碳酸二乙酯或碳酸乙二酯来处理，以***-O-CO-O-官能团。 
发明详述 
下面的详细描述和实例用于提出本发明的实施例，而不是以任何 方式来限制本发明的范围。 
本发明包括药物制剂，其包含Kv1.3通道抑制剂如取代的3-脱氧类黄酮化合物作为活化剂，任选地包含IKCa1阻滞剂如克霉唑、1-[(2-氯苯基)二苯基甲基]-1H-吡唑、2-氯苯基二苯基氰基甲烷或环孢菌素A、或TNF-A抑制剂、或其它T淋巴细胞抑制剂如来氟米特，其代谢物A-771726[N-(4-三氟甲基苯基)-1-氰基-2-酮丙基-甲酰胺]或[N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-6-氧代环戊基甲酰胺、或N-[4-[(三氟甲基)]苯基]-2-羟基苯甲酰胺，本发明还包括自身免疫病的免疫抑制治疗方法，通过施用治疗有效量的这些化合物至哺乳动物患者来实现。 
此外，本发明涉及构成一组分子靶的离子通道，通过所述分子靶，这些3-脱氧类黄酮可发挥生物学效力。本发明的类黄酮化合物可降低和稳定I型和II型糖尿病患者的血糖水平，并可改善红斑狼疮的症状，这是一种影响几个器官的自身免疫病。I型糖尿病是一种自身免疫病，其中自身反应淋巴细胞破坏胰腺β-细胞，而II型糖尿病的病因是由于胰岛素产生不足和胰岛素影响靶向终末器官的能力降低。因为离子通道在淋巴细胞和胰腺β-细胞信号传导中具有重要作用，所以最有可能的是，通过阻滞离子通道，类黄酮至少可产生一些治疗效果。使用膜片钳实验，本申请人意外地发现，Kv1.3作为可调节人T淋巴细胞的有丝***发生的电压门控的K+通道，可通过这些3-脱氧类黄酮(通式I)来阻滞。这些类黄酮对人的无毒性质使它们有可能成为营养药品，来补充或代替现有的药物和治疗。 
本发明涉及在需要治疗的患者体内抑制免疫***的方法。具体地，本发明的方法可用于自身免疫病，如类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、ALS、多发性硬化、重症肌无力、I型和II型糖尿病、肾病综合征、甾体依赖性和甾体耐性肾病、掌趾脓疱病、变应性脑脊髓炎、肾小球性肾炎、贝赫切特综合症、关节强硬性脊椎炎、多肌炎、纤维肌炎等。 
根据本发明，提供了抑制T淋巴细胞的活性(并从而抑制细胞因子分泌和/或治疗自身免疫病，包括糖尿病、ALS、多发性硬化、***性红斑狼疮、类风湿性关节炎和间质性膀胱炎或在上述“发明概述”部分列出的其它疾病或病症中的任意一种)的方法，通过给哺乳动物患者施用治疗有效量的至少一种上述通式I的化合物来实现。目前，通式I的下列化合物优选用于本发明的方法中： 
6，7-亚甲二氧基-3′，4′，5-三羟基黄酮； 
7，8-亚甲二氧基-3′，4′，5-三羟基黄酮； 
6，7-羰基氧基-3′4′，5-三羟基黄酮； 
3′，4′-羰基氧基-5，7-二羟基黄酮； 
3′，5，7-三羟基黄酮-4′-磷酸酯； 
3′，5，7-三羟基-4’-(2-氨基-1-羧基丙氧基)黄酮； 
5-羟基-3′，4′，7-三羧基甲氧基黄酮。 
另外，异类黄酮也包括在本发明中，其中在通式I中的苯基取代基位于3位。具体地，除了一种或多种3-脱氧类黄酮之外，组合物还可包含一种或多种异黄酮，更具体地，是染料木黄素(即，5，7-二羟基-3-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮或4′，5，7-三羟基异黄酮)和/或大豆黄素(即，7-羟基-3-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮或4′，7-二羟基异黄酮)。 
当用于治疗糖尿病时，优选上述通式I的化合物不是木樨草素(即，其中R2、R3、R9、R11为OH(3′，4′，5，7-四羟基黄酮))、或木樨草素的5位(R9)糖苷、或木樨草素的7位(R11)糖苷、或芹菜素(即，其中R3、R9、R11为OH(4’，5，7-三羟基黄酮)。 
当用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)时，优选上述通式I的化合物不是单独的木樨草素、单独的染料木黄素、或单独的大豆黄素。 
本发明的化合物还可用于治疗炎性、增生性和高度增生性皮肤疾病，和免疫介导疾病的皮肤表现，所述疾病为例如牛皮癣、牛皮癣关节炎、特应性皮炎、接触性皮炎和其它湿疹皮炎、皮脂溢皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性天疱疹、大疱型表皮松解症、皮肤血管炎、血管炎、红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、痤疮、斑秃和动脉硬化。 
本发明的化合物还另外用于治疗呼吸道疾病，例如肉样瘤病、纤维性肺、特发性间质性肺炎、和可逆性阻塞性气道疾病，包括疾病如哮喘，包括支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外因性气喘和尘埃性哮喘、支气管炎等。化合物还可用于治疗与局部缺血相关的肝损伤。 
化合物还可治疗某些眼病如角膜结膜炎、春季结膜炎、角膜炎、葡萄膜炎、角膜白斑、眼天疱疮、莫伦(Mooren′s)溃疡、巩膜炎、格雷夫斯眼病、交感性眼炎等。 
化合物也可用于治疗炎性肠疾病(例如克罗恩氏病)、神经疾病(包括吉兰-巴雷综合症、梅尼埃病、神经根病)、内分泌疾病(包括甲状腺机能亢进和巴泽多(Basedow′s)病)、血液学疾病(包括单纯性红细胞再生不良、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒细胞缺乏症和红细胞发生不能)、骨病(包括骨质疏松)、呼吸道疾病(包括肉样瘤病、特发性间质性肺炎)、皮肤病(包括皮肌炎、寻常白斑病、光变应敏感性和皮肤T细胞淋巴瘤)、生殖器疾病(***、外阴炎)、循环***疾病(包括动脉硬化、多发性结节性动脉炎、血管炎、伯格(BuergeR′s)病和心肌病)、胶原疾病(包括硬皮病、主动脉炎综合征、嗜酸性筋膜炎、韦格纳肉芽肿病、舍格伦综合症、牙周病)、肾脏疾病(包括肾病综合征、溶血-尿毒综合症、古德帕斯丘(Goodpasture′s)综合症)和肌肉萎缩。化合物也可用于治疗疾病，包括肠炎/***反应如腹腔病、直肠炎、溃疡性结肠炎、嗜酸性 胃肠炎、肥大细胞病、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎和食物相关的变应性疾病，其具有远离胃肠道的症状表现，如偏头痛、鼻炎和湿疹。另外，本发明可用于治疗预防或治疗粘膜或血管的炎症(如白细胞三烯介导的疾病)、胃溃疡、由局部缺血和血栓形成引起的血管损伤、局部缺血性肠病。另外，本发明可用于***细胞的多药耐药性(即，增强化学治疗剂的活性和/或敏感性)。 
化合物可用于治疗和预防肝病如免疫原性疾病(例如，慢性自身免疫肝病，其包括自身免疫肝炎、原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎)、部分肝切除术、急性肝坏死(例如，由毒素引起的坏死、病毒性肝炎、休克或缺氧)、乙型肝炎、非甲型/乙型肝炎、肝硬化。 
现在，已证明，通过对I型和II型糖尿病志愿者的无对照研究，通式I的3-脱氧类黄酮可降低糖尿病患者的胰岛素需求，并可对其它基于离子通道阻滞的自身免疫病具有附加的有益效果。这些正在进行的研究的结果已表明，当3-脱氧类黄酮以粉末或速溶片剂口服时，顽抗性高血糖水平和糖基化血红蛋白(HbA1C)急剧降低、具有显著较少的胰岛素的I型血糖水平正常化、和其它症状如晚期糖尿病的周围神经***疾病减少。据信，3-脱氧类黄酮的最大生物吸收通过口颊和舌下粘膜发生。对于志愿者的无对照研究还表明3-脱氧类黄酮对红斑狼疮和多发性硬化的效力。另外，我们还认为，淋巴细胞或胰腺钾离子通道的抑制有助于通式I的3-脱氧类黄酮的多种生物活性，这包括抗痉挛、抗炎、LDL胆甾醇降低、抗诱变和抗致癌效应。通式I包括的某些化合物为安全的天然黄酮，这些化合物可用作营养药品。 
非常重要的是，通过以特定通道或通道组合为靶子，可通过小分子来无毒性地抑制原发性的和继发性的免疫应答。此外，应理解，单独阻滞Kv1.3通道或同时还阻滞IKCa1通道可对多发性硬化和其它自身免疫病提供甚至更有效的治疗模式。 
尽管在上述说明中，已涉及某些优选实施方案来描述了本发明，且描述了许多细节来进行说明，但是对本领域的技术人员显而易见的是，本发明易于改变为其它的实施方案，且本文描述的某些细节可显著改变，这不会背离本发明的基本原则。 
下列具体实施例用于详细说明本发明，不应认为以任何方式来限制本发明。 
实施例1 
利用Fanger(2000)J.Biol Chem.276：12249描述的膜片钳方法来抑制Kv1.3通道。由下面的图1可发现，在20μM浓度时，木樨草素阻滞了约25％的Kv1.3通道电流，在100μM浓度时，木樨草素阻滞了100％的Kv1.3通道电流，对照曲线也示于图1中。结果清楚地表明，木樨草素和相关的3-脱氧类黄酮可有效地阻滞Kv1.3通道，因此可以有效地治疗自身免疫病。 
实施例2  3-脱氧类黄酮对于T淋巴细胞的细胞毒性的作用 
细胞毒T淋巴细胞系(CTL-名称为CTL264)特异作用于得自肿瘤抑制蛋白p53的肽抗原(aa 264-272，称为264肽)，该T淋巴细胞系用作靶子来测试木樨草素是否对264肽脉冲T2靶细胞的CTL细胞毒性具有任何作用。T2靶细胞用264肽脉冲2小时，标以Calceln-AM，30分钟后，洗涤三次。将T2细胞和CTL264混合物培育4小时。将100μl上清液转移至96孔平底微量滴定板，读取荧光(538nm)，测量由于细胞溶解所释放的钙黄绿素。我们意外地发现，按照浓度依赖性方式，木樨草素显著抑制了对于264-脉冲T2靶细胞的CTL细胞毒性(图2)。 
实施例3 
在细胞毒T淋巴细胞中，自发的钙黄绿素释放量由RPMI-10中的靶细胞培育来确定。最大钙黄绿素释放量由Triton X-100中的靶细 胞培育来确定。数据记录为三次测定的平均值。图3显示了通过3-脱氧类黄酮木樨草素和3’，4’，5’，5，7-五羟黄酮抑制钙黄绿素释放。 
实施例4 
检查木樨草素治疗对于慢性I型(BBWor)糖尿病小鼠的效果。在这个研究中，将瘦的雄性糖尿病小鼠随机分为3个治疗组(每组3至4只小鼠)。各组分别接受以下一种试验：(1)胃内给予3mg剂量的木樨草素；(2)皮下注射PZI胰岛素(0.9-1.2mU/天)；(3)没有治疗措施。从0至6小时，评估血糖。数据表示为相对于治疗后时间的平均血糖。 
接受单次胰岛素注射的小鼠显示在6小时注射时间内血糖水平下降75％(415至112mg/dl)。这种反应与我们先前在I型(BBWor)小鼠模型中的研究完全一致。相当明显地，接受木樨草素的糖尿病小鼠显示在6小时内，其血糖水平降低31％(445至307mg/dl)。作为比较，在对照组中经相同的时间间隔，高血糖状态没有降低(414至404mg/dl)。因此，对于胰岛素依赖性糖尿病(I型BBWor)小鼠，单次3mg剂量的木樨草素能够在6小时内将高血糖降低多达31％。 
实施例5 
木樨草素也能够通过减少慢性II型糖尿病小鼠的高血糖来评估其效果。在这个研究中，提高木樨草素治疗的剂量和频率，以补偿肥胖小鼠的增强代谢。首先，对于9只慢性II型小鼠进行24小时的基线研究。经24小时分析，在糖尿病小鼠中没有发现高血糖的显著变化。然后将这些相同的小鼠随机分为3组，在24小时内分三次(上午11点、下午2点和晚上8点)每次施用50、150和250mg剂量的木樨草素。每2小时进行血糖分析。 
图4显示了木樨草素对于II型糖尿病小鼠的剂量效果。一天三次接受最低剂量50mg(共150mg)的小鼠显示，其血糖水平在24小时的治疗时间内降低了10.2％。作为比较，接受中等剂量150mg(共450mg) 的小鼠显示其血糖水平降低22.9％。在第三组接受最高剂量250mg(共750mg)的小鼠显示血糖水平的最大变化，即降低了27.7％。有趣的是，给一只小鼠施用的中等剂量使其血糖水平在18小时的治疗时间内降低了52％(777至372mg/dl)。不幸的是，在给药期间，由于意外的食管穿孔，该动物在24小时时间点前的某一时候死去。这些结果表明，木樨草素治疗使II型糖尿病小鼠的高血糖在24小时内显著降低了10-28％，这些观察都具有剂量依赖性。 
实施例6 
在这个实施例中，在与实施例5相同的一组II型BBZDR小鼠中，木樨草素的剂量被定为每天三次，每次50mg，治疗时间延长为两周。方案的变化导致血糖的进一步降低。对于每只小鼠，数据表示为相对于各个单独的治疗前水平的血糖水平变化百分比。 
在图5中，在接受50mg(每天三次)木樨草素的肥胖II型(BBZDR)糖尿病小鼠中，经两周治疗后，除了一只小鼠(#3)，几乎所有小鼠都显示其血糖水平降低了(范围为36％至54％)。对#3小鼠的尸体检查发现食管瘘，表明血糖的9.3％增加可能抑制了有效剂量给药和对治疗的反应。总地来说，在II型糖尿病小鼠中血糖水平平均降低了41.1％(660至389mg/dl)。 
实施例7 
具有I型糖尿病抗体的7岁大的男孩自2岁起服用预防性胰岛素(每晚2单位NPH)。在7岁4个月时，该儿童具有血糖为260mg/dl的症状，开始每晚服用4单位NPH来控制血糖。在用胰岛素治疗约45天后，给病人施用75-150mg木樨草素粉末(75％木樨草素，25％芸香苷)以代替胰岛素，舌下给药，每天四次。不需要任何胰岛素，就可维持平均血糖为约105mg/dl。在约20天的木樨草素粉末(75％木樨草素，25％芸香苷)治疗后，木樨草素粉末(75％木樨草素，25％芸香苷)的剂量逐渐减为25mg粉末(75％木樨草素，25％芸香苷)，每天四次，这 具有连续的血糖控制和葡萄糖耐受性的改善。收集病人的血液，分析综合代谢酶，包括肝功能、脂类和糖基化血红蛋白(HbA1c)。所有的酶***为正常，HbA1 C为8.0。木樨草素粉末(75％木樨草素，25％芸香苷)治疗为每次25mg，每天四次，在90天后，发现该儿童的血糖浓度不高于125mg/dl，平均血糖浓度为95mg/dl，HbA1c为6.3。木樨草素(75％木樨草素，25％芸香苷)治疗和血糖浓度显示于图6。 
实施例8 
对患有II型糖尿病的69岁的男性高加索人施用Glucotrol XL，每天2次，每次10mg；Actos 45mg，每天1次；二甲双胍，1000mg，每天2次。1年后，其平均血糖为约170mg/dl。其上一年的血糖数据示于图7。给病人施用实施例12所述的组合物，每天三次。定期测量病人的血糖，如图8所示。数据显示经约60天的时期，血糖持续降低，这是使用本领域目前的处方药物所不能达到的。 
实施例9 
47岁，145磅的高加索女性，患有15年的多发性硬化，其为急性发作模式，诉有眼睛和四肢的剧烈疼痛。按照病人的身体状况，给她服用β-干扰素。给病人施用100毫克木樨草素粉末(45％木樨草素，55％芸香苷)，舌下给药，每天四次。患者注意到在很短的时间内其神经***疾病症状发生变化，这与快速舌下或口腔吸收一致。在24小时内，她的症状减少了约50％，在72小时内，她的症状消失，在14天用100mg木樨草素粉末(45％木樨草素，55％芸香苷)治疗，每天四次。在停止服用木樨草素(45％木樨草素，55％芸香苷)后，患者在5天内经历了多发性硬化的复发。然后给她施用250mg木樨草素粉末(45％木樨草素，55％芸香苷)，每天四次，共一天；此后连续每天服用100mg木樨草素粉末(45％木樨草素，55％芸香苷)，观察到MS(多发性硬化)症状缓解，共持续30天。 
实施例10 
32岁的高加索男性，患有10年的纤维肌痛，这是由一次严重的车祸引起的，用抗炎化合物和止痛药治疗都不成功。他的关节疼痛超过体力工作的耐受性，所以他经常卧床休息，没有剧烈疼痛时也不能移动。给患者施用50毫克木樨草素粉末(75％木樨草素，25％芸香苷)，每天3次，在两周内，他观察到症状显著减轻了，能够恢复工作。他不再需要止痛药物，其症状也没有复发。 
实施例11 
下列组合物描述了减轻自身免疫病的典型配方。对于各种疾病的组合物可以变化，不应理解为固定不变。 
β-胡萝卜素          6000IU 
棕榈酸视黄酯         6000IU 
抗坏血酸             375mg 
抗坏血酸棕榈酸酯     25mg 
胆钙化醇             400IU 
TPGS                 500mg 
维生素K1             150mcg 
维生素B              115mg 
维生素B2             15mg 
烟酸                 15mg 
烟酰胺               1450mg 
吡哆醇盐酸盐         22.5mg 
吡哆醛-5-磷酸酯      2.5mg 
叶酸                 800mcg 
维生素B12            60mcg 
维生素H              3mg 
泛酸                 100mg 
钙                   200mg 
碘(KI)               150mcg 
镁                        500mg 
锌                        15mg 
硒                        300mcg 
铜                        2mg 
锰                        5mg 
吡啶甲酸铬                400mcg 
钼                        100mcg 
硼                        3mg 
二氧化硅                  10mg 
硫酸氧钒                  5mg 
胆碱酒石酸氢盐            50mg 
柑橘生物类黄酮提取物      500mg 
硫辛酸                    50mg 
叶黄素                    3mg 
3-脱氧类黄酮              25mg 
番茄红素                  2mg 
N-乙酰半胱氨酸            200mg 
牛磺酸                    500mg 
4-羧基-2-噻唑烷酮         100mg 
PEG-400                   25mg 
实施例12 
制备包括下列成分的口服片剂组合物： 
维生素C(抗坏血酸和抗坏血酸钙)    65mg 
维生素D(胆钙化醇)                50IU 
维生素E(dl-α醋酸生育酚酯)       5IU 
烟酸(烟酰胺)                     10mg 
维生素H                          100mcg 
钙(碳酸钙)                       160mg 
铬(多聚烟酸铬)                   100mcg 
钒(硫酸氧钒)                            10mcg 
3-脱氧类黄酮(50％木樨草素，50％芸香苷)  25mg 
微晶纤维素                              35mg 
Croscarmellose钠                        7mg 
硬脂酸                                  10.5mg 
硬脂酸镁                                3.2mg 
二氧化硅                                1.8mg 
Opadry NS Y-40-19133                    3.5mg 
尽管本发明已参照具体实施方案进行了描述，但是应理解，本领域技术人员可作出各种变化，可用等价物来代替，而不背离本发明的范围。另外，可作出许多修改来适应具体情况、物质、物质组合物、方法和/或方法步骤，这都在本发明的范围内。因此，本发明的范围应参照所附的权利要求书以及与那些权利要求相当的等价物来确定。 

Claims (10)

1.木樨草素在制备用于治疗糖尿病的药物制剂中的应用，其中的木樨草素与芸香苷组合，所述芸香苷以增强木樨草素的治疗效果的量存在。
2.权利要求1的应用，其中木樨草素与芸香苷在所述药物制剂中的比为50％/50％。
3.权利要求1的应用，其中木樨草素与芸香苷在所述药物制剂中的比为45％/55％。
4.权利要求1的应用，其中木樨草素与芸香苷在所述药物制剂中的比为75％/25％。
5.权利要求1-4任一项的应用，其中所述药物制剂用于口服给药。
6.权利要求1-4任一项的应用，其中所述药物制剂用于舌下给药。
7.权利要求1-4任一项的应用，其中所述药物制剂用于口颊给药。
8.权利要求1-4任一项的应用，其中所述药物制剂用于直肠给药。
9.权利要求1-4任一项的应用，其中所述药物制剂用于经皮给药。
10.权利要求1-4任一项的应用，其中所述药物制剂通过注射给药。
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