CN101519372B - 用作GSK3抑制剂的苯并[e]异吲哚-1,3-二酮化合物及其制备 - Google Patents
用作GSK3抑制剂的苯并[e]异吲哚-1,3-二酮化合物及其制备 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101519372B CN101519372B CN2009101064781A CN200910106478A CN101519372B CN 101519372 B CN101519372 B CN 101519372B CN 2009101064781 A CN2009101064781 A CN 2009101064781A CN 200910106478 A CN200910106478 A CN 200910106478A CN 101519372 B CN101519372 B CN 101519372B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- add
- preparation
- crude product
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC(C)(c1ccccc1)NC(c1c(cc(c(OC)c2)OC)c2c(*)cc1)=O Chemical compound CC(C)(c1ccccc1)NC(c1c(cc(c(OC)c2)OC)c2c(*)cc1)=O 0.000 description 5
- VZOHAPPXSMOHBF-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C#Cc1cc(OC)ccc1)OC(OC)=O Chemical compound CC(C)(C#Cc1cc(OC)ccc1)OC(OC)=O VZOHAPPXSMOHBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLHOLUCAPUBPBV-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C#Cc1cccc(OC)c1)O Chemical compound CC(C)(C#Cc1cccc(OC)c1)O ZLHOLUCAPUBPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUPXYICBZMASCM-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C#Cc1ccccc1)O Chemical compound CC(C)(C#Cc1ccccc1)O FUPXYICBZMASCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZMKLFUFJSVFJC-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C#Cc1ccccc1)OC(OC)=O Chemical compound CC(C)(C#Cc1ccccc1)OC(OC)=O ZZMKLFUFJSVFJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNERQMVURZSPIT-UHFFFAOYSA-N CC(C)=C=C(C(OC)=O)c1cccc(OC)c1 Chemical compound CC(C)=C=C(C(OC)=O)c1cccc(OC)c1 GNERQMVURZSPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKVDZRXXOMUBPI-HLQBBKRNSA-N CC/C=N/C=C/C(OC)=O Chemical compound CC/C=N/C=C/C(OC)=O LKVDZRXXOMUBPI-HLQBBKRNSA-N 0.000 description 1
- RSHBAGGASAJQCH-UHFFFAOYSA-N COc1cc(I)ccc1 Chemical compound COc1cc(I)ccc1 RSHBAGGASAJQCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
本发明提供了一种具有多环结构的二酮小分子化合物及其制备方法，该化合物相对于现有的GSK3抑制剂具有分子小、结构简单、易于合成等特点，同时对GSK3具有更好的抑制活性，可用于以GSK3为靶标的一些疾病的药物研发。本发明同时还提供了基于该小分子化合物结构的衍生物，同样对GSK3活性具有抑制性。
Description
【技术领域】
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种用作GSK3抑制剂的苯并[e]异吲哚-1，3-二酮化合物及其制备。
【背景技术】
糖原合成酶激酶3(Glycogen Synthase Kinase 3，GSK3)在20世纪70年代被发现，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，并且在物种间具有较高的保守性(Doble and Woodgett，2003)。GSK3α和GSK3β是GSK3的两个同源基因，它们的相似性很高，但是功能却不能完全的相互替换。除了调节糖原的合成，GSK3在细胞分化和细胞凋亡中都具有调节作用，并且在Wnt及hedgehog的通路里也是关键的成分(Cohen and Goedert，2004；Doble and Woodgett，2003；Meijer etal.，2004)。如果缺少Wnt配体，细胞质中的β-catenin含量保持在非常低的水平，这是因为在GSK3/APC/Axin复合物的介导下，β-catenin会持续地被磷酸化，随后被蛋白酶体降解。当Wnt与膜受体复合物Frizzled/LRP结合后，GSK3的活性被抑制，从而导致β-catenin在细胞质中累积，并且进入到细胞核内。细胞核内的β-catenin与转录因子TCF/LEF相互作用，激活下游基因的转录(Logan andNusse，2004；Moon et al.，2004；Nelson and Nusse，2004)。
据报道，GSK3与一些重大疾病密切相关，包括，II型糖尿病(这种糖尿病的发病率占糖尿病总数的大约90％)，极端抑郁狂躁症(bipolar disorder)，阿耳茨海默症，以及其它的神经退化性疾病(Meijer et al.，2004)。在啮齿类动物中进行的关于II型糖尿病的研究发现，抑制GSK3的活性能有效降低血糖水平(Cohen and Goedert，2004)。阿耳茨海默症的患者体内，淀粉样蛋白斑及神经原纤维缠结的病理特征都与GSK3相关。GSK3可以增加β-淀粉状蛋白多肽的产物(淀粉状蛋白斑的主要成分)；还能使tau高度磷酸化(神经原纤维缠结的主要成分)。
因为GSK3是上述疾病的潜在治疗靶标，科研工作者纷纷寻找其特异的抑制剂。在1996年，Klein和Melton最先报道LiCl可以抑制GSK3β(Klein andMelton，1996)。Coghlan于2000年报道了SB216763和SB415286为GSK3的小分子抑制剂(Coghlan et al.，2000)。到目前为止，超过30种GSK3抑制剂已经被发现(Cohen and Goedert，2004；Doble and Woodgett，2003；Meijer et al.，2004)。然而，它们的活性及选择性并不完全令人满意，所以，仍然需要寻找发明更好的抑制剂。
【发明内容】
本发明的目的是提供一种苯并[e]异吲哚-1，3-二酮化合物及其衍生物，以用作GSK3的抑制剂。
为达到上述发明目的，本发明提出以下的技术方案：
一种苯并[e]异吲哚-1，3-二酮化合物，具有通式I：
其中，R1是H、Cl、OMe或COOMe；R2是H、OMe或COOMe；R3是H或COOMe；R4是H、Me或Et；R5是H、Me、Et、iPr、iBu、(CH2)2OBn、CH2CH(Me)OBn、(CH2)2OH或CH2CH(Me)OH。
上述通式I化合物包含通式I-1化合物：
其中，R1是H、Cl、OMe或COOMe，R4是H或Et，R5是Me、Et、iPr或iBu。
上述通式I化合物包含通式I-2化合物：
其中，R4是H或Me，R5是Me、Et、iPr、iBu、(CH2)2OBn、CH2CH(Me)OBn、(CH2)2OH或CH2CH(Me)OH。
上述通式I化合物包含通式I-3化合物：
其中，R4是H或Me，R5是Me、Et、iPr或iBu。
上述通式I化合物包含通式I-4化合物：
其中R4是Me或Et。
本发明还提供了上述通式I-1、I-2、I-3化合物的制备方法，包含以下步骤：
S1在反应容器内加入联烯α：
再加入对硝基苯异腈、三氟甲磺酸锌、四氢呋喃和水，反应体系在30-55℃下搅拌15-30小时，反应完成后冷却反应液至室温，去除溶剂后得第一粗品；
S2将第一粗品溶于乙酸乙酯，过滤，去除溶剂，得第二粗品；
S3将第二粗品溶于苯或二氯甲烷并转移至光化反应器中，随后加入碘或2，3-二氯-5，6-二氰-对苯醌；反应体系经高压汞灯下照射后，用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，并萃取出有机相，干燥，去除溶剂得粗制品；
S4向上述粗制品中加入饱和氨甲醇溶液，常温搅拌后，去除溶剂，用柱层析分离，即得目标化合物。
本发明还提供了上述通式I-4化合物的制备方法，包含以下步骤：
P1起始原料2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸在亚硝酸异戊酯和三氯乙酸的作用下，转化成二甲氧基苯重氮-2-羧酸盐，然后原位生成二甲氧基苯炔；
P2所述二甲氧基苯炔苯炔与双烯
进行Diels-Alder反应，随后在2，3-二氯-5，6-二氰-对苯醌存在下进行芳构化反应生成中间产物σ：
P3中间产物σ经水解后，与二氯亚砜和2-苯基-2-丙胺反应，生成中间产物β：
P4中间产物β经过叔丁基锂处理后，生成的芳基锂，然后与N，N-二甲基甲酰胺反应生成萘二甲酰亚胺化合物γ：
P5化合物γ在重铬酸吡啶盐的作用下生成二酮化合物δ：
P6化合物δ经三氟乙酸进行脱保护基处理，即制得化合物I-4；其中，所述R4是Me或Et。
上述通式I-4化合物的制备方法中，所述步骤P1中，在0℃下向起始原料与三氯乙酸的四氢呋喃溶液中加入亚硝酸异戊酯，然后混合液缓慢升至室温，并在室温下再搅拌1-2小时转化成羧酸盐。
上述通式I-4化合物的制备方法中，所述步骤P2中Diels-Alder反应的条件是温度120-150℃，搅拌40-60小时。
上述通式I-4化合物的制备方法中，所述步骤P3中，水解反应的条件是，在甲醇的水溶液中加入水合氢氧化锂作为溶剂，反应温度30-50℃，搅拌20-30小时；然后向水解得到的酸的粗品中滴加二氯亚砜，并加热至回流搅拌3-5小时，去除二氯亚砜后，溶解到二氯甲烷中，并在0℃、氮气保护下向反应液滴加2-苯基-2-丙胺，室温下搅拌10-15小时。
上述通式I-4化合物的制备方法中，所述步骤P4中，在-78℃下，向中间产物β的与四甲基乙二胺的四氢呋喃溶液中加入叔丁基锂溶液，搅拌4-6小时；然后向反应液中加入N，N-二甲基甲酰胺，缓慢升到室温并继续搅拌1-4小时。
上述通式I-4化合物的制备方法中，所述步骤P5中，向氮气保护下的化合物γ的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入重铬酸吡啶盐，然后反应液在室温下搅拌5-8小时。
本发明进一步提供了化合物I-4的衍生物I-4A：
其中，X是氮、氧或硫；R4是Me或Et。
衍生物I-4A的制备方法与前述化合物I-4的制备相同，只是在进行芳构化反应中，以双烯
(该化合物在现有技术中已有成熟的合成方法)代替双烯
同样地，衍生物I-4A也可用作GSK3的抑制剂。
本发明所提供的通式化合物及其衍生物，相对于现有的GSK3抑制剂具有分子小、结构简单、易于合成等特点，同时对GSK3具有更好的抑制活性，可用于以GSK3为靶标的一些疾病的药物研发。
【附图说明】
图1所示是本发明提供的一个化合物在不同浓度的ATP下对GSK3β活性抑制曲线图；
图2所示是本发明提供的三个不同化合物与现有技术化合物在相同浓度的ATP下对GSK3β活性抑制曲线对比图；
图3所示是本发明提供的一个衍生物在不同浓度的ATP下对GSK3β活性抑制曲线图；
图4所示是本发明提供的一个衍生物与现有技术化合物在相同浓度的ATP下对GSK3β活性抑制曲线对比图。
【具体实施方式】
本发明所提供的通式I化合物所包含的具体化合物见下表1：
表1
其中，化合物2a-2h具有的通式为I-1：
化合物2i-2p具有的通式为I-2：
化合物2q-2v具有的通式为I-3：
化合物8a-8b具有的通式为I-4：
上述化合物2a-2v(即通式化合物I-1～I-3)的通用合成路径为：
下面以具体的合成步骤来对化合物2a-2v的制备方法做进一步的描述。
1.联烯化合物α的制备：
针对不同的最终化合物2a-2v，需要制备相应的联烯化合物，根据取代基的不同，分别制备出相应的联烯1a-1m。
1.1.联烯化合物1a-1d的制备：
1.1.1联烯化合物1a[3-(1-甲氧基-4-甲基-1-酮-2，3-戊二烯基-2)苯甲酸甲酯](methyl3-(1-methoxy-4-methyl-1-oxopenta-2，3-dien-2-yl)benzoate)的合成：
首先，向干燥的装有乙腈溶液(80 mL)的圆底瓶中加入3-溴苯甲酸甲酯(4.1g，19mmol)，2-甲基-3-丁炔-2-醇(2.1g，24.7mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(1.33g，0.19mmol)，碘化亚铜(0.38mg，72mmol)，反应体系用N2脱气三次后，加入三乙胺(4.9mL，38mmol)，反应混合物在80℃搅拌48小时；溶剂经减压移除得粗品，用柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯，6/1)，即制得化合物A1(3.95g)，产率为95％；
接着，向干燥的圆底瓶中，加入化合物A1(3.81g，17.5mmol)、四氢呋喃溶液(50mL)。在-78℃，向瓶中逐滴加入正丁基锂溶液(7.95mL，17.5mmol)，此反应混合液在此温度下搅拌30分钟后，再逐滴加入氯甲酸甲酯(3.4mL，44mmol)，然后将反应体系升到0℃并在此温度下继续搅拌3个小时；加饱和氯化铵水溶液淬灭反应、用乙酸乙酯萃取(3×60mL)；然后有机相用饱和食盐水(2×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。溶剂经减压移除得粗品，用柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯，15/1)，即制得化合物A2(3.77g)，产率为78％；
然后，向干燥的圆底瓶中，加入化合物A2(3.77g，13.7mmol)、Pd(PPh3)4(79mg，0.068mmol)、苯(50mL)和甲醇(25mL)；反应体系用CO脱气三次后，在CO气球压力下于25℃搅拌12个小时；用GC-MS监测反应进程；溶剂经减压移除得粗品，用柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯，15/1)，即制得联烯化合物1a(3.38g)，产率为95％。
经测，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.11(t，J＝1.7Hz，1H)，7.93(dt，J1＝7.8Hz，J2＝1.4Hz，1H)，7.66(ddd，J1＝7.8Hz，J2＝1.8Hz，J3＝1.2Hz，1H)，7.41(t，J＝7.8Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.81(s，3H)，1.92(s，6H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)：δ210.0，167.2，134.7，133.2，130.3，129.8，128.5，128.3，101.6，100.2，52.4，52.3，19.7；HRMS(EI)：计算值C15H16O4(M+)260.1049；实测值260.1040。
1.1.2联烯化合物1b[2-(3-氯苯基)-4-甲基-2，3-戊二烯酸甲酯](methyl2-(3-chlorophenyl)-4-methylpenta-2，3-dienoate)的合成：
首先，向干燥的圆底瓶中，加入化合物1-氯-3-碘苯(2.38g，10.0mmol)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(925.3mg，11.0mmol)、三乙胺(40mL)、然后加入Pd(PPh3)2Cl2(701.9mg，1.0mmol)，反应混合液在室温下搅拌5分钟后，加入碘化亚铜(95.0mg，0.5mmol)；然后，反应体系在80℃、氮气气氛下继续搅拌24小时；将反应冷却到室温，并滤除铵盐。溶剂经减压移除得粗品，用柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯，8/1)，即制得化合物B1(1.75g)，产率为90％；
接着，向干燥的圆底瓶中，加入化合物B1(1.75g，9.0mmol)、四氢呋喃(90mL)。于-78℃，向瓶中逐滴加入正丁基锂(2.5 M in hexane，4.3mL，10.8mmol)，反应体系在此温度下搅拌1个小时；然后再逐滴加入氯甲酸甲酯(4.25g，45.0mmol)，反应混合液逐渐升到室温并继续搅拌12小时；加饱和氯化铵水溶液淬灭反应、用乙酸乙酯萃取(3×90mL)；然后有机相用饱和食盐水(2×45mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥；溶剂经减压移除得粗品，用柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯，30/1)，即制得化合物B2(1.61g)，产率为90％(brsm)；
然后，向干燥的圆底瓶中，加入化合物B2(630mg，2.5mmol)、Pd(PPh3)4(86.7mg，0.075mmol)、苯(12mL)和甲醇(5mL)；反应体系用CO脱气三次后，在CO气球压力下于25℃搅拌24小时；用GC-MS监测反应进程；溶剂经减压移除得粗品，用柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯，30/1)，即制得联烯化合物1b(538mg)，产率为91％。
经测，1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.45(t，J＝1.6Hz，1H)，7.36(dt，J1＝7.4Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.27-7.21(m，2H)，3.80(s，3H)，1.90(s，6H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ209.7，166.6，135.8，133.9，129.2，128.3，127.1，126.5，101.3，99.7，52.0，19.3；HRMS(EI)：计算值C13H13O2Cl(M+)236.0604；实测值236.0606。
1.1.3联烯化合物1c[2-(3-甲氧苯基)-4-甲基-2，3-戊二烯酸甲酯](methyl2-(3-methoxyphenyl)-4-methylpenta-2，3-dienoate)的合成：
首先，化合物C1的合成同化合物B1的制备，这里以1-碘-3-甲氧基苯为起始原料，产率为91％；
接着，化合物C2的合成同化合物B2的制备，这里以C1为起始原料，产率为90％；
然后，化合物1c的合成同化合物1b的制备，这里以C2为起始原料，产率为89％。
经测1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.26-7.23(m，1H)，7.05-7.04(m，2H)，6.82-6.80(m，1H)，3.81(s，3H)，3.79(s，3H)，1.89(s，6H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ209.5，167.0，159.3，135.3，128.9，120.8，114.2，112.5，100.6，100.5，55.0，51.9，19.3；HRMS(EI)：计算值C14H16O3(M+)232.1099；实测值232.1090。
1.1.4联烯化合物1d[4-甲基-2-苯基-2，3-戊二烯酸甲酯](methyl4-methyl-2-phenyl-penta-2，3-dienoate)的合成：
首先，向干燥的装有二乙胺溶液(250mL)的圆底瓶中加入1-溴苯(18.8g，120mmol)，2-甲基-3-丁炔-2-醇(8.4g，100mmol)，醋酸钯(112mg，0.5mmol)，碘化亚铜(191mg，1mmol)和三苯基膦(393mg，1.5mmol)，反应体系用N2脱气三次后，在回流温度下搅拌36小时；溶剂经减压移除得粗品，用柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯，10/1)，即制得化合物D1(15.7g)，产率为98％；
接着，向干燥的圆底瓶中，加入化合物D1(16g，100mmol)、四氢呋喃(150mL)；在0℃，向瓶中分批加入氢化钠(12.0g，300mmol，在矿物油中含量为60％)，此反应混合液在0℃搅拌1小时，再逐滴加入氯甲酸甲酯(38.8g，500mmol)，然后反应体系在此温度下继续搅拌12小时。加冰水淬灭反应、用乙酸乙酯萃取(3×150mL)；然后有机相用饱和食盐水(2×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。溶剂经减压移除得粗品，用柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯，10/1)，即制得化合物D2(19.0g)，产率为87％；
然后，向干燥的圆底瓶中，加入化合物D2(4.36g，20mmol)、Pd(PPh3)4(46mg，0.04mmol)、苯(50mL)和甲醇(25mL)；反应体系用CO脱气三次后，在CO气球压力下于25℃搅拌16个小时；溶剂经减压移除得粗品，用柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯，20/1)，即制得联烯化合物1d(3.96g)，产率为98％。
经测1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.46(d，J＝7.5Hz，2H)，7.34(t，J＝7.6Hz，2H)，7.26(t，J＝7.3Hz，1H)，3.81(s，3H)，1.91(s，6H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ209.8，167.5，134.2，128.6，128.3，127.3，100.9，100.8，52.24，19.7。
1.2.联烯化合物1e-1h的制备：
1.2.1制备碳酸酯E2-H2：
按下述合成路径，分别制取碳酸酯E2-H2：
向干燥的圆底瓶中，加入3-溴苯甲酸甲酯(21.5g，100mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.40g，2.0mmol)、碘化亚铜(190.0mg，1.0mmol)、乙腈溶液(500mL)，然后加入三乙胺(20.4g，200mmol)和三甲基硅基乙炔(11.8g，120mmol)；反应混合液在氮气下脱气三次后，在50℃搅拌24小时；溶剂经减压移除得粗品，用柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯，80/1)，即制得化合物3-三甲基硅基乙炔基苯甲酸甲酯(20.7g)。然后，将上述产品溶于四氢呋喃(500mL)中，并加入四丁基氟化铵(70.6g，270mmol)，反应体系在室温下搅拌1个小时。加饱和氯化铵水溶液淬灭反应、用乙酸乙酯萃取(3×400mL)；然后有机相经无水硫酸钠干燥。溶剂经减压移除得粗品，用柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯，80/1)，即制得化合物E1(11.5g)，两步总产率为80％；
接着，向干燥的圆底瓶中，加入化合物E1(1.6g，10.0mmol)、四氢呋喃(100mL)；于-78℃，向瓶中逐滴加入正丁基锂(2.5 M in hexane，4.4mL，11.0mmol)，反应体系在此温度下搅拌5分钟；然后再逐滴加入相应的酮(制备化合物E2时加入2-丁酮，制备化合物F2时加入3-甲基2-丁酮，制备化合物G2时加入4-甲基2-戊酮，制备化合物H2时加入2-戊酮)，反应混合液于-78℃继续搅拌1小时；向反应体系内慢慢地加入氯甲酸甲酯(4.72g，50.0mmol)，然后缓慢升到室温并继续搅拌4小时；加饱和氯化铵水溶液淬灭反应、用乙酸乙酯萃取(3×100mL)；然后有机相用饱和食盐水(2×40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥；溶剂经减压移除得粗品，用柱层析分离得相应的碳酸酯E2-H2。
1.2.2制备联烯化合物1e-1h：
化合物1e-1h的通用合成路径为：
1e(R为乙基)：[3-(1-甲氧基-4-甲基-1-氧-2，3-己二烯-2)苯甲酸甲酯]methyl3-(1-methoxy-4-methyl-1-oxohexa-2，3-dien-2-yl)benzoate)
1f(R为异丙基)：[3-(1-甲氧基-4，5-二甲基-1-氧-2，3-己二烯-2)苯甲酸甲酯]methyl 3-(1-methoxy-4，5-dimethyl-1-oxohexa-2，3-dien-2-yl)benzoate)
1g(R为异丁基)：[3-(1-甲氧基-4，6-二甲基-1-氧-2，3-庚二烯-2)苯甲酸甲酯]methyl 3-(1-methoxy-4，6-dimethyl-1-oxohepta-2，3-dien-2-yl)benzoate)
1h(R为丙基)：[3-(1-甲氧基-4-甲基-1-氧-2，3-庚二烯-2)苯甲酸甲酯]methyl3-(1-methoxy-4-methyl-1-oxohepta-2，3-dien-2-yl)benzoate)
1e-1h的制备工艺为：向干燥的圆底瓶中，分别加入化合物E2-H2(2.5mmol)、Pd(PPh3)4(86.7mg，0.075mmol)、苯(12mL)和甲醇(5mL)；反应体系用CO脱气三次后，在CO气球压力下于25℃搅拌24个小时；由GC-MS监测反应进程；溶剂经减压移除得粗品，用柱层析分离即分别得联烯化合物1e-1h。
1.3.联烯化合物1i-1m的制备：
1.3.1制备碳酸酯I2-M2：
按下述合成路径，分别制取碳酸酯I2-M2：
首先，向干燥的圆底瓶中，加入4-溴苯甲酸甲酯(21.5g，100mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.40g，2.0mmol)、碘化亚铜(190.0mg，1.0mmol)、乙腈溶液(500mL)，然后加入三乙胺(20.4g，200mmol)和三甲基硅基乙炔(11.8g，120mmol)。反应混合液在氮气下脱气三次后，在50℃搅拌24小时；溶剂经减压移除得粗品，用柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯，80/1)，即制得化合物4-三甲基硅基乙炔基苯甲酸甲酯(20.8g)；然后，将上述产品溶于四氢呋喃(500mL)中，并加入四丁基氟化铵(70.6g，270mmol)，反应体系在室温下搅拌1个小时；加饱和氯化铵水溶液淬灭反应、用乙酸乙酯萃取(3×500mL)；然后有机相经无水硫酸钠干燥。溶剂经减压移除得粗品，用柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯，80/1)，即制得化合物F1(11.7g)，两步总产率为81％；
然后，向干燥的圆底瓶中，加入化合物F1(1.6g，10.0mmol)、四氢呋喃(100mL)。于-78℃，向瓶中逐滴加入正丁基锂(2.5 M in hexane，4.4mL，11.0mmol)，反应体系在此温度下搅拌5分钟。然后再逐滴加入相应的酮(制备化合物I2时加入2-丁酮，制备化合物J2时加入3-甲基2-丁酮，制备化合物K2时加入4-甲基2-戊酮，制备化合物L2时加入4-苄氧基-2-丁酮，制备化合物M2时加入4-苄氧基-2-戊酮)，反应混合液于-78℃继续搅拌1小时；向反应体系内慢慢地加入氯甲酸甲酯(4.72g，50.0mmol)，然后缓慢升到室温并继续搅拌4小时；加饱和氯化铵水溶液淬灭反应、用乙酸乙酯萃取(3×100mL)；然后有机相用饱和食盐水(2×40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。溶剂经减压移除得粗品，用柱层析分离得碳酸酯I2-M2。
1.3.2制备联烯化合物1i-1m：
化合物1i-1m的通用合成路径为：
1i(R为乙基)：[4-(1-甲氧基-4-甲基-1-氧-2，3-己二烯-2)苯甲酸甲酯]methyl4-(1-methoxy-4-methyl-1-oxohexa-2，3-dien-2-yl)benzoate)
1j(R为异丙基)，[4-(1-甲氧基-4，5-二甲基-1-氧-2，3-己二烯-2)苯甲酸甲酯]methyl 4-(1-methoxy-4，5-dimethyl-1-oxohexa-2，3-dien-2-yl)benzoate)
1k(R为异丁基)：[4-(1-甲氧基-4，6-二甲基-1-氧-2，3-庚二烯-2)苯甲酸甲酯]methyl 4-(1-methoxy-4，6-dimethyl-1-oxohepta-2，3-dien-2-yl)benzoate)
1l(R为(CH2)2OBn)：[4-((6-苄氧基)-1-甲氧基-4-甲基-1-氧-2，3-己二烯-2)苯甲酸甲酯]methyl 4-(6-(benzyloxy)-1-methoxy-4-methyl-1-oxohexa-2，3-dien-2-yl)benzoate)
1m(R为CH2CH(Me)OBn)：[4-((6-苄氧基)-1-甲氧基-4-甲基-1-氧-2，3-庚二烯-2)苯甲酸甲酯]methyl4-(6-(benzyloxy)-1-methoxy-4-methyl-1-oxohepta-2，3-dien-2-yl)benzoate)
1i-1m的制备工艺为：向干燥的圆底瓶中，分别加入化合物I2-M2(2.5mmol)、Pd(PPh3)4(86.7mg，0.075mmol)、苯(12mL)和甲醇(5mL)；反应体系用CO脱气三次后，在CO气球压力下于25℃搅拌24个小时；由GC-MS监测反应进程；溶剂经减压移除得粗品，用柱层析分离得联烯化合物1i-1m。
2.制备化合物2a-2v：
2.1化合物2a-2n，2q-2v的制备：
化合物2a-2n，2q-2v的通用合成路径为：
向圆底瓶中，加入联烯1a-1m(0.5mmol)、对硝基苯异腈(67mg，0.45mmol)、三氟甲磺酸锌(4.9mg，0.0135mmol)、四氢呋喃(8mL)和水(0.8mL)，反应体系在50℃搅拌24小时。将反应瓶冷却到室温，减压移除溶剂得粗品；将粗品溶于乙酸乙酯中，经薄层硅胶过滤后，减压移除溶剂得粗品并直接应用到下一步反应中；将上述粗品溶于二氯甲烷(100mL)并转移至光化反应器中，随后加入碘(572mg，2.25mmol)。反应体系在25℃于300W高压汞灯下照射4小时；用饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取(3×20mL)，有机相经无水硫酸钠干燥后，真空移除溶剂得粗品并直接应用到下一步中；在干燥的圆底瓶中，加入上述粗品及饱和氨甲醇溶液(10mL)，并在25℃搅拌12小时；真空移除溶剂得粗品，用柱层析分离得到目标产物2a-2n，2q-2v。
2.1.1化合物2a(4-甲基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e]异吲哚-8-羧酸甲酯)(methyl 4-methyl-1，3-dioxo-2，3-dihydro-1H-benzo[e]isoindole-8-carboxylate)和2v(4-甲基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e]异吲哚-6-羧酸甲酯)(methyl4-methyl-1，3-dioxo-2，3-dihydro-1H-benzo[e]isoindole-6-carboxylate)的制备：
化合物2a和2v是由联烯1a制备得到的一对区域异构体，三步总收率为59％。粗品用柱层析分离(先用正己烷/乙酸乙酯，25/1，然后用正己烷/四氢呋喃，25/1)，即制得化合物2a(41mg)和2v(30mg)，产率分别为34％和25％。
化合物2a的谱图数据为：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.59(s，1H)，8.23(dd，J1＝8.7Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，1H)，7.55(brs，1H)，4.03(s，3H)，2.84(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ168.6，168.5，166.7，138.7，135.8，135.4，130.7，130.4，129.7，128.7，128.2，127.7，126.4，52.7，18.3；HRMS(EI)：计算值C15H11NO4(M+)269.0688；实测值269.0686。
化合物2v的谱图数据为：1H NMR(500 MHz，DMSO)：δ11.33(brs，1H)，9.04(d，J＝8.3Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.23(d，J＝7.1Hz，1H)，7.78(t，J＝7.8Hz，1H)，3.96(s，3H)，2.72(s，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO)：δ170.1，169.8，166.8，133.5，133.1，132.5，131.9，129.8，128.6，127.9，127.4，127.1，126.7，52.5，17.9；HRMS(EI)：计算值C15H11NO4(M+)269.0688；实测值269.0687。
2.1.2化合物2b(8-氯-4-甲基-1H-苯并[e]异吲哚-1，3(2H)-二酮)(8-chloro-4-methyl-1H-benzo[e]isoindole-1，3(2H)-dione)的制备：
化合物2b由联烯1b制备。粗产品用柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯，先50/1，后5/1)，即制得化合物2b(54mg)，产率为49％。
化合物2b的谱图数据为：1H NMR(500MHz，DMSO)：δ11.32(s，1H)，8.70(d，J＝2.0Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.07(d，J＝8.9Hz，1H)，7.70(dd，J1＝8.9Hz，J2＝2.0Hz，1H)，2.69(s，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO)：δ170.0，169.9，135.4，134.4，133.4，132.6，130.6，130.3，129.1，126.9，126.4，122.4，17.4；HRMS(EI)：计算值C13H8O2NCl(M+)245.0244；实测值245.0248。
2.1.3化合物2c(8-甲氧基-4-甲基-1H-苯并[e]异吲哚-1，3(2H)-二酮)(8-methoxy-4-methyl-1H-benzo[e]isoindole-1，3(2H)-dione)的制备：
化合物2c由联烯1c制备。粗产品用柱层析分离(二氯甲烷/四氢呋喃，400/1)，即制得化合物2c(48mg)，产率为44％。
化合物2c的谱图数据为：1H NMR(500MHz，DMSO)：δ11.15(brs，1H)，8.07(s，1H)，8.00(s，1H)，7.91(d，J＝9.1Hz，1H)，7.32(d，J＝9.1Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.65(s，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO)：δ170.6，170.2，159.2，135.2，132.0，129.8，129.6，129.3，127.6，125.9，121.4，101.6，55.2，17.0；HRMS(EI)：计算值C14H11O3N(M+)241.0739；实测值241.0728。
2.1.4化合物2d(4-甲基-1H-苯并[e]异吲哚-1，3(2H)-二酮)(4-methyl-1H-benzo[e]isoindole-1，3(2H)-dione)的制备：
化合物2d由联烯1d制备。粗产品用甲醇洗涤得化合物2d(40mg)，产率为42％。
化合物2d的谱图数据为：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.87(d，J＝7.4Hz，1H)，7.68-7.62(m，2H)，7.49(brs，1H)，2.81(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ169.2，137.1，136.0，132.9，130.0，129.1，128.8，128.4，128.0，127.3，125.1，18.2；HRMS(EI)：计算值C17H17NO2(M+)211.0633；实测值211.0631。
2.1.5化合物2e(4-乙基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e]异吲哚-8-羧酸甲酯)(methyl 4-ethyl-1，3-dioxo-2，3-dihydro-1H-benzo[e]isoindole-8-carboxylate)、化合物2q(4，5-二甲基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e]异吲哚-6-羧酸甲酯)(methyl 4，5-dimethyl-1，3-dioxo-2，3-dihydro-1H-benzo[e]isoindole-6-carboxylate)和化合物2r(4-乙基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e]异吲哚-6-羧酸甲酯)(methyl4-ethyl-1，3-dioxo-2，3-dihydro-1H-benzo[e]isoindole-6-carboxylate)的制备：
化合物2e、2q和2r是由联烯1e制备得到的区域异构体，三步总收率为54％。粗品用柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯，20/1)，即制得化合物2r(27mg，产率为21％)及2e和2q的混合物。该混合物进一步用柱层析分离(二氯甲烷/四氢呋喃，400/1)，即制得化合物2e(25mg)和2q(17mg)，产率分别为20％和13％。
化合物2e的谱图数据为：1H NMR(500MHz，DMSO)：δ11.35(brs，1H)，9.40(s，1H)，8.21(s，1H)，8.15(d，J＝8.7Hz，1H)，8.11(dd，J1＝8.7Hz，J2＝1.7Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.16(q，J＝7.5Hz，2H)，1.30(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(75.5MHz，DMSO)：δ170.0，169.8，165.9，140.9，138.0，133.7，130.1，129.3，129.1，128.9，127.3，126.3，125.2，52.6，24.2，14.8；HRMS(EI)：计算值C16H13O4N(M+)283.0845；实测值283.0847。
化合物2q的谱图数据为：1H NMR(500MHz，DMSO)：δ11.26(brs，1H)，9.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(d，J＝7.0Hz，1H)，7.72-7.69(m，1H)，3.93(s，3H)，2.72(s，3H)，2.44(s，3H)；13C NMR(75.5MHz，DMSO)：δ170.3，170.0，140.5，133.2，131.6，130.9，130.0，129.5，127.2，126.91，126.86，125.5，52.9，18.1，14.1；HRMS(EI)：计算值C16H13O4N(M+)283.0845；实测值283.0840。
化合物2r的谱图数据为：1H NMR(500MHz，DMSO)：δ11.32(brs，1H)，9.06(d，J＝8.5Hz，1H)，8.89(s，1H)，8.25(d，J＝7.3Hz，1H)，7.80-7.77(m，1H)，3.97(s，3H)，3.15(q，J＝7.5Hz，2H)，1.28(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO)：δ 170.0，169.5，166.7，139.7，133.3，131.9，130.9，129.3，128.6，128.2，127.4，127.0，126.7，52.4，24.4，14.7；HRMS(EI)：计算值C16H13O4N(M+)283.0845；实测值283.0848。
2.1.6化合物2f(4-异丙基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e]异吲哚-8-羧酸甲酯)(methyl 4-isopropyl-1，3-dioxo-2，3-dihydro-1H-benzo[e]isoindole-8-carboxylate)和2t(4-异丙基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e]异吲哚-6-羧酸甲酯)(methyl4-isopropyl-1，3-dioxo-2，3-dihydro-1H-benzo[e]isoindole-6-carboxylate)的制备：
化合物2f和2t是由联烯1f制备得到的一对区域异构体，三步总收率为50％。粗品用柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯，15/1)，即制得化合物2f(35mg)和2t(32mg)，产率分别为26％和24％。
化合物2f的谱图数据为：1H NMR(500MHz，DMSO)：δ11.34(s，1H)，9.38(s，1H)，8.29(s，1H)，8.15(d，J＝8.7Hz，1H)，8.07(dd，J1＝8.7Hz，J2＝1.7Hz，1H)，4.07-4.02(m，1H)，3.95(s，3H)，1.34(d，J＝6.9Hz，6H)；13C NMR(75.5MHz，DMSO)：δ169.9，169.8，165.8，145.7，138.1，130.9，129.5，129.2，129.04，128.99，127.2，126.3，125.0，52.5，27.6，22.8；HRMS(EI)：计算值C17H15O4N(M+)297.1001；实测值297.1002。
化合物2t的谱图数据为：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.33(s，1H)，9.23(d，J＝8.4Hz，1H)，8.35(dd，J1＝7.4Hz，J2＝1.1Hz，1H)，7.68(dd，J1＝8.4Hz，J2＝7.4Hz，1H)，7.60(brs，1H)，4.18-4.12(m，1H)，4.04(s，3H)，1.43(d，J＝6.9Hz，6H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)：δ168.9，168.5，167.3，145.9，134.9，133.0，129.9，129.8，128.8，128.2，127.5，127.3，127.0，52.5，28.5，23.2；HRMS(EI)：计算值C17H15O4N(M+)297.1001；实测值297.1005。
2.1.7化合物2g(4-异丁基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e]异吲哚-8-羧酸甲酯)(methyl 4-isobutyl-1，3-dioxo-2，3-dihydro-1H-benzo[e]isoindole-8-carboxylate)和2u(4-异丁基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e]异吲哚-6-羧酸甲酯)(methyl 4-isobutyl-1，3-dioxo-2，3-dihydro-1H-benzo[e]isoindole-6-carboxylate)的制备：
化合物2g和2u是由联烯1g制备得到的一对区域异构体，三步总收率为35％。粗品用柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯，20/1)，即制得化合物2g(24mg)和2u(25mg)，产率分别为17％和18％。
化合物2g的谱图数据为：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.60(s，1H)，8.22(d，J＝8.7Hz，1H)，7.94-7.92(m，2H)，7.59(brs，1H)，4.02(s，3H)，3.09(d，J＝7.1Hz，2H)，2.09-2.03(m，1H)，0.99(d，J＝6.3Hz，6H)；13C NMR(125MHz，DMSO)：δ169.8，169.6，165.7，138.3，137.5，135.1，130.4，129.1，129.0，128.7，127.1，126.2，125.2，52.3，29.2，22.0；HRMS(EI)：计算值C18H17O4N(M+)311.1158；实测值311.1164。
化合物2u的谱图数据为：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.21(d，J＝8.4Hz，1H)，9.10(s，1H)，8.33(dd，J1＝7.3Hz，J2＝1.2Hz，1H)，7.80(brs，1H)，7.68(dd，J1＝8.4Hz，J2＝7.3Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.12(d，J＝7.2Hz，2H)，2.09-2.02(m，1H)，0.99(d，J＝6.7Hz，6H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ169.0，168.5，167.2，138.7，134.4，134.3，132.9，129.90，129.86，128.3，127.7，127.3，127.1，52.4，40.7，30.2，22.3；HRMS(EI)：计算值C18H17O4N(M+)311.1158；实测值311.1164。
2.1.8化合物2h(5-乙基-4-甲基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e]异吲哚-8-羧酸甲酯)(methyl 5-ethyl-4-methyl-1，3-dioxo-2，3-dihydro-1H-benzo[e]isoindole-8-carboxylate)和2s(4-丙基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e]异吲哚-6-羧酸甲酯)(methyl 1，3-dioxo-4-propyl-2，3-dihydro-1H-benzo[e]isoindole-6-carboxylate)的制备：
化合物2h和2s是由联烯1h制备得到的一对区域异构体，三步总收率为39％。粗品用柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯，20/1)，即制得化合物2h(21mg)和2s(31mg)，产率分别为16％和23％。
化合物2h的谱图数据为：1H NMR(500MHz，DMSO)：δ11.27(brs，1H)，9.44(d，J＝1.7Hz，1H)，8.29(d，J＝9.1Hz，1H)，8.10(dd，J1＝9.1Hz，J2＝1.7Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.18(q，J＝7.5Hz，2H)，2.76(s，3H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H)；13CNMR(75.5MHz，DMSO)：δ170.5，170.0，165.8，146.7，135.7，132.4，130.3，128.4，127.2，127.0，126.6，125.6，125.4，52.5，21.3，14.1，13.3；HRMS(EI)：计算值C17H15O4N(M+)297.1 001；实测值297.0996。
化合物2s的谱图数据为：1H NMR(500MHz，DMSO)：δ11.31(brs，1H)，9.04(d，J＝8.3Hz，1H)，8.85(s，1H)，8.24(d，J＝7.2Hz，1H)，7.78-7.75(m，1H)，3.96(s，3H)，3.09(t，J＝7.4Hz，2H)，1.70-1.66(m，2H)，0.96(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO)：δ170.0，169.5，166.6，138.1，133.1，131.9，131.7，129.4，128.6，128.2，127.4，127.0，126.7，52.4，33.0，23.4，13.5；HRMS(EI)：计算值C17H15O4N(M+)297.1001；实测值297.1002。
2.1.9化合物2i(4-乙基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e]异吲哚-7-羧酸甲酯)(methyl 4-ethyl-1，3-dioxo-2，3-dihydro-1H-benzo[e]isoindole-7-carboxylate)和2l(4，5-二甲基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e]异吲哚-7-羧酸甲酯)(methyl4，5-dimethyl-1，3-dioxo-2，3-dihydro-1H-benzo[e]isoindole-7-carboxylate)的制备：
化合物2i和2l是由联烯1i制备得到的一对区域异构体，三步总收率为58％。粗品用柱层析分离(二氯甲烷/四氢呋喃，400/1)，即制得化合物2i(48mg)和2l(25mg)，产率分别为38％和20％。
化合物2i的谱图数据为：1H NMR(500MHz，DMSO)：δ11.35(brs，1H)，8.85(d，J＝8.8Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.38(s，1H)，8.15(dd，J1＝8.8Hz，J2＝1.6Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.16(q，J＝7.5Hz，2H)，1.30(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO)：δ169.9，169.7，165.7，139.2，135.4，135.3，131.1，130.5，129.0，127.9，127.8，127.1，124.4.52.3，23.8，14.6；HRMS(EI)：计算值C16H13O4N(M+)283.0845；实测值283.0854。
化合物2l的谱图数据为：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.04(d，J＝8.9Hz，1H)，8.91(s，1H)，8.22(d，J＝8.9Hz，1H)，7.44(brs，1H)，4.02(s，3H)，2.86(s，3H)，2.81(s，3H)；13C NMR(125MHz，THF)：δ170.8，170.2，166.9，143.4，135.6，132.7，132.5，130.6，129.8，127.8，127.5，127.0，126.4，52.4，15.0，14.3；HRMS(EI)：计算值C16H13O4N(M+)283.0845；实测值283.0856。
2.1.10化合物2j(4-异丙基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e]异吲哚-7-羧酸甲酯)(methyl 4-isopropyl-1，3-dioxo-2，3-dihydro-1H-benzo[e]isoindole-7-carboxylate)的制备：
化合物2j由联烯1j制备。粗产品用柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯，15/1)，即制得化合物2j(59mg)，产率为44％。
化合物2j的谱图数据为：1H NMR(500MHz，DMSO)：δ11.33(brs，1H)，8.82(d，J＝8.8Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.48(s，1H)，8.11(d，J＝8.8Hz，1H)，4.07-4.02(m，1H)，3.94(s，3H)，1.34(d，J＝6.9Hz，6H)；13C NMR(75.5MHz，DMSO)：δ170.0，169.9，165.9，144.3，135.7，132.9，130.9，130.6，129.0，127.9，127.8，127.2，124.5，52.5，27.5，23.0；HRMS(EI)：计算值C17H15O4N(M+)297.1001；实测值297.1005。
2.1.11化合物2k(4-异丁基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e]异吲哚-7-羧酸甲酯)(methyl 4-isobutyl-1，3-dioxo-2，3-dihydro-1H-benzo[e]isoindole-7-carboxylate)的制备：
化合物2k由联烯1k制备。粗产品用柱层析分离(二氯甲烷/四氢呋喃，400/1)，即制得化合物2k(53mg)，产率为38％。
化合物2k的谱图数据为：1H NMR(500MHz，DMSO)：δ11.35(brs，1H)，8.86(d，J＝8.8Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.33(s，1H)，8.15(dd，J1＝8.8Hz，J2＝1.6Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.02(d，J＝7.1Hz，2H)，2.03-1.97(m，1H)，0.92(d，J＝6.7Hz，6H)；13C NMR(75.5MHz，DMSO)：δ170.1，169.9，165.9，137.2，136.9，135.2，131.7，130.7，129.1，128.1，127.9，127.3，124.6，52.6，29.4，22.2；HRMS(EI)：计算值C18H17O4N(M+)311.1158；实测值311.1165。
2.1.12化合物2m(4-(2-(苄氧基)乙基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e]异吲哚-7-羧酸甲酯)(methyl 4-(2-(benzyloxy)ethyl)-1，3-dioxo-2，3-dihydro-1H-benzo[e]isoindole-7-carboxylate)的制备：
化合物2m由联烯1l制备。粗产品用柱层析分离(二氯甲烷/四氢呋喃，400/1)，即制得化合物2m(54mg)，产率为31％。
化合物2m的谱图数据为：1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.95(d，J＝8.8Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.22(dd，J1＝8.8Hz，J2＝1.5Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.73(brs，1H)，7.26-7.21(m，5H)，4.53(s，2H)，4.02(s，3H)，3.87(t，J＝6.2Hz，2H)，3.52(t，J＝6.2Hz，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ168.54，168.48，166.4，138.2，137.8，135.9，135.1，131.3，130.8，130.3，129.1，128.32，128.29，128.1，127.7，127.6，125.2，72.9，69.4，52.5，31.8；HRMS(EI)：计算值C23H19O5N(M+)389.1263；实测值389.1268。
2.1.13化合物2n(4-(2-(苄氧基)丙基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e]异吲哚-7-羧酸甲酯)(methyl 4-(2-(benzyloxy)propyl)-1，3-dioxo-2，3-dihydro-1H-benzo[e]isoindole-7-carboxylate)的制备：
化合物2n由联烯1m制备。粗产品用柱层析分离(二氯甲烷/四氢呋喃，400/1)，即制得化合物2n(60mg)，产率为33％。
化合物2n的谱图数据为：1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.96(d，J＝8.8Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.25(dd，J1＝8.8Hz，J2＝1.5Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.41(brs，1H)，7.13(t，J＝7.3Hz，1H)，7.08-7.05(m，2H)，7.00(d，J＝7.3Hz，2H)，4.56(d，J＝12.1Hz，1H)，4.33(d，J＝12.1Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.92-3.88(m，1H)，3.43-3.40(m，1H)，3.34-3.29(m，1H)，1.33(d，J＝6.1Hz，3H)；13C NMR(75.5MHz，DMSO)：δ170.0，169.9，165.8，138.8，137.9，135.0，134.4，131.6，130.6，129.0，128.2，127.8，127.7，127.34，127.30，127.0，124.5，74.1，69.4，52.5，37.9，19.6；HRMS(EI)：计算值C24H21O5N(M+)403.1420；实测值403.1420。
2.2化合物2o与2p的制备：
2.2.1化合物2o(4-(2-(羟基)乙基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[[e]异吲哚-7-羧酸甲酯)(methyl 4-(2-hydroxyethyl)-1，3-dioxo-2，3-dihydro-1H-benzo[e]isoindole-7-carboxylate)的制备：
向干燥的圆底瓶中，加入化合物2m(45.0mg，0.12mmol)、甲醇(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)，然后加入Pd/C(钯在活性炭上的含量为10％，20.0mg)。反应体系在氢气下脱气16次后，在25℃、氢气球压力下搅拌24小时。混合液经漏斗过滤，滤液经真空浓缩得粗品，之后用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇，80/1)，即制得化合物2o(30.5mg)，产率为85％。
化合物2o的谱图数据为：1H NMR(500MHz，DMSO)：δ11.33(brs，1H)，8.79(d，J＝8.8Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.30(s，1H)，8.11(d，J＝8.8Hz，1H)，4.80(s，1H)，3.92(s，3H)，3.74-3.73(m，2H)，3.28(t，J＝6.6Hz，2H)；13C NMR(75.5MHz，DMSO)：δ170.3，170.2，166.2，137.7，135.4，135.2，131.9，130.9，129.4，128.4，128.0，127.6，124.7，61.3，52.9，34.5；HRMS(EI)：计算值C16H13O5N(M+)299.0794；实测值299.0791。
2.2.2化合物2p(4-(2-(羟基)丙基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e]异吲哚-7-羧酸甲酯)(methyl 4-(2-hydroxypropyl)-1，3-dioxo-2，3-dihydro-1H-benzo[e]isoindole-7-carboxylate)的制备：
化合物2p的合成过程同2o。化合物2p由2n制备，产率为75％。
化合物2p的谱图数据为：1H NMR(500MHz，DMSO)：δ11.34(brs，1H)，8.87(d，J＝8.8Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.35(s，1H)，8.17(d，J＝8.8Hz，1H)，4.60(d，J＝4.5Hz，1H)，4.01(s，1H)，3.95(s，3H)，3.50-3.12(m，2H)，1.12(d，J＝5.9Hz，3H)；13C NMR(75.5MHz，DMSO)：δ170.1，170.0，165.9，137.9，135.2，135.1，131.8，130.7，129.1，128.1，127.7，127.3，124.5，66.4，52.6，23.5；HRMS(EI)：计算值C17H15O5N(M+)313.0950；实测值313.0949。
前述化合物8a、8b(通式化合物I-4)的合成路径为：
化合物8a、8b具体的制备方法为：
①、6，7-二甲氧基-4-甲基-1-萘甲酸甲酯(4a)的合成：
在0℃向2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸(3a)(4.9g，25mmol)和三氯乙酸(37.5mg，0.23mmol)的四氢呋喃溶液(38mL)中在五分钟内加入亚硝酸异戊酯(6.4mL，47.5mmol)，然后此混合液经过一个小时后缓慢升到室温，并在室温下再搅拌1.5小时。随后，将反应液冷却到0℃，过滤并用冷的四氢呋喃洗涤产品直到滤液至无色，收集产品并直接用于下一步中(注意：防止产品变干)。将上述浸湿溶剂的苯重氮-2-羧酸盐分散到甲苯溶液中(50mL)，并向此混合液中加入2，4-己二烯酸甲酯(30mmol)；然后反应液加热到130℃，搅拌48小时。之后将反应液冷却至室温并加入2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌(6.8g，30mmol)，反应体系在室温下搅拌6小时。过滤反应液并用乙酸乙酯洗涤固体残渣(3×20mL)。滤出液经水(3×20mL)、饱和食盐水(1×20mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。分离溶剂，对残渣进行色谱柱层析(正己烷/乙酸乙酯，5/1)提纯，即制得萘甲酸甲酯4a共715毫克，三步总产率11％。
②、4-乙基-6，7-二甲氧基-1-萘甲酸乙酯(4b)的合成：
化合物4b的制备条件同4a，只需将2，4-己二烯酸甲酯替换为2，4-庚二烯酸甲酯进行Diels-Alder反应。生成的粗产品用色谱柱层析(正己烷/乙酸乙酯，5/1)提纯，即制得萘甲酸甲酯4b共685毫克，三步总产率10％。
③、4-甲基-6，7-二甲氧基-N-(2-苯基-2-丙基)-1-萘酰胺(5a)和4-乙基-6，7- 二甲氧基-N-(2-苯基-2-丙基)-1-萘酰胺(5b)的合成：
向4a或4b(1mmol)在混合溶剂甲醇/水(3/1，15mL/5mL)中形成的溶液里加入一水合氢氧化锂(1.3g，30mmol)，然后反应混合液在40℃搅拌24小时。将反应体系冷却到室温，再用盐酸(5％，v/v)调到PH＝4，之后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水相，再用饱和食盐水(2×50mL)洗涤有机相，最后经过无水硫酸钠干燥。分离溶剂得粗品直接用到下一步中。为制备萘酰氯，将上一步得到的萘甲酸粗品置于圆底烧瓶中，向瓶内滴加二氯亚砜溶液(5mL)，然后将此反应体系加热至回流搅拌4小时。反应完毕后，将反应混合液冷却至室温，用水泵减压除去二氯亚砜溶剂得到粗品萘酰氯。将萘酰氯溶解到二氯甲烷中(15mL)，并在0℃、氮气保护下向其中滴加2-苯基-2-丙胺(288μL，2mmol)，该反应混合液在室温下搅拌12小时。加水(10mL)淬灭反应溶液，用二氯甲烷(3×50mL)萃取，并用饱和食盐水(1×50mL)洗涤有机相，经过无水硫酸钠干燥、分离溶剂得到粗产品。粗产品用色谱柱层析(正己烷/乙酸乙酯，8/1)提纯，即制得萘酰胺5a或5b。化合物5a(265mg)的产率为73％，化合物5b(294mg)的产率为78％。
④、3-羟基-5-甲基-7，8-二甲氧基-2-(2-苯基-2-丙基)-2，3-二氢-1H-苯并[e]吲哚 -1-酮(6a)和3-羟基-5-乙基-7，8-二甲氧基-2-(2-苯基-2-丙基)-2，3-二氢-1H-苯并 [e]异吲哚-1-酮(6b)的合成：
在-78℃下，向5a或5b(0.5mmol)与四甲基乙二胺(241μL，1.6mmol)的四氢呋喃溶液(25mL)中缓慢滴加叔丁基锂溶液(1.5mol/L，1.1mL，1.6mmol)，反应混合液在该温度下搅拌4小时。然后向反应液中加入N，N-二甲基甲酰胺(193μL，2.5mmol)，反应体系缓慢升到室温并继续搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(3×50mL)；有机相用饱和食盐水(3×15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。溶剂经减压移除得粗品，之后用色谱柱层析(正己烷/乙酸乙酯，8/1)提纯，即制得萘二甲酰亚胺化合物6a或6b。化合物6a(155mg)的产率为88％(基于原料回收)，化合物6b(166mg)的产率为91％。
⑤、7，8-二甲氧基-5-甲基-2-(2-苯基-2-丙基)-1H-苯并[e]异吲哚-1，3(2H)-二酮 (7a)和5-乙基-7，8-三甲氧基-2-(2-苯基-2-丙基)-1H-苯并[e]异吲哚-1，3(2H)-二 酮(7b)的合成：
向氮气保护下的6a或6b(0.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入重铬酸吡啶盐(151mg，0.4mmol)，然后反应液在室温下搅拌6小时。加水淬灭反应(10mL)，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)；然后有机相用水(3×20mL)洗涤，再用饱和食盐水(2×10mL)洗涤，最后用无水硫酸钠干燥。溶剂经减压移除得粗品，之后用色谱柱层析(正己烷/乙酸乙酯，10/1)提纯，即制得马来酰亚胺化合物7a或7b。化合物7a(66mg)的产率为85％，化合物7b(71mg)的产率为88％。
⑥、7，8-二甲氧基-5-甲基-1H-苯并[e]异吲哚-1，3(2H)-二酮(8a)和5-乙基 -7，8-二甲氧基--1H-苯并[e]异吲哚-1，3(2H)-二酮(8b)的合成：
向盛有7a或7b(0.1mmol)的圆底烧瓶中加入三氟乙酸(15mL)，然后将反应体系加热到50℃并继续搅拌10小时。多于的三氟乙酸在减压下蒸除，粗产品用色谱柱层析(正己烷/乙酸乙酯，先10/1，后1/1)提纯，即制得马来酰亚胺化合物8a或8b。化合物8a(24mg)的产率为90％，化合物6b(26mg)的产率为92％。
化合物8a的谱图数据为：1H NMR(500MHz，DMSO)：δ11.03(brs，1H)，8.12(s，1H)，7.54(s，1H)，7.37(s，1H)，3.98(s，3H)，3.94(s，3H)，2.74(s，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO)：δ171.0，169.8，151.8，150.9，140.7，131.6，129.4，123.9，123.7，117.3，104.1，102.5，55.6，55.5，20.0；HRMS(ESI)：计算值C15H14NO4(M+H+)272.0923；实测值272.0917。
化合物8b的谱图数据为：1H NMR(500MHz，DMSO)：δ11.04(brs，1H)，8.14(s，1H)，7.52(s，1H)，7.43(s，1H)，3.98(s，3H)，3.94(s，3H)，3.16(q，J＝7.5Hz，2H)，1.34(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO)：δ171.0，169.8，151.8，151.0，146.4，130.8，129.5，124.0，123.8，115.5，103.6，102.6，55.6，55.5，25.9，14.1；HRMS(ESI)：计算值C16H16NO4(M+H+)286.1079；实测值286.1074。
本发明还进一步提供了通式化合物I-4的衍生物I-4A：
其中R4是Me或Et，即化合物9a、9b：
化合物9a、9b的合成路径与8a、8b相同，在具体制备过程中，只需在Diels-Alder反应阶段分别以二烯替换2，4-己二烯酸甲酯，二烯替换2，4-庚二烯酸甲酯即可，其余的反应步骤和反应条件与8a、8b制备过程中完全相同。
性能测定
1.化合物8a和8b对GSK3β的抑制活性实验
取人重组GSK3β，人Tau-441，2μL的10x激酶缓冲液(200mM Tris，PH＝7.4，100mM MgCl2，5mM DTT)，2μL的100μM ATP及指定量的8a和8b与水混合，终体积为20μL。对照组中含有DMSO，但不含ATP，30℃培养45分钟。根据人Tau[pS396]免疫测定法(Invitrogen)的操作步骤测定Tau-441磷酸化的量，用Bio-Rad Model 680全自动定量绘图酶标仪(Bio-Rad Laboratories)在450nm的波长处测值，加入1μM SB216763后，用人重组GSK3β(500ng，Calbiochem)和人Tau-441(1μg，Millipore)来测量GSK3β的活性。而人重组GSK3β(60ng，Invitrogen)及人Tau-441(400ng，Millipore)是用来测定SB216763的IC50。如下表2所示，在体外实验中，8a和8b对GSK3β的抑制IC50值分别为270±79nM，92±13nM。
表2
| 化合物 | GSK3β活性，％ | IC50(nM) |
| SB216763 | 0.5±0.7 | 48±10 |
| 8a | 0.8±1.0 | 270±79 |
| 8b | 0.5±0.6 | 92±13 |
在不同的ATP浓度下，化合物8a为1μM时，对GSK3活性抑制的曲线如图1所示。
2.比较测试
取化合物2u、8a、8b与现有技术化合物SB216763在ATP浓度为10μM时分别测定其对GSK3β活性抑制情况，根据测定结果绘制出对比曲线图见图2。
3.衍生物的性能测定：
以衍生物9b(5-乙基-7，8-二甲氧基-1H-吡咯并[3，4-c]异喹啉-1，3(2H)-二酮)为例，进行其生物性能测定。
3.1对GSK3的选择性
为验证该衍生物9b对GSK3的选择性，从哺乳动物的500种激酶中选择了22种有代表性激酶，用体外激酶活性实验检验衍生物9b对它们的抑制能力，如下表3所示，衍生物9b在5μM能抑制GSK3β91％的活性，而对其它激酶抑制的不多，这说明了它是GSK3选择性的抑制剂。
表3衍生物9b对激酶的表型(5μM)
3.2 GSK3β活性实验
衍生物9b体外抑制活性实验：用ELISA方法检测GSK3β的活性。将重组人GSK3β(Invitrogen，Carlsbad，CA)与抑制剂(衍生物9b或者SB216763)共同或者单独温育。反应缓冲液中包含40mM HEPES，pH 7.2；5mM MgCl2；5mMEDTA；50μg/ml heparin；10，30，或者100μM ATP。底物为重组人TAU-441(Millipore，Billerica，MA)。对照组分别为：不含ATP组，不含TAU-441组，以及不含重组人GSK3β组。反应在30℃温育一小时。磷酸化的TAU-441的量用人Tau[pS396]ELISA试剂盒来检测(Invitrogen，Carlsbad，CA)。其每个反应在450nm的吸收值用HTS 7000 Plus Bio Assay Reader(PERKIN ELMER，Waltham，MA)测量。并用Graphpad Prism 5(GraphPad Software，San Diego，CA)软件绘制GSK3β活性曲线。
不同浓度ATP的存在下衍生物9b对GSK3β活性曲线如附图3所示，由图中可知，在10μM的ATP中，衍生物9b的IC50值是34nM，在30μM的ATP中，衍生物9b的IC50值是67nM，在100μM的ATP中，衍生物9b的IC50值是304nM。
在10μM的ATP中，衍生物9b以及SB216763对GSK3β的活性曲线对比如附图4所示。由图可见，SB216763和衍生物9b均能抑制GSK3的活性，在10μM的ATP中，衍生物9b的IC50值是34nM，而SB216763的IC50值是52nM。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (18)
1.一种用作GSK3抑制剂的苯并[e]异吲哚-1，3-二酮化合物，具有通式I所示的结构：
其中，R1是H、Cl、OMe或COOMe；R2是H、OMe或COOMe；R3是H或COOMe；R4是Me或Et；R5是H、Et、iPr、iBu、(CH2)2OH或CH2CH(Me)OH。
2.一种用作GSK3抑制剂的苯并[e]异吲哚-1，3-二酮化合物，具有通式I-1所示的结构：
其中，R1是H、Cl、OMe或COOMe，R4是H或Et，R5是Et、iPr或iBu。
3.一种用作GSK3抑制剂的苯并[e]异吲哚-1，3-二酮化合物，具有通式I-2所示的结构：
其中，R4是H或Me，R5是Me、Et、iPr、iBu、(CH2)2OH或CH2CH(Me)OH。
4.一种用作GSK3抑制剂的苯并[e]异吲哚-1，3-二酮化合物，具有通式I-3所示的结构：
其中，R4是H或Me，R5是Me、Et、iPr或iBu。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物具有通式I-4所示的结构：
其中R4是Me或Et。
6.权利要求1-5任意一项所述化合物在制备GSK3抑制剂中的应用。
7.一种苯并[e]异吲哚-1，3-二酮化合物的制备方法，包含以下步骤：
S1：在反应容器内加入联烯α：
再加入对硝基苯异腈、三氟甲磺酸锌、四氢呋喃和水，反应体系在30-55℃下搅拌15-30小时，反应完成后冷却反应液至室温，去除溶剂后得第一粗品；
S2：将第一粗品溶于乙酸乙酯，过滤，去除溶剂，得第二粗品；
S3：将第二粗品溶于二氯甲烷并转移至光化反应器中，随后加入碘；反应体系经高压汞灯下照射后，用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，并萃取出有机相，干燥，去除溶剂得粗制品；
S4：向上述粗制品中加入饱和氨甲醇溶液，常温搅拌后，去除溶剂，用柱层析分离，即得目标化合物
其中，所述R是COOMe、Cl、OMe或H。
8.一种苯并[e]异吲哚-1，3-二酮化合物的制备方法，包含以下步骤：
S1：在反应容器内加入联烯α：
再加入对硝基苯异腈、三氟甲磺酸锌、四氢呋喃和水，反应体系在30-55℃下搅拌15-30小时，反应完成后冷却反应液至室温，去除溶剂后得第一粗品；
S2：将第一粗品溶于乙酸乙酯，过滤，去除溶剂，得第二粗品；
S3：将第二粗品溶于二氯甲烷并转移至光化反应器中，随后加入碘；反应体系经高压汞灯下照射后，用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，并萃取出有机相，干燥，去除溶剂得粗制品；
S4：向上述粗制品中加入饱和氨甲醇溶液，常温搅拌后，去除溶剂，用柱层析分离，即得目标化合物
或
其中，所述R是Et、iPr或iBu。
9.一种苯并[e]异吲哚-1，3-二酮化合物的制备方法，包含以下步骤：
S1：在反应容器内加入联烯α：
再加入对硝基苯异腈、三氟甲磺酸锌、四氢呋喃和水，反应体系在30-55℃下搅拌15-30小时，反应完成后冷却反应液至室温，去除溶剂后得第一粗品；
S2：将第一粗品溶于乙酸乙酯，过滤，去除溶剂，得第二粗品；
S3：将第二粗品溶于二氯甲烷并转移至光化反应器中，随后加入碘；反应体系经高压汞灯下照射后，用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，并萃取出有机相，干燥，去除溶剂得粗制品；
S4：向上述粗制品中加入饱和氨甲醇溶液，常温搅拌后，去除溶剂，用柱层析分离，即得目标化合物
其中，所述R是Et、iPr、iBu。
10.一种苯并[e]异吲哚-1，3-二酮化合物的制备方法，包含以下步骤：
S1：在反应容器内分别加入联烯α’或α”：
再加入对硝基苯异腈、三氟甲磺酸锌、四氢呋喃和水，反应体系在30-55℃下搅拌15-30小时，反应完成后冷却反应液至室温，去除溶剂后得第一粗品；
S2：将第一粗品溶于乙酸乙酯，过滤，去除溶剂，得第二粗品；
S3：将第二粗品溶于二氯甲烷并转移至光化反应器中，随后加入碘；反应体系经高压汞灯下照射后，用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，并萃取出有机相，干燥，去除溶剂得粗制品；
S4：向上述粗制品中加入饱和氨甲醇溶液，常温搅拌后，去除溶剂，用柱层析分离，分别得目标化合物
或
11.权利要求5所述化合物I-4的制备方法，包含以下步骤：
P1：起始原料2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸在亚硝酸异戊酯和三氯乙酸的作用下，转化成二甲氧基苯重氮-2-羧酸盐，然后原位生成二甲氧基苯炔；
P2：所述二甲氧基苯炔与双烯
进行Diels-Alder反应，随后在2，3-二氯-5，6-二氰-对苯醌存在下进行芳构化反应生成中间产物σ：
P3：中间产物σ经水解后，与二氯亚砜和2-苯基-2-丙胺反应，生成中间产物β：
P4：中间产物β经过叔丁基锂处理后，生成的芳基锂，然后与N，N-二甲基甲酰胺反应生成萘二甲酰亚胺化合物γ：
P5：化合物γ在重铬酸吡啶盐的作用下生成二酮化合物δ：
P6；化合物δ经三氟乙酸进行脱保护基处理，即制得化合物I-4；
其中，所述双烯中的R是Me或Et，所述R4是Me或Et。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述步骤P1中，在0℃下向起始原料与三氯乙酸的四氢呋喃溶液中加入亚硝酸异戊酯，然后混合液缓慢升至室温，并在室温下再搅拌1-2小时转化成羧酸盐。
13.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述步骤P2中Diels-Alder反应的条件是温度120-150℃，搅拌40-60小时。
14.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述步骤P3中，水解反应的条件是，在甲醇的水溶液中加入水合氢氧化锂作为溶剂，反应温度30-50℃，搅拌20-30小时；然后向水解得到的酸的粗品中滴加二氯亚砜，并加热至回流搅拌3-5小时，去除二氯亚砜后，溶解到二氯甲烷中，并在0℃、氮气保护下向反应液滴加2-苯基-2-丙胺，室温下搅拌10-15小时。
15.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述步骤P4中，在-78℃下，向中间产物β与四甲基乙二胺的四氢呋喃溶液中加入叔丁基锂溶液，搅拌4-6小时；然后向反应液中加入N，N-二甲基甲酰胺，缓慢升到室温并继续搅拌1-4小时。
16.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述步骤P5中，向氮气保护下的化合物γ的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入重铬酸吡啶盐，然后反应液在室温下搅拌5-8小时。
17.权利要求5所述化合物的衍生物I-4A的制备方法，包含以下步骤：
P1’：起始原料2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸在亚硝酸异戊酯和三氯乙酸的作用下，转化成二甲氧基苯重氮-2-羧酸盐，然后原位生成二甲氧基苯炔；
P2’：所述二甲氧基苯炔与双烯
进行Diels-Alder反应，随后在2，3-二氯-5，6-二氰-对苯醌存在下进行芳构化反应生成中间产物σ’：
P3’；中间产物σ’经水解后，与二氯亚砜和2-苯基-2-丙胺反应，生成中间产物β’：
P4’：中间产物β’经过叔丁基锂处理后，生成的芳基锂，然后与N，N-二甲基甲酰胺反应生成萘二甲酰亚胺化合物γ’：
P5’：化合物γ’在重铬酸吡啶盐的作用下生成二酮化合物δ’：
P6’：化合物δ’经三氟乙酸进行脱保护基处理，即制得衍生物I-4A；其中R4是Me或Et。
18.权利要求17中所述衍生物I-4A在制备GSK3抑制剂中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009101064781A CN101519372B (zh) | 2009-04-01 | 2009-04-01 | 用作GSK3抑制剂的苯并[e]异吲哚-1,3-二酮化合物及其制备 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009101064781A CN101519372B (zh) | 2009-04-01 | 2009-04-01 | 用作GSK3抑制剂的苯并[e]异吲哚-1,3-二酮化合物及其制备 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101519372A CN101519372A (zh) | 2009-09-02 |
| CN101519372B true CN101519372B (zh) | 2011-07-20 |
Family
ID=41080195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009101064781A Expired - Fee Related CN101519372B (zh) | 2009-04-01 | 2009-04-01 | 用作GSK3抑制剂的苯并[e]异吲哚-1,3-二酮化合物及其制备 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101519372B (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101150970B1 (ko) * | 2009-12-29 | 2012-06-08 | 강원대학교산학협력단 | 신규한 2-아릴 알렌오에이트 유도체와 이의 제조방법 |
| WO2022150962A1 (en) * | 2021-01-12 | 2022-07-21 | Westlake Pharmaceutical (Hangzhou) Co., Ltd. | Protease inhibitors, preparation, and uses thereof |
| CA3230859A1 (en) * | 2021-09-07 | 2023-03-16 | Junfei Wang | 3clpro protease inhibitor |
| CN114957090B (zh) * | 2021-12-31 | 2023-09-19 | 淮阴师范学院 | 稠合异吲哚衍生物的制备方法 |
| WO2024026128A2 (en) * | 2022-07-29 | 2024-02-01 | Ensem Therapeutics, Inc. | Tricyclic aryl derivatives, and compositions and methods thereof |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1568310A (zh) * | 2000-05-11 | 2005-01-19 | 科学研究高等机关 | 糖原合酶激酶gsk－3的杂环抑制剂 |
-
2009
- 2009-04-01 CN CN2009101064781A patent/CN101519372B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1568310A (zh) * | 2000-05-11 | 2005-01-19 | 科学研究高等机关 | 糖原合酶激酶gsk－3的杂环抑制剂 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| ACS.CAN：121:300795.《CA》.1997, * |
| Elena A. Makarova, et.al..Synthesis, Spectroscopic, and Electrochemical Studies of 1,2-Naphthalene -Ring-Fused Tetraazachlorins, -bacteriochlorins, and -isobacteriochlorins: The Separation and Characterization of Structural Isomers.《Chemistry-A European Journal》.2005,第11卷(第4期), |
| Elena A. Makarova, et.al..Synthesis, Spectroscopic, and Electrochemical Studies of 1,2-Naphthalene-Ring-Fused Tetraazachlorins,-bacteriochlorins, and-isobacteriochlorins: The Separation and Characterization of Structural Isomers.《Chemistry-A European Journal》.2005,第11卷(第4期), * |
| Yuanzhen Li, et. al..Efficient Synthesis of Maleimides and Carbazoles via Zn(OTf)2 -Catalyzed Tandem Annulations of Isonitriles and Allenic Esters.《Organic Letters》.2007,第9卷(第20期), |
| Yuanzhen Li, et. al..Efficient Synthesis of Maleimides and Carbazoles via Zn(OTf)2-Catalyzed Tandem Annulations of Isonitriles and Allenic Esters.《Organic Letters》.2007,第9卷(第20期), * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101519372A (zh) | 2009-09-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6843903B2 (ja) | 疾患の治療に有用な複素環化合物 | |
| CN101519372B (zh) | 用作GSK3抑制剂的苯并[e]异吲哚-1,3-二酮化合物及其制备 | |
| CN102203082B (zh) | 黑皮质素受体调节剂、制备它们的方法及其在人用药物和化妆品中的用途 | |
| EP1306373B1 (en) | 3,4-dihydroisoquinoline derivative compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient | |
| JP2013531644A (ja) | βセクレターゼ（ＢＡＣＥ）の阻害剤として有用な５−アミノ−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン誘導体 | |
| CN113164409A (zh) | 具有***受体α降解活性的新型化合物及其用途 | |
| CA2652852A1 (fr) | Derives d'urees de piperidine ou pyrrolidine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CN103596961A (zh) | 作为bace1和/或bace2抑制剂的螺-[1,3]-*嗪和螺-[1,4]-氧氮杂* | |
| HUT71558A (en) | Pyran-2-one- and 5,6-dihydro-pyran-2-one derivatives for treating hiv- and other retrovirus infections | |
| KR20150037950A (ko) | 4-메틸-2,3,5,9,9ｂ-펜타아자-사이클로펜타[ａ]나프탈렌 | |
| CN105283457B (zh) | 作为β-分泌酶(BACE)抑制剂的4-氨基-6-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,5-A]吡嗪衍生物 | |
| CN105452251B (zh) | 作为β‑分泌酶(BACE)抑制剂的4‑氨基‑6‑苯基‑5,6‑二氢咪唑并[1,5‑A]吡嗪‑3(2H)‑酮衍生物 | |
| CN105218507B (zh) | 一种1，3，6，7-四羟基呫吨酮衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN115003295A (zh) | 具有***受体降解活性的新型色满衍生物及其用途 | |
| CN105324383B (zh) | 作为β‑分泌酶(BACE)抑制剂的4‑氨基‑6‑苯基‑6,7‑二氢[1,2,3]***并[1,5‑A]吡嗪衍生物 | |
| EP3287463A1 (en) | Condensed-ring pyrimidylamino derivative, preparation method therefor, and intermediate, pharmaceutical composition and applications thereof | |
| CN101223164A (zh) | 作为肾素抑制剂的被取代的哌啶类 | |
| US9975856B2 (en) | Process for the preparation of (E)-3-(4-((E)-2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1-(1H-indazol-5-yl)but-1-en-1-yl)phenyl)acrylic acid | |
| JP2847969B2 (ja) | エンドセリン拮抗活性を有する複素芳香環縮合シクロペンテン誘導体 | |
| KR20170040117A (ko) | 신규한 페닐아제티딘카르복실레이트 또는 페닐아제티딘카르복스아미드 화합물 | |
| Izquierdo et al. | Total synthesis of natural (+)-hyacinthacine A6 and non-natural (+)-7a-epi-hyacinthacine A1 and (+)-5, 7a-diepi-hyacinthacine A6 | |
| Vodnala et al. | DABCO-catalyzed one-pot three component synthesis of dihydropyrano [3, 2-c] chromene substituted quinazolines and their evaluation towards anticancer activity | |
| CN102292320B (zh) | 作为glyt-1抑制剂的芳酰基氨基-和杂芳酰基氨基-取代的哌啶类 | |
| JP5528524B2 (ja) | 冷感剤及びｔｒｐｍ８活性化剤 | |
| CN105658641A (zh) | 氮茚-酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SHENZHEN BOSHENGKE BIOTECHNOLOGY CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: SHENZHEN GRADUATE SCHOOL OF PEKING UNIVERSITY Owner name: SHENZHEN GRADUATE SCHOOL OF PEKING UNIVERSITY Free format text: FORMER OWNER: SHENZHEN SHENGJIE BIOLOGICAL TECHNOLOGY CO., LTD. Effective date: 20110822 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20110822 Address after: 518000 Guangdong city in Shenzhen Province, Nanshan District City Xili Shenzhen University north campus building F Room 303 Co-patentee after: Shenzhen Boshengke Biotechnology Co., Ltd. Patentee after: Shenzhen Graduate School of Peking University Address before: 1005 room 518000, overseas student Pioneer Building, Nanshan District hi tech Zone, Guangdong, Shenzhen Co-patentee before: Shenzhen Graduate School of Peking University Patentee before: Shenzhen Shengjie Biological Technology Co., Ltd. |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110720 Termination date: 20150401 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model |