CN115197167A - 1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1,2,4‑噻二唑烷‑3,5‑二酮化合物及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。本发明所述的1,2,4‑噻二唑烷‑3,5‑二酮衍生物为结构如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，本发明还公开了上述1,2,4‑噻二唑烷‑3,5‑二酮衍生物在治疗PTPN2介导的疾病药物中的应用。本发明公开的化合物对PTPN2磷酸酶具有显著活性，大部分合成的化合物对PTPN2磷酸酶的IC50值保持在μM级，对肿瘤的发生发展和免疫响应有重要影响，也可以与免疫抑制剂联合使用，治疗相关免疫疾病，可开发为活性高、选择性好、毒副作用小的抗肿瘤药物，具有骨架新颖，可塑性强、未来改造潜力大的特点。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域，涉及1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮衍生物，具体涉及如式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐、其药物组合、及在治疗PTPN2介导的疾病中的用途。
背景技术
PTPNs是参与细胞生长、增殖和分化等主要细胞过程中众多信号通路活动的重要调节因子。PTPN2是一种广泛表达的胞质酪氨酸磷酸酶。PTPN2通过不同酪氨酸磷酸化的JAK/STAT蛋白(如STAT1或JAK1)去磷酸化，从而负调控JAK/STAT信号通路。除STAT1外，PTPN2还能去磷酸化STAT3和STAT5，并负调控它们的激活。JAK/STAT通路在癌症过程中起着至关重要的作用，STAT信号的异常激活参与了许多癌症的发生。
PTP1B是PTPN家族中最重要的成员之一，在多种细胞功能中发挥着重要作用。到目前为止，PTP1B已被报道参与糖尿病、癌症和心血管疾病等多种疾病的发展。PTP1B与PTPN2高度同源，所以有许多PTP1B的选择性抑制剂都对PTPN2有抑制活性。但是，这些化合物对PTPN2缺乏选择性，致使可能的毒副作用较大；同时，结构中包含多个较大极性的羧基和磷酸基、邻位双羰基等基团，其成药性也有待优化。到目前为止，未见报道PTPN2选择性小分子抑制剂。因此，发现PTPN2的小分子抑制剂能够为开发有抗肿瘤活性、选择性好、毒副作用小的抗肿瘤药物提供重要的理论基础。
发明内容
发明目的：本发明要解决的技术问题是开发以1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮为母核的具有PTPN2抑制活性的小分子抑制剂。
本发明还要解决的技术问题是提供上述1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮衍生物在治疗PTPN2介导的疾病药物中的应用。
技术方案：为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
一种1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮衍生物为结构如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
m＝1～4；Y为O或S；
R1选自卤素、
其中：
L为共价键(即不存在)或O；
R为C6～C10的芳基、具有选自N、O的1～3个杂原子的4～7元杂芳环或者具有选自N、O的1～3个杂原子的4～7元杂环；
Ra、Rb各自独立的选自氢、羟基、醛基、羰基、羧基、硝基、氰基、C1～C6烷基、C1～C6羧基烷基、C1～C6烷基羰基、C1～C6烷基磺酰基、C3～C8环烷基羰基、C6～C10的芳基、具有选自N、O的1～3个杂原子的4～7元杂芳环、被具有选自N、O的1～3个杂原子的4～7元杂环取代的C1～C6烷基；
或者Ra、Rb与其附接的原子一起形成被任意取代的4～7元的单环杂环基，杂原子选自O或N；取代基选自氢、羟基、醛基、羧基、羰基、硝基、氰基或C1～C6烷基；
Rc、Rd各自独立的选自氢、羟基、醛基、羰基、羧基、硝基、氰基、被任意取代的C1～C6烷基或被任意取代的C6～C10的芳基；取代基选自氢、羟基、醛基、羧基、羰基、硝基、氰基、C6～C10的芳基或具有选自N、O的1～3个杂原子的4～7元杂芳环。
在一些实例中，Y为O。
在一些实例中，R为C6～C10的芳基或者具有选自N和O的1～3个杂原子的5～7元杂环；
Ra、Rb各自独立的选自氢、羟基、醛基、羰基、羧基、硝基、氰基、C1～C4烷基、C1～C4羧基烷基、C1～C4烷基羰基、C1～C4烷基磺酰基、C3～C8环烷基羰基、C6～C10的芳基、具有选自N和O的1～3个杂原子的4～7元杂芳环、被具有选自N和O的1～3个杂原子的4～7元杂环取代的C1～C3烷基；
或者Ra、Rb与其附接的原子一起形成被任意取代的4～7元的单环杂环基，杂原子选自O或N；取代基选自氢、羟基、醛基、羧基、羰基、硝基、氰基或C1～C3烷基。
在一些更具体的实例中，
R为
Ra、Rb各自独立的选自氢、羟基、醛基、羰基、羧基、硝基、氰基、C1～C4烷基、C1～C4羧基烷基、C1～C4烷基羰基、C1～C4烷基磺酰基、C3～C8环烷基羰基、C6～C10的芳基、具有选自N和O的1～3个杂原子的4～7元杂芳环、被具有选自N和O的1～3个杂原子的4～7元杂环取代的C1～C3烷基；
或者Ra、Rb与其附接的原子一起形成被任意取代的4～7元的单环杂环基，杂原子选自O或N；取代基选自氢、羟基、醛基、羧基、羰基、硝基、氰基或C1～C3烷基。
在一些更具体的实例中，当R不为
时，Ra为氢。
在一些实例中，Rc、Rd各自独立的选自氢、羟基、醛基、羰基、羧基、硝基、氰基或被任意取代的C1～C4烷基；取代基选自氢、羟基、醛基、羧基、羰基、硝基、氰基或C6～C10的芳基。在一些更具体的实例中，Rc、Rd各自独立的选自氢或被任意取代的C1～C3烷基；取代基选自氢、羟基、醛基、羧基、羰基、硝基、氰基或苯环。
m＝1时，R1选自苯基；
m＝2时，R1选自-Br、-NHR2、-NR3R4、6～7元氮杂环烷基、烷苯氧基，其中6～7元杂环烷基为
烷苯氧基为-O-Ph-R7；
m＝4时，R1选自-Br、-NHR8、-NR9R10、6～7元杂环烷基、烷苯氧基，其中
6～7元杂环烷基为
烷苯氧基为
-O-Ph-R12。
优选地，
m＝1时，R1选自苯基。
m＝2时，R1选自-Br、-NHR2、-NR3R4、6～7元氮杂环烷基、烷苯氧基，其中6～7元杂环烷基为
烷苯氧基为-O-Ph-R7；
其中R2选自-CH(CH3)-C(O)OH、-CH(CH2Ph)-C(O)OH，
-NR3R4选自-N(CH3)CH2C(O)OH、
R5选自-CH2-C(O)OH、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(O)CH3、
R6选自-CH2-C(O)OH，
-O-Ph-R7选自
m＝4时，R1选自-Br、-NHR8、-NR9R10、6～7元氮杂环烷基、烷苯氧基，其中6～7元杂环烷基为
-O-Ph-R12；
其中R8选自-CH(CH3)-C(O)OH、-CH(CH2Ph)-C(O)OH，
-NR9R10选自-N(CH3)CH2C(O)OH、
-R11选自-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(O)CH3、
-O-Ph-R12选自
在一些实例中，本申请还提供如下具体结构的化合物：
本发明所述的药学上可接受的盐为通式(I)化合物的酸加成盐，其中用于成盐的酸包括无机酸及有机酸，所述无机酸包括：盐酸、硫酸、磷酸和甲磺酸，有机酸包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、马来酸、对甲苯磺酸、苹果酸、丙二酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、樟脑酸、二葡糖酸、天冬氨酸和酒石酸。
优选地，本发明中所述的药学上可接受的盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。
本发明还公开通式(I)化合物的制备方法：
其中Y、m、R1的定义如前所述。
本发明还公开了一种药用组合物，包含上述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其异构体，以及药学上可接受的载体。
药学上可接受的载体指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的赋形剂或稀释剂。所述赋形剂包括黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等，所述稀释剂包括生理盐水、淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等。
一种治疗PTPN2介导的疾病的方法，所述方法包括给予有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
式(I)化合物或者其药学上可接受的盐在制备治疗PTPN2介导的疾病的药物中的应用在本发明的保护范围之内。
在本发明的部分实施方式中，所述PTPN2介导的疾病选自调控JAK/STAT信号通路介导的疾病。
在本发明的部分实施方式中，所述PTPN2介导的疾病包括癌症、炎症、感染、免疫性疾病、器官移植、病毒性疾病、糖尿病、心血管疾病或代谢性疾病。
在本发明的部分实施方式中，所述癌症包括但不限于：肺癌、头颈癌、乳腺癌、***癌、食道癌、直肠癌、结肠癌、鼻咽癌、子宫癌、胰腺癌、淋巴瘤、血癌、骨肉瘤、黑色素瘤、肾癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、甲状腺癌或大肠癌。更具体的如急性髓系白血病(AML)。
在本发明的部分实施方式中，所述癌症选自一线癌。
在本发明的部分优选实施方式中，所述疾病选自PTPN2介导的疾病选自胰腺癌。
本发明中的术语除特别说明外，一般具有如下的含义。
本文所述术语“[CH2]1-4”指该部分具有1-4个碳原子。
术语“卤素”为氟、氯、溴或碘。
术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的饱和直链和支链烃基，其包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
术语“杂环烷基”是指具有1个或多个N、O、S等非C杂原子的环烷烃，其包括但不仅限于四氢吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪、吡嗪，N-甲基哌嗪，N-乙基哌嗪等。
术语“C(O)”表示羰基，具体为碳氧双键。
术语“C(O)O”表示酯基，具体为碳氧双键加一个碳氧单键。
术语“C1～C6羧基烷基”是指被羧基取代的C1～C6的烷基。
术语“C1～C6烷基羰基”是指-C(O)-R’，其中R’为C1～C6烷基。
术语“C1～C6烷基磺酰基”是指-S(O)2-R’，其中R’为C1～C6烷基。
术语“C3～C8环烷基羰基”是指-C(O)-R”，其中R”为C3～C8环烷基。
有益效果：
本发明公开的化合物对PTPN2磷酸酶具有显著活性，合成的化合物IC50值保持在μM级，可以用于对肿瘤的发生发展和免疫响应有重要影响，也可以与免疫抑制剂联合使用治疗相关免疫疾病，可开发为活性高、选择性好、毒副作用小的抗肿瘤药物，具有骨架新颖，可塑性强、未来改造潜力大的特点。
附图说明
图1为化合物X-18研究。(A)每组小鼠的体重变化情况；(B)每组小鼠心、肝、脾、肺、肾的重量变化情况；
图2为化合物X-18体内活性。(A)小鼠体重变化情况；(B)和(C)给药第1天和第9天小鼠体内荧光强度变化情况；ns为没有显著差异，**p<0.01。
具体实施方式
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。下面结合具体实施例对本申请作出详细说明。
实施例1：中间体K-1的合成
4-苄基-2-(2-溴乙基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮
合成路线如下：
步骤1.1-溴-2-异氰酸酯乙烷(1b)和4-苄基-2-(2-溴乙基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(K-1)的合成
将2-溴乙胺氢溴酸盐(20g，1.0eq)，吡啶(32mL)加入到三颈瓶中并用氮气保护，冷浴到-15度以下，然后加入二氯甲烷(150mL)。将三光气(13g，0.5eq)溶于二氯甲烷(100mL)中，慢慢滴加到三颈瓶的反应体系中，保持温度不超过0℃，加完后搅拌4-6小时，这期间用TLC板监测反应，原料基本反应完时，停止冷浴。将反应液用0.5M的稀盐酸洗两次，水溶液用二氯甲烷洗两次，合并有机层，再用饱和食盐水洗两次，干燥，减压浓缩得到黄色透明的油状物质，直接投下一步。将黄色油状物质溶于四氢呋喃(400mL)中，加入异硫氰酸酯(16g，1.0eq)，冷却至0度，随后缓慢滴加磺酰氯(15g，1.0eq)，升至室温，搅拌过夜，第二天反应放至空气中搅拌30分钟。反应结束后，用TLC板监测到两个产物，极性较大的产物即为K-1，减压蒸馏浓缩后柱层析得到化合物K-1(12.1g，产率57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.43(m,2H),7.38–7.29(m,3H),4.84(s,2H),4.03–3.99(m,2H),3.55–3.52(m,2H)。
一、化合物X-1-X-41的合成
实施例2：2-(2-(1,4-二氮杂-1-基)乙基)-4-苄基-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-1)
合成路线如下：
步骤1.叔丁基4-(2-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)乙基)-1,4-二氮烷-1-羧酸酯(2a)的合成
将化合物K-1(300mg，1.0eq)，1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(195mg，1.03eq)溶于装有乙腈(5mL)的封闭玻璃管中，然后加入碳酸钾(329mg，2.5eq)，80℃下反应3-4小时，TLC监测反应。反应完后将反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速硅胶柱纯化得到化合物2a，黄色油状液体产率为42％。MS(ESI)m/z 435.5[M+H]+.
步骤2.2-(2-(1,4-二氮杂-1-基)乙基)-4-苄基-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-1)的合成
将反应物2a在三氟乙酸(10ml/mmol)和二氯甲烷(10ml/mmol)的混合溶液中去除叔丁酯3小时。用TLC监测反应完毕后，减压浓缩，快速硅胶柱纯化得到化合物(X-1)，白色固体，产率90％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36–7.30(m,5H),4.73(s,2H),4.46(s,1H),4.06–4.02(m,2H),3.80–3.61(m,4H),3.38–3.17(m,6H),2.17(s,2H),1.23(s,1H).
实施例3：2-(4-(2-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)乙基)-1,4-二氮杂-1-基)乙酸(X-2)
合成路线如下：
步骤1.2-(4-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)乙基)-1,4-二氮杂-1-基)乙酸叔丁酯(2b)的合成
将X-1(1.0eq)和溴乙酸叔丁酯(1.0eq)溶于四氢呋喃，然后向反应液中加入三乙胺(2.5eq)，65℃条件下反应2h，TLC监测反应。反应完后将反应液减压浓缩，用无水硫酸钠干燥，快速硅胶柱纯化得到化合物2b，无色油状液体，产率为83％。MS(ESI)m/z 449.5[M+H]+.
步骤2.2-(4-(2-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)乙基)-1,4-二氮杂-1-基)乙酸(X-2)的合成
将中间体2b在三氟乙酸(10ml/mmol)和二氯甲烷(10ml/mmol)的混合溶液中去除叔丁酯3小时。用TLC监测反应完毕后，减压浓缩，快速硅胶柱纯化得到化合物(X-2)，白色固体，产率90％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38–7.22(m,3H),4.73(s,1H),4.05(t,J＝6.9Hz,1H),3.78(s,2H),3.43(t,J＝7.0Hz,1H),3.36(d,J＝6.4Hz,1H),2.25(s,1H),1.24(d,J＝3.7Hz,1H).
实施例4：4-苄基-2-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-3)
合成路线如下：
步骤1.叔丁基4-(2-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)乙基)哌嗪-1-羧酸酯(2c)的合成
将化合物K-1(300mg，1.0eq)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(195mg，1.03eq)溶于装有乙腈(5mL)的封闭玻璃管中，然后加入碳酸钾(329mg，2.5eq)，80℃下反应3-4小时，TLC监测反应。反应完后将反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速硅胶柱纯化得到化合物2a，黄色油状液体产率为51％。MS(ESI)m/z 421.5[M+H]+.
步骤2.4-苄基-2-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-4)的合成
将中间体2c在三氟乙酸(10ml/mmol)和二氯甲烷(10ml/mmol)的混合溶液中去除叔丁酯3小时。用TLC监测反应完毕后，减压浓缩，快速硅胶柱纯化得到化合物(X-3)，白色固体，产率90％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38–7.29(m,5H),4.74(s,2H),3.74(t,J＝5.4Hz,2H),3.08(t,J＝4.9Hz,4H),2.67–2.64(m,4H),2.60(d,J＝5.4Hz,2H).
实施例5：2-(4-(2-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸(X-4)的合成
合成路线如下：
参照化合物(X-2)的合成方法，得到中间体2d和化合物X-4。化合物X-4的产率为30％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38–7.28(m,5H),4.75(s,2H),3.90–3.74(m,4H),3.53(s,2H),2.83(t,J＝41.7Hz,8H).
实施例6：(2-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)乙基)-L-丙氨酸(X-5)的合成
合成路线如下：
步骤1.叔丁基(2-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)乙基)-L-丙氨酸酯(3a)的合成
将化合物K-1(300mg，1.0eq)，L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(182mg，1.05eq)溶于装有乙腈(5mL)的封闭玻璃管中，然后加入无水碳酸钾(329mg，2.5eq)，80℃下反应3-4小时，TLC监测反应。反应完后将反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速硅胶柱纯化得到化合物2a，黄色油状液体产率为60％，无色透明油状液体。MS(ESI)m/z 380.4[M+H]+.
步骤2.(2-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)乙基)-L-丙氨酸(X-5)的合成
将反应物3a在三氟乙酸(10ml/mmol)和二氯甲烷(10ml/mmol)的混合溶液中去除叔丁酯3小时。用TLC监测反应完毕后，减压浓缩，快速硅胶柱纯化得到化合物(X-5)，白色固体，产率90％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36–7.28(m,5H),3.82–3.59(m,3H),3.21(d,J＝7.0Hz,1H),2.95–2.68(m,2H),1.19(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例7：N-(2-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)乙基)-N-甲基甘氨酸(X-6)的合成
合成路线如下：
步骤1.叔丁基N-(2-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)乙基)-N-甲基甘氨酸酯(4a)的合成
参照实施例6步骤1中间体3a的合成方法，产率为73％，无色油状液体。MS(ESI)m/z380.4[M+H]+.
步骤2.N-(2-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)乙基)-N-甲基甘氨酸(X-6)的合成
参照实施例6步骤2化合物X-5的合成方法，产率为90％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.30(s,1H),7.33(dt,J＝22.1,7.5Hz,5H),4.74(s,2H),3.70(t,J＝5.4Hz,2H),2.79(t,J＝5.4Hz,2H),2.35(s,3H).
实施例8：(2-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)乙基)-L-苯丙氨酸(X-7)的合成
合成路线如下：
步骤1.叔丁基(2-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)乙基)-L-苯丙氨酸酯(5a)的合成
参照实施例6步骤1中间体3a的合成方法，产率为51％，无色油状液体。MS(ESI)m/z456.5[M+H]+.
步骤2.(2-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)乙基)-L-苯丙氨酸(X-7)的合成
参照实施例6步骤2化合物X-5的合成方法，产率为90％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36–7.16(m,10H),4.70(s,2H),3.76–3.45(m,4H),2.92–2.86(m,2H),2.78(dd,J＝13.5,7.4Hz,1H).
实施例9：4-苄基-2-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-8)的合成
合成路线如下：
步骤1.4-苄基-2-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-9)的合成
将化合物K-1(300mg，1.0eq)和N-乙基哌嗪(116mg，1.05eq)溶于装有1,4-二氧六环(5mL)的封闭玻璃管中，然后加入DIPEA(307mg，2.5eq)，100℃下反应3-4小时，TLC监测反应。反应完后将反应液减压浓缩，快速硅胶柱(DCM：MeOH＝94:6)纯化得到化合物X-8，白色固体，产率为67％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.39–7.29(m,3H),4.74(s,1H),3.52(s,1H),3.11(s,1H),1.25(d,J＝7.3Hz,2H),1.22(d,J＝4.8Hz,1H).
实施例10：4-苄基-2-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-9)的合成
合成路线如下：
步骤1.4-苄基-2-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-9)的合成
参考化合物(X-8)的合成方法，将N-乙基哌嗪替换为N-异丙基哌嗪。产率为68％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38–7.28(m,5H),4.73(s,2H),4.11(s,2H),4.03(d,J＝7.1Hz,1H),3.98(s,2H),3.64(s,2H),3.50(d,J＝8.7Hz,2H),1.29(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例11:2-(2-(4-乙酰哌嗪-1-基)乙基)-4-苄基-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮盐酸盐(X-10)的合成
合成路线如下：
步骤1.2-(2-(4-乙酰哌嗪-1-基)乙基)-4-苄基-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-10)盐酸盐的合成
参考化合物(X-8)的合成方法，将N-乙基哌嗪替换为1-乙酰哌嗪。产率为45％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H),7.38–7.29(m,5H),4.74(s,2H),4.08(s,2H),4.01(s,2H),3.56(d,J＝12.3Hz,3H),3.35(s,2H),3.08(d,J＝12.7Hz,2H),2.96(s,1H),2.04(s,3H).
实施例12:4-苄基-2-(2-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮盐酸盐(X-11)的合成
合成路线如下：
步骤1.4-苄基-2-(2-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮盐酸盐(X-11)的合成
参考化合物(X-8)的合成方法，将N-乙基哌嗪换为1-甲烷磺酰哌嗪。产率为81％，白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),7.34(dt,J＝8.8,4.2Hz,5H),4.74(s,2H),4.06–4.05(m,2H),3.67(s,2H),3.00(s,3H).
实施例13：4-苄基-2-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮盐酸盐(X-12)的合成
合成路线如下：
步骤1.4-苄基-2-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮盐酸盐(X-12)的合成
参考化合物(X-8)的合成方法，将N-乙基哌嗪换为N-苯基哌嗪。产率为56％，白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),7.37–7.24(m,7H),7.01(d,J＝8.1Hz,2H),6.87(t,J＝7.2Hz,1H),4.75(s,2H),4.06–4.00(m,8H),3.67(d,J＝10.7Hz,2H).
实施例14：2-(2-(4-(苯并[d][1,3]二恶英-5-基甲基)哌嗪-1-基)乙基)-4-苄基-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-13)的合成
合成路线如下：
步骤1.2-(2-(4-(苯并[d][1,3]二恶英-5-基甲基)哌嗪-1-基)乙基)-4-苄基-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-13)的合成
参考化合物(X-8)的合成方法，将N-乙基哌嗪换为1-胡椒基哌嗪。产率为69％，白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.34(qd,J＝7.8,7.3,4.9Hz,5H),7.23(s,1H),7.06–6.98(m,2H),6.07(s,2H),4.74(s,2H),3.84(s,2H),3.22(d,J＝69.5Hz,6H),1.24(s,2H).
实施例15：2,4-二苄基-3-硫氧基-1,2,4-噻二唑烷-5-酮(X-14)的合成
合成路线如下：
步骤1.步骤1.1-溴-2-异氰酸酯乙烷(1b)和2,4-二苄基-3-硫氧基-1,2,4-噻二唑烷-5-酮(X-14)的合成
将2-溴乙胺氢溴酸盐(20g，1.0eq)，吡啶(32mL)加入到三颈瓶中并用氮气保护，冷浴到-15度以下，然后加入二氯甲烷(150mL)。将三光气(13g，0.5eq)溶于二氯甲烷(100mL)中，慢慢滴加到三颈瓶的反应体系中，保持温度不超过0℃，加完后搅拌4-6小时，这期间用TLC板监测反应，原料基本反应完时，停止冷浴。将反应液用0.5M的稀盐酸洗两次，水溶液用二氯甲烷洗两次，合并有机层，再用饱和食盐水洗两次，干燥，减压浓缩得到黄色透明的油状物质，直接投下一步。将黄色油状物质溶于四氢呋喃(400mL)中，加入异硫氰酸酯(16g，1.0eq)，冷却至0℃，随后缓慢滴加磺酰氯(15g，1.0eq)，升至室温，搅拌过夜，第二天反应放至空气中搅拌30分钟。反应结束后，用TLC板监测到两个产物，极性较小的产物为X-14，减压蒸馏浓缩后柱层析得到化合物X-15(7.2g，产率32％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.43(m,2H),7.33–7.26(m,8H),5.06(s,2H),4.52(s,2H)。
实施例16：4-(2-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)乙氧基)苯甲醛(X-15)的合成
合成路线如下：
步骤1.4-(2-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)乙氧基)苯甲醛(X-16)的合成
将化合物K-1(300mg，1.0eq)，对羟基苯甲醛(122mg，1.05eq)溶于乙腈(5-10mL)中，然后加入碳酸钾(264mg，2.0eq)，80℃下反应3小时，TLC监测反应。反应完后将其旋干，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速硅胶柱纯化得到化合物X-15，产率为31％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),7.55–7.51(m,2H),7.45(q,J＝1.2Hz,1H),7.37–7.25(m,6H),4.76(s,2H),4.29(t,J＝4.9Hz,2H),4.06(dd,J＝5.4,4.4Hz,2H).
实施例17：4-苄基-2-(2-((2,2-二甲基-4-氧代-4H-苯并[d][1,3]二恶英-5-基)氧基)乙基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-16)
合成路线如下：
步骤1.5-羟基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二恶英-4-酮(6a)的合成向含有2,6-二羟基苯甲酸(8.00g，51.9mmol，1.0eq)和4-二甲氨基吡啶(0.317g，2.56mmol，0.05eq)的圆底烧瓶中添加35mL二甲醚。在添加丙酮(4.88mL，66.4mmol，1.28eq)之前，将反应液冷却至0℃，然后向反应混合物中加入氯化亚砜(4.84毫升，66.44mmol，1.28eq)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，在室温下搅拌15小时。使用25毫升饱和碳酸氢钠溶液中和反应液，然后用三份30毫升的***提取混合物。用盐水清洗合并的有机层，在MgSO4上干燥，并减压除去溶剂，得到粗橙色固体。使用硅胶色谱法和1:4乙酸乙酯：己烷纯化固体，得到中间体6a，产率89％。MS(ESI)m/z 195.3[M+H]+.
步骤2.4-苄基-2-(2-((2,2-二甲基-4-氧代-4H-苯并[d][1,3]二恶英-5-基)氧基)乙基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-17)的合成
将化合物K-1(1.0eq)，中间体6a(1.0eq)溶于乙腈(10mL)中，然后加入碳酸钾(2.0eq)，80℃下反应3-4小时，TLC监测反应。反应完后将其旋干，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速硅胶柱纯化得到产物X-16，产率为71％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.38(m,3H),7.31(d,J＝2.4Hz,3H),6.60(d,J＝8.3Hz,1H),6.54(d,J＝8.4Hz,1H),4.82(s,2H),4.25(t,J＝4.7Hz,2H),4.13(t,J＝4.7Hz,2H),1.71(s,6H).
实施例18：2-(2-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)乙氧基)-6-羟基苯甲酸(X-17)的合成
合成路线如下：
步骤1.2-(2-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)乙氧基)-6-羟基苯甲酸(X-17)的合成
将化合物X-16在三氟乙酸(10ml/mmol)和水(2.5ml/mmol)的混合溶液中脱保护基，室温反应过夜。用TLC监测反应完毕后，减压浓缩，快速硅胶柱纯化(PE：EA＝3：1)得到化合物X-17，白色固体，产率85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.33(s,1H),7.44–7.31(m,6H),6.73(d,J＝8.5Hz,1H),6.41(d,J＝8.3Hz,1H),4.83(s,2H),4.36(s,2H),4.13(s,2H).
实施例19：4-苄基-2-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-18)的合成
合成路线如下：
步骤1.4-苄基-2-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-18)的合成
参考化合物X-15的合成方法，将对羟基苯甲醛替换为对硝基苯酚即可。产率为31％，白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝9.3Hz,2H),7.48–7.42(m,2H),7.37–7.32(m,3H),6.93(d,J＝9.3Hz,2H),4.84(s,2H),4.27(t,J＝4.9Hz,2H),4.09(t,J＝4.9Hz,2H).
实施例20：4-苄基-2-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-19)的合成
合成路线如下:
步骤1.4-苄基-2-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-19)的合成
参考化合物X-8的合成方法，将N-乙基哌嗪替换为1-(2-吡啶基)哌嗪，得到产物X-19，白色固体，产率67％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(dd,J＝5.9,1.8Hz,1H),8.00(t,J＝8.0Hz,1H),7.38–7.28(m,6H),7.00(t,J＝6.5Hz,1H),4.74(s,2H),4.53(s,2H),4.12(t,J＝6.1Hz,2H),3.39(s,2H),3.24(s,2H),2.51(d,J＝3.8Hz,5H).
实施例21：(2-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)乙基)-L-脯氨酸(X-20)的合成
合成路线如下：
步骤1.叔丁基(2-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)乙基)-L-脯氨酸(7a)的合成
将化合物X-1(300mg，1.0eq)，L-脯氨酸叔丁酯(172mg，1.05eq)溶于装有乙腈(5mL)的封闭玻璃管中，然后加入无水碳酸钾(329mg，2.5eq)，80℃下反应3-4小时，TLC监测反应。反应完后将反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速硅胶柱纯化得到化合物7a，黄色油状液体，产率为56％。MS(ESI)m/z 406.4[M+H]+.
步骤2.(2-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)乙基)-L-脯氨酸(X-20)的合成
将中间体7a在三氟乙酸(10ml/mmol)和二氯甲烷(10ml/mmol)的混合溶液中去除叔丁酯3小时。用TLC监测反应完毕后，减压浓缩，快速硅胶柱纯化得到化合物(X-20)，白色固体，产率89％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39–7.29(m,5H),4.81–4.72(m,2H),4.19(dd,J＝14.7,7.2Hz,1H),3.88(d,J＝15.0Hz,1H),3.65(dd,J＝13.2,6.8Hz,2H),3.45–3.25(m,3H),2.40(dt,J＝8.7,5.9Hz,1H),2.04(dq,J＝9.3,5.2Hz,2H),1.94–1.91(m,1H).
实施例22：4-苄基-2-(2-(4-(环丙羰基)哌嗪-1-基)乙基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮盐酸盐(X-21)的合成
合成路线如下：
步骤1.4-苄基-2-(2-(4-(环丙羰基)哌嗪-1-基)乙基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮盐酸盐(X-21)的合成
参考化合物X-8的合成方法，将N-乙基哌嗪替换为1-环丙甲酰基哌嗪，得到产物X-21，白色固体，产率68％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),7.39–7.28(m,5H),4.75(s,2H),4.42(s,2H),4.07(s,2H),3.37(s,2H),2.02(dt,J＝10.7,4.1Hz,1H),0.75(d,J＝7.2Hz,4H).
实施例23：4-苄基-2-(4-溴丁基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-22)的合成
合成路线如下：
步骤1.4-苄基-2-(4-溴丁基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-22)的合成
将4-溴-1-丁胺氢溴酸(20g，1.0eq)，吡啶(32mL)加入到三颈瓶中并用氮气保护，冷浴到-15度以下，然后加入二氯甲烷(150mL)。将三光气(13g，0.5eq)溶于二氯甲烷(100mL)中，慢慢滴加到三颈瓶的反应体系中，保持温度不超过0℃，加完后搅拌4-6小时，这期间用TLC板监测反应，原料基本反应完时，停止冷浴。将反应液用0.5M的稀盐酸洗两次，水溶液用二氯甲烷洗两次，合并有机层，再用饱和食盐水洗两次，干燥，减压浓缩得到黄色透明的油状物质，直接投下一步。将黄色油状物质溶于四氢呋喃(400mL)中，加入异硫氰酸酯(16g，1.0eq)，冷却至0度，随后缓慢滴加磺酰氯(15g，1.0eq)，升至室温，搅拌过夜，第二天反应放至空气中搅拌30分钟。反应结束后，用TLC板监测到两个产物，极性较大的产物即为X-22，减压蒸馏浓缩后柱层析得到化合物X-23，黄色油状液体(11.1g，产率38％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.42(m,2H),7.35–7.30(m,3H),4.82(s,2H),3.66(t,J＝6.8Hz,2H),3.42(t,J＝6.3Hz,2H),1.92–1.85(m,2H),1.84–1.75(m,2H).
实施例24：4-苄基-2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁基)-1,2,4-噻二唑烷-3-酮盐酸盐(X-23)的合成
合成路线如下：
步骤1.4-苄基-2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁基)-1,2,4-噻二唑烷-3-酮盐酸盐(X-23)的合成
将化合物X-22(343mg，1.0eq)，N-乙基哌嗪(120mg，1.05eq)溶于乙腈(5-10mL)中，然后加入碳酸钾(345mg，2.5eq)，80℃下反应3小时，TLC监测反应。反应完后将其用乙酸乙酯和水萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速硅胶柱(DCM：MeOH＝94：6)纯化得到化合物X-23，产率为60％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),7.39–7.29(m,5H),4.76(s,2H),3.71(s,2H),3.66(t,J＝6.7Hz,2H),3.36(t,J＝7.2Hz,2H),1.81–1.58(m,4H),1.26(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例25.4-苄基-2-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)丁基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮盐酸盐(X-24)的合成
合成路线如下：
步骤1.4-苄基-2-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)丁基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮盐酸盐(X-24)的合成
参考化合物(X-23)的合成方法，将N-乙基哌嗪替换为N-异丙基哌嗪，产率67％，白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.76(s,1H),7.40–7.28(m,5H),4.76(s,2H),3.66(t,J＝6.6Hz,5H),1.72(s,2H),1.68–1.61(m,2H),1.29(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例26.2-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)丁基)-4-苄基-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-25)的合成
合成路线如下：
步骤1.2-(4-(4-乙酰哌嗪-1-基)丁基)-4-苄基-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-25)的合成
参考化合物(X-23)的合成方法，将N-乙基哌嗪替换为1-乙酰哌嗪，产率38％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36–7.28(m,5H),4.74(s,2H),4.16(dd,J＝169.3,14.1Hz,2H),3.64(t,J＝6.8Hz,2H),3.61–3.56(m,1H),3.39(d,J＝11.8Hz,2H),3.12(d,J＝14.5Hz,1H),3.08–3.04(m,2H),2.99–2.80(m,2H),2.03(s,3H),1.75–1.71(m,2H),1.63–1.59(m,2H).
实施例27.4-苄基-2-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)丁基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-26)的合成
合成路线如下：
步骤1.4-苄基-2-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)丁基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-26)的合成
参考化合物(X-23)的合成方法，将N-乙基哌嗪替换为1-甲烷磺酰哌嗪，产率69％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38–7.28(m,3H),4.75(s,1H),3.63(t,J＝6.9Hz,1H),3.07(d,J＝6.5Hz,2H),2.86(s,2H),2.41(s,2H),2.36–2.29(m,1H),1.57(q,J＝7.2Hz,1H),1.44–1.39(m,1H).
实施例28.4-苄基-2-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)丁基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-27)的合成
合成路线如下：
步骤1.4-苄基-2-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)丁基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-28)的合成
参考化合物(X-23)的合成方法，将N-乙基哌嗪替换为N-苯基哌嗪，产率48％，白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.88(d,J＝7.4Hz,2H),7.58–7.49(m,3H),7.45–7.42(m,2H),7.38–7.31(m,3H),4.84(s,2H),4.74(t,J＝12.3Hz,2H),4.27(s,2H),3.71(t,J＝6.2Hz,2H),3.62(t,J＝15.2Hz,4H),3.24(s,2H),1.98(s,2H),1.84(d,J＝8.3Hz,2H).
实施例29.2-(4-(4-(苯并[d][1,3]二恶英-5-基甲基)哌嗪-1-基)丁基)-4-苄基-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-28)的合成
合成路线如下：
步骤1.2-(4-(4-(苯并[d][1,3]二恶英-5-基甲基)哌嗪-1-基)丁基)-4-苄基-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-28)的合成
参考化合物(X-23)的合成方法，将N-乙基哌嗪换为1-胡椒基哌嗪。产率为69％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38–7.27(m,6H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(d,J＝7.9Hz,1H),6.07(s,2H),4.75(s,2H),4.27(s,2H),3.64(t,J＝6.1Hz,4H),3.53(s,4H),3.37(s,2H),3.11(s,2H),1.69(s,2H),1.62(d,J＝7.3Hz,2H).
实施例30.4-苄基-2-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-29)的合成
合成路线如下：
步骤1.4-苄基-2-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-29)的合成
参考化合物(X-23)的合成方法，将N-乙基哌嗪换为1-(2-吡啶基)哌嗪。产率为55％，白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.19(ddd,J＝4.9,2.1,0.9Hz,1H),7.46(ddd,J＝14.8,8.2,1.8Hz,3H),7.36–7.30(m,3H),6.65–6.60(m,2H),4.82(s,2H),3.67(t,J＝7.0Hz,2H),3.54–3.52(m,4H),2.53–2.50(m,4H),2.42–2.38(m,2H),1.73–1.66(m,2H),1.60–1.52(m,2H).
实施例31：4-苄基-2-(4-吗啉丁基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-30)的合成
合成路线如下：
步骤1.4-苄基-2-(4-吗啉丁基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-30)的合成
参考化合物(X-23)的合成方法，将N-乙基哌嗪换为吗啉。产率为58％，白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.45–7.42(m,2H),7.36–7.30(m,3H),4.82(s,2H),3.70–3.68(m,4H),3.65(t,J＝7.0Hz,2H),2.40(t,J＝4.7Hz,4H),2.36–2.32(m,2H),1.66(q,J＝7.3Hz,2H),1.51(ddd,J＝11.4,5.7,3.4Hz,2H).
实施例32：4-苄基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮盐酸盐(X-31)的合成
合成路线如下：
步骤1.4-苄基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-31)盐酸盐的合成
参考化合物(X-23)的合成方法，将N-乙基哌嗪换为N-甲基哌嗪。产率为73％，白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),7.40–7.28(m,5H),4.75(s,2H),3.66(t,J＝6.6Hz,4H),1.69(d,J＝9.9Hz,2H),1.64(d,J＝6.7Hz,2H).
实施例33：4-苄基-2-(4-(4-硝基苯氧基)丁基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-32)的合成
合成路线如下：
步骤1.4-苄基-2-(4-(4-硝基苯氧基)丁基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-32)的合成
将化合物X-22(343mg，1.0eq)，对硝基苯酚(139mg，1.0eq)溶于乙腈(5-10mL)中，然后加入碳酸钾(276mg，2.0eq)，80℃下反应3小时，TLC监测反应。反应完后将其旋干，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速硅胶柱纯化得到化合物X-32，产率为46％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.26–8.15(m,2H),7.50–7.41(m,2H),7.36–7.30(m,3H),6.95–6.91(m,2H),4.83(s,2H),4.08(t,J＝5.5Hz,2H),3.73(t,J＝6.6Hz,2H),1.96–1.75(m,4H).
实施例34：4-苄基-2-(4-((2,2-二甲基-4-氧代-4H-苯并[d][1,3]二恶英-5-基)氧基)丁基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-33)的合成
合成路线如下：
步骤1.5-羟基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二恶英-4-酮(6a)的合成向含有2,6-二羟基苯甲酸(8.00g，51.9mmol，1.0eq)和4-二甲氨基吡啶(0.317g，2.56mmol，0.05eq)的圆底烧瓶中添加35mL二甲醚。在添加丙酮(4.88mL，66.4mmol，1.28eq)之前，将反应液冷却至0℃，然后向反应混合物中加入氯化亚砜(4.84毫升，66.44mmol，1.28eq)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，在室温下搅拌15小时。使用25mL饱和碳酸氢钠溶液中和反应液，然后用三份30毫升的***提取混合物。用盐水清洗合并的有机层，在MgSO4上干燥，并减压除去溶剂，得到粗橙色固体。使用硅胶色谱法和1:4乙酸乙酯：己烷纯化固体，得到中间体6a，产率89％。MS(ESI)m/z 195.3[M+H]+.
步骤2.4-苄基-2-(4-((2,2-二甲基-4-氧代-4H-苯并[d][1,3]二恶英-5-基)氧基)丁基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-33)的合成
将化合物X-22(1.0eq)，中间体6a(1.0eq)溶于乙腈(10mL)中，然后加入碳酸钾(2.0eq)，80℃下反应3-4小时，TLC监测反应。反应完后将其旋干，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速硅胶柱纯化得到产物X-33，产率为78％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.39(m,3H),7.37–7.29(m,3H),6.56(t,J＝8.9Hz,2H),4.82(s,2H),4.10(t,J＝5.6Hz,2H),3.77(t,J＝6.8Hz,2H),1.98–1.90(m,4H),1.70(s,6H).
实施例35：2-(4-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)丁氧基)-6-羟基苯甲酸(X-34)的合成
合成路线如下：
步骤1.2-(4-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)丁氧基)-6-羟基苯甲酸(X-34)的合成
以化合物X-33为原料，在三氟乙酸(10ml/mmol)和水(2.5ml/mmol)的混合溶液中脱保护基，室温反应过夜。用TLC监测反应完毕后，减压浓缩，快速硅胶柱纯化(PE：EA＝3：1)得到化合物X-34，白色固体，产率90％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ12.13(s,1H),11.39(s,1H),7.55–7.22(m,6H),6.72(d,J＝8.5Hz,1H),6.45(d,J＝7.8Hz,1H),4.83(s,2H),4.27(t,J＝6.4Hz,2H),3.73(t,J＝6.7Hz,2H),2.01–1.92(m,2H),1.87–1.80(m,2H)
实施例36：4-苄基-2-(4-(哌嗪-1-基)丁基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-35)的合成
合成路线如下：
步骤1.4-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)丁基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8a)的合成
将化合物X-22(343mg，1.0eq)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(195mg，1.05eq)溶于装有乙腈(5mL)的封闭玻璃管中，然后加入碳酸钾(329mg，2.5eq)，80℃下反应3-4小时，TLC监测反应。反应完后将反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速硅胶柱纯化得到中间体8a，黄色油状液体，产率为52％。MS(ESI)m/z 449.8[M+H]+.
步骤2.4-苄基-2-(4-(哌嗪-1-基)丁基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-35)的合成
将中间体8a在三氟乙酸(10ml/mmol)和二氯甲烷(10ml/mmol)的混合溶液中去除叔丁酯3小时。用TLC监测反应完毕后，减压浓缩，快速硅胶柱纯化得到化合物(X-35)，白色固体，产率87％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37–7.29(m,5H),4.76(s,2H),3.65(d,J＝6.4Hz,2H),3.47(s,2H),3.07–3.04(m,8H),1.74–1.62(m,4H).
实施例37：(4-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)丁基)-L-丙氨酸(X-36)的合成
合成路线如下：
步骤1.叔丁基(4-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)丁基)-L-丙氨酸酯(9a)的合成
将化合物X-22(343mg，1eq)，L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(191mg，1.05eq)溶于装有乙腈(5mL)的封闭玻璃管中，然后加入无水碳酸钾(345mg，2.5eq)，80℃下反应3-4小时，TLC监测反应。反应完后将反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速硅胶柱纯化(PE：EA＝1：4)得到中间体9a，黄色油状液体，产率为73％。MS(ESI)m/z408.4[M+H]+.
步骤2.(4-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)丁基)-L-丙氨酸(X-36)的合成
将中间体9a在三氟乙酸(10ml/mmol)和二氯甲烷(10ml/mmol)的混合溶液中去除叔丁酯4小时。用TLC监测反应完毕后，减压浓缩，快速硅胶柱纯化得到化合物(X-36)，白色固体，产率87％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38–7.28(m,5H),4.75(s,2H),3.62(d,J＝6.4Hz,2H),3.24(d,J＝7.7Hz,1H),2.82(d,J＝7.2Hz,2H),1.60(d,J＝6.0Hz,4H),1.27(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例38：(4-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)丁基)-L-脯氨酸(X-37)的合成
合成路线如下：
步骤1.叔丁基(4-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)丁基)-L-脯氨酸(10a)的合成
将化合物X-22(343mg，1eq)，L-脯氨酸叔丁酯(180mg，1.05eq)溶于装有乙腈(5mL)的封闭玻璃管中，然后加入无水碳酸钾(345mg，2.5eq)，80℃下反应3-4小时，TLC监测反应。反应完后将反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速硅胶柱纯化得到化合物10a，黄色油状液体，产率为56％。MS(ESI)m/z 434.5[M+H]+.
步骤2.(4-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)丁基)-L-脯氨酸(X-37)的合成
将中间体10a在三氟乙酸(10ml/mmol)和二氯甲烷(10ml/mmol)的混合溶液中去除叔丁酯4小时。用TLC监测反应完毕后，减压浓缩，快速硅胶柱纯化得到化合物(X-37)，白色固体，产率89％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.39–7.27(m,5H),4.75(s,2H),3.62(d,J＝6.7Hz,2H),3.51–3.43(m,2H),3.07–2.86(m,2H),2.77(td,J＝10.0,7.1Hz,1H),2.19–1.89(m,2H),1.89–1.67(m,2H),1.65–1.56(m,4H).
实施例39：4-苄基-2-(4-(4-(环丙羰基)哌嗪-1-基)丁基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮盐酸盐(X-38)的合成
合成路线如下：
步骤1.4-苄基-2-(4-(4-(环丙羰基)哌嗪-1-基)丁基)-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮盐酸盐(X-38)的合成
参考化合物X-23的合成方法，将N-乙基哌嗪替换为1-环丙甲酰基哌嗪，得到产物X-38，白色固体，产率68％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),7.39–7.29(m,5H),4.76(s,2H),4.40(d,J＝14.2Hz,2H),3.66(t,J＝6.7Hz,2H),3.09(dd,J＝9.9,5.4Hz,4H),2.01(dd,J＝11.2,4.8Hz,1H),1.72(dd,J＝10.9,5.5Hz,2H),1.63(q,J＝7.1Hz,2H),0.75(d,J＝7.6Hz,4H).
实施例40：N-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)丁基)-N-甲基甘氨酸(X-39)的合成
合成路线如下：
步骤1.叔丁基N-(4-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)丁基)-N-甲基甘氨酸酯(11a)的合成
将化合物X-22(343mg，1.0eq)，甘氨酸叔丁酯(138mg，1.05eq)溶于装有乙腈(5mL)的封闭玻璃管中，然后加入无水碳酸钾(345mg，2.5eq)，80℃下反应3-4小时，TLC监测反应。反应完后将反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速硅胶柱纯化得到中间体11a，黄色油状液体产率为78％，淡黄色油状液体。MS(ESI)m/z 408.4[M+H]+.
步骤2.N-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)丁基)-N-甲基甘氨酸(X-39)的合成
将中间体11a在三氟乙酸(10ml/mmol)和二氯甲烷(10ml/mmol)的混合溶液中去除叔丁酯4小时。用TLC监测反应完毕后，减压浓缩，快速硅胶柱纯化得到化合物(X-39)，白色固体，产率90％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36–7.19(m,5H),4.19(d,J＝4.5Hz,2H),3.63(s,2H),3.32(s,2H),2.86(d,J＝8.4Hz,2H),2.59(s,3H),1.46(d,J＝7.6Hz,4H).
实施例41：(2-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)乙基)-L-苯丙氨酸(X-40)的合成
合成路线如下：
步骤1.叔丁基(2-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)乙基)-L-苯丙氨酸酯(12a)的合成
参考实施例40里中间体11a的合成方法，将甘氨酸叔丁酯换为L-苯丙氨酸叔丁酯盐酸盐即可。中间体12a为油状液体，产率为70％。MS(ESI)m/z 484.5[M+H]+.
步骤2.(2-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)乙基)-L-苯丙氨酸(X-40)的合成
参考实施例40中化合物X-39的合成方法。产物(X-40)为白色固体，产率85％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.39–7.18(m,10H),4.75(s,2H),3.60–3.55(m,2H),3.46(t,J＝6.4Hz,2H),3.07–2.89(m,3H),2.75–2.60(m,2H).
实施例42：2-(4-(1,4-二氮杂-1-基)丁基)-4-苄基-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-41)的合成
合成路线如下：
步骤1.叔丁基4-(4-(4-苄基-3,5-二氧基-1,2,4-噻二唑烷-2-基)丁基)-1,4-二氮烷-1-羧酸酯(13a)的合成
将化合物X-22(343mg，1.0eq)，1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(210mg，1.05eq)溶于装有乙腈(5mL)的封闭玻璃管中，然后加入碳酸钾(345mg，2.5eq)，80℃下反应3-4小时，TLC监测反应。反应完后将反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速硅胶柱纯化得到中间体13a，黄色油状液体，产率为51％。MS(ESI)m/z 463.5[M+H]+.
步骤2.2-(4-(1,4-二氮杂-1-基)丁基)-4-苄基-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮(X-41)的合成
将中间体13a在三氟乙酸(10ml/mmol)和二氯甲烷(10ml/mmol)的混合溶液中去除叔丁酯3-4小时。用TLC监测反应完毕后，减压浓缩，快速硅胶柱纯化得到化合物(X-41)，白色固体，产率83％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.39–7.28(m,5H),4.75(s,2H),3.67–3.63(m,2H),3.45(s,4H),3.25(t,J＝5.4Hz,4H),3.05(s,2H),2.07(d,J＝5.8Hz,2H),1.62–1.60(m,4H).
二、生物学评价
(1)PTPN2激酶活性分析测试方法
利用建立的体外磷酸酶活检测法，评估化合物抑制PTPN2的活性，计算IC50值。反应体系的酶活缓冲液为50mM三羟基甲基氨基甲氯(Tris-cl)，PH为7.2，10mM NaCl，10％glycerol，0.1％牛血清白蛋白(BSA)，反应在96孔板中进行，总反应体系为100μL，分为三组，实验组，阴性对照组和阳性对照组。实验组每孔依次加入48μL的PTPN2(由人工纯化得到)，2μL的化合物(溶解于DMSO中)，震荡30s混匀，37℃条件下孵育15min，然后加入50μL50nM PNPP，震荡30s混匀，37℃条件下孵育5min，然后加入100μL 1M的氢氧化钠，用酶标仪测定405nm波长下吸光度，采用分析软件GraphPad Prism的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。
所得IC50值如表1所示，可以看出所合成的实施例化合物均对PTPN2有较好的抑制活性。
表1实施例化合物对PTPN2磷酸酶抑制活性的IC50测量值
由表可见，本发明化合物对PTPN2用非常良好的抑制活性，其中化合物18对PTPN2的抑制活性最强，将其进行进一步的体内活性评估。
(2)化合物急性毒性测定
受试动物：ICR小鼠(由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供)；18-22g；雌性；共20只。
受试样品：实施例X-18
组别剂量设置：一共设置四组，对照组；1000mg/kg组；2500mg/kg组：5000mg/kg组：灌胃药物，给药组每组给药1次，对照组给予等量溶媒，每组5只小鼠，观察14天；
实验结果：如图1所示，各组小鼠给药后12个小时之内，动物未见异常。给药24个小时内未见动物死亡，给药第14天后动物未见死亡。未见其他明显异常。3个给药组小鼠的体重与对照组之间没有明显差异。3个给药组小鼠的心、肝、脾、肺和肾的重量与对照组之间没有明显差异。因此，受试药物灌胃给予1000mg/kg，2500mg/kg，5000mg/kg未见毒性反应，实施例X-19的安全性良好。
(3)化合物抗急性髓系白血病(AML)活性测定
受试样品：实施X-18
实验方法：M-NSG小鼠尾静脉注射MOLM13-Luciferase(5×105)肿瘤细胞，建立MOLM13-Luciferase移植瘤模型。接种后第2天，将动物按Flux值随机将荷瘤鼠分为2组：对照组、化合物组(10mg/kg)，每组5只。接种后第3天开始执行腹腔注射给药，每天一次，连续给药10天。每天记录小鼠体重、检测肿瘤荧光值变化及小鼠死亡情况。
实验结果显示：不论是对照组还是给药组，在第9天时，小鼠体重下降明显，第10天对照组出现死亡现象。我们在第2天和第9天使用小动物成像检测小鼠荧光强度，如图2所示，在第9天时，给药组小鼠体内的荧光强度要显著低于空白组。因此，实施例X-18人急性髓系白血病细胞MOLM13-Luciferase移植瘤生长有显著的抑制作用。
Claims (10)
1.如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
m＝1～4；Y为O或S；
R1选自卤素、
其中：
L为共价键(即不存在)或O；
R为C6～C10的芳基、具有选自N、O的1～3个杂原子的4～7元杂芳环或者具有选自N、O的1～3个杂原子的4～7元杂环；
Ra、Rb各自独立的选自氢、羟基、醛基、羰基、羧基、硝基、氰基、C1～C6烷基、C1～C6羧基烷基、C1～C6烷基羰基、C1～C6烷基磺酰基、C3～C8环烷基羰基、C6～C10的芳基、具有选自N、O的1～3个杂原子的4～7元杂芳环、被具有选自N、O的1～3个杂原子的4～7元杂环取代的C1～C6烷基；
或者Ra、Rb与其附接的原子一起形成被任意取代的4～7元的单环杂环基，杂原子选自O或N；取代基选自氢、羟基、醛基、羧基、羰基、硝基、氰基或C1～C6烷基；
Rc、Rd各自独立的选自氢、羟基、醛基、羰基、羧基、硝基、氰基、被任意取代的C1～C6烷基或被任意取代的C6～C10的芳基；取代基选自氢、羟基、醛基、羧基、羰基、硝基、氰基、C6～C10的芳基或具有选自N、O的1～3个杂原子的4～7元杂芳环。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：Y为O。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R为C6～C10的芳基或者具有选自N和O的1～3个杂原子的5～7元杂环；
Ra、Rb各自独立的选自氢、羟基、醛基、羰基、羧基、硝基、氰基、C1～C4烷基、C1～C4羧基烷基、C1～C4烷基羰基、C1～C4烷基磺酰基、C3～C8环烷基羰基、C6～C10的芳基、具有选自N和O的1～3个杂原子的4～7元杂芳环、被具有选自N和O的1～3个杂原子的4～7元杂环取代的C1～C3烷基；
或者Ra、Rb与其附接的原子一起形成被任意取代的4～7元的单环杂环基，杂原子选自O或N；取代基选自氢、羟基、醛基、羧基、羰基、硝基、氰基或C1～C3烷基；
优选的，
R为
Ra、Rb各自独立的选自氢、羟基、醛基、羰基、羧基、硝基、氰基、C1～C4烷基、C1～C4羧基烷基、C1～C4烷基羰基、C1～C4烷基磺酰基、C3～C8环烷基羰基、C6～C10的芳基、具有选自N和O的1～3个杂原子的4～7元杂芳环、被具有选自N和O的1～3个杂原子的4～7元杂环取代的C1～C3烷基；
或者Ra、Rb与其附接的原子一起形成被任意取代的4～7元的单环杂环基，杂原子选自O或N；取代基选自氢、羟基、醛基、羧基、羰基、硝基、氰基或C1～C3烷基；
更优选的，当R不为
时，Ra为氢。
4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：Rc、Rd各自独立的选自氢、羟基、醛基、羰基、羧基、硝基、氰基或被任意取代的C1～C4烷基；取代基选自氢、羟基、醛基、羧基、羰基、硝基、氰基或C6～C10的芳基；优选的，Rc、Rd各自独立的选自氢或被任意取代的C1～C3烷基；取代基选自氢、羟基、醛基、羧基、羰基、硝基、氰基或苯环。
5.根据权利要求1所述的1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮衍生物，其特征在于：
m＝1时，R1选自苯基；
m＝2时，R1选自-Br、-NHR2、-NR3R4、6～7元氮杂环烷基、烷苯氧基，其中6～7元杂环烷基为
烷苯氧基为-O-Ph-R7；
其中R2选自-CH(CH3)-C(O)OH、-CH(CH2Ph)-C(O)OH，
-NR3R4选自-N(CH3)CH2C(O)OH、
R5选自-CH2-C(O)OH、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(O)CH3、
R6选自-CH2-C(O)OH，
-O-Ph-R7选自
m＝4时，R1选自-Br、-NHR8、-NR9R10、6～7元氮杂环烷基、烷苯氧基，其中6～7元杂环烷基为
-O-Ph-R12；
其中R8选自-CH(CH3)-C(O)OH、-CH(CH2Ph)-C(O)OH，
-NR9R10选自-N(CH3)CH2C(O)OH、
-R11选自-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(O)CH3、
-O-Ph-R12选自
6.选自以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
7.通式(I)所示的化合物的制备方法：
其中Y、m、R1的定义如权利要求1中所述。
8.一种药物组合物，其包含权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
9.权利要求1-6任一项所述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗PTPN2介导的疾病药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述PTPN2介导的疾病选自癌症、炎症、感染、免疫性疾病、器官移植、病毒性疾病、糖尿病、心血管疾病或代谢性疾病。
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