JP2005504796A - ３−デオキシフラボノイドによるｔ−リンパ球活性化の阻害および関連療法 - Google Patents
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Abstract
３−デオキシフラボノイド化合物、並びにＴ細胞活性を阻害し、疾患および障害（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、糖尿病、ＡＬＳ、ＭＳ、関節リウマチなど）を治療する方法。任意で、ルテオリンおよび／または他の３−デオキシフラボノイド化合物の効能および／または作用持続時間は、そのような化合物をルチン、ルチン同族体および／またはルチン誘導体と一緒に投与することにより増大させ得る。また、任意で、ルテオリンまたは他の３−デオキシフラボノイドの初回通過代謝は、そのような化合物を非経口経路（例えば、舌下、口腔内、鼻内、注射など）を介して投与することにより回避され得る。
Description
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２００２年９月６日に出願された米国仮出願番号第６０／３１７，６６６号および２００２年８月３０日に出願された「Ｐａｒｅｎｔａｌ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ３−Ｄｅｏｘｙｆｌａｖｉｎｏｉｄｓ ｔｏ Ａｖｏｉｄ Ｆｉｒｓｔ Ｐａｓｓ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」と題する米国仮出願（出願番号は追って決定）について優先権を主張するものであり、上記仮出願の全内容は本明細書に文献援用される。
【０００２】
本発明は、一般的には、医療用の化学組成物、製剤および治療法、より特定的には、哺乳動物患者の自己免疫疾患または炎症性疾患の免疫抑制治療のための特定の置換３−デオキシフラボノイド化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
フラボノイドは植物性食品中で遍在的に存在するポリフェノール化合物である。植物源中で４０００種を超える構造的に異なるフラボノイドが同定されている（例えば、非特許文献１および２参照）。フラボノイドは、果実、野菜、ナッツ、種子、ハーブ、スパイス、幹、花だけでなく茶葉や赤ワイン中にも存在し、柑橘類果実や他の植物源の主要成分であり、通常、ヒトの食物と一緒に消費される。
【０００４】
フラボノールは、本発明では権利請求されていないが、最も豊富な天然フラボノイドであり、最も一般的な食用果実、野菜および種子中での含有量は、最大数百ｍｇ ｋｇ−１もの生重量に達し得る。初期には、フラボノイドの１日当たりの平均総摂取量は約１．０ｇで、そのうち１１５ｍｇがフラボノールとフラボンであると推定された。最近、「７カ国研究」（“Ｓｅｖｅｎ Ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ Ｓｔｕｄｙ”）によって、フラボノイドの１日当たりの総摂取量は２．６〜６８．２ｍｇの範囲であり、そのうち、ケルセチンの割合は３９〜１００％であり得ることが明らかにされた。１４カ国からの１７人のボランティアに関する別の研究で、ケルセチンとケンフェロールの平均消費量は約２８ｍｇ／日であることが判明した（例えば、非特許文献３参照）。
【０００５】
フラボノイド含有植物性食品の効果に関する調査は、その大部分を、生植物組織の分析データに基づいており、したがって、それらのデータは実際には食料品の生状態における組成のみを表している。環境変数や処理はフラボノイドの濃度および生物活性に有意な影響を与える可能性があるが、これらの要素はこれまで考慮されていなかった。一般家庭で行われる処理や工業的処理が植物性食品のフラボノイド組成に及ぼす影響に関する最近のほんの２、３の調査で、例えば、ゆでたり、揚げたり、電子レンジで調理したりする一般家庭での処理がタマネギやトマトのケルセチン濃度を３５〜８２％低下させ得ることが示された。さらに、湯に浸すこと（ｂｌａｎｃｈｉｎｇ）によって、タマネギ中のケルセチンおよびケンフェロールのレベルがそれぞれ３９％および６４％減少し、サツマイモ中のミリセチンおよびケルセチンのレベルがそれぞれ１９％および５０％減少することが分った。それにもかかわらず、果実や野菜が生状態では極く少量しか消費されず、ほとんどは安全性、品質および経済的な理由で処理する必要があることを考えると、この側面は極めて重要である。
【０００６】
食品の含有量に関して利用できるデータが極めて少ないために、フラボノイドの総摂取量を推定することは難しい。多彩な食用植物中の異なるフラボノイドの量を測定しようとする努力がいくつか試みられた。例えば、非特許文献４によると、１９８７〜８８年のオランダ国内食料消費調査（Ｄｕｔｃｈ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｏｄ Ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ Ｓｕｒｖｅｙ）からのデータに基く混合フラボノイドの１日平均摂取量はわずか２３ｍｇ／日であった。測定されたフラボノイドは、３−ヒドロキシフラボンのケルセチン、ケンフェロール、ミリセチンと、３−デオキシフラボンのアピゲニンおよびルテオリンであった。これら５種の抗酸化フラボノイドの摂取量は２３ｍｇ／日であったが、この摂取量は、他の良く知られている抗酸化物質、例えば、β−カロテン（２〜３ｍｇ／日）およびビタミンＥ（７〜１０ｍｇ／日）の摂取量を超えており、ビタミンＣの平均摂取量（７０〜１００ｍｇ／日）の約３分の１である。２３ｍｇ／日の量はほとんどがアグリコンとして測定されたフラボノールおよびフラボンであり、最も多く消費されたフラボノイド（１６ｍｇ／日）はケルセチンであった。しかし、最近、ヒトには（アグリコンより）フラボノイド−グリコシドの方がはるかに吸収されやすいことが証明されたことを重視しなければならない（例えば、非特許文献５および６参照）。さらに、国によってその量も供給源もかなり異なり、オリーブ油、柑橘類果実および黄緑色野菜に富む地中海食は例外として、殆どの先進国では、薬理学的に有意な体液および体組織濃度を提供し得るフラボノイド、特に、３−デオキシフラボノイドに富む食事が不足している可能性が非常に高い。
【０００７】
フラボノイドは代表的なフェノール化合物であり、したがって、強力な金属キレート剤およびフリーラジカルスカベンジャーとして作用し、強力な連鎖切断型抗酸化剤である。フラボノイドは、これらの抗酸化性もあって、有益な健康効果を有する。フラボノイドは、一連の注目すべき生化学作用および薬理作用を示し、これらの作用のいくつかは、この化合物群の特定のメンバーが哺乳動物の種々の細胞系の機能に有意に影響を与えることを示唆している。フラボノイドは、長い間、抗炎症作用、抗酸化作用、抗アレルギー作用、肝保護作用、抗血栓作用、抗ウイルス作用、および抗発ガン作用を有すると認識されてきた。しかし、リム（Ｒｉｍｍ）ら（非特許文献７参照）は、フラボノイドの摂取量と総冠動脈硬化性心疾患との間に強力な逆相関性を見出さなかった。フラボノイドとフラボンの摂取量は、すべてではないがほとんどの追跡的疫学調査において続発性冠動脈硬化性心疾患と逆相関していた。
【０００８】
疫学研究において低発ガン率と関連していることが多い野菜や果実は、主要な食事由来フラボノールおよびフラボン源ではなく、従って、それらはガン予防効果には直接関与しないかもしれず、心血管系疾患に対する予防効果も確実ではない。さらに、文献では、フラボノール（３−ヒドロキシフラボン）のケルセチンが変異原性を有することが立証されており、したがって、そのグリコシドのルチンは、ケルセチンに加水分解されやすいために、同様な挙動を示すと考えられる。本発明者らは、予想外なことに、フラボノールが、本発明の３−デオキシフラボノイドによって及ぼされる効果に対して逆効果をもたらし、その治療効果を弱めることを発見した。
【０００９】
食品中に存在するフラボノイドは、β−グリコシドとして糖に結合しているために非吸収性であると考えられていた。しかし、オランダの研究者らによって示されたように、タマネギ由来のケルセチングリコシドのヒト吸収（５２％）は純粋アグリコンの吸収（２４％）よりはるかに良好なことは公知である。より最近の分析技術を用いて、６４ｍｇのケルセチンアグリコンに相当するケルセチングリコシドを含有するフライドオニオンを摂食した後で、血漿ケルセチン濃度が測定された（例えば、非特許文献８参照）。１９６μｇ／ｍｌのピーク血漿レベルは２．９時間後に達成され、吸収半減期は０．８７時間であった。分布相半減期は３．８時間であり、排出相半減期は１６．８時間であった。したがって、経口食事由来（調理済み野菜）のケルセチンは、吸収され、抗酸化作用および他の作用を及ぼし得る組織および血漿に到達することができる。ケルセチンについて言えることは、他の野菜源の他のフラボノイドにも当てはまる可能性が極めて高い。ホルマン（Ｈｏｌｌｍａｎ）およびカタン（Ｋａｔａｎ）（非特許文献９参照）は、ヒトにおける食事由来フラボノールの生体内利用率および健康効果を概説した。彼らは、タマネギ由来のケルセチングリコシドが、純粋アグリコンより吸収されやすく、吸収されたケルセチンは血液からゆっくり排出されることを発見した。これも、腸肝循環が働いている可能性があることを示唆している。関連研究において、ホルマンら（Ｈｏｌｌｍａｎ ｅｔ ａｌ）（非特許文献１０参照）は、ケルセチン−グルコース結合体は吸収されやすいという結論に達し、グリコシドは、腸内糖取り込み経路を介して吸収されることを示唆した。従来技術から、摂取されたフラボノイドグリコシドが遍在するグリコシダーゼによってアグリコンに急速に代謝され、アグリコンは溶解しにくいためにその薬物動態パラメータが劇的に変化することは明らかである。アグリコンの経口吸収および生体内利用率は疾患治療処置に関する重大な問題となる。本発明に記載されている製剤は吸収促進剤を利用しており、これらの促進剤は溶解補助剤としても作用し、アグリコンの吸収を促進してこの問題を克服するものと期待される。さらに、本発明の式Ｉの３−デオキシフラボノイドの多くは、その水溶性が対応するアグリコンより有意に増大すように設計されており、非常に改良された薬物動態プロファイルを示すと予想される。
【００１０】
薬効植物および薬草の複雑な性質はいくつかの特殊な難問をもたらす。薬効植物は、通常、多様な成分からなり、それらの成分のなかには、単独で活性なものもあれば、互いに組み合わせると活性なものもある。そのような多様な活性成分は、共通の主鎖構造を有していても、アゴニスト活性を示したり、アンタゴニスト活性を示したりし得る。生体内利用率問題を解決し、溶解、生体内利用率、有効成分含有量、均一性および安定性に関する意味のある基準を確立するためには、生物活性成分の同定が重要なことは勿論である。
【００１１】
薬効植物の複雑な活性−組成関係は、品質に及ぼす配合およびプロセス変量効果の理解と、適切な品質および性能基準が満たされることを確実にする良好な製造法の確立に対する特有の難題をもたらす（例えば、非特許文献１１参照）。環境変数および処理がその濃度および生物活性に有意な影響を及ぼし得る。
【００１２】
この問題に対する代替研究法は、望ましくない生物活性を有するか、または生物活性を有していない不要な成分を回避するように、活性成分をその最も純粋な形態で同定、合成する方法である。
【００１３】
すべての維管束植物中に見出されるこれらの低分子量物質は、共通の３環核をベースとする各種構造を有するフェニルベンゾピロン（フェニルクロモン）である。これらの物質は、通常、それらの置換基に応じて、フラボノール、アントシアニジン、フラボン、フラバノンおよびカルコンに分類される。フラボンおよびフラバノンの基本構造は、複素環式ピロン環を介して結合した２つのベンゼン環（ＡおよびＢ）からなる（式Ｉ）。本発明の３−デオキシフラボノイド化合物は、特に、ピラン環の２位と３位の炭素原子間の二重結合の存在（または不在）、および中央のピロン環の３位におけるヒドロキシル基の不在に基いている（式Ｉ）。フラボノイド構造において、フェニル基は、通常、ピロン環の２位で置換される。イソフラボノイドでは、この置換は３位であり、ゲニステインおよびダイゼインは本発明の組成物に包含される。
【００１４】
世界人口のほぼ１０％が糖尿病および自己免疫疾患に罹患している。自己免疫疾患は、細胞性および体液性免疫制御異常に伴って生じ、多くの場合、自己抗原に対するＴ細胞、Ｂ細胞およびマクロファージエフェクター機能の異常または亢進を伴う。自己抗原に対するこれらの細胞成分の活性化は、自己寛容に関連するフィードバック機構の破壊に関連すると考えられている。自己免疫疾患は全領域の病型を含み、標的器官が異なるにも拘わらず、多くの類似性を有する（例えば、非特許文献１２参照）。さらに、これらの疾患はすべて、慢性化、すなわち、十分に解明されていない理由での臨床的寛解と「再発」を繰り返す傾向と、他の器官を巻き込むこととを特徴とする。実質的にすべての自己免疫疾患において、自己抗体の存在、不適切なクラスＩＩ抗原の発現、マクロファージの活性化およびＴ細胞の標的器官への侵入が説明されているが、疾患の活性化または疾患の進行を引き起こすトリガー機構は十分には解明されていない。したがって、これらの疾患の治療は、大部分が不十分であり、金塩、メトトレキサート、抗マラリア薬、グルココルチコイド（メチルプレドニソロン）、βインターフェロン、および他の免疫抑制剤、並びに、血漿交換法および寛容誘導法の使用を伴う。自己免疫疾患の治療は過去数十年にわたってさして改良されておらず、この疾患の症状の治療には、主として、非ステロイド系およびステロイド系抗炎症剤が使用されている。宿主に向けられるこの特異的免疫応答を抑制することが必要であるのは明らかであるが、グルココルチコイドによるような汎用の免疫抑制は、副作用プロファイルの点や、免疫抑制患者を他の感染性および非感染性疾患に罹り易くする傾向から見て大きな不利益を有する。
【００１５】
エストロゲンは自己免疫疾患に関係しているようであるが、疾患の進行または緩解におけるその役割は複雑であり、自己免疫疾患の性質に依存する。例えば、エストロゲンは、関節リウマチには軽減作用を及ぼすが、全身性エリテマトーデスには増悪作用を及ぼすようである（例えば、非特許文献１３参照）。エストロゲンは、Ｔ細胞機能には抑制的な役割を果たすが、Ｂ細胞には免疫増強作用を及ぼすことが示されている。したがって、エストロゲン様化合物は、Ｔ細胞機能阻害による、関節リウマチ、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群および橋本甲状腺炎を含む活性化Ｔ細胞関連疾患に有用であることが分るであろう（例えば、非特許文献１４参照）。
【００１６】
グルココルチコイドや他の免疫抑制剤、例えば、シクロホスファミド（ＣＰＡ）は、全身性エリテマトーデスに罹患している患者の生存には非常に重要である。今のところ、特定の治療剤は存在しない。これまで、治療は急性増悪を予防または克服したり再発を防止することを目的としてきた。このために、患者はグルココルチコイドや他の免疫抑制剤を用いて治療されてきたが、これらの薬剤はそれ自体が有害な副作用を有する。
【００１７】
血管新生依存性疾患（すなわち、血管成長を要するか、あるいは誘発する疾患）は、医療が求められているすべての疾患の有意な部分を占める。例えば、ガンは、米国における死因の第２位であり、総死亡数の５分の１を超える割合を占める。簡単に言えば、ガンは、最も一般的には１つ以上の腫瘍の形成につながる細胞集団の無制御部分を特徴とする。そのような腫瘍は、さらに、腫瘍を継続的に増殖させる種々の要素を提供する血管の内方成長を特徴とする。一般に、ガンの診断はこれまでより容易になったが、多くの形態は、例え、初期に発見された場合であっても、依然、治療不能である。
【００１８】
現在、ガンの治療には、例えば種々の手術法を含む多様な方法が用いられている。しかし、手術だけで治療しても、多くの患者（特に、特定のタイプのガン、例えば、乳ガン、脳ガン、結腸ガンおよび肝ガンに罹患している患者）では、ガンが再発する可能性がある。したがって、多くのガンは、手術に加えて、さらに、細胞障害性化学療法剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、シスプラチン、メトトレキサート、５−ＦＵなど）を用いた療法および／または放射線療法を組み合わせて治療されている。しかし、この方法に関わる１つの問題は、放射線療法剤および化学療法剤が正常組織に対して毒性であり、しばしば命にかかわる副作用を引き起こすことである。さらに、これらの方法は、多くの場合、極めて高い死亡／寛解率を有する。
【００１９】
新血管形成すなわち血管新生は新たな動脈の成長および発達である。これは、損傷−修復を含む血管系の正常な発達には不可欠である。しかし、糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、関節リウマチ、乾癬およびある種のガンを含む異常な血管新生を特徴とする症状が存在する。例えば、糖尿病性網膜症は失明の主因である。糖尿病性網膜症には単純型と増殖型の２つのタイプがある。増殖型網膜症は血管新生と瘢痕化を特徴とする。増殖型網膜症に罹患している患者の約半数は約５年以内に失明する。上記疾患の治療に有用な抗血管新生剤を同定することが望ましいであろう。本発明は、ガンだけでなく、他の非発ガン性血管新生依存性疾患の治療に適した組成物および方法、さらには、他の関連利点を提供する。
【００２０】
自己免疫疾患は、患者の免疫系が誤って患者自身の身体の細胞、組織および器官を標的として自己を攻撃する病型の全領域を包含する。以下は自己免疫疾患のいくつかの例であり、主として、そのような各疾患に冒される標的器官に従って分類されている。
【００２１】
Ｔリンパ球は、特定の罹患器官には関係なく、自己免疫疾患の発症の原因となると考えられている。現在これらの疾患に利用可能な療法は多くが不十分であり、通常、グルココルチコイド（例えば、メチルプレドニソロン、プレドニソロン）、非ステロイド系抗炎症剤、金塩、メトトレキサート、抗マラリア薬および他の免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンおよびＦＫ−５０６を使用している。これらのＴ細胞阻害剤は毒性であり、肝腎毒性のために、それらの使用が制限されている。
【００２２】
したがって、医薬業界では、自己免疫疾患および炎症性疾患を治療するためのさらなる免疫抑制剤の模索に大きな注目が集まっている。インターフェロン−γおよび腫瘍壊死因子−αなどのサイトカインは自己免疫疾患の病態生理学に重要な役割を果すので、それらの産生、分泌および／または末梢器官作用を抑制する薬剤の開発には多くの努力が注ぎ込まれている。
【００２３】
イオンチャネルモジュレータ、すなわち、チャネルオープナーまたはブロッカーによる神経疾患および心血管疾患の治療については優れた実績がある。一般種としてのイオンチャネルブロッカーは、卒中、てんかんおよび不整脈治療用の主要治療剤である。イオンチャネルはＴ細胞免疫応答に主要な役割を果たすので、これらのチャネルは薬剤免疫抑制の魅力的な標的になるであろう。
【００２４】
カリウム（Ｋ＋）チャネルは身体のすべての組織に存在し、細胞量および浸透平衡の恒常的制御から、神経細胞および筋肉細胞の電気子シグナル伝達の調節、神経末梢における伝達物質や内分泌細胞におけるホルモンの分泌の制御にわたる多様な役割を果たす。これらの多種多様な機能を仲介するために、Ｋ＋チャネルをコードする約８０の遺伝子が存在する。すべてのイオンチャネルのなかで、Ｋ＋チャネルスーパーファミリーは、ずば抜けて多様である。ＫＡＴＰチャネルはインスリンの放出を促進する抗糖尿病薬の重要な標的である（例えば、非特許文献１５参照）。
【００２５】
Ｃａ＋＋媒介性シグナル伝達事象は多種多様な細胞型の生理活性の中核をなしている。細胞内Ｃａ＋＋（［Ｃａ＋＋］ｉ）の変化に応答して開くＣａ＋＋活性化Ｋ＋（ＫＣａ）チャネルは、興奮性細胞と非興奮性細胞の膜電位の制御によるＣａ＋＋シグナル伝達系の調節に重要な役割を果たす。従来、これらのチャネルは、平衡Ｋ＋溶液中のそれらの単一チャネルコンダクタンス（それぞれ、１００〜２５０ｐＳ、１１〜４０ｐＳおよび４〜１４ｐＳ）に基いて、大（ＢＫＣａ）、中（ＩＫＣａ）および小（ＳＫＣａ）コンダクタンスチャネルに分類されている。ＢＫＣａチャネルは、平滑筋およびニューロン中に豊富であるだけでなく、他の細胞中にも存在し、［Ｃａ＋＋］ｉの上昇および脱分極によって開き、サソリペプチドカリブドトキシン（ＣｈＴＸ）およびイベリオトキシンによりブロックされる。
【００２６】
ＳＫＣａチャネルは、［Ｃａ＋＋］ｉ感受性が高く、２００〜５００ｎＭの範囲で活性化され、電位依存性である。ＳＫＣａチャネルは、中枢神経系、骨格筋およびヒトジャーカットＴ細胞中で高度に発現され、ハチ毒由来ペプチドのアパミン、およびサソリペプチドのシラトキシンによりブロックされる。新規サブファミリー内の３つの遺伝子（ＳＫＣａ１−３）がＳＫｃａチャネルをコードする。
【００２７】
ＩＫＣａチャネルは、ＳＫＣａチャネルとは異なり、主に、細網内皮系、結腸、肺、胎盤および膵臓の組織を含む末梢組織中で発現される。これらのチャネルは、それらのＣｈＴＸおよびクロトリマゾールによるブロックに対する感受性とアパミン不感性とによりＳＫＣａチャネルから薬理学的に区別できる。ＳＫＣａチャネルもＩＫＣａチャネルも電位依存性であり、［Ｃａ＋＋］ｉの上昇に対して急勾配で反応する。ＩＫＣａ１と称される少なくとも１つの遺伝子は、ヒトＴリンパ球および赤血球並びに結腸上皮の天然のＩＫＣａチャネルをコードすることが分っている。ヒトＩＫＣａ１は、ＳＫＣａ１−３遺伝子産物とわずか約４０％の同一性しか共有せず、広大なＫ＋チャネルスーパー遺伝子ファミリー内で独特なサブファミリーを構成している。
【００２８】
膵β細胞において、インスリンの分泌は、ＫＡＴＰチャネルの閉鎖に代謝的に連関する血糖の上昇によって誘発される。ＫＡＴＰチャネルが閉じると、膜電位は脱分極し、その結果、電位依存性Ｃａ２＋チャネルの活性化およびインスリン含有顆粒の調節性開口分泌が生じる。グリメピリドなどのスルホニル尿素化合物は、膵島からのインスリン放出を促進するためにＩＩ型糖尿病の治療に用いられる。これらの薬剤は、ＫＡＴＰチャネルをブロックすることによって作用する。膵島もＫｖ１．７チャネルを発現し、糖尿病ｄｂ／ｄｂラットの膵島でＫｖ１．７ ｍＲＮＡレベルの上昇が検出されている（例えば、非特許文献１６参照）。最近の研究により、膵島で多様なＫＣａチャネルも同定され、ＳＫＣａ３はトランスジェニックマウスにおいてある種の環境下にインスリン分泌を調節することが明らかにされた（例えば、非特許文献１７参照）。また、これらの細胞のカルシウムチャネルはインスリン分泌にも必要とされる。本発明の３−デオキシフラボノイド化合物は、これらのチャネルの１つ以上を標的として血糖値を調節する可能性がある。
【００２９】
ヒトＴリンパ球で支配的な電位依存性チャネルはシェーカー関連遺伝子、Ｋｖ１．３によりコードされる。Ｋｖ１．３は、分子レベルおよび生理レベルで広範囲に特定決定されており、主として、静止Ｔリンパ球の静止膜電位を維持することにより、Ｔリンパ球増殖の制御に極めて重要な役割を果たす。このチャネルの高特異的ペプチドブロッカー、例えば、マルガトキシンおよびＳｈＫ−Ｄａｐ２２（例えば、非特許文献１８参照）は、静止Ｔリンパ球のマイトジェン誘発性活性化能を阻害する。ヒトＴリンパ球の活性化に伴って、Ｋｖ１．３電流が２倍以上に増大するとともに、ＫＣａ電流は１０〜２５倍アップレギュレートされる（例えば、非特許文献１９および２０参照）。
【００３０】
Ｔ細胞活性化の初期段階は、概念的にはＣａ＋＋事象以前とＣａ＋＋事象以後に分離され得る。抗原がＴ細胞抗原受容体と結合すると、チロシンキナーゼが活性化され、イノシトール １，４，５−トリホスフェートが生成し、それにより、カルシウム放出活性化カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルを介してＣａ＋＋が流入し、細胞質のＣａ＋＋濃度が増大する（例えば、非特許文献２１参照）。Ｃａ＋＋が増加すると、ホスファターゼのカルシニューリンが活性化され、それによって、細胞質に局在する活性化Ｔ細胞の核因子（ＮＦ−ＡＴ）が脱リン酸化されて、Ｔ細胞が核に堆積し、インターロイキン−２遺伝子のプロモーターエレメントに結合し得る。タンパク質キナーゼＣとｒａｓの活性化に伴って生じる並行事象と同調して、遺伝子転写により、リンホカインの分泌とリンパ球の増殖が生じる。遺伝子によっては、長時間持続するＣａ＋＋シグナルを必要とするものと、一時的なＣａ＋＋の増加しか必要としないものとがある。さらに、抗原提示部位でのＴ細胞のＣａ＋＋固定化は、Ｔ細胞と抗原提示細胞との相互作用を強固にし、それによって細胞間の局所的なシグナル伝達を容易にするのに役立つ。主要Ｔ細胞サイトカインＩＬ−２の産生には、両経路を同時に活性化する必要があり、このプロセスにはＣａ２＋が絶対に必要である。
【００３１】
２種の異なるタイプのカリウムチャネル（電位依存性Ｋｖ１．３チャネルおよび中コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャネル、１ＫＣａ１）は、間接的に、用量依存性Ｃａ＋＋チャネルを介したカルシウム流入駆動力を決定する。これらのカリウムチャネルが開くと、その結果としてＫ＋の流出により膜が過分極され、それによってＣａ＋＋の流入が助長される。これは、下流の活性化事象に絶対必要である（例えば、非特許文献２２参照）。Ｋｖ１．３チャネルおよびＩＫＣａ１チャネルのブロッカーは、独立して適用すると、ヒトＴ細胞の活性化を抑制し、一緒に適用すると、さらに抑制が強くなる。Ｋ＋チャネルブロッカーによる１つの免疫抑制機構は膜の脱分極を介して行われるが、これはＴ細胞膜のＣＲＡＣチャネルを介したＣａ＋＋の流入を減少させ、それによって、ヒトＴ細胞活性化中のカルシウム依存性シグナル伝達事象が抑制される。それらが大部分末梢組織で発現することと合わせて、Ｔ細胞活性化の結果としてのアップレギュレーションのために、ＩＫＣａ１チャネルは新規免疫抑制剤開発の魅力的な標的となっている。ＩＫＣａ１の最も特異的な利用可能阻害剤であるアゾ−ル系抗真菌薬クロトリマゾールは、最近、Ｔリンパ球の増殖を強力に阻害することが示された（例えば、非特許文献２３参照）。しかし、クロトリマゾールは、多くの哺乳動物シトクロムＰ−４５０媒介反応の強力な阻害剤でもあり、理想的な治療剤候補ではない。クロトリマゾールのトリアリールメタン類似体１−［（２−クロロフェニル）ジフェニルメチル］−１Ｈ−ピラゾールは、２０〜２５ｎＭのＫｄでヒトＴリンパ球のクローン化および天然ＩＫＣａ１チャネルを阻害することが示されており、他のイオンチャネルより２００〜１５００倍も選択的である（例えば、非特許文献２４参照）。
【非特許文献１】
ハーボーンら（Ｈａｒｂｏｒｎｅ ｅｔ ａｌ），“Ｔｈｅ Ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ，”Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（ニューヨーク），１９７５年
【非特許文献２】
コーディー ブイ（Ｃｏｄｙ Ｖ），ミドルトン イー（Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ Ｅ），ハーボーン ジェイビー（Ｈａｒｂｏｒｎｅ ＪＢ）およびベレツ エイ（Ｂｅｒｅｔｚ Ａ）編； “Ｐｌａｎｔ Ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，” アラン アール リス、インコーポレイティッド（Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ）（ニューヨーク），１９８６年，第１部および第２部。
【非特許文献３】
マクリスおよびロシター（Ｍａｋｒｉｓ ａｎｄ Ｒｏｓｓｉｔｅｒ），“Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．”，２００１年，第４９巻，第３２１６頁。
【非特許文献４】
ヘルトグら（Ｈｅｒｔｏｇ ｅｔ ａｌ），“Ｊ Ａｇｒｉｃ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ”，１９９２年，第４０巻：第２３７９〜２３８３頁。
【非特許文献５】
ホルマンおよびカタン（Ｈｏｌｌｍａｎ ａｎｄ Ｋａｔａｎ），“Ａｒｃｈ Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｓｕｐｐｌ”，１９９８年，第２０巻：第２３７〜２４８頁。
【非特許文献６】
“Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｄ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ，ｉｎ Ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ”，ライス−エバンス シーエイ（Ｒｉｃｅ−Ｅｖａｎｓ ＣＡ）およびパッカー エル（Ｐａｃｋｅｒ Ｌ）編，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．（ニューヨーク），１９９８年，第４８３〜５２２頁。
【非特許文献７】
“Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ”，１９９６年，第１２５巻：第３８４〜３８９頁。
【非特許文献８】
ホルマンら（Ｈｏｌｌｍａｎ ｅｔ ａｌ），“Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ”，１９９６年，第２１巻：第７０３〜７０７頁。
【非特許文献９】
“Ａｒｃｈ Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｓｕｐｐｌ”，１９９８年，第２０巻：第２３７〜２４８頁。
【非特許文献１０】
“ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ”，１９９５年，第４１８巻：第１５２〜１５６頁。
【非特許文献１１】
アウグスバーガー（Ａｕｇｓｂｕｒｇｅｒ），“Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｂｅｈｉｎｄ Ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓ”，ＡＡＰＳ Ｐｒｅｓｓ，２００１年。
【非特許文献１２】
アーメドら（Ａｈｍｅｄ ｅｔ ａｌ），“Ａｍ Ｊ．Ｐａｔｈ．”，１９８５年，第１２１巻：第５３１頁。
【非特許文献１３】
チャンダーおよびスペクター（Ｃｈａｎｄｅｒ ＆ Ｓｐｅｃｔｏｒ）；“Ａｎｎ．Ｐｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．”，第５０巻：第１３９頁。
【非特許文献１４】
ホルマダール（Ｈｏｌｍａｄａｈｌ），“Ｊ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．”，１９８９年，第２巻：第６５１頁。
【非特許文献１５】
． シエ シー−シーら（Ｓｈｉｅｈ Ｃ−Ｃ ｅｔ ａｌ），“Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌｓ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｆｅｃｔｓ，Ｄｉｓｅａｓｅｓ，ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ”，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ，２０００年，第５２巻，第５５７〜５８３頁，およびその中に引用されている参考文献。
【非特許文献１６】
カルマンら（Ｋａｌｍａｎ ｅｔ ａｌ），“Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．”，１９９８年，第２７３巻：第５８５１頁。
【非特許文献１７】
タマリナら（Ｔａｍａｒｉｎａ ｅｔ ａｌ），“Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ａｂｓｔｒａｃｔ”，２００１年，第１４７２頁。
【非特許文献１８】
カルマン（Ｋａｌｍａｎ），“Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．”，１９９８年，第２７３巻：第３２６９７頁。
【非特許文献１９】
ツバイファック（Ｚｗｅｉｆａｃｈ），“Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ｓｃｉ．”（米国），１９９３年，第９０巻：第６２９５頁
【非特許文献２０】
びチャンディー（Ｃｈａｎｄｙ），“Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ”，１９９３年，第５巻：第１２５頁。
【非特許文献２１】
カーシュバウムおよびキャハラン（Ｋｅｒｓｃｈｂａｕｍ ａｎｄ Ｃａｈａｌａｎ），“Ｓｃｉｅｎｃｅ”，１９９９年，第２８３巻：第８３６頁およびそこに引用されている参考文献。
【非特許文献２２】
キャハランおよびチャンディー（Ｃａｈａｌａｎ ａｎｄ Ｃｈａｎｄｙ），“Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．”，１９９７年，第８巻：第７４９頁。
【非特許文献２３】
カンナ（Ｋｈａｎｎａ），“Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．”，１９９９年，第７２４巻：第１４８３８２２頁。
【非特許文献２４】
ウルフ（Ｗｕｌｆｆ），“Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．”（米国），２０００年，第９７巻：第８１５１頁。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３２】
現在のところ自己免疫疾患に利用可能な治療法が不十分であることを考えると、Ｔリンパ球の活性化を選択的に阻害し得る、副作用の少ない新規免疫抑制剤の開発が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００３３】
本発明によれば、Ｔリンパ球阻害量の以下の一般式Ｉの化合物を患者または患畜に投与して、患者または患畜のＴリンパ球の活性化または増殖を阻害する方法が提供される。
【００３４】
【化１】
【００３５】
上記式中、ＸはＯおよびＳから選択され；
Ｒ１〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、ＦまたはＣｌなどのハロゲン、アルキル、アミノ、ＮＨＭｅ、ＳＨ、Ｓｍｅ、シアノ、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、Ｏ−ヒドロキシアルキル、ＣＦ３、Ｏ−アルキル、Ｏ−ＳＯ３Ｈ、Ｏ−ＳＯ２Ｈ、Ｏ−ＰＯ３Ｈ、Ｏ−グリコシド、Ｏ−グルコロニド（Ｏ−Ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｄｅ）並びにＯ−アミノ酸から選択され、前記Ｏ−アミノ酸は、Ｏ−ＣＯ−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ′Ｒ″（式中、Ａは、フェニル、置換フェニルまたは不在；ｎは０〜５；Ｒ′およびＲ″は、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノおよびジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキルから選択されるか、またはＲ′およびＲ″は結合して、任意で、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮ−アルキルで置換される環式環を形成していてもよく、窒素に隣接するメチレンは、任意で、アミノアルキル、カルボキシまたはカルボキシアルキル基で置換されていてもよい）およびＯ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−（ＮＨ２）ＣＯＯＨ（式中、ｍは１〜４である）を含み；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈであるか、または結合して二重結合を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ＦまたはＣｌなどのハロゲン、アルキル、アミノ、シアノ、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキサミド、アルコキシカルボニルおよびＣＦ３から選択される。さらに、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１２が、ＯＨであり、かつ隣接環炭素上に存在するとき、メチレン（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）またはカルボニル（−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−）基を介して結合して環式環を形成する。最も好ましいのは、６，７および７，８−メチレンデオキシおよび３′，４′−カルボニルオキシ（環状カーボネート）誘導体である。
【００３６】
上記方法は、Ｔリンパ球の過剰または異常活性を特徴とする疾患または障害を治療するために実施され得る。そのような疾患および障害には、自己免疫疾患、糖尿病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、移植片対宿主病、移植片拒絶、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、腹腔スプルー皮膚炎、慢性疲労障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、チャーグ・シュトラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、ＣＲＥＳＴ症候群、寒冷凝集素症、クローン病、円形状皮疹、本態性混合クリオグロブリン血症、線維性筋痛線維筋炎、グレーブス病、ギラン・バレー、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、メニエール病、混合結合組織病、多発性硬化症、重症無筋力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群（原発性または続発性）、スティフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎、白斑、ヴェグナー肉芽腫症などと共に、以下に述べる本発明の詳細な説明に記載されている種々の炎症性や他の疾患および障害が含まれるが、必ずしもそれらには限定されない。
【００３７】
さらに本発明によれば、糖尿病の治療または患者の血糖値を安定化させるために上記方法を実施する場合、その化合物は、ルテオリン（すなわち、一般式Ｉにおいて、Ｘ＝Ｏ、でありＲ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１１＝ＯＨである、３′，４′，５，７−テトラヒドロキシフラボン化合物）、ルテオリンの５−グルコシド、ルテオリンの７−グルコシド、またはアピゲニンを除く任意の一般式Ｉの化合物を包含し得る。
【００３８】
さらに本発明によれば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療または予防のために上記方法を実施する場合、この方法は、ルテオリンのみ、ゲニステインのみ、もしくはダイゼインのみ、またはルテオリン、ゲニステインおよびダイゼインからなる群から選択される２種以上の化合物の可能な組み合わせを除く１種以上の一般式Ｉの化合物を投与するステップを含み得る。
【００３９】
さらに本発明によれば、有効量の上記一般式Ｉの化合物を投与して、Ｋｖ１．３チャネルなどの特定の細胞内イオンチャネルを介したイオンフラックスを阻害する方法が提供される。これらの化合物には、例えば、置換３−デオキシフラボノイドが含まれる。これら一般式Ｉの化合物は、他の薬剤、例えば、クロトリマゾール、１−［（２−クロロフェニル）ジフェニルメチル］−１Ｈ−ピラゾール、２−クロロフェニルジフェニルシアノメタンもしくはシクロスポリンＡなどの他のＩＫＣａ１ブロッカーまたはＴＮＦ−α阻害剤もしくは他のＴリンパ球阻害剤、例えば、レフルノミド、その代謝物Ａ−７７１７２６［Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−シアノ−２−ケトプロピル−カルボキサミド］、Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−６−オキソシクロペンタンカルボキサミド、もしくはＮ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシベンズアミド、並びに哺乳動物患者に治療上有効量の上記化合物を投与して自己免疫疾患を免疫抑制治療するための方法と組み合わせて投与され得る。一般式Ｉの化合物は、Ｋｖ１．３チャネルを阻害することにより、１型およびＩＩ型糖尿病の血糖値（血糖濃度）を低下、安定化させることができ、また、いくつかの器官を冒す自己免疫疾患であるループスエリテマトーデスの症状を改善することもできる。Ｉ型糖尿病は、少なくとも一部の患者において、自己反応性リンパ球が膵β細胞を破壊する自己免疫疾患であり、一方、ＩＩ型糖尿病の病因は、不十分なインスリン産生およびインスリンの標的末梢器官に対する作用能の低下による。イオンチャネルはリンパ球および膵β細胞のシグナル伝達に極めて重要な役割を果たすので、フラボノイドの治療効果の少なくとも一部はイオンチャネルの遮断によって生じる可能性が高い。本出願人は、パッチクランプ実験を用いて、ヒトＴリンパ球における有糸***生起を制御する電位依存性Ｋ＋チャネルＫｖ１．３を上記一般式Ｉの化合物でブロックし得ることを発見した。これらのフラボノイドは、ヒトには無害であることから、現行の薬剤および療法を補完または代替し得る栄養補給食品として魅力的なものとなる。
【００４０】
さらに本発明によれば、上記方法は、一般式Ｉの化合物を元素バナジウムまたはバナジウム含有化合物と組み合わせて投与するステップを含み得る。バナジウム化合物は、それらのインスリン様作用について臨床試験中である。マイクロモル濃度のバナデートおよびペルオキソバナジウム化合物は、ヘキソースの取り込み、グルコースの酸化、イン・ビボおよびイン・ビトロでの脂質生成を促進する。メタバナジウム酸ナトリウムおよび硫酸バナジルがインスリン感受性および空腹時血糖値を改善することを示す臨床試験により、これらの薬剤を糖尿病の補助療法に使用し得るという示唆が得られた。バナジウム化合物と３−デオキシフラボノイドの組み合わせは、付加的または恐らく相乗作用的にリンパ球および膵島細胞と相互作用し、提案されたそれらの臨床用途に関連を有し、かつ糖尿病および自己免疫疾患の新規疾患管理法につながると考えられる。
【００４１】
さらに本発明によれば、一般式Ｉの特定の化合物、例えば、ルテオリンは、経口投与され、胃腸粘膜を介して吸収されると、初回通過代謝を受けることが知られている。したがって、そのような化合物は、非経口経路（すなわち、化合物が実質的に胃および／または腸粘膜以外を介して吸収される経路）、例えば、舌下、口腔内、鼻内、経皮などを介して投与され得る。化合物の効能を増大させるために、これらの化合物をそのように非経口投与することにより、化合物の循環血中レベルを増大させ、かつ／またはそれによって化合物の代謝を遅延させることができる。
【００４２】
さらに本発明によれば、ルチンまたはルチン同族体もしくは誘導体を上記一般式Ｉの化合物と組み合わせて投与することにより、ルテオリンおよび少なくとも数種の一般式Ｉの他の化合物の効能および／または作用持続時間が高められ得る。このルチンおよび／またはルチン同族体もしくは誘導体の効能助長作用は、１種以上の肝酵素（例えば、特定のシトクロムＰ４５０酵素）を阻害し、それによって、ルテオリンまたは一般式Ｉの他の化合物の代謝不活化を遅延させることに起因する。
【００４３】
さらに本発明により、（ａ）ルテオリン、ルテオリンの５（すなわち、Ｒ９）−グルコシド、ルテオリンの７（すなわち、Ｒ１１）−グルコシドおよびアピゲニン（すなわち、一般式Ｉにおいて、Ｘ＝Ｏ、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１１はＯＨの４′，５，７−トリヒドロキシフラボン化合物）以外の一般式Ｉの化合物を有効量投与して糖尿病を治療したり、または血糖値を安定化させたりする方法が提供される。
【００４４】
さらに本発明により、患者または患畜に、ルテオリン（すなわち、一般式Ｉにおいて、Ｘ＝Ｏ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１１＝ＯＨの３′，４′，５，７−テトラヒドロキシフラボン化合物）、ゲニステイン（すなわち、５，７−ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−１ベンゾピラン−４−オンもしくは４′，５，７−トリヒドロキシイソフラボン）またはダイゼイン（７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−１ベンゾピラン−４−オンもしくは４′，７−ジヒドロキシイソフラボン）以外の一般式Ｉの化合物を治療上有効量投与して患者の筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を治療する方法が提供される。
【００４５】
本発明によれば、哺乳動物患者に治療上有効量の上記一般構造式Ｉを有する少なくとも１種の化合物を投与することによって、サイトカイン分泌を阻害し、かつ／または糖尿病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチおよび間質性膀胱炎を含む自己免疫疾患を治療する方法が提供される。
【００４６】
さらに本発明によれば、以下の一般式ＩＩの物質の新規組成物が提供される。
【００４７】
【化２】
【００４８】
式中、ＸはＯおよびＳから選択され；
（ｉ）ＸがＯのとき、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８はＨまたはＦであり；
Ｒ６およびＲ７は結合して二重結合を形成し；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＦまたはＣｌなどのハロゲン、アルキル、アミノ、ＮＨＭｅ、シアノ、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、Ｏ−ヒドロキシアルキル、ＣＦ３、Ｏ−アルキル、Ｏ−ＳＯ３Ｈ、Ｏ−ＳＯ２Ｈ、Ｏ−ＰＯ３Ｈ、Ｏ−グリコシド、Ｏ−グルコロニド、並びにＯ−アミノ酸から選択され、前記Ｏ−アミノ酸は、Ｏ−ＣＯ−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ′Ｒ″（式中、Ａは、フェニル、置換フェニルまたは不在；ｎは０〜５；Ｒ′およびＲ″は、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノおよびジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキルから選択されるか、またはＲ′およびＲ″は結合して、任意で、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮ−アルキルで置換される環式環を形成し、窒素に隣接するメチレンは、任意で、アミノアルキル、カルボキシまたはカルボキシアルキル基で置換される）およびＯ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−（ＮＨ２）ＣＯＯＨ（式中、ｍは１〜４）を含み；Ｒ２およびＲ３が、Ｈ、ＯＨまたはアミノであるとき、Ｒ２およびＲ３は任意で、メチレンまたはカルボニル基を介して結合し得る；
Ｒ９は、ＯＨ、アミノ、ＮＨＭｅ、ＳＨ、またはＳＭｅから選択され；
Ｒ１０およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１２は、メチレンジオキシ（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ）、もしくは環状カーボネート（Ｏ−ＣＯ−Ｏ）であるか、またはＲ１２はＨであり、Ｒ１０、Ｒ１１は、Ｈ、ＯＨ、ＦまたはＣｌなどのハロゲン、アルキル、アミノ、シアノ、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、Ｏ−ヒドロキシアルキル、ＣＦ３、Ｏ−アルキル、Ｏ−ＳＯ３Ｈ、Ｏ−ＳＯ２Ｈ、Ｏ−ＰＯ３Ｈ、Ｏ−グリコシド、Ｏ−グルコロニド、並びにＯ−アミノ酸から選択され、前記Ｏ−アミノ酸は、Ｏ−ＣＯ−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ′Ｒ″（式中、Ａは、フェニル、置換フェニルまたは不在；ｎは０〜５；Ｒ′およびＲ″は、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノおよびジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキルから選択されるか、またはＲ′およびＲ″は結合して、任意で、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮ−アルキルで置換される環式環を形成し、窒素に隣接するメチレンは、任意で、アミノアルキル、カルボキシもしくはカルボキシアルキル基で置換される）およびＯ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−（ＮＨ２）ＣＯＯＨ（式中、ｍは１〜４である）を含み；但し、Ｒ２および／またはＲ３が、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｃｌまたはアミノであるとき、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は同一ではない。
（ｉｉ）ＸがＳのとき、
Ｒ１〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、ＦまたはＣｌなどのハロゲン、ＳＨ、ＳＭｅ、アルキル、アミノ、ＮＨＭｅ、シアノ、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、Ｏ−ヒドロキシアルキル、ＣＦ３、Ｏ−アルキル、Ｏ−ＳＯ３Ｈ、Ｏ−ＳＯ２Ｈ、Ｏ−ＰＯ３Ｈ、Ｏ−グリコシド、Ｏ−グルコロニド、並びにＯ−アミノ酸から選択され、前記Ｏ−アミノ酸は、Ｏ−ＣＯ−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ′Ｒ″（式中、Ａは、フェニル、置換フェニルまたは不在；ｎは０〜５；Ｒ′およびＲ″は、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノおよびジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキルから選択されるか、またはＲ′およびＲ″は結合して、任意で、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮ−アルキルで置換される環式環を形成し、窒素に隣接するメチレンは、任意で、アミノアルキル、カルボキシまたはカルボキシアルキル基で置換される）およびＯ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−（ＮＨ２）ＣＯＯＨ（式中、ｍは１〜４である）を含み；
Ｒ５およびＲ７は結合して二重結合を形成し；
Ｒ８はＨまたはＦから選択され；
Ｒ１〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１２が、ＯＨ、ＳＨまたはアミノであり、かつ隣接する環炭素上に存在するとき、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１２は、メチレン（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）またはカルボニル（−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−もしくは−Ｓ−ＣＯ−ＮＨ−）基を介して結合して環式環を形成し得る〕。
【００４９】
さらに本発明によれば、本発明の化合物（一般式ＩおよびＩＩ）の調製に用い得る合成反応および手順は、従来技術では公知であり、当業者が利用することができる。例えば、ヒドロキシ置換フラボンは、ハロアセチルハライド（ｈａｌｏａｃｅｔｙｌ ｈａｌｉｄｅ）およびハロアルキルエステル生成物で処理し、次いでアミンで処理して、目的のＯ−アミノアシル誘導体を得ることができる。同様に、カテコール誘導体は、塩基の存在下、炭酸ジエチルまたは炭酸エチレンで処理して−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−官能基を挿入することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
以下の詳細な説明および実施例は、本発明の実施例を示すために提供されており、あらゆる点で本発明の範囲を限定するものではない。
本発明は、Ｋｖ１．３チャネル阻害剤、例えば、任意で、クロトリマゾール、１−［（２−クロロフェニル）ジフェニルメチル］−１Ｈ−ピラゾール、２−クロロフェニルジフェニルシアノメタンもしくはシクロスポリンＡなどのＩＫＣａ１ブロッカー、またはＴＮＦ−α阻害剤もしくは他のＴリンパ球阻害剤、例えば、レフルノミド、その代謝物Ａ−７７１７２６［Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−シアノ−２−ケトプロピルカルボキサミド］、Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−６−オキソシクロペンタンカルボキサミドもしくはＮ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシベンズアミドを含む置換３−デオキシフラボノイド化合物を活性物質として含有する医薬製剤、並びに哺乳動物患者に治療上有効量の上記化合物を投与して自己免疫疾患を免疫抑制治療する方法を包含する。
【００５１】
さらに、本発明は、これらの３−デオキシフラボノイドがそれらの生物学的作用を及ぼす経路となる一連の分子標的を構成するイオンチャネルに関する。本発明のフラボノイド化合物は、１型およびＩＩ型糖尿病の血糖値を低下、安定化させることができ、さらに、いくつかの器官を冒す自己免疫疾患であるループスエリテマトーデスの症状を改善することもできる。Ｉ型糖尿病は、自己反応性リンパ球が膵β細胞を破壊する自己免疫疾患であり、一方、ＩＩ型糖尿病の病因は、不十分なインスリン産生およびインスリンの標的末梢器官に対する作用能の低下による。イオンチャネルはリンパ球および膵β細胞のシグナル伝達に極めて重要な役割を果たすので、フラボノイドの治療効果の少なくとも一部はイオンチャネルの遮断によって生じる可能性が高い。驚くべきことに、本発明者らは、パッチクランプ実験を用いて、ヒトＴリンパ球の有糸***生起を制御する電位依存性であるＫ＋チャネルＫｖ１．３をこれらの３−デオキシフラボノイド（式Ｉ）でブロックし得ることを発見した。これらのフラボノイドは、ヒトには無害であるために、現行の薬剤および療法を補完または代替し得る栄養補給食品として魅力的なものとなる。
【００５２】
本発明は、免疫系の抑制治療を必要とする患者の免疫系を抑制する方法に関する。具体的に言えば、本発明の方法は、自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、ＡＬＳ、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、ネフローゼ症候群、ステロイド依存性およびステロイド抵抗性ネフローゼ、掌蹠膿疱症、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、ベーチェット症候群、強直性脊椎炎、多発性筋炎、線維筋炎などに有用である。
【００５３】
本発明によれば、哺乳動物患者に、治療上有効量の上記一般構造式Ｉを有する少なくとも１種の化合物を投与することによって、Ｔリンパ球活性を阻害する（それによって、サイトカインの分泌を阻害し、かつ／または糖尿病、ＡＬＳ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチおよび間質性膀胱炎または上記発明の開示に列挙した他の疾患もしくは障害を含む自己免疫疾患を治療する）方法が提供される。以下の一般式Ｉの化合物は、本発明の方法に用いるのに好ましい。
【００５４】
６，７−メチレンジオキシ−３′，４′，５−トリヒドロキシフラボン
７，８−メチレンジオキシ−３′，４′，５−トリヒドロキシフラボン
６，７−カルボニルオキシ−３′，４′，５−トリヒドロキシフラボン
３′，４′−カルボニルオキシ−５，７−ジヒドロキシフラボン
３′，５，７−トリヒドロキシフラボン−４′−ホスフェート
３′，５，７−トリヒドロキシ−４′−（２−アミノ−１−カルボキシプロピルオキシ）フラボン
５−ヒドロキシ−３′，４′，７−トリカルボキシメチルオキシフラボン。
【００５５】
さらに、式Ｉにおけるフェニル置換基が３位を占めるイソフラボノイドが本発明に包含される。特に、本発明の組成物は、１種以上の３−デオキシフラボノイドに加えて、１種以上のイソフラボン、より具体的に言えば、ゲニステイン（すなわち、５，７−ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−１ベンゾピラン−４−オンもしくは４′，５，７−トリヒドロキシイソフラボン）および／またはダイゼイン（すなわち、７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−１ベンゾピラン−４−オンもしくは４′，７−ジヒドロキシイソブラボン）を含有し得る。
【００５６】
糖尿病の治療に用いる場合、上記一般式Ｉの化合物は、ルテオリン〔すなわち、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１１がＯＨである（３′，４′，５，７−テトラヒドロキシフラボン）〕またはルテオリンの５（Ｒ９）−グルコシドもしくはルテオリンの７（Ｒ１１）−グルコシドまたはアピゲニン〔すなわち、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１１がＯＨである（４′，５，７−テトラヒドロキシフラボン）〕ではないことが好ましい。
【００５７】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療に用いる場合、上記一般式Ｉの化合物は、ルテオリンのみ、ゲニステインのみ、またはダイゼインのみではないことが好ましい。
本発明の化合物は、さらに、炎症性、増殖性、高増殖性皮膚疾患および免疫性疾患の皮膚症状、例えば、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎および他の湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、座瘡、円形脱毛症、および動脈硬化症の治療にも有用である。
【００５８】
本発明の化合物は、さらに、呼吸器疾患、例えば、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、および気管支喘息、アレルギー喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息を含む喘息並びに気管支炎などの症状を含む可逆性閉塞性気道疾患の治療に有用である。また、本発明の化合物は虚血性肝損傷の治療にも有用であり得る。
【００５９】
本発明の化合物は、さらに、特定の眼疾患、例えば、角結膜炎、春季カタル、角膜炎、ブドウ膜炎、角膜白斑、眼天疱瘡、蚕食性角膜潰瘍、強膜炎、グレーブス眼病、交感性眼炎などにも必要とされる可能性がある。
【００６０】
さらに、本発明の化合物は、炎症性腸疾患（例えば、クローン病）、（ギラン・バレー症候群、メニエール病、神経根障害を含む）神経疾患、（甲状腺機能亢進症およびバセドウ病を含む）内分泌疾患、（赤芽球癆、再生不良性貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症および赤血球形成不全を含む）血液病、（骨粗鬆症を含む）骨疾患、（サルコイドーシス、特発性間質性肺炎を含む）呼吸器疾患、（皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症および皮膚Ｔ細胞リンパ腫を含む）皮膚疾患、生殖器（***、外陰炎）、（動脈硬化症、結節性多発性動脈炎、脈管炎、バージャー病、および心筋症を含む）循環器疾患、（強皮症、大動脈炎症候群、好酸球性筋膜炎、ヴェグナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、歯周病を含む）コラーゲン異常症、（ネフローゼ症候群、溶血性***症候群、グッドパスチャー症候群を含む）腎臓病並びに筋ジストロフィーの治療にも有用である。本発明の化合物は、さらに、腸の炎症／アレルギー、例えば、セリアック病、直腸炎、潰瘍性大腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病および潰瘍性大腸炎や、胃腸管から遠く離れた症候性症状を有する食品関連アレルギー疾患、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹を含む疾患の治療にも有用であり得る。さらに、本発明は、粘膜または血管炎症（例えば、ロイコトリエン性疾患）、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症により引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患の予防または治療にも用られ得る。さらに、本発明は、腫瘍細胞の多剤耐性を治療する（すなわち、化学療法剤の活性および／または感受性を高める）のにも有用であろう。
【００６１】
本発明の化合物は、免疫原性疾患などの肝蔵病（例えば、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎を含む慢性自己免疫性肝疾患）、肝部分切除、急性肝臓壊死（例えば、毒素、ウイルス性肝炎、ショックまたは無酸素症により引き起こされた壊死）、Ｂ型ウイルス肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、肝硬変の治療および予防に有用であり得る。
【００６２】
１型およびＩＩ型糖尿病ボランティアにおける事例研究により、式Ｉの３−デオキシフラボノイドが、イオンチャネルを遮断することに基づいて、糖尿病におけるインスリン所要量を低下させるだけでなく、他の自己免疫疾患にもさらなる薬効を有し得ることが示された。現在進行中のこれらの研究は、散剤または急速溶解性錠剤として経口投与すると、重症糖尿病において、厄介な高血糖値およびグリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１Ｃ）が劇的に低下し、極めて少ないインスリンでＩ型血糖値が正常化され、さらに末梢神経障害などの他の症状が低減されることを示した。３−デオキシフラボノイドの最大生体吸収は、口腔および舌粘膜を介して生じた。ボランティアによる事例研究により、ループスエリテマトーデスおよび多発性硬化症に有効であることも示唆された。さらに、本発明者らは、リンパ球または膵臓のカリウムチャネルの阻害は、式Ｉの３−デオキシフラボノイドに関して報告された鎮痙作用、抗炎症作用、ＬＤＬコレステロール低下作用、抗突然変異作用および抗発ガン作用を含む多様な生物活性に寄与すると主張する。式Ｉに包含される特定の化合物は、安全な天然フラボンであり、栄養補給食品として用られ得る。
【００６３】
特定のチャネルまたはチャネル組み合わせを標的とすることにより、毒性のない小分子によって原発性および続発性免疫応答を共に阻害できることは最高の重要性を有するものである。さらに、Ｋｖ１．３チャネルを単独またはＩＫＣａ１と組み合わせて遮断する方法は、多発性硬化症および他の自己免疫疾患のさらに有効な治療法を提供し得ると思われる。
【００６４】
上記の詳細な説明においては、本発明をその特定の好ましい実施形態に関連して説明し、例示のために多くの詳細を示したが、本発明にはさらなる実施形態が可能であり、かつ記載されている詳細の一部を本発明の基本原理を逸脱せずに大幅に変更し得ることは当業者には明らかであろう。
【００６５】
以下の特定の実施例は、本発明を例示するために詳細に記載されており、あらゆる点で本発明を限定するものとみなしてはならない。
【実施例】
【００６６】
実施例１
例えば、ファンガー（Ｆａｎｇｅｒ），“Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．”，２０００年，第２７６巻：ｐ．１２２４９に記載されているパッチクランプ法を用いて、Ｋｖ１．３チャネルの阻害を実施した。ルテオリンは、図１に示したように、Ｋｖ１．３チャネルの電流を対照標準に比べて２０μＭでは約２５％、１００μＭでは１００％阻害することが判明した。これらの結果から、ルテオリンおよび関連する３−デオキシフラボノイドはＫｖ１．３チャネルを遮断するのに有効であり、したがって、自己免疫疾患の治療に有効であることは明らかである。
【００６７】
実施例２
Ｔリンパ球の細胞障害性に対する３−デオキシフラボノイドの効果
腫瘍抑制タンパク質ｐ５３由来のペプチド抗原（２６４ペプチドと称されるａａ ２６４−２７２）に特異的な細胞障害性Ｔリンパ球系（ＣＴＬ−指定ＣＴＬ２６４）を標的として用い、ルテオリンが２６４ペプチドパルスＴ２標的細胞に対するＣＴＬ細胞障害性に有効であるかをテストした。Ｔ２標的細胞に２６４ペプチドを２時間パルスし、カルセイン−ＡＭで３０分間標識し、３回洗浄した。Ｔ２細胞とＣＴＬ２６４との混合物を４時間インキュベートした。１００μＬの上清を９６ウエル平底マイクロタイタープレートに移し、蛍光（５３８ｎｍ）を読み取って細胞溶解によるカルセイン放出を測定した。驚くべきことに、ルテオリンは、２６４パルスＴ２標的細胞に対するＣＴＬ細胞障害性を濃度依存的に阻害することが判明した（図２）。
【００６８】
実施例３
細胞障害性Ｔリンパ球における自発的カルセイン放出は、標的をＲＰＭＩ−１０中でインキュベートして測定した。最大カルセイン放出は、標的をトリトンＸ−１００中でインキュベートして測定した。データは、三重反復測定の平均値として記録されている。図３は、３−デオキシフラボノイドのルテオリンおよびトリセチンによるカルセイン放出の阻害を示している。
【００６９】
実施例４
慢性Ｉ型（ＢＢＷｏｒ）糖尿病ラットにおけるルテオリンの治療効果を調べた。この研究では、やせた雄糖尿病ラットを無作為に３つの治療グループ（３〜４ラット／グループ）に割り当てた。各グループは、（１）３ｍｇ用量のルテオリンの胃内投与を受けるか、（２）ＰＺＩインスリン（０．９〜１．２ｍＵ／日）の皮下注射を受けるか、（３）治療を受けなかった。０〜６時間の血糖を評価した。このデータは治療後時間に関する平均血糖として示した。
【００７０】
インスリン注射を１回受けたラットは、注射後６時間以内に血糖値が７５％（４１５から１１２ｍｇ／ｄｌに）減少した。この応答は、Ｉ型（ＢＢＷｏｒ）ラットモデルにおける本発明者らの前の研究と完全に一致した。ルテオリンを受けた糖尿病ラットの血糖値が６時間後に３１％（４４５から３０７ｍｇ／ｄｌに）低下したのはかなり注目すべきことである。これに比べて、対照標準グループでは同じ時間内に高血糖状態の低下は見られなかった（４１４から４０４ｍｇ／ｄｌ）。このように、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型ＢＢＷｏｒ）ラットでは、１回の３ｍｇ用量ルテオリンで、６時間以内に高血糖を３１％も低下させることができた。
【００７１】
実施例５
ルテオリンを、慢性ＩＩ型糖尿病ラットの高血糖低下効果についても評価した。この研究では、肥満ラットの代謝亢進を補うためにルテオリン治療の用量および頻度を増やした。先ず、９匹の慢性ＩＩ型ラットに関して２４時間のベースライン研究を実施した。これらのの糖尿病ラットでは、２４時間の分析期間にわたって高血糖に顕著な変化は認められなかった。同じラットを無作為に３つのグループに割り当て、２４時間中に３回（１１ＡＭ、２ＰＭおよび８ＰＭ）、５０ｍｇ、１５０ｍｇおよび２５０ｍｇ用量のルテオリンを与えた。２時間毎に血糖分析結果を評価した。
【００７２】
図４は、ＩＩ型糖尿病ラットに対するルテオリンの用量効果を示している。１日に５０ｍｇの最低用量を３回（合計１５０ｍｇ）受けたラットは、２４時間の治療時間内に血糖値が１０．２％低下した。それに比べて、１５０ｍｇの中用量（合計４５０ｍｇ）を受けたラットは血糖が２２．９％減少した。２５０ｍｇの最高用量（合計７５０ｍｇ）を受けた第３グループのラットは、糖（グルコース）が２７．７％減少するという最大の変化を示した。興味深いことには、１匹のラットに与えた中用量は、１８時間の治療時間内に血糖を５２％（７７７から３７２ｍｇ／ｄｌに）減少させた。残念なことに、この動物は、薬剤投与中の偶発的食道穿孔の結果、２４時間時点に至る前に死亡した。これらの結果は、ルテオリン治療が２４時間の間にＩＩ型糖尿病ラットの高血糖を明らかに１０〜２８％も低下させたこと、およびこれらの観察結果が用量依存的であることを示している。
【００７３】
実施例６
この実施例では、２週間という長い治療期間にわたって実施例５からの同じＩＩ型ＢＢＺＤＲラットグループにおいて、ルテオリン用量を１日につき５０ｍｇ３回に標準化した。このプロトコル変更により、血糖がさらに減少した。このデータは、各ラットにつき、血糖値のそれぞれの治療前レベルに対するパーセンテージ変化として表した。
【００７４】
図５では、５０ｍｇ（１日３回）で２週間治療したほぼすべての肥満ＩＩ型（ＢＢＺＤＲ）糖尿病ラットは、１匹のラット（＃３）を除き、血糖値の低下（範囲：３６％〜５４％）を示した。血糖の９．３％増大を示した＃３ラットで検死時に発見された食道瘻は、有効な投薬および治療応答を妨げたものと思われる。全体的に見て、ＩＩ型糖尿病ラットの血糖値は、平均４１．１％（６６０から３８９ｍｇ／ｄｌに）低下した。
【００７５】
実施例７
Ｉ型糖尿病抗体を有する７歳の男性は、２歳のときから予防インスリン（毎晩ＮＰＨ２単位）を受けていた。７歳４ヶ月で、この子供は血糖が２６０ｍｇ／ｄｌの症候性になったので、血糖を制御するために毎晩４単位のＮＰＨを受け始めた。インスリンで約４５日治療した後、患者に、インスリンの代わりに７５〜１５０ｍｇのルテオリン粉末（７５％ルテオリン、２５％ルチン）を１日４回舌下投与した。約１０５ｍｇ／ｄｌの平均血糖を維持するのにインスリンを全く必要としなかった。約２０日のルテオリン粉末（７５％ルテオリン、２５％ルチン）治療の後、ルテオリン粉末（７５％ルテオリン、２５％ルチン）の用量を徐々に１日当たり２５ｍｇ粉末（７５％ルテオリン、２５％ルチン）４回まで減らして、血糖制御を継続し、耐糖能を改善した。患者の血糖を回収し、肝機能、脂質、および糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）を含む包括的代謝酵素について分析した。すべての酵素系は正常であり、ＨｂＡ１ｃは８．０であった。９０日間１日当たり２５ｍｇの粉末（７５％ルテオリン、２５％ルチン）４回のルテオリン治療後、この子供には、１２５ｍｇ／ｄｌを超える血糖濃度は認められず、平均血糖濃度は９５ｍｇ／ｄｌ、ＨｂＡ１ｃは６．３であった。ルテオリン（７５％ルテオリン、２５％ルチン）治療および血糖濃度を図６に示す。
【００７６】
実施例８
ＩＩ型糖尿病を有する６９歳の白人男性は、グルコトロール ＸＬ １０ｍｇ ２回／日、アクトス ４５ｍｇ １回／日、グルコファージ １０００ｍｇ ２回／日で治療された。この男性の１年間の平均血糖は約１７０ｍｇ／ｃｌであった。この男性の前年の血糖データを図７に示す。この患者に、実施例１２に記載の組成物を１日３回投与した。この患者の血糖を図８に示したように定期的に測定した。このデータは、血糖が約６０日間にわたって一貫して減少したことを示しており、これは、最新の処方薬剤を用いては達成されなかった。
【００７７】
実施例９
１５年間の多発性硬化症歴を有する体重約６６ｋｇ（１４５ポンド）の４７歳白人女性は、眼と四肢に極度の痛みを訴える急性再燃様態にあった。この患者は担当臨床医による指示でβ−インターフェロンで治療された。この患者に、１００ミリグラムのルテオリン粉末（４５％ルテオリン、５５％ルチン）を１日４回舌下投与した。舌下または口腔内急速吸収に相応する短時間内に、この患者の神経障害症状に変化が認められた。１００ｍｇのルテオリン粉末（４５％ルテオリン、５５％ルチン）１日４回の治療を１４日間続けている間、２４時間内に患者の症状は約５０％減少し、７２時間内に症状が消失した。ルテオリン（４５％ルテオリン、５５％ルチン）を断つと、患者は５日以内に多発性硬化症症状を再発した。再度、１日４回の２５０ｍｇルテオリン粉末（４５％ルテオリン、５５％ルチン）を１日、その後連続的に１日当たり１００ｍｇのルテオリン粉末（４５％ルテオリン、５５％ルチン）で患者を治療すると、３０日間連続してＭＳ症状の寛解が認められた。
【００７８】
実施例１０
重度の自動車事故により誘発された１０年間の線維筋痛歴を有する３２歳の白人男性は、抗炎症化合物と鎮痛剤で治療されたが不成功に終った。この患者は関節痛のために肉体的に仕事に耐えられず、動くとひどく痛むのでベッドで休んでいることが多かった。この患者に、５０ミリグラムのルテオリン粉末（７５％ルテオリン、２５％ルチン）を１日３回投与すると、２週間以内に患者の症状に劇的な緩和が認められ、患者は仕事に復帰することができた。患者はもはや鎮痛剤を必要とせず、症状の再発もない。
【００７９】
実施例１１
以下の組成物は自己免疫疾患の緩和に適した代表的な製剤を示している。各疾患に適した組成は異なるであろうから、固定されたものとみなしてはならない。
βカロテン ６０００ＩＵ
パルミチン酸レチニル ６０００ＩＵ
アスコルビン酸 ３７５ｍｇ
アスコルビン酸パルミテート ２５ｍｇ
コレカルシフェロール ４００ＩＵ
ＴＰＧＳ ５００ｍｇ
フィトナジオン １５０ｍｃｇ
チアミン １５ｍｇ
リボフラビン １５ｍｇ
ナイアシン １５ｍｇ
ナイアシンアミド １４５０ｍｇ
ピリドキシン ＨＣｌ ２２．５ｍｇ
ピリドキサル−５−ホスフェート ２．５ｍｇ
葉酸 ８００ｍｃｇ
シアノコバラミン ６０ｍｃｇ
ビオチン ３ｍｇ
パントテン酸 １００ｍｇ
カルシウム ２００ｍｇ
ヨウ素（ＫＩ） １５０ｍｃｇ
マグネシウム ５００ｍｇ
亜鉛 １５ｍｇ
セレン ３００ｍｃｇ
銅 ２ｍｇ
マンガン ５ｍｇ
ピコリン酸クロム ４００ｍｃｇ
モリブデン １００ｍｃｇ
ホウ素 ３ｍｇ
シリカ １０ｍｇ
硫酸バナジル ５ｍｇ
酒石酸水素コリン ５０ｍｇ
シトラスバイオフラボノイド濃縮 ５００ｍｇ
リポ酸 ５０ｍｇ
ルテイン ３ｍｇ
３−デオキシフラボノイド ２５ｍｇ
リコペン ２ｍｇ
Ｎ−アセチルシステイン ２００ｍｇ
タウリン ５００ｍｇ
４−カルボキシ−２−チアゾリドン １００ｍｇ
ＰＥＧ−４００ ２５ｍｇ
【００８０】
実施例１２
以下の成分を含有する経口投与用錠剤組成物を調製した。
ビタミンＣ（アスコルビン酸およびアスコルビン酸カルシウムとして） ６５ｍｇ
ビタミンＤ（コレカルシフェロールとして） ５０ＩＵ
ビタミンＥ（酢酸ｄｌ−αトコフェロール） ５ＩＵ
ナイアシン（ナイアシンアミドとして） １０ｍｇ
ビオチン １００ｍｃｇ
カルシウム（炭酸カルシウムとして） １６０ｍｇ
クロム（ポリニコチン酸クロムとして） １００ｍｃｇ
バナジウム（硫酸バナジルとして） １０ｍｃｇ
３−デオキシフラボノイド（５０％ルテオリン、５０％ルチン） ２５ｍｇ
微結晶性セルロース ３５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ７ｍｇ
ステアリン酸 １０．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．２ｍｇ
二酸化ケイ素 １．８ｍｇ
オパドリー ＮＳ Ｙ−４０−１９１３３ ３．５ｍｇ
本発明をその特定の実施形態に関連して説明してきたが、本発明の範囲を逸脱することなく、種々の変更を加え、かつ等価物と代替し得ることは当業者には明らかであろう。さらに、本発明の範囲内で、特定の状況、材料、物質の組成、プロセスおよび／または１つもしくは複数のプロセスステップに適合させるように多くの修正を加えことも可能である。したがって、本発明の範囲は、添付特許請求の範囲に加えて、それら特許請求の範囲が権利を有する全範囲の均等物に関して決定されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】実施例１におけるＫＶ１. ３チャネル電流におけるルテオリンの効果を示すグラフ。
【図２】実施例２における３−デオキシフラボノイドによるＴリンパ球の細胞障害性の阻害を示すグラフ。
【図３】実施例３における３−デオキシフラボノイドのルテオリンおよびトリセチンによるカルセイン放出の阻害を示すグラフ。
【図４】実施例５におけるＩＩ型糖尿病ラットに対するルテオリンの用量効果を示すグラフ。
【図５】実施例６におけるＩＩ型糖尿病ラットに対するルテオリンの用量効果を示すグラフ。
【図６】実施例７における被験者のルテオリン治療および血糖濃度を示すグラフ。
【図７】実施例８における被験者の前年の血糖データを示すグラフ。
【図８】実施例８における被験者の周期的に測定した血糖を示すグラフ。
【０００１】
（関連出願）
本願は、２００２年９月６日に出願された米国仮出願番号第６０／３１７，６６６号および２００２年８月３０日に出願された「Ｐａｒｅｎｔａｌ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ３−Ｄｅｏｘｙｆｌａｖｉｎｏｉｄｓ ｔｏ Ａｖｏｉｄ Ｆｉｒｓｔ Ｐａｓｓ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」と題する米国仮出願（出願番号は追って決定）について優先権を主張するものであり、上記仮出願の全内容は本明細書に文献援用される。
【０００２】
本発明は、一般的には、医療用の化学組成物、製剤および治療法、より特定的には、哺乳動物患者の自己免疫疾患または炎症性疾患の免疫抑制治療のための特定の置換３−デオキシフラボノイド化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
フラボノイドは植物性食品中で遍在的に存在するポリフェノール化合物である。植物源中で４０００種を超える構造的に異なるフラボノイドが同定されている（例えば、非特許文献１および２参照）。フラボノイドは、果実、野菜、ナッツ、種子、ハーブ、スパイス、幹、花だけでなく茶葉や赤ワイン中にも存在し、柑橘類果実や他の植物源の主要成分であり、通常、ヒトの食物と一緒に消費される。
【０００４】
フラボノールは、本発明では権利請求されていないが、最も豊富な天然フラボノイドであり、最も一般的な食用果実、野菜および種子中での含有量は、最大数百ｍｇ ｋｇ−１もの生重量に達し得る。初期には、フラボノイドの１日当たりの平均総摂取量は約１．０ｇで、そのうち１１５ｍｇがフラボノールとフラボンであると推定された。最近、「７カ国研究」（“Ｓｅｖｅｎ Ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ Ｓｔｕｄｙ”）によって、フラボノイドの１日当たりの総摂取量は２．６〜６８．２ｍｇの範囲であり、そのうち、ケルセチンの割合は３９〜１００％であり得ることが明らかにされた。１４カ国からの１７人のボランティアに関する別の研究で、ケルセチンとケンフェロールの平均消費量は約２８ｍｇ／日であることが判明した（例えば、非特許文献３参照）。
【０００５】
フラボノイド含有植物性食品の効果に関する調査は、その大部分を、生植物組織の分析データに基づいており、したがって、それらのデータは実際には食料品の生状態における組成のみを表している。環境変数や処理はフラボノイドの濃度および生物活性に有意な影響を与える可能性があるが、これらの要素はこれまで考慮されていなかった。一般家庭で行われる処理や工業的処理が植物性食品のフラボノイド組成に及ぼす影響に関する最近のほんの２、３の調査で、例えば、ゆでたり、揚げたり、電子レンジで調理したりする一般家庭での処理がタマネギやトマトのケルセチン濃度を３５〜８２％低下させ得ることが示された。さらに、湯に浸すこと（ｂｌａｎｃｈｉｎｇ）によって、タマネギ中のケルセチンおよびケンフェロールのレベルがそれぞれ３９％および６４％減少し、サツマイモ中のミリセチンおよびケルセチンのレベルがそれぞれ１９％および５０％減少することが分った。それにもかかわらず、果実や野菜が生状態では極く少量しか消費されず、ほとんどは安全性、品質および経済的な理由で処理する必要があることを考えると、この側面は極めて重要である。
【０００６】
食品の含有量に関して利用できるデータが極めて少ないために、フラボノイドの総摂取量を推定することは難しい。多彩な食用植物中の異なるフラボノイドの量を測定しようとする努力がいくつか試みられた。例えば、非特許文献４によると、１９８７〜８８年のオランダ国内食料消費調査（Ｄｕｔｃｈ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｏｄ Ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ Ｓｕｒｖｅｙ）からのデータに基く混合フラボノイドの１日平均摂取量はわずか２３ｍｇ／日であった。測定されたフラボノイドは、３−ヒドロキシフラボンのケルセチン、ケンフェロール、ミリセチンと、３−デオキシフラボンのアピゲニンおよびルテオリンであった。これら５種の抗酸化フラボノイドの摂取量は２３ｍｇ／日であったが、この摂取量は、他の良く知られている抗酸化物質、例えば、β−カロテン（２〜３ｍｇ／日）およびビタミンＥ（７〜１０ｍｇ／日）の摂取量を超えており、ビタミンＣの平均摂取量（７０〜１００ｍｇ／日）の約３分の１である。２３ｍｇ／日の量はほとんどがアグリコンとして測定されたフラボノールおよびフラボンであり、最も多く消費されたフラボノイド（１６ｍｇ／日）はケルセチンであった。しかし、最近、ヒトには（アグリコンより）フラボノイド−グリコシドの方がはるかに吸収されやすいことが証明されたことを重視しなければならない（例えば、非特許文献５および６参照）。さらに、国によってその量も供給源もかなり異なり、オリーブ油、柑橘類果実および黄緑色野菜に富む地中海食は例外として、殆どの先進国では、薬理学的に有意な体液および体組織濃度を提供し得るフラボノイド、特に、３−デオキシフラボノイドに富む食事が不足している可能性が非常に高い。
【０００７】
フラボノイドは代表的なフェノール化合物であり、したがって、強力な金属キレート剤およびフリーラジカルスカベンジャーとして作用し、強力な連鎖切断型抗酸化剤である。フラボノイドは、これらの抗酸化性もあって、有益な健康効果を有する。フラボノイドは、一連の注目すべき生化学作用および薬理作用を示し、これらの作用のいくつかは、この化合物群の特定のメンバーが哺乳動物の種々の細胞系の機能に有意に影響を与えることを示唆している。フラボノイドは、長い間、抗炎症作用、抗酸化作用、抗アレルギー作用、肝保護作用、抗血栓作用、抗ウイルス作用、および抗発ガン作用を有すると認識されてきた。しかし、リム（Ｒｉｍｍ）ら（非特許文献７参照）は、フラボノイドの摂取量と総冠動脈硬化性心疾患との間に強力な逆相関性を見出さなかった。フラボノイドとフラボンの摂取量は、すべてではないがほとんどの追跡的疫学調査において続発性冠動脈硬化性心疾患と逆相関していた。
【０００８】
疫学研究において低発ガン率と関連していることが多い野菜や果実は、主要な食事由来フラボノールおよびフラボン源ではなく、従って、それらはガン予防効果には直接関与しないかもしれず、心血管系疾患に対する予防効果も確実ではない。さらに、文献では、フラボノール（３−ヒドロキシフラボン）のケルセチンが変異原性を有することが立証されており、したがって、そのグリコシドのルチンは、ケルセチンに加水分解されやすいために、同様な挙動を示すと考えられる。本発明者らは、予想外なことに、フラボノールが、本発明の３−デオキシフラボノイドによって及ぼされる効果に対して逆効果をもたらし、その治療効果を弱めることを発見した。
【０００９】
食品中に存在するフラボノイドは、β−グリコシドとして糖に結合しているために非吸収性であると考えられていた。しかし、オランダの研究者らによって示されたように、タマネギ由来のケルセチングリコシドのヒト吸収（５２％）は純粋アグリコンの吸収（２４％）よりはるかに良好なことは公知である。より最近の分析技術を用いて、６４ｍｇのケルセチンアグリコンに相当するケルセチングリコシドを含有するフライドオニオンを摂食した後で、血漿ケルセチン濃度が測定された（例えば、非特許文献８参照）。１９６μｇ／ｍｌのピーク血漿レベルは２．９時間後に達成され、吸収半減期は０．８７時間であった。分布相半減期は３．８時間であり、排出相半減期は１６．８時間であった。したがって、経口食事由来（調理済み野菜）のケルセチンは、吸収され、抗酸化作用および他の作用を及ぼし得る組織および血漿に到達することができる。ケルセチンについて言えることは、他の野菜源の他のフラボノイドにも当てはまる可能性が極めて高い。ホルマン（Ｈｏｌｌｍａｎ）およびカタン（Ｋａｔａｎ）（非特許文献９参照）は、ヒトにおける食事由来フラボノールの生体内利用率および健康効果を概説した。彼らは、タマネギ由来のケルセチングリコシドが、純粋アグリコンより吸収されやすく、吸収されたケルセチンは血液からゆっくり排出されることを発見した。これも、腸肝循環が働いている可能性があることを示唆している。関連研究において、ホルマンら（Ｈｏｌｌｍａｎ ｅｔ ａｌ）（非特許文献１０参照）は、ケルセチン−グルコース結合体は吸収されやすいという結論に達し、グリコシドは、腸内糖取り込み経路を介して吸収されることを示唆した。従来技術から、摂取されたフラボノイドグリコシドが遍在するグリコシダーゼによってアグリコンに急速に代謝され、アグリコンは溶解しにくいためにその薬物動態パラメータが劇的に変化することは明らかである。アグリコンの経口吸収および生体内利用率は疾患治療処置に関する重大な問題となる。本発明に記載されている製剤は吸収促進剤を利用しており、これらの促進剤は溶解補助剤としても作用し、アグリコンの吸収を促進してこの問題を克服するものと期待される。さらに、本発明の式Ｉの３−デオキシフラボノイドの多くは、その水溶性が対応するアグリコンより有意に増大すように設計されており、非常に改良された薬物動態プロファイルを示すと予想される。
【００１０】
薬効植物および薬草の複雑な性質はいくつかの特殊な難問をもたらす。薬効植物は、通常、多様な成分からなり、それらの成分のなかには、単独で活性なものもあれば、互いに組み合わせると活性なものもある。そのような多様な活性成分は、共通の主鎖構造を有していても、アゴニスト活性を示したり、アンタゴニスト活性を示したりし得る。生体内利用率問題を解決し、溶解、生体内利用率、有効成分含有量、均一性および安定性に関する意味のある基準を確立するためには、生物活性成分の同定が重要なことは勿論である。
【００１１】
薬効植物の複雑な活性−組成関係は、品質に及ぼす配合およびプロセス変量効果の理解と、適切な品質および性能基準が満たされることを確実にする良好な製造法の確立に対する特有の難題をもたらす（例えば、非特許文献１１参照）。環境変数および処理がその濃度および生物活性に有意な影響を及ぼし得る。
【００１２】
この問題に対する代替研究法は、望ましくない生物活性を有するか、または生物活性を有していない不要な成分を回避するように、活性成分をその最も純粋な形態で同定、合成する方法である。
【００１３】
すべての維管束植物中に見出されるこれらの低分子量物質は、共通の３環核をベースとする各種構造を有するフェニルベンゾピロン（フェニルクロモン）である。これらの物質は、通常、それらの置換基に応じて、フラボノール、アントシアニジン、フラボン、フラバノンおよびカルコンに分類される。フラボンおよびフラバノンの基本構造は、複素環式ピロン環を介して結合した２つのベンゼン環（ＡおよびＢ）からなる（式Ｉ）。本発明の３−デオキシフラボノイド化合物は、特に、ピラン環の２位と３位の炭素原子間の二重結合の存在（または不在）、および中央のピロン環の３位におけるヒドロキシル基の不在に基いている（式Ｉ）。フラボノイド構造において、フェニル基は、通常、ピロン環の２位で置換される。イソフラボノイドでは、この置換は３位であり、ゲニステインおよびダイゼインは本発明の組成物に包含される。
【００１４】
世界人口のほぼ１０％が糖尿病および自己免疫疾患に罹患している。自己免疫疾患は、細胞性および体液性免疫制御異常に伴って生じ、多くの場合、自己抗原に対するＴ細胞、Ｂ細胞およびマクロファージエフェクター機能の異常または亢進を伴う。自己抗原に対するこれらの細胞成分の活性化は、自己寛容に関連するフィードバック機構の破壊に関連すると考えられている。自己免疫疾患は全領域の病型を含み、標的器官が異なるにも拘わらず、多くの類似性を有する（例えば、非特許文献１２参照）。さらに、これらの疾患はすべて、慢性化、すなわち、十分に解明されていない理由での臨床的寛解と「再発」を繰り返す傾向と、他の器官を巻き込むこととを特徴とする。実質的にすべての自己免疫疾患において、自己抗体の存在、不適切なクラスＩＩ抗原の発現、マクロファージの活性化およびＴ細胞の標的器官への侵入が説明されているが、疾患の活性化または疾患の進行を引き起こすトリガー機構は十分には解明されていない。したがって、これらの疾患の治療は、大部分が不十分であり、金塩、メトトレキサート、抗マラリア薬、グルココルチコイド（メチルプレドニソロン）、βインターフェロン、および他の免疫抑制剤、並びに、血漿交換法および寛容誘導法の使用を伴う。自己免疫疾患の治療は過去数十年にわたってさして改良されておらず、この疾患の症状の治療には、主として、非ステロイド系およびステロイド系抗炎症剤が使用されている。宿主に向けられるこの特異的免疫応答を抑制することが必要であるのは明らかであるが、グルココルチコイドによるような汎用の免疫抑制は、副作用プロファイルの点や、免疫抑制患者を他の感染性および非感染性疾患に罹り易くする傾向から見て大きな不利益を有する。
【００１５】
エストロゲンは自己免疫疾患に関係しているようであるが、疾患の進行または緩解におけるその役割は複雑であり、自己免疫疾患の性質に依存する。例えば、エストロゲンは、関節リウマチには軽減作用を及ぼすが、全身性エリテマトーデスには増悪作用を及ぼすようである（例えば、非特許文献１３参照）。エストロゲンは、Ｔ細胞機能には抑制的な役割を果たすが、Ｂ細胞には免疫増強作用を及ぼすことが示されている。したがって、エストロゲン様化合物は、Ｔ細胞機能阻害による、関節リウマチ、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群および橋本甲状腺炎を含む活性化Ｔ細胞関連疾患に有用であることが分るであろう（例えば、非特許文献１４参照）。
【００１６】
グルココルチコイドや他の免疫抑制剤、例えば、シクロホスファミド（ＣＰＡ）は、全身性エリテマトーデスに罹患している患者の生存には非常に重要である。今のところ、特定の治療剤は存在しない。これまで、治療は急性増悪を予防または克服したり再発を防止することを目的としてきた。このために、患者はグルココルチコイドや他の免疫抑制剤を用いて治療されてきたが、これらの薬剤はそれ自体が有害な副作用を有する。
【００１７】
血管新生依存性疾患（すなわち、血管成長を要するか、あるいは誘発する疾患）は、医療が求められているすべての疾患の有意な部分を占める。例えば、ガンは、米国における死因の第２位であり、総死亡数の５分の１を超える割合を占める。簡単に言えば、ガンは、最も一般的には１つ以上の腫瘍の形成につながる細胞集団の無制御部分を特徴とする。そのような腫瘍は、さらに、腫瘍を継続的に増殖させる種々の要素を提供する血管の内方成長を特徴とする。一般に、ガンの診断はこれまでより容易になったが、多くの形態は、例え、初期に発見された場合であっても、依然、治療不能である。
【００１８】
現在、ガンの治療には、例えば種々の手術法を含む多様な方法が用いられている。しかし、手術だけで治療しても、多くの患者（特に、特定のタイプのガン、例えば、乳ガン、脳ガン、結腸ガンおよび肝ガンに罹患している患者）では、ガンが再発する可能性がある。したがって、多くのガンは、手術に加えて、さらに、細胞障害性化学療法剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、シスプラチン、メトトレキサート、５−ＦＵなど）を用いた療法および／または放射線療法を組み合わせて治療されている。しかし、この方法に関わる１つの問題は、放射線療法剤および化学療法剤が正常組織に対して毒性であり、しばしば命にかかわる副作用を引き起こすことである。さらに、これらの方法は、多くの場合、極めて高い死亡／寛解率を有する。
【００１９】
新血管形成すなわち血管新生は新たな動脈の成長および発達である。これは、損傷−修復を含む血管系の正常な発達には不可欠である。しかし、糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、関節リウマチ、乾癬およびある種のガンを含む異常な血管新生を特徴とする症状が存在する。例えば、糖尿病性網膜症は失明の主因である。糖尿病性網膜症には単純型と増殖型の２つのタイプがある。増殖型網膜症は血管新生と瘢痕化を特徴とする。増殖型網膜症に罹患している患者の約半数は約５年以内に失明する。上記疾患の治療に有用な抗血管新生剤を同定することが望ましいであろう。本発明は、ガンだけでなく、他の非発ガン性血管新生依存性疾患の治療に適した組成物および方法、さらには、他の関連利点を提供する。
【００２０】
自己免疫疾患は、患者の免疫系が誤って患者自身の身体の細胞、組織および器官を標的として自己を攻撃する病型の全領域を包含する。以下は自己免疫疾患のいくつかの例であり、主として、そのような各疾患に冒される標的器官に従って分類されている。
【００２１】
【００２２】
したがって、医薬業界では、自己免疫疾患および炎症性疾患を治療するためのさらなる免疫抑制剤の模索に大きな注目が集まっている。インターフェロン−γおよび腫瘍壊死因子−αなどのサイトカインは自己免疫疾患の病態生理学に重要な役割を果すので、それらの産生、分泌および／または末梢器官作用を抑制する薬剤の開発には多くの努力が注ぎ込まれている。
【００２３】
イオンチャネルモジュレータ、すなわち、チャネルオープナーまたはブロッカーによる神経疾患および心血管疾患の治療については優れた実績がある。一般種としてのイオンチャネルブロッカーは、卒中、てんかんおよび不整脈治療用の主要治療剤である。イオンチャネルはＴ細胞免疫応答に主要な役割を果たすので、これらのチャネルは薬剤免疫抑制の魅力的な標的になるであろう。
【００２４】
カリウム（Ｋ＋）チャネルは身体のすべての組織に存在し、細胞量および浸透平衡の恒常的制御から、神経細胞および筋肉細胞の電気子シグナル伝達の調節、神経末梢における伝達物質や内分泌細胞におけるホルモンの分泌の制御にわたる多様な役割を果たす。これらの多種多様な機能を仲介するために、Ｋ＋チャネルをコードする約８０の遺伝子が存在する。すべてのイオンチャネルのなかで、Ｋ＋チャネルスーパーファミリーは、ずば抜けて多様である。ＫＡＴＰチャネルはインスリンの放出を促進する抗糖尿病薬の重要な標的である（例えば、非特許文献１５参照）。
【００２５】
Ｃａ＋＋媒介性シグナル伝達事象は多種多様な細胞型の生理活性の中核をなしている。細胞内Ｃａ＋＋（［Ｃａ＋＋］ｉ）の変化に応答して開くＣａ＋＋活性化Ｋ＋（ＫＣａ）チャネルは、興奮性細胞と非興奮性細胞の膜電位の制御によるＣａ＋＋シグナル伝達系の調節に重要な役割を果たす。従来、これらのチャネルは、平衡Ｋ＋溶液中のそれらの単一チャネルコンダクタンス（それぞれ、１００〜２５０ｐＳ、１１〜４０ｐＳおよび４〜１４ｐＳ）に基いて、大（ＢＫＣａ）、中（ＩＫＣａ）および小（ＳＫＣａ）コンダクタンスチャネルに分類されている。ＢＫＣａチャネルは、平滑筋およびニューロン中に豊富であるだけでなく、他の細胞中にも存在し、［Ｃａ＋＋］ｉの上昇および脱分極によって開き、サソリペプチドカリブドトキシン（ＣｈＴＸ）およびイベリオトキシンによりブロックされる。
【００２６】
ＳＫＣａチャネルは、［Ｃａ＋＋］ｉ感受性が高く、２００〜５００ｎＭの範囲で活性化され、電位依存性である。ＳＫＣａチャネルは、中枢神経系、骨格筋およびヒトジャーカットＴ細胞中で高度に発現され、ハチ毒由来ペプチドのアパミン、およびサソリペプチドのシラトキシンによりブロックされる。新規サブファミリー内の３つの遺伝子（ＳＫＣａ１−３）がＳＫｃａチャネルをコードする。
【００２７】
ＩＫＣａチャネルは、ＳＫＣａチャネルとは異なり、主に、細網内皮系、結腸、肺、胎盤および膵臓の組織を含む末梢組織中で発現される。これらのチャネルは、それらのＣｈＴＸおよびクロトリマゾールによるブロックに対する感受性とアパミン不感性とによりＳＫＣａチャネルから薬理学的に区別できる。ＳＫＣａチャネルもＩＫＣａチャネルも電位依存性であり、［Ｃａ＋＋］ｉの上昇に対して急勾配で反応する。ＩＫＣａ１と称される少なくとも１つの遺伝子は、ヒトＴリンパ球および赤血球並びに結腸上皮の天然のＩＫＣａチャネルをコードすることが分っている。ヒトＩＫＣａ１は、ＳＫＣａ１−３遺伝子産物とわずか約４０％の同一性しか共有せず、広大なＫ＋チャネルスーパー遺伝子ファミリー内で独特なサブファミリーを構成している。
【００２８】
膵β細胞において、インスリンの分泌は、ＫＡＴＰチャネルの閉鎖に代謝的に連関する血糖の上昇によって誘発される。ＫＡＴＰチャネルが閉じると、膜電位は脱分極し、その結果、電位依存性Ｃａ２＋チャネルの活性化およびインスリン含有顆粒の調節性開口分泌が生じる。グリメピリドなどのスルホニル尿素化合物は、膵島からのインスリン放出を促進するためにＩＩ型糖尿病の治療に用いられる。これらの薬剤は、ＫＡＴＰチャネルをブロックすることによって作用する。膵島もＫｖ１．７チャネルを発現し、糖尿病ｄｂ／ｄｂラットの膵島でＫｖ１．７ ｍＲＮＡレベルの上昇が検出されている（例えば、非特許文献１６参照）。最近の研究により、膵島で多様なＫＣａチャネルも同定され、ＳＫＣａ３はトランスジェニックマウスにおいてある種の環境下にインスリン分泌を調節することが明らかにされた（例えば、非特許文献１７参照）。また、これらの細胞のカルシウムチャネルはインスリン分泌にも必要とされる。本発明の３−デオキシフラボノイド化合物は、これらのチャネルの１つ以上を標的として血糖値を調節する可能性がある。
【００２９】
ヒトＴリンパ球で支配的な電位依存性チャネルはシェーカー関連遺伝子、Ｋｖ１．３によりコードされる。Ｋｖ１．３は、分子レベルおよび生理レベルで広範囲に特定決定されており、主として、静止Ｔリンパ球の静止膜電位を維持することにより、Ｔリンパ球増殖の制御に極めて重要な役割を果たす。このチャネルの高特異的ペプチドブロッカー、例えば、マルガトキシンおよびＳｈＫ−Ｄａｐ２２（例えば、非特許文献１８参照）は、静止Ｔリンパ球のマイトジェン誘発性活性化能を阻害する。ヒトＴリンパ球の活性化に伴って、Ｋｖ１．３電流が２倍以上に増大するとともに、ＫＣａ電流は１０〜２５倍アップレギュレートされる（例えば、非特許文献１９および２０参照）。
【００３０】
Ｔ細胞活性化の初期段階は、概念的にはＣａ＋＋事象以前とＣａ＋＋事象以後に分離され得る。抗原がＴ細胞抗原受容体と結合すると、チロシンキナーゼが活性化され、イノシトール １，４，５−トリホスフェートが生成し、それにより、カルシウム放出活性化カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルを介してＣａ＋＋が流入し、細胞質のＣａ＋＋濃度が増大する（例えば、非特許文献２１参照）。Ｃａ＋＋が増加すると、ホスファターゼのカルシニューリンが活性化され、それによって、細胞質に局在する活性化Ｔ細胞の核因子（ＮＦ−ＡＴ）が脱リン酸化されて、Ｔ細胞が核に堆積し、インターロイキン−２遺伝子のプロモーターエレメントに結合し得る。タンパク質キナーゼＣとｒａｓの活性化に伴って生じる並行事象と同調して、遺伝子転写により、リンホカインの分泌とリンパ球の増殖が生じる。遺伝子によっては、長時間持続するＣａ＋＋シグナルを必要とするものと、一時的なＣａ＋＋の増加しか必要としないものとがある。さらに、抗原提示部位でのＴ細胞のＣａ＋＋固定化は、Ｔ細胞と抗原提示細胞との相互作用を強固にし、それによって細胞間の局所的なシグナル伝達を容易にするのに役立つ。主要Ｔ細胞サイトカインＩＬ−２の産生には、両経路を同時に活性化する必要があり、このプロセスにはＣａ２＋が絶対に必要である。
【００３１】
２種の異なるタイプのカリウムチャネル（電位依存性Ｋｖ１．３チャネルおよび中コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャネル、１ＫＣａ１）は、間接的に、用量依存性Ｃａ＋＋チャネルを介したカルシウム流入駆動力を決定する。これらのカリウムチャネルが開くと、その結果としてＫ＋の流出により膜が過分極され、それによってＣａ＋＋の流入が助長される。これは、下流の活性化事象に絶対必要である（例えば、非特許文献２２参照）。Ｋｖ１．３チャネルおよびＩＫＣａ１チャネルのブロッカーは、独立して適用すると、ヒトＴ細胞の活性化を抑制し、一緒に適用すると、さらに抑制が強くなる。Ｋ＋チャネルブロッカーによる１つの免疫抑制機構は膜の脱分極を介して行われるが、これはＴ細胞膜のＣＲＡＣチャネルを介したＣａ＋＋の流入を減少させ、それによって、ヒトＴ細胞活性化中のカルシウム依存性シグナル伝達事象が抑制される。それらが大部分末梢組織で発現することと合わせて、Ｔ細胞活性化の結果としてのアップレギュレーションのために、ＩＫＣａ１チャネルは新規免疫抑制剤開発の魅力的な標的となっている。ＩＫＣａ１の最も特異的な利用可能阻害剤であるアゾ−ル系抗真菌薬クロトリマゾールは、最近、Ｔリンパ球の増殖を強力に阻害することが示された（例えば、非特許文献２３参照）。しかし、クロトリマゾールは、多くの哺乳動物シトクロムＰ−４５０媒介反応の強力な阻害剤でもあり、理想的な治療剤候補ではない。クロトリマゾールのトリアリールメタン類似体１−［（２−クロロフェニル）ジフェニルメチル］−１Ｈ−ピラゾールは、２０〜２５ｎＭのＫｄでヒトＴリンパ球のクローン化および天然ＩＫＣａ１チャネルを阻害することが示されており、他のイオンチャネルより２００〜１５００倍も選択的である（例えば、非特許文献２４参照）。
【非特許文献１】
ハーボーンら（Ｈａｒｂｏｒｎｅ ｅｔ ａｌ），“Ｔｈｅ Ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ，”Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（ニューヨーク），１９７５年
【非特許文献２】
コーディー ブイ（Ｃｏｄｙ Ｖ），ミドルトン イー（Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ Ｅ），ハーボーン ジェイビー（Ｈａｒｂｏｒｎｅ ＪＢ）およびベレツ エイ（Ｂｅｒｅｔｚ Ａ）編； “Ｐｌａｎｔ Ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，” アラン アール リス、インコーポレイティッド（Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ）（ニューヨーク），１９８６年，第１部および第２部。
【非特許文献３】
マクリスおよびロシター（Ｍａｋｒｉｓ ａｎｄ Ｒｏｓｓｉｔｅｒ），“Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．”，２００１年，第４９巻，第３２１６頁。
【非特許文献４】
ヘルトグら（Ｈｅｒｔｏｇ ｅｔ ａｌ），“Ｊ Ａｇｒｉｃ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ”，１９９２年，第４０巻：第２３７９〜２３８３頁。
【非特許文献５】
ホルマンおよびカタン（Ｈｏｌｌｍａｎ ａｎｄ Ｋａｔａｎ），“Ａｒｃｈ Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｓｕｐｐｌ”，１９９８年，第２０巻：第２３７〜２４８頁。
【非特許文献６】
“Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｄ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ，ｉｎ Ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ”，ライス−エバンス シーエイ（Ｒｉｃｅ−Ｅｖａｎｓ ＣＡ）およびパッカー エル（Ｐａｃｋｅｒ Ｌ）編，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．（ニューヨーク），１９９８年，第４８３〜５２２頁。
【非特許文献７】
“Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ”，１９９６年，第１２５巻：第３８４〜３８９頁。
【非特許文献８】
ホルマンら（Ｈｏｌｌｍａｎ ｅｔ ａｌ），“Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ”，１９９６年，第２１巻：第７０３〜７０７頁。
【非特許文献９】
“Ａｒｃｈ Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｓｕｐｐｌ”，１９９８年，第２０巻：第２３７〜２４８頁。
【非特許文献１０】
“ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ”，１９９５年，第４１８巻：第１５２〜１５６頁。
【非特許文献１１】
アウグスバーガー（Ａｕｇｓｂｕｒｇｅｒ），“Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｂｅｈｉｎｄ Ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓ”，ＡＡＰＳ Ｐｒｅｓｓ，２００１年。
【非特許文献１２】
アーメドら（Ａｈｍｅｄ ｅｔ ａｌ），“Ａｍ Ｊ．Ｐａｔｈ．”，１９８５年，第１２１巻：第５３１頁。
【非特許文献１３】
チャンダーおよびスペクター（Ｃｈａｎｄｅｒ ＆ Ｓｐｅｃｔｏｒ）；“Ａｎｎ．Ｐｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．”，第５０巻：第１３９頁。
【非特許文献１４】
ホルマダール（Ｈｏｌｍａｄａｈｌ），“Ｊ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．”，１９８９年，第２巻：第６５１頁。
【非特許文献１５】
． シエ シー−シーら（Ｓｈｉｅｈ Ｃ−Ｃ ｅｔ ａｌ），“Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌｓ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｆｅｃｔｓ，Ｄｉｓｅａｓｅｓ，ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ”，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ，２０００年，第５２巻，第５５７〜５８３頁，およびその中に引用されている参考文献。
【非特許文献１６】
カルマンら（Ｋａｌｍａｎ ｅｔ ａｌ），“Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．”，１９９８年，第２７３巻：第５８５１頁。
【非特許文献１７】
タマリナら（Ｔａｍａｒｉｎａ ｅｔ ａｌ），“Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ａｂｓｔｒａｃｔ”，２００１年，第１４７２頁。
【非特許文献１８】
カルマン（Ｋａｌｍａｎ），“Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．”，１９９８年，第２７３巻：第３２６９７頁。
【非特許文献１９】
ツバイファック（Ｚｗｅｉｆａｃｈ），“Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ｓｃｉ．”（米国），１９９３年，第９０巻：第６２９５頁
【非特許文献２０】
びチャンディー（Ｃｈａｎｄｙ），“Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ”，１９９３年，第５巻：第１２５頁。
【非特許文献２１】
カーシュバウムおよびキャハラン（Ｋｅｒｓｃｈｂａｕｍ ａｎｄ Ｃａｈａｌａｎ），“Ｓｃｉｅｎｃｅ”，１９９９年，第２８３巻：第８３６頁およびそこに引用されている参考文献。
【非特許文献２２】
キャハランおよびチャンディー（Ｃａｈａｌａｎ ａｎｄ Ｃｈａｎｄｙ），“Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．”，１９９７年，第８巻：第７４９頁。
【非特許文献２３】
カンナ（Ｋｈａｎｎａ），“Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．”，１９９９年，第７２４巻：第１４８３８２２頁。
【非特許文献２４】
ウルフ（Ｗｕｌｆｆ），“Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．”（米国），２０００年，第９７巻：第８１５１頁。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３２】
現在のところ自己免疫疾患に利用可能な治療法が不十分であることを考えると、Ｔリンパ球の活性化を選択的に阻害し得る、副作用の少ない新規免疫抑制剤の開発が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００３３】
本発明によれば、Ｔリンパ球阻害量の以下の一般式Ｉの化合物を患者または患畜に投与して、患者または患畜のＴリンパ球の活性化または増殖を阻害する方法が提供される。
【００３４】
【化１】
上記式中、ＸはＯおよびＳから選択され；
Ｒ１〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、ＦまたはＣｌなどのハロゲン、アルキル、アミノ、ＮＨＭｅ、ＳＨ、Ｓｍｅ、シアノ、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、Ｏ−ヒドロキシアルキル、ＣＦ３、Ｏ−アルキル、Ｏ−ＳＯ３Ｈ、Ｏ−ＳＯ２Ｈ、Ｏ−ＰＯ３Ｈ、Ｏ−グリコシド、Ｏ−グルコロニド（Ｏ−Ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｄｅ）並びにＯ−アミノ酸から選択され、前記Ｏ−アミノ酸は、Ｏ−ＣＯ−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ′Ｒ″（式中、Ａは、フェニル、置換フェニルまたは不在；ｎは０〜５；Ｒ′およびＲ″は、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノおよびジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキルから選択されるか、またはＲ′およびＲ″は結合して、任意で、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮ−アルキルで置換される環式環を形成していてもよく、窒素に隣接するメチレンは、任意で、アミノアルキル、カルボキシまたはカルボキシアルキル基で置換されていてもよい）およびＯ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−（ＮＨ２）ＣＯＯＨ（式中、ｍは１〜４である）を含み；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈであるか、または結合して二重結合を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ＦまたはＣｌなどのハロゲン、アルキル、アミノ、シアノ、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキサミド、アルコキシカルボニルおよびＣＦ３から選択される。さらに、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１２が、ＯＨであり、かつ隣接環炭素上に存在するとき、メチレン（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）またはカルボニル（−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−）基を介して結合して環式環を形成する。最も好ましいのは、６，７および７，８−メチレンデオキシおよび３′，４′−カルボニルオキシ（環状カーボネート）誘導体である。
【００３６】
上記方法は、Ｔリンパ球の過剰または異常活性を特徴とする疾患または障害を治療するために実施され得る。そのような疾患および障害には、自己免疫疾患、糖尿病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、移植片対宿主病、移植片拒絶、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、腹腔スプルー皮膚炎、慢性疲労障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、チャーグ・シュトラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、ＣＲＥＳＴ症候群、寒冷凝集素症、クローン病、円形状皮疹、本態性混合クリオグロブリン血症、線維性筋痛線維筋炎、グレーブス病、ギラン・バレー、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、メニエール病、混合結合組織病、多発性硬化症、重症無筋力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群（原発性または続発性）、スティフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎、白斑、ヴェグナー肉芽腫症などと共に、以下に述べる本発明の詳細な説明に記載されている種々の炎症性や他の疾患および障害が含まれるが、必ずしもそれらには限定されない。
【００３７】
さらに本発明によれば、糖尿病の治療または患者の血糖値を安定化させるために上記方法を実施する場合、その化合物は、ルテオリン（すなわち、一般式Ｉにおいて、Ｘ＝Ｏ、でありＲ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１１＝ＯＨである、３′，４′，５，７−テトラヒドロキシフラボン化合物）、ルテオリンの５−グルコシド、ルテオリンの７−グルコシド、またはアピゲニンを除く任意の一般式Ｉの化合物を包含し得る。
【００３８】
さらに本発明によれば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療または予防のために上記方法を実施する場合、この方法は、ルテオリンのみ、ゲニステインのみ、もしくはダイゼインのみ、またはルテオリン、ゲニステインおよびダイゼインからなる群から選択される２種以上の化合物の可能な組み合わせを除く１種以上の一般式Ｉの化合物を投与するステップを含み得る。
【００３９】
さらに本発明によれば、有効量の上記一般式Ｉの化合物を投与して、Ｋｖ１．３チャネルなどの特定の細胞内イオンチャネルを介したイオンフラックスを阻害する方法が提供される。これらの化合物には、例えば、置換３−デオキシフラボノイドが含まれる。これら一般式Ｉの化合物は、他の薬剤、例えば、クロトリマゾール、１−［（２−クロロフェニル）ジフェニルメチル］−１Ｈ−ピラゾール、２−クロロフェニルジフェニルシアノメタンもしくはシクロスポリンＡなどの他のＩＫＣａ１ブロッカーまたはＴＮＦ−α阻害剤もしくは他のＴリンパ球阻害剤、例えば、レフルノミド、その代謝物Ａ−７７１７２６［Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−シアノ−２−ケトプロピル−カルボキサミド］、Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−６−オキソシクロペンタンカルボキサミド、もしくはＮ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシベンズアミド、並びに哺乳動物患者に治療上有効量の上記化合物を投与して自己免疫疾患を免疫抑制治療するための方法と組み合わせて投与され得る。一般式Ｉの化合物は、Ｋｖ１．３チャネルを阻害することにより、１型およびＩＩ型糖尿病の血糖値（血糖濃度）を低下、安定化させることができ、また、いくつかの器官を冒す自己免疫疾患であるループスエリテマトーデスの症状を改善することもできる。Ｉ型糖尿病は、少なくとも一部の患者において、自己反応性リンパ球が膵β細胞を破壊する自己免疫疾患であり、一方、ＩＩ型糖尿病の病因は、不十分なインスリン産生およびインスリンの標的末梢器官に対する作用能の低下による。イオンチャネルはリンパ球および膵β細胞のシグナル伝達に極めて重要な役割を果たすので、フラボノイドの治療効果の少なくとも一部はイオンチャネルの遮断によって生じる可能性が高い。本出願人は、パッチクランプ実験を用いて、ヒトＴリンパ球における有糸***生起を制御する電位依存性Ｋ＋チャネルＫｖ１．３を上記一般式Ｉの化合物でブロックし得ることを発見した。これらのフラボノイドは、ヒトには無害であることから、現行の薬剤および療法を補完または代替し得る栄養補給食品として魅力的なものとなる。
【００４０】
さらに本発明によれば、上記方法は、一般式Ｉの化合物を元素バナジウムまたはバナジウム含有化合物と組み合わせて投与するステップを含み得る。バナジウム化合物は、それらのインスリン様作用について臨床試験中である。マイクロモル濃度のバナデートおよびペルオキソバナジウム化合物は、ヘキソースの取り込み、グルコースの酸化、イン・ビボおよびイン・ビトロでの脂質生成を促進する。メタバナジウム酸ナトリウムおよび硫酸バナジルがインスリン感受性および空腹時血糖値を改善することを示す臨床試験により、これらの薬剤を糖尿病の補助療法に使用し得るという示唆が得られた。バナジウム化合物と３−デオキシフラボノイドの組み合わせは、付加的または恐らく相乗作用的にリンパ球および膵島細胞と相互作用し、提案されたそれらの臨床用途に関連を有し、かつ糖尿病および自己免疫疾患の新規疾患管理法につながると考えられる。
【００４１】
さらに本発明によれば、一般式Ｉの特定の化合物、例えば、ルテオリンは、経口投与され、胃腸粘膜を介して吸収されると、初回通過代謝を受けることが知られている。したがって、そのような化合物は、非経口経路（すなわち、化合物が実質的に胃および／または腸粘膜以外を介して吸収される経路）、例えば、舌下、口腔内、鼻内、経皮などを介して投与され得る。化合物の効能を増大させるために、これらの化合物をそのように非経口投与することにより、化合物の循環血中レベルを増大させ、かつ／またはそれによって化合物の代謝を遅延させることができる。
【００４２】
さらに本発明によれば、ルチンまたはルチン同族体もしくは誘導体を上記一般式Ｉの化合物と組み合わせて投与することにより、ルテオリンおよび少なくとも数種の一般式Ｉの他の化合物の効能および／または作用持続時間が高められ得る。このルチンおよび／またはルチン同族体もしくは誘導体の効能助長作用は、１種以上の肝酵素（例えば、特定のシトクロムＰ４５０酵素）を阻害し、それによって、ルテオリンまたは一般式Ｉの他の化合物の代謝不活化を遅延させることに起因する。
【００４３】
さらに本発明により、（ａ）ルテオリン、ルテオリンの５（すなわち、Ｒ９）−グルコシド、ルテオリンの７（すなわち、Ｒ１１）−グルコシドおよびアピゲニン（すなわち、一般式Ｉにおいて、Ｘ＝Ｏ、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１１はＯＨの４′，５，７−トリヒドロキシフラボン化合物）以外の一般式Ｉの化合物を有効量投与して糖尿病を治療したり、または血糖値を安定化させたりする方法が提供される。
【００４４】
さらに本発明により、患者または患畜に、ルテオリン（すなわち、一般式Ｉにおいて、Ｘ＝Ｏ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１１＝ＯＨの３′，４′，５，７−テトラヒドロキシフラボン化合物）、ゲニステイン（すなわち、５，７−ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−１ベンゾピラン−４−オンもしくは４′，５，７−トリヒドロキシイソフラボン）またはダイゼイン（７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−１ベンゾピラン−４−オンもしくは４′，７−ジヒドロキシイソフラボン）以外の一般式Ｉの化合物を治療上有効量投与して患者の筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を治療する方法が提供される。
【００４５】
本発明によれば、哺乳動物患者に治療上有効量の上記一般構造式Ｉを有する少なくとも１種の化合物を投与することによって、サイトカイン分泌を阻害し、かつ／または糖尿病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチおよび間質性膀胱炎を含む自己免疫疾患を治療する方法が提供される。
【００４６】
さらに本発明によれば、以下の一般式ＩＩの物質の新規組成物が提供される。
【００４７】
【化２】
式中、ＸはＯおよびＳから選択され；
（ｉ）ＸがＯのとき、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８はＨまたはＦであり；
Ｒ６およびＲ７は結合して二重結合を形成し；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＦまたはＣｌなどのハロゲン、アルキル、アミノ、ＮＨＭｅ、シアノ、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、Ｏ−ヒドロキシアルキル、ＣＦ３、Ｏ−アルキル、Ｏ−ＳＯ３Ｈ、Ｏ−ＳＯ２Ｈ、Ｏ−ＰＯ３Ｈ、Ｏ−グリコシド、Ｏ−グルコロニド、並びにＯ−アミノ酸から選択され、前記Ｏ−アミノ酸は、Ｏ−ＣＯ−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ′Ｒ″（式中、Ａは、フェニル、置換フェニルまたは不在；ｎは０〜５；Ｒ′およびＲ″は、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノおよびジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキルから選択されるか、またはＲ′およびＲ″は結合して、任意で、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮ−アルキルで置換される環式環を形成し、窒素に隣接するメチレンは、任意で、アミノアルキル、カルボキシまたはカルボキシアルキル基で置換される）およびＯ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−（ＮＨ２）ＣＯＯＨ（式中、ｍは１〜４）を含み；Ｒ２およびＲ３が、Ｈ、ＯＨまたはアミノであるとき、Ｒ２およびＲ３は任意で、メチレンまたはカルボニル基を介して結合し得る；
Ｒ９は、ＯＨ、アミノ、ＮＨＭｅ、ＳＨ、またはＳＭｅから選択され；
Ｒ１０およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１２は、メチレンジオキシ（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ）、もしくは環状カーボネート（Ｏ−ＣＯ−Ｏ）であるか、またはＲ１２はＨであり、Ｒ１０、Ｒ１１は、Ｈ、ＯＨ、ＦまたはＣｌなどのハロゲン、アルキル、アミノ、シアノ、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、Ｏ−ヒドロキシアルキル、ＣＦ３、Ｏ−アルキル、Ｏ−ＳＯ３Ｈ、Ｏ−ＳＯ２Ｈ、Ｏ−ＰＯ３Ｈ、Ｏ−グリコシド、Ｏ−グルコロニド、並びにＯ−アミノ酸から選択され、前記Ｏ−アミノ酸は、Ｏ−ＣＯ−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ′Ｒ″（式中、Ａは、フェニル、置換フェニルまたは不在；ｎは０〜５；Ｒ′およびＲ″は、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノおよびジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキルから選択されるか、またはＲ′およびＲ″は結合して、任意で、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮ−アルキルで置換される環式環を形成し、窒素に隣接するメチレンは、任意で、アミノアルキル、カルボキシもしくはカルボキシアルキル基で置換される）およびＯ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−（ＮＨ２）ＣＯＯＨ（式中、ｍは１〜４である）を含み；但し、Ｒ２および／またはＲ３が、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｃｌまたはアミノであるとき、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は同一ではない。
（ｉｉ）ＸがＳのとき、
Ｒ１〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、ＦまたはＣｌなどのハロゲン、ＳＨ、ＳＭｅ、アルキル、アミノ、ＮＨＭｅ、シアノ、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、Ｏ−ヒドロキシアルキル、ＣＦ３、Ｏ−アルキル、Ｏ−ＳＯ３Ｈ、Ｏ−ＳＯ２Ｈ、Ｏ−ＰＯ３Ｈ、Ｏ−グリコシド、Ｏ−グルコロニド、並びにＯ−アミノ酸から選択され、前記Ｏ−アミノ酸は、Ｏ−ＣＯ−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ′Ｒ″（式中、Ａは、フェニル、置換フェニルまたは不在；ｎは０〜５；Ｒ′およびＲ″は、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノおよびジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキルから選択されるか、またはＲ′およびＲ″は結合して、任意で、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮ−アルキルで置換される環式環を形成し、窒素に隣接するメチレンは、任意で、アミノアルキル、カルボキシまたはカルボキシアルキル基で置換される）およびＯ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−（ＮＨ２）ＣＯＯＨ（式中、ｍは１〜４である）を含み；
Ｒ５およびＲ７は結合して二重結合を形成し；
Ｒ８はＨまたはＦから選択され；
Ｒ１〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１２が、ＯＨ、ＳＨまたはアミノであり、かつ隣接する環炭素上に存在するとき、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１２は、メチレン（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）またはカルボニル（−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−もしくは−Ｓ−ＣＯ−ＮＨ−）基を介して結合して環式環を形成し得る〕。
【００４９】
さらに本発明によれば、本発明の化合物（一般式ＩおよびＩＩ）の調製に用い得る合成反応および手順は、従来技術では公知であり、当業者が利用することができる。例えば、ヒドロキシ置換フラボンは、ハロアセチルハライド（ｈａｌｏａｃｅｔｙｌ ｈａｌｉｄｅ）およびハロアルキルエステル生成物で処理し、次いでアミンで処理して、目的のＯ−アミノアシル誘導体を得ることができる。同様に、カテコール誘導体は、塩基の存在下、炭酸ジエチルまたは炭酸エチレンで処理して−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−官能基を挿入することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
以下の詳細な説明および実施例は、本発明の実施例を示すために提供されており、あらゆる点で本発明の範囲を限定するものではない。
本発明は、Ｋｖ１．３チャネル阻害剤、例えば、任意で、クロトリマゾール、１−［（２−クロロフェニル）ジフェニルメチル］−１Ｈ−ピラゾール、２−クロロフェニルジフェニルシアノメタンもしくはシクロスポリンＡなどのＩＫＣａ１ブロッカー、またはＴＮＦ−α阻害剤もしくは他のＴリンパ球阻害剤、例えば、レフルノミド、その代謝物Ａ−７７１７２６［Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−シアノ−２−ケトプロピルカルボキサミド］、Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−６−オキソシクロペンタンカルボキサミドもしくはＮ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシベンズアミドを含む置換３−デオキシフラボノイド化合物を活性物質として含有する医薬製剤、並びに哺乳動物患者に治療上有効量の上記化合物を投与して自己免疫疾患を免疫抑制治療する方法を包含する。
【００５１】
さらに、本発明は、これらの３−デオキシフラボノイドがそれらの生物学的作用を及ぼす経路となる一連の分子標的を構成するイオンチャネルに関する。本発明のフラボノイド化合物は、１型およびＩＩ型糖尿病の血糖値を低下、安定化させることができ、さらに、いくつかの器官を冒す自己免疫疾患であるループスエリテマトーデスの症状を改善することもできる。Ｉ型糖尿病は、自己反応性リンパ球が膵β細胞を破壊する自己免疫疾患であり、一方、ＩＩ型糖尿病の病因は、不十分なインスリン産生およびインスリンの標的末梢器官に対する作用能の低下による。イオンチャネルはリンパ球および膵β細胞のシグナル伝達に極めて重要な役割を果たすので、フラボノイドの治療効果の少なくとも一部はイオンチャネルの遮断によって生じる可能性が高い。驚くべきことに、本発明者らは、パッチクランプ実験を用いて、ヒトＴリンパ球の有糸***生起を制御する電位依存性であるＫ＋チャネルＫｖ１．３をこれらの３−デオキシフラボノイド（式Ｉ）でブロックし得ることを発見した。これらのフラボノイドは、ヒトには無害であるために、現行の薬剤および療法を補完または代替し得る栄養補給食品として魅力的なものとなる。
【００５２】
本発明は、免疫系の抑制治療を必要とする患者の免疫系を抑制する方法に関する。具体的に言えば、本発明の方法は、自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、ＡＬＳ、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、ネフローゼ症候群、ステロイド依存性およびステロイド抵抗性ネフローゼ、掌蹠膿疱症、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、ベーチェット症候群、強直性脊椎炎、多発性筋炎、線維筋炎などに有用である。
【００５３】
本発明によれば、哺乳動物患者に、治療上有効量の上記一般構造式Ｉを有する少なくとも１種の化合物を投与することによって、Ｔリンパ球活性を阻害する（それによって、サイトカインの分泌を阻害し、かつ／または糖尿病、ＡＬＳ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチおよび間質性膀胱炎または上記発明の開示に列挙した他の疾患もしくは障害を含む自己免疫疾患を治療する）方法が提供される。以下の一般式Ｉの化合物は、本発明の方法に用いるのに好ましい。
【００５４】
６，７−メチレンジオキシ−３′，４′，５−トリヒドロキシフラボン
７，８−メチレンジオキシ−３′，４′，５−トリヒドロキシフラボン
６，７−カルボニルオキシ−３′，４′，５−トリヒドロキシフラボン
３′，４′−カルボニルオキシ−５，７−ジヒドロキシフラボン
３′，５，７−トリヒドロキシフラボン−４′−ホスフェート
３′，５，７−トリヒドロキシ−４′−（２−アミノ−１−カルボキシプロピルオキシ）フラボン
５−ヒドロキシ−３′，４′，７−トリカルボキシメチルオキシフラボン。
【００５５】
さらに、式Ｉにおけるフェニル置換基が３位を占めるイソフラボノイドが本発明に包含される。特に、本発明の組成物は、１種以上の３−デオキシフラボノイドに加えて、１種以上のイソフラボン、より具体的に言えば、ゲニステイン（すなわち、５，７−ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−１ベンゾピラン−４−オンもしくは４′，５，７−トリヒドロキシイソフラボン）および／またはダイゼイン（すなわち、７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−１ベンゾピラン−４−オンもしくは４′，７−ジヒドロキシイソブラボン）を含有し得る。
【００５６】
糖尿病の治療に用いる場合、上記一般式Ｉの化合物は、ルテオリン〔すなわち、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１１がＯＨである（３′，４′，５，７−テトラヒドロキシフラボン）〕またはルテオリンの５（Ｒ９）−グルコシドもしくはルテオリンの７（Ｒ１１）−グルコシドまたはアピゲニン〔すなわち、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１１がＯＨである（４′，５，７−テトラヒドロキシフラボン）〕ではないことが好ましい。
【００５７】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療に用いる場合、上記一般式Ｉの化合物は、ルテオリンのみ、ゲニステインのみ、またはダイゼインのみではないことが好ましい。
本発明の化合物は、さらに、炎症性、増殖性、高増殖性皮膚疾患および免疫性疾患の皮膚症状、例えば、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎および他の湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、座瘡、円形脱毛症、および動脈硬化症の治療にも有用である。
【００５８】
本発明の化合物は、さらに、呼吸器疾患、例えば、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、および気管支喘息、アレルギー喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息を含む喘息並びに気管支炎などの症状を含む可逆性閉塞性気道疾患の治療に有用である。また、本発明の化合物は虚血性肝損傷の治療にも有用であり得る。
【００５９】
本発明の化合物は、さらに、特定の眼疾患、例えば、角結膜炎、春季カタル、角膜炎、ブドウ膜炎、角膜白斑、眼天疱瘡、蚕食性角膜潰瘍、強膜炎、グレーブス眼病、交感性眼炎などにも必要とされる可能性がある。
【００６０】
さらに、本発明の化合物は、炎症性腸疾患（例えば、クローン病）、（ギラン・バレー症候群、メニエール病、神経根障害を含む）神経疾患、（甲状腺機能亢進症およびバセドウ病を含む）内分泌疾患、（赤芽球癆、再生不良性貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症および赤血球形成不全を含む）血液病、（骨粗鬆症を含む）骨疾患、（サルコイドーシス、特発性間質性肺炎を含む）呼吸器疾患、（皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症および皮膚Ｔ細胞リンパ腫を含む）皮膚疾患、生殖器（***、外陰炎）、（動脈硬化症、結節性多発性動脈炎、脈管炎、バージャー病、および心筋症を含む）循環器疾患、（強皮症、大動脈炎症候群、好酸球性筋膜炎、ヴェグナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、歯周病を含む）コラーゲン異常症、（ネフローゼ症候群、溶血性***症候群、グッドパスチャー症候群を含む）腎臓病並びに筋ジストロフィーの治療にも有用である。本発明の化合物は、さらに、腸の炎症／アレルギー、例えば、セリアック病、直腸炎、潰瘍性大腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病および潰瘍性大腸炎や、胃腸管から遠く離れた症候性症状を有する食品関連アレルギー疾患、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹を含む疾患の治療にも有用であり得る。さらに、本発明は、粘膜または血管炎症（例えば、ロイコトリエン性疾患）、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症により引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患の予防または治療にも用られ得る。さらに、本発明は、腫瘍細胞の多剤耐性を治療する（すなわち、化学療法剤の活性および／または感受性を高める）のにも有用であろう。
【００６１】
本発明の化合物は、免疫原性疾患などの肝蔵病（例えば、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎を含む慢性自己免疫性肝疾患）、肝部分切除、急性肝臓壊死（例えば、毒素、ウイルス性肝炎、ショックまたは無酸素症により引き起こされた壊死）、Ｂ型ウイルス肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、肝硬変の治療および予防に有用であり得る。
【００６２】
１型およびＩＩ型糖尿病ボランティアにおける事例研究により、式Ｉの３−デオキシフラボノイドが、イオンチャネルを遮断することに基づいて、糖尿病におけるインスリン所要量を低下させるだけでなく、他の自己免疫疾患にもさらなる薬効を有し得ることが示された。現在進行中のこれらの研究は、散剤または急速溶解性錠剤として経口投与すると、重症糖尿病において、厄介な高血糖値およびグリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１Ｃ）が劇的に低下し、極めて少ないインスリンでＩ型血糖値が正常化され、さらに末梢神経障害などの他の症状が低減されることを示した。３−デオキシフラボノイドの最大生体吸収は、口腔および舌粘膜を介して生じた。ボランティアによる事例研究により、ループスエリテマトーデスおよび多発性硬化症に有効であることも示唆された。さらに、本発明者らは、リンパ球または膵臓のカリウムチャネルの阻害は、式Ｉの３−デオキシフラボノイドに関して報告された鎮痙作用、抗炎症作用、ＬＤＬコレステロール低下作用、抗突然変異作用および抗発ガン作用を含む多様な生物活性に寄与すると主張する。式Ｉに包含される特定の化合物は、安全な天然フラボンであり、栄養補給食品として用られ得る。
【００６３】
特定のチャネルまたはチャネル組み合わせを標的とすることにより、毒性のない小分子によって原発性および続発性免疫応答を共に阻害できることは最高の重要性を有するものである。さらに、Ｋｖ１．３チャネルを単独またはＩＫＣａ１と組み合わせて遮断する方法は、多発性硬化症および他の自己免疫疾患のさらに有効な治療法を提供し得ると思われる。
【００６４】
上記の詳細な説明においては、本発明をその特定の好ましい実施形態に関連して説明し、例示のために多くの詳細を示したが、本発明にはさらなる実施形態が可能であり、かつ記載されている詳細の一部を本発明の基本原理を逸脱せずに大幅に変更し得ることは当業者には明らかであろう。
【００６５】
以下の特定の実施例は、本発明を例示するために詳細に記載されており、あらゆる点で本発明を限定するものとみなしてはならない。
【実施例】
【００６６】
実施例１
例えば、ファンガー（Ｆａｎｇｅｒ），“Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．”，２０００年，第２７６巻：ｐ．１２２４９に記載されているパッチクランプ法を用いて、Ｋｖ１．３チャネルの阻害を実施した。ルテオリンは、図１に示したように、Ｋｖ１．３チャネルの電流を対照標準に比べて２０μＭでは約２５％、１００μＭでは１００％阻害することが判明した。これらの結果から、ルテオリンおよび関連する３−デオキシフラボノイドはＫｖ１．３チャネルを遮断するのに有効であり、したがって、自己免疫疾患の治療に有効であることは明らかである。
【００６７】
実施例２
Ｔリンパ球の細胞障害性に対する３−デオキシフラボノイドの効果
腫瘍抑制タンパク質ｐ５３由来のペプチド抗原（２６４ペプチドと称されるａａ ２６４−２７２）に特異的な細胞障害性Ｔリンパ球系（ＣＴＬ−指定ＣＴＬ２６４）を標的として用い、ルテオリンが２６４ペプチドパルスＴ２標的細胞に対するＣＴＬ細胞障害性に有効であるかをテストした。Ｔ２標的細胞に２６４ペプチドを２時間パルスし、カルセイン−ＡＭで３０分間標識し、３回洗浄した。Ｔ２細胞とＣＴＬ２６４との混合物を４時間インキュベートした。１００μＬの上清を９６ウエル平底マイクロタイタープレートに移し、蛍光（５３８ｎｍ）を読み取って細胞溶解によるカルセイン放出を測定した。驚くべきことに、ルテオリンは、２６４パルスＴ２標的細胞に対するＣＴＬ細胞障害性を濃度依存的に阻害することが判明した（図２）。
【００６８】
実施例３
細胞障害性Ｔリンパ球における自発的カルセイン放出は、標的をＲＰＭＩ−１０中でインキュベートして測定した。最大カルセイン放出は、標的をトリトンＸ−１００中でインキュベートして測定した。データは、三重反復測定の平均値として記録されている。図３は、３−デオキシフラボノイドのルテオリンおよびトリセチンによるカルセイン放出の阻害を示している。
【００６９】
実施例４
慢性Ｉ型（ＢＢＷｏｒ）糖尿病ラットにおけるルテオリンの治療効果を調べた。この研究では、やせた雄糖尿病ラットを無作為に３つの治療グループ（３〜４ラット／グループ）に割り当てた。各グループは、（１）３ｍｇ用量のルテオリンの胃内投与を受けるか、（２）ＰＺＩインスリン（０．９〜１．２ｍＵ／日）の皮下注射を受けるか、（３）治療を受けなかった。０〜６時間の血糖を評価した。このデータは治療後時間に関する平均血糖として示した。
【００７０】
インスリン注射を１回受けたラットは、注射後６時間以内に血糖値が７５％（４１５から１１２ｍｇ／ｄｌに）減少した。この応答は、Ｉ型（ＢＢＷｏｒ）ラットモデルにおける本発明者らの前の研究と完全に一致した。ルテオリンを受けた糖尿病ラットの血糖値が６時間後に３１％（４４５から３０７ｍｇ／ｄｌに）低下したのはかなり注目すべきことである。これに比べて、対照標準グループでは同じ時間内に高血糖状態の低下は見られなかった（４１４から４０４ｍｇ／ｄｌ）。このように、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型ＢＢＷｏｒ）ラットでは、１回の３ｍｇ用量ルテオリンで、６時間以内に高血糖を３１％も低下させることができた。
【００７１】
実施例５
ルテオリンを、慢性ＩＩ型糖尿病ラットの高血糖低下効果についても評価した。この研究では、肥満ラットの代謝亢進を補うためにルテオリン治療の用量および頻度を増やした。先ず、９匹の慢性ＩＩ型ラットに関して２４時間のベースライン研究を実施した。これらのの糖尿病ラットでは、２４時間の分析期間にわたって高血糖に顕著な変化は認められなかった。同じラットを無作為に３つのグループに割り当て、２４時間中に３回（１１ＡＭ、２ＰＭおよび８ＰＭ）、５０ｍｇ、１５０ｍｇおよび２５０ｍｇ用量のルテオリンを与えた。２時間毎に血糖分析結果を評価した。
【００７２】
図４は、ＩＩ型糖尿病ラットに対するルテオリンの用量効果を示している。１日に５０ｍｇの最低用量を３回（合計１５０ｍｇ）受けたラットは、２４時間の治療時間内に血糖値が１０．２％低下した。それに比べて、１５０ｍｇの中用量（合計４５０ｍｇ）を受けたラットは血糖が２２．９％減少した。２５０ｍｇの最高用量（合計７５０ｍｇ）を受けた第３グループのラットは、糖（グルコース）が２７．７％減少するという最大の変化を示した。興味深いことには、１匹のラットに与えた中用量は、１８時間の治療時間内に血糖を５２％（７７７から３７２ｍｇ／ｄｌに）減少させた。残念なことに、この動物は、薬剤投与中の偶発的食道穿孔の結果、２４時間時点に至る前に死亡した。これらの結果は、ルテオリン治療が２４時間の間にＩＩ型糖尿病ラットの高血糖を明らかに１０〜２８％も低下させたこと、およびこれらの観察結果が用量依存的であることを示している。
【００７３】
実施例６
この実施例では、２週間という長い治療期間にわたって実施例５からの同じＩＩ型ＢＢＺＤＲラットグループにおいて、ルテオリン用量を１日につき５０ｍｇ３回に標準化した。このプロトコル変更により、血糖がさらに減少した。このデータは、各ラットにつき、血糖値のそれぞれの治療前レベルに対するパーセンテージ変化として表した。
【００７４】
図５では、５０ｍｇ（１日３回）で２週間治療したほぼすべての肥満ＩＩ型（ＢＢＺＤＲ）糖尿病ラットは、１匹のラット（＃３）を除き、血糖値の低下（範囲：３６％〜５４％）を示した。血糖の９．３％増大を示した＃３ラットで検死時に発見された食道瘻は、有効な投薬および治療応答を妨げたものと思われる。全体的に見て、ＩＩ型糖尿病ラットの血糖値は、平均４１．１％（６６０から３８９ｍｇ／ｄｌに）低下した。
【００７５】
実施例７
Ｉ型糖尿病抗体を有する７歳の男性は、２歳のときから予防インスリン（毎晩ＮＰＨ２単位）を受けていた。７歳４ヶ月で、この子供は血糖が２６０ｍｇ／ｄｌの症候性になったので、血糖を制御するために毎晩４単位のＮＰＨを受け始めた。インスリンで約４５日治療した後、患者に、インスリンの代わりに７５〜１５０ｍｇのルテオリン粉末（７５％ルテオリン、２５％ルチン）を１日４回舌下投与した。約１０５ｍｇ／ｄｌの平均血糖を維持するのにインスリンを全く必要としなかった。約２０日のルテオリン粉末（７５％ルテオリン、２５％ルチン）治療の後、ルテオリン粉末（７５％ルテオリン、２５％ルチン）の用量を徐々に１日当たり２５ｍｇ粉末（７５％ルテオリン、２５％ルチン）４回まで減らして、血糖制御を継続し、耐糖能を改善した。患者の血糖を回収し、肝機能、脂質、および糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）を含む包括的代謝酵素について分析した。すべての酵素系は正常であり、ＨｂＡ１ｃは８．０であった。９０日間１日当たり２５ｍｇの粉末（７５％ルテオリン、２５％ルチン）４回のルテオリン治療後、この子供には、１２５ｍｇ／ｄｌを超える血糖濃度は認められず、平均血糖濃度は９５ｍｇ／ｄｌ、ＨｂＡ１ｃは６．３であった。ルテオリン（７５％ルテオリン、２５％ルチン）治療および血糖濃度を図６に示す。
【００７６】
実施例８
ＩＩ型糖尿病を有する６９歳の白人男性は、グルコトロール ＸＬ １０ｍｇ ２回／日、アクトス ４５ｍｇ １回／日、グルコファージ １０００ｍｇ ２回／日で治療された。この男性の１年間の平均血糖は約１７０ｍｇ／ｃｌであった。この男性の前年の血糖データを図７に示す。この患者に、実施例１２に記載の組成物を１日３回投与した。この患者の血糖を図８に示したように定期的に測定した。このデータは、血糖が約６０日間にわたって一貫して減少したことを示しており、これは、最新の処方薬剤を用いては達成されなかった。
【００７７】
実施例９
１５年間の多発性硬化症歴を有する体重約６６ｋｇ（１４５ポンド）の４７歳白人女性は、眼と四肢に極度の痛みを訴える急性再燃様態にあった。この患者は担当臨床医による指示でβ−インターフェロンで治療された。この患者に、１００ミリグラムのルテオリン粉末（４５％ルテオリン、５５％ルチン）を１日４回舌下投与した。舌下または口腔内急速吸収に相応する短時間内に、この患者の神経障害症状に変化が認められた。１００ｍｇのルテオリン粉末（４５％ルテオリン、５５％ルチン）１日４回の治療を１４日間続けている間、２４時間内に患者の症状は約５０％減少し、７２時間内に症状が消失した。ルテオリン（４５％ルテオリン、５５％ルチン）を断つと、患者は５日以内に多発性硬化症症状を再発した。再度、１日４回の２５０ｍｇルテオリン粉末（４５％ルテオリン、５５％ルチン）を１日、その後連続的に１日当たり１００ｍｇのルテオリン粉末（４５％ルテオリン、５５％ルチン）で患者を治療すると、３０日間連続してＭＳ症状の寛解が認められた。
【００７８】
実施例１０
重度の自動車事故により誘発された１０年間の線維筋痛歴を有する３２歳の白人男性は、抗炎症化合物と鎮痛剤で治療されたが不成功に終った。この患者は関節痛のために肉体的に仕事に耐えられず、動くとひどく痛むのでベッドで休んでいることが多かった。この患者に、５０ミリグラムのルテオリン粉末（７５％ルテオリン、２５％ルチン）を１日３回投与すると、２週間以内に患者の症状に劇的な緩和が認められ、患者は仕事に復帰することができた。患者はもはや鎮痛剤を必要とせず、症状の再発もない。
【００７９】
実施例１１
以下の組成物は自己免疫疾患の緩和に適した代表的な製剤を示している。各疾患に適した組成は異なるであろうから、固定されたものとみなしてはならない。
βカロテン ６０００ＩＵ
パルミチン酸レチニル ６０００ＩＵ
アスコルビン酸 ３７５ｍｇ
アスコルビン酸パルミテート ２５ｍｇ
コレカルシフェロール ４００ＩＵ
ＴＰＧＳ ５００ｍｇ
フィトナジオン １５０ｍｃｇ
チアミン １５ｍｇ
リボフラビン １５ｍｇ
ナイアシン １５ｍｇ
ナイアシンアミド １４５０ｍｇ
ピリドキシン ＨＣｌ ２２．５ｍｇ
ピリドキサル−５−ホスフェート ２．５ｍｇ
葉酸 ８００ｍｃｇ
シアノコバラミン ６０ｍｃｇ
ビオチン ３ｍｇ
パントテン酸 １００ｍｇ
カルシウム ２００ｍｇ
ヨウ素（ＫＩ） １５０ｍｃｇ
マグネシウム ５００ｍｇ
亜鉛 １５ｍｇ
セレン ３００ｍｃｇ
銅 ２ｍｇ
マンガン ５ｍｇ
ピコリン酸クロム ４００ｍｃｇ
モリブデン １００ｍｃｇ
ホウ素 ３ｍｇ
シリカ １０ｍｇ
硫酸バナジル ５ｍｇ
酒石酸水素コリン ５０ｍｇ
シトラスバイオフラボノイド濃縮 ５００ｍｇ
リポ酸 ５０ｍｇ
ルテイン ３ｍｇ
３−デオキシフラボノイド ２５ｍｇ
リコペン ２ｍｇ
Ｎ−アセチルシステイン ２００ｍｇ
タウリン ５００ｍｇ
４−カルボキシ−２−チアゾリドン １００ｍｇ
ＰＥＧ−４００ ２５ｍｇ
【００８０】
実施例１２
以下の成分を含有する経口投与用錠剤組成物を調製した。
ビタミンＣ（アスコルビン酸およびアスコルビン酸カルシウムとして） ６５ｍｇ
ビタミンＤ（コレカルシフェロールとして） ５０ＩＵ
ビタミンＥ（酢酸ｄｌ−αトコフェロール） ５ＩＵ
ナイアシン（ナイアシンアミドとして） １０ｍｇ
ビオチン １００ｍｃｇ
カルシウム（炭酸カルシウムとして） １６０ｍｇ
クロム（ポリニコチン酸クロムとして） １００ｍｃｇ
バナジウム（硫酸バナジルとして） １０ｍｃｇ
３−デオキシフラボノイド（５０％ルテオリン、５０％ルチン） ２５ｍｇ
微結晶性セルロース ３５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ７ｍｇ
ステアリン酸 １０．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．２ｍｇ
二酸化ケイ素 １．８ｍｇ
オパドリー ＮＳ Ｙ−４０−１９１３３ ３．５ｍｇ
本発明をその特定の実施形態に関連して説明してきたが、本発明の範囲を逸脱することなく、種々の変更を加え、かつ等価物と代替し得ることは当業者には明らかであろう。さらに、本発明の範囲内で、特定の状況、材料、物質の組成、プロセスおよび／または１つもしくは複数のプロセスステップに適合させるように多くの修正を加えことも可能である。したがって、本発明の範囲は、添付特許請求の範囲に加えて、それら特許請求の範囲が権利を有する全範囲の均等物に関して決定されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】実施例１におけるＫＶ１. ３チャネル電流におけるルテオリンの効果を示すグラフ。
【図２】実施例２における３−デオキシフラボノイドによるＴリンパ球の細胞障害性の阻害を示すグラフ。
【図３】実施例３における３−デオキシフラボノイドのルテオリンおよびトリセチンによるカルセイン放出の阻害を示すグラフ。
【図４】実施例５におけるＩＩ型糖尿病ラットに対するルテオリンの用量効果を示すグラフ。
【図５】実施例６におけるＩＩ型糖尿病ラットに対するルテオリンの用量効果を示すグラフ。
【図６】実施例７における被験者のルテオリン治療および血糖濃度を示すグラフ。
【図７】実施例８における被験者の前年の血糖データを示すグラフ。
【図８】実施例８における被験者の周期的に測定した血糖を示すグラフ。
Claims (37)
- 下記式を有する化合物であって、
（ｉ）ＸがＯのとき、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８はＨまたはＦであり；
Ｒ６およびＲ７は結合して二重結合を形成し；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、アルキル、アミノ、ＮＨＭｅ、シアノ、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、Ｏ−ヒドロキシアルキル、ＣＦ３、Ｏ−アルキル、Ｏ−ＳＯ３Ｈ、Ｏ−ＳＯ２Ｈ、Ｏ−ＰＯ３Ｈ、Ｏ−グリコシド、Ｏ−グルコロニド、並びにＯ−アミノ酸から選択され、前記Ｏ−アミノ酸は、Ｏ−ＣＯ−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ′Ｒ″（式中、Ａは、フェニル、置換フェニルまたは不在；ｎは０〜５；Ｒ′およびＲ″は、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノおよびジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキルから選択されるか、またはＲ′およびＲ″は結合して、場合によりＯ、Ｓ、ＮＨもしくはＮ−アルキルで置換される環式環を形成し、窒素に隣接するメチレンは、任意で、アミノアルキル、カルボキシまたはカルボキシアルキル基で置換され得る）およびＯ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−（ＮＨ２）ＣＯＯＨ（式中、ｍは１〜４である）を含み；Ｒ２およびＲ３が、ＯＨ、ＳＨまたはアミノであるとき、それらＲ２およびＲ３は、任意で、メチレンまたはカルボニル基を介して結合し得；
Ｒ９は、ＯＨ、アミノ、ＮＨＭｅ、ＳＨ、またはＳＭｅから選択され；
Ｒ１０およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１２は、メチレンジオキシ（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ）、もしくは環状カーボネート（Ｏ−ＣＯ−Ｏ）であるか、または、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１０、Ｒ１１は、Ｈ、ＯＨ、ＦまたはＣｌなどのハロゲン、アルキル、アミノ、シアノ、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、Ｏ−ヒドロキシアルキル、ＣＦ３、Ｏ−アルキル、Ｏ−ＳＯ３Ｈ、Ｏ−ＳＯ２Ｈ、Ｏ−ＰＯ３Ｈ、Ｏ−グリコシド、Ｏ−グルコロニド、並びにＯ−アミノ酸から選択され、前記Ｏ−アミノ酸は、Ｏ−ＣＯ−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ′Ｒ″（式中、Ａは、フェニル、置換フェニルまたは不在；ｎは０〜５；Ｒ′およびＲ″は、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノおよびジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキルから選択されるか、またはＲ′およびＲ″は結合して、任意で、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮ−アルキルで置換される環式環を形成し、窒素に隣接するメチレンは、任意で、アミノアルキル、カルボキシまたはカルボキシアルキル基で置換され得る）およびＯ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−（ＮＨ２）ＣＯＯＨ（式中、ｍは１〜４である）を含み；但し、Ｒ２および／またはＲ３が、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｃｌまたはアミノであるとき、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は同一ではなく；
（ｉｉ）ＸがＳのとき、
Ｒ１〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、ＦまたはＣｌなどのハロゲン、ＳＨ、ＳＭｅ、アルキル、アミノ、ＮＨＭｅ、シアノ、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、Ｏ−ヒドロキシアルキル、ＣＦ３、Ｏ−アルキル、Ｏ−ＳＯ３Ｈ、Ｏ−ＳＯ２Ｈ、Ｏ−ＰＯ３Ｈ、Ｏ−グリコシド、Ｏ−グルコロニド、並びにＯ−アミノ酸から選択され、前記Ｏ−アミノ酸は、Ｏ−ＣＯ−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ′Ｒ″（式中、Ａは、フェニル、置換フェニルまたは不在；ｎは０〜５；Ｒ′およびＲ″は、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノおよびジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキルから選択されるか、またはＲ′およびＲ″は結合して、任意で、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮ−アルキルで置換される環式環を形成し、窒素に隣接するメチレンは、任意で、アミノアルキル、カルボキシまたはカルボキシアルキル基で置換される）およびＯ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−（ＮＨ２）ＣＯＯＨ（式中、ｍは１〜４である）を含み；
Ｒ６およびＲ７は結合して二重結合を形成し；
Ｒ８はＨまたはＦから選択され；
Ｒ１〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１２は、ＯＨおよび／またはアミノであり、かつ隣接する環炭素上に存在するとき、メチレン（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）またはカルボニル（−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−もしくは−Ｓ−ＣＯ−ＮＨ−）基を介して結合して環式環を形成し得る、化合物。 - Ｒ１０およびＲ１２がＯＨである、請求項１に記載の化合物。
- 前記化合物が、５−ヒドロキシ−３′，４′，７−トリカルボキシメチルオキシフラボンである、請求項１に記載の化合物。
- 前記化合物が、６，７−メチレンジオキシ−３′，４′，５−トリヒドロキシフラボンである、請求項１に記載の化合物。
- 前記化合物が、７，８−メチレンジオキシ−３′，４′，５−トリヒドロキシフラボンである、請求項１に記載の化合物。
- 前記化合物が、６，７−カルボニルオキシ−３′，４′，５−トリヒドロキシフラボンである、請求項１に記載の化合物。
- 前記化合物が、３′，４′−カルボニルオキシ−５，７−ジヒドロキシフラボンである、請求項１に記載の化合物。
- 前記化合物が、３′，５，７−トリヒドロキシフラボン−４′−ホスフェートである、請求項１に記載の化合物。
- 前記化合物が、３′，５，７−トリヒドロキシ−４′−（２−アミノ−１−カルボキシプロピルオキシ）フラボンである、請求項１に記載の化合物。
- 患者のＴリンパ球活性を阻害する方法であって、Ｔリンパ球活性を阻害するのに有効な量の下記式を有する化合物を患者または患畜に投与するステップを含む方法：
Ｒ１〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、Ｓｍｅ、ハロゲン、アルキル、アミノ、シアノ、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、Ｏ−ヒドロキシアルキル、ＣＦ３、Ｏ−アルキル、Ｏ−ＳＯ３Ｈ、Ｏ−ＳＯ２Ｈ、Ｏ−ＰＯ３Ｈ、Ｏ−グリコシド、Ｏ−グルコロニド、並びにＯ−アミノ酸から選択され、前記Ｏ−アミノ酸は、Ｏ−ＣＯ−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ′Ｒ″（式中、Ａは、フェニル、置換フェニルまたは不在；ｎは０〜５；Ｒ′およびＲ″は、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノおよびジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキルから選択されるか、またはＲ′およびＲ″は結合して、任意で、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮ−アルキルで置換される環式環を形成し、窒素に隣接するメチレンは、任意で、アミノアルキル、カルボキシまたはカルボキシアルキル基で置換され得る）およびＯ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−（ＮＨ２）ＣＯＯＨ（式中、ｍは１〜４である）を含み；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈであるか、または結合して二重結合を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アミノ、シアノ、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキサミド、アルコキシカルボニルおよびＣＦ３から選択され、さらに、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１２は、ＯＨ、ＳＨまたはアミノであり、かつ隣接環炭素上に存在するとき、それらＲ１〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１２は、メチレン（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）またはカルボニル（−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−または−Ｓ−ＣＯ−ＮＨ−）基を介して結合して環式環を形成し、最も好ましいものは、６，７および７，８−メチレンデオキシおよび３′，４′−カルボニルオキシ（環状カーボネート）誘導体である〕。 - 糖尿病の治療または患者の血糖値の安定化のために実施され、前記化合物が、ルテオリン、ルテオリンの５−グルコシド、ルテオリンの７−グルコシド、またはアピゲニンではない、請求項１０に記載の方法。
- 筋萎縮性側索硬化症治療のために実施され、前記化合物が、ルテオリン、ゲニステイン、またはダイゼインではない、請求項１０に記載の方法。
- 筋萎縮性側索硬化症治療のために実施され、請求項１０に記載の式の化合物と別の化合物とを組み合わせて投与するステップを含んでなる、請求項１０に記載の方法。
- 前記化合物を、ルチン、ルチン同族体またはルチン誘導体と組み合わせて投与する、請求項１０に記載の方法。
- （ａ）請求項１０に記載の化合物と（ｂ）ルチン、ルチン同族体またはルチン誘導体とを約５０％／５０％の重量比で投与する、請求項１４に記載の方法。
- （ａ）請求項１０に記載の化合物と（ｂ）ルチン、ルチン同族体またはルチン誘導体とを約７５％／２５％の重量比で投与する、請求項１４に記載の方法。
- （ａ）請求項１０に記載の化合物と（ｂ）ルチン、ルチン同族体またはルチン誘導体とを約５０％／５０％〜約７５％／２５％の重量比で投与する、請求項１４に記載の方法。
- 請求項１０に記載の化合物が、胃および／または腸粘膜を介して吸収されるときに初回通過代謝を受け、請求項１０に記載の化合物を胃および／または腸粘膜以外の経路により実質的に吸収されるように投与する、請求項１０に記載の方法。
- 前記化合物を、実質的に患者の舌粘膜を介して吸収されるように投与する、請求項１８に記載の方法。
- 前記化合物を、実質的に患者の口腔粘膜を介して吸収されるように投与する、請求項１８に記載の方法。
- 前記化合物を、実質的に患者の直腸粘膜を介して吸収されるように投与する、請求項１８に記載の方法。
- 前記化合物を、実質的に患者の鼻粘膜を介して吸収されるように投与する、請求項１８に記載の方法。
- 前記化合物を、実質的に患者の舌粘膜を介して吸収されるように投与する、請求項１８に記載の方法。
- 前記化合物を、実質的に患者の皮膚を介して吸収されるように投与する、請求項１８に記載の方法。
- 前記化合物を注射により投与する、請求項１８に記載の方法。
- Ｒ１０およびＲ１２がＯＨである、請求項１０に記載の方法。
- 前記化合物が、６，７−メチレンジオキシ−３′，４′，５−トリヒドロキシフラボンである、請求項１０に記載の方法。
- 前記化合物が、７，８−メチレンジオキシ−３′，４′，５−トリヒドロキシフラボンである、請求項１０に記載の方法。
- 前記化合物が、６，７−カルボニルオキシ−３′，４′，５−トリヒドロキシフラボンである、請求項１０に記載の方法。
- 前記化合物が、３′，４′−カルボニルオキシ−５，７−ジヒドロキシフラボンである、請求項１０に記載の方法。
- 前記化合物が、３′，５，７−トリヒドロキシフラボン−４′−ホスフェートである、請求項１０に記載の方法。
- 前記化合物が、３′，５，７−トリヒドロキシ−４′−（２−アミノ−１−カルボキシプロピルオキシ）フラボンである、請求項１０に記載の方法。
- 前記化合物が、５−ヒドロキシ−３′，４′，７−トリカルボキシメチルオキシフラボンである、請求項１０に記載の方法。
- 前記化合物がルテオリンである、請求項１０に記載の方法。
- 前記化合物がルテオリンであり、患者に、ルチン、ルチン同族体またはルチン類似体を、ルテオリンの効能または作用持続時間を高めるのに有効な量で投与するステップをさらに含んでなる、請求項１０に記載の方法。
- 前記化合物を、ゲニステイン〔５，７−ジヒドロキシ−３−（４―ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−１ベンゾピラン−４−オンまたは４′，５，７−トリヒドロキシイソフラボン〕と組み合わせて投与する、請求項１０に記載の方法。
- 前記化合物を、ダイゼイン〔７−ヒドロキシ−３−（４―ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−１ベンゾピラン−４−オンまたは４′，７−ジヒドロキシイソフラボン〕と組み合わせて投与する、請求項１０に記載の方法。
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