JP3714685B2 - ハイメニアルディシン及びその誘導体並びにそれらの合成中間体の製造法並びにその合成中間体 - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、式(I):
【0002】
【化14】
【0003】
(式中、X1 はハロゲン原子または水素原子を示す)
で表されるハイメニアルディシン(hymenialdisine)、その誘導体及びその塩の製造法に関する。本発明は、さらに、上記化合物(I)製造のための中間体及びその製造法に関する。
【0004】
【従来の技術】
近年、海洋由来の生物活性物質の探索研究が精力的に展開されており、その中から医薬品及び医薬品のリード化合物となり得る有用な物質が見出されてきており、例えば海綿からハイメニアルディシン、デブロモハイメニアルディシンが単離されている。
【0005】
例えば、ハイメニアルディシンは、Axinella verrucosa、Acanthella aurantiaca(Cimino,G.ら:Tetrahedron Lett.,23,767(1982))、Hymeniacidon aldis(Kitagawa,I.ら:Chem.Pharm.Bull.,31,2321(1983))及び未確認のKololevu sponge(Schmitz,F.ら:J.Nat.Prod.,48,47(1985))から単離されており、デブロモハイメニアルディシンは、Phakellia flabellata(Sharma,G.ら:J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,435(1980))及びHymenia cidon aldis(Kitagawa,I.ら:Chem.Pharm.Bull.,31,2321(1983);Endo,M.ら:Pure&Appl.Chem.,58,387(1986))から単離されている。
【0006】
前記式(I)において、X1 が臭素原子である化合物がハイメニアルディシン、X1 が水素原子である化合物がデブロモハイメニアルディシンであり、これらは興味ある生物活性を有している。
【0007】
ハイメニアルディシン及びデブロモハイメニアルディシンは、抗腫瘍活性を有することが知られており(Pettit,G.ら:Can.J.Chem.,68,1621(1990))、さらに、デブロモハイメニアルディシンは、α受容体遮断作用を示すことも知られている(Kobayashi,J.ら:Experientia.,44,86(1988))。
【0008】
また、最近、ハイメニアルディシン及びデブロモハイメニアルディシンは、蛋白リン酸化酵素、特に細胞の情報伝達に重要な役割を演じるプロテインキナーゼC(Nishizuka,Y.:Nature,334,661(1988);idem.,JAMA,262,1826(1989))の阻害作用を有することが明らかにされ(Nambi,P.ら:国際公開WO93/16703)、プロテインキナーゼCの活性化が関与すると考えられる病態、例えば、脳虚血性障害、脳血管攣縮、虚血性心疾患、高血圧、動脈硬化、炎症、喘息、腎障害、リウマチ性関節炎、免疫機能の亢進などの改善、治療薬としての用途が期待されている。
【0009】
しかしながら、ハイメニアルディシン及びその誘導体は、天然からの抽出、単離では、微量にしか得ることができないため、ハイメニアルディシン及びその誘導体を経済的に量産する効率的な製造法の開発が強く望まれているが、その様な技術は未だ知られておらず、僅かにアルディシン誘導体からの変換が検討されているのみであり、それも満足の行く結果は得られておらず全合成には到っていない(Prager,R.ら:Aust.J.Chem.,43,367(1990))。
【0010】
【発明が解決しようとする課題】
以上のような背景の下、本発明は、ハイメニアルディシン及びその誘導体を経済的に量産する効率的な製造法を提供することを目的とする。
【0011】
本発明は、また、これらの化合物を製造するために有用な合成中間体及びその製造法を提供することも目的とする。
【0012】
【発明を解決するための手段】
本発明に従えば、式(II):
【化15】
(式中、R 2 はトリメチルシリルエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、p−メトキシベンジルオキシメチル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、tert−ブトキシメチル基、p−アニシルオキシメチル基、グアヤコールメチル基、tert−ブチルジメチルシリロキシメチル基、ジメチルテキシルシリロキシメチル基またはtert−ブチルジフェニルシリロキシメチル基を示し、R 3 はトリメチルシリルエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、p−メトキシベンジルオキシメチル基、tert−ブチルジメチルシリロキシメチル基、ジメチルテキシルシリロキシメチル基またはtert−ブチルジフェニルシリロキシメチル基を示し、X 1 はハロゲン原子または水素原子を示す)
で表される化合物に、式(III):
【化16】
(式中、R′は置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキル基を示し、R 1 は炭素数1〜4のアルキル基を示す)
で表されるジアルキルホスホノ酢酸エステルを作用させて、式(IV):
【化17】
(式中、R 1 、R 2 、R 3 及びX 1 は前記定義の通りであり、点線はいずれか一方が存在して単結合を示す)
で表される化合物とし、式(IV)で表される化合物に酸化剤を作用させて、式(V):
【化18】
(式中、R 1 、R 2 、R 3 及びX 1 は前記定義の通りである)
で表される化合物とし、式(V)で表される化合物にハロゲン化アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニル、アルキルスルホン酸無水物またはアリールスルホン酸無水物を作用させて式(VIa):
【化19】
(式中、R 1 、R 2 、R 3 及びX 1 は前記定義の通りであり、R 4 はアルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を示す)
で表される化合物とし、式(VIa)で表される化合物にグアニジンを反応させて式(VII):
【化20】
(式中、R 2 、R 3 及びX 1 は前記定義の通りである)
で表される化合物とし、式(VII)で表される化合物を脱保護する式(I):
【化21】
(式中、X 1 は前記定義の通りである)
で表されるハイメニアルディシン及びその誘導体の製造法が提供される。
本発明に従えば、また式(II):
【化22】
(式中、R 2 はトリメチルシリルエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、p−メトキシベンジルオキシメチル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、tert−ブトキシメチル基、p−アニシルオキシメチル基、グアヤコールメチル基、tert−ブチルジメチルシリロキシメチル基、ジメチルテキシルシリロキシメチル基またはtert−ブチルジフェニルシリロキシメチル基を示し、R 3 はトリメチルシリルエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、p−メトキシベンジルオキシメチル基、tert−ブチルジメチルシリロキシメチル基、ジメチルテキシルシリロキシメチル基またはtert−ブチルジフェニルシリロキシメチル基を示し、X 1 はハロゲン原子または水素原子を示す)
で表される化合物に、式(III):
【化23】
(式中、R′は置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキル基を示し、R 1 は炭素数1〜4のアルキル基を示す)
で表されるジアルキルホスホノ酢酸エステルを作用させて、式(IVa):
【化24】
(式中、R 1 、R 2 、R 3 及びX 1 は前記定義の通りである)
で表される化合物にハロゲン化剤を作用させて式(VIb):
【化25】
(式中、R 1 、R 2 、R 3 及びX 1 は前記定義の通りであり、R 5 はハロゲン原子を示す)
で表される化合物とし、式(VI)で表される化合物にグアニジンを反応させて、式(VII):
【化26】
(式中、R 2 、R 3 及びX 1 は前記定義の通りである)
で表される化合物とし、式(VII)で表される化合物を脱保護する式(I):
【化27】
(式中、X 1 は前記定義の通りである)
で表されるハイメニアルディシン及びその誘導体の製造法が提供される。
【0013】
【化15】
【0014】
(式中、X1 はハロゲン原子または水素原子を示す)
で表されるハイメニアルディシン及びその誘導体の化学的な全合成に成功し、本発明の目的を達成するに到った。
【0015】
なお、ハイメニアルディシン等の天然物は、ピロロ[2,3−c]アゼピン骨格の4位の二重結合についてZ配置を有するが、本発明によって、得られるハイメニアルディシン及びその誘導体は驚くべきことにZ配置のもののみが得られる。本発明においていうハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【0016】
式(I)で表されるハイメニアルディシン及びその誘導体は、以下に示す方法によって合成することができる。以下、それらの方法を順次説明する。
【0017】
まず、下記工程1及び2において、それぞれ、公知の出発原料(VIII)及び(XV)より、化合物(IIa)及び(IIb)を得、次いで、これらの化合物(II)より、化合物(IV)を得る(工程3)。化合物(IV)より、化合物(V)を得(工程4)、さらに、化合物(V)より、化合物(VIa)を得(工程5)、また、化合物(IVa)より、化合物(VIb)を得て(工程6)、化合物(VI)より化合物(VII)を得る(工程7)。得られた化合物(VII)より化合物(I)である目的化合物が得られる(工程8)。
【0018】
工 程 1:
公知の出発原料ピロール−2−カルボン酸またはその誘導体(VIII)から式(II)中、X1 がハロゲン原子である化合物(IIa)が、下記方法により合成できる。
【0019】
【化28】
【0020】
(式中、R″は水素原子もしくはカルボキシル基の保護基を示し、R2 はトリメチルシリルエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、p−メトキシベンジルオキシメチル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、tert−ブトキシメチル基、p−アニシルオキシメチル基、グアヤコールメチル基、tert−ブチルジメチルシリロキシメチル基、ジメチルテキシルシリロキシメチル基またはtert−ブチルジフェニルシリロキシメチル基を示し、R3 はトリメチルシリルエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、p−メトキシベンジルオキシメチル基、tert−ブチルジメチルシリロキシメチル基、ジメチルテキシルシリロキシメチル基またはtert−ブチルジフェニルシリロキシメチル基を示し、X2 及びX3 はいずれか一方がハロゲン原子及び他方が水素原子を示し、Wは水酸基またはアミノ基と容易に交換しうる基を示す。)
【0021】
上記反応において、式(VIII)で表されるピロール−2−カルボン酸またはその誘導体を式(IX)で表されるβ−アミノ酸もしくはその誘導体またはそれらの有機もしくは無機塩と反応させて、式(X)で表される化合物を製造することができる。
【0022】
化合物(VIII)の基Wにおけるアミノ基と容易に交換しうる基としては、ハロゲン原子、カルボン酸残基等が挙げられる。また、化合物(IX)の基R″において、カルボキシル基の保護基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基などの好ましくは炭素数1〜6、特に好ましくは炭素数1〜4の低級アルキル基;ベンジル基、9−アンスリルメチル基等の炭素数7〜20のアラルキル基のほか、「プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)」(T.W.Greene著;John Wiley & Sons社)等に記載の一般に使用されている保護基を利用することができる。
【0023】
また、化合物(X)の合成には、「コンペンディウム フォア オーガニックシンセシス(Compendium for Organic Synthesis)」(WILEY−INTERSCIENCE;A Division of John Wiley & Sons社)等に記載の多様な方法を利用することができる。一例を挙げれば、ピロール−2−カルボン酸(化合物(VIII)中、W=OH)を必要に応じて有機または無機塩基の存在下、ジエチルリン酸シアニド(DEPC)、ジフェニルリン酸アジド(DPPA)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、2−ヨード−1−メチルピリジニウムアイオダイド等で処理する方法、ピロール−2−カルボン酸を常法により酸ハロゲン化物、対称酸無水物、混合酸無水物、p−ニトロフェニルエステル等の活性エステル等とした後反応させる方法等を利用することができる。
【0024】
次に、得られた化合物(X)は、ハロゲン化反応によって(XI)に変換される。このハロゲン化反応は、化合物(X)を塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、−50〜100℃、好ましくは−10〜60℃で、0.3〜1.2当量のN−クロロコハク酸イミド、トリクロロイソシアヌル酸、次亜塩素酸tert−ブチル、三塩化ヨウ素、N−ブロモコハク酸イミド、臭素、ジオキサン・臭素錯体、2,4,6,6−テトラブロモ−2,5−シクロヘキサジエン、N−ヨードコハク酸イミド、ヨウ素、ヨウ素/ヨウ化カリウム、ヨウ素/過ヨウ素酸、ヨウ素・モルホリン錯体、一塩化ヨウ素、一塩化ヨウ素/塩化亜鉛等のハロゲン化剤で1〜12時間処理することによって行えばよい。
【0025】
得られた化合物(XI)は、必要に応じて酸もしくは塩基の作用によりまたは接触還元等の適当な手段によって保護基を除去した後、環化反応に付される。この環化反応は、化合物(XI)をメタンスルホン酸などの有機酸または硫酸、ポリリン酸等の無機酸と共にまたはこれらに五酸化リンを加えた混合物と共に室温〜170℃、好ましくは80〜130℃で処理することにより行われる。この場合、必要に応じて反応に関与しない溶媒を加えてもよい。
【0026】
得られた化合物(XII)をジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムtert−ブトキシド等の塩基の存在下、−50〜100℃、好ましくは−20〜60℃で、化合物(XII)に対して、0.8〜1.5当量の塩化トリメチルシリルエトキシメチル、塩化ベンジルオキシメチル、塩化p−メトキシベンジルオキシメチル(Kozikowski,A.ら;Tetrahedron Lett.,28,5125(1987))、塩化tert−ブチルジメチルシリロキシメチル、塩化ジメチルテキシルシリロキシメチル、塩化tert−ブチルジフェニルシリロキシメチル(Benneche,T.ら;ActaChem.Scan.,43,706(1989))で1〜12時間処理することによって、化合物(XIII)に変換することができる。
【0027】
得られた化合物(XIII)をジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒中、−50〜100℃、好ましくは−20〜60℃で、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムtert−ブトキシド等の塩基の存在下、0.8〜1.5当量の塩化トリメチルシリルエトキシメチル、塩化ベンジルオキシメチル、塩化p−メトキシベンジルオキシメチル、クロロメチルメチルエーテル、塩化2−メトキシエトキシメチル、塩化tert−ブトキシメチル、塩化p−アニシルオキシメチル、塩化グアヤコールメチル、塩化tert−ブチルジメチルシリロキシメチル、塩化ジメチルテキシルシリロキシメチル、塩化tert−ブチルジフェニルシリロキシメチル(「プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)」(T.W.Greene著;John Wiley & Sons社))で1〜12時間処理することによって、化合物(XIV)に変換することができる。
【0028】
得られた化合物(XIV)を一般に用いられる精製法、例えばカラムクロマトグラフィーなどにより分離精製することによって、式(IIa):
【0029】
【化29】
【0030】
(式中、R2 及びR3 は前記定義の通りであり、X4 はハロゲン原子を示す)
で表される化合物が得られる。
【0031】
なお、混合物(XIII)からX2 がハロゲン原子、X3 が水素原子である化合物を分取して次工程に用いることによって、式(IIa)で表される化合物を得ることもできる。
【0032】
また、化合物(XIV)において置換基R2 とR3 が同一である化合物を得る場合は、化合物(XII)から化合物(XIII)を製造する工程と同様の方法によって1位保護と7位保護を一工程で行うことができる。
【0033】
上記の各反応で得られた化合物は、そのまま次工程に用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーなどにより精製してから利用してもよい。
【0034】
工 程 2:
公知の出発原料アルディシン(XV)から、式(II)中、X1 が水素原子である化合物(IIb)を合成することができる。
【0035】
【化30】
【0036】
(式中、R2 及びR3 は前記定義の通りである。)
【0037】
原料であるアルディシン(XV)は、Prager,R.ら:Aust.J.Chem.,43,p355〜365(1990)に記載されている公知化合物である。本工程は、工程1の化合物(XII)から化合物(XIV)を得る方法と同様にして行うことができる。
【0038】
得られた化合物(IIb)は、そのまま次工程に用いることもできるが、必要に応じて、一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーなどにより精製してから利用してもよい。
【0039】
工 程 3:
工程1または2で得られた式(II)で表される化合物にジアルキルホスホノ酢酸エステル(III)を反応させることによって、式(IV)で表される化合物を得ることができる。
【0040】
【化31】
【0041】
(式中、R1 、R2 、R3 及びX1 は前記定義の通りであり、R′は置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキル基を示し、点線はいずれか一方が存在して単結合を示す。)
【0042】
本工程は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエチラート等の塩基の存在下で、0〜120℃、好ましくは室温〜70℃で、化合物(II)に対して1〜10当量のホスホノ酢酸トリメチル、ジエチルホスホノ酢酸メチル、ジメチルホスホノ酢酸エチル、ジイソプロピルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチル、ジエチルホスホノ酢酸イソプロピル、ジエチルホスホノ酢酸tert−ブチル、ビス(2,2,2−トリフルオロエチル)ホスホノ酢酸メチル等のジアルキルホスホノ酢酸エステルを3〜36時間反応させることによって行えばよい。
【0043】
上記の方法により得られた化合物(IV)は、そのまま化合物(V)を製造するための原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えばカラムクロマトグラフィーにより、必要に応じ、工程6で用いる化合物(IVa)を分離した後、精製してから利用してもよい。
【0044】
工 程 4:
工程3で得られた式(IV)で表される化合物を酸化することによって、式(V)で表される化合物を得ることができる。
【0045】
【化32】
【0046】
(式中、R1 、R2 、R3 及びX1 は前記定義の通りであり、点線はいずれか一方が存在して単結合を示す。)
【0047】
本工程は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トルエン等の不活性溶媒中、ビス(トリメチルシリル)アミドカリウム、ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミド等の強塩基の存在下、−100〜20℃、好ましくは−78〜0℃で、化合物(IV)に対して1〜1.5当量の2−ベンゼンスルホニル−3−フェニルオキサジリジン(Davis,F.ら:J.Org.Chem.,53,2087(1988))、オキソジパーオキシモリブデン(ピリジン)(ヘキサメチルホスホトリアミド)錯体(Vedejs,E.ら:J.Org.Chem.,43,188(1978))、酸素(Wasserman,H.ら;Tetrahedoron Lett.,1731(1975))等の酸化剤を1〜12時間反応させることによって行えばよい。
【0048】
上記の方法により得られた化合物(V)は、そのまま化合物(VIa)を製造するための原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えばカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。
【0049】
工 程 5:
工程4で得られた化合物(V)の水酸基をスルホニル化することによって、式(VIa)で表される化合物を得ることができる。
【0050】
【化33】
【0051】
(式中、R1 、R2 、R3 及びX1 は前記定義の通りであり、R4 はアルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基(好ましいアルキル基としては炭素数1〜4のアルキル基、ハロゲン置換したメチル基(好ましいハロゲンとしてはフッ素原子、塩素原子)が挙げられ、好ましいアリール基としては、フェニル基、p−トリル基、4−メトキシフェニル基、4−クロロフェニル基、ニトロフェニル基が挙げられる。)
【0052】
本工程は、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等の塩基の存在下、−20〜100℃、好ましくは−10〜60℃で、化合物(V)に対して1〜10当量の塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、塩化エタンスルホニル、塩化1−プロパンスルホニル、塩化1−ブタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化トリクロロメタンスルホニル、塩化α−トルエンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化p−トルエンスルホニル、p−トルエンスルホン酸無水物、塩化4−メトキシベンゼンスルホニル、塩化4−クロロベンゼンスルホニル、塩化2−ニトロベンゼンスルホニル、塩化3−ニトロベンゼンスルホニル、塩化4−ニトロベンゼンスルホニル等のスルホニル化剤を30分間〜12時間反応させることによって行えばよい。
【0053】
上記の方法により得られた化合物(VIa)は、そのまま化合物(VII)を製造するための原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えばカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。
【0054】
工 程 6:
工程3で得られた化合物(IV)を分離して得られた化合物(IVa)をハロゲン化することによって、式(VI)中、R6 がハロゲン原子である化合物(VIb)が得られる。
【0055】
【化34】
【0056】
(式中、R1 、R2 、R3 及びX1 は前記定義の通りであり、R5 はハロゲン原子を示す。)
【0057】
本工程は、化合物(IVa)を塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、−50〜120℃、好ましくは−20〜80℃で、0.3〜1.2当量のN−クロロコハク酸イミド、トリクロロイソシアヌル酸、次亜塩素酸tert−ブチル、三塩化ヨウ素、N−ブロモコハク酸イミド、臭素、ジオキサン・臭素錯体、2,4,6,6−テトラブロモ−2,5−シクロヘキサジエン、N−ヨードコハク酸イミド、ヨウ素、ヨウ素/ヨウ化カリウム、ヨウ素/過ヨウ素酸、ヨウ素・モルホリン錯体、一塩化ヨウ素、一塩化ヨウ素/塩化亜鉛等のハロゲン化剤で1〜12時間処理することによって行えばよい。
上記の方法により得られた化合物(VIb)は、そのまま化合物(VII)を製造するための原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えばカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。
【0058】
工 程 7:
工程5または6で得られた式(VI)で表される化合物にグアニジンを作用させることによって、式(VII)で表される化合物が得られる。
【0059】
【化35】
【0060】
(式中、R1 、R2 、R3 及びX1 は前記定義の通りであり、R6 はアルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基またはハロゲン原子を示す。)
【0061】
本工程は、化合物(VI)にベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒中、0〜200℃、好ましくは室温〜120℃で、1〜10当量のグアニジンを2〜24時間反応させることによって行えばよい。
【0062】
上記の方法により得られた化合物(VII)は、そのまま化合物(I)を製造するための原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。
【0063】
化合物(VII)の4位の二重結合部分の立体配置については、例えば、プロトンNMRにおいて5位メチレンプロトンのシグナルが、空間的に近接するカルボニル基による遮蔽効果により低磁場側へシフトしていることからZ配置が確認された。また、本結果は、化合物(VII)を化合物(I)へ変換することにより確認できる。
【0064】
工 程 8:
工程7で得られた式(VII)で表される化合物を脱保護することによって、式(I)で表される化合物が得られる。
【0065】
【化36】
【0066】
(式中、R2 、R3 及びX1 は前記定義の通りである。)
【0067】
本工程は、−50〜150℃、好ましくは−20〜120℃で、化合物(VII)に対して1〜10当量のフッ化テトラブチルアンモニウム/テトラヒドロフラン、1〜10当量のフッ化テトラブチルアンモニウム/エチレンジアミン、1〜10当量のメタノール/塩酸、1〜10当量のエタノール/塩酸等を反応させるか、または、1〜10当量の三フッ化ホウ素エーテル錯塩、1〜10当量のトリフルオロ酢酸、接触還元(Pd−C,水素,1気圧)等にて処理した後、5〜20当量の水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、5〜20当量のトリエチルアミン等にて処理するか、または、1〜10当量の2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)によって酸化すればよい。
【0068】
また、本工程は、酸触媒を用いる方法、接触還元法、酸化などの一般的な脱保護法、例えば、「プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)」(T.W.Greene著;John Wiley & Sons社)等に記載の多様な方法によっても行うことができる。
【0069】
上記の方法により得られた化合物(I)は、一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
【0070】
なお、化合物(I)は、常法に従い、薬理学的に許容しうる塩として得ることができ、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸などの無機酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、アジピン酸、パルミチン酸、タンニン酸などの有機酸を常法に従って作用させることにより、前記式(I)で表される化合物の酸付加塩を製造することができる。
【0071】
【実施例】
以下、参考例及び実施例に基づいて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明をこれらの実施例に限定するものでないことはいうまでもない。
【0072】
参考例1:3−(ピロロ−2−イルカルボニルアミノ)プロピオン酸メチル(1)の合成
i)ピロール−2−カルボン酸20gの100mlトルエン懸濁液に、室温下、ジメチルホルムアミド0.2ml及び塩化チオニル19.6mlを滴下した。60℃にて2時間撹拌後、溶媒を減圧留去し、残渣を減圧乾燥することによりピロール−2−カルボン酸塩化物の粗結晶を得た。
【0073】
ii)β−アラニンメチルエステル塩酸塩30.7gの100ml塩化メチレン懸濁液に、氷冷下、トリエチルアミン76.6mlを徐々に滴下し、室温で1時間撹拌した。次に、氷冷下、上記工程i)で得られたピロール−2−カルボン酸塩化物の200ml塩化メチレン溶液を徐々に滴下し、室温で3時間撹拌した。反応液に水200mlを添加して振盪後、塩化メチレン層を分取し、5%塩酸200ml、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液250mlで洗浄した。有機層を乾燥、濾過後、減圧濃縮して粗結晶を得、塩化メチレン/メタノールから再結晶して標題化合物(1)22g(収率62%)を得た。
【0074】
参考例2:3−(2−ブロモピロロ−5−イルカルボニルアミノ)プロピオン酸メチル及び3−(3−ブロモピロロ−5−イルカルボニルアミノ)プロピオン酸メチル(2)の合成
参考例1で合成した化合物(1)1gの18mlテトラヒドロフラン溶液に、氷冷下、N−ブロモコハク酸イミド907mgを添加した。氷冷下で2時間、更に室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製することにより標題化合物の混合物(2)0.975g(収率70%)を得た。
【0075】
参考例3:3−(2−ブロモピロロ−5−イルカルボニルアミノ)プロピオン酸及び3−(3−ブロモピロロ−5−イルカルボニルアミノ)プロピオン酸(3)の合成
参考例2で合成した化合物の混合物(2)1.6gの20mlジオキサン溶液に、氷冷下、10%水酸化カリウム水溶液25mlを滴下した。室温で3時間撹拌後、氷冷下、反応液を濃塩酸にてpH=3に調整し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を乾燥、濾過後、減圧濃縮して粗結晶を得、イソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物の混合物(3)1.3g(収率86%)を得た。
【0076】
参考例4:2−ブロモ−6,7−ジヒドロピロロ[2,3−c]アゼピン−4, 8(1H,5H)ジオン及び3−ブロモ−6,7−ジヒドロピロロ[2,3−c]アゼピン−4,8(1H,5H)ジオン(4)の合成
ポリリン酸15gに五酸化リン0.1gを添加し、120℃で1時間撹拌した。温度を一旦100℃まで下げ、参考例3で合成した化合物の混合物(3)3gを添加した。100℃で1時間撹拌後、反応混合物を室温まで冷却した。氷冷下、反応混合物に氷を添加し、10%水酸化ナトリウム水溶液にてpH=5に調整した。酢酸エチルにて抽出し、抽出液を乾燥、濾過、減圧濃縮して標題化合物の混合物(4)1.9g(収率68%)を得た。
【0077】
参考例5:2−ブロモ−1−トリメチルシリルエトキシメチル−6,7−ジヒドロピロロ[2,3−c]アゼピン−4,8(1H,5H)ジオン(5)及び3−ブロモ−1−トリメチルシリルエトキシメチル−6,7−ジヒドロピロロ[2,3−c]アゼピン−4,8(1H,5H)ジオン(6)の合成
水素化ナトリウム(60%オイル)0.87gの100mlジメチルホルムアミド懸濁液に、氷冷下、参考例4で合成した化合物の混合物(4)5gを徐々に添加し、室温で1時間撹拌した。氷冷下、塩化トリメチルシリルエトキシメチル3.7mlを滴下し、室温で2時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮して標題化合物の混合物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜2:1)にて分離精製し、標題化合物(5)2.7g(収率35%)及び標題化合物(6)1.8g(収率23%)を得た。さらに、標題化合物(5)及び(6)の粗結晶を各々ヘキサン/エーテルより再結晶することにより(5)の精製結晶2.2g及び(6)の精製結晶1.4gを得た。
【0078】
参考例6:2−ブロモ−1,7−ジ(トリメチルシリルエトキシメチル)−6,7−ジヒドロピロロ[2,3−c]アゼピン−4,8(1H,5H)ジオン(7)の合成
水素化ナトリウム(60%オイル)87.3mgの10mlジメチルホルムアミド懸濁液に、氷冷下、参考例5で合成した化合物(5)740mgの5mlジメチルホルムアミド溶液を滴下し、室温で1時間撹拌した。氷冷下、塩化トリメチルシリルエトキシメチル0.39mlを滴下し、室温で2時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エーテル=2:1)にて精製することにより標題化合物(7)450mg(収率45%)を得た。
【0079】
参考例7:1,7−ジ(トリメチルシリルエトキシメチル)−6,7−ジヒドロピロロ[2,3−c]アゼピン−4,8(1H,5H)ジオン(8)の合成
水素化ナトリウム(60%オイル)252mgの20mlジメチルホルムアミド懸濁液に、氷冷下、文献記載の6,7−ジヒドロピロロ[2,3−c]アゼピン−4,8(1H,5H)ジオン(アルディシン)(Prager,R.ら:Aust.J.Chem.,43,p355〜365(1990))500mgを添加し、室温で1時間撹拌した。氷冷下、塩化トリメチルシリルエトキシメチル1.12mlを滴下し、室温で3時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1)にて精製することにより標題化合物(8)623mg(収率48%)を得た。
【0080】
実施例1:2−ブロモ−4−エトキシカルボニルイリデン−1,7−ジ(トリメチルシリルエトキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,3−c]アゼピン−8−オン(9)及び2−ブロモ−4−エトキシカルボニルメチル−1,7−ジ(トリメチルシリルエトキシメチル)−6,7−ジヒドロピロロ[2,3−c]アゼピン−8−オン(10)の合成
水素化ナトリウム(60%オイル)173mgの4mlエチレングリコールジメチルエーテル懸濁液に、氷冷下、ジエチルホスホノ酢酸エチル0.86mlを滴下した。室温で1時間撹拌後、参考例6で合成した化合物(7)435mgの3mlエチレングリコールジメチルエーテル溶液を滴下し、50℃で24時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、エーテルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮して標題化合物の混合物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エーテル=2:1)にて分離精製することにより標題化合物(9)107mg(収率22%)及び標題化合物(10)304mg(収率61%)を得た。
【0081】
実施例2:4−エトキシカルボニルイリデン−1,7−ジ(トリメチルシリルエトキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,3−c]アゼピン−8−オン(11)及び4−エトキシカルボニルメチル−1,7−ジ(トリメチルシリルエトキシメチル)−6,7−ジヒドロピロロ[2,3−c]アゼピン−8−オン(12)の合成
実施例1と同様にして、参考例7で合成した化合物(8)700mg、水素化ナトリウム(60%オイル)329mg、ジエチルホスホノ酢酸エチル1.63mlより、標題化合物(11)205mg(収率25%)及び標題化合物(12)470mg(収率58%)を得た。
【0082】
実施例3:2−ブロモ−4−エトキシカルボニルヒドロキシメチル−1,7−ジ(トリメチルシリルエトキシメチル)−6,7−ジヒドロピロロ[2,3−c]アゼピン−8−オン(13)の合成
実施例1で合成した化合物(9)及び(10)の混合物394mgをテトラヒドロフラン8mlに溶解し、−78℃でビス(トリメチルシリル)アミドカリウム(0.5モル/トルエン溶液)1.51mlを徐々に滴下した。同温度で20分間撹拌後、2−ベンゼンスルホニル−3−フェニルオキサジリジン(Davis,F.ら:J.Org.Chem.,53,2087(1988))198mgを添加し、更に3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、エーテルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エーテル=3:2)にて精製することにより標題化合物(13)315mg(収率78%)を得た。
【0083】
実施例4:4−エトキシカルボニルヒドロキシメチル−1,7−ジ(トリメチルシリルエトキシメチル)−6,7−ジヒドロピロロ[2,3−c]アゼピン−8−オン(14)の合成
実施例3と同様にして、実施例2で合成した化合物(11)及び(12)の混合物182mg、ビス(トリメチルシリル)アミドカリウム(0.5モル/トルエン溶液)0.88ml、2−ベンゼンスルホニル−3−フェニルオキサジリジン106mgより、標題化合物(14)135mg(収率72%)を得た。
【0084】
実施例5:2−ブロモ−4−エトキシカルボニル(メタンスルホニルオキシ)メチル−1,7−ジ(トリメチルシリルエトキシメチル)−6,7−ジヒドロピロロ[2,3−c]アゼピン−8−オン(15)の合成
実施例3で合成した化合物(13)295mgとトリエチルアミン0.21mlの5ml塩化メチレン溶液に、氷冷下、塩化メタンスルホニル0.046mlを滴下し、室温で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エーテル=2:3)にて精製することにより標題化合物(15)331mg(収率99%)を得た。
【0085】
実施例6:4−エトキシカルボニル(メタンスルホニルオキシ)メチル−1,7−ジ(トリメチルシリルエトキシメチル)−6,7−ジヒドロピロロ[2,3−c]アゼピン−8−オン(16)の合成
実施例5と同様にして、実施例4で合成した化合物(14)840mg、トリエチルアミン0.69ml、塩化メタンスルホニル0.15mlより、標題化合物(16)940mg(収率97%)を得た。
【0086】
実施例7:4−エトキシカルボニルブロモメチル−1,7−ジ(トリメチルシリ ルエトキシメチル)−6,7−ジヒドロピロロ[2,3−c]アゼピン−8−オン(17)の合成
実施例2で合成した化合物(11)99mgの2mlテトラヒドロフラン溶液に、氷冷下、N−ブロモコハク酸イミド39mgを添加し、室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧留去して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エーテル=2:1)にて精製することにより標題化合物(17)69mg(収率60%)を得た。
【0087】
実施例8:4−(2−アミノ−4−オキソ−2−イミダゾリン−5−イリデン)−2−ブロモ−1,7−ジ(トリメチルシリルエトキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,3−c]アゼピン−8−オン(18)の合成
実施例5で合成した化合物(15)325mgとグアニジン143mlの5mlジメチルホルムアミド溶液を50℃で6時間撹拌した。溶媒を減圧留去して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=15:1)にて精製した。溶媒を減圧留去後、粗結晶をヘキサン/エーテルより再結晶して標題化合物(18)120mg(収率42%)を得た。
【0088】
実施例9:4−(2−アミノ−4−オキソ−2−イミダゾリン−5−イリデン)−1,7−ジ(トリメチルシリルエトキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,3−c]アゼピン−8−オン(19)の合成
実施例8と同様にして、実施例6で合成した化合物(16)935mg、グアニジン281mgより粗結晶を得、エーテル/メタノールより再結晶して標題化合物(19)420mg(収率50%)を得た。
【0089】
実施例10:4−(2−アミノ−4−オキソ−2−イミダゾリン−5−イリデン)−2−ブロモ−4,5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,3−c]アゼピン−8−オン(ハイメニアルディシン)塩酸塩(20)の合成
実施例8で合成した化合物(18)300mgの3mlメタノール溶液に10%塩酸3mlを添加し、90℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:2%酢酸=65:35:10)にて精製した。溶媒を減圧留去後、塩酸飽和イソプロピルアルコール1mlで処理して粗結晶を得、メタノール/エーテルより再結晶して、標題化合物(20)150mg(収率81%)を得た。
【0090】
実施例11:4−(2−アミノ−4−オキソ−2−イミダゾリン−5−イリデン)−4,5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,3−c]アゼピン−8−オン(デブロモハイメニアルディシン)塩酸塩(21)の合成
実施例9で合成した化合物(19)105mgの3.5ml塩化メチレン溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸0.5mlを滴下し、室温で20分間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を50%酢酸5ml/濃塩酸0.05mlに溶解し、90℃で1時間撹拌した。更に、溶媒を減圧留去後、残渣をメタノール5ml/トリエチルアミン1mlに溶解し、100℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を実施例10と同様の操作で精製し、標題化合物(21)42mg(収率75%)を得た。
【0091】
上記参考例で得た化合物の物理化学データを表−1に、実施例で得た化合物の物理化学データを表−2に示す。
【0092】
【表1】
【0093】
【表2】
【0094】
【表3】
【0095】
【表4】
【0096】
【表5】
【0097】
【発明の効果】
本発明によれば、ハイメニアルディシン及びその誘導体を化学的全合成によって、経済的、効率的に量産することができる。また、該化合物を製造するために有用な中間体を提供することができる。
Claims (2)
- 式(II):
で表される化合物に、式(III):
で表されるジアルキルホスホノ酢酸エステルを作用させて、式(IV):
で表される化合物とし、式(IV)で表される化合物に酸化剤を作用させて、式(V):
で表される化合物とし、式(V)で表される化合物にハロゲン化アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニル、アルキルスルホン酸無水物またはアリールスルホン酸無水物を作用させて式(VIa):
で表される化合物とし、式(VIa)で表される化合物にグアニジンを反応させて式(VII):
で表される化合物とし、式(VII)で表される化合物を脱保護することを特徴とする式(I):
で表されるハイメニアルディシン及びその誘導体の製造法。 - 式(II):
で表される化合物に、式(III):
で表されるジアルキルホスホノ酢酸エステルを作用させて、式(IVa):
で表される化合物にハロゲン化剤を作用させて式(VIb):
で表される化合物とし、式(VI)で表される化合物にグアニジンを反応させて、式(VII):
で表される化合物とし、式(VII)で表される化合物を脱保護することを特徴とする式(I):
で表されるハイメニアルディシン及びその誘導体の製造法。
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