CN102872155B - 一种黄酮苷类化合物在制备治疗脑中风药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种黄酮苷类化合物在制备治疗脑中风药物中的应用。式I结构的名称为芹菜素-7-O-β-D-(-6”-p-香豆酰基)-吡喃葡萄糖苷(apigenin-7-O-β-D-(-6″-p-coumaroyl)-glucopy ranoside)。药理试验结果表明,该化合物为对线栓法致大脑中动脉栓塞(MCAO)模型造成的缺血性损伤具有明显的保护作用,且未见毒副作用。本发明可为研制新的保护脑缺血损伤的药物提供先导化合物,可以成为新的治疗脑中风药物。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,是一种黄酮苷类化合物在制备治疗脑中风药物中的应用,具体是一种黄酮苷类化合物芹菜素-7-O-β-D-(-6”-p-香豆酰基)-吡喃葡萄糖苷(apigenin-7-O-β-D-(-6″-p-coumaroyl)-glucopyranoside)在制备治疗缺血性脑中风药物中的应用。
背景技术
脑中风(脑卒中)是我国第二大死因,其高的致残率、病死率和复发率,严重影响患者的生存质量,危及生命健康,给家庭及社会造成巨大负担。目前对于缺血性脑中风,除t-PA溶栓治疗外,临床尚无有效的治疗药物或措施,但溶栓治疗又有严格的时间窗限制,只有极少数患者能够得到有效的溶栓治疗。因此迫切需要研制新型安全高效的中风治疗药物。
黄酮苷类化合物是在植物中分布非常广泛存在的一类天然产物,在植物体内多与糖结合成苷类。药理学研究表明该类化合物具有抗氧化、抗菌消炎、抗肿瘤等作用,同时在预防和治疗冠心病、高血压及动脉硬化等心脑血管疾病方面也具有显著的疗效。近年来,从传统药用植物中分离天然黄酮苷类化合物研发新的心脑血管药物成为研究者关注的热点。
芹菜素-7-O-β-D-(-6”-p-香豆酰基)-吡喃葡萄糖苷(apigenin-7-O-β-D-(-6″-p-coumaroyl)-glucopyranoside)属黄酮苷类化合物,可从毛茛科甘青铁线莲、唇形科广藿香及独一味等植物中提取。毛茛科铁线莲属植物甘青铁线莲(Clematis tangutica),别名唐古特铁线莲,藏药名又称叶芒那布、叶濛。主要分布于青藏高原地区,根据《晶珠本草》和《藏药志》等典籍记载,其性辛、甘、温,祛寒,增生胃火,活血通瘀,破痞瘤积聚。此外,甘青铁线莲作为复方制剂益心康泰胶囊的主药在治疗心脑血管疾病方面疗效显著。本发明人首次从甘青铁线莲分离得到黄酮苷类化合物APG,虽已有文献报道过其结构(详见:Itokawa H,Suto K,et al.Studieson a novel p-coumaroyl glucoside of Apigenin and on other flavonoids isolated from Patchouli(Labiatae).Chem Pharm Bull,1981,29(1):254~256和张爱军,任凤霞,等.藏药独一味化学成分的研究,中国药学杂志,2011,46(2):102~104)。但是综观国内外文献,均未见该化合物在治疗缺血性脑损伤方面的应用。
发明内容
本发明的目的提供一种黄酮苷类化合物在制备治疗脑中风药物中的应用。该化合物为对线栓法致大脑中动脉栓塞(MCAO)模型造成的缺血性损伤具有明显的保护作用,且未见毒副作用。本发明可为研制新的保护脑缺血损伤的药物提供先导化合物,可以成为新的治疗脑中风药物。
本发明的目的是这样实现的,一种黄酮苷类化合物,化学结构式如下:
式I
上述式Ι结构的化学名称为芹菜素-7-O-β-D-(-6”-p-香豆酰基)-吡喃葡萄糖苷(apigenin-7-O-β-D-(-6″-p-coumaroyl)-glucopyranoside)为黄酮苷类化合物,以下简称APG,其特征在于:式Ι化合物APG在制备治疗缺血性脑中风药物中的应用。
所述的式Ι化合物APG可以单独使用或与其他药物配合制备成在临床上可以使用的注射剂、或散剂、或丸剂、或胶囊剂、或片剂、或微囊剂、或软胶囊剂、或膜剂、或膏剂、或酊剂、或颗粒剂、或气雾剂。
所述的缺血性脑中风是局灶性脑梗塞。
所述的黄酮类化合物是从甘青铁线莲中提取分离的,其具体提取分离步骤如下:以甘青铁线莲全草为原料,原料经粉碎后,按重量体积比加入3~5倍70%乙醇,加热回流提取3次,每次2~4小时;提取液过滤并合并,浓缩干燥得总提取物,提取物分散于按重量体积比4倍的水中,用和水等体积的石油醚萃取3次,萃取后的水相再用与水等体积的正丁醇萃取4次,合并正丁醇萃取液,减压回收溶剂,得到正丁醇部位;正丁醇部位经硅胶柱层析,以体积比为20:1:0.1~6:3:0.3的氯仿-甲醇-水混合溶液为洗脱剂,梯度洗脱,薄层层析检测,收集含式I化合物的流份,经Sephadex LH-20凝胶柱层析,以体积比1:1氯仿-甲醇除去杂质,得式I化合物APG纯品。
本发明的特点是:目前临床上缺乏治疗缺血性脑中风的有效药物。本发明所述化合物APG为脂溶性黄酮苷类化合物,分子量小,可通过血脑屏障,具有良好的治疗缺血性脑损伤效果,而且未见毒副作用,表明其可以进一步作为新的治疗脑中风药物进行研究开发。
具体实施方式
现结合实施例对本发明做详细说明,但本发明的范围并不受限制。
实施例1:化合物的提取和分离1
采自青海省黄南藏族自治州的甘青铁线莲全草为原料,阴干,经粉碎后,取4公斤粗粉,加入70%乙醇12升加热回流提取,共提取3次,每次2小时。提取液过滤并合并,浓缩干燥得总提取物985.6克。提取物分散于4升水中,用石油醚萃取3次,每次4升,萃取后的水相再用正丁醇萃取4次,每次4升,合并正丁醇萃取液,回收溶剂,得到正丁醇萃取部位168克。将正丁醇萃取部位经硅胶柱层析(薄层色谱用硅胶H,青岛海洋化工厂),以体积比为20:1:0.1~6:3:0.3的氯仿-甲醇-水混合溶液为洗脱剂,梯度洗脱。按200毫升为一个流份收集,并用薄层层析检测(展开剂采用体积比为7:3:1的氯仿-甲醇-水下层,显色剂为体积比1:4硫酸-乙醇溶液,喷显色剂后于105℃加热显色),收集含如下式I化合物APG的第24~38流份。减压蒸干溶剂后得2.8克粗品,体积比1:1的氯仿-甲醇溶解,经SephadexLH-20葡聚糖凝胶柱(GE-Healthcare公司)色谱,体积比1:1的氯仿-甲醇洗脱,合并含如下式I化合物的第12~18流份,减压蒸干溶剂后得到如下式I化合物APG纯品1.2克。
式I
上述结构式其化学名称为芹菜素-7-O-β-D-(-6”-p-香豆酰基)-吡喃葡萄糖苷(apigenin-7-O-β-D-(-6″-p-coumaroyl)-glucopyranoside),是从甘青铁线莲中分离的黄酮苷类化合物,简称为APG。
实施例2:化合物的提取和分离2
采自青海省黄南藏族自治州的甘青铁线莲全草为原料,阴干,经粉碎后,取1公斤粗粉,加入70%乙醇5升加热回流提取,共提取3次,每次4小时。提取液过滤并合并,浓缩干燥得总提取物256.8克。提取物分散于1升水中,用石油醚萃取3次,每次1升,萃取后的水相再用正丁醇萃取4次,每次1升,合并正丁醇萃取液,回收溶剂,得到正丁醇萃取部位46克。将正丁醇萃取部位经硅胶柱层析(薄层色谱用硅胶H,青岛海洋化工厂),以体积比为20:1:0.1~6:3:0.3的氯仿-甲醇-水混合溶液为洗脱剂,梯度洗脱。按200毫升为一个流份收集,并用薄层层析检测(展开剂采用体积比为7:3:1的氯仿-甲醇-水下层,显色剂为体积比1:4硫酸-乙醇溶液,喷显色剂后于105℃加热显色),收集含如下式I化合物APG的第24~38流份。减压蒸干溶剂后得0.8克粗品,体积比1:1的氯仿-甲醇溶解,经SephadexLH-20葡聚糖凝胶柱(GE-Healthcare公司)色谱,体积比1:1的氯仿-甲醇洗脱,合并含如下式I化合物的第12~18流份,减压蒸干溶剂后得到实施例1式I化合物APG纯品0.35克。
化合物的结构鉴定
实施例1和实施例2的式I化合物APG为黄色无定型粉末,紫外灯(365nm)下显黄色荧光,盐酸-镁粉及Molish反应均呈阳性,ESI-MS给出准分子离子峰m/z 601[M+Na]+(positivemode),结合1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)和13C-NMR(125MHz,DMSO-d6)波谱数据(Table 1)确定其分子式为C30H26O13。
1H-NMR谱中δ6.49(1H,d,J=1.8Hz,H-6)和δ6.82(1H,d,J=1.8Hz,H-8)为6,8位间偶的氢质子信号;4个芳环氢质子信号δ7.95(2H,d,J=8.7Hz,H-2’,6’)和δ6.93(2H,d,J=8.7Hz,H-3’,5’)提示化合物存在一组AA’BB’偶合***;另外4个芳环氢质子信号δ7.38(2H,d,J=8.5Hz,H-5”’,9”’)和δ6.68(2H,d,J=8.5Hz,H-6”’,8”’)提示存在另外一组AA’BB’偶合***,因此推测化合物除黄酮母核外还具有1个1,4取代苯环的结构片段,并结合δ6.34(1H,d,J=15.9Hz,H-2”’)和δ7.50(1H,d,J=15.9Hz,H-3”’)给出1个不饱和反式双键结构的氢质子信号,推测化合物中具有对羟基桂皮酰基结构。5.18(1H,d,J=7.4Hz,H-1”)为葡萄糖的端基氢质子信号,且为β构型。
13C-NMR谱(表1)和DEPT(135°)谱给出30个碳,包括12个季碳,17个次甲基,1个亚甲基。其中含2个羰基碳信号C-4(δ182),C-1”’(δ166.4)。1个二取代双键碳信号C-2”’(δ113.7),C-3”’(δ144.9)。葡糖糖的端基碳信号C-1”(δ99.5)。综合以上分析,与文献对照(Itokawa H,Suto K,et al.Studies on a novel p-coumaroyl glucoside of Apigenin and on otherflavonoids isolated from Patchouli (Labiatae).Chem.Pharm.Bull.1981,29(1):254-256)。鉴定化合物1的结构为芹菜素-7-O-β-D-(-6”-p-香豆酰基)-吡喃葡萄糖苷(apigenin-7-O-β-D-(-6″-p-coumaroyl)-glucopyranoside)。
表1化合物APG的13C核磁共振数据(测定溶剂:氘代二甲基亚砜)
实施例3:化合物APG对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用
试验目的:观察化合物APG对大脑中动脉栓塞(MCAO)大鼠行为学评分及脑梗死面积的影响,评价APG对脑缺血损伤的保护作用。
实验动物:雄性Sprague Dawley(SD)大鼠60只,体重250-280g。自由进食及饮水,25±2℃。
试剂试药:实施例1中的式1化合物APG,2,3,5-氯化三苯基四氮唑(TTC,SigmaAldrich公司美国),二甲基亚砜(DMSO,SigmaAldrich公司美国)。
动物分组
随即分为6组,每组8只
(1)假手术组:0.9%氯化钠注射液
(2)模型组:0.9%氯化钠注射液
(3)模型+DMSO组:20%DMSO氯化钠溶液
(4)低剂量组:25mg/kg
(5)中剂量组:50mg/kg
(6)高剂量组:100mg/kg
实验方法:
雄性Sprague Dawley(SD)大鼠60只,体重250–280g。由第四军医大学动物实验中心提供。随机分为假手术组、模型组、模型+DMSO组,APG组高、中、低剂量组,每组8只。Sham组只结扎颈总动脉、颈内外动脉,不置入线栓;各组均于再灌注即刻腹腔给药。APG高、中、低剂量组按照25、50、100mg/kg腹膜注射给药。假手术组、模型组及模型+DMSO组注射等量溶剂。
MCAO模型制作参照之前的操作规范(Wang Q,Xiong LZ et al.Pretreatment withelectroacupuncture induces rapid tolerance to focal cerebral ischemia through regulation ofendocannabinoid system.Stroke 200940(6):2157-64),以10%水合氯醛腹腔注射麻醉,350mg/kg。采用线栓法制备大鼠大脑中动脉阻闭模型(middle cerebral artery occlusion,MCAO),取颈正中切口,暴露右侧颈总动脉、颈外动脉及颈内动脉,结扎颈总动脉、颈外动脉,于颈总动脉分叉下方5mm剪一切口,置入线栓(北京沙东),深度18mm,并有明显阻力感。大鼠缺血2小时后拔除线栓。采用激光多普勒血流仪(PefiFlux 5000PerimedAB公司,瑞典)监测脑血流,探头固定于前囟后2mm,中线旁开2mm,以大脑中动脉后脑血流量减少超过80%为MCAO模型制备成功的标志。手术过程中监测肛温,维持大鼠体温在37.0℃~37.5℃。
神经行为学评分
动物清醒后,放回饲养,自由饮食。于再灌注后24小时采用单盲法进行行为学评分,评分标准为改良Garcia评分标准:包括自主活动、肢体瘫痪、攀爬、肢体运动、躯体感觉及神经反射六项,每项分0,1,2,3分,总分18分,分数越低表明损伤越严重。
TTC染色测定梗死面积:评分完成后处死取脑组织,置冰盐水中2分钟后放入脑槽切片,从人字缝分叉处开始向前每2mm冠状面切一片,共6片。在37℃,2%TTC中染15分钟,4%多聚甲醛固定24小时,拍照后计算梗死面积,白色为梗死部分,红色为正常组织部分,应用Photoshop CS2测得像素值,梗死容积=(左侧正常组织-右侧正常组织)/左侧正常组织。
统计学分析:
所有数据均采用SPSS13.0统计学软件进行分析,计量资料以均数±标准差表示,计数资料以中位数±四分位间距表示,组间比较采用单因素方差分析,P<0.05认为有统计学差异。
试验结果:
表1、APG对MCAO大鼠神经行为学评分及脑梗塞率的影响(n=8)
与模型组相比,*P<005;与25mg组相比,#P<005
与模型组相比,25mg组、50mg组、100mg组行为学评分明显改善;梗死面积明显缩小。与25mg组相比,50mg组及100mg组神经行为学评分改善;梗死面积减小。提示APG对大鼠的脑缺血再灌注损伤有治疗作用,有一定的剂量依赖性。50mg组与100mg组未见明显差异。
实施例4:化合物APG对小鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用
试验目的:观察化合物APG对大脑中动脉栓塞(MCAO)小鼠行为学评分及脑梗死面积的影响,评价APG对小鼠脑缺血损伤的保护作用。
实验动物:雄性C57/6J小鼠60只,体重25-30g。自由进食及饮水,25±2℃。
试剂试药:实施例1中的式1化合物APG,2,3,5–氯化三苯基四氮唑(TTC,Sigma Aldrich公司美国),二甲基亚砜(DMSO,SigmaAldrich公司美国)。
动物分组
随即分为6组,每组8只
(1)假手术组:0.9%氯化钠注射液
(2)模型组:0.9%氯化钠注射液
(3)模型+DMSO组:20%DMSO氯化钠溶液
(4)低剂量组:25mg/kg
(5)中剂量组:50mg/kg
(6)高剂量组:100mg/kg
实验方法:
雄性C57/6J小鼠60只,体重25–30g。由第四军医大学动物实验中心提供。随机分为假手术组、模型组、模型+DMSO组,APG组高、中、低剂量组,每组8只。Sham组只结扎颈总动脉、颈内外动脉,不置入线栓;各组均于再灌注即刻腹腔给药。APG高、中、低剂量组按照25、50、100mg/kg腹膜注射给药。假手术组、模型组及模型+DMSO组注射等量溶剂。
MCAO模型制作参照之前的操作规范(Wang Q,Xiong,LZ et al.Pretreatment withelectroacupuncture induces rapid tolerance to focal cerebral ischemia through regulation ofendocannabinoid system.Stroke 2009,40(6):2157-64),以10%水合氯醛腹腔注射麻醉,350mg/kg。采用线栓法制备大鼠大脑中动脉阻闭模型(middle cerebral artery occlusion,MCAO),取颈正中切口,暴露右侧颈总动脉、颈外动脉及颈内动脉,结扎颈总动脉、颈外动脉,于颈总动脉分叉下方2mm剪一切口,置入线栓(北京沙东),深度9mm,并有明显阻力感。小鼠缺血1小时后拔除线栓。采用激光多普勒血流仪(PefiFlux 5000PerimedAB公司,瑞典)监测脑血流,探头固定于前囟后1mm,中线旁开1mm,以大脑中动脉后脑血流量减少超过80%为MCAO模型制备成功的标志。手术过程中监测肛温,维持小鼠体温在37.0℃~37.5℃。
神经行为学评分
动物清醒后,放回饲养,自由饮食。于再灌注后24小时采用单盲法进行行为学评分,评分标准为改良Garcia评分标准:包括自主活动、肢体瘫痪、攀爬、肢体运动、躯体感觉及神经反射六项,每项分0,1,2,3分,总分18分,分数越低表明损伤越严重。
TTC染色测定梗死面积:评分完成后处死取脑组织,置冰盐水中2分钟后放入脑槽切片,从人字缝分叉处开始向前每1mm冠状面切一片,共6片。在37℃,2%TTC中染15分钟,4%多聚甲醛固定24小时,拍照后计算梗死面积,白色为梗死部分,红色为正常组织部分,应用Photoshop CS2测得像素值,梗死容积=(左侧正常组织-右侧正常组织)/左侧正常组织。
统计学分析:
所有数据均采用SPSS13.0统计学软件进行分析,计量资料以均数±标准差表示,计数资料以中位数±四分位间距表示,组间比较采用单因素方差分析,P<0.05认为有统计学差异。
试验结果:
表2、APG对MCAO小鼠神经行为学评分及脑梗塞率的影响(n=8)
与模型组相比,*P<005,**P<001;与25mg组相比,#P<005与模型组相比,50mg组、100mg组行为学评分明显改善;25mg组、50mg组、100mg组梗死面积明显缩小。与25mg组相比,50mg组及100mg组神经行为学评分改善;50mg及100mg组梗死面积减小。提示APG对小鼠的脑缺血再灌注损伤有治疗作用,有一定的剂量依赖性。可能50mg剂量对小鼠脑缺血再灌注损伤更有效。可见,实施例1式Ι化合物APG可用于制备治疗缺血性脑中风药物中的药物。所述的缺血性脑中风是局灶性脑梗塞。
药物的制备
注射剂配方:2mg APG,50mmol/L磷酸缓冲液,pH 7.0,总体积1mL。制法:取实施例1式I化合物APG 10mg,加50mmol/L磷酸缓冲液(pH 7.0)5mL,在无菌条件下完全溶解,分别经过G3和G6玻砂过滤器过滤,灌封于1mL安瓿中,100℃灭菌30分钟,得5支。
口服制剂配方:5毫克APG,50毫克甘露醇,100毫克可溶性淀粉。制法:取实施例1式I化合物APG 5毫克,加50毫克甘露醇和100毫克可溶性淀粉,充分混匀后制粒,所制颗粒包装即得颗粒剂;所制颗粒装于空胶囊壳中,即得胶囊剂;所制颗粒直接压片,包薄膜衣,即得片剂。
在临床应用时,以常规的制剂工艺,所述的式Ι化合物APG可以单独使用或与其他药物配合制备成在临床上可以使用的注射剂、或散剂、或丸剂、或胶囊剂、或片剂、或微囊剂、或软胶囊剂、或膜剂、或膏剂、或酊剂、或颗粒剂、或气雾剂。
本实施例没有详细叙述的部分和英文缩写属本行业的公知常识,在网上可以搜索到,这里不一一叙述。
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Hideji Itokawa et.al.Studies on a novel p-coumaroyl glucoside of Apigenin and on other flavonoids isolated from Patchouli(Labiatae).《Chem Pharm Bull》.1981,第29卷(第1期),第254-256页. |
Studies on a novel p-coumaroyl glucoside of Apigenin and on other flavonoids isolated from Patchouli(Labiatae);Hideji Itokawa et.al;《Chem Pharm Bull》;19811231;第29卷(第1期);第254-256页 * |
张爱军 等.藏药独一味化学成分的研究.《中国药学杂志》.2011,第46卷(第2期),第102-104页. |
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