CN1568310A - 糖原合酶激酶gsk－3的杂环抑制剂 - Google Patents

糖原合酶激酶gsk－3的杂环抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1568310A
CN1568310A CNA01812738XA CN01812738A CN1568310A CN 1568310 A CN1568310 A CN 1568310A CN A01812738X A CNA01812738X A CN A01812738XA CN 01812738 A CN01812738 A CN 01812738A CN 1568310 A CN1568310 A CN 1568310A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
aryl
independently selected
hydrogen
compound according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA01812738XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN100358867C (zh
Inventor
阿纳·马丁内斯希尔
阿纳·卡斯特罗莫雷尔
马里亚·康塞普西翁·佩雷斯马丁
梅塞德斯·阿隆索·卡斯科
伊莎贝尔·多龙索罗·迪亚斯
弗朗西斯科·何塞·莫雷尼奥穆尼奥斯
弗郎西斯科·万德奥塞尔胡拉多
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
Original Assignee
Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from ES200001185A external-priority patent/ES2166328B1/es
Application filed by Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC filed Critical Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
Publication of CN1568310A publication Critical patent/CN1568310A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100358867C publication Critical patent/CN100358867C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/13—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C07D207/456—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/395—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/597—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

A，E，G，X，Y和－键代表各种含义的化学式(I)化合物在制备一种药物制剂中的应用所述药物制剂用于例如治疗涉及GSK－3的疾病包括阿尔海默氏病或者非胰岛素依赖型糖尿病，或者过增生性疾病例如癌症，组织的displasias或者化生，牛皮癣，动脉硬化或者再狭窄。

Description

糖原合酶激酶GSK-3的杂环抑制剂
发明领域
本发明涉及酶抑制剂，更具体而言，涉及糖原合酶激酶3β，GSK-3的杂环抑制剂。
发明背景
阿尔海默氏病(AD)是一种神经变性过程，其特征为与胆碱能功能渐进退化相关的认知紊乱，和由原纤β-淀粉状蛋白形成的神经病理学损伤如老年斑，和由成对的螺旋纤丝的维管束形成的神经原纤维缠结。通常而言，AD限制在60岁或者60岁以上的年龄组，而且通常是老龄人群痴呆的最普遍的原因。如今，AD在世界范围内侵袭了二千三百万人。随着寿命的增加，据估计到2050年，AD患者的数量将超过现在的3倍。[Amaduci，L.；Fratiglioni，L.“Epidemiology of AD：Impact on thetreatment”，in Alzheimer Disease：Therapeutic Strategies，E.Giacobini和R.Becker，Eds.，Birh_user，EEUU，1994，pp.8]。
在AD患者的大脑中发现了两种主要的、与神经元缺失相关的组织学损伤：分别在细胞内和细胞外水平的神经原纤维缠结和老年斑[“AlzheimerDisease：From molecular biology to therapy”，E.Giacobini和R.Becker，Eds.，Birh_user，EEUU，1996]。
神经原纤维缠结是由成对的螺旋纤丝(PHFs)形成的结构。它们主要是由在异常过磷酸化状态下的微管相关蛋白(MAP)tau组成的。[Grundke-Iqbal，I.；Iqbal，K.；Tung，Y.C.；Quinlan，M.；Wisniewski，H.M.；Binder，L.I.，“Abnormal phosphorylation of the microtubule-associated protein tau in Alzheimer cytoskeletal pathology”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1986，83，4913-4917；Grundke-Iqbal，I.；Iqbal，K.；Quinlan，M.；Tung，Y.C.；Zaidi，M.S.；Wisniewski，H.M.，“Microtubule-associatedprotein tau.A component of the Alzheimer paired helical filaments”，J.Biol.Chem.，1986，261，6084-6089；Greenberg，S.G.；Davies，P.；Schein，J.D.；Binder，L.I.，“Hydrofluoric acid-treated tau PHF proteins display thesame biochemical properties as normal tau.”，J.Biol.Chem.，1992，267，564-569]。这种由不同蛋白激酶和磷酸酶的作用所决定的tau的异常磷酸化作用似乎对它结合并稳定微管的能力造成损害而且这可能对AD病理学有作用[Moreno，F.J.；Medina，M.；Perez，M.；Montejo de Garcini，E.；Avila，J.，“Glycogen sintase kinase 3 phosphorylation of different residuesin the presence of different factors：Analysis on tau protein”，FEBS Lett.，1995，372，65-68]。因此，对这个过磷酸化步骤的阻断，可以是中断致病级联的一个重要目标。tau激酶的选择性抑制剂可能会成为治疗AD的新的有效药物。
对tau激酶抑制剂的研究是一个非常感兴趣的领域。Tau可以被几种脯氨酸指导的蛋白激酶(PDKs)和非PDKs磷酸化。但是，在AD中，仍不清楚这些激酶中的任何一种在tau的异常过磷酸化中的确切作用，而且迄今为止，没有发现这些酶的活性被上调。毫无疑问，在大脑中，糖原合酶激酶3β(GSK-3β)是一种体内的tau激酶[Lovestone，S.；Hartley，C.L.；Pearce，J.；Anderton，B.H.，“Phosphorylation of tau by glycogensynthase-3 in intact mammalian cells：the effects on the organization andstability of microtubules”，Neuroscience，1996，73，1145-1157；Wagner，U.；Utton，M.；Gallo，J.M.；Miller，C.C.，“Cellular phosphorylation oftau by GSK-3β influences tau binding to microtubules and microtubuleorganisation”，J.Cell.Sci.，1996，109，1537-1543；Ledesma，M.；Moreno，F.J.；Perez，M.M.；Avila，J.，“Binding of apolipoprotein E3 totau protein：effects on tau glycation，tau phosphorylation and tau-microtubulebinding，in vitro”，Alzheiiner Res.，1996，2，85-88]。这些发现为将GSK-β抑制剂用作AD治疗中的治疗剂敞开了大门。此时，只有很少的化合物已知具有这种酶抑制剂的特性。在体外和完整细胞中，锂相当于蛋白激酶GSK-3家族的一种特异抑制剂。[ J.R.；Moreno，F.J.；Avila，J.；Diaz-Nido，J.，“Lithium inhibits Alzheimer’sdisease-like tau protein phosphorylation in neurons”，FEBS Lett.，1997，411，183-188]。
最后，研究发现，胰岛素钝化GSK-3，而且研究表明由于这种酶的活化发展了非胰岛素依赖型糖尿病。因此，GSK-3抑制剂将会是一种治疗非胰岛素依赖型糖尿病的新疗法。
我们研究组最近发现了一种在微摩尔水平具有GSK-3β抑制性能的小合成杂环分子新家族。
发明内容
本发明涉及以通式I表示的化合物
其中
A是-C(R1)2-，-O-或者-NR1-；
E是-NR1-或者-CR1R2-，而且如果---是E和G之间的第二个键，则取代基R2不存在；
G是-S-，-NR1-或者-CR1R2-，而且如果---是E和G之间的第二个键，则取代基R2不存在；
---可以是E和G之间的第二个键，这是E和G的特性允许的，和E与G随后任选地形成稠芳基。
R1和R2独立地选自氢，烷基，环烷基，卤代烷基，芳基，-(Z)n-芳基，杂芳基-OR3，-C(O)R3，-C(O)OR3，-(Z)n-C(O)OR3和-S(O)t-或者如同所指出的那样，R2可以是使得E与G随后形成稠芳基的基团。
Z独立地选自-C(R3)(R4)-，-C(O)-，-O-，-C(＝NR3)-，-S(O)t-，N(R3)-；
n是0，1或者2；
t是0，1或者2；
R3和R4独立地选自氢，烷基，芳香基和杂环；和
X和Y独立地选自＝O，＝S，＝N(R3)和＝C(R1)(R2)。
发明详述
除非相反地限定，在本说明书和附加权利要求中使用的下面的术语具有下面的含义：
“烷基”指的是直或支化的烃链自由基，这些自由基由碳原子和氢原子组成，包含未饱和，具有1-8个碳原子，而且通过单键连接到其它分子上，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，正戊基等等。烷基自由基可以任选地被一种或者多种取代基取代，所述取代基独立选自卤素，羟基，烷氧基，羧基，氰基，羰基，酰基，烷氧羰基，氨基，硝基，巯基，和烷基硫基(alkylthio)。“烷氧基”指的是化学式为-ORa的自由基，其中Ra是一种上面定义的烷基自由基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基等等
“烷氧羰基”指的是化学式为-C(O)ORa的自由基，其中Ra是上面定义的烷基自由基，例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基等等。
“烷基硫基”指的是化学式为-SRa的自由基，其中Ra是上面定义的烷基自由基，例如甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基等等。
“氨基”指的是化学式为-NH2的自由基。
“芳基”指的是苯基或者萘基自由基，优选苯基自由基。此处定义的芳基自由基可以任选地被一种或多种取代基取代，所述取代基选自羟基，巯基，卤素，烷基，苯基，烷氧基，卤代烷基，硝基，氰基，二烷基氨基，氨基烷基，酰基和烷氧羰基。
“芳烷基”指的是连接到烷基的芳基。优选的实例包括苄基和苯乙基。
“酰基”指的是化学式为-C(O)-Rc和-C(O)-Rd的自由基，其中Rc是上述定义的烷基自由基，Rd是上述定义的芳基自由基，例如乙酰基，丙酰，苯甲酰基等等。
“芳酰基烷基”指的是被-C(O)-Rd取代的烷基。优选的实例包括苯甲酰基甲基。
“羰基”指的是化学式为-C(O)OH的自由基。
“氰基”指的是化学式为-CN的自由基。
“环烷基”指的是稳定的、3-10元的单环或者双环自由基，该自由基是饱和的或者部分饱和的，并且仅由碳原子和氢原子组成。除非在说明书中另外具体说明，术语“环烷基”意图包括环烷基自由基，所述环烷基自由基任选地被一种或者多种自由基取代，所述自由基独立选自烷基，卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，烷氧基，羧基和烷氧羰基。
“稠芳基”指的是稠化到五元环的一种芳基，特别是苯基或者杂环芳基。
“卤素”指的是溴，氯，碘，或者氟。
“卤代烷基”指的是被一种或者多种上述定义的卤代自由基取代的上述定义的烷基自由基，例如三氟甲基，三氯甲基，2，2，2-三氟乙基，1-氟甲基-2-氟乙基等等。
“杂环”指的是杂环自由基。该杂环指的是一种稳定的3-15元环，该3-15元环由碳原子和1-5个选自氮，氧和硫的杂原子组成，优选具有一个或者多个杂原子的4-8元环，更优选具有一个或者多个杂原子的5元环或者6元环。对于本发明而言，所述杂环可以是单环，双环或者三环体系，该体系可以包括稠合环体系；而且杂环自由基中的氮，碳或者硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化；而且杂环自由基可以是部分或者完全饱和的或者可以是芳族的。这些杂环的实例包括但不限于氮杂，苯并咪唑，苯并噻唑，呋喃，异噻唑，咪唑，吲哚，哌啶，哌嗪，嘌呤，喹啉，噻重氮，四氢呋喃。杂环可以任选地被上述发明概述中定义的R3和R4取代。
“杂芳基”指的是芳族杂环。
“巯基”指的是化学式为-SH的自由基。
“硝基”指的是化学式为-NO2的自由基。
本发明特别涉及针对通式I化合物的激酶的酶活性。
A优选选自-C(R1)2-和-NR1-。
优选地R1选自氢，烷基，环烷基，芳基(任选地被选自烷基，卤素和烷氧基的基团取代)，-C(R3)(R4)-芳基(该芳基部分任选地被选自烷基，卤素和烷氧基的基团取代)，-OR3，-C(O)OR3和-C(R3)(R4)-C(O)OR3，而且R3和R4独立地选自氢和烷基。
下标n优选0或者1，而且将顾及已知化学的可能基团来选择n。
X和Y优选氧或者硫，X和Y至少一个优选是氧。
尤其优选的一类化合物具有化学式(II)。
其中Ra和Rb独立地选自氢，烷基，环烷基，卤代烷基，芳基，-(Z)n-芳基，杂芳基，-OR3，-C(O)R3，-C(O)OR3，-(Z)n-C(O)OR3和-S(O)t-，并且Z，n，t，R3，R4，X和Y如上述定义。
在化学式(II)中，X和Y优选选自氧，硫和-NR3-，其中R3是杂环，特别是含有1个为氮的杂原子的6元杂环，任选是芳族的并且任选地被氧化或者被季铵化。更优选地，X和Y都是氧。
优选地，Ra和Rb独立地选自氢，烷基，环烷基，芳基(任选地被选自烷基，卤素和烷氧基的基团取代)，-C(R3)(R4)-芳基(该芳基部分任选地被选自烷基，卤素和烷氧基的基团取代)，-OR3，-C(O)OR3和-C(R3)(R4)-C(O)OR3，而且R3和R4独立地选自氢，烷基和杂环。
更优选地，Ra和Rb独立选自烷基，芳基(任选地被选自烷基，卤素和烷氧基的基团取代)，-CH2-芳基(该芳基部分任选地被选自烷基，卤素和烷氧基的基团取代)，和-CH2-C(O)OR3，其中R3是氢或者烷基。
更更优选，Ra和Rb独立选自甲基，乙基，丙基，苄基，苯基(任选地被选自甲基，氟，氯，溴和甲氧基的基团取代)和-CH2-C(O)O-乙基。
最优选的化学式(II)的化合物列于下表1中。
表1
 Ra  Rb  X  Y
 CH2Ph  Me  O  O
 Et  Me  O  O
 Ph  Me  O  O
 CH2CO2Et  Me  O  O
4-OMePh Me O O
 4-MePh  Me  O  O
 4-BrPh  Me  O  O
 4-FPh  Me  O  O
 4-ClPh  Me  O  O
 CH2Ph  CH2Ph  O  S
 Ph  Ph  O  S
本发明的另一类优选的化合物是化学式(III)的那些化合物：
其中，
B是-NR7-或者C(R7)(R8)-(其中R7和R8独立地选自氢，烷基，芳基，CH2-W-芳基，和-W-CO2H，和W是单键，CH2或者CO)；R5和R6独立地选自氢，烷基，芳基和-CH2-芳基；并且X和Y独立地选自＝O和＝S。
在化学式(III)中，B优选-NR7-，其中R7选自氢，烷基和-CH2-芳基，特别是氢，甲基或者苄基。
R5和R6优选是氢。
X和Y优选是氧。
最优选的化学式(III)的化合物列于下表2中。
表2
 B  X  Y  R5  R6
 NH  O  O  H  H
 N-CH2Ph  O  O  H  H
 NMe  O  O  H  H
 CH2  O  O  H  H
化学式I的化合物的其它类别的实例包括：
a)A是-CH2-；E是-CR1R2-，优选-CH2-；G是-CR1R2-，优选-CH2-；
b)A是-CH2-；E是-CR1-，优选-CH-；G是-CR1-，优选-CH-；和----是G和E之间的第二个键；
c)A是-O-；E是-CR1-，优选-CH-；G是-CR1-，优选-CR-；和----是G和E之间的第二个键；
d)A是-NR1-，其中R1优选氢，烷基或者芳烷基；E是-CR1-，优选-CH-；G是-CR1-，优选-CH-；和----是G和E之间的第二个键；
e)A是-NR1-，其中R1是优选氢或者芳烷基；E是-CR1R2-，优选-CH2-；G是-CR1R2-，优选-CH2-；
f)A是-NR1-，其中R1优选氢或者芳烷基；E是-CR1-；G是-CR1-；----是E和G之间的第二个键；而且E与G形成稠合的芳基，优选苯基；
g)A是-NR1-，其中R1是优选氢，烷基，羧基烷基，芳酰基烷基或者芳烷基；E是-S；G是-C(R1)2-，优选-CH2-；
h)A是-NR1，其中R1优选芳基；E是-NR1-，其中R1优选氢或者烷基；G是-NR1-，其中R1是优选氢或者烷基。
在这些类别的化合物中，尽管对于类别(g)，X可以是O和Y可以是S，但是X和Y优选都是O。当E与G形成稠合的苯基时，所得到的化合物是苯二酰亚氨基衍生物。
本发明化合物的合成
可以通过能够利用的程序来合成本发明的化合物。
对于优选的化学式(II)的化合物，可以使用通用程序[Martinez，A.；Castro，A.；Cardelús，I.；Llenas，J.；Palacios，J.M.Bioorg.Med.Chem.，1997，5，1275-1283]。
具体地，按照流程1中描述的合成步骤，并且利用N-烷基-S-[N’-氯氨基甲酰基)氨基]异硫代氨基甲酰氯与不同的烷基异氰酸酯之间的反应性，来制备化学式(II)中的化合物和收集在表1中的化合物。通过在-15℃，向上述异硫氰酸酯的己烷溶液中加入等分子量的氯气来执行异硫氰酸酯的氯化。在惰性气氛下，形成的亚氨基氯烷基亚磺酰氯与烷基或异氰酸芳基酯之间的反应和随后的水解产生表1中描述的噻二唑烷二酮。
Figure A0181273800161
流程1
本发明的典型化合物选择性抑制GSK-3β而不抑制其它蛋白激酶例如PKA，PKC，CK-2和CdK2，对其它蛋白激酶的抑制可能消除普遍作用。AD的病因发病机理(aetiopathogenesis)涉及GSK-3β而且GSK-3β是造成tau蛋白的异常过磷酸化的原因。本发明公开的选择性抑制剂可成为治疗与tau蛋白的病理学相关的神经变性疾病，尤其是AD的有用的治疗制剂，所述选择性抑制剂形成本发明的一部分。这些化合物对GSK-3β的抑制作用引导着药物的设计，所述药物能够阻止神经原纤维缠结的形成，所述神经原纤维缠结是存在于该神经变性过程的标志之一。这些化合物可用于涉及GSK-3β的其它病理例如非胰岛素依赖型糖尿病的治疗。
此外，由于这些化合物对细胞周期的抑制作用，这些化合物可用于过增生性疾病例如不同组织的displasias和化生，牛皮癣，动脉硬化(artherioschlerosis)，再狭窄和癌症的治疗。
因此，本发明还提供了包含本发明的一种化合物与药用载体或稀释剂的药物组合物。依照常规的实践，可以设计并采用合适的剂型和剂量给药比。
实施例
实施例1-本发明组合物的酶抑制作用
GSK-3β抑制：在存在或者不存在相应的测试化合物的情况下，通过培育GSK-3酶(Sigma)，磷酸盐(酯)源和GSK-3底物的混合物，并且通过测定该混合物的GSK-3活性来确定GSK-3活性。
具体地，在补充了作为底物的15μM(终浓度)合成肽GS 1[Woodgett，J.R.“Use of peptides for affinity purification of protein-serinekinases”，Anal.Biochem.，1989，180，237-241]，15μM ATP，0.2μCj[γ-32P]ATP和不同浓度测试化合物的终体积为12μl的缓冲液(50mM tris，pH＝7.5，1mM EDTA，1mM EGTA，1mM DTT，10mM Cl2Mg)中，通过将酶在37℃温育20分钟来确定GSK-3活性。通过在磷酸纤维素p81纸中加入等分部分的反应混合物来终止反应。将这些纸用1％的磷酸清洗三次，并且在液体闪烁计数器中测定结合入GS1肽中的放射性。
表1中所示的化合物表示本发明的GSK-3抑制活性物质。IC50(显示出50％的酶抑制作用时的浓度)值集中在下表3中。
表3
Figure A0181273800181
Figure A0181273800182
GSK-3抑制作用：在可变的ATP浓度(一直到50μM)下同样进行抑制实验，而且在所有情况下都得到了相同的IC50值。因此推测噻二唑烷二酮不与ATP竞争结合GSK-3。
分析前四种化合物对其它酶的抑制作用。
蛋白激酶A(PKA)抑制作用：通过确定蛋白激酶A(PKA)的esthatmine磷酸化作用来评价该酶的潜在抑制作用。按照Belmont和Mitchinson描述的程序纯化esthatmine(Belmont，L.D.；Mitchinson，T.J.“Identification ofa protein that interact with tubulin dimers and increases the catastrophe rate ofmicrotubule”，Cell，1996，84，623-631)。
具体地，在总体积为25μl的、含有20μM(γ-32P)ATP的缓冲液中，使用纯化的PKA(Sigma，catalytic subunit from bovine heart(p2645))和10-15μg底物(esthatmine)。在50μl的25mM hepes，pH7.4，20mMMgCl2，2mM EGTA，2mM二硫苏糖醇，0.5mM Na3VO4中加入cAMP激酶蛋白(100ng/反应)。反应发生后，加入终止缓冲液，将反应物在100℃下煮沸5分钟，用凝胶电泳表征磷酸化的蛋白，用放射自显影定量。
在这些条件下，没有一种被分析的化合物显示出对PKA的任何抑制作用。
蛋白激酶C(PKC)抑制作用：将磷脂酰丝氨酸作为刺激剂，通过确定蛋白激酶C(PKC)对肽PANKTPPKSPGEPAK的磷酸化作用，来评价该酶的潜在抑制作用(Woodgett，J.R.“Use of peptides for affinitypurification of protein-serine kinases”，Anal.Biochem.，1989，180，237-241)。下面的方法与上述的用于GSK-3的方法相同。
具体地，在总体积为25μl的含10μM(γ-32P)ATP的足够的(adecuated)缓冲液中使用按照Walsh描述的方法(Walsh，M.P.；Valentine，K.A.；Nagi，P.K.；Corruthers，C.A.；Hollenberg，M.D.Biochem.J.，1984，224，117-127)从大鼠脑中纯化的PKC和1-10mM的底物。在这些条件下，没有一种被分析的化合物显示出对PKC的任何抑制作用。
酪蛋白激酶2(CK-2)抑制作用：在总体积为25μl的足够的、含有20μM(γ-32P)ATP的缓冲液中使用按照Alcazar描述的方法(Alcazar，A.；Marín，E.；Lopez-Fando，J.；Salina，M.“An improved purification procedureand properties of casein kinase II from brain”，Neurochem.Res.，1988，13，829-836)从牛脑纯化的CK-2和3.6μM的底物。在50μl的25mM hepes，pH7.4，20mM MgCl2，2mM EGTA，2mM二硫苏糖醇，0.5mM Na3VO4和100ng纯化的CK-2中用esthatmine作为底物(参见PKA测定)进行CK-2测定。反应发生以后，下面的步骤与PKA中描述的方法相同。
在这些条件下，没有一种被分析的化合物显示出对CK-2的任何抑制作用。
细胞周期蛋白依赖的蛋白激酶2(Cdc2)抑制作用：在总体积为25μl的足够的、含有20μM(γ-32P)ATP的缓冲液中，使用按照Kobayashi描述的方法(Kobayashi，H.；Stewart，E.；Poon，R.Y.；Hunt，T.“Cyclin A andcyclin B dissociate from p34cdc2 with half-times of 4 and 15h，respectively，regardless of the phase of the cell cycle”，J.Biol.Chem.，1994，269，29153-29160)得到的Cdc2(Calbiochem)和1μg/μl的底物测定该酶针对组蛋白H1的磷酸化活性。在50μl的pH7.5，50mM Tris-HCl，10mMCl2Mg，1mM DTT，1mM EGTA，100μM ATP，0.01％BRIJ-35缓冲液中，用组蛋白1作为底物进行Cdc2分析(参见PKA测定)。反应发生以后，下面的步骤与PKA中描述的方法相同。
在这些条件下，没有一种被分析的化合物显示出对Cdc2的任何抑制作用。
实施例2-药物处理后对神经突生长的分析
将细胞保持在含有10％胎牛血清，谷氨酰胺(2mM)和抗生素的Dulbecco培养基(DEMEM)中。为了分析在体内的潜在的GSK-3抑制作用，使用小鼠成神经细胞瘤(neuroblastoms)N2A培养物(Garcia-Perez，J.；Avila，J.；Diaz-Nido，J.“Lithium induces morphological differentiationof mouse neuroblastoma”，J.Neurol.Res.，1999，57，261-270)。将测试化合物添加到这些细胞培养物中。在添加了氯化锂(10mM)，一种已知的GSK-3抑制剂以后，该细胞系具有表达某种神经元表型(轴突(neuritic)延长)的特性。培养2-3天后，检测那些收集在表1中的被测试化合物的作用。结果发现，轴突延长的产生比在加入锂时的延长要多。这个事实证实了本发明的化合物在体内对GSK-3的抑制作用。
实施例3.细胞周期阻断
平行地，在N2A细胞上研究这些化合物对细胞周期的潜在干扰作用。将该细胞培养物保持在含有10％胎牛血清，谷氨酰胺(2mM)和抗生素的Dulbecco培养基(DEMEM)中。
在描述的条件下，分析收集于表3中的具有通式(I)的前4种化合物，结果显示在100nM和1μM的抑制剂浓度下能够抑制细胞周期。在100-200nM的浓度下最初观察到细胞阻断，在1μM的浓度下完全有效。
在与抑制剂持续接触10天后，所测试的化合物在静止的成纤维细胞培养物MRC-5中是无毒的。
实施例4-其它化合物的GSK-3抑制作用
GSK-3抑制数据
表4
Figure A0181273800221
GSK-3抑制剂：对于属于家族D的化合物，在可变的ATP浓度下(一直到50μM)下同样进行GSK-3抑制作用实验，而且在所有情况下都得到了相同的IC50值。因此可推测这些化合物不与ATP竞争结合GSK-3。
实施例5-细胞周期阻断
表5中收集了一些在N2A细胞培养物中测试的化合物的IC50。
表5
    Ra     Rb     X     Y    IC50(μM)
    CH2Ph     Me     O     O    4-8
    Et     Me     O     O    40-100
    Et     nPr     O     O    5-10
    Et     环己烷     O     O    6-9
    Ph     Me     O     O    4-7
    CH2CO2Et     Me     O     O    1-2
    4-OMePh     Me     O     O    1-2
    CH2Ph     Et     O     O    4-7
    CH2Ph     CH2Ph     O     O    2-3
    Et     Et     O     O    30-80
    CH2Ph     CH2Ph     O     S    1-2
    Ph     Ph     O     S    4-8

Claims (29)

1、通式(I)的化合物：
Figure A018127380002C1
其中：
A是-C(R1)2-，-O-或者-NR1-；
E是-NR1-或者-CR1R2-，而且如果---是E和G之间的第二个键，则取代基R2不存在；
G是-S-，-NR1-或者-CR1R2-，而且如果---是E和G之间的第二个键，则取代基R2不存在；
---可以是E和G之间的第二个键，这是E和G的特性允许的，和E与G随后任选地形成稠芳基。
R1和R2独立地选自氢，烷基，环烷基，卤代烷基，芳基，-(Z)n-芳基，杂芳基-OR3，-C(O)R3，-C(O)OR3，-(Z)n-C(O)OR3和-S(O)t-或者如同所指出的那样，R2可以是使得E与G随后形成稠芳基的基团。
Z独立地选自-C(R3)(R4)-，-C(O)-，-O-，-C(＝NR3)-，-S(O)t-，和N(R3)-；
n是0，1或者2；
t是0，1或者2；
R3和R4独立地选自氢，烷基，芳香基和杂环；和
X和Y独立地选自＝O，＝S，＝N(R3)和＝C(R1)(R2)。
2、根据权利要求1的化合物，其中的A选自-C(R1)2-，和-NR1-，并且R1于权利要求1中被限定。
3、根据权利要求1的化合物，其中的R1和R2独立地选自氢，烷基，环烷基，芳基(任选地被选自烷基，卤素和烷氧基的基团取代)，-C(R3)(R4)-芳基(该芳基部分任选地被选自烷基，卤素和烷氧基的基团取代)，-OR3，-C(O)OR3和-C(R3)(R4)-C(O)OR3，而且R3和R4独立地选自氢和烷基。
4、根据权利要求1的化合物，其中的X和Y独立地选自＝O和＝S。
5、根据权利要求1的化合物，其中：
A选自-C(R1)2-和-NR1-，而且
R1选自氢，烷基，环烷基，芳基(任选地被选自烷基，卤素和烷氧基的基团取代)，-C(R3)(R4)-芳香基(该芳香基部分任选地被选自烷基，卤素和烷氧基的基团取代)，-OR3，-C(O)OR3和-C(R3)(R4)-C(O)OR3，而且R3和R4独立地选自氢和烷基；和
X和Y独立地选自＝O和＝S。
6、根据权利要求1的化合物，其具有通式(II)：
其中：
Ra和Rb独立地选自氢，烷基，环烷基，卤代烷基，芳基，-(Z)n-芳基，杂芳基，-OR3，-C(O)R3，-C(O)OR3，-(Z)n-C(O)OR3和-S(O)t-，并且Z，n，t，R3，R4，X和Y如权利要求1所限定。
7、根据权利要求6的化合物，其中的Ra和Rb独立地选自氢，烷基，环烷基，芳基(任选地被选自烷基，卤素和烷氧基的基团取代)，-C(R3)(R4)-芳基(该芳基部分任选地被选自烷基，卤素和烷氧基的基团取代)，-OR3，-C(O)OR3和-C(R3)(R4)-C(O)OR3，而且R3和R4独立地选自氢，烷基和杂环。
8、根据权利要求7的化合物，其中的Ra和Rb独立地选自烷基，芳基(任选地被选自烷基，卤素和烷氧基的基团取代)，-CH2-芳基(该芳基部分任选地被选自烷基，卤素和烷氧基的基团取代)，和-CH2-C(O)OR3，而且R3是氢或者烷基。
9、根据权利要求8的化合物，其中的Ra和Rb独立选自甲基，乙基，丙基，苄基，苯基(任选地被选自甲基，氟，氯，溴和甲氧基的基团取代)和-CH2-C(O)O-乙基。
10、根据权利要求6的化合物，其中的X和Y独立地选自＝O，＝S和＝NR3(其中的R3是杂环)。
11、根据权利要求10的化合物，其中的X是＝O。
12、根据权利要求11的化合物，其中的X是＝O和Y是＝O。
13、根据权利要求6的化合物，其中：
Ra和Rb独立地选自氢，烷基，环烷基，芳基(任选地被选自烷基，卤素和烷氧基的基团取代)，-C(R3)(R4)-芳基(该芳基部分任选地被选自烷基，卤素和烷氧基的基团取代)，-OR3，-C(O)OR3和-C(R3)(R4)-C(O)OR3，
R3和R4独立地选自氢，烷基和杂环，和
X和Y独立地选自＝O，＝S和＝NR3。
14、根据权利要求13的化合物，其中
Ra和Rb独立地选自氢，烷基，环烷基，芳基(任选地被选自烷基，卤素和烷氧基的基团取代)，-C(R3)(R4)-芳基(该芳基部分任选地被选自烷基，卤素和烷氧基的基团取代)，-OR3，-C(O)OR3和-C(R3)(R4)-C(O)OR3，
R3和R4独立地选自氢和烷基，和
X是＝O。
15、根据权利要求14的化合物，其中：
Ra和Rb独立选自甲基，乙基，丙基，苄基，苯基(任选地被选自甲基，氟，氯，溴和甲氧基的基团取代)和-CH2-C(O)O-乙基。
X是＝O；和
Y是＝O。
16、根据权利要求6的下列化合物：  Ra  Rb  X  Y  CH2Ph  Me  O  O  Et  Me  O  O  Ph  Me  O  O  CH2CO2Et  Me  O  O  4-OMePh  Me  O  O 4-MePh Me O O  4-BrPh  Me  O  O  4-FPh  Me  O  O  4-ClPh  Me  O  O  CH2Ph  CH2Ph  O  S  Ph  Ph  O  S
17、根据权利要求1的化合物，其具有通式(III)：
Figure A018127380005C1
其中：
B是-NR7-或者C(R7)(R8)-(其中R7和R8独立地选自氢，烷基，芳基，CH2-W-芳基，和-W-CO2H，而且W是单键，CH2或者CO)；
R5和R6独立地选自氢，烷基，芳基和-CH2-芳基；和
X和Y独立地选自＝O和＝S。
18、根据权利要求17的化合物，其中的B是-NR7-，而且R7选自氢，烷基和-CH2-芳基。
19、根据权利要求18的化合物，其中的B是-NR7-，而且R7是氢，甲基或者苄基。
20、根据权利要求17的化合物，其中的R5和R6是氢。
21、根据权利要求17的化合物，其中X是＝O和Y是＝O。
22、根据权利要求17的下列化合物：  B  X  Y  R5  R6  NH  O  O  H  H  N-CH2Ph  O  O  H  H  NMe  O  O  H  H  CH2  O  O  H  H
23、一种药物制剂，其含有作为活性组分的、如同权利要求1-22中任意一项限定的化合物。
24、如同权利要求1-22中任何一项所限定的化合物在药物制剂制备中的应用。
25、根据权利要求24的应用，其中的药物制剂用于治疗涉及GSK-3的疾病，包括阿尔海默氏病或者非胰岛素依赖型糖尿病。
26、根据权利要求24的应用，其中的药物制剂用于治疗过增生性疾病例如癌症，组织的displasias或者化生，牛皮癣，动脉硬化或者再狭窄。
27、一种治疗涉及GSK-3的疾病的方法，该方法包括对需要这种治疗的人给药有效量的根据权利要求1-22中任何一项的化合物。
28、根据权利要求27的方法，其中的疾病选自阿尔海默氏病和非胰岛素依赖型糖尿病。
29、根据权利要求27的方法，其中的疾病是过增生性疾病例如癌症，组织的displasias或者化生，牛皮癣，动脉硬化或者再狭窄。
CNB01812738XA 2000-05-11 2001-05-11 糖原合酶激酶gsk-3的杂环抑制剂 Expired - Lifetime CN100358867C (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ESP200001185 2000-05-11
ES200001185A ES2166328B1 (es) 2000-05-11 2000-05-11 Inhibidores heterociclicos del enzima gsk 3 utiles en el tratamiento de procesos neurodegenerativos e hiperproliferativos
ESP200001185ES 2000-05-11
GB0030284.4 2000-12-12
GB0030284A GB0030284D0 (en) 2000-05-11 2000-12-12 Enzyme inhibitors

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2007101010104A Division CN101045715B (zh) 2000-05-11 2001-05-11 糖原合酶激酶gsk-3的杂环抑制剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1568310A true CN1568310A (zh) 2005-01-19
CN100358867C CN100358867C (zh) 2008-01-02

Family

ID=26156184

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB01812738XA Expired - Lifetime CN100358867C (zh) 2000-05-11 2001-05-11 糖原合酶激酶gsk-3的杂环抑制剂

Country Status (19)

Country Link
US (3) US6872737B2 (zh)
EP (1) EP1286964B1 (zh)
KR (1) KR100812407B1 (zh)
CN (1) CN100358867C (zh)
AT (1) ATE366238T1 (zh)
AU (1) AU783615B2 (zh)
BR (1) BR0110734A (zh)
CA (1) CA2408747C (zh)
CY (1) CY1106826T1 (zh)
CZ (1) CZ296087B6 (zh)
DE (1) DE60129222T2 (zh)
DK (1) DK1286964T3 (zh)
ES (1) ES2288948T3 (zh)
HU (1) HUP0302002A3 (zh)
IL (1) IL152721A0 (zh)
MX (1) MXPA02011079A (zh)
PL (1) PL209780B1 (zh)
RU (1) RU2294931C2 (zh)
WO (1) WO2001085685A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101519372B (zh) * 2009-04-01 2011-07-20 深圳市盛捷生物技术有限公司 用作GSK3抑制剂的苯并[e]异吲哚-1,3-二酮化合物及其制备
CN110698380A (zh) * 2019-10-24 2020-01-17 华东理工大学 一种内酰胺衍生物及其制备方法与应用
CN115197167A (zh) * 2022-07-22 2022-10-18 中国药科大学 1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮化合物及其制备方法和应用

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001085685A1 (en) * 2000-05-11 2001-11-15 Consejo Superior Investigaciones Cientificas Heterocyclic inhibitors of glycogen synthase kinase gsk-3
WO2003018011A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Wyeth Holdings Corporation 5-(substituted)-5-(substitutedsulfonyl or sulfanyl)thiazolidine-2,4-diones useful for inhibition of farnesyl-protein transferase
WO2003018554A1 (en) 2001-08-24 2003-03-06 Wyeth Holdings Corporation 3-substituted-3-(substitutedsulfonyl or sulfanyl)pyrrolidine-2,5-diones useful for inhibition of farnesyl-protein transferase
JP2006508939A (ja) * 2002-10-29 2006-03-16 エンジーン， インコーポレイテッド 癌処置のための組成物
GB0303319D0 (en) 2003-02-13 2003-03-19 Novartis Ag Organic compounds
GB0327908D0 (en) * 2003-12-02 2004-01-07 Neuropharma Sa GSK-3 inhibitors isolated from marine organisms
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
EP1574499A1 (en) * 2004-03-08 2005-09-14 DKFZ Deutsches Krebsforschungszentrum Inhibitors of DNA methylation in tumor cells
EP1586318A1 (en) 2004-04-05 2005-10-19 Neuropharma S.A.U. Thiadiazolidinones as GSK-3 inhibitors
US8771754B2 (en) * 2004-09-17 2014-07-08 Vanderbilt University Use of GSK3 inhibitors in combination with radiation therapies
WO2006045581A1 (en) * 2004-10-21 2006-05-04 Neuropharma, S.A. The use of 1, 2, 4-thiadiazolidine-3, 5-diones as ppar activators
SE0500056D0 (sv) * 2005-01-10 2005-01-10 Astrazeneca Ab Therapeutic agents 4
JP2008526841A (ja) * 2005-01-10 2008-07-24 アストラゼネカ アクチボラグ 肝臓ｘ受容体調節因子としてのイソチアゾール−３（２ｈ）−オン１，１−ジオキシドのアニリン系誘導体
WO2006073364A1 (en) * 2005-01-10 2006-07-13 Astrazeneca Ab Derivatives of isothiazol-3 (2h)-thione 1,1-dioxides as liver x receptor modulators
SE0500058D0 (sv) * 2005-01-10 2005-01-10 Astrazeneca Ab Therapeutic agents 5
SE0500055D0 (sv) 2005-01-10 2005-01-10 Astrazeneca Ab Therapeutic agents 3
RU2547148C2 (ru) 2005-02-09 2015-04-10 Аркьюл, Инк. Композиции и способы лечения рака
ES2258406B1 (es) * 2005-02-10 2007-12-01 Neuropharma, S.A. Uso de compuestos heterociclicos como agentes neurogenicos.
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
AU2006282896A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US8168667B2 (en) 2006-05-31 2012-05-01 Galapagos Nv Imidazolidine derivatives, uses therefor, preparation thereof and compositions comprising such
EP2043633B1 (en) * 2006-07-18 2016-07-06 University of Rochester Thiadiazolidinone derivatives for treating cancer
JP2010502722A (ja) 2006-09-08 2010-01-28 ブレインセルス，インコーポレイティド ４−アシルアミノピリジン誘導体を含む組み合わせ
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP2394647A1 (en) 2006-11-02 2011-12-14 Aestus Therapeutics, Inc. Methods of treating neuropathic pain by modulation of glycogenolysis or glycolysis pathways
JP5425060B2 (ja) 2007-06-22 2014-02-26 アークル インコーポレイテッド ピロリジノン、ピロリジン−２，５−ジオン、ピロリジンおよびチオスクシンイミド誘導体、癌の治療のための組成物および方法
US8232285B2 (en) 2007-06-22 2012-07-31 Arqule, Inc. Quinazolinone compounds and methods of use thereof
CN101801969B (zh) 2007-06-22 2014-10-29 艾科尔公司 治疗癌症的吲哚基吡咯烷
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
ES2927660T3 (es) * 2008-06-16 2022-11-10 Univ Tennessee Res Found Compuestos para el tratamiento del cáncer
US9029408B2 (en) 2008-06-16 2015-05-12 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
GB2463514C (en) 2008-09-11 2018-09-26 Galapagos Nv Imidazolidine compounds and uses therefor
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EA026674B1 (ru) 2009-07-08 2017-05-31 Балтик Био Аб Соединения, применимые в качестве лекарственных средств
ITNA20090047A1 (it) * 2009-07-16 2011-01-17 Adele Bolognese Agenti antitumorali con attività inibitoria di proteine di prenilazione, processo di preparazione e impieghi in campo medico
US8765920B2 (en) 2009-12-23 2014-07-01 The Scripps Research Institute Tyrosine bioconjugation through aqueous Ene-like reactions
CN102883607B (zh) 2010-03-01 2015-07-22 Gtx公司 用于治疗癌的化合物
WO2011151359A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Noscira, S.A. Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative
WO2012074067A1 (ja) 2010-12-01 2012-06-07 日産化学工業株式会社 多発性骨髄腫の治療効果を有するピラゾール化合物
US11068954B2 (en) 2015-11-20 2021-07-20 Voicemonk Inc System for virtual agents to help customers and businesses
WO2012149335A2 (en) * 2011-04-28 2012-11-01 Richard Neubig Small molecule inhibitors of rgs proteins
EP2527323A1 (en) 2011-05-24 2012-11-28 Noscira, S.A. Urea carbonyl disulfide derivatives and their therapeutic uses
WO2013020024A2 (en) * 2011-08-03 2013-02-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Maleimide compounds and methods of treatment
WO2013108026A1 (en) 2012-01-17 2013-07-25 Baltic Bio Ab Thiadiazolone derivatives useful in the treatment of diabetes
EP2838888B1 (en) 2012-02-24 2017-04-12 ASD Therapeutics Partners LLC Thiadiazolidinediones as gsk-3 inhibitors
CN103992312A (zh) * 2013-02-18 2014-08-20 江苏欧威医药有限公司 1,2,4-噻二唑-3,5-二酮衍生物及其药物组合物和应用
US9949961B2 (en) * 2013-03-14 2018-04-24 Rahimdzhan Roziev Agent for the prophylaxis and/or treatment of neoplastic diseases
BR112015023261A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Massachusetts Inst Technology composições e métodos para expansão e cultura de células-tronco epiteliais
WO2015017549A1 (en) 2013-07-30 2015-02-05 University Of South Florida (A Florida Non-Profit Corporation) Treating an atypical protein kinase c enzyme abnormality
US20170165230A1 (en) 2014-04-09 2017-06-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
US10568883B2 (en) 2014-09-03 2020-02-25 Massachusetts Institute Of Technology Compositions, systems, and methods for generating inner ear hair cells for treatment of hearing loss
US9540462B2 (en) 2014-12-05 2017-01-10 Massachusetts Institute Of Technology Catechol-rich polymers from N-substituted maleimides
AU2016233227B2 (en) 2015-03-17 2020-03-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Amino acid acylation reagents and methods of using the same
EP3400286A1 (en) 2016-01-08 2018-11-14 Massachusetts Institute Of Technology Production of differentiated enteroendocrine cells and insulin producing cells
US10213511B2 (en) 2016-03-02 2019-02-26 Frequency Therapeutics, Inc. Thermoreversible compositions for administration of therapeutic agents
US11260130B2 (en) 2016-03-02 2022-03-01 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using a GSK3 inhibitor: IV
US10201540B2 (en) 2016-03-02 2019-02-12 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using GSK3 inhibitors: I
CA3048220A1 (en) 2016-12-30 2018-07-05 Frequency Therapeutics, Inc. 1h-pyrrole-2,5-dione compounds and methods of using them to induce self-renewal of stem/progenitor supporting cells
RU2761429C2 (ru) * 2018-06-13 2021-12-08 Общество с ограниченной ответственностью "Тиацен" Средство, обладающее противоопухолевым действием, для лечения онкологических заболеваний
EP3837352A1 (en) 2018-08-17 2021-06-23 Frequency Therapeutics, Inc. Compositions and methods for generating hair cells by upregulating jag-1
WO2020037326A1 (en) 2018-08-17 2020-02-20 Frequency Therapeutics, Inc. Compositions and methods for generating hair cells by downregulating foxo
JP2022520671A (ja) 2019-02-08 2022-03-31 フリークエンシー・セラピューティクス・インコーポレイテッド 耳障害を治療するためのバルプロ酸化合物及びｗｎｔ作動薬
JP2024508732A (ja) * 2021-02-11 2024-02-28 ベンカ リサーチ，インコーポレイティド 不整脈原性心筋症を治療するための組成物および方法
EP4340832A1 (en) 2021-05-21 2024-03-27 Amo Pharma Ltd. Method of treating rna repeat mediated diseases with rna repeat binding compound
EP4094760A1 (en) 2021-05-24 2022-11-30 Consejo Superior De Investigaciones Científicas Thiadiazolidinones for their use in the treatment of limb-girdle muscular dystrophy

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2863803A (en) 1957-05-13 1958-12-09 Stauffer Chemical Co Protecting materials against fungi by applying substituted dithiono and thiono-oxo-thiadiazolidines
US3301894A (en) * 1964-11-16 1967-01-31 Olin Mathieson S-[nu'-(chlorocarbonyl)-amino] isothiocarbamyl chlorides and their preparation
DE1670701A1 (de) 1966-05-23 1970-11-12 Bayer Ag Verfahren zur Darstellung von Thiaimidazolidinen
US3900485A (en) 1967-02-10 1975-08-19 Velsicol Chemical Corp New substituted 1,2,4-thiadiazolidine-3,5-diones
US3534057A (en) * 1968-05-28 1970-10-13 Velsicol Chemical Corp Halogenation process for the production of certain oxadiazolidines and thiadiazolidines
DE2109755A1 (de) 1971-03-02 1972-09-07 Badische Anilin- & Soda-Fabrik Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte Thiadiazolidindione
US4183816A (en) * 1978-11-01 1980-01-15 Olin Corporation Use of 2,4-di(lower alkyl)-1,2,4-thiadiazolidin-3,5-diones as additives for functional fluids
JPS58216177A (ja) 1982-06-10 1983-12-15 Sumitomo Chem Co Ltd フエニルチアジアゾリジンジオン誘導体、その製造法および該化合物を有効成分として含有する除草剤
AU1339895A (en) * 1993-12-23 1995-07-10 Eli Lilly And Company Protein kinase c inhibitors
JP3714685B2 (ja) * 1994-05-18 2005-11-09 第一サントリーファーマ株式会社 ハイメニアルディシン及びその誘導体並びにそれらの合成中間体の製造法並びにその合成中間体
DE4420522A1 (de) * 1994-06-13 1995-12-14 Bayer Ag Bakterizide Thiadiazolidinone
JP2002527419A (ja) * 1998-10-08 2002-08-27 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー Ｇｓｋ−３阻害物質としてのピロール−２，５−ジオン類
GB9828640D0 (en) * 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
GB9918180D0 (en) * 1999-08-02 1999-10-06 Smithkline Beecham Plc Novel compositions
WO2001085685A1 (en) 2000-05-11 2001-11-15 Consejo Superior Investigaciones Cientificas Heterocyclic inhibitors of glycogen synthase kinase gsk-3
GB0012056D0 (en) 2000-05-18 2000-07-12 Consejo Superior Investigacion Model for neurodegenerative disease
EP1586318A1 (en) 2004-04-05 2005-10-19 Neuropharma S.A.U. Thiadiazolidinones as GSK-3 inhibitors

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101519372B (zh) * 2009-04-01 2011-07-20 深圳市盛捷生物技术有限公司 用作GSK3抑制剂的苯并[e]异吲哚-1,3-二酮化合物及其制备
CN110698380A (zh) * 2019-10-24 2020-01-17 华东理工大学 一种内酰胺衍生物及其制备方法与应用
CN115197167A (zh) * 2022-07-22 2022-10-18 中国药科大学 1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮化合物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
KR100812407B1 (ko) 2008-03-11
CA2408747A1 (en) 2001-11-15
RU2294931C2 (ru) 2007-03-10
US6872737B2 (en) 2005-03-29
ATE366238T1 (de) 2007-07-15
CY1106826T1 (el) 2012-05-23
US7781463B2 (en) 2010-08-24
EP1286964A1 (en) 2003-03-05
DE60129222T2 (de) 2008-03-06
WO2001085685A1 (en) 2001-11-15
MXPA02011079A (es) 2004-08-19
EP1286964B1 (en) 2007-07-04
US20080033012A1 (en) 2008-02-07
CZ20023692A3 (cs) 2003-06-18
PL209780B1 (pl) 2011-10-31
AU783615B2 (en) 2005-11-17
CZ296087B6 (cs) 2006-01-11
CN100358867C (zh) 2008-01-02
KR20030025919A (ko) 2003-03-29
DK1286964T3 (da) 2007-10-01
IL152721A0 (en) 2003-06-24
US7666885B2 (en) 2010-02-23
DE60129222D1 (de) 2007-08-16
HUP0302002A3 (en) 2007-02-28
CA2408747C (en) 2011-04-05
ES2288948T3 (es) 2008-02-01
PL359671A1 (en) 2004-09-06
US20030195238A1 (en) 2003-10-16
HUP0302002A2 (hu) 2003-09-29
US20050014803A1 (en) 2005-01-20
BR0110734A (pt) 2003-02-04
AU5498101A (en) 2001-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1568310A (zh) 糖原合酶激酶gsk－3的杂环抑制剂
DE69835241T2 (de) 4-Aminothiazol Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Inhibitoren Cyclin-abhängiger Kinasen
RU2450000C2 (ru) N-(2-тиазолил)амидные производные в качестве ингибиторов gsk-3
JP2003522793A (ja) 製薬におけるパウロン誘導体の使用
WO2009087305A1 (fr) Derives de 6-aryl/heter0alkyl0xy benzothiazole et benzimidazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de cmet
WO2015118026A1 (en) Neurodegenerative therapies
EP2318382A1 (fr) NOUVEAUX DERIVES IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION, LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET NOUVELLE UTILISATION NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE MET
WO2005051974A2 (en) Novel molecules for regulating cell death
CN101045715A (zh) 糖原合酶激酶gsk－3的杂环抑制剂
CN1436241A (zh) 鞘氨醇激酶及其应用
AU2006200668B2 (en) Heterocyclic inhibitors of glycogen synthase kinase GSK-3
CA2880639A1 (en) Inhibitors of peptidyl arginine deiminase (pad) enzymes and uses thereof
Martínez et al. Heterocyclic inhibitors of glycogen synthase kinase GSK-3
Wandosell et al. Heterocyclic inhibitors of glycogen synthase kinase GSK-3
Martínez et al. Enzyme inhibitors
WO2017192665A1 (en) Inhibitors of ires-mediated protein synthesis
CN1181057C (zh) 新型5-嘧啶甲酰胺衍生物和含有所述衍生物的药物组合物
RU2289583C2 (ru) Пиримидотриазины, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и применение
KR101793254B1 (ko) 아크릴로니트릴 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20050019738A (ko) ＮＦ-κＢ 활성화 저해제

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CX01 Expiry of patent term
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20080102