JPH05286962A - ５−アミノフラボン誘導体 - Google Patents

５−アミノフラボン誘導体

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JPH05286962A
JPH05286962A JP5014597A JP1459793A JPH05286962A JP H05286962 A JPH05286962 A JP H05286962A JP 5014597 A JP5014597 A JP 5014597A JP 1459793 A JP1459793 A JP 1459793A JP H05286962 A JPH05286962 A JP H05286962A
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compound
added
mixture
amino
benzopyran
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JP5014597A
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English (en)
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Tsutomu Akama
勉 赤間
Yasushi Shida
康 志田
Shunichi Ikeda
俊一 池田
Masaji Kasai
政次 河西
Hiroyuki Ishida
浩幸 石田
Uichiro Kimura
宇一郎 木村
Katsunari Gomi
克成 五味
Hiromitsu Saito
博満 斉藤
Kimihisa Ueno
公久 上野
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KH Neochem Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗菌活性および抗細胞活性を有する新規5-ア
ミノフラボン誘導体を提供する。 【構成】 式（Ｉ） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は同一または異な
って、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、低級
アルケニル、ハロゲン置換もしくは非置換の低級アルカ
ノイルまたは低級アルコキシカルボニルを表し、Ｘ1 、
Ｘ2 、Ｙ1 およびＹ2 は同一または異なって、水素また
はハロゲンを表し、Ｘ1 およびＸ2 の少なくとも一つ
は、ハロゲンを表す）で表される5-アミノフラボン誘導
体またはその薬理上許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗菌活性および抗腫瘍
活性を有する新規な5-アミノフラボン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】フラボン（2-フェニル-4H-ベンゾピラン
-4- オン）の５位にアミノ基を有し、８位にハロゲンを
有する誘導体としては、抗細胞活性を有する化合物（特
開平2-138277号公報）が開示されているが、該化合物は
４’位にアミノ基を有していない。また、５位および
４’位にアミノ基を有する誘導体としては、抗細胞活性
を有する化合物（特開平2-256673号公報）が開示されて
いるが、該化合物は６位および／または８位にハロゲン
を有していない。また、５位にアミノ基を有する誘導体
としては、６位がヒドロキシである化合物［Chem.Abs
t.,41 巻,120f,1947年］、抗ウィルス作用を有し３位が
アルコキシである化合物（特開昭62-223179 号公報）、
抗アレルギー等の作用を有する化合物（特開昭50-52070
号公報）および７位がメチルである化合物［Arch.Phar
m.(Weinheim),322 巻,589頁,1989 年］がそれぞれ開示
されている。また、６位および／または８位にハロゲン
を有し、４’位にアミノ基を有する誘導体［Indian J.C
hem.,1巻,477頁,1963 年］が開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗菌
活性および抗腫瘍活性を有する新規5-アミノフラボン誘
導体を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）
【０００５】
【化２】
【０００６】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は同
一または異なって、水素、置換もしくは非置換の低級ア
ルキル、低級アルケニル、ハロゲン置換もしくは非置換
の低級アルカノイルまたは低級アルコキシカルボニルを
表し、Ｘ1 、Ｘ2 、Ｙ1 およびＹ2 は同一または異なっ
て、水素またはハロゲンを表し、Ｘ1 およびＸ2 の少な
くとも一つは、ハロゲンを表す）で表される5-アミノフ
ラボン誘導体〔以下、化合物（Ｉ）という。他の式番号
の化合物についても同様である〕またはその薬理上許容
される塩に関する。
【０００７】式（Ｉ）の各基の定義において、ハロゲン
は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を表す。低級アルキル
および低級アルコキシカルボニルのアルキル部分は、直
鎖もしくは分岐状の炭素数１〜８の、例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec-ブチル、tert- ブチル、ペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチ
ル、オクチル等が挙げられ、置換低級アルキルにおける
置換基は、同一または異なって置換数１〜３の、例え
ば、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級ア
ルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、ハロゲン、ア
ミノ、モノまたはジアルキル置換アミノ、フタルイミド
およびピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モル
ホリノ、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インド
リル等の含窒素複素環基等が挙げられ、低級アルコキ
シ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、ア
ルキル置換アミノのアルキル部分は、前記低級アルキル
の定義と同じであり、ハロゲンは、前記ハロゲンの定義
と同じである。低級アルケニルは、直鎖もしくは分岐状
の炭素数２〜６の、例えば、ビニル、アリル、イソプロ
ペニル、4-ペンテニル、5-ヘキセニル等が挙げられ、低
級アルカノイルは、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６
の、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、バレリル、ピバロイル、ペンタノイル等が挙げら
れ、置換基としてのハロゲンは、同一または異なって置
換数１〜６の前記ハロゲンの定義と同じであり、例え
ば、トリフルオロアセチル等が挙げられる。
【０００８】化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩は、薬
理上許容される酸あるいは塩基付加塩が挙げられ、例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機
酸塩あるいはシュウ酸塩、酢酸塩、マロン酸塩、コハク
酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩等の有機酸塩またはナトリウム塩、カリウム塩等の塩
基付加塩が挙げられる。つぎに化合物（Ｉ）の製造法に
ついて説明する。
【０００９】なお、以下に示した製造方法において、定
義した基が実施方法の条件下変化するか、または方法を
実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される
方法、例えば、官能基の保護、脱保護等の手段に付すこ
とにより容易に実施することができる。
【００１０】製造法１ 化合物（Ｉ）において、Ｘ1 および／またはＸ2 が塩
素、臭素あるいはヨウ素である化合物（Ｉａ）は、次の
反応工程に従い製造することができる。
【００１１】
【化３】
【００１２】（式中、Ｘ1aおよびＸ2aは同時に水素では
なく、水素、塩素、臭素またはヨウ素を表し、Ｒ1 、Ｒ
2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｙ1 およびＹ2 は前記と同義である）
【００１３】工程（１） 化合物（Ｉａ）は、公知の方法（特開平2-256673号公
報）あるいはそれに準じて得られる化合物（ＩＩ）を、
酢酸あるいはジオキサン中、塩素、臭素、ヨウ素、N-ク
ロロコハク酸イミド、N-ブロモコハク酸イミドあるいは
N-ヨードコハク酸イミド等のハロゲン化剤と反応させる
ことにより得ることができる。反応は室温から溶媒の沸
点で行い、１〜２０時間で完了する。
【００１４】製造法２ 化合物（Ｉ）において、Ｘ1 および／またはＸ2 がフッ
素である化合物（Ｉｂ）は、次の反応工程に従い製造す
ることができる。
【００１５】
【化４】
【００１６】（式中、Ｘ1bおよびＸ2bは同時に水素では
なく、水素またはフッ素を表し、Ｒ5は低級アルキルを
表し、Ｚは水素またはトリメチルシリルを表し、Ｌはヒ
ドロキシの保護基を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｙ
1 およびＹ2 は前記と同義である） ここで、低級アルキルは、前記低級アルキルの定義と同
じであり、Ｌとしては、テトラヒドロピラニル、メトキ
シメチル等が例示される。
【００１７】工程（２） 化合物（Ｖ）は、参考例１〜５により得られる化合物
（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）とを、1 〜３当量の塩基の
存在下に不活性溶媒中縮合させることにより得ることが
できる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウム tert-ブトキシド等が用いられ、適当な不活性
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、
トルエンおよびジメチルホルムアミド等が単独もしくは
混合して用いられる。反応は通常加温して行われ、好ま
しくは４０℃から使用する溶媒の沸点で、１〜１２時間
で完了する。
【００１８】工程（３） 化合物（ＩＩＩ）のＺが水素の場合、化合物（Ｉｂ）
は、工程（２）で得られる化合物（Ｖ）をメタノール、
エタノール等の低級アルコール類、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類あるいは酢酸中、塩酸ある
いは硫酸を溶媒中の濃度０．１〜２規定で用い、０〜５
０℃で０．５〜１２時間処理することにより、脱保護お
よび環化反応を同時に行い、得ることができる。
【００１９】工程（４） 化合物（ＩＩＩ）のＺがトリメチルシリルの場合、化合
物（Ｉｂ）は、前記工程（３）と同様にして得られる化
合物（ＶＩ）をテトラヒドロフラン中、０℃〜室温で
０．５〜１２時間、１〜２当量のフッ化テトラブチルア
ンモニウムで処理することにより、脱シリル化を行い得
ることができる。
【００２０】これらの方法で得られる化合物（Ｉ）の中
には、これを合成中間体としてさらに新規な誘導体
（Ｉ）へ導くことができる場合もある。例えば、化合物
（Ｉ）において５位がアミノ基（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ) であ
る化合物（Ｉｃ）を所望の場合、Ｒ1 および／またはＲ
2 が低級アルカノイルである化合物（Ｉ）を常法により
加水分解することにより得ることができる。例えば、Ｒ
1 またはＲ2 がピバロイルである化合物（Ｉ）の場合、
該化合物と塩酸、臭化水素酸または硫酸等の酸類とを、
必要に応じて低級アルコールもしくは水と混合し得る不
活性溶媒中、０℃から溶媒の沸点で通常０．１〜１０時
間反応させることにより得ることができる。低級アルコ
ールとしては工程（２）で記載したものが挙げられ、水
と混合し得る不活性溶媒としては、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、酢酸等が挙げられ
る。酸類は、０．１〜１０規定のものが溶媒の０．１〜
１０倍容量使用される。
【００２１】化合物（Ｉ）において、４’位がアミノ基
（Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ) である化合物（Ｉｄ）を所望の場
合、Ｒ3 および／またはＲ4 が低級アルカノイルである
化合物（Ｉ）より、前記した化合物（Ｉｃ）の製法にお
ける条件とほぼ同様にして得ることができる。
【００２２】化合物（Ｉ）において、Ｒ3 またはＲ4 の
一方が水素で、他方が置換もしくは非置換の低級アルキ
ルまたは低級アルケニルである化合物（Ｉｅ）は、Ｒ3
またはＲ4 の一方が水素で、他方がアセチルまたはtert
- ブトキシカルボニル等である化合物 (Ｉ) と１〜２０
当量の置換もしくは非置換の低級アルキルまたは低級ア
ルケニルハライド類（以下、単にアルキルハライド類と
総称する）とを当量〜過剰の塩基の存在下に不活性溶媒
中、室温〜１２０℃で１〜２４時間反応させた後、アセ
チルまたはtert- ブトキシカルボニル等を除去すること
により得ることができる。ここで、アルキルハライド類
におけるハロゲンは、塩素、臭素またはヨウ素を表し、
ハロゲンが塩素または臭素の場合、０．０５〜１当量の
ヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウムを触媒に用い
ることによって反応が促進される場合もある。塩基とし
ては、水素化ナトリウム, 水素化カリウム, 炭酸ナトリ
ウム, 炭酸カリウム等が挙げられ、不活性溶媒として
は、ジメチルホルムアミド,ジメチルスルホキシド, テ
トラヒドロフラン, ジオキサン等が挙げられる。次いで
化合物（Ｉｅ）は、該生成物を低級アルコールもしくは
水と混合する不活性溶媒中、０℃から溶媒の沸点で、通
常０．１〜１０時間、塩酸またはトリフルオロ酢酸等の
酸類で処理することにより得ることができる。低級アル
コールとしては、工程（３）で記載したものが挙げら
れ、水と混合する不活性溶媒としては、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、酢酸等が挙げられる。酸類は０．１
〜１０規定のものが溶媒の０．１〜１０倍容量使用され
る。
【００２３】また、化合物（Ｉ）においてＲ1 またはＲ
2 が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは低級アル
ケニルである化合物（Ｉｆ）は、化合物（Ｉｃ）とアル
キルハライド類とより、前記した化合物（Ｉｅ）の製法
における条件とほぼ同様にして得ることができる。
【００２４】化合物（Ｉ）においてＲ1 またはＲ2 が低
級アルカノイルである化合物（Ｉｇ）は、対応する化合
物（Ｉｃ）と相当する低級脂肪族カルボン酸あるいは酸
無水物, 酸クロリド, 酸ブロミド等のカルボン酸の反応
性誘導体とを必要により塩基の存在下に反応させること
により得ることができる。塩基としては、トリエチルア
ミン, ピリジン, ジメチルアミノピリジン, 炭酸ナトリ
ウム, 炭酸カリウム等が挙げられ、反応溶媒としてはジ
メチルホルムアミド, ジメチルスルホキシド,テトラヒ
ドロフラン, ジオキサン等が挙げられ、またカルボン酸
あるいはその反応性誘導体を溶媒を兼ねて使用すること
もできる。反応は、氷冷下から使用する溶媒またはカル
ボン酸あるいはその反応性誘導体の沸点下で０．５〜１
０時間で終了する。
【００２５】また、化合物（Ｉ) において、Ｒ3 または
Ｒ4 が低級アルカノイルである化合物（Ｉｈ）は、Ｒ3
およびＲ4 が水素である化合物（Ｉ) より前記した化合
物（Ｉｇ）の製法における条件とほぼ同様にして得るこ
とができる。
【００２６】化合物（Ｉ) において、Ｒ3 またはＲ4 が
アミノ置換アルキルである化合物（Ｉｉ）は、対応する
フタルイミド置換アルキルである化合物（Ｉｅ）を、不
活性溶媒中、０℃から溶媒の沸点で、ヒドラジン一水和
物と反応させることにより得ることができる。不活性溶
媒としては、メタノール，エタノール等の低級アルコー
ル類、ジメチルホルムアミド，クロロホルム等が単独も
しくは混合して用いられ、ヒドラジン一水和物は、化合
物（Ｉｅ）に対して１〜２０当量用いられ、通常０．１
〜５時間で完了する。
【００２７】化合物（Ｉｉ）は、対応する塩素、臭素ま
たはヨウ素置換アルキルである化合物（Ｉｅ）と１〜１
０当量のアジ化ナトリウムとを、ジメチルホルムアミド
中、室温〜７０℃で反応させることによりアジド体を
得、次いで、アジド体と１〜１０当量のトリフェニルホ
スフィンとを反応させ、引続き、加水分解することによ
り得ることもできる。反応は、テトラヒドロフラン、酢
酸エチル、アセトニトリル等中、室温で、１〜４０時間
で完了する。
【００２８】化合物（Ｉ）において、Ｒ1 またはＲ2 が
アミノ置換アルキルである化合物（Ｉｊ）は、対応する
フタルイミド、塩素、臭素またはヨウ素置換アルキルで
ある化合物（Ｉｆ）より、前記した化合物（Ｉｉ）の製
法における条件とほぼ同様にして得ることができる。
【００２９】化合物（Ｉ) において、Ｒ3 またはＲ4 が
ジアルキルまたは含窒素複素環基置換アルキルである化
合物（Ｉｋ）は、対応する基が塩素、臭素またはヨウ素
置換アルキルである化合物（Ｉｅ）と１〜１０当量のジ
アルキルアミンまたは例えば、ピロリジン、モルホリ
ン、イミダゾール等の含窒素複素環とを、必要により１
〜５当量の塩基の存在下反応させることにより得ること
ができる。不活性溶媒としてはジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン等が、塩基としては水素化ナトリウ
ム、炭酸カリウム等が挙げられ、反応は、０℃から溶媒
の沸点で、１〜２０時間で完了する。
【００３０】化合物（Ｉ）において、Ｒ1 またはＲ2 が
ジアルキルまたは含窒素複素環基置換アルキルである化
合物（Ｉｍ）は、対応する塩素、臭素またはヨウ素置換
アルキルである（Ｉｆ）より、前記した化合物（Ｉｋ）
の製法における条件とほぼ同様にして得ることができ
る。
【００３１】化合物（Ｉ) において、Ｒ3 またはＲ4 の
一方が水素で他方が低級アルコキシカルボニルである化
合物（Ｉｎ）は、Ｒ3 またはＲ4 の一方が水素で他方が
アセチルである化合物（Ｉ) より、公知の方法〔J.Che
m.Soc.Chem.Commun.,1317(1985)〕に準じて得ることが
できる。
【００３２】以上に記載した方法等を適宜組み合わせて
実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有す
る化合物（Ｉ）を得ることができる。上記各製造法にお
ける中間体および目的化合物は有機合成化学で常用され
る精製法、例えば、ろ過, 抽出, 洗浄, 乾燥, 濃縮, 再
結晶, 各種クロマトグラフィー等に付して単離精製する
ことができる。また中間体においては、特に精製するこ
となく次の反応に供することも可能である。
【００３３】化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合
物（Ｉ）が塩の形で得られる場合にはそのまま精製すれ
ばよく、また遊離の形で得られる場合には、通常の方法
により適当な溶媒に溶解または懸濁し、所望の酸を添加
し塩を形成させ単離精製すればよい。
【００３４】また、化合物（Ｉ）およびその薬理上許容
される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在す
ることもあるが、これら付加物も本発明に包含される。
本発明によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を第１表
に示す。
【００３５】
【表１】
【００３６】
【表２】
【００３７】
【表３】
【００３８】
【表４】
【００３９】次に、代表的な化合物（Ｉ）の抗菌活性、
抗腫瘍活性について実験例により具体的に示す。
【００４０】実験例１ 化合物（Ｉ）の枯草菌（Bacillus subtilis #10107）に
対する抗菌活性〔最小生育阻止濃度（ＭＩＣ；μg/ml)
〕を第２表に示す。最小生育阻止濃度は寒天希釈法に
よりｐＨ7.0 で測定した。
【００４１】
【表５】
【００４２】実験例２ 人子宮癌細胞(HeLa S3) 生育阻害試験；96穴マイクロタ
イタープレートの各穴にMEM 培地，2mM グルタミンおよ
び10％牛胎児血清からなる培地（以下、培地Ａという)
で3 ×104 個／mlに調製したHeLa S3 細胞を0.1ml ずつ
分注した。該プレートを炭酸ガスインキュベーター内で
37℃、20時間培養後、培地Ａにより適宜希釈した検体
（試験化合物）を0.05mlずつ加え、炭酸ガスインキュベ
ーター内で37℃、72時間培養した。培養上清を除去後、
残渣に0.02％ニュートラルレッドを添加した培地Ａを0.
1ml ずつ加え、37℃で１時間炭酸ガスインキュベーター
内で培養し、細胞を染色した。培養上清を除去後、残渣
を生理食塩水で１回洗浄した。ついで、0.001 規定塩酸
／30％エタノールで色素を抽出後、マイクロプレートリ
ーダーにより550nm の吸光度を測定した。無処理細胞と
既知濃度の検体で処理した細胞の吸光度を比較すること
により細胞の増殖を50％阻害する検体濃度（ＩＣ50）を
算出した。その結果を第３表に示す。
【００４３】
【表６】
【００４４】実験例３ 人乳癌細胞(MCF-7) 生育阻害試験；96穴マイクロタイタ
ープレートの各穴に、RPMI1640培地に10％牛胎児血清，
10 - 8Mエストラジオール（シグマ社製），100 単位／ml
のペニシリンおよび100 μg/mlのストレプトマイシンを
添加した培地（以下、培地Ｂという）で5 ×104 個／ml
調製したMCF-7 細胞を0.1ml ずつ分注した。該プレート
を炭酸ガスインキュベーター内で37℃、20時間培養後、
培地Ｂにより適宜希釈した検体（試験化合物）を0.05ml
ずつ加え、炭酸ガスインキュベーター内で37℃、72時間
培養した。培養上清を除去後、残渣に0.02％ニュートラ
ルレッドを添加した培地Ｂを0.１mlずつ加え、37℃で1
時間炭酸ガスインキュベーター内で培養し、細胞を染色
した。以下、試験例２と同様にしてＩＣ50を算出した。
その結果を第４表に示す。
【００４５】
【表７】
【００４６】実験例４ エストロゲン依存性人乳癌MCF-7 に対する抗腫瘍効果；
ヒトホルモン依存性乳癌MCF-7 の腫瘍片(2mm角) を7-9
週齢の雌性BALB/C-nu/nuマウス（日本クレア）の腹側部
皮下に移植した。腫瘍の増殖を促進するために移植当
日、7 および14日後の計3 回、12.5μg のエストラジオ
ールを大腿部筋肉内に投与した。移植7 日後に腫瘍の体
積が10ないし100mm3に達したマウスを選別し、1 群5 匹
で被験化合物を週5 日間、4 週間、反復経口投与した。
経日的に腫瘍の長径と短径を測定し、腫瘍体積を楕円体
の近似値として次の式で算出した。
【００４７】
【数１】
【００４８】投与開始時の腫瘍体積(V0)を測定後、経日
的に腫瘍体積(V) を測定してV/V0を算出し、対照群のV/
V0値に対する薬剤投与群のV/V0値の割合(T/C) を求め
た。その結果を第５表に示す。
【００４９】
【表８】
【００５０】以下に、実施例および参考例を示す。な
お、下記実施例中および参考例中の各化合物の物理化学
データは、以下の機器類によって測定した。 IR :日本分光 IR-810 HORIBA FT-2001 H NMR :JEOL JNM-GX270(270MHz) JEOL JNM-EX270(270MHz) HITACHI R-90H(90MHz) MS :JEOL JMS-D300 JEOL JMS-SX102 島津 QP-1000 また、文中、ＭＳはＥＩ−ＭＳを、ジオキサンは1,4-ジ
オキサンをそれぞれ意味する。
【００５１】
【実施例】
【００５２】実施例１ 5-アミノ-2-(4-アミノフェニル)-6-クロロ-4H-1-ベンゾ
ピラン-4- オン（化合物１） 5-アミノ-2-(4-アミノフェニル)-4H-1- ベンゾピラン-4
- オン（特開平2-256673号公報）2.0g(7.93mmol)をジオ
キサン50mlに溶解し、N-クロロコハク酸イミド1.06g(7.
93mmol) を加え、加熱還流下19時間攪拌した。反応液を
減圧濃縮後残渣を酢酸エチルで抽出し、さらに飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸
エチル層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー (クロロホルム：アセトン＝4:1)により精
製し、目的物の粗精製物710 mg(31%) を得た。さらにク
ロロホルム／メタノールから再結晶することにより、化
合物１を415mg(18%)得た。
【００５３】IR(KBr) ν(cm -1) 3404,1642,1597,1546,
1444,1395,1304,829 NMR(270MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 6.00(2H,brs),6.58(1H,
s),6.67(2H,d,J=8.9),6.75(1H,d,J=8.9),7.54(1H,d,J=
8.4),7.73 (2H,d,J=8.9) MS(M/Z) 286/288(M + ) 分子式 C15H11ClN2O2=286
【００５４】実施例２ 5-アミノ-2-(4-アミノフェニル)-8-クロロ-4H-1-ベンゾ
ピラン-4- オン（化合物２） 5-アミノ-2-(4-アミノフェニル)-4H-1- ベンゾピラン-4
- オン（特開平2-256673号公報）2.0g(7.93mmol)をジオ
キサン50mlに溶解し、N-クロロコハク酸イミド1.59g(1
1.9mmol) を加え、加熱還流下5 時間攪拌した。反応液
を酢酸エチルで抽出し、さらに飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチル層を減
圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム：アセトン＝4:1)により精製し、目的物
の粗生成物0.61g(27%)を得た。さらにクロロホルム／メ
タノールから再結晶することにより、化合物２を266mg
(12%)得た。
【００５５】IR(KBr) ν(cm -1) 3436,3308,1640,1580,
1544,1471,1396,1186,822 NMR(270MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 6.52(1H,d,J=8.9),6.58
(2H,d,J=8.4),6.68(1H,s),6.75(2H,brs),7.42(1H,d,J=
8.9),7.75(2H,d,J=8.4) MS(M/Z) 286/288(M + ) 分子式 C15H11ClN2O2=286
【００５６】実施例３ 5-アミノ-2-(4-アミノフェニル)-6,8-ジクロロ-4H-1-ベ
ンゾピラン-4- オン（化合物３） 5-アミノ-2-(4-アミノフェニル)-4H-1- ベンゾピラン-4
- オン（特開平2-256673号公報）0.94g(3.73 mmol)を酢
酸50mlに懸濁し、2.73% 塩素/ 酢酸溶液24.0g(塩素：9.
23mmol) を加え、室温下18時間攪拌した。反応液を水に
注ぎ、クロロホルム−メタノール混合液で抽出し、さら
に飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム：アセト
ン＝4:1)により精製し、化合物３の粗精製物375mg(30%)
を得た。さらにクロロホルム／メタノールから再結晶す
ることにより、化合物３を218mg(18%)得た。
【００５７】IR(KBr) ν(cm -1) 3454,3300,1627,1607,
1536,1514,1444,1393,1296,1250,1187,1129,823 NMR(270MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 6.07(2H,brs),6.08(1H,
s),6.68(2H,d,J=9.4),7.76(1H,s),7.76(2H,d,J=8.9) MS(M/Z) 320/322/324(M + ) 分子式 C15H10Cl2N2O2=321
【００５８】実施例４ 5-アミノ-2-(4-アミノフェニル)-6-ブロモ-4H-1-ベンゾ
ピラン-4- オン（化合物４） 5-アミノ-2-(4-アミノフェニル)-4H-1- ベンゾピラン-4
- オン（特開平2-256673号公報）2.50g(11.9mmol) をジ
オキサン75mlに溶解し、N-ブロモコハク酸イミド1.86 g
(13.1mmol)を加え、室温下2 時間攪拌した。反応液を減
圧濃縮後残渣をクロロホルム、メタノール混液で抽出
し、さらに飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (クロロホルム：アセトン＝
40:1) により精製し、化合物４を170mg(4.3%) 得た。
【００５９】IR(KBr) ν(cm -1) 3344,1627,1582,1544,
1536,1388,1185,823 NMR(270MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 6.01(2H,brs),6.49(1H,
d,J=8.9),6.57(1H,s),6.67(2H,d,J=8.1),7.52(1H,d,J=
8.9),7.58(2H,brs),7.77(2H,d,J=8.4) MS(M/Z) 330/332(M + ) 分子式 C15H11BrN2O2=331
【００６０】実施例５ 5-アミノ-2-(4-アミノフェニル)-8-ブロモ-4H-1-ベンゾ
ピラン-4- オン（化合物５） 5-アミノ-2-(4-アミノフェニル)-4H-1- ベンゾピラン-4
- オン（特開平2-256673号公報）2.50g(11.9mmol) をジ
オキサン75mlに溶解し、N-ブロモコハク酸イミド1.86g
(13.1mmol) を加え、室温下2 時間攪拌した。反応液を
減圧濃縮後残渣をクロロホルム、メタノール混液で抽出
し、さらに飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (クロロホルム：アセトン＝
40:1) により精製し、化合物５を767mg(20%)得た。
【００６１】IR(KBr) ν(cm -1) 3340,1625,1581,1536,
1515,1388,1323,1250,1185,824 NMR(270MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 6.00(2H,brs),6.50(1H,d
d,J=8.9),6.58(1H,s),7.52(1H,d,J=8.9),7.55(2H,brs),
7.68(2H,d,J=8.9),7.78(2H,d,J=8.4) MS(M/Z) 330/332(M + ) 分子式 C15H11BrN2O2=331
【００６２】実施例６ 5-アミノ-2-(4-アミノフェニル)-6,8-ジブロモ-4H-1-ベ
ンゾピラン-4- オン（化合物６） 5-アミノ-2-(4-アミノフェニル)-4H-1- ベンゾピラン-4
- オン（特開平2-256673号公報）2.0g(5.8mmol) を酢酸
100ml に懸濁し、臭素0.45ml(8.7mmol) を加え、室温下
18時間攪拌した。生成する不溶物を濾取し、メタノール
でトリチュレーションを行い、化合物６の臭素酸塩を1.
23g(51%)得た。
【００６３】IR(KBr) ν(cm -1) 3380,1621,1587,1545,
1515,1482,1417,1285,1186 NMR(270MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 6.05(2H,brs),6.68(1H,
s),6.69(2H,d,J=8.8),7.79(2H,d,J=8.6),7.97(1H,s) MS(M/Z) 408/410/412(M + ) 分子式 C15H10Br2N2O2=410
【００６４】実施例７ 6-フルオロ-5- ピバロイルアミノ-2-(4-ピバロイルアミ
ノフェニル)-4H-1- ベンゾピラン-4- オン（化合物７） 水素化ナトリウム(60%油状物)6.44gにジオキサン100ml
を加えた懸濁液に、加熱還流下、参考例１により得られ
るエチル 2-(N-エトキシカルボニル-N- ピバロイルアミ
ノ)-3-フルオロ-6- メトキシメトキシベンゾエート32.2
g および4'- ピバロイルアミノアセトフェノン17.6g を
ジオキサン300ml に溶かした溶液を30分間かけて滴下
し、さらに30分間加熱還流した。反応液を冷却した後、
水を加え、n-ヘキサンで水層を洗浄し、水層をさらに酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝2:1
〜1:1)により精製し、1,3-ジケトン体を25.2g(63%)得
た。
【００６５】得られた1,3-ジケトン体25.2g をエタノー
ル300ml に溶解し、濃塩酸60mlを加え、室温で1 時間攪
拌した。その後水300ml を加え、析出した結晶を濾取す
ることにより、化合物７を得た。
【００６６】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.37(9H,s),
1.42(9H,s),6.61(1H,s),7.11(1H,dd,J=9.2,4.2),7.31(1
H,t,J=9.5),7.50(2H,d,J=9.0),7.68(2H,d,J=9.0),8.08
(1H,brs),10.9(1H,brs) MS(M/Z) 438(M + ) 分子式 C25H27FN2O4=438
【００６７】実施例８ 5-アミノ-2-(4-アミノフェニル)-6-フルオロ-4H-1-ベン
ゾピラン-4- オン（化合物８） 実施例７で得られた化合物７をジオキサン490ml に溶解
し、濃塩酸210ml を加え、2.5 時間加熱還流した。反応
液を氷冷し、析出した結晶を濾取することによって、化
合物８の塩酸塩を9.08g(通算59%)得た。
【００６８】IR(KBr) ν(cm -1) 3425,3310,1619,1595,
1561,1554,1485,1394,1298,1248,1187,824 NMR(270MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 6.00(2H,brs),6.43(2H,d
d,J=8.9,3.5),6.54(1H,s),6.67(2H,d,J=7.9),7.19(2H,b
rs),7.34(1H,t,J=9.9),7.69(2H,d,J=8.4) MS(M/Z) 270(M + ) 分子式 C15H11FN2O2=270
【００６９】実施例９ 8-フルオロ-5- ピバロイルアミノ-2-(4-ピバロイルアミ
ノフェニル)-4H-1- ベンゾピラン-4- オン（化合物９） 水素化ナトリウム(60%油状物)3.13gにジオキサン40mlを
加えた懸濁液に、加熱還流下、参考例２により得られる
エチル 6-(N-エトキシカルボニル-N- ピバロイルアミ
ノ)-3-フルオロ-2- メトキシメトキシベンゾエート15.6
g および4'- ピバロイルアミノアセトフェノン7.71g を
ジオキサン150ml に溶かした溶液を10分間かけて滴下
し、さらに30分間加熱還流した。ここで水素化ナトリウ
ム(60%油状物)1.56gを加え、さらに1 時間加熱還流し
た。反応液を冷却した後、水を加え、n-ヘキサンで水層
を洗浄し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘ
キサン：酢酸エチル＝2:1)により精製し、1,3-ジケトン
体を15.0g(85%)得た。
【００７０】得られた1,3-ジトン体15.0g をエタノール
100ml に溶解し、濃塩酸20mlを加え、室温で2 時間攪拌
した。反応液を氷冷し、水100ml を加え、析出した結晶
を濾取することにより、化合物９を9.49g(72%)得た。
【００７１】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.35(9H,s),
1.38(9H,s),6.72(1H,s),7.42(1H,t,J=9.7),7.52(1H,br
s),7.72(2H,d,J=9.0),7.92(2H,d,J=9.0),8.68(1H,dd,J=
9.3,4.3),12.5(1H,brs) MS(M/Z) 438(M + ) 分子式 C25H27FN2O4=438
【００７２】実施例１０ 5-アミノ-2-(4-アミノフェニル)-8-フルオロ-4H-1-ベン
ゾピラン-4- オン（化合物１０） 化合物９の9.48g をジオキサン140ml に溶解し、濃塩酸
60mlを加え、4 時間加熱還流した。反応液を氷冷し、10
規定の水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを７とし、さ
らに水を加えて、析出した結晶を濾取した後エーテルで
トリチュレーションすることによって、化合物１０を5.
28g(91%)得た。 IR(KBr) ν(cm -1) 3480,3342,1641,1552,1478,1446,11
87,819 NMR(270MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 5.97(2H,brs),6.51(1H,
s),6.65(2H,d,J=8.9),6.67(1H,dd,J=9.2,3.7),7.25(2H,
brs),7.37(1H,dd,J=11.4,9.4),7.72(2H,d,J=8.4) MS(M/Z) 270(M + ) 分子式 C15H11FN2O2=270
【００７３】実施例１１ 6,8-ジフルオロ-5- ピバロイルアミノ-2-(4-ピバロイル
アミノフェニル)-4H-1- ベンゾピラン-4- オン（化合物
１１） 水素化ナトリウム(60%油状物)1.27gにジオキサン20mlを
加えた懸濁液に、加熱還流下、参考例３により得られる
エチル 3,5- ジフルオロ-6-(N-エトキシカルボニル-N-
ピバロイルアミノ)-2-メトキシメトキシベンゾエート1
0.6g および4'-ピバロイルアミノアセトフェノン2.09g
をジオキサン40mlに溶かした溶液を滴下し、さらに20分
間加熱還流した。ここで水素化ナトリウム(60%油状物)4
24mgを加え、さらに1 時間加熱還流した。反応液を冷却
した後、水を加え、n-ヘキサンで水層を洗浄し、水層を
さらに酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチ
ル＝2:1)により精製し、1,3-ジケトン体を2.53g(46%)得
た。
【００７４】得られた1,3-ジケトン体2.53g をエタノー
ル50mlに溶解し、濃塩酸10mlを加え、室温で1.5 時間攪
拌した。反応液を氷冷し、析出した結晶を濾取すること
により、化合物１１を1.42g(64%)得た。
【００７５】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.37(9H,s),
1.41(9H,s),7.12(1H,t,J=10),7.53(2H,d,J=8.8),7.73(2
H,d,J=8.8),8.13(1H,brs),10.46(1H,brs) MS(M/Z) 456(M + ) 分子式 C25H26F2N2O4=456
【００７６】実施例１２ 5-アミノ-2-(4-アミノフェニル)-6,8-ジフルオロ-4H-1-
ベンゾピラン-4- オン（化合物１２） 化合物１１の1.42g をジオキサン84mlに溶解し、濃塩酸
36mlを加え、3 時間加熱還流した。反応液を氷冷し、析
出した結晶を濾取することにより、化合物１２を579mg
(57%)得た。
【００７７】IR(KBr) ν(cm -1) 1653,1562,1515,1483,
1395,1309,1121,985,832 NMR(270MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 6.05(2H,brs),6.58(1H,
s),6.68(2H,d,J=8.9),7.03(2H,brs),7.67(1H,t,J=10.
9),7.71(2H,d,J=8.9) MS(M/Z) 288(M + ) 分子式 C15H10F2N2O2=288
【００７８】実施例１３ 2-(4- アセチルアミノフェニル)-5-アミノ-6- フルオロ
-4H-1-ベンゾピラン-4- オン（化合物１３） 化合物８の10.8g をピリジン100ml に溶解し、-20 ℃に
冷却してから無水酢酸3.78mlを加え、徐々に室温まで昇
温しながら2.3 時間攪拌した。その後反応液を200ml の
氷水に加え、析出した結晶を濾取し、エーテルでトリチ
ュレーションすることにより、化合物１３を10.8g(86%)
得た。
【００７９】NMR(90MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 2.10(3H,
s),6.5-6.8(1H,m),6.70(1H,s),7.23(2H,brs),7.38(1H,
t,J=10),10.2(1H,brs) MS(M/Z) 312(M + ) 分子式 C17H13FN2O3=312
【００８０】実施例１４ 2-[4-[N-アセチル-N-(3-フタルイミドプロピル) アミ
ノ] フェニル]-5-アミノ-6- フルオロ-4H-1-ベンゾピラ
ン-4- オン（化合物１４） 化合物１３の10.8g をジメチルホルムアミド150ml に溶
解し、氷冷下、水素化ナトリウム(60%油状物)1.38g、N-
(3- ブロモプロピル) フタルイミド9.28g 、ヨウ化ナト
リウム1.04g を加え、室温で1.5 時間攪拌した。さらに
水素化ナトリウム(60%油状物)1.38g、N-(3- ブロモプロ
ピル) フタルイミド9.28g を加え、室温で2.3 時間攪拌
した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えた後、溶
媒を減圧留去し、クロロホルムで１回抽出した。クロロ
ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (クロロホルム：メタノール＝
60:1〜40:1) により精製し、化合物１４を9.98g(58%)得
た。
【００８１】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.91(2H,quin
t.,J=7.3),1.91(3H,s),3.74(2H,t,J=7.5),3.87(2H,t,J=
7.0),6.49(2H,brs),6.61(1H,s),6.64(1H,dd,J=10.1,3.
7),7.24(1H,t,J=9.0),7.40(2H,d,J=8.6),7.6-7.9(4H,
m),7.94(2H,d,J=8.8) MS(M/Z) 499(M + ) 分子式 C28H22FN3O5=499
【００８２】実施例１５ 5-アミノ-6- フルオロ-2-[4-[(3-フタルイミドプロピ
ル) アミノ] フェニル]-4H-1- ベンゾピラン-4- オン
（化合物１５） 化合物１４の6.0gをジオキサン90mlに溶解し、濃塩酸60
mlを加え、5 時間加熱還流した。反応液を氷冷し、10N
水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを7.5 とし、さらに
水を加えて、析出した結晶を濾取することにより、化合
物１５を4.78g(87%)得た。
【００８３】NMR(90MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 1.92(2H,qu
int.,J=6.6),3.0-3.3(2H,m),3.71(2H,t,J=6.9),6.4-6.7
(3H,m),6.51(1H,s),7.36(1H,t,J=9.5),7.6-7.9(6H,m) MS(M/Z) 457(M + ) 分子式 C26H20FN3O4=457
【００８４】実施例１６ 5-アミノ-2-[4-[(3-アミノプロピル) アミノ] フェニ
ル]-6-フルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4- オン（化合物１
６) 化合物１５の4.78g をジメチルホルムアミドとメタノー
ルの混合溶媒(1:1)200mlに溶解し、ヒドラジン一水和物
5.07mlを加え、50-60 ℃で1 時間攪拌した。反応液を減
圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝9:1:1)に
より精製し、得られた化合物１６をエタノールに溶解
し、5.5N塩酸−イソプロピルアルコール溶液を加え、さ
らにイソプロピルエーテルを加えて、析出した結晶を濾
取することにより、化合物１６の塩酸塩を2.69g(64%)得
た。
【００８５】IR(KBr) ν(cm -1) 3448,3318,1646,1562,
1478,1445,1019 NMR(270MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 1.90(2H,quint.,J=6.9),
2.52(2H,m),3.24(2H,t,J=6.9),6.56(1H,s),6.68(1H,dd,
J=8.9,3.5),6.77(2H,d,J=8.4),7.38(1H,dd,J=11.4,8.
9),7.80(2H,d,J=8.9),8.13(2H,brs) MS(M/Z) 327(M + ) 分子式 C18H18FN3O2=327
【００８６】実施例１７ 2-(4- アセチルアミノフェニル)-5-アミノ-8- フルオロ
-4H-1-ベンゾピラン-4- オン（化合物１７） 化合物１０の5.28g をピリジン50mlに溶解し、-10 ℃に
冷却してから無水酢酸1.85mlを加え、徐々に室温まで昇
温しながら2.3 時間攪拌した。その後反応液を200ml の
氷水に加え、析出した結晶を濾取し、エーテルでトリチ
ュレーションすることにより、化合物１７を5.42g(90%)
得た。
【００８７】NMR(90MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 2.09(3H,
s),6.47(1H,dd,J=9.2,3.7),6.76(1H,s),7.37(1H,dd,J=1
0.8,9.2),7.76(2H,d,J=9.0),7.95(2H,d,J=8.6) MS(M/Z) 312(M + ) 分子式 C17H13FN2O3=312
【００８８】実施例１８ 2-[4-[N-アセチル-N-(3-フタルイミドプロピル) アミ
ノ] フェニル]-5-アミノ-8- フルオロ-4H-1-ベンゾピラ
ン-4- オン（化合物１８） 化合物１７の5.42g をジメチルホルムアミド80mlに溶解
し、氷冷下、水素化ナトリウム(60%油状物)695mg、N-(3
- ブロモプロピル) フタルイミド5.60g 、ヨウ化ナトリ
ウム0.52g を加え、室温で2 時間攪拌した。さらに水素
化ナトリウム(60%油状物)695mg、N-(3- ブロモプロピ
ル) フタルイミド5.60g を加え、室温で3時間攪拌し
た。この反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えた後、
溶媒を減圧留去し、クロロホルムで１回抽出した。クロ
ロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (クロロホルム：メタノール
＝80:1〜70:1) により精製し、化合物１８を5.81g(67%)
得た。
【００８９】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.7-2.1(2H,
m),1.91(3H,s),3.4-4.0(m,4H),6.37(1H,dd,J=9.0,3.5),
6.65(1H,s),7.22(1H,dd,J=10.3,9.0),7.40(2H,d,J=8.
6),7.5-7.9(4H,m),7.98(2H,d,J=8.6) MS(M/Z) 499(M + ) 分子式 C28H22FN3O5=499
【００９０】実施例１９ 5-アミノ-8- フルオロ-2-[4-[(3-フタルイミドプロピ
ル) アミノ] フェニル]-4H-1- ベンゾピラン-4- オン
（化合物１９） 化合物１８の5.78g をジオキサン90mlに溶解し、濃塩酸
60mlを加え、4 時間加熱還流した。反応液を氷冷し、10
N 水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを７とし、さらに
水を加えて、析出した結晶を濾取することにより、化合
物１９を4.23g(80%)得た。
【００９１】NMR(90MHz,DMSO-d6) δ(ppm)1.92(2H,qui
nt.,J=6.4),3.0-3.4(2H,m),3.71(2H,t,J=7.3),6.43(1H,
dd,J=9.1,3.8),6.68(2H,d,J=9.0),7.34(1H,dd,J=10.6,
9.1),7.73(2H,d,J=8.8),7.84(4H,brs) MS(M/Z) 457(M + ) 分子式 C26H20FN3O4=457
【００９２】実施例２０ 5-アミノ-2-[4-[(3-アミノプロピル) アミノ] フェニ
ル]-8-フルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4- オン（化合物２
０） 化合物１９の4.22g をジメチルホルムアミドとメタノー
ルの混合溶媒(1:1)200mlに溶解し、ヒドラジン一水和物
9.0ml を加え、50-60 ℃で30分間攪拌した。反応液を減
圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝9:1:1)に
より精製し、得られた化合物２０をエタノールに溶解
し、5.5N塩酸−イソプロピルアルコール溶液を加え、析
出した結晶を濾取することにより、化合物２０の塩酸塩
を1.47g(40%)得た。
【００９３】IR(KBr) ν(cm -1) 1632,1608,1384,1254,
1194,824 NMR(270MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 1.88(2H,quint.J=6.9),
2.90(2H,m),3.23(2H,t,J=6.9),6.49(1H,dd,J=9.2,3.7),
6.61(1H,s),6.75(2H,d,J=8.9),7.37(1H,t,J=9.9),7.77
(2H,d,J=8.4),8.06(2H,brs) MS(M/Z) 327(M + ) 分子式 C18H18FN3O2=327
【００９４】実施例２１ 2-(4- アセチルアミノフェニル)-5-アミノ-6,8- ジフル
オロ-4H-1-ベンゾピラン-4- オン（化合物２１） 化合物１２の720mg をピリジン10mlに溶解し、氷冷して
から無水酢酸0.24mlを加え、0 ℃で40分間攪拌した。そ
の後反応液を20mlの氷水に加え、析出した結晶を濾取す
ることにより、化合物２１を696mg(84%)得た。
【００９５】NMR(90MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 2.09(3H,
s),6.79(1H,s),7.03(2H,brs),7.70(1H,t,J=11.4),7.75
(2H,d,J=9.9),7.95(2H,d,J=8.8),10.2(1H,brs) MS(M/Z) 330 分子式 C17H12F2N2O3=330
【００９６】実施例２２ 5-アミノ-2-[4-[N- アセチル-N-(3-フタルイミドプロピ
ル) アミノ] フェニル]-6,8-ジフルオロ-4H-1-ベンゾピ
ラン-4- オン（化合物２２） 化合物２１の690mg をジメチルホルムアミド10mlに溶解
し、氷冷下、水素化ナトリウム(60%油状物)83.6mg 、N-
(3- ブロモプロピル) フタルイミド673mg 、ヨウ化ナト
リウム62.7mgを加え、室温で1 時間攪拌した。さらに水
素化ナトリウム(60%油状物)83.6mg 、N-(3- ブロモプロ
ピル) フタルイミド673mg を加え、室温で1.3 時間攪拌
した。さらに水素化ナトリウム(60%油状物)83.6mg 、N-
(3- ブロモプロピル) フタルイミド673mg を加え、室温
で3.5 時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液
を加えた後、溶媒を減圧留去し、クロロホルムで１回抽
出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホル
ム：メタノール＝80:1〜60:1) により精製し、化合物２
２を0.84g(78%)得た。
【００９７】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.7-2.1(2H,
m),1.91(3H,s),3.74(2H,t,J=7.3),3.86(2H,t,J=6.7),6.
22(2H,brs),6.64(1H,s),7.21(1H,t,J=10.4),7.41(2H,d,
J=8.6),7.6-7.9(4H,m),7.98(2H,d,J=8.6) MS(M/Z) 517(M + ) 分子式 C28H21F2N3O5=517
【００９８】実施例２３ 5-アミノ-6,8- ジフルオロ-2-[4-[(3-フタルイミドプロ
ピル) アミノ] フェニル]-4H-1- ベンゾピラン-4- オン
（化合物２３） 化合物２２の0.83g をジオキサン12mlに溶解し、濃塩酸
8ml を加え、4 時間加熱還流した。反応液を氷冷し、10
N 水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを８とし、析出し
た結晶を濾取することにより、化合物２３を605mg(79%)
得た。
【００９９】NMR(90MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 1.93(2H,qu
int.,J=6.7),3.19(2H,t,J=6.7),3.71(2H,t,J=6.8),6.58
(1H,s),6.68(2H,d,J=8.8),7.63(1H,t,J=11.4),7.73(2H,
d,J=8.8),7.84(4H,brs) MS(M/Z) 475 分子式 C26H19F2N3O4=475
【０１００】実施例２４ 5-アミノ-2-[4-[(3-アミノプロピル) アミノ] フェニ
ル]-6,8-ジフルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4- オン（化合
物２４） 化合物２３の600mg をジメチルホルムアミドとメタノー
ルの混合溶媒(1:1)75ml に溶解し、ヒドラジン一水和物
0.613ml を加え、50-60 ℃で1.5 時間攪拌した。さらに
ヒドラジン一水和物0.307ml を加え、50-60 ℃で10分間
攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (クロロホルム：メタノール：ア
ンモニア水＝9:1:1)により精製し、得られた化合物２４
をエタノールに溶解し、5.5N塩酸−イソプロピルアルコ
ール溶液を加え、析出した結晶を濾取することにより、
化合物２４の塩酸塩を331mg(69%)得た。
【０１０１】IR(KBr) ν(cm -1) 3446,3328,1650,1633,
1609,1567,1483,1394,1313,1191,1121,986 NMR(270MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 1.90(2H,quint,J=7.3),
2.91(2H,m),3.23(2H,t,J=6.9),6.62(1H,s),6.76(2H,d,J
=8.9),7.66(1H,t,J=11.1),7.77(2H,d,J=8.9),8.12(2H,b
rs) MS(M/Z) 345(M + ) 分子式 C18H17F2N3O2=345
【０１０２】実施例２５ 6,8-ジフルオロ-2-(3-フルオロ-4- ピバロイルアミノフ
ェニル)-5-ピバロイルアミノ-4H-1-ベンゾピラン-4- オ
ン（化合物２５） 水素化ナトリウム(60%油状物)737mgにジオキサン10mlを
加えた懸濁液に、加熱還流下、参考例３により得られる
エチル 3,5- ジフルオロ-6-(N-エトキシカルボニル-N-
ピバロイルアミノ)-2-メトキシメトキシベンゾエート4.
19g および3'-フルオロ-4'-ピバロイルアミノアセトフ
ェノン1.98g をジオキサン23mlに溶かした溶液を滴下
し、さらに2.3 時間加熱還流した。反応液を冷却した
後、水を加え、n-ヘキサンで水層を洗浄し、水層をさら
に酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー (クロロホルム：アセトン＝
40:1〜30:1) により精製し、1,3-ジケトン体を3.37g(75
%)得た。
【０１０３】得られた1,3-ジケトン体3.37g をエタノー
ル80mlに溶解し、濃塩酸20mlを加え、室温で6.6 時間攪
拌した。反応液を氷冷し、水100ml を加え、析出した結
晶を濾取することにより、化合物２５を2.72g(91%)得
た。
【０１０４】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.36(9H,s),
1.38(9H,s),6.68(1H,s),7.35(1H,t,J=9.8),7.5-7.9(2H,
m),8.60(1H,t,J=8.4) MS(M/Z) 474(M + ) 分子式 C25H25F3N2O4=474
【０１０５】実施例２６ 5-アミノ-2-(4-アミノ-3- フルオロフェニル)-6,8-ジフ
ルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4- オン（化合物２６） 化合物２５の3.90g をジオキサン180ml に溶解し、濃塩
酸180ml を加え、3 時間加熱還流した。反応液を氷冷
し、析出した結晶を濾取し、メタノール／クロロホルム
から再結晶することによって、化合物２６を1.31g(52%)
得た。
【０１０６】IR(KBr) ν(cm -1) 3313,1625,1600,1560,
1525,1484,1390,1308,1120 NMR(270MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 6.69(1H,s),6.88(1H,t,J
=8.7),7.5-7.8(3H,m) MS(M/Z) 306(M + ) 分子式 C15H9F3N2O2=306
【０１０７】実施例２７ 2-(4- アセチルアミノ-3- フルオロフェニル)-5-アミノ
-6,8- ジフルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4- オン（化合物
２７） 化合物２６の1.66g をピリジン20mlに溶解し、氷冷して
から無水酢酸0.46mlを加え、室温で2.2 時間攪拌した。
その後反応液を100ml の氷水に加え、析出した結晶を濾
取することにより、化合物２７を1.82g(96%)得た。
【０１０８】NMR(90MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 2.15(3H,
s),6.89(1H,s),7.03(2H,brs),7.5-8.0(3H,m),8.26(1H,
t,J=8.4),9.99(1H,brs) MS(M/Z) 348(M + ) 分子式 C17H11F3N2O3=348
【０１０９】実施例２８ 2-[4-[N-アセチル-N-(3-フタルイミドプロピル) アミ
ノ]-3-フルオロフェニル]-5-アミノ-6,8- ジフルオロ-4
H-1-ベンゾピラン-4- オン（化合物２８） 化合物２７の1.81g をジメチルホルムアミド60mlに溶解
し、氷冷下、水素化ナトリウム(60%油状物)208mg、N-(3
- ブロモプロピル) フタルイミド1.67g 、ヨウ化ナトリ
ウム156mg を加え、室温で2.5 時間攪拌した。さらに水
素化ナトリウム(60%油状物)104mg、N-(3- ブロモプロピ
ル) フタルイミド697mg を加え、室温で1.8 時間攪拌し
た。さらに水素化ナトリウム(60%油状物)62.4mg 、N-(3
- ブロモプロピル) フタルイミド418mg を加え、室温で
2 時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加
えた後、溶媒を減圧留去し、クロロホルムで１回抽出し
た。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム：メ
タノール＝100:1 〜60:1) により精製し、さらにクロロ
ホルム／n-ヘキサンから再結晶して、化合物２８を1.72
g(62%)得た。
【０１１０】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.7-2.1(2H,
m),1.90(3H,s),3.6-4.0(4H,m),6.23(2H,brs),6.63(1H,
s),7.22(1H,t,J=10.4),7.49(1H,t,J=7.41),7.6-7.9(6H,
m) MS(M/Z) 535(M + ) 分子式 C28H20F3N3O5=535
【０１１１】実施例２９ 5-アミノ-6,8- ジフルオロ-2-[3-フルオロ-4-[(3- フタ
ルイミドプロピル) アミノ] フェニル]-4H-1- ベンゾピ
ラン-4- オン（化合物２９） 化合物２８の1.0gをジオキサン12mlに溶解し、濃塩酸8m
l を加え、4.3 時間加熱還流した。反応液を氷冷し、10
N 水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを８とし、析出し
た結晶を濾取することにより、化合物２９を805mg(87%)
得た。
【０１１２】NMR(90MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 1.94(2H,qu
int.,J=6.6),3.1-3.4(2H,m),3.69(2H,t,J=6.6),6.33(1
H,m),6.69(1H,S),6.84(1H,t,J=8.8),7.00(2H,brs),7.4-
7.8(3H,m),7.84(4H,s) MS(M/Z) 493(M + ) 分子式 C26H18F3N3O4=493
【０１１３】実施例３０ 5-アミノ-2-[4-(3- アミノプロピルアミノ)-3-フルオロ
フェニル]-6,8-ジフルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4- オン
（化合物３０） 化合物２９の800mg をジメチルホルムアミドとメタノー
ルの混合溶媒(1:1)100mlに溶解し、ヒドラジン一水和物
0.787ml を加え、50-60 ℃で1 時間攪拌した。反応液を
減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝9:1:1)
により精製し、得られた化合物３０をエタノールに溶解
し、5.5N塩酸−イソプロピルアルコール溶液を加え、析
出した結晶を濾取することにより、化合物３０の塩酸塩
を321mg(49%)得た。
【０１１４】IR(KBr) ν(cm -1) 1652,1618,1558,1538,
1481,1390,1309,1118,987 NMR(270MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 2.00(2H,quint,J=7.1),
3.00(2H,m),3.4-3.6(2H,m),6.87(1H,s),7.07(1H,t,J=8.
9),7.7-7.9(3H,m) MS(M/Z) 363(M + ) 分子式 C18H16F3N3O2=363
【０１１５】実施例３１ 2-[4-[N-アセチル-N-(3-フタルイミドプロピル) アミ
ノ]-3-フルオロフェニル]-6,8-ジフルオロ-5- ヘキシル
アミノ-4H-1-ベンゾピラン-4- オン（化合物３１） 化合物２８の450mg をジメチルホルムアミド15mlに溶解
し、氷冷下、1-ヨードヘキサン0.62ml、水素化ナトリウ
ム(60%油状物)34mg を加え、室温で2 時間攪拌した。塩
化アンモニウム水溶液を加え、反応液を減圧濃縮し、ク
ロロホルムで１回抽出した。クロロホルム層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘ
キサン：酢酸エチル＝1:1 〜1:3)により精製し、化合物
３１を184mg(35%)得た。
【０１１６】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 0.7-2.1(11H,
m),1.90(3H,s),3.3-4.0(6H,m),6.59(1H,s),7.17(1H,dd,
J=13.4,10.3),7.48(1H,t,J=7.9),7.6-7.9(6H,m),8.73(1
H,brt) MS(M/Z) 619(M + ) 分子式 C34H32F3N3O5=619
【０１１７】実施例３２ 6,8-ジフルオロ-2-[3-フルオロ-4-[(3- フタルイミドプ
ロピル) アミノ] フェニル]-5-ヘキシルアミノ-4H-1-ベ
ンゾピラン-4- オン（化合物３２） 化合物３１の200mg をエタノール4ml に溶解し、濃塩酸
2ml を加え、4 時間加熱還流した。反応液を氷冷し、10
N 水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを８とし、析出し
た結晶を濾取し、分取用薄層クロマトグラフィー (クロ
ロホルム：アセトン＝20:1) により精製し、化合物３２
を63mg(34%) 得た。
【０１１８】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 0.8-1.8(11H,
m),2.03(2H,quint.,J=6.4),3.2-3.6(4H,m),3.84(2H,t,J
=6.4),4.80(1H,m),6.42(1H,s),6.72(1H,t,J=8.7),7.10
(1H,dd,J=13.5,10.4),7.48(1H,dd,J=10.4,2.3),7.6-8.0
(5H,m),8.81(1H,brt) MS(M/Z) 577(M + ) 分子式 C32H30F3N3O4=577
【０１１９】実施例３３ 2-[4-(3-アミノプロピルアミノ)-3-フルオロフェニル]-
6,8-ジフルオロ-5- ヘキシルアミノ-4H-1-ベンゾピラン
-4- オン（化合物３３） 化合物３２の60mgをジメチルホルムアミドとメタノール
の混合溶媒(1:1)30mlに溶解し、ヒドラジン一水和物0.0
50ml を加え、60-70 ℃で4.3 時間攪拌した。反応液を
減圧濃縮し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー (ク
ロロホルム：メタノール：アンモニア水＝9:1:1)により
精製し、得られた化合物３３をクロロホルムに溶解し
た。5.5N塩酸−イソプロピルアルコール溶液を加え、溶
媒を減圧留去し、残渣をイソプロピルエーテルでスラリ
ーとし、化合物３３の塩酸塩を33.6mg(67%) 得た。
【０１２０】IR(KBr) ν(cm -1) 2920,1651,1610,1527,
1277,982,860 NMR(270MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 0.86(3H,t,J=6.7),1.2-
1.7(10H,m),1.8-2.0(2H,m),2.8-3.0(2H,m),3.3-3.5(2H,
m),6.78(1H,s),6.90(1H,t,J=8.7),7.6-7.8(3H,m) MS(M/Z) 447(M + ) 分子式 C24H28F3N3O2=447
【０１２１】実施例３４ 5-アミノ-2-(4-アミノ-3,5- ジフルオロフェニル)-6,8-
ジフルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4- オン（化合物３４） 水素化ナトリウム(60%油状物)600mgをジオキサン−トル
エン混合溶媒(1:1)20ml に懸濁し、加熱還流下、参考例
４により得られるエチル 3,5- ジフルオロ-6-(ピバロイ
ルアミノ)-2-(2ー テトラヒドロピラニルオキシ) ベンゾ
エート（化合物Ｅ）2.18g(5.5mmol)および3',5'-ジフル
オロ-4'-ピバロイルアミノアセトフェノン1.28g(5.0mmo
l)を上記混合溶媒20mlに溶かした溶液を滴下し、2 時間
加熱還流した。反応液を冷却した後、水を加え、n-ヘキ
サンで水層を洗浄し、水層をさらに酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝2:1
〜1:1)により精製し、1,3-ジケトン体を1.07g(36%)得
た。
【０１２２】得られた1,3-ジケトン体1.06g(1.78mmol)
をエタノール9ml に溶解し、濃塩酸1ml を加え、室温で
5 時間撹拌後、さらに濃塩酸1ml を加え、室温で19時間
撹拌した。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取する
ことにより、6,8-ジフルオロ-2-(3,5-ジフルオロ-4- ピ
バロイルアミノフェニル)-5-ピバロイルアミノ-4H-1-ベ
ンゾピラン-4- オンを858mg(98%)得た。
【０１２３】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.39(18H,s),
6.62(1H,s),7.2-7.5(3H,m),7.75(1H,brs),10.4(1H,brs) MS(M/Z) 492(M + ) 分子式 C25H24F4N2O4=492
【０１２４】上記で得られた6,8-ジフルオロ-2-(3,5-ジ
フルオロ-4- ピバロイルアミノフェニル)-5-ピバロイル
アミノ-4H-1-ベンゾピラン-4- オン823mg(1.67mmol)
に、ジオキサン10mlおよび濃塩酸5ml を加え、4 時間加
熱還流した。さらに濃塩酸5mlを加え、4 時間加熱還流
した。反応液に10N 水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH
を９とし、クロロホルム−メタノール混合溶媒で抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (クロロホルム：メタノール＝2
0:1) により精製し、さらにクロロホルム−メタノール
から再結晶することにより、化合物３４を224mg(41%)得
た。
【０１２５】NMR(270MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 6.17(2H,br
s),6.80(1H,s),7.06(2H,brs),7.60(2H,dd,J=7.7,2.7),
7.71(1H,t,J=11.1) MS(M/Z) 324(M + ) 分子式 C15H8F4N2O2=324
【０１２６】実施例３５ 5-アミノ-2-(4ーアミノ-3,5- ジクロロフェニル)-6,8-ジ
フルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4- オン（化合物３５） 水素化ナトリウム(60%油状物)780mgをジオキサン−トル
エン混合溶媒(1:1)6mlに懸濁し、加熱還流下、参考例５
により得られるエチル 3,5- ジフルオロ-6- ピバロイル
アミノ-2-(2ーテトラヒドロピラニルオキシ)-4-トリメチ
ルシリルベンゾエート（化合物Ｆ）2.97g(6.5mmol)およ
び3',5'-ジクロロ-4'-ピバロイルアミノアセトフェノン
1.71g(6.0mmol)を上記混合溶媒18mlに溶かした溶液を滴
下し、40分間加熱還流した。反応液を冷却した後、水を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
し、1,3-ジケトン体を3.85g 得た。
【０１２７】このものは精製せずに、次の反応を行っ
た。すなわち上記化合物をエタノール40mlに溶解し、濃
塩酸10mlを加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を
加え、析出した結晶を濾取することにより、2-(3,5- ジ
クロロ-4- ピバロイルアミノフェニル)-6,8-ジフルオロ
-5- ピバロイルアミノ-7- トリメチルシリル-4H-1-ベン
ゾピラン-4- オンを2.69g 得た。上記化合物をテトラヒ
ドロフラン50mlに溶解し、氷冷下、フッ化テトラブチル
アンモニウム (1Mテトラヒドロフラン溶液)1.7mlを加
え、０℃で20分間撹拌した。反応液に水を加え、クロロ
ホルム−メタノール混合溶媒で抽出後、有機層を水で１
回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し、2-(3,5- ジクロロ-4- ピバ
ロイルアミノフェニル)-6,8-ジフルオロ-5-ピバロイル
アミノ-4H-1-ベンゾピラン-4- オンを2.61g(3 段階84%)
得た。
【０１２８】NMR(90MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 1.28(18H,
s),7.25(1H,s),8.02(1H,t,J=10.3),8.16(2H,s),9.51(1
H,brs),10.0(1H,brs) MS(M/Z) 524/526(M + ) 分子式 C25H24Cl2F2N2O4=525
【０１２９】上記で得られた2-(3,5- ジクロロ-4- ピバ
ロイルアミノフェニル)-6,8-ジフルオロ-5- ピバロイル
アミノ-4H-1-ベンゾピラン-4- オン1.07g(2.04mmol)
に、濃硫酸10mlを加え、100 ℃で16時間撹拌した。反応
液を氷水に注ぎ、クロロホルム−メタノール混合溶媒で
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム：メタノー
ル＝50:1〜6:1)により精製し、さらにクロロホルムでト
リチュレーションすることにより、化合物３５を546mg
(75%)得た。
【０１３０】NMR(270MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 6.38(2H,br
s),6.83(1H,s),7.06(2H,brs),7.72(1H,t,J=11.1),7.87
(2H,s) MS(M/Z) 356/358/360(M + ) 分子式 C15H8Cl2F2N2O2=357
【０１３１】実施例３６ 5-アミノ-2-(4ーアミノ-3,5- ジブロモフェニル)-6,8-ジ
フルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4- オン（化合物３５） 水素化ナトリウム(60%油状物)1.32gをジオキサン15mlに
懸濁し、加熱還流下、参考例５により得られるエチル
3,5- ジフルオロ-6- ピバロイルアミノ-2-(2ーテトラヒ
ドロピラニルオキシ)-4-トリメチルシリルベンゾエート
（化合物Ｆ）5.03g(11mmol) および4'- アミノ-3',5'-
ジブロモアセトフェノン2.93g(10mmol) をジオキサン35
mlに溶かした溶液を滴下し、1 時間加熱還流した。反応
液を冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し、1,3-ジケトン体を7.07g 得た。
このものは精製せずに、次の反応を行った。すなわち上
記化合物をエタノール80mlに溶解し、濃塩酸20mlを加
え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、析出し
た結晶を濾取することにより、2-(4- アミノ-3,5- ジブ
ロモフェニル)-6,8-ジフルオロ-5- ピバロイルアミノ-4
H-1-ベンゾピラン-4- オンを2.42g(2 段階46%)得た。
【０１３２】上記で得られた2-(4- アミノ-3,5- ジブロ
モフェニル)-6,8-ジフルオロ-5- ピバロイルアミノ-4H-
1-ベンゾピラン-4- オン1.00g(1.89mmol) に、濃硫酸20
mlを加え、100 ℃で1.3 時間撹拌した。反応液に氷、次
いで10N 水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを９とし、
析出した結晶を濾取した。このものをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー (クロロホルム：アセトニトリル＝
40:1) により精製し、さらにクロロホルムでトリチュレ
ーションすることにより、化合物３６を378mg(45%)得
た。
【０１３３】NMR(270MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 6.17(2H,br
s),6.84(1H,s),7.06(2H,brs),7.72(1H,t,J=11.1),8.06
(2H,s) MS(M/Z) 444/446/448(M + ) 分子式 C15H8Br2F2N2O2=446
【０１３４】実施例３７ 5-アミノ-6,8- ジフルオロ-2-(3-フルオロ-4- メチルア
ミノフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4- オン（化合物３
７） アルゴン雰囲気下、実施例２７で得られる化合物２７ 5
00mg(1.44mmol)をジメチルホルムアミド30mlに溶解し、
氷冷した。ここにヨードメタン0.27mlおよび水素化ナト
リウム(60%油状物)63mg を加え、同温度で1 時間撹拌
後、さらに室温に昇温し、2 時間撹拌した。反応液に水
を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で１
回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を留去し、黄褐色残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝3:
2)により精製し、2-[4-(N-アセチル-N- メチルアミノ)-
3-フルオロフェニル]-5-アミノ-6,8- ジフルオロ-4H-1-
ベンゾピラン-4- オンを得た。 NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.96(3H,brs),3.29(3H,s),
6.23(2H,brs),6.63(1H,s),7.23(1H,t,J=10.4),7.40(1H,
t,J=7.9),7.70(1H,brs),7.80(1H,brs) MS(M/Z) 362(M + ) 分子式 C18H13F3N2O3=362
【０１３５】上記で得られた2-[4-(N-アセチル-N- メチ
ルアミノ)-3-フルオロフェニル]-5-アミノ-6,8- ジフル
オロ-4H-1-ベンゾピラン-4- オン500mg(1.53mmol) を、
ジオキサン10mlおよび濃塩酸5ml の混合溶媒に溶解し、
2.5 時間加熱還流した。反応液を冷却した後、水を加
え、液性を弱アルカリ性に調整し、析出した結晶を濾取
し、減圧乾燥した。得られた黄褐色残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(クロロホルム) で２回精製
し、化合物３７を180mg 得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ(ppm) 2.97(3H,d,J=5.3),4.45(1
H,brs),6.19(2H,brs),6.48(1H,s),6.72(1H,t,J=8.7),7.
16(1H,t,J=10.6),7.53(1H,dd,J=12.7,2),7.63(1H,dd,J=
8.4,1.8) MS(M/Z) 320(M + ) 分子式 C16H11F3N2O2=320
【０１３６】実施例３８ 5-アミノ-6,8- ジフルオロ-2-[4-(N,N- ジメチルアミ
ノ)-3-フルオロフェニル]-4H-1- ベンゾピラン-4- オン
（化合物３８） 水素化ナトリウム(60%油状物)3.36gをジオキサン−トル
エン混合溶媒(1:1)50ml に懸濁し、加熱還流下、参考例
４により得られるエチル 3,5- ジフルオロ-6-ピバロイ
ルアミノ-2-(2ーテトラヒドロピラニルオキシ) ベンゾエ
ート（化合物Ｅ）17.8g(46mmol) および4'-(N,N-ジメチ
ルアミノ)-3'- フルオロアセトフェノン7.61g(42mmol)
を上記混合溶媒160ml に溶かした溶液を滴下し、1.5 時
間加熱還流した。反応液を冷却した後、水を加え、n-ヘ
キサンで水層を洗浄し、水層をさらに酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、1,3-ジケトン体を得
た。
【０１３７】得られた1,3-ジケトン体をエタノール160m
l に溶解し、濃塩酸40mlを加え、室温で2 時間、さらに
40℃で30分間撹拌した。反応液を氷冷した後、10N 水酸
化ナトリウム水溶液を加えてpHを９とし、析出した結晶
を濾取することにより、6,8-ジフルオロ-2-[4-(N,N- ジ
メチルアミノ)-3-フルオロフェニル]-5-ピバロイルアミ
ノ-4H-1-ベンゾピラン-4- オンを6.59g(2 段階38%)得
た。 NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.38(9H,s),3.04(6H,d,J=
1.5),6.58(1H,s),6.86(1H,t,J=9.0),7.32(1H,t,J=10.
0),7.4-7.7(2H,m),10.6(1H,brs) MS(M/Z) 418(M + ) 分子式 C22H21F3N2O3=418
【０１３８】上記で得られた6,8-ジフルオロ-2-[4-(N,N
- ジメチルアミノ)-3-フルオロフェニル]-5-ピバロイル
アミノ-4H-1-ベンゾピラン-4- オン4.00g(9.57mmol) を
ジオキサン60mlに溶解し、濃塩酸40mlを加え、6 時間加
熱還流した。反応液を氷冷した後、10N 水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えてpHを９とし、クロロホルムで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (クロロホルム：アセトン＝30:
1) により精製し、さらにクロロホルム／n-ヘキサンか
ら再結晶することにより、化合物３８を2.52g(79%)得
た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ(ppm) 3.05(6H,d,J=1.5),6.24(2
H,s),6.51(1H,s),6.97(1H,t,J=8.7),7.18(1H,t,J=10.
6),7.5-7.8(2H,m) MS(M/Z) 334(M + ) 分子式 C17H13F3N2O2=334
【０１３９】実施例３９ 5-アミノ-6,8- ジフルオロ-2-[3-フルオロ-4-(2-メトキ
シエチルアミノ) フェニル]-4H-1- ベンゾピラン-4- オ
ン（化合物３９） 水素化ナトリウム(60%油状物)1.20gをジオキサン−トル
エン混合溶媒(1:1)30ml に懸濁し、加熱還流下、参考例
４により得られるエチル 3,5- ジフルオロ-6-ピバロイ
ルアミノ-2-(2ーテトラヒドロピラニルオキシ) ベンゾエ
ート（化合物Ｅ）6.35g(17mmol) および4'-[N-アセチル
-N-(2-メトキシエチル) アミノ]-3'- フルオロアセトフ
ェノン3.80g(15mmol) を上記混合溶媒100ml に溶かした
溶液を滴下し、1.5 時間加熱還流した。反応液を冷却し
た後、水を加え、n-ヘキサンで水層を洗浄し、水層をさ
らに酢酸エチルで５回抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-
ヘキサン：酢酸エチル＝2:1 〜1:2)により精製し、1,3-
ジケトン体を4.12g(45%)得た。
【０１４０】得られた1,3-ジケトン体4.11g(6.94mmol)
をエタノール16mlに溶解し、濃塩酸4.0ml を加え、室温
で5 時間、さらに40℃で45分間撹拌した。反応液を氷冷
した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (クロロホルム：メタノール＝40:1〜30:1) に
より精製し、2-[4-[N-アセチル-N-(2-メトキシエチル)
アミノ]-3-フルオロフェニル]-6,8-ジフルオロ-5- ピバ
ロイルアミノ-4H-1-ベンゾピラン-4- オンを3.32g(98%)
得た。 NMR(90MHz,CDCl3)δ(ppm) 1.39(9H,s),1.93(3H,brs),3.
29(3H,s),3.5-4.1(4H,m),6.74(1H,s),7.39(1H,t,J=10.
0),7.4-7.9(3H,m),10.4(1H,brs) MS(M/Z) 490(M + ) 分子式 C25H25F3N2O5=490
【０１４１】上記で得られた2-[4-[N-アセチル-N-(2-メ
トキシエチル) アミノ]-3-フルオロフェニル]-6,8-ジフ
ルオロ-5- ピバロイルアミノ-4H-1-ベンゾピラン-4- オ
ン1.0g(2.0mmol) をエタノール10mlに溶解し、濃塩酸10
mlを加え、4 時間加熱還流した。反応液を氷冷した後、
10N 水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを９とし、クロ
ロホルム−メタノール混合溶媒で抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム：メタノ−ル＝100:1 〜50:1) により精
製し、さらにn-ヘキサン／酢酸エチルから再結晶するこ
とにより、化合物３９を278mg(37%)得た。 NMR(270MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 3.29(3H,s),3.38(2H,q,J
=5.4),3.52(2H,t,J=5.7),6.31(1H,brs),6.72(1H,s),6.8
9(1H,t,J=8.9),7.04(2H,brs),7.6-7.8(3H,m) MS(M/Z) 364(M + ) 分子式 C18H15F3N2O3=364
【０１４２】実施例４０ 5-アミノ-2-[4-[2-(N',N'-ジメチルアミノ) エチルアミ
ノ]-3-フルオロフェニル]-6,8-ジフルオロ-4H-1-ベンゾ
ピラン-4- オン（化合物４０） アルゴン雰囲気下、実施例２７で得られる化合物２７
1.30g(3.74mmol)をジメチルホルムアミド40mlに溶解
し、氷冷した。ここに水素化ナトリウム(60%油状物)608
mgおよび2-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩1.09g
を加え、室温で1 時間、さらに50〜60℃で30分間撹拌し
た。反応液を氷冷した後、水を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (クロロホルム：メタノール：
トリエチルアミン＝100:10:1) により精製し、さらに酢
酸エチル／イソプロピルエーテルから再結晶することに
より、2-[4-[N-アセチル-N-[2-(N',N'- ジメチルアミ
ノ) エチル] アミノ]-3-フルオロフェニル]-5-アミノ-
6,8- ジフルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4- オンを493mg(3
1%)得た。
【０１４３】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.90(3H,br
s),2.19(6H,s),2.43(2H,t,J=6.8),3.80(2H,m),6.22(2H,
brs),6.64(1H,s),7.22(1H,t,J=10.4),7.48(1H,t,J=8.
1),7.7-7.9(2H,m) MS(M/Z) 419(M + ) 分子式 C21H20F3N3O3=419
【０１４４】上記で得られた2-[4-[N-アセチル-N-[2-
(N',N'- ジメチルアミノ) エチル] アミノ]-3-フルオロ
フェニル]-5-アミノ-6,8- ジフルオロ-4H-1-ベンゾピラ
ン-4-オン485mg(1.16mmol) をジオキサン10mlに溶解
し、濃塩酸5ml を加え、2.5 時間加熱還流した。反応液
を氷冷した後、10N 水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH
を９とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム：メタノ−ル：アンモニア水＝50:1:1)
により精製し、得られた化合物４０を、実施例１６と同
様に塩酸塩とし、204mg(42%)を得た。 NMR(270MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 2.83(6H,d,J=3.5),3.2-
3.4(2H,m),3.5-3.7(2H,m),6.63(1H,brs),6.78(1H,s),7.
02(1H,t,J=8.9),7.05(2H,brs),7.6-7.8(3H,m),10.3(1H,
brs) MS(M/Z) 377(M + ) 分子式 C19H18F3N3O2=377
【０１４５】実施例４１ 5-アミノ-6,8- ジフルオロ-2-[3-フルオロ-4-[2-( ピロ
リジン-1- イル) エチルアミノ] フェニル]-4H-1- ベン
ゾピラン-4- オン（化合物４０） アルゴン雰囲気下、実施例２７で得られる化合物２７
1.00g(2.87mmol)をジメチルホルムアミド25mlに溶解
し、氷冷下、1-(2- クロロエチル) ピロリジン塩酸塩0.
98g およびカリウム tert-ブトキシド0.97g を加え、70
〜80℃で3 時間撹拌した。さらに1-(2- クロロエチル)
ピロリジン塩酸塩0.49g およびカリウム tert-ブトキシ
ド0.32g を加え、同温度で15時間撹拌した。反応液を氷
冷した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (クロロホルム：メタノール＝40:1〜9:1)によ
り精製し、2-[4-[N-アセチル-N-[2-( ピロリジン-1- イ
ル) エチル] アミノ]-3-フルオロフェニル]-5-アミノ-
6,8- ジフルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4- オンを0.37g(2
9%)得た。
【０１４６】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.6-1.9(4H,
m),1.91(3H,s),2.4-2.9(6H,m),3.7-4.1(2H,m),6.22(2H,
brs),6.63(1H,s),7.22(1H,dd,J=10.7,10.4),7.52(1H,t,
J=8.9),7.5-7.8(2H,m) MS(M/Z) 445(M + ) 分子式 C23H22F3N3O3=445
【０１４７】上記で得られた2-[4-[N-アセチル-N-[2-(
ピロリジン-1- イル) エチル] アミノ]-3-フルオロフェ
ニル]-5-アミノ-6,8- ジフルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4
- オン0.37g(0.83mmol) をジオキサン20mlに溶解し、濃
硫酸10mlを加え、2.5 時間加熱還流した。反応液を氷冷
した後、10N 水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを９と
し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ
ロホルム：メタノ−ル＝40:1〜15:1) により精製し、さ
らに酢酸エチル／n-ヘキサンから再結晶することによ
り、化合物４１を137mg(41%)得た。得られた化合物４１
は、実施例１６と同様に塩酸塩とした。 NMR(270MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.81(4H,m),2.57(4H,t,J=
6.4),2.80(2H,t,J=5.7),3.30(2H,q,J=5.7),5.05(1H,br
s),6.20(2H,brs),6.47(1H,s),6.72(1H,t,J=8.6),7.16(1
H,t,J=10.4),7.53(1H,dd,J=12.7,2.0),7.61(1H,dd,J=8.
6,2.0) (遊離体) MS(M/Z) 403(M + ) 分子式 C21H20F3N3O2=403
【０１４８】実施例４２ 5-アミノ-6,8- ジフルオロ-2-[3-フルオロ-4-(2-モルホ
リノエチルアミノ) フェニル]-4H-1- ベンゾピラン-4-
オン（化合物４２） アルゴン雰囲気下、実施例２７で得られる化合物２７
1.50g(4.31mmol)をジメチルホルムアミド30mlに溶解
し、氷冷下、水素化ナトリウム(60%油状物)517mgおよび
1-(2- クロロエチル) モルホリン塩酸塩1.60g を加え、
50〜60℃で1.5 時間撹拌した。反応液を氷冷した後、水
を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ク
ロロホルム：メタノール＝30:1) により精製し、2-[4-
[N-アセチル-N-(2-モルホリノエチル) アミノ]-3-フル
オロフェニル]-5-アミノ-6,8- ジフルオロ-4H-1-ベンゾ
ピラン-4- オンを1.47g(74%)得た。
【０１４９】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.92(3H,s),
2.3-2.6(4H,m),2.53(2H,t,J=6.4),3.60(4H,t,J=4.6),3.
7-4.0(2H,m),6.22(2H,brs),6.64(1H,s),7.23(1H,t,J=1
0.3),7.50(1H,t,J=7.9),7.6-7.8(2H,m) MS(M/Z) 461(M + ) 分子式 C23H22F3N3O4=461
【０１５０】上記で得られた2-[4-[N-アセチル-N-(2-モ
ルホリノエチル) アミノ]-3-フルオロフェニル]-5-アミ
ノ-6,8- ジフルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4- オン700mg
(1.52mmol) をジオキサン12mlに溶解し、濃塩酸 8mlを
加え、3.5 時間加熱還流した。反応液を氷冷した後、10
N 水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを９とし、クロロ
ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム：
メタノ−ル＝20:1) により精製し、酢酸エチルから再結
晶した後、得られた化合物４２を、実施例１６と同様に
塩酸塩とし、315mg(46%)を得た。 NMR(270MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 3.0-4.1(12H,m),6.79(1
H,s),7.04(1H,t,J=8.7),7.6-7.8(3H,m),11.1(1H,brs) MS(M/Z) 419(M + ) 分子式 C21H20F3N3O3=419
【０１５１】実施例４３ 5-アミノ-6,8- ジフルオロ-2-[3-フルオロ-4-(2-メチル
チオエチルアミノ) フェニル]-4H-1- ベンゾピラン-4-
オン（化合物４３） アルゴン雰囲気下、実施例２７で得られる化合物２７
1.00g(2.87mmol)をジメチルホルムアミド30mlに溶解
し、氷冷下、クロロエチルメチルスルフィド1.43mlおよ
びカリウム tert-ブトキシド354mg を加え、50〜60℃で
1 時間撹拌した。さらにクロロエチルメチルスルフィド
0.29mlおよびカリウム tert-ブトキシド322mg を加え、
同温度で17時間撹拌した。反応液を氷冷した後、水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ
ロホルム：メタノール＝30:1) により精製し、2-[4-[N-
アセチル-N-(2-メチルチオエチル) アミノ]-3-フルオロ
フェニル]-5-アミノ-6,8- ジフルオロ-4H-1-ベンゾピラ
ン-4- オンを380mg(32%)得た。
【０１５２】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.92(3H,br
s),2.12(3H,s),2.67(2H,brt,J=7.0),3.91(2H,brt,J=7.
0),6.22(2H,brs),6.64(1H,s),7.23(1H,t,J=10.4),7.47
(1H,t,J=8.0),7.6-7.9(2H,m) MS(M/Z) 422(M + ) 分子式 C20H17F3N2O3S=422
【０１５３】上記で得られた2-[4-[N-アセチル-N-(2-メ
チルチオエチル) アミノ]-3-フルオロフェニル]-5-アミ
ノ-6,8- ジフルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4- オン380mg
(0.92mmol) をジオキサン6ml に溶解し、濃塩酸4ml を
加え、4 時間加熱還流した。反応液を氷冷した後、10N
水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを９とし、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム：アセ
トン＝20:1) により精製し、さらに酢酸エチル／n-ヘキ
サンから再結晶することにより、化合物４３を58mg(16
%) 得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ(ppm) 2.16(3H,s),2.82(2H,t,J=
6.4),3.47(2H,t,J=6.4),6.49(1H,s),6.76(1H,t,J=8.4),
7.17(1H,t,J=10.6),7.55(1H,dd,J=12.4,2.0),7.62(1H,d
d,J=8.4,2.0) MS(M/Z) 380(M + ) 分子式 C18H15F3N2O2S=380
【０１５４】実施例４４ 5-アミノ-6,8- ジフルオロ-2-(4-エトキシカルボニルメ
チルアミノ-3- フルオロフェニル)-4H-1- ベンゾピラン
-4- オン（化合物４４） アルゴン雰囲気下、実施例２７で得られる化合物２７
3.48g(10mmol)をジメチルホルムアミド100ml に溶解
し、氷冷下、ブロモ酢酸エチル1.32mlおよびカリウム t
ert-ブトキシド1.23g を加え、室温で25分間撹拌した。
反応液を氷冷した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルでト
リチュレーションすることにより、2-[4-(N-アセチル-N
- エトキシカルボニルメチルアミノ)-3-フルオロフェニ
ル]-5-アミノ-6,8- ジフルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4-
オンを3.20g(57%)得た。 NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.28(3H,t,J=7.3),1.99(3
H,s),4.20(2H,q,J=7.3),4.38(2H,brs),5.19(2H,brs),6.
63(1H,s),7.22(1H,t,J=10.4),7.5-7.9(3H,m) MS(M/Z) 434(M + ) 分子式 C21H17F3N2O5=434
【０１５５】上記で得られた2-[4-(N-アセチル-N- エト
キシカルボニルメチルアミノ)-3-フルオロフェニル]-5-
アミノ-6,8- ジフルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4- オン2.
0g(4.6mmol) をエタノール18mlに溶解し、濃塩酸12mlを
加え、5 時間加熱還流した。反応液を氷冷した後、10N
水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを９とし、析出した
結晶を濾取した。このものをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (クロロホルム：メタノ−ル＝30:1) により
精製し、さらに酢酸エチル／n-ヘキサンから再結晶する
ことにより、化合物４４を821mg(45%)得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.33(3H,t,J=7.2),4.01(2
H,s),4.29(2H,q,J=7.2),6.51(1H,s),6.64(1H,t,J=8.4),
7.18(1H,t,J=10.6),7.5-7.7(2H,m) MS(M/Z) 392(M + ) 分子式 C19H15F3N2O4=392
【０１５６】実施例４５ 5-アミノ-2-(4-カルボキシメチルアミノ-3- フルオロフ
ェニル)-6,8-ジフルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4- オン
ナトリウム塩（化合物４５） 実施例４４で得られる化合物４４ 560mg(1.43mmol)に、
エタノール30mlおよび2N水酸化ナトリウム水溶液4.3ml
を加え、50℃で10分間撹拌した。反応液を室温まで冷却
した後、析出した結晶を濾取することにより、化合物４
５を533mg(97%)得た。 NMR(270MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 3.36(2H,s),5.90(1H,br
s),6.68(1H,t,J=8.9),7.05(2H,brs),7.6-7.8(3H,m) FAB-MS(M/Z) 365(M + +1) 分子式 C17H11F3N2O4=364
【０１５７】実施例４６ 5-アミノ-6,8- ジフルオロ-2-[3-フルオロ-4-(3-メトキ
シプロピルアミノ) フェニル]-4H-1- ベンゾピラン-4-
オン（化合物４６） アルゴン雰囲気下、1-クロロ-3- メトキシプロパン943m
g およびヨウ化ナトリウム1.30g をジメチルホルムアミ
ド20mlに溶解し、90℃で2 時間撹拌した。反応液を氷冷
した後、実施例２７で得られる化合物２７ 1.51g(4.35m
mol)および水素化ナトリウム(60%油状物)89mg を加え、
室温で1 時間撹拌した。さらに1-クロロ-3- メトキシプ
ロパン943mg および水素化ナトリウム(60%油状物)191mg
を加え、60℃に昇温し、2 日間撹拌した。反応液に水を
加え、酢酸エチルで２回抽出した後、有機層を水で１
回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (クロロホルム〜クロロホルム：メタ
ノール＝100:1)により精製し、2-[4-[N-アセチル-N-(3-
メトキシプロピル) アミノ]-3-フルオロフェニル]-5-ア
ミノ-6,8- ジフルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4- オンを1.
18g(65%)得た。
【０１５８】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.6-2.1(2H,
m),1.90(3H,s),3.27(3H,s),3.41(2H,t,J=6.0),3.81(2H,
t,J=7.4),4.0-4.9(2H,brs),6.63(1H,s),7.22(1H,t,J=1
0.4),7.40(1H,t,J=7.7),7.69-7.80(2H,m) MS(M/Z) 420(M + ) 分子式 C21H19F3N2O4=420
【０１５９】上記で得られた2-[4-[N-アセチル-N-(3-メ
トキシプロピル) アミノ]-3-フルオロフェニル]-5-アミ
ノ-6,8- ジフルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4- オン501mg
(1.19mml)をジオキサン6ml の混合溶媒に溶解し、濃塩
酸6ml を加え、加熱還流下3 時間撹拌した。反応液を氷
冷した後、水を加え、溶液のpHを８とし、析出した結晶
を濾取した。このものをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝6:1)により精製し、
化合物４６を279mg(62%)得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.95(2H,quint.,J=6.1),3.
34(2H,t,J=6.2),3.38(3H,s),3.54(2H,t,J=5.7),4.80(1
H,brs),6.19(2H,brs),6.47(1H,s),6.73(1H,t,J=8.4),7.
16(1H,t,J=10.4),7.52(1H,dd,J=12.9,2.0),7.60(1H,dd,
J=8.4,2.0) MS(M/Z) 378(M + ) 分子式 C19H17F3N2O3=378
【０１６０】実施例４７ 5-アミノ-6,8- ジフルオロ-2-[4-[3-(N',N'-ジメチルア
ミノ) プロピルアミノ]-3-フルオロフェニル]-4H-1- ベ
ンゾピラン-4- オン（化合物４７） アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(60%油状物)736mg
をジオキサン10mlおよびトルエン10mlの混合溶媒に懸濁
し、加熱還流した。ここに参考例５で得られる化合物Ｆ
4.03g(8.8mmol) および4'-[N-アセチル-N-[3-(N',N'-
ジメチルアミノ) プロピル] アミノ]-3'- フルオロアセ
トフェノン2.46g(8.8mmol)をジオキサン25mlおよびトル
エン25mlの混合溶媒に溶解させた溶液を滴下し、1.5 時
間撹拌した。反応液を冷却した後、水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム：メタ
ノ−ル：アンモニア水＝9:1:1)により精製し、生成物3.
40g を２種類の混合物として得た。
【０１６１】上記で得られた混合物3.40g をエタノール
32mlに溶解し、濃塩酸8ml を加え、室温で14時間撹拌し
た。反応液に水およびアンモニア水を加え、クロロホル
ム−メタノール混合溶媒(9:1) で抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (クロロホルム：メタノ−ル：アンモニア水＝4
0:1:1) により精製し、ここでも２種類の混合物を2.39g
得た。上記で得られた混合物1.07g をジオキサン8ml
に溶解し、濃塩酸8ml を加え、加熱還流下、1 時間撹拌
した。反応液を冷却した後、水を加え、溶液のpHを弱ア
ルカリ性とし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水
で１回、飽和食塩水で１回洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (クロロホルム：メタノ−ル：ア
ンモニア水＝50:1:1) により精製し、さらに酢酸エチル
／n-ヘキサンから再結晶することにより、黄色結晶を35
8mg 得た。
【０１６２】この結晶352mg をテトラヒドロフラン20ml
に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒ
ドロフラン溶液(1.0M)1.5ml を加え、室温で30分間撹拌
した後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (クロロホルム：メタノ−ル：アンモニア水
＝50:1:1) により精製し、化合物４７を313mg 得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.83(2H,quint.,J=6.4),2.
27(6H,s),2.44(2H,t,J=6.4),3.31(2H,brq,J=6.4),5.71
(1H,brs),6.20(2H,brs),6.47(1H,s),6.71(1H,t,J=8.4),
7.16(1H,t,J=10.6),7.51(1H,dd,J=12.6,2.2),7.60(1H,d
d,J=8.7,1.7) MS(M/Z) 391(M + ) 分子式 C20H20F3N3O2=391
【０１６３】実施例４８ 5-アミノ-6,8- ジフルオロ-2-[3-フルオロ-4-[3-( ピロ
リジン-1- イル) プロピルアミノ] フェニル]-4H-1- ベ
ンゾピラン-4- オン（化合物４８） アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(60%油状物)840mg
をジオキサン10mlおよびトルエン10mlの混合溶媒に懸濁
し、加熱還流した。ここに参考例４で得られる化合物Ｅ
3.85g(10mmol) および4'-[N-アセチル-N-[3-( ピロリジ
ン-1- イル) プロピル] アミノ]-3'- フルオロアセトフ
ェノン3.06g(10mmol) をジオキサン25mlおよびトルエン
25mlの混合溶媒に溶解させた溶液を20分間で滴下し、撹
拌した。2 時間後水素化ナトリウム(60%油状物)80mg を
加え、さらに30分間撹拌した。反応液を氷冷した後、水
を加え、n-ヘキサンで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去した。
【０１６４】得られた残渣をエタノール50mlに溶解し、
濃塩酸10mlを加え、室温で7 時間、さらに40℃で2 時間
撹拌した。反応液に水を加え、溶液のpHを９とし、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水で１回、飽和食塩水で１
回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム：メタノ−ル：トリエチルアミン＝20:
1:0.1) により精製し、2-[4-[N-アセチル-N-[3-( ピロ
リジン-1- イル) プロピル] アミノ]-3-フルオロフェニ
ル]-6,8-ジフルオロ-5- ピバロイルアミノ-4H-1-ベンゾ
ピラン-4- オンを2.42g(45%)得た。 NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.40(9H,s),1.1-2.1(9H,
m),2.4-2.8(4H,m),3.1-3.6(2H,m),3.77(2H,t,J=7.0),6.
73(1H,s),7.30-7.53(2H,m),7.60-7.82(2H,m) MS(M/Z) 543(M + ) 分子式 C29H32F3N3O4=543
【０１６５】上記で得られた2-[4-[N-アセチル-N-[3-(
ピロリジン-1- イル) プロピル] アミノ]-3-フルオロフ
ェニル]-6,8-ジフルオロ-5- ピバロイルアミノ-4H-1-ベ
ンゾピラン-4- オン1.00g(1.84mmol) をジオキサン8ml
に溶解し、濃塩酸8ml を加え、加熱還流下、1 時間撹拌
した。反応液を冷却した後、水を加え、溶液のpHを８と
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ
ロホルム：メタノ−ル：酢酸＝9:2:0.1)により精製し、
化合物４８を738mg(96%)得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.82-1.93(6H,m),2.56(4H,
m),2.67(2H,t,J=6.3),3.2-3.4(2H,m),6.19(3H,brs),6.4
6(1H,s),6.69(1H,t,J=8.6),7.15(1H,t,J=10.6),7.51(1
H,dd,J=12.5,2.0),7.59(1H,dd,J=8.6,2.3) MS(M/Z) 417(M + ) 分子式 C22H22F3N3O2=417
【０１６６】実施例４９ 5-アミノ-6,8- ジフルオロ-2-[3-フルオロ-4-(3-メチル
チオプロピルアミノ)フェニル]-4H-1- ベンゾピラン-4-
オン（化合物４９） アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(60%油状物)840mg
をジオキサン10mlおよびトルエン10mlの混合溶媒に懸濁
し、加熱還流した。ここに参考例４で得られる化合物Ｅ
3.85g(10mmol)および4'-[N-アセチル-N-(3-メチルチオ
プロピル) アミノ]-3'- フルオロアセトフェノン2.83g
(10mmol) をジオキサン25mlおよびトルエン25mlの混合
溶媒に溶解させた溶液を滴下し、1 時間撹拌した。反応
液を氷冷した後、水を加え、n-ヘキサンで洗浄し、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
【０１６７】得られた残渣をエタノール50mlに溶解し、
濃塩酸10mlを加え、室温で7 時間、さらに40℃で2 時間
撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水で１回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：
酢酸エチル＝2:1)により精製し、2-[4-[N-アセチル-N-
(3-メチルチオプロピル) アミノ]-3-フルオロフェニル]
-6,8-ジフルオロ-5- ピバロイルアミノ-4H-1-ベンゾピ
ラン-4- オンを2.51g(48%)得た。 NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.39(9H,s),1.7-2.1(2H,
m),1.92(3H,brs),2.06(3H,s),2.52(2H,t,J=7.5),3.82(2
H,brt),6.74(1H,s),7.28-7.52(2H,m),7.7-7.8(2H,m),1
0.4(1H,brs) MS(M/Z) 520(M + ) 分子式 C26H27F3N2O4S=520
【０１６８】上記で得られた2-[4-[N-アセチル-N-(3-メ
チルチオプロピル) アミノ]-3-フルオロフェニル]-6,8-
ジフルオロ-5- ピバロイルアミノ-4H-1-ベンゾピラン-4
- オン1.00g(1.92mmol) をジオキサン8ml に溶解し、濃
塩酸8ml を加え、加熱還流下、3 時間撹拌した。反応液
を冷却した後、水を加え、溶液のpHを８とし、析出した
結晶を濾取した。このものをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝2:1)により精製
し、さらに酢酸エチル／n-ヘキサンから２回再結晶する
ことにより、化合物４９を422mg(56%)得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.98(2H,quint.,J=6.9),2.
14(3H,s),2.64(2H,t,J=6.9),3.36-3.43(2H,m),5.23(1H,
brs),6.20(2H,brs),6.47(1H,s),6.77(1H,t,J=8.4),7.16
(1H,t,J=10.6),7.53(1H,dd,J=12.9,2.2),7.61(1H,dd,J=
7.9,2.0) MS(M/Z) 394(M + ) 分子式 C19H17F3N2O2S=394
【０１６９】実施例５０ 5-アミノ-6,8- ジフルオロ-2-[3-フルオロ-4-[3-( イミ
ダゾール-1- イル) プロピルアミノ] フェニル]-4H-1-
ベンゾピラン-4- オン（化合物５０） アルゴン雰囲気下、実施例２７で得られる化合物２７
1.02g(2.92mmol)をジメチルホルムアミド25mlに溶解
し、氷冷下、水素化ナトリウム(60%油状物)129mgおよび
1-ブロモ-3- クロロプロパン2.9ml を加え、室温で1 時
間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出
した。有機層を水で１回、飽和食塩水で１回洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。酢酸エチル／アセトニトリルから再結晶することに
より、2-[4-[N-アセチル-N-(3-クロロプロピル) アミ
ノ]-3-フルオロフェニル]-5-アミノ-6,8- ジフルオロ-4
H-1-ベンゾピラン-4- オンを434mg(35%)得た。 NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.91(3H,brs),2.04(2H,qui
nt.,J=7.0),3.57(2H,t,J=6.5),3.7-4.0(2H,m),6.22(2H,
brs),6.64(1H,s),7.23(1H,t,J=10.4),7.40(1H,t,J=7.
9),7.72-7.82(2H,m) MS(M/Z) 424(M + ) 分子式 C20H16ClF3N2O3=424
【０１７０】上記で得られた2-[4-[N-アセチル-N-(3-ク
ロロプロピル) アミノ]-3-フルオロフェニル]-5-アミノ
-6,8- ジフルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4- オン508mg(1.
20mmol) をジオキサン30mlに溶解し、濃塩酸30mlを加
え、加熱還流下、3 時間撹拌した。反応液を氷冷した
後、水を加え、溶液のpHを８とし、析出した結晶を濾取
した。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(n-ヘキサン：酢酸エチル＝4:1)により精製し、5-アミ
ノ-2-[4-(3- クロロプロピルアミノ)-3-フルオロフェニ
ル]-6,8-ジフルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4- オンを224m
g(49%)得た。 NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 2.13(2H,quint.,J=6.3),3.
47(2H,q,J=6.4),3.68(2H,J=6.0),4.45(1H,m),6.19(2H,b
rs),6.47(1H,s),6.78(1H,t,J=8.7),7.15(1H,t,J=10.5),
7.45-7.67(2H,m) MS(M/Z) 382(M + ) 分子式 C18H14ClF3N2O2=382
【０１７１】アルゴン雰囲気下、氷冷下で、上記で得ら
れた5-アミノ-2-[4-(3- クロロプロピルアミノ)-3-フル
オロフェニル]-6,8-ジフルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4-
オン190mg(0.50mmol) をジメチルホルムアミド1.5ml に
溶解し、イミダゾール17mgおよび水素化ナトリウム(60%
油状物)10mg を加え、40分間撹拌した。反応系を室温に
昇温し、さらにイミダゾール10mgおよび水素化ナトリウ
ム(60%油状物)6.8mgを加え、一晩撹拌した。反応系を40
℃に加熱し、イミダゾール 10mg および水素化ナトリウ
ム(60%油状物)6.8mgを加え、30時間撹拌した。反応液に
水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留
去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロロホ
ルム：メタノ−ル＝20:1) により精製し、化合物５０を
18.3mg(53%) 得た。 NMR(270MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 2.02(2H,quint.,J=6.9),
3.15(2H,q,J=6.9),4.07(2H,t,J=6.9),6.53(1H,brs),6.7
4(1H,s),6.79(1H,t,J=8.9),6.92(1H,s),7.06(2H,brs),
7.22(1H,s),7.6-7.8(4H,m) MS(M/Z) 414(M + ) 分子式 C21H17F3N4O2=414
【０１７２】実施例５１ 5-アミノ-2-[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-フ
ルオロフェニル]-6,8-ジフルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4
- オン（化合物５１） 実施例２７で得られる化合物２７ 3.03g(8.70mmol)をジ
メチルホルムアミド200ml に溶解し、ジメチルアミノピ
リジン109mg およびジ炭酸-tert-ブチル3.0mlを加え、
室温で2 時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した結
晶を濾取し、2-[4-[N-アセチル-N-(tert- ブトキシカル
ボニル) アミノ]-3-フルオロフェニル]-5-アミノ-6,8-
ジフルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4- オンを3.44g(88%)得
た。 NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.41(9H,s),2.66(3H,s),6.
20(2H,brs),6.63(1H,s),7.10-7.33(2H,m),7.65-7.76(2
H,m) MS(M/Z) 448(M + ) 分子式 C22H19F3N2O5=448
【０１７３】上記で得られた2-[4-[N-アセチル-N-(tert
- ブトキシカルボニル) アミノ]-3-フルオロフェニル]-
5-アミノ-6,8- ジフルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4- オン
3.43g(7.65mmol) をアセトニトリル400ml に溶解し、2-
(N,N- ジエチルアミノ) エチルアミン2.2ml を加え、室
温で4 時間撹拌した。析出した結晶を酢酸エチルに溶解
後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルから
再結晶することにより、化合物５１を2.00g(64%)得た。 NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.55(9H,s),6.20(2H,brs),
6.56(1H,s),6.90(1H,brs),7.19(1H,t,J=10.4),7.56-7.7
1(2H,m),8.30(1H,t,J=8.4) MS(M/Z) 406(M + ) 分子式 C20H17F3N2O4=406
【０１７４】実施例５２ 5-アミノ-6,8- ジフルオロ-2-[3-フルオロ-4-[6-( イミ
ダゾール-1- イル) ヘキシルアミノ] フェニル]-4H-1-
ベンゾピラン-4- オン（化合物５２） アルゴン雰囲気下、実施例２７で得られる化合物２７
5.00g(14.4mmol)をジメチルホルムアミド150ml に溶解
し、氷冷下、1,6-ジブロモヘキサン10.9mlおよび水素化
ナトリウム(60%油状物)575mgを加え、室温で2 時間撹拌
した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水で１回、飽和食塩水で１回洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム：アセトン
＝20:1) により精製し、2-[4-[N-アセチル-N-(6-ブロモ
ヘキシル) アミノ]-3-フルオロフェニル]-5-アミノ-6,8
- ジフルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4- オンを6.11g(83%)
得た。 NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.2-2.0(8H,m),1.90(3H,
s),3.38(2H,t,J=6.6),3.6-3.9(2H,m),6.64(1H,s),7.23
(1H,t,J=10.4),7.38(1H,t,J=8.1),7.6-7.9(2H,m) MS(M/Z) 510/512(M + ) 分子式 C23H22BrF3N2O3=511
【０１７５】上記で得られた2-[4-[N-アセチル-N-(6-ブ
ロモヘキシル) アミノ]-3-フルオロフェニル]-5-アミノ
-6,8- ジフルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4- オン6.10g(1
1.9mmol) をジオキサン60mlに溶解し、47%HBr水40mlを
加え、3 時間加熱還流した。反応液を氷冷した後、水を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を5%炭酸水素ナト
リウム水溶液で１回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホル
ム：メタノール＝100:1)により精製し、5-アミノ-2-[4-
(6- ブロモヘキシルアミノ)-3-フルオロフェニル]-6,8-
ジフルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4- オンを3.53g(63%)得
た。 NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.2-2.1(8H,m),3.24(2H,br
t,J=6.0),3.42(2H,t,J=6.5),4.30(1H,brs),6.10(2H,br
s),6.46(1H,s),6.72(1H,t,J=8.7),7.15(1H,t,J=10.3),
7.4-7.7(2H,m) MS(M/Z) 468/470(M + ) 分子式 C21H20BrF3N2O2=469
【０１７６】アルゴン雰囲気下、上記で得られる5-アミ
ノ-2-[4-(6- ブロモヘキシルアミノ)-3-フルオロフェニ
ル]-6,8-ジフルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4- オン3.53g
(7.53mmol) をテトラヒドロフラン100ml に溶解し、イ
ミダゾール5.12g および水素化ナトリウム(60%油状物)
3.01gを加え、2 時間加熱還流した。反応液を氷冷した
後、塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (クロロホルム：メタノ−ル：
トリエチルアミン＝90:10:1)により精製し、得られた化
合物５２を、実施例１６と同様に塩酸塩とし、3.13g(84
%)を得た。 NMR(270MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 1.2-1.5(4H,m),1.58(2H,
quint.,J=7.4),1.82(2H,quint.,J=7.4),3.17(2H,t,J=6.
9),4.20(2H,t,J=7.4),6.72(1H,s),6.82(1H,t,J=8.9),7.
6-7.8(5H,m),9.19(1H,s) MS(M/Z) 456(M + ) 分子式 C24H23F3N4O2=456
【０１７７】実施例５３ 5-アミノ-6,8- ジフルオロ-2-[4-[6-(N',N'-ジメチルア
ミノ) ヘキシルアミノ]-3-フルオロフェニル]-4H-1- ベ
ンゾピラン-4- オン（化合物５３） 実施例５２で得られる5-アミノ-2-[4-(6- ブロモヘキシ
ルアミノ)-3-フルオロフェニル]-6,8-ジフルオロ-4H-1-
ベンゾピラン-4- オン500mg(1.07mmol) をジメチルホル
ムアミド15mlに溶解し、炭酸カリウム1.47g およびジメ
チルアミン塩酸塩869mg を加え、室温で16時間撹拌し
た。反応液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム：メタ
ノール：トリエチルアミン＝90:10:1)により精製し、ク
ロロホルム／メタノール／n-ヘキサンから再結晶した
後、得られた化合物５３を、実施例１６と同様に塩酸塩
とし、117mg(23%)を得た。
【０１７８】NMR(270MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 1.3-1.5(4
H,m),1.5-1.8(4H,m),2.73(6H,s),3.00(2H,brt,J=8.2),
3.19(2H,q,J=6.9),6.42(1H,brt),6.72(1H,s),6.84(1H,
t,J=8.9),7.05(2H,brs),7.6-7.8(3H,m) MS(M/Z) 433(M + ) 分子式 C23H26F3N3O2=433
【０１７９】実施例５４ 5-アミノ-6,8- ジフルオロ-2-[3-フルオロ-4-[6-( ピロ
リジン-1- イル) ヘキシルアミノ] フェニル]-4H-1- ベ
ンゾピラン-4- オン（化合物５４） 実施例５２で得られる5-アミノ-2-[4-(6- ブロモヘキシ
ルアミノ)-3-フルオロフェニル]-6,8-ジフルオロ-4H-1-
ベンゾピラン-4- オン500mg(1.07mmol) をテトラヒドロ
フラン15mlに溶解し、ピロリジン0.891ml を加え、1.5
時間加熱還流した。反応液に水を加え、クロロホルム−
メタノール混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ク
ロロホルム：メタノール：トリエチルアミン＝90:10:1)
により精製し、クロロホルム／n-ヘキサンから再結晶し
た後、得られた化合物５４を、実施例１６と同様に塩酸
塩とし、88mg(17%) を得た。
【０１８０】NMR(270MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.3-1.5(4H,
m),1.59(2H,quint.,J=7.3),1.69(2H,quint.,J=7.3),1.8
2(4H,quint.,J=3.3),2.50(2H,t,J=7.8),2.58(4H,m),3.2
3(2H,q,J=6.9),4.38(1H,m),6.20(2H,brs),6.47(1H,s),
6.72(1H,t,J=8.6),7.16(1H,t,J=10.4),7.53(1H,dd,J=1
2.9,2.0),7.60(1H,dd,J=8.6,2.0) MS(M/Z) 459(M + ) 分子式 C25H28F3N3O2=459
【０１８１】実施例５５ 5-アミノ-6,8- ジフルオロ-2-[3-フルオロ-4-(6-モルホ
リノヘキシルアミノ)フェニル]-4H-1- ベンゾピラン-4-
オン（化合物５５） 実施例５２で得られる5-アミノ-2-[4-(6- ブロモヘキシ
ルアミノ)-3-フルオロフェニル]-6,8-ジフルオロ-4H-1-
ベンゾピラン-4- オン500mg(1.07mmol) をジメチルホル
ムアミド15mlに溶解し、モルホリン0.93mlを加え、50〜
60℃で1.5 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム：メタ
ノール：トリエチルアミン＝200:10:1) により精製し、
酢酸エチル／n-ヘキサンから再結晶した後、得られた化
合物５５を、実施例１６と同様に塩酸塩とし、349mg(62
%)を得た。
【０１８２】NMR(270MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.3-1.5(4H,
m),1.56(2H,quint.,J=7.1),1.70(2H,quint.,J=7.0),2.3
9(2H,t,J=7.6),2.50(4H,brs),3.23(2H,q,J=6.6),3.75(4
H,t,J=4.6),4.37(1H,m),6.20(2H,s),6.47(1H,s),6.72(1
H,t,J=8.6),7.16(1H,t,J=10.6),7.53(1H,dd,J=12.9,2.
0),7.60(1H,dd,J=8.6,2.0) MS(M/Z) 475(M + ) 分子式 C25H28F3N3O3=475
【０１８３】実施例５６ 5-アミノ-6,8- ジフルオロ-2-[4-(5- エトキシルボニル
ペンチルアミノ)-3-フルオロフェニル]-4H-1- ベンゾピ
ラン-4- オン（化合物５６） アルゴン雰囲気下、実施例２７で得られる化合物２７
1.00g(2.87mmol)をジメチルホルムアミド10mlに溶解
し、氷冷下、カリウム tert-ブトキシド355mg および6-
ブロモヘキサン酸エチル1.02mlを加え、室温で4.5 時間
撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー (クロロホルム：メタノール＝30:1) により
精製し、2-[4-[N-アセチル-N-(5-エトキシカルボニルペ
ンチル) アミノ]-3-フルオロフェニル]-5-アミノ-6,8-
ジフルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4- オンを1.26g(85%)得
た。
【０１８４】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.2-1.8(6H,
m),1.24(3H,t,J=7.0),1.90(3H,brs),2.27(2H,t,J=7.0),
3.71(2H,t,J=6.8),4.10(2H,q,J=7.0),6.22(2H,brs),6.6
4(1H,s),7.23(1H,t,J=10.4),7.37(1H,t,J=8.1),7.6-7.9
(2H,m) MS(M/Z) 490(M + ) 分子式 C25H25F3N2O5=490
【０１８５】上記で得られた2-[4-[N-アセチル-N-(5-エ
トキシカルボニルペンチル) アミノ]-3-フルオロフェニ
ル]-5-アミノ-6,8- ジフルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4-
オン1.20g(2.45mmol) をエタノール10mlに溶解し、濃塩
酸5ml を加え、2.5 時間加熱還流した。反応液を氷冷し
た後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (クロロホルム：アセトン＝20:1) により精製し、
さらに酢酸エチル／n-ヘキサンから再結晶することによ
り、化合物５６を386mg(35%)得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.26(3H,t,J=6.9),1.4-1.8
(6H,m),2.34(2H,t,J=7.4),3.24(2H,q,J=6.9),4.14(2H,
q,J=6.9),4.38(1H,m),6.29(2H,brs),6.47(1H,s),7.16(1
H,t,J=10.4),7.53(1H,dd,J=12.9,2.0),7.60(1H,dd,J=8.
4,2.0) MS(M/Z) 448(M + ) 分子式 C23H23F3N2O4=448
【０１８６】実施例５７ 5-アミノ-2-[4-(5- カルボキシペンチルアミノ)-3-フル
オロフェニル]-6,8-ジフルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4-
オン ナトリウム塩（化合物５７） 実施例５６で得られる化合物５６ 367mg(0.818mmol) を
エタノール10mlに溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液1.
23mlを加え、室温で17時間撹拌した。析出した結晶を濾
取することにより、化合物５７を261mg(69%)得た。 NMR(270MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 1.2-1.7(6H,m),1.90(2H,
t,J=7.4),3.16(2H,q,J=6.4),6.43(1H,m),6.70(1H,s),6.
81(1H,t,J=8.4),7.04(2H,brs),7.6-7.8(3H,m) FAB-MS(M/Z) 421(M + +1) 分子式 C21H19F3N2O4=420
【０１８７】実施例５８ 6,8-ジフルオロ-2-[4-(N,N- ジメチル) アミノ-3- フル
オロフェニル]-5-ヘキシルアミノ-4H-1-ベンゾピラン-4
- オン（化合物５８） アルゴン雰囲気下、実施例３８で得られる化合物３８ 5
00mg(1.50mmol)をジメチルホルムアミド5ml に溶解し、
氷冷下、水素化ナトリウム(60%油状物)120mgおよび1-ヨ
ードヘキサン0.441ml を加え、室温で3 時間攪拌した。
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エ
チル＝6:1)により精製し、n-ヘキサン／酢酸エチルから
再結晶した後、得られた化合物５８を、実施例１６と同
様に塩酸塩とし、494mg(79%)を得た。
【０１８８】NMR(270MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 0.86(3H,t,
J=6.7),1.2-1.5(6H,m),1.54(2H,quint.,J=6.9),2.96(6
H,d,J=1.5),3.2-3.5(2H,m),6.81(1H,s),7.00(1H,t,J=9.
2),7.6-7.8(2H,m),7.68(1H,t,J=11.1),8.82(1H,brs) MS(M/Z) 418(M + ) 分子式 C23H25F3N2O2=418
【０１８９】実施例５９ 5-(6- ブロモヘキシルアミノ)-6,8-ジフルオロ-2-[4-
(N,N- ジメチル) アミノ-3- フルオロフェニル]-4H-1-
ベンゾピラン-4- オン（化合物５９） アルゴン雰囲気下、実施例３８で得られる化合物３８ 1
00mg(1.50mmol)をジメチルホルムアミド2ml に溶解し、
氷冷下、水素化ナトリウム(60%油状物)24mg および1,6-
ジブロモヘキサン2ml を加え、0 ℃で2 時間攪拌した。
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エ
チル＝4:1)により精製し、さらにn-ヘキサン／酢酸エチ
ルから再結晶することにより、化合物５９を92mg(62%)
得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.4-1.8(8H,m),3.01(6H,d,
J=1.7),3.4-3.6(2H,m),3.41(2H,t,J=6.8),6.47(1H,s),
6.86(1H,t,J=8.9),7.12(1H,dd,J=13.4,10.4),7.4-7.6(2
H,m),8.82(1H,brs) MS(M/Z) 496/498(M + ) 分子式 C23H24BrF3N2O2=497
【０１９０】実施例６０ 6,8-ジフルオロ-2-[4-(N,N- ジメチル) アミノ-3- フル
オロフェニル]-5-(6-ヒドロキシヘキシルアミノ)-4H-1-
ベンゾピラン-4- オン（化合物６０） アルゴン雰囲気下、実施例３８で得られる化合物３８
1.0g(2.99mmol) をジメチルホルムアミド20mlに溶解
し、氷冷下、水素化ナトリウム(60%油状物)239mgおよび
6-ヨード-1- ヘキサノールのテトラヒドロピラニルエー
テル1.87g を加え、0 ℃で1.3 時間攪拌した。反応液に
飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にエタノール18
mlおよび濃塩酸2ml を加え、室温で18時間攪拌した。反
応液に10N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶液のpHを
７とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ク
ロロホルム：メタノール＝40:1) により精製し、さらに
n-ヘキサン／酢酸エチルから再結晶することにより、化
合物６０を912mg(70%)得た。
【０１９１】NMR(270MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.3-1.8(8H,
m),3.02(6H,d,J=1.5),3.45(2H,m),3.65(2H,t,J=6.4),6.
48(1H,s),6.89(1H,t,J=8.9),7.13(1H,dd,J=13.4,9.9),
7.5-7.7(2H,m),8.82(1H,brs) MS(M/Z) 434(M + ) 分子式 C23H25F3N2O3=434
【０１９２】実施例６１ 6,8-ジフルオロ-2-[4-(N,N- ジメチル) アミノ-3- フル
オロフェニル]-5-(6-メトキシヘキシルアミノ)-4H-1-
ベンゾピラン-4- オン（化合物６１） アルゴン雰囲気下、実施例６０で得られる化合物６０ 5
00mg(1.15mmol)をテトラヒドロフラン20mlに溶解し、氷
冷下、水素化ナトリウム(60%油状物)92mg およびヨード
メタン0.14mlを加え、室温で1 時間攪拌した。この後ヨ
ードメタン0.22mlを加え、3.5 時間加熱還流した。さら
にヨードメタン0.36mlを加え、1 時間加熱還流した。溶
媒を減圧留去し、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー (クロロホルム：アセトン＝40:1)
により精製し、さらにn-ヘキサン／酢酸エチルから再結
晶することにより、化合物６１を300mg(58%)得た。
【０１９３】NMR(270MHz,CDCl3) δ(ppm)1.3-1.8(8H,
m),3.01(6H,d,J=1.5),3.33(3H,s),3.37(2H,t,J=6.7),3.
4-3.6(2H,m),6.47(1H,s),6.86(1H,t,J=8.9),7.12(1H,d
d,J=13.4,10.4),7.5-7.8(2H,m),8.82(1H,brs) MS(M/Z) 448(M + ) 分子式 C24H27F3N2O3=448
【０１９４】実施例６２ 6,8-ジフルオロ-2-[4-(N,N- ジメチル) アミノ-3- フル
オロフェニル]-5-[6-(N',N'-ジメチルアミノ) ヘキシル
アミノ]-4H-1- ベンゾピラン-4- オン（化合物６２） 実施例５９で得られる化合物５９ 500mg(1.01mmol)をジ
メチルホルムアミド25mlに溶解し、炭酸カリウム1.39g
およびジメチルアミン塩酸塩820mg を加え、室温で5.5
時間攪拌した。さらに炭酸カリウム971mg およびジメチ
ルアミン塩酸塩410mg を加え、室温で16時間攪拌した。
反応液を水に注ぎ、析出した結晶を濾取した。このもの
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホル
ム：メタノール：トリエチルアミン＝90:10:1)により精
製し、クロロホルム／酢酸エチルから再結晶した後、得
られた化合物６２を、実施例１６と同様に塩酸塩とし、
283mg(53%)を得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.3-1.8(8H,m),2.21(6H,
s),2.24(2H,t,J=6.9),3.01(6H,d,J=1.3),3.4-3.5(2H,
m),6.46(1H,s),6.86(1H,t,J=8.7),7.12(1H,dd,J=13.5,1
0.2),7.5-7.7(2H,m),8.81(1H,brt) MS(M/Z) 461(M + ) 分子式 C25H30F3N3O2=461
【０１９５】実施例６３ 6,8-ジフルオロ-2-[4-(N,N- ジメチル) アミノ-3- フル
オロフェニル]-5-[6-(ピロリジン-1- イル) ヘキシルア
ミノ]-4H-1- ベンゾピラン-4- オン（化合物６３） 実施例５９で得られる化合物５９ 500mg(1.01mmol)をテ
トラヒドロフラン5mlに溶解し、これにピロリジン0.17m
lを加え、加熱還流した。反応開始から1 時間後および
1.7 時間後にそれぞれピロリジン0.17mlを加え、さらに
3.5 時間後および4.5 時間後にそれぞれピロリジン0.08
mlを加え、計5.5 時間加熱還流した。反応液に水を加
え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ
ロホルム：メタノール：トリエチルアミン＝90:10:1)に
より精製し、n-ヘキサンでトリチュレーションした後、
得られた化合物６３を、実施例１６と同様に塩酸塩と
し、465mg(83%)を得た。
【０１９６】NMR(270MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.3-2.0(12H,
m),2.4-2.7(6H,m),3.01(6H,d,J=1.5),3.4-3.5(2H,m),6.
47(1H,s),6.86(1H,t,J=8.7),7.12(1H,dd,J=13.4,9.9),
7.5-7.7(2H,m),8.81(1H,brt) MS(M/Z) 487(M + ) 分子式 C27H32F3N3O2=487
【０１９７】実施例６４ 6,8-ジフルオロ-2-[4-(N,N- ジメチル) アミノ-3- フル
オロフェニル]-5-[6-(イミダゾール-1- イル) ヘキシル
アミノ]-4H-1- ベンゾピラン-4- オン（化合物６４） 実施例５９で得られる化合物５９ 500mg(1.01mmol)をテ
トラヒドロフラン10mlに溶解し、イミダゾール137mg お
よび水素化ナトリウム(60%油状物)80mg を加え、加熱還
流した。反応開始から1.5 時間後水素化ナトリウム(60%
油状物)40mg を加え、計2.3 時間加熱還流した。反応液
に塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (クロロホルム：メタノール：
トリエチルアミン＝200:10:1) により精製し、n-ヘキサ
ンでトリチュレーションした後、得られた化合物６４
を、実施例１６と同様に塩酸塩とし、447mg(73%)を得
た。
【０１９８】NMR(270MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 1.2-1.5(4
H,m),1.5-1.7(2H,m),1.7-1.9(2H,m),2.98(6H,d,J=1.5),
3.3-3.5(2H,m),4.19(2H,t,J=7.2),6.80(1H,s),7.01(1H,
t,J=9.2),7.6-7.8(5H,m),9.15(1H,s) MS(M/Z) 484(M + ) 分子式 C26H27F3N4O2=484
【０１９９】実施例６５ 5-(6- アミノヘキシルアミノ)-6,8-ジフルオロ-2-[4-
(N,N- ジメチル) アミノ-3- フルオロフェニル]-4H-1-
ベンゾピラン-4- オン（化合物６５） アルゴン雰囲気下、実施例５９で得られる化合物５９ 5
00mg(1.01mmol)をテトラヒドロフラン10mlに溶解し、氷
冷下、カリウムフタルイミド372mg を加え、室温で45分
間、60-70 ℃で1.5 時間攪拌した。さらにジメチルホル
ムアミド10mlを加え、70-80 ℃で2 時間攪拌した。反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去した。
【０２００】上記生成物をメタノール10mlおよびジメチ
ルホルムアミド10mlの混合溶媒に溶解し、これにヒドラ
ジン・1 水和物0.59mlを加え、60-70 ℃で1.7 時間攪拌
した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (クロロホルム〜クロロホルム：メタノ
ール：アンモニア＝90:5:5) により精製し、得られた化
合物６５を、実施例１６と同様に塩酸塩とし、275mg(2
段階54%)を得た。 NMR(270MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 1.3-1.7(8H,m),2.7-2.9
(2H,m),2.98(6H,d,J=1.6),3.3-3.5(2H,m),6.82(1H,s),
7.01(1H,t,J=9.1),7.6-7.8(2H,m),7.71(1H,dd,J=13.9,1
0.9),7.88(1H,brs) MS(M/Z) 433(M + ) 分子式 C23H26F3N3O2=433
【０２０１】実施例６６ 2-(4- アミノ-3- フルオロフェニル)-6,8-ジフルオロ-5
- ペンチルアミノ-4H-1-ベンゾピラン-4- オン（化合物
６６） 実施例２６で得られる化合物２６ 5.00g(16.3mmol)をピ
リジン50mlに溶解し、氷冷下、ピバリン酸クロライド2.
2ml を加え、室温で1.5 時間撹拌した。反応液に水を加
え、析出した結晶を濾取することにより、5-アミノ-6,8
- ジフルオロ-2-(3-フルオロ-4- ピバロイルアミノフェ
ニル)-4H-1- ベンゾピラン-4- オンを6.35g(100%) 得
た。 NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.36(9H,s),6.19(2H,brs),
6.58(1H,s),7.20(1H,dd,J=10.8,10.3),7.5-7.9(3H,m),
8.59(1H,t,J=8.6) MS(M/Z) 390(M + ) 分子式 C20H17F3N2O3=390
【０２０２】アルゴン雰囲気下、上記で得られた5-アミ
ノ-6,8- ジフルオロ-2-(3-フルオロ-4- ピバロイルアミ
ノフェニル)-4H-1- ベンゾピラン-4- オン505mg(1.29mm
ol)をジメチルホルムアミド15mlに溶解し、氷冷下、水
素化ナトリウム(60%油状物)155mgおよび1-ヨードペンタ
ン0.35mlを加え、同温度で30分間撹拌した。1-ヨードペ
ンタン0.17mlを加え、さらに2 時間撹拌した。反応液に
飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム) により精
製することにより、6,8-ジフルオロ-2-(3-フルオロ-4-
ピバロイルアミノフェニル)-5-ペンチルアミノ-4H-1-ベ
ンゾピラン-4- オンを333mg(56%)得た。 NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 0.8-1.0(3H,m),1.36(9H,
s),1.2-1.9(6H,m),3.38-3.49(2H,m),6.66(1H,s),7.29(1
H,t,J=10.1),7.5-7.9(3H,m),8.52(1H,t,J=8.6) MS(M/Z) 460(M + ) 分子式 C25H27F3N2O3=460
【０２０３】上記で得られた6,8-ジフルオロ-2-(3-フル
オロ-4- ピバロイルアミノフェニル)-5-ペンチルアミノ
-4H-1-ベンゾピラン-4- オン390mg(0.85mmol) にジオキ
サン6ml および濃塩酸6ml を加え、1 時間加熱還流し
た。反応液を氷冷した後、水を加え、液性を中性とし、
酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘ
キサン：酢酸エチル＝5:1)により精製することにより、
化合物６６を292mg(92%)得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ(ppm) 0.91(3H,t,J=7.2),1.3-1.5
(4H,m),1,6-1.8(2H,m),3.41-3.48(2H,m),6.47(1H,s),6.
84(1H,t,J=8.7),7.15(1H,dd,J=12.9,9.9),7.50(1H,dd,J
=7.9,2.0),7.54(1H,dd,J=13.4,2.0) MS(M/Z) 376(M + ) 分子式 C20H19F3N2O2=376
【０２０４】実施例６７ 2-(4- アミノ-3- フルオロフェニル)-6,8-ジフルオロ-5
- ヘキシルアミノ-4H-1-ベンゾピラン-4- オン（化合物
６７） アルゴン雰囲気下、実施例６６で得られる5-アミノ-6,8
- ジフルオロ-2-(3-フルオロ-4- ピバロイルアミノフェ
ニル)-4H-1- ベンゾピラン-4- オン505mg(1.29mmol) を
ジメチルホルムアミド15mlに溶解し、氷冷下、水素化ナ
トリウム(60%油状物)156mgおよび1-ヨードヘキサン0.38
mlを加え、同温度で30分間撹拌した。1-ヨードヘキサン
0.19mlを加え、さらに2 時間撹拌した。反応液に飽和塩
化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝5:1)
により精製することにより、6,8-ジフルオロ-2-(3-フル
オロ-4- ピバロイルアミノフェニル)-5-ヘキシルアミノ
-4H-1-ベンゾピラン-4- オンを487mg(79%)得た。
【０２０５】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 0.8-1.0(3H,
m),1.36(9H,s),1.2-1.9(8H,m),3.38-3.49(2H,m),6.66(1
H,s),7.29(1H,t,J=10.1),7.5-7.9(2H,m),8.52(1H,t,J=
8.6) MS(M/Z) 474(M + ) 分子式 C26H29F3N2O3=474
【０２０６】上記で得られた6,8-ジフルオロ-2-(3-フル
オロ-4- ピバロイルアミノフェニル)-5-ヘキシルアミノ
-4H-1-ベンゾピラン-4- オン470mg(0.99mmol) にジオキ
サン6ml および濃塩酸6ml を加え、1 時間加熱還流し
た。反応液を氷冷した後、水を加え、液性を中性とし、
酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘ
キサン：酢酸エチル＝4:1)により精製することにより、
化合物６７を377mg(87%)得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ(ppm) 0.89(3H,t,J=6.7),1.2-1.6
(6H,m),1.66(2H,quint.,J=7.2),3.41-3.48(2H,m),6.47
(1H,s),6.84(1H,t,J=8.7),7.15(1H,dd,J=13.1,10.1),7.
50(1H,dd,J=7.9,2.0),7.54(1H,dd,J=13.9,2.0) MS(M/Z) 390(M + ) 分子式 C21H21F3N2O2=390
【０２０７】実施例６８ 2-(4- アミノ-3- フルオロフェニル)-6,8-ジフルオロ-5
- ヘプチルアミノ-4H-1-ベンゾピラン-4- オン（化合物
６８） アルゴン雰囲気下、実施例６６で得られる5-アミノ-6,8
- ジフルオロ-2-(3-フルオロ-4- ピバロイルアミノフェ
ニル)-4H-1- ベンゾピラン-4- オン505mg(1.29mmol) を
ジメチルホルムアミド15mlに溶解し、氷冷下、水素化ナ
トリウム(60%油状物)156mgおよび1-ヨードヘプタン0.42
mlを加え、2 時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニ
ウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝5:1)により精製
することにより、6,8-ジフルオロ-2-(3-フルオロ-4- ピ
バロイルアミノフェニル)-5-ヘプチルアミノ-4H-1-ベン
ゾピラン-4- オンを460mg(73%)得た。
【０２０８】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 0.8-1.9(13H,
m),1.36(9H,s),3.40-3.60(2H,m),6.57(1H,s),7.17(1H,d
d,J=13.1,10.2),7.58-7.75(3H,m),8.59(1H,t,J=8.6) MS(M/Z) 488(M + ) 分子式 C27H31F3N2O3=488
【０２０９】上記で得られた6,8-ジフルオロ-2-(3-フル
オロ-4- ピバロイルアミノフェニル)-5-ヘプチルアミノ
-4H-1-ベンゾピラン-4- オン460mg(0.94mmol) にジオキ
サン6ml および濃塩酸6ml を加え、1.5 時間加熱還流し
た。反応液を氷冷した後、水を加え、析出した結晶を濾
取した。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝6:1)により精製すること
により、化合物６８を358mg(94%)得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ(ppm) 0.88(3H,t,J=6.9),1.2-1.5
(8H,m),1.5-1.7(2H,m),3.39-3.48(2H,m),4.17(2H,brs),
6.45(1H,s),6.83(1H,t,J=8.7),7.12(1H,dd,J=13.4,10.
4),7.50-7.58(2H,m),8.81(1H,brs) MS(M/Z) 404(M + ) 分子式 C22H23F3N2O2=404
【０２１０】実施例６９ 2-(4- アミノ-3- フルオロフェニル)-5-(5- クロロヘキ
シルアミノ)-6,8-ジフルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4- オ
ン（化合物６９） アルゴン雰囲気下、実施例６６で得られる5-アミノ-6,8
- ジフルオロ-2-(3-フルオロ-4- ピバロイルアミノフェ
ニル)-4H-1- ベンゾピラン-4- オン512mg(1.31mmol) を
ジメチルホルムアミド15mlに溶解し、氷冷下、水素化ナ
トリウム(60%油状物)160mgおよび6-ブロモ-1- ヘキセン
0.35mlを加え、室温で2 時間撹拌した。反応液に飽和塩
化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝6:1)
により精製することにより、6,8-ジフルオロ-2-(3-フル
オロ-4- ピバロイルアミノフェニル)-5-(5- ヘキセニル
アミノ)-4H-1- ベンゾピラン-4- オンを409mg(66%)得
た。
【０２１１】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.36(9H,s),
1.3-2.3(6H,m),3.3-3.6(2H,m),4.88-5.11(2H,m),5.6-6.
0(1H,m),6.64(1H,s),7.26(1H,t,J=11.1),7.5-7.9(3H,
m),8.62(1H,t,J=8.6) MS(M/Z) 472(M + ) 分子式 C26H27F3N2O3=472
【０２１２】上記で得られた6,8-ジフルオロ-2-(3-フル
オロ-4- ピバロイルアミノフェニル)-5-(5- ヘキセニル
アミノ)-4H-1- ベンゾピラン-4- オン440mg(0.93mmol)
にジオキサン6ml および濃塩酸6ml を加え、1.5 時間加
熱還流した。反応液を氷冷した後、水を加え、析出した
結晶を濾取した。このものをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝8:1)により精製
し、さらにn-ヘキサン／酢酸エチルおよびn-ヘキサン／
クロロホルムから再結晶することにより、化合物６９を
291mg(74%)得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.51(3H,d,J=6.4),1.4-1.8
(6H,m),3.42-3.50(2H,m),4.04(1H,sextet,J=6.4),4.18
(2H,brs),6.46(1H,s),6.84(1H,t,J=8.7),7.13(1H,dd,J=
13.4,10.4),7.50-7.58(2H,m),8.83(1H,brs) MS(M/Z) 424(M + ) 分子式 C21H20ClF3N2O2=424
【０２１３】実施例７０ 2-(4- アミノ-3- フルオロフェニル)-6,8-ジフルオロ-5
- イソペンチルアミノ-4H-1-ベンゾピラン-4- オン（化
合物７０） アルゴン雰囲気下、実施例６６で得られる5-アミノ-6,8
- ジフルオロ-2-(3-フルオロ-4- ピバロイルアミノフェ
ニル)-4H-1- ベンゾピラン-4- オン510mg(1.32mmol) を
ジメチルホルムアミド15mlに溶解し、氷冷下、水素化ナ
トリウム(60%油状物)160mgおよび臭化イソアミル0.35ml
を加え、室温で1.5 時間撹拌した。臭化イソアミル0.16
mlを加え、さらに1 時間撹拌した。反応液に飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝5:1)によ
り精製することにより、6,8-ジフルオロ-2-(3-フルオロ
-4- ピバロイルアミノフェニル)-5-イソペンチルアミノ
-4H-1-ベンゾピラン-4- オンを310mg(51%)得た。
【０２１４】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 0.94(6H,d,J=
5.9),1.36(9H,s),1.2-2.1(3H,m),3.38-3.53(2H,m),6.54
(1H,s),7.15(1H,dd,J=13.3,10.2),7.5-7.8(3H,m),8.57
(1H,t,J=8.6) MS(M/Z) 460(M + ) 分子式 C25H27F3N2O3=460
【０２１５】上記で得られた6,8-ジフルオロ-2-(3-フル
オロ-4- ピバロイルアミノフェニル)-5-イソペンチルア
ミノ-4H-1-ベンゾピラン-4- オン283mg(0.61mmol) にジ
オキサン6ml および濃塩酸6ml を加え、1 時間加熱還流
した。反応液を氷冷した後、水を加え、液性を中性と
し、析出した結晶を濾取した。このものをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝4:
1 〜3:1)により精製することにより、化合物７０を207m
g(89%)得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ(ppm) 0.94(6H,d,J=6.4),1.53(2
H,td,J=7.4,6.9),1.72(1H,m),3.46(2H,m),4.17(2H,br
s),6.45(1H,s),6.83(1H,t,J=8.9),7.12(1H,dd,J=13.4,1
0.4),7.50-7.58(2H,m),8.77(1H,brs) MS(M/Z) 376(M + ) 分子式 C20H19F3N2O2=376
【０２１６】実施例７１ 2-(4- アミノ-3- フルオロフェニル)-6,8-ジフルオロ-5
-(4-メチルペンチルアミノ)-4H-1- ベンゾピラン-4- オ
ン（化合物７１） アルゴン雰囲気下、実施例６６で得られる5-アミノ-6,8
- ジフルオロ-2-(3-フルオロ-4- ピバロイルアミノフェ
ニル)-4H-1- ベンゾピラン-4- オン515mg(1.32mmol) を
ジメチルホルムアミド15mlに溶解し、氷冷下、水素化ナ
トリウム(60%油状物)160mgおよび1-ブロモ-4- メチルペ
ンタン0.38mlを加え、室温で2 時間撹拌した。反応液に
飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル
＝6:1)により精製することにより、6,8-ジフルオロ-2-
(3-フルオロ-4- ピバロイルアミノフェニル)-5-(4- メ
チルペンチルアミノ)-4H-1- ベンゾピラン-4- オンを33
4mg(53%)得た。
【０２１７】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 0.90(6H,d,J=
6.2),1.2-1.7(5H,m),1.34(9H,s),3.38-3.49(2H,m),6.54
(1H,s),7.14(1H,dd,J=14.4,9.8),7.5-7.8(3H,m),8.57(1
H,t,J=8.4),8.8(1H,brs) MS(M/Z) 474(M + ) 分子式 C26H29F3N2O3=474
【０２１８】上記で得られた6,8-ジフルオロ-2-(3-フル
オロ-4- ピバロイルアミノフェニル)-5-(4- メチルペン
チルアミノ)-4H-1- ベンゾピラン-4- オン321mg(0.68mm
ol)にジオキサン6ml および濃塩酸6ml を加え、1 時間
加熱還流した。反応液を氷冷した後、水を加え、液性を
中性とし、析出した結晶を濾取した。このものをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチ
ル＝5:1)により精製することにより、化合物７１を230m
g(87%)得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ(ppm) 0.90(6H,d,J=6.9),1.24-1.
32(2H,m),1.55-1.66(3H,m),3.41-3.47(2H,m),4.17(2H,b
rs),6.46(1H,s),6.84(1H,t,J=8.7),7.12(1H,dd,J=13.4,
10.4),7.32-7.58(2H,m),8.80(1H,brs) MS(M/Z) 390(M + ) 分子式 C21H21F3N2O2=390
【０２１９】実施例７２ 2-(4- アミノ-3- フルオロフェニル)-5-(3- アミノプロ
ピルアミノ)-6,8-ジフルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4- オ
ン（化合物７２） アルゴン雰囲気下、実施例６６で得られる5-アミノ-6,8
- ジフルオロ-2-(3-フルオロ-4- ピバロイルアミノフェ
ニル)-4H-1- ベンゾピラン-4- オン814mg(2.09mmol) を
ジメチルホルムアミド15mlに溶解し、氷冷下、水素化ナ
トリウム(60%油状物)256mgおよび1-ブロモ-3- クロロプ
ロパン0.42mlを加え、室温で3 時間撹拌した。反応液に
水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食
塩水で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝6:1)により精製
することにより、5-(3- クロロプロピルアミノ)-6,8-ジ
フルオロ-2-(3-フルオロ-4- ピバロイルアミノフェニ
ル)-4H-1- ベンゾピラン-4- オンを193mg(20%)得た。
【０２２０】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.36(9H,s),
2.09(2H,quint.,J=6.3),3.5-3.8(2H,m),3.65(2H,t,J=6.
4),6.56(1H,s),7.17(1H,dd,J=14.0,10.3),7.5-7.9(3H,
m),8.58(1H,t,J=8.2),8.84(1H,brs) MS(M/Z) 466(M + ) 分子式 C23H22ClF3N2O3=466
【０２２１】アルゴン雰囲気下、上記で得られる5-(3-
クロロプロピルアミノ)-6,8-ジフルオロ-2-(3-フルオロ
-4- ピバロイルアミノフェニル)-4H-1- ベンゾピラン-4
- オン177mg(0.38mmol) をジメチルホルムアミド10mlに
溶解し、アジ化ナトリウム124mg を加え、70℃で18時間
撹拌した。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取し
た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(n-ヘキサン：酢酸エチル＝4:1)により精製することに
より、5-(3- アジドプロピルアミノ)-6,8-ジフルオロ-2
-(3-フルオロ-4- ピバロイルアミノフェニル)-4H-1- ベ
ンゾピラン-4- オンを179mg(100%) 得た。 NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.36(9H,s),1.91(2H,quin
t.,J=6.6),3.4-3.7(2H,m),3.43(2H,t,J=6.7),6.56(1H,
s),7.14(1H,dd,J=13.4,10.4),7.5-7.9(3H,m),8.59(1H,
t,J=9.0),8.80(1H,brs) MS(M/Z) 473(M + ) 分子式 C23H22F3N5O3=473
【０２２２】上記で得られた5-(3- アジドプロピルアミ
ノ)-6,8-ジフルオロ-2-(3-フルオロ-4- ピバロイルアミ
ノフェニル)-4H-1- ベンゾピラン-4- オン161mg(0.34mm
ol)にジオキサン10mlおよび濃塩酸10mlを加え、1 時間
加熱還流した。反応液を氷冷した後、水を加え、酢酸エ
チルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することに
より、2-(4- アミノ-3- フルオロフェニル)-5-(3- アジ
ドプロピルアミノ)-6,8-ジフルオロ-4H-1-ベンゾピラン
-4- オンの粗精製物を142mg 得た。 NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.90(2H,quint.,J=6.7),3.
43(2H,t,J=7.0),3.5-3.8(2H,m),4.17(2H,brs),6.46(1H,
s),6.83(1H,t,J=8.4),7.14(1H,dd,J=13.4,10.1),7.4-7.
7(2H,m),8.80(1H,brs) FAB-MS(M/Z) 390(M + +1) 分子式 C18H14F3N5O2=389
【０２２３】上記で得られる2-(4- アミノ-3- フルオロ
フェニル)-5-(3- アジドプロピルアミノ)-6,8-ジフルオ
ロ-4H-1-ベンゾピラン-4- オンの粗精製物114mg(0.29mm
ol)をテトラヒドロフラン5ml に溶解し、氷冷下、トリ
フェニルホスフィン117mg を加え、室温で1 時間撹拌し
た。水5ml を加え、さらに2 時間撹拌した。酢酸エチル
で２回抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を
分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム：メタノー
ル：アンモニア水＝9:1:1)により精製することにより、
化合物７２を82mg(77%) 得た。 NMR(270MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 1.62(2H,quint.,J=6.4),
2.62(2H,t,J=6.9),3.3-3.5(2H,m),6.11(2H,brs),6.71(1
H,s),6.87(1H,t,J=8.9),7.5-7.8(3H,m),8.82(1H,m) MS(M/Z) 363(M + ) 分子式 C18H16F3N3O2=363
【０２２４】実施例７３ 5-(4- アミノブチルアミノ)-2-(4- アミノ-3- フルオロ
フェニル)-6,8-ジフルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4- オン
（化合物７３） アルゴン雰囲気下、実施例６６で得られる5-アミノ-6,8
- ジフルオロ-2-(3-フルオロ-4- ピバロイルアミノフェ
ニル)-4H-1- ベンゾピラン-4- オン1.01g(2.59mmol) を
ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、氷冷下、水素化ナ
トリウム(60%油状物)228mgおよび1-ブロモ-4- クロロブ
タン1.5ml を加え、室温で3 時間撹拌した。水素化ナト
リウム(60%油状物)228mgおよび1-ブロモ-4- クロロブタ
ン1.5mlを加え、さらに1 時間撹拌した。反応液に水を
加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水
で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝6:1)により精製すること
により、5-(4- クロロブチルアミノ)-6,8-ジフルオロ-2
-(3-フルオロ-4- ピバロイルアミノフェニル)-4H-1- ベ
ンゾピラン-4- オンを396mg(32%)得た。
【０２２５】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.35(9H,s),
1.7-2.1(4H,m),3.4-3.7(2H,m),3.57(2H,t,J=6.3),6.55
(1H,s),7.16(1H,dd,J=13.3,10.2),7.5-7.9(3H,m),8.58
(1H,t,J=8.4),8.80(1H,brs) FAB-MS(M/Z) 481(M + +1) 分子式 C24H24ClF3N2O3=480
【０２２６】アルゴン雰囲気下、上記で得られる5-(4-
クロロブチルアミノ)-6,8-ジフルオロ-2-(3-フルオロ-4
- ピバロイルアミノフェニル)-4H-1- ベンゾピラン-4-
オン516mg(1.07mmol) をジメチルホルムアミド30mlに溶
解し、アジ化ナトリウム350mg を加え、70℃で17時間撹
拌した。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取した。
上記生成物457mg(0.94mmol) にジオキサン40mlおよび濃
塩酸20mlを加え、7 時間加熱還流した。反応液を氷冷し
た後、析出した結晶を濾取した。
【０２２７】上記生成物303mg(0.76mmol) を、テトラヒ
ドロフラン20mlに溶解し、氷冷下、トリフェニルホスフ
ィン297mg を加え、室温で1 時間撹拌した。水20mlを加
え、さらに6 時間撹拌した。酢酸エチルで２回抽出した
後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマト
グラフィー (クロロホルム：メタノール：アンモニア水
＝9:1:1)により精製することにより、化合物７３を184m
g(65%)得た。 NMR(270MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 1.5-1.8(4H,m),2.7-2.9
(2H,m),3.3-3.5(2H,m),6.72(1H,s),6.88(1H,t,J=8.9),
7.5-7.8(3H,m) MS(M/Z) 377(M + ) 分子式 C19H18F3N3O2=377
【０２２８】実施例７４ 6,8-ジフルオロ-2-(4-エトキシカルボニルメチルアミノ
-3- フルオロフェニル)-5-ヘキシルアミノ-4H-1-ベンゾ
ピラン-4- オン（化合物７４） アルゴン雰囲気下、実施例４４で得られる2-[4-(N-アセ
チル-N- エトキシカルボニルメチルアミノ)-3-フルオロ
フェニル]-5-アミノ-6,8- ジフルオロ-4H-1-ベンゾピラ
ン-4- オン1.20g(2.76mmol) をジメチルホルムアミド20
mlに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(60%油状物)111
mgおよび1-ヨードヘキサン0.82mlを加え、室温で1.7 時
間撹拌した。水素化ナトリウム33mgを加え、さらに40分
間撹拌した。反応液に10% クエン酸水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム：
アセトニトリル＝10:1) により精製することにより、2-
[4-(N-アセチル-N- エトキシカルボニルメチルアミノ)-
3-フルオロフェニル]-6,8-ジフルオロ-5- ヘキシルアミ
ノ-4H-1-ベンゾピラン-4- オンを433mg(28%)得た。
【０２２９】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 0.8-1.0(3H,
m),1.1-1.9(8H,m),1.28(3H,t,J=7.0),1.99(3H,s),3.3-
3.6(2H,m),4.20(2H,q,J=7.0),4.37(2H,brs),6.63(1H,
s),7.23(1H,dd,J=13.2,10.2),7.5-7.9(3H,m) MS(M/Z) 518(M + ) 分子式 C27H29F3N2O5=518
【０２３０】上記で得られた2-[4-(N-アセチル-N- エト
キシカルボニルメチルアミノ)-3-フルオロフェニル]-6,
8-ジフルオロ-5- ヘキシルアミノ-4H-1-ベンゾピラン-4
- オン422mg(0.815mmol)をエタノール9ml に溶解し、濃
塩酸6ml を加え、2 時間加熱還流した。反応液を氷冷し
た後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (クロロホルム：アセトン＝40:1) により精製し、
さらに酢酸エチル／n-ヘキサンから再結晶することによ
り、化合物７４を162mg 得た。 NMR(270MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 0.89(3H,t,J=6.7),1.2-
1.5(6H,m),1.33(3H,t,J=6.9),1.66(2H,quint.,J=7.4),
3.45(2H,td,J=7.2,3.5),4.01(2H,s),4.29(2H,q,J=6.9),
6.48(1H,s),6.64(1H,t,J=8.4),7.16(1H,dd,J=12.9,9.
9),7.5-7.7(2H,m) MS(M/Z) 476(M + ) 分子式 C25H27F3N2O4=476
【０２３１】実施例７５ 2-(4- カルボキシメチルアミノ-3- フルオロフェニル)-
6,8-ジフルオロ-5- ヘキシルアミノ-4H-1-ベンゾピラン
-4- オン（化合物７５） 実施例７４で得られる化合物７４ 143mg(0.276mmol) を
ジオキサン12mlに溶解し、濃塩酸8ml を加え、10分間加
熱還流した。反応液を氷冷した後、水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。残渣を酢酸エチル／n-ヘキサンから再結晶すること
により、化合物７５を95mg(77%) 得た。 NMR(270MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 0.89(3H,t,J=6.7),1.2-
1.5(6H,m),1.61(2H,quint.,J=6.9),3.42(2H,td,J=6.9,
4.5),3.98(2H,s),6.47(1H,s),6.68(1H,t,J=8.7),7.20(1
H,dd,J=13.4,10.4),7.54(1H,dd,J=12.6,2.0),7.60(1H,d
d,J=8.4,2.0) FAB-MS(M/Z) 449(M + +1) 分子式 C23H23F3N2O4=448
【０２３２】実施例７６ 6,8-ジフルオロ-2-(3-フルオロ-4- メチルアミノフェニ
ル)-5-(4- ペンテニルアミノ)-4H-1- ベンゾピラン-4-
オン（化合物７６） アルゴン雰囲気下、実施例５１で得られる化合物５１
1.99g(4.73mmol)をジメチルホルムアミド80mlに溶解
し、氷冷下、水素化ナトリウム(60%油状物)212mgおよび
ヨードメタン0.60mlを加え、室温で1 時間撹拌した。反
応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、析出した結
晶を濾取し、得られた結晶をエタノールに溶解し、溶媒
を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (クロロホルム) により精製することにより、5-
アミノ-2-[4-[N-(tert- ブトキシカルボニル)-N-メチル
アミノ]-3-フルオロフェニル]-6,8-ジフルオロ-4H-1-ベ
ンゾピラン-4- オンを2.09g 得た。 NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.44(9H,s),3.25(3H,d,J=
0.7),6.20(2H,brs),6.60(1H,s),7.21(1H,t,J=10.6),7.3
8(1H,t,J=7.9),7.58-7.72(2H,m) MS(M/Z) 420(M + ) 分子式 C21H19F3N2O4=420
【０２３３】アルゴン雰囲気下、上記で得られた5-アミ
ノ-2-[4-[N-(tert- ブトキシカルボニル)-N-メチルアミ
ノ]-3-フルオロフェニル]-6,8-ジフルオロ-4H-1-ベンゾ
ピラン-4- オン852mg(2.03mmol) をジメチルホルムアミ
ド30mlに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(60%油状
物)165mgおよび5-ブロモ-1- ペンテン0.48mlを加え、室
温で2 時間撹拌した。水素化ナトリウム(60%油状物)85m
g および5-ブロモ-1- ペンテン0.24mlを加え、さらに1
時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を
加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(n-ヘキサン：酢酸エチル＝7:1)により精製することに
より、2-[4-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルア
ミノ]-3-フルオロフェニル]-6,8-ジフルオロ-5-(4-ペン
テニルアミノ)-4H-1- ベンゾピラン-4- オンを239mg(24
%)得た。
【０２３４】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.44(9H,s),
1.5-1.9(2H,m),2.0-2.4(2H,m),3.24(3H,d,J=0.7),3.49
(2H,m),4.93-5.13(2H,m),5.6-6.0(1H,m),6.58(1H,s),7.
16(1H,dd,J=13.3,10.2),7.46(1H,t,J=7.7),7.59-7.71(2
H,m),8.80(1H,brs) FAB-MS(M/Z) 489(M + +1) 分子式 C26H27F3N2O4=488
【０２３５】上記で得られた2-[4-[N-(tert-ブトキシカ
ルボニル)-N-メチルアミノ]-3-フルオロフェニル]-6,8-
ジフルオロ-5-(4-ペンテニルアミノ)-4H-1- ベンゾピラ
ン-4- オン212mg(0.434mmol)をテトラヒドロフラン5ml
に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸5ml を加え、室温
で17時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、水を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で１回、飽和食塩水で１回洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (クロロホルム：n-ヘキサン
＝3:2)により精製することにより、化合物７６を143mg
(81%)得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.73(2H,m),2.17(2H,m),2.
97(3H,d,J=5.4),3.41-3.56(2H,m),4.45(1H,brs),4.97-
5.10(2H,m),5.82(1H,ddt,J=17.1,10.1,6.7),6.45(1H,
s),6.72(1H,t,J=8.7),7.11(1H,dd,J=13.4,10.4),7.52(1
H,dd,J=12.4,2.0),7.62(1H,dd,J=8.7,2.0),8.85(1H,br
s) MS(M/Z) 388(M + ) 分子式 C21H19F3N2O2=388
【０２３６】実施例７７ 6,8-ジフルオロ-2-(3-フルオロ-4- メチルアミノフェニ
ル)-5-(5- ヘキセニルアミノ)-4H-1- ベンゾピラン-4-
オン（化合物７６） アルゴン雰囲気下、実施例７６で得られる5-アミノ-2-
[4-[N-(tert- ブトキシカルボニル)-N-メチルアミノ]-3
-フルオロフェニル]-6,8-ジフルオロ-4H-1-ベンゾピラ
ン-4- オン828mg(1.97mmol) をジメチルホルムアミド40
mlに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(60%油状物)160
mgおよび6-ブロモ-1- ヘキせン0.53mlを加え、室温で2
時間撹拌した。水素化ナトリウム(60%油状物)80mg およ
び6-ブロモ-1- ヘキセン0.27mlを加え、さらに1.5 時間
撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-
ヘキサン：酢酸エチル＝8:1)により精製することによ
り、2-[4-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルアミ
ノ]-3-フルオロフェニル]-6,8-ジフルオロ-5-(5-ヘキセ
ニルアミノ)-4H-1- ベンゾピラン-4- オンを315mg(32%)
得た。
【０２３７】NMR(270MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.44(9H,s),
1.40-1.71(4H,m),2.10(2H,bq,J=7.1),3.25(3H,s),3.48
(2H,m),4.93-5.06(2H,m),5.81(1H,ddt,J=17.2,10.2,6.
6),6.56(1H,s),7.16(1H,dd,J=13.5,10.2),7.38(1H,brt,
J=8.1),7.62-7.68(2H,m),8.80(1H,brs) MS(M/Z) 502(M + ) 分子式 C27H29F3N2O4=502
【０２３８】上記で得られた2-[4-[N-(tert-ブトキシカ
ルボニル)-N-メチルアミノ]-3-フルオロフェニル]-6,8-
ジフルオロ-5-(5-ヘキセニルアミノ)-4H-1- ベンゾピラ
ン-4- オン295mg(0.605mmol)をテトラヒドロフラン6ml
に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸5ml を加え、室温
で12時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、水を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で１回、飽和食塩水で１回洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (クロロホルム：n-ヘキサン
＝3:2)により精製することにより、化合物７７を226mg
(96%)得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.42-1.70(6H,m),2.10(2H,
q,J=6.9),2.97(3H,d,J=5.4),3.40-3.49(2H,m),4.45(1H,
brs),4.92-5.05(2H,m),5.81(1H,ddt,J=17.1,10.1,6.7),
6.44(1H,s),6.72(1H,t,J=8.7),7.11(1H,dd,J=13.4,10.
4),7.52(1H,dd,J=12.4,2.0),7.62(1H,dd,J=8.7,2.0),8.
83(1H,brs) MS(M/Z) 402(M + ) 分子式 C22H21F3N2O2=402
【０２３９】実施例７８ 6,8-ジフルオロ-2-(3-フルオロ-4- メチルアミノフェニ
ル)-5-(3- メトキシプロピルアミノ)-4H-1- ベンゾピラ
ン-4- オン（化合物７８） 実施例６６で得られる5-アミノ-6,8- ジフルオロ-2-(3-
フルオロ-4- ピバロイルアミノフェニル)-4H-1- ベンゾ
ピラン-4- オン1.03g(2.64mmol) をジメチルホルムアミ
ド20mlに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(60%油状
物)310mgおよび3-( テトラヒドロピラン-2- イルオキ
シ)-1-ヨードプロパン1.04g を加え、2 時間撹拌した。
反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層
を水で１回、飽和食塩水で１回洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル
＝5:1)により精製することにより、目的の6,8-ジフルオ
ロ-2-(3-フルオロ-4- ピバロイルアミノフェニル)-5-[3
-(テトラヒドロピラン-2- イルオキシ) プロピルアミ
ノ]-4H-1- ベンゾピラン-4- オンと原料との混合物を1.
11g 得た。
【０２４０】上記混合物を、メタノール20mlおよびテト
ラヒドロフラン10mlの混合溶媒に溶解し、p-トルエンス
ルホン酸79mgを加え、室温で2 時間撹拌した。反応液に
水を加え、析出した結晶を濾取した。このものをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチ
ル＝3:1)により精製することにより、6,8-ジフルオロ-2
-(3-フルオロ-4- ピバロイルアミノフェニル)-5-(3- ヒ
ドロキシプロピルアミノ)-4H-1- ベンゾピラン-4- オン
を502mg(2 段階42%)得た。 NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.36(9H,s),1.90(2H,quin
t.,J=6.3),3.4-3.8(2H,m),3.80(2H,t,J=6.2),6.55(1H,
s),7.15(1H,dd,J=13.4,10.3),7.57-7.81(3H,m),8.58(1
H,t,J=8.2),8.80(1H,brs) FAB-MS(M/Z) 449(M + +1) 分子式 C23H23F3N2O4=448
【０２４１】アルゴン雰囲気下、上記で得られた6,8-ジ
フルオロ-2-(3-フルオロ-4- ピバロイルアミノフェニ
ル)-5-(3- ヒドロキシプロピルアミノ)-4H-1- ベンゾピ
ラン-4- オン483mg(1.08mmol) をジメチルホルムアミド
10mlに溶解し、氷冷下、ヨードメタン0.34mlおよび水素
化ナトリウム(60%油状物)140mgを加え、室温で2 時間撹
拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し
た。有機層を飽和食塩水で２回洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝
8:1)により精製することにより、6,8-ジフルオロ-2-[3-
フルオロ-4-(N-メチル-N- ピバロイルアミノ) フェニ
ル]-5-(3- メトキシプロピルアミノ)-4H-1- ベンゾピラ
ン-4- オンを284mg(55%)得た。 NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.12(9H,s),1.90(2H,m),3.
23(3H,s),3.35(3H,s),3.4-3.8(2H,m),3.50(2H,t,J=6.
2),6.61(1H,s),7.18(1H,dd,J=13.4,10.3),7.41(1H,t,J=
8.0),7.64-7.76(3H,m),8.80(1H,brs) MS(M/Z) 476(M + ) 分子式 C25H27F3N2O4=476
【０２４２】上記で得られた6,8-ジフルオロ-2-[3-フル
オロ-4-(N-メチル-N- ピバロイルアミノ) フェニル]-5-
(3- メトキシプロピルアミノ)-4H-1- ベンゾピラン-4-
オン270mg(0.567mmol)にジオキサン10mlおよび濃塩酸10
mlを加え、30分間加熱還流した。反応液を氷冷した後、
水を加え、液性を中性とし、析出した結晶を濾取した。
このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘ
キサン：酢酸エチル＝3:1)により精製することにより、
化合物７８を190mg(85%)得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.89(2H,quint.,J=6.3),2.
97(3H,d,J=5.4),3.35(3H,s),3.50(2H,t,J=6.2),3.54(2
H,m),4.45(1H,brs),6.45(1H,s),6.72(1H,t,J=8.7),7.12
(1H,dd,J=13.4,10.4),7.52(1H,dd,J=12.9,2.0),7.62(1
H,dd,J=8.4,2.0) MS(M/Z) 392(M + ) 分子式 C20H19F3N2O3=392
【０２４３】実施例７９ 2-[4-(3-アミノプロピルアミノ)-3-フルオロフェニル]-
6,8-ジフルオロ-5- ペンチルアミノ-4H-1-ベンゾピラン
-4- オン（化合物７９） アルゴン雰囲気下、実施例５０で得られる2-[4-[N-アセ
チル-N-(3-クロロプロピル) アミノ]-3-フルオロフェニ
ル]-5-アミノ-6,8- ジフルオロ-4H-1-ベンゾピラン-4-
オン810mg(1.91mmol) をジメチルホルムアミド40mlに溶
解し、室温でアジ化ナトリウム622mg を加え、70℃で4
時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽
出した。有機層を水で１回、飽和食塩水で１回洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すること
により、2-[4-[N-アセチル-N-(3-アジドプロピル) アミ
ノ]-3-フルオロフェニル]-5-アミノ-6,8- ジフルオロ-4
H-1-ベンゾピラン-4- オンを870mg 得た。
【０２４４】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.82(2H,m),
1.91(3H,s),3.37(2H,t,J=6.7),3.8(2H,m),6.22(2H,br
s),6.64(1H,s),7.23(1H,t,J=10.4),7.40(1H,t,J=8.0),
7.72-7.84((2H,m) MS(M/Z) 431(M + ) 分子式 C20H16F3N5O3=431
【０２４５】アルゴン雰囲気下、上記で得られた2-[4-
[N-アセチル-N-(3-アジドプロピル)アミノ]-3-フルオロ
フェニル]-5-アミノ-6,8- ジフルオロ-4H-1-ベンゾピラ
ン-4- オン751mg(1.74mmol) をジメチルホルムアミド25
mlに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(60%油状物)141
mgおよび1-ヨードペンタン0.45mlを加え、室温で1 時間
撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出
し、水層に10% クエン酸水溶液を加え、さらに酢酸エチ
ルで１回抽出した。有機層を飽和食塩水で１回洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサ
ン：酢酸エチル＝3:1)により精製することにより、2-[4
-[N-アセチル-N-(3-アジドプロピル) アミノ]-3-フルオ
ロフェニル]-6,8-ジフルオロ-5- ペンチルアミノ-4H-1-
ベンゾピラン-4- オンを659mg(75%)得た。 NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 0.8-1.0(3H,m),1.2-2.0(8
H,m),1.90(3H,s),3.36(2H,t,J=6.8),3.3-3.6(2H,m),3.6
-4.0(2H,m),6.60(1H,s),7.17(1H,dd,J=13.3,10.2),7.39
(1H,t,J=7.7),7.70-7.81(2H,m) MS(M/Z) 501(M + ) 分子式 C25H26F3N5O3=501
【０２４６】上記で得られた2-[4-[N-アセチル-N-(3-ア
ジドプロピル) アミノ]-3-フルオロフェニル]-6,8-ジフ
ルオロ-5- ペンチルアミノ-4H-1-ベンゾピラン-4- オン
51mg(0.10mmol)をジオキサン1.5ml および濃塩酸1.5ml
の混合溶媒に溶解し、3 時間加熱還流した。反応液を冷
却した後、水を加え、液性を弱アルカリ性とし、酢酸エ
チルで２回抽出した。有機層を水で１回、飽和食塩水で
１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロ
ホルム) により精製することにより、2-[4-(3-アジドプ
ロピルアミノ)-3-フルオロフェニル]-6,8-ジフルオロ-5
- ペンチルアミノ-4H-1-ベンゾピラン-4- オンを26mg(5
6%) 得た。 NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 0.8-1.0(3H,m),1.2-1.8(6
H,m),1.94(2H,quint.,J=6.6),3.41(2H,t,J=6.2),3.48(2
H,t,J=6.6),4.45(1H,brs),6.44(1H,s),6.75(1H,t,J=8.
7),7.11(1H,dd,J=13.4,10.3),7.45-7.67(2H,m),8.80(1
H,brs) MS(M/Z) 459(M + ) 分子式 C23H24F3N5O2=459
【０２４７】上記で得られた2-[4-(3-アジドプロピルア
ミノ)-3-フルオロフェニル]-6,8-ジフルオロ-5- ペンチ
ルアミノ-4H-1-ベンゾピラン-4- オン330mg(0.72mmol)
をテトラヒドロフラン20mlに溶解し、氷冷下、トリフェ
ニルホスフィン284mg を加え、室温に昇温した後水10ml
を加え、一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム：メタノ
ール＝50:1〜クロロホルム：メタノール：アンモニア水
＝50:1:1) により精製することにより、化合物７９を27
8mg(89%)得た。 NMR(270MHz,CDCl3) δ(ppm) 0.91(3H,t,J=6.9),1.25-1.
75(6H,m),1.83(2H,quint.,J=6.4),2.91(2H,t,J=6.4),3.
30-3.37(2H,m),3.39-3.48(2H,m),5.10(1H,brs),6.43(1
H,s),6.73(1H,t,J=8.4),7.11(1H,dd,J=13.4,10.4),7.51
(1H,dd,J=12.4,2.0),7.59(1H,dd,J=8.4,1.5),8.82(1H,b
rs) MS(M/Z) 433(M + ) 分子式 C23H26F3N3O2=433
【０２４８】参考例１ エチル 2-(N-エトキシカルボニル-N- ピバロイルアミ
ノ)-3-フルオロ-6- メトキシメトキシベンゾエート（化
合物Ａ） 公知の方法（特開昭61-78 号公報）に準じて得られるエ
チル 6-(N-エトキシカルボニル-N- ピバロイルアミノ)-
2-(2- テトラヒドロピラニルオキシ) ベンゾエート200g
をエタノール900ml に溶解し、濃塩酸300ml を加えて3.
5 時間加熱還流した。反応液を氷冷し、水500ml を加え
た後、生成する結晶を濾取してエチル 6-(N-エトキシカ
ルボニルアミノ)-2-ヒドロキシベンゾエート（化合物
Ｄ）を89.1g(74%)得た。
【０２４９】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.31(3H,t,J=
7.0),1.50(3H,t,J=7.0),4.22(2H,q,J=7.0),4.53(2H,q,J
=7.0),6.65(1H,dd,J=8.2,1.2),7.37(1H,t,J=8.4),7.86
(1H,dd,J=8.4,1.1),9.48(1H,brs),10.74(1H,s) MS(M/Z) 253(M + ) 分子式 C12H15NO5=253
【０２５０】上記の化合物Ｄ 12.7gをジクロロエタン10
0ml に溶解し、N-フルオロ-3,5- ピリジニウム トリフ
ラート〔オノダ・フロリネイト FP-T700（和光純薬）〕
17.4g を加え、60-70 ℃で２時間攪拌した。さらにFP-T
700 4.74g を加え、2.5 時間同温度で攪拌した。反応液
に1N- 塩酸を加えて酸性とした後エーテルで抽出し、有
機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝8:1 〜
4:1 ）により精製し、エチル 2-(N-エトキシカルボニル
アミノ)-3-フルオロ-6- ヒドロキシベンゾエートを5.08
g(37%)得た。
【０２５１】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.30(3H,t,J=
7.1),1.42(3H,t,J=7.1),4.21(2H,q,J=7.0),4.44(2H,q,J
=7.1),6.80(1H,dd,J=9.2,4.4),7.05(1H,brs),7.20(1H,
t,J=9.3),10.4(1H,s) MS(M/Z) 271(M + ) 分子式 C12H14FNO5=271
【０２５２】上記で得られたエチル 2-(N-エトキシカル
ボニルアミノ)-3-フルオロ-6- ヒドロキシベンゾエート
26.6g をアルゴン雰囲気下、ジクロロメタン300ml に溶
解し、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン20.5ml、ク
ロロメチルメチルエーテル9.0ml を加え、室温で1.5 時
間攪拌した。さらにジイソプロピルエチルアミン20.5m
l、クロロメチルメチルエーテル9.0ml を加え、1.6 時
間攪拌した。さらにジイソプロピルエチルアミン5.1ml
、クロロメチルメチルエーテル2.2ml を加え、1時間攪
拌した。反応液に希塩酸水溶液を加えた後、ジクロロメ
タンで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することによ
り、エチル 2-(N-エトキシカルボニルアミノ)-3-フルオ
ロ-6- メトキシメトキシベンゾエートを得た。
【０２５３】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.28(3H,t,J=
7.2),1.37(3H,t,J=7.2),3.48(3H,s),4.20(2H,q,J=7.2),
4.38(2H,q,J=7.1),5.13(2H,s),6.71(1H,brs),6.97(1H,d
d,J=9.0,4.6),7.13(1H,t,J=9.0) MS(M/Z) 315(M + ) 分子式 C14H18FNO6=315
【０２５４】上記で得られたエチル 2-(N-エトキシカル
ボニルアミノ)-3-フルオロ-6- メトキシメトキシベンゾ
エートを氷冷下、テトラヒドロフラン200ml に溶解し、
水素化ナトリウム(60%油状物)3.92g、ピバリン酸クロラ
イド8.39mlを加え、0 ℃で45分間攪拌した。さらに水素
化ナトリウム(60%油状物)785mg、ピバリン酸クロライド
1.68mlを加え、0 ℃で40分間攪拌した。さらに水素化ナ
トリウム(60%油状物)785mg、ピバリン酸クロライド1.68
mlを加え、0 ℃で40分間攪拌した。反応液に飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加え、エーテルで抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝4:1 〜3:1 ）によ
り精製し、化合物Ａを32.2g(2 段階82%)得た。
【０２５５】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.20(3H,t,J=
7.0),1.32(3H,t,J=7.2),1.39(9H,s),3.48(3H,s),4.19(2
H,q,J=6.8),4.33(2H,q,J=7.2),5.14(2H,s),6.9-7.3(2H,
m) MS(M/Z) 399(M + ) 分子式 C19H26FNO7=399
【０２５６】参考例２ エチル 6-(N-エトキシカルボニル-N- ピバロイルアミ
ノ)-3-フルオロ-2- メトキシメトキシベンゾエート（化
合物Ｂ） 参考例１で得られる化合物Ｄ 12.7gをジクロロエタン10
0ml に溶解し、オノダ・フロリネイト FP-T700（和光純
薬）17.4g を加え、60-70 ℃で2 時間攪拌した。さらに
FP-T700 4.74g を加え、2.5 時間同温度で攪拌した。反
応液に1N- 塩酸を加えて酸性とした後、エーテルで抽出
し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝
8:1 〜4:1 ）により精製し、エチル 6-(N-エトキシカル
ボニルアミノ)-3-フルオロ-2- ヒドロキシベンゾエート
を3.26g(24%)得た。
【０２５７】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.31(3H,t,J=
7.1),1.51(3H,t,J=7.1),4.22(2H,q,J=7.1),4.56(2H,q,J
=7.2),7.22(1H,t,J=9.7),7.79(1H,dd,J=9.2,4.4),9.22
(1H,brs) MS(M/Z) 271(M + ) 分子式 C12H14FNO5=271
【０２５８】上記で得られたエチル 6-(N-エトキシカル
ボニルアミノ)-3-フルオロ-2- ヒドロキシベンゾエート
11.2g をアルゴン雰囲気下、ジクロロメタン100ml に溶
解し、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン14.4ml、ク
ロロメチルメチルエーテル6.3ml を加え、室温で40分間
攪拌した。反応液に希塩酸水溶液を加えた後、ジクロロ
メタンで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することに
より、6-(N- エトキシカルボニルアミノ)-3-フルオロ-2
- メトキシメトキシベンゾエートを得た。
【０２５９】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.30(3H,t,J=
7.1),1.41(3H,t,J=7.1),3.55(3H,s),4.20(2H,q,J=7.0),
4.43(2H,q,J=7.0),5.12(2H,d,J=0.7),7.18(1H,t,J=9.
8),7.89(1H,dd,J=9.3,4.3),8.45(1H,brs) MS(M/Z) 315(M + ) 分子式 C14H18FNO6=315
【０２６０】上記で得られた6-(N- エトキシカルボニル
アミノ)-3-フルオロ-2- メトキシメトキシベンゾエート
を氷冷下、テトラヒドロフラン80mlに溶解し、水素化ナ
トリウム(60%油状物)1.98g、ピバリン酸クロライド4.25
mlを加え、0 ℃で3.8 時間攪拌した。さらに水素化ナト
リウム(60%油状物)1.65g、ピバリン酸クロライド3.54ml
を加え、0 ℃で35分間攪拌した。反応液に飽和塩化アン
モニウム水溶液を加え、エーテルで抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝4:1 ）により精製
し、化合物Ｂを15.7g(2 段階95%)得た。
【０２６１】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.19(3H,t,J=
7.0),1.35(3H,t,J=7.0),1.35(9H,s),3.55(3H,s),4.17(2
H,q,J=7.1),4.32(2H,q,J=7.2),5.17(2H,s),6.85(1H,dd,
J=8.8,4.4),7.16(1H,dd,J=10.3,9.0) MS(M/Z) 399(M + ) 分子式 C19H26FNO7=399
【０２６２】参考例３ エチル 3,5- ジフルオロ-6-(N-エトキシカルボニル-N-
ピバロイルアミノ)-2-メトキシメトキシベンゾエート
（化合物Ｃ） 参考例１で得られる化合物Ｄ 2.0g をジクロロエタン30
mlに溶解し、オノダ・フロリネイト FP-T700（和光純
薬）5.0gを加え、3.7 時間加熱還流した。さらにFP-T70
0 1.25g を加え、50分間加熱還流した。さらにFP-T700
1.25g を加え、１時間加熱還流した。反応液に1N- 塩酸
を加えて酸性とした後、エーテルで抽出し、有機層を
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝9:1 〜3:1
）により精製し、エチル 3,5- ジフルオロ-6-(N-エト
キシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシベンゾエートを69
0mg(30%)得た。
【０２６３】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.29(3H,t,J=
7.0),1.43(3H,t,J=7.1),4.21(2H,q,J=7.2),4.47(2H,q,J
=7.1),6.83(1H,brs),7.13(1H,t,J=9.9),10.54(1H,s) MS(M/Z) 289(M + ) 分子式 C12H13F2NO5=289
【０２６４】上記で得られたエチル 3,5- ジフルオロ-6
-(N-エトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシベンゾエ
ート5.72g をアルゴン雰囲気下、ジクロロメタン70mlに
溶解し、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン4.13ml、
クロロメチルメチルエーテル1.80mlを加え、0 ℃で20分
間攪拌した。反応液に希塩酸水溶液を加えた後、エーテ
ルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することによ
り、エチル 3,5- ジフルオロ-6-(N-エトキシカルボニル
アミノ)-2-メトキシメトキシベンゾエートを得た。
【０２６５】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.27(3H,t,J=
7.1),1.38(3H,t,J=7.3),3.55(3H,s),4.19(2H,q,J=7.1),
4.39(2H,q,J=7.1),5.11(2H,s),6.56(1H,brs),7.01(1H,
t,J=10.0) MS(M/Z) 333(M + ) 分子式 C14H17F2NO6=333
【０２６６】上記で得られたエチル 3,5- ジフルオロ-6
-(N-エトキシカルボニルアミノ)-2-メトキシメトキシベ
ンゾエートを氷冷下、テトラヒドロフラン35mlに溶解
し、水素化ナトリウム(60%油状物)792mg、ピバリン酸ク
ロライド1.69mlを加え、0 ℃で25分間攪拌した。さらに
水素化ナトリウム(60%油状物)396mg、ピバリン酸クロラ
イド0.85mlを加え、0 ℃で20分間攪拌した。さらに水素
化ナトリウム(60%油状物)158mg、ピバリン酸クロライド
0.34mlを加え、0 ℃で1.2 時間攪拌した。反応液に飽和
塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテルで抽出し、有
機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去することにより、化合物Ｃを6.63g
(2 段階80%)得た。
【０２６７】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.20(3H,t,J=
7.0),1.33(3H,t,J=7.0),1.39(9H,s),3.55(3H,s),4.18(2
H,q,J=7.0),4.33(2H,q,J=7.0),5.12(2H,s),7.00(1H,dd,
J=10.2,9.1) MS(M/Z) 417(M + ) 分子式 C19H25F2NO7=417
【０２６８】参考例４ エチル 3,5- ジフルオロ-6- ピバロイルアミノ-2-(2-テ
トラヒドロピラニルオキシ) ベンゾエート（化合物Ｅ） 2,4-ジフルオロフェノール104g(796mmol) をジクロロメ
タン800ml に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン132ml
およびクロロぎ酸エチル92.0mlを加え、-10 〜0 ℃で2
時間撹拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することによ
り、2,4-ジフルオロ-O- エトキシカルボニルフェノール
を156g(97%) 得た。 NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.39(3H,t,J=7.0),4.33(2
H,q,J=7.0),6.7-7.3(3H,m) MS(M/Z) 202(M + ) 分子式 C9H8F2O3=202
【０２６９】上記で得られた2,4-ジフルオロ-O- エトキ
シカルボニルフェノール50.5g(250mmol)を濃硫酸115ml
に溶解し、内温を10〜20℃に保ちながら発煙硝酸15.9ml
を加え、同温度で1 時間撹拌した。反応液を氷水に注
ぎ、酢酸エチル500ml で抽出した。有機層を飽和食塩水
で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去した。残渣をメタノール1.0lに溶解し、水50mlお
よび炭酸水素ナトリウム40g を加え、室温で16時間撹拌
した。反応液を濾過し、メタノールを減圧留去した。水
200ml を加え、溶液のpHを５とし、酢酸エチル200ml で
２回抽出した。有機層を水400ml で１回、飽和食塩水40
0ml で１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧留去することにより、2,4-ジフルオロ-5- ニトロ
フェノールを41.6g(95%)得た。 NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 7.23(1H,t,J=9.9),7.76(1
H,dd,J=8.6,7.3) MS(M/Z) 175(M + ) 分子式 C6H3F2N03=175
【０２７０】上記で得られた2,4-ジフルオロ-5- ニトロ
フェノール24.9g(142mmol)を酢酸エチル150ml に溶解
し、10% パラジウム炭素5.0gを加え、水素気流下、50〜
60℃で27時間撹拌した。反応器を窒素置換した後、反応
液を吸引濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をn-ヘキサ
ンでトリチュレーションすることにより、5-アミノ-2,4
- ジフルオロフェノールを19.8g(96%)得た。 NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 4.75(2H,brs),6.37(1H,t,J
=9.1),6.87(1H,t,J=11.1),9.21(1H,s) MS(M/Z) 145(M + ) 分子式 C6H5F2N0 =145
【０２７１】上記で得られた5-アミノ-2,4- ジフルオロ
フェノール18.9g(130mmol)をピリジン45mlに溶解し、氷
冷下、ピバリン酸クロライド16.0mlを8 分間で滴下し、
さらに同温度で30分間撹拌した。反応液に1N塩酸水溶液
を加え、エーテルで抽出した。有機層を1N塩酸水溶液、
水および飽和食塩水で各１回ずつ洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をn-ヘキ
サンでトリチュレーションすることにより、2,4-ジフル
オロ-5- ピバロイルアミノフェノールを27.0g(91%)得
た。 NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.35(9H,s),6.90(1H,t,J=1
0.4),7.65(1H,brs),7.94(1H,brs),8.24(1H,dd,J=9.1,8.
0) MS(M/Z) 229(M + ) 分子式 C11H13F2NO2=229
【０２７２】上記で得られた2,4-ジフルオロ-5- ピバロ
イルアミノフェノール2.15g(9.39mmol) をジクロロメタ
ン40mlに溶解し、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン4.3ml および
カンファースルホン酸44mgを加え、室温で4.3 時間撹拌
した。反応液を5%炭酸カリウム水溶液に加え、クロロホ
ルムで抽出した。有機層を水で１回、飽和食塩水で１回
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留
去した。残渣をn-ヘキサンでトリチュレーションするこ
とにより、2,4-ジフルオロ-5- ピバロイルアミノ-O-(2-
テトラヒドロピラニル) フェノールを2.51g(85%)得た。 NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.31(9H,s),1.4-2.2(6H,
m),3.4-4.2(2H,m),5.43(1H,brs),6.89(1H,t,J=10.4),7.
44(1H,brs),8.25(1H,t,J=8.5) MS(M/Z) 313(M + ) 分子式 C16H21F2NO3=313
【０２７３】アルゴン雰囲気下、上記で得られた2,4-ジ
フルオロ-5- ピバロイルアミノ-O-(2-テトラヒドロピラ
ニル) フェノール31.3g(100mmol)をテトラヒドロフラン
300ml に溶解し、ヘキサメチルホスホリックトリアミド
40mlを加え、-78 ℃に冷却した。この溶液に、n-ブチル
リチウム(1.6M n-ヘキサン溶液)140mlを内温-60 ℃以下
で加え、同温度で1 時間撹拌した。クロロぎ酸エチル19
mlを加え、徐々に昇温しながら撹拌し、2.2 時間後、内
温が-15 ℃になったところで水を加え、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水で１回、飽和食塩水で１回洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
n-ヘキサンでトリチュレーションすることにより、化合
物Ｅを23.4g(61%)得た。
【０２７４】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.28(9H,s),
1.38(3H,t,J=7.0),1.4-2.0(6H,m),3.3-4.1(2H,m),4.36
(2H,q,J=7.0),5.32(1H,brs),7.00(1H,dd,J=10.7,9.6),
7.57(1H,brs) FAB-MS(M/Z) 386(M + +1) 分子式 C19H25F2NO5=385
【０２７５】参考例５ エチル 3,5- ジフルオロ-6- ピバロイルアミノ-2-(2-テ
トラヒドロピラニルオキシ)-4-トリメチルシリルベンゾ
エート（化合物Ｆ） 窒素気流下、ジイソプロピルアミン161ml(1.15mol)をテ
トラヒドロフラン500ml に溶解し、内温を-10 〜0 ℃に
保ちながら、n-ブチルリチウム(1.6M n-ヘキサン溶液)6
90ml(1.10mol) を30分間で加え、内温-60 ℃以下まで冷
却した。ここに参考例４で得られる2,4-ジフルオロ-5-
ピバロイルアミノ-O-(2-テトラヒドロピラニル) フェノ
ール156g(0.50mol) をテトラヒドロフラン900ml に溶解
した溶液を、内温-55 ℃以下に保ちながら40分間で加
え、さらに10分間撹拌した。ここに塩化トリメチルシラ
ン114ml(0.90mol)を、内温-60 ℃以下に保ちながら15分
間で加え、さらに-60 ℃以下で1 時間撹拌した。水50ml
を加えて反応を停止し、室温まで昇温した後、さらに水
1000mlおよび酢酸エチル1000mlを加え、激しく撹拌し
た。有機層を分離し、水で１回、飽和食塩水で１回洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
することにより、2,4-ジフルオロ-5- ピバロイルアミノ
-3- トリメチルシリル-O-(2-テトラヒドロピラニル) フ
ェノールを189g(98%) 得た。
【０２７６】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 0.37(9H,m),
1.31(9H,s),1.4-2.1(6H,m),3.4-3.8(2H,m),5.41(1H,br
s),7.50(1H,brs),8.27(1H,t,J=8.8) FAB-MS(M/Z) 386(M + +1) 分子式 C19H29F2NO3Si=385
【０２７７】窒素気流下、上記で得られた2,4-ジフルオ
ロ-5- ピバロイルアミノ-3- トリメチルシリル-O-(2-テ
トラヒドロピラニル) フェノール268g(0.70mol) をテト
ラヒドロフラン2lに溶解し、内温-60 ℃以下まで冷却し
た。ここにn-ブチルリチウム(1.6M n-ヘキサン溶液)1.0
l(1.6mol) を内温-50 ℃以下で1 時間で加えた。反応液
を-45 ℃まで昇温し、さらに5 分間撹拌した後、再び-6
0 ℃以下まで冷却した。ここにクロロぎ酸エチル133ml
(1.4mol) を内温-55 ℃以下で1 時間で加え、同温度で1
0分間撹拌した。水50mlを加えて反応を停止した後、室
温まで昇温し、水1lおよび酢酸エチル1lを加えて激しく
撹拌した。有機層を分離し、水で１回、飽和食塩水で１
回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去した。乾固した残渣に石油エ−テル(b.p.30 〜60
℃) 約1lを加えスラリー状にし、氷冷した後、濾取する
ことにより、化合物Ｆを245g(77%) 得た。母液を濃縮
し、同様の操作を行って、化合物Ｆをさらに11.4g(3.6
%) 得た。
【０２７８】NMR(90MHz,CDCl3) δ(ppm) 0.37(9H,t,J=
1.7),1.28(9H,s),1.37(3H,t,J=7.0),1.4-2.1(6H,m),3.4
-4.1(2H,m),4.33(2H,q,J=7.0),5.26(1H,brs),7.46(1H,b
rs) FAB-MS(M/Z) 458(M + +1) 分子式 C22H33F2NO5Si=457
【０２７９】
【発明の効果】本発明により、抗菌活性および抗腫瘍活
性を有する新規な５−アミノフラボン誘導体が提供され
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 木村 宇一郎 静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 (72)発明者 五味 克成 静岡県裾野市伊豆島田541−12 (72)発明者 斉藤 博満 静岡県三島市徳倉５−15−23 (72)発明者 上野 公久 静岡県駿東郡長泉町納米里410−１

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は同一または異な
    って、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、低級
    アルケニル、ハロゲン置換もしくは非置換の低級アルカ
    ノイルまたは低級アルコキシカルボニルを表し、Ｘ1 、
    Ｘ2 、Ｙ1 およびＹ2 は同一または異なって、水素また
    はハロゲンを表し、Ｘ1 およびＸ2 の少なくとも一つ
    は、ハロゲンを表す）で表される5-アミノフラボン誘導
    体またはその薬理上許容される塩。
JP5014597A 1992-02-14 1993-02-01 ５−アミノフラボン誘導体 Withdrawn JPH05286962A (ja)

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