CN102076653A - 用于制备光学活性胺化合物的方法 - Google Patents

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CN102076653A CN2009801242221A CN200980124222A CN102076653A CN 102076653 A CN102076653 A CN 102076653A CN 2009801242221 A CN2009801242221 A CN 2009801242221A CN 200980124222 A CN200980124222 A CN 200980124222A CN 102076653 A CN102076653 A CN 102076653A
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Abstract

本发明提供一种使用不对称过渡金属配合物制备光学活性胺化合物的工业上有利的方法，所述不对称过渡金属配合物含有光学活性单膦化合物作为手性配体。具体地，本发明公开了一种制备由化合物(V)表示的光学活性胺化合物的方法，所述方法的特征在于使R7CHO(II)，HNR8R9(III)和HC≡CR10(IV)在含有碳酸酯的溶剂中，在手性过渡金属配合物存在下反应，所述手性过渡金属配合物含有光学活性形式的化合物(I)作为手性配体(其中每个符号如说明书中定义)。

Description

用于制备光学活性胺化合物的方法
技术领域
本发明涉及使用不对称过渡金属配合物作为不对称催化剂制备光学活性胺化合物的方法，所述不对称过渡金属配合物含有光学活性单膦(monophosphine)化合物作为不对称配体。
背景技术
常规地，许多不对称过渡金属配合物已经被报道作为用于不对称催化反应的催化剂，并且用于所述不对称过渡金属配合物的不对称配体已经被大量开发。
例如，已知专利文件1公开了一种使用不对称过渡金属配合物制备光学活性化合物的方法，所述不对称过渡金属配合物含有光学活性单膦化合物作为不对称配体。具体而言，公开了以下方法：使3-甲基丁醛，二苄胺和1-己炔在甲苯中在配合物存在下反应以提供光学活性的N，N-二苄基-2-甲基-5-癸炔-4-胺，所述配合物由溴化铜和光学活性的[4-(2-二苯基膦基(phosphanyl)萘-1-基)-2，3-二氮杂萘-1-基]-(1-苯基乙基)胺(以下称为PINAP)制备。
引用名单
专利文件
专利文件1：JP-A-2006-347884
发明内容
本发明要解决的问题
在专利文件1中所述的反应中，反应时间在23℃长达5天。但是，对于工业实践，更适宜的是较短的反应时间。此外，反应收率和光学收率(optical yield)具有改进的空间。
本发明目的在于提供一种能够通过使用不对称过渡金属配合物制备光学活性胺化合物的工业上有利的方法，所述不对称过渡金属配合物含有光学活性单膦化合物作为不对称配体。
解决问题的手段
本发明人进行了深入研究，试图解决上述问题，并且发现，通过使用包含碳酸酯的溶剂作为用于上述反应的溶剂，可以缩短反应时间，并且可以改善反应收率和光学收率，另外，即使当碳酸酯的用量比较小并且反应溶液具有高浓度时，也可以保持反应收率和光学收率，这导致本发明的完成。
因此，本发明提供以下内容。
[1]一种制备由式(V)表示的光学活性胺化合物的方法：
Figure BPA00001280194300021
其中
R7是任选具有一个或多个取代基的低级烷基，任选具有一个或多个取代基的芳基，任选具有一个或多个取代基的环烷基，任选具有一个或多个取代基的低级链烯基，任选具有一个或多个取代基的低级炔基，任选具有一个或多个取代基的芳烷基或任选具有一个或多个取代基的杂芳基，
R8和R9各自独立为任选具有一个或多个取代基的低级烷基，任选具有一个或多个取代基的低级链烯基，任选具有一个或多个取代基的环烷基，任选具有一个或多个取代基的芳烷基，任选具有一个或多个取代基的芳基或任选具有一个或多个取代基的杂芳基，或
R8和R9任选与相邻的氮原子一起结合形成任选具有一个或多个取代基的含氮杂环，
R10是氢原子，任选具有一个或多个取代基的低级烷基，任选具有一个或多个取代基的芳基，三烷基甲硅烷基，任选具有一个或多个取代基的环烷基，任选具有一个或多个取代基的芳烷基或任选具有一个或多个取代基的杂芳基，并且
*表示不对称碳，
(以下称为化合物(V))，所述方法包括使下列化合物在含有碳酸酯的溶剂中在不对称过渡金属配合物存在下反应：由式(II)表示的化合物：R7CHO(II)，其中R7如上定义(以下称为化合物(II))，由式(III)表示的化合物：HNR8R9(III)，其中R8和R9如上定义(以下称为化合物(III))，和由式(IV)表示的化合物：HC≡CR10(IV)，其中R10如上定义(以下称为化合物(IV))，所述不对称过渡金属配合物含有光学活性形式的由式(I)表示的化合物作为不对称配体：
Figure BPA00001280194300031
其中环A不存在或是任选具有一个或多个取代基的苯环，
R1和R2各自独立为任选具有一个或多个取代基的苯基，环己基，2-呋喃基或3-呋喃基，
R3和R4各自独立为氢原子，卤素原子，低级烷基，低级烷氧基，任选具有一个或多个取代基的环烷基，任选具有一个或多个取代基的芳烷基或任选具有一个或多个取代基的芳基，并且
X是由-OR5或-NHR6表示的残基，其中R5和R6各自独立为任选具有一个或多个取代基的低级烷基，任选具有一个或多个取代基的芳烷基，任选具有一个或多个取代基的芳基或任选具有一个或多个取代基的杂芳基，(以下称为化合物(I))。
[2]上述[1]的方法，其中所述碳酸酯是具有3至10个碳原子的碳酸酯。
[3]上述[1]的方法，其中所述碳酸酯选自碳酸二甲酯，碳酸二乙酯和碳酸亚丙酯。
[4]上述[1]至[3]中任何一项的方法，其中所述反应在碳酸酯中进行，并且所述碳酸酯以相对于化合物(II)为0.5-至30-倍重量的量使用。
[5]上述[1]至[3]中任何一项的方法，其中所述反应在碳酸酯与选自甲苯、1，2-二甲氧基乙烷和二氯甲烷的溶剂的混合溶剂中进行，并且所述碳酸酯以相对于化合物(II)为0.1-至5-倍重量的量使用。
[6]上述[1]至[5]中任何一项的方法，其中所述不对称过渡金属配合物以按每1摩尔的化合物(II)计为0.1至10摩尔％的量使用。
[7]上述[1]至[6]中任何一项的方法，其中所述反应在0至50℃的范围内进行。
[8]上述[1]至[7]中任何一项的方法，其中所述反应在选自叔胺和芳族胺的碱的存在下进行。
[9]上述[8]的方法，其中所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺和苯胺。
[10]上述[1]至[9]中任何一项的方法，其中所述反应在干燥剂存在下进行。
[11]上述[10]的方法，其中所述干燥剂选自氧化铝和分子筛。
[12]上述[1]至[11]中任何一项的方法，其中R1和R2都是苯基。
[13]上述[1]至[12]中任何一项的方法，其中R3和R4都是氢原子。
[14]上述[1]至[13]中任何一项的方法，其中R5或R6是具有不对称中心的残基。
[15]上述[1]至[13]中任何一项的方法，其中R5或R6是1-苯基乙基。
[16]上述[1]至[13]中任何一项的方法，其中R5或R6是手性1-苯基乙基。
[17]上述[1]至[16]中任何一项的方法，其中所述不对称过渡金属配合物中所含的过渡金属是选自Ru，Pd，Rh，Cu和Ag的金属。
[18]上述[1]至[16]中任何一项的方法，其中所述不对称过渡金属配合物中所含的过渡金属是Cu。
[19]上述[1]至[18]中任何一项的方法，其中所述不对称过渡金属配合物是通过使光学活性形式的由式(I)表示的化合物与过渡金属盐或其配合物反应而制备的。
[20]上述[1]至[18]中任何一项的方法，其中所述不对称过渡金属配合物是通过使光学活性形式的由式(I)表示的化合物与CuX1反应而制备的，其中X1是选自卤素原子，BF4，乙酸基(acetoxy)，SbF6，PF6和OSO2CF3的抗衡离子。
[21]上述[1]至[20]中任何一项的方法，其中R8和R9与相邻的氮原子一起结合形成4-哌啶酮(piperidinone)。
发明效果
当在含有光学活性形式的化合物(I)作为不对称配体的不对称过渡金属配合物的存在下，从化合物(II)-(IV)制备作为光学活性胺的化合物(V)时，通过在含有碳酸酯的溶剂中进行反应，可以缩短反应时间，并且可以改善反应收率和光学收率，另外，即使当碳酸酯的用量比较小并且反应溶液具有高浓度时，也可以保持反应收率和光学收率。
实施本发明的方式
下面详细地解释本发明。
首先，解释在说明书中使用的每个符号的定义。
用于R3或R4的“卤素原子”的实例包括氟原子，氯原子，溴原子和碘原子。R3和R4各自独立为氯原子或氟原子。
用于R3或R4的“低级烷氧基”的实例包括直链或支链C1-12烷氧基，比如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，己氧基，庚氧基，辛氧基，壬氧基，癸氧基，十一烷氧基和十二烷氧基。低级烷氧基优选为直链或支链C1-4烷氧基如甲氧基，乙氧基，异丙氧基，叔丁氧基等。
用于R3或R4的“低级烷基”和用于R5，R6，R7，R8，R9或R10的“任选具有一个或多个取代基的低级烷基”中的“低级烷基”的实例包括直链或支链C1-12烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，2-乙基丁基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基和十二烷基。低级烷基优选为直链或支链C1-4烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，仲丁基，叔丁基等。
用于R5，R6，R7，R8，R9或R10的“任选具有一个或多个取代基的低级烷基”中的“低级烷基”任选在一个或多个可取代的位置处具有一个或多个取代基。取代基的实例包括以上定义的卤素原子，以上定义的低级烷氧基，羟基，氧代，氨基，硝基，氰基，羧基，和其中烷基部分为以上定义的“低级烷基”的烷氧羰基。取代基的数目没有特别限定。其优选为1至3。取代基可以相同或不同。
用于R7，R8或R9的“任选具有一个或多个取代基的低级链烯基”中的“低级链烯基”的实例包括直链或支链C2-10烯基，比如乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，1-甲基-2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，1-庚烯基，2-庚烯基，1-辛烯基，2-辛烯基，1-壬烯基，2-壬烯基，1-癸烯基和2-癸烯基。低级链烯基优选为烯丙基。链烯基任选在一个或多个可取代的位置处具有一个或多个取代基。取代基的实例包括以上定义的卤素原子，以上定义的低级烷氧基，羟基，氧代，氨基，硝基，氰基，羧基，其中烷基部分为以上定义的“低级烷基”的烷氧羰基，和以下定义的芳基。取代基的数目没有特别限定。其优选为1至3。取代基可以相同或不同。
用于R7的“任选具有一个或多个取代基的低级炔基”中的“低级炔基”的实例包括直链或支链C2-10炔基，比如乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-甲基-2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，1-庚炔基，2-庚炔基，1-辛炔基，2-辛炔基，1-壬炔基，2-壬炔基，1-癸炔基和2-癸炔基。炔基任选在一个或多个可取代的位置处具有一个或多个取代基。取代基的实例是与对于上述“任选具有一个或多个取代基的链烯基”所示相同的取代基。取代基的数目没有特别限定。其优选为1至3。取代基可以相同或不同。
用于R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9或R10的“任选具有一个或多个取代基的芳基”中的“芳基”的实例包括C6-20芳基，比如苯基，1-或2-萘基和联苯基。
芳基任选在一个或多个可取代的位置处具有一个或多个取代基。取代基的实例包括以上定义的卤素原子，以上定义的低级烷基，以上定义的低级烷氧基，羟基，氨基，硝基，氰基，羧基，烷基部分为以上定义的“低级烷基”的烷氧羰基，以上定义的芳基，和以下定义的芳烷基。取代基的数目没有特别限定。其优选为1至3。取代基可以相同或不同。
用于R1或R2的“任选具有一个或多个取代基的苯基”的取代基的实例是与对于上述“任选具有一个或多个取代基的芳基”所示的取代基相同。取代基的数目没有特别限定。其优选为1至3。取代基可以相同或不同。
“任选具有一个或多个取代基的苯基”的具体实例包括苯基，对甲苯基，间甲苯基，邻甲苯基和二甲苯基(2，3-二甲苯基，2，4-二甲苯基，2，5-二甲苯基，2，6-二甲苯基，3，4-二甲苯基和3，5-二甲苯基)。
用于R5，R6，R7，R8，R9或R10的“任选具有一个或多个取代基的杂芳基”中的“杂芳基”的实例包括5-至10-元芳族杂环基及其稠合杂环基，所述5-至10-元芳族杂环基除包含碳原子外还含有1至3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子。其具体实例包括2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，2-、4-或5-
Figure BPA00001280194300071
唑基，2-、4-或5-噻唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，3-、4-或5-异
Figure BPA00001280194300072
唑基，3-、4-或5-异噻唑基，1，2，4-***-1-、3-，4-或5-基，1，2，3-***-1-、2-或4-基，1H-四唑-1-或5-基，2H-四唑-2-或5-基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-或5-嘧啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，1-、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基和1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基。
杂芳基任选在一个或多个可取代的位置处具有一个或多个取代基。取代基的实例是与对于上述“任选具有一个或多个取代基的芳基”所示的取代基相同。取代基的数目没有特别限定。其优选为1至3。取代基可以相同或不同。
用于R3，R4，R7，R8，R9或R10的“任选具有一个或多个取代基的环烷基”中的“环烷基”的实例包括C3-7环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。环烷基任选在一个或多个可取代的位置处具有一个或多个取代基。取代基的实例是与对于上述“任选具有一个或多个取代基的芳基”所示取代基相同的取代基，以及氧代。取代基的数目没有特别限定。其优选为1至3。取代基可以相同或不同。
用于R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9或R10的“任选具有一个或多个取代基的芳烷基”中的“芳烷基”的实例包括：其中以上定义的“低级烷基”在该低级烷基的任何位置处被以上定义的“芳基”取代的芳烷基。其具体实例包括苄基，1-或2-苯基乙基，1-、2-或3-苯基丙基，1-或2-萘基甲基，1-或2-(1-萘基)乙基，1-或2-(2-萘基)乙基，2-乙基-1-苯基丁基，二苯甲基和三苯甲基。芳烷基任选在一个或多个可取代的位置处具有一个或多个取代基。取代基的实例是与对于上述“任选具有一个或多个取代基的芳基”所示的取代基相同的取代基，以及氧代。取代基的数目没有特别限定。其优选为1至3。取代基可以相同或不同。
“任选具有一个或多个取代基的芳烷基”的具体实例包括1-苯基乙基，2-苯基乙基，1-(4-甲苯基)乙基，2-(4-甲苯基)乙基，2-乙基-2-羟基-1-苯基丁基，1-(1-萘基)乙基，2-(1-萘基)乙基，1-(2-萘基)乙基和2-(2-萘基)乙基。
用于环A的“任选具有一个或多个取代基的苯环”中的“苯环”的取代基的实例包括卤素原子，低级烷基，低级烷氧基，任选具有一个或多个取代基的环烷基，任选具有一个或多个取代基的芳烷基和任选具有一个或多个取代基的芳基。卤素原子，低级烷基，低级烷氧基，任选具有一个或多个取代基的环烷基，任选具有一个或多个取代基的芳烷基和任选具有一个或多个取代基的芳基的实例是与对于R3和R4所示的基团相同的基团。
由R8和R9一起与相邻的氮原子形成的含氮杂环的实例包括这样的杂环：除包含相邻的氮原子以外，所述杂环还任选含有1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子。其具体实例包括饱和含氮杂环如吡咯烷，哌啶，吗啉，硫代吗啉，哌嗪等。含氮杂环任选在一个或多个可取代的位置处具有一个或多个取代基。取代基的实例是与对于上述“任选具有一个或多个取代基的芳基”所示的取代基相同的取代基，以及氧代。取代基的数目没有特别限定。其优选为1至3。取代基可以相同或不同。
由R8和R9形成的“任选具有一个或多个取代基的含氮杂环”优选为4-哌啶酮。
用于R10的“三烷基甲硅烷基”的实例包括三(C1-4烷基)甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(以下称为TMS)基团，叔丁基二甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基等。三烷基甲硅烷基优选为TMS基团或三乙基甲硅烷基。
在化合物(V)，(Va)和(Vb)中，*表示用其标记的碳原子为不对称碳原子。也就是说，化合物(V)，(Va)和(Vb)各自为光学活性化合物。
在说明书中，术语“光学活性”表示化合物不是等量的关于不对称碳的立体构型彼此不同的多种异构体的混合物(例如外消旋物)。当立体异构体之一以过量包含(例如6∶4混合物)时，这样的化合物被定义为光学活性。
化合物(I)是阻转异构体，其显示归因于围绕单键的旋转阻碍的不对称，所述单键是2，3-二氮杂萘环和萘环(下面显示)之间的键。化合物(I)可以在室温拆分。
Figure BPA00001280194300091
在说明书中定义的化合物可以是盐的形式。盐的实例包括与无机酸的盐(例如，盐酸盐，硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐)；与有机酸的盐(例如，乙酸盐，丙酸盐，甲磺酸盐，4-甲苯磺酸盐，草酸盐，马来酸盐)；碱金属盐(例如，钠盐，钾盐)；碱土金属盐(例如，钙盐，镁盐)；与有机碱的盐(例如，三甲胺盐，三乙胺盐，吡啶盐，甲基吡啶盐，二环己胺盐)。
在化合物(I)中，R1和R2各自优选为任选具有一个或多个取代基的苯基或环己基，更优选为苯基，甲苯基(对甲苯基或间甲苯基)或环己基，特别优选为苯基。R3和R4各自优选为氢原子，低级烷基，低级烷氧基或环烷基，更优选为氢原子或甲氧基，特别优选为氢原子。
在化合物(I)中，用于X的R5或R6优选为任选具有一个或多个取代基的芳烷基。它们中，具有不对称中心的残基是更优选的。特别地，R5或R6优选为(R)-或(S)-1-苯基乙基，(R)-或(S)-1-(4-甲苯基)乙基，(R)-或(S)-2-乙基-2-羟基-1-苯基丁基，(R)-或(S)-1-(1-萘基)乙基，(R)-或(S)-1-(2-萘基)乙基等，更优选为(R)-或(S)-1-苯基乙基。
本发明的化合物(I)可以例如按照专利文件1中所述的以下方法制备。
Figure BPA00001280194300101
其中X4是卤素原子，对甲苯磺酰基氧基，甲磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基，并且其它符号如上定义。
也就是说，化合物(I)可以使用化合物(XIX)作为原料按照包括下列步骤的方法制备：
(i)使化合物(XIX)与化合物(XX)或化合物(XXI)反应以将X4转化成X的步骤；
(ii)使所得到的化合物与三氟甲磺酸酐在碱存在下反应以将羟基转化成三氟甲磺酰基氧基(以下称为-OTf)的步骤；和
(iii)使在上述步骤(i)和(ii)中得到的化合物(XIX’)与化合物(XXII)在含有膦的过渡金属配合物存在下反应以将-OTf转化成由-PR1R2表示的残基的步骤，其中R1和R2如上定义。
用于X4的“卤素原子”的实例包括如对于R3或R4的“卤素原子”所示的那些实例。
含有光学活性形式的化合物(I)(以下称为光学活性化合物(I))作为配体的不对称过渡金属配合物可以用作不对称反应的催化剂，即，不对称催化剂。
不对称过渡金属配合物中所含的过渡金属的实例包括Ru，Pd，Rh，Cu和Ag。过渡金属优选为Rh，Cu或Ag，特别优选为Cu。
不对称过渡金属配合物可以例如通过使光学活性化合物(I)与过渡金属盐或其配合物在溶剂中反应而制备，如专利文件1中所述。
用于不对称过渡金属配合物制备的过渡金属盐或其配合物的实例包括CuX1，Cu(X1)2，Rh(cod)2X1，(nbd)Rh(acac)，CyRu(X1)2和AgX1，其中X1是选自卤素原子，BF4，乙酸基，SbF6，PF6和OSO2CF3的抗衡离子，cod是1，5-环辛二烯，nbd是降冰片二烯，Cy是伞花烃，并且acac是乙酰丙酮。过渡金属盐或其配合物优选为CuX1，Rh(cod)2X1，(nbd)Rh(acac)或AgX1，特别优选为CuX1。
用于X1的“卤素原子”的实例包括如对于R3或R4的“卤素原子”所示的那些实例。
如下面内容中所示，在本发明的光学活性胺化合物的制备方法中，手性化合物(V)可以通过使化合物(II)，化合物(III)和化合物(IV)在含有碳酸酯的溶剂中，在含有光学活性化合物(I)作为不对称配体的不对称过渡金属配合物存在下反应而制备。
在本发明中，不对称过渡金属配合物优选通过使光学活性化合物(I)与CuX1反应而制备，其中X1如上定义。
其中每个符号如上定义。
试剂的加入顺序没有特别限制。优选地，化合物(II)至(IV)依次或同时加入到制备的不对称过渡金属配合物的溶液中。
从反应性和成本方面看，相对于化合物(II)，不对称过渡金属配合物的用量优选为0.1至10摩尔％，更优选为1至5摩尔％。
相对于化合物(II)，化合物(III)的用量优选为1至2当量，更优选为1至1.5当量。
相对于化合物(II)，化合物(IV)的用量优选为1至2当量，更优选为1至1.5当量。
在本发明中，优选加入干燥剂以促进反应。干燥剂的实例包括分子筛(商品名)，氧化铝，硅胶和合成硅酸铝载体(florosil)。干燥剂优选为氧化铝，硅胶或分子筛，更优选为氧化铝或
Figure BPA00001280194300121
分子筛，特别优选为
Figure BPA00001280194300122
分子筛。优选对干燥剂进行预处理，如加热，脱气等。相对于化合物(II)，干燥剂的用量优选为0.5-至40-倍重量，更优选为1-至10-倍重量。
在本发明中，优选加入碱以促进反应。碱的实例包括叔胺如三乙胺，二异丙基乙胺等；和，芳族胺如苯胺等。碱优选为三乙胺，二异丙基乙胺或苯胺，更优选为苯胺。相对于化合物(IV)，碱的用量优选为0.01至2当量，更优选为0.1至1当量。
在本发明中，反应在含有碳酸酯的溶剂中进行。碳酸酯的实例包括具有3至10个碳原子的碳酸酯，并且其具体实例包括碳酸二甲酯，碳酸二乙酯，碳酸甲乙酯，碳酸亚乙酯和碳酸亚丙酯。碳酸酯更优选为碳酸二甲酯，碳酸二乙酯或碳酸亚丙酯。碳酸酯可以单独使用，或以两种以上碳酸酯的组合使用。还可以使用碳酸酯和甲苯，1，2-二甲氧基乙烷，二氯甲烷等的混合溶剂。
当单独使用碳酸酯时，相对于化合物(II)，碳酸酯的用量优选为0.5-至30-倍重量，更优选为2-至20-倍重量。
当使用碳酸酯和甲苯，1，2-二甲氧基乙烷，二氯甲烷等的混合溶剂时，相对于化合物(II)，碳酸酯的用量优选为0.1-至5-倍重量，更优选为0.5-至3-倍重量。相对于甲苯、1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷等的总重量，它们的比率优选为0.01-至0.2-倍重量，更优选为0.04-至0.1-倍重量。
与常规使用的甲苯等相比，通过使用含有碳酸酯的溶剂作为反应溶剂，可以缩短反应时间，并且可以改善反应收率和光学收率。另外，即使当碳酸酯的用量比较小并且反应溶液具有高浓度时，也可以保持反应收率和光学收率。
反应温度优选为0℃至50℃，更优选为20至35℃。当反应温度低时，立体选择性趋于提高，但是反应速率趋于降低。反应时间根据使用的试剂和反应温度而变化。在本发明中，期望的光学活性胺可以用1至30小时的反应时间制备。
这样得到的手性化合物(V)可以按照常规方法分离和纯化。例如，通过使反应混合物在萃取操作后或直接进行硅胶柱色谱，可以分离和纯化化合物(V)。
在反应完成后，将干燥剂从反应混合物中滤出，向滤液中加入溶剂如己烷，庚烷等，并且通过过滤收集沉淀物以回收不对称过渡金属配合物。回收的不对称过渡金属配合物可以再次用作不对称催化反应的催化剂。由于不对称过渡金属配合物可以如上所述再次使用，因此本发明是在工业上高度有利的。
化合物(Va)，即在本发明中获得的其中R8和R9与相邻的氮原子一起结合形成4-哌啶酮的化合物(V)，是有用的，因为化合物(Va)可以通过下列方案中显示的脱保护转化成化合物(Vb)，该化合物(Vb)为炔丙基胺。
Figure BPA00001280194300131
其中每个符号如上定义。
即使当存在不稳定的基团如三键时，将4-哌啶酮环转化成伯胺的反应也在保持光学纯度的同时以高收率进行。因此，即使当各种不稳定的官能团存在时，也认为反应在没有副反应的情况下以高收率合宜地进行。因此，该反应可以应用于4-哌啶酮衍生物向胺衍生物的一般转化，并且可用作伯胺的新制备方法。
脱保护可以例如通过使化合物(Va)与氨和铵盐在醇溶剂中反应而进行。实施方案在下面解释，但是不限于它们。
使用的铵盐优选为氯化铵。相对于化合物(Va)，铵盐的用量优选为1至40当量，更优选为1至5当量。
氨可以以在使用的醇溶剂中饱和的形式使用。醇溶剂的实例包括甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇和丁醇。
相对于化合物(Va)，用于将氨饱和的醇溶剂的量为1-至100-倍重量。
反应温度通常为0℃至130℃，优选40℃至100℃。尽管反应时间根据使用的试剂和反应温度而变化，但是其通常为0.5至48小时。
可以按照常规方法分离和纯化得到的化合物(Vb)。例如，通过使反应混合物在萃取操作后或直接进行硅胶柱色谱，可以分离和纯化化合物(Vb)。
在本发明中，如在以下内容中所示，可以使用含有光学活性化合物(I)作为不对称配体的不对称过渡金属配合物由化合物(II)至(IV)得到手性化合物(V)。手性化合物(V)的立体构型根据光学活性化合物(I)的立体构型确定。例如，当光学活性化合物(I)为下式时，
Figure BPA00001280194300141
得到R形式的化合物(V)。当光学活性化合物(I)为下式时，
Figure BPA00001280194300142
得到S形式的化合物(V)。
实施例
下面通过参照实施例详细地说明本发明，但是本发明不限于这些实施例。
在NMR数据中，J表示Hz。
在以下实施例中，没有温度说明的反应是在室温进行的。
实施例1
将溴化铜(201mg，1.4mmol)，(R，S)-[4-(2-二苯基膦基萘-1-基)-2，3-二氮杂萘-1-基]-(1-苯基乙基)胺((R，S)-N-PINAP)(862mg，1.54mmol)和
Figure BPA00001280194300151
分子筛(16.8g)装入反应容器(500mL)中。在氩气气氛下，向其中加入碳酸二甲酯(50mL)，并且搅拌混合物。在90分钟之后，向其中加入三甲基甲硅烷基化乙炔(4.0mL，28mmol)，环己基甲醛(3.37mL，28.0mmol)和二苄胺(5.42mL，28.0mmol)，并且搅拌混合物。在21小时后，将反应混合物浓缩，并且通过快速硅胶柱色谱(含1％***的己烷)纯化残余物，得到(R)-N，N-二苄基-1-环己基-3-(三甲基甲硅烷基)-2-丙炔-1-胺(9.7g)。收率为89％，并且光学收率为99％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.41-7.40(m，4H)，7.39-7.31(m，4H)，7.29-7.20(m，2H)，3.79(d，J＝13.8，2H)，3.35(d，J＝13.8，2H)，3.02(d，J＝10.5，1H)，2.29-2.25(m，1H)，2.00-1.96(m，1H)，1.70-1.51(m，4H)，1.24-1.04(m，3H)，0.81-0.67(m，2H)，0.25(s，9H)
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ＝139.6，128.7，128.0，126.7，103.5，90.1，58.7，55.0，39.7，31.5，30.5，26.9，26.4，26.2，0.83
实施例2
将溴化铜(201mg，1.4mmol)，(R，S)-N-PINAP(862mg，1.54mmol)和
Figure BPA00001280194300152
分子筛(84g)装入三口烧瓶(1L)中。在氩气气氛下，向其中加入碳酸二甲酯(100mL)，并且搅拌混合物。在90分钟后，向其中加入三甲基甲硅烷基化乙炔(19.8mL，140mmol)，环己基甲醛(16.8mL，140mmol)和二苄胺(27.1mL，140mmol)，并且搅拌混合物。在22小时后，将反应混合物浓缩，并且通过快速硅胶柱色谱(含1％***的己烷)纯化残余物，得到(R)-N，N-二苄基-1-环己基-3-(三甲基甲硅烷基)-2-丙炔-1-胺(49.9g)，为白色固体。收率为91％，并且光学收率为99％。
实施例3
将溴化铜(3.6mg，0.025mmol)，(R，S)-N-PINAP(15mg，0.0275mmol)和
Figure BPA00001280194300161
分子筛(300mg)装入反应容器(10mL)中。在氩气气氛下，向其中加入碳酸二甲酯(1mL)，并且搅拌混合物。在90分钟后，向其中加入三甲基甲硅烷基化乙炔(71μL，0.5mmol)，环己基甲醛(60μL，0.5mmol)和二苄胺(97μL，0.5mmol)，并且搅拌混合物。在20小时后，将反应混合物浓缩，并且通过快速硅胶柱色谱(含1％***的己烷)纯化残余物，得到(R)-N，N-二苄基-1-环己基-3-(三甲基甲硅烷基)-2-丙炔-1-胺(168mg)，为白色固体。收率为95％，并且光学收率为99％。
实施例4
除了还加入苯胺(4.6μL，0.05mmol)之外，以与实施例3中相同的方式进行反应。在反应15小时之后，(R)-N，N-二苄基-1-环己基-3-(三甲基甲硅烷基)-2-丙炔-1-胺的收率为91％，并且光学收率为99％。
实施例5
除了在催化剂制备之后立即加入三甲基甲硅烷基化乙炔、环己基甲醛和二苄胺之外，以与实施例3中相同的方式进行反应。(R)-N，N-二苄基-1-环己基-3-(三甲基甲硅烷基)-2-丙炔-1-胺的收率为85％，并且光学收率为99％。
实施例6
除了使用氧化铝(300mg)代替分子筛之外，以与实施例3中相同的方式进行反应。在反应20小时之后，(R)-N，N-二苄基-1-环己基-3-(三甲基甲硅烷基)-2-丙炔-1-胺的收率为86％，并且光学收率为99％。
实施例7
除了使用碳酸二乙酯(2mL)代替碳酸二甲酯之外，以与实施例3中相同的方式进行反应(溶剂分两份在催化剂制备(1mL)和底物添加(1mL)时加入)。在反应20小时之后，(R)-N，N-二苄基-1-环己基-3-(三甲基甲硅烷基)-2-丙炔-1-胺的收率为98％，并且光学收率为96％。
实施例8
除了使用碳酸亚丙酯(2mL)代替碳酸二甲酯之外，以与实施例3中相同的方式进行反应(溶剂分两份在催化剂制备(1mL)和底物添加(1mL)时加入)。在反应20小时之后，(R)-N，N-二苄基-1-环己基-3-(三甲基甲硅烷基)-2-丙炔-1-胺的收率为92％，并且光学收率为91％。
比较例1
除了使用甲苯(2mL)代替碳酸二甲酯之外，以与实施例3中相同的方式进行反应(溶剂分两份在催化剂制备(1mL)和底物添加(1mL)时加入)。在反应48小时之后，(R)-N，N-二苄基-1-环己基-3-(三甲基甲硅烷基)-2-丙炔-1-胺的收率为74％，并且光学收率为98％。此外，在相同条件下反应120小时之后，收率为90％，并且光学收率为98％。
实施例9
除了还加入碳酸亚丙酯(100μL)作为溶剂之外，以与比较例1中相同的方式进行反应。在反应16小时后，(R)-N，N-二苄基-1-环己基-3-(三甲基甲硅烷基)-2-丙炔-1-胺的收率为99％，并且光学收率为96％。
光学纯度测量方法
将通过实施例的方法获得的甲硅烷基化合物(67mg，172μmol)溶解于无水四氢呋喃(THF)(2mL)中，并且将溶液冷却至0℃。向其中加入1.0M氟化三丁基铵-THF溶液(0.1mL)，并且将混合物搅拌15分钟。向其中加入水，并且将混合物用***(2mL)萃取三次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶色谱(用含1％***的己烷洗脱)，并且使用光学柱(optical column)，由HPLC分析所分离的(R)-N，N-二苄基-1-环己基-2-丙炔-1-胺。
柱：CHIRALCEL OD-H，流速：0.3mL/min，流动相：己烷，波长：254nm，Rf 25.3(较少)，28.5(较多)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.45-7.43(m，4H)，7.37-7.32(m，4H)，7.29-7.25(m，2H)，3.86(d，J＝14.1，2H)，3.42(d，J＝14.1，2H)，3.08(dd，J＝10.8，2.1，1H)，2.38(d，J＝2.1，1H)，2.39-2.30(m，2H)，2.08-2.01(m，1H)，1.78-1.62(m，4H)，1.30-1.05(m，3H)，0.92-0.70(m，2H)
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ＝139.6，128.7，128.1，126.8，81.0，73.5，57.7，54.9，39.6，31.3，30.3，26.6，26.2，26.0
参考实施例催化剂回收方法
将溴化铜(17.9mg，0.125mmol)，(R，S)-N-PINAP(77.0mg，0.138mmol)和
Figure BPA00001280194300181
分子筛(粉末1.5g)装入反应容器(10mL)中，在氩气气氛下，向其中加入碳酸二甲酯(2mL)，并且搅拌混合物。在搅拌90分钟后，向其中加入三甲基甲硅烷基化乙炔(2.50mmol)，环己基甲醛(301μL，2.50mmol)和二苄胺(484μL，2.50mmol)，并且搅拌混合物。在21小时后，将己烷(3mL)加入反应混合物中。将得到的黄色沉淀物滤出，并且用***/己烷(5mL，1/1体积份)洗涤两次。将无色滤液在减压下浓缩，得到浅黄色(R)-N，N-二苄基-1-环己基-3-(三甲基甲硅烷基)-2-丙炔-1-胺(930mg)(95％，NMR)。将来自反应混合物的黄色沉淀物溶解于二甲基甲酰胺中，并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到黄色固体(104mg)(化学计量量，最大95mg)。通过NMR，LCMS和MS分析确定该固体为PINAP的溴化铜配合物。
实施例10
除了将在参考实施例中回收的催化剂用作催化剂之外，以与实施例3中相同的方式进行反应。获得(R)-N，N-二苄基-1-环己基-3-(三甲基甲硅烷基)-2-丙炔-1-胺(183mg)。收率为94％，并且光学收率为97％。
工业适用性
根据本发明，当在含有光学活性形式的化合物(I)作为不对称配体的不对称过渡金属配合物的存在下，从化合物(II)-(IV)制备作为光学活性胺的化合物(V)时，通过在含有碳酸酯的溶剂中进行反应，可以缩短反应时间，并且可以改善反应收率和光学收率，另外，即使当碳酸酯的用量比较小并且反应溶液具有高浓度时，也可以保持反应收率和光学收率。
因此，本发明的制备方法可以是工业上有用的制备用于合成药物、杀虫剂等的光学活性中间体的方法。
本申请基于在日本提交的专利申请2008-166400，该专利申请的内容全部包括在本文中。

Claims (21)

1.一种制备由式(V)表示的光学活性胺化合物的方法：
Figure FPA00001280194200011
其中
R7是任选具有一个或多个取代基的低级烷基，任选具有一个或多个取代基的芳基，任选具有一个或多个取代基的环烷基，任选具有一个或多个取代基的低级链烯基，任选具有一个或多个取代基的低级炔基，任选具有一个或多个取代基的芳烷基或任选具有一个或多个取代基的杂芳基，
R8和R9各自独立为任选具有一个或多个取代基的低级烷基，任选具有一个或多个取代基的低级链烯基，任选具有一个或多个取代基的环烷基，任选具有一个或多个取代基的芳烷基，任选具有一个或多个取代基的芳基或任选具有一个或多个取代基的杂芳基，或
R8和R9任选与相邻的氮原子一起结合形成任选具有一个或多个取代基的含氮杂环，
R10是氢原子，任选具有一个或多个取代基的低级烷基，任选具有一个或多个取代基的芳基，三烷基甲硅烷基，任选具有一个或多个取代基的环烷基，任选具有一个或多个取代基的芳烷基或任选具有一个或多个取代基的杂芳基，并且
*表示不对称碳，
所述方法包括使下列化合物在含有碳酸酯的溶剂中，在不对称过渡金属配合物存在下反应：由式(II)表示的化合物：R7CHO(II)，其中R7如上定义，由式(III)表示的化合物：HNR8R9(III)，其中R8和R9如上定义，和由式(IV)表示的化合物：HC≡CR10(IV)，其中R10如上定义，所述不对称过渡金属配合物含有光学活性形式的由式(I)表示的化合物作为不对称配体：
其中环A不存在或为任选具有一个或多个取代基的苯环，
R1和R2各自独立为任选具有一个或多个取代基的苯基，环己基，2-呋喃基或3-呋喃基，
R3和R4各自独立为氢原子，卤素原子，低级烷基，低级烷氧基，任选具有一个或多个取代基的环烷基，任选具有一个或多个取代基的芳烷基或任选具有一个或多个取代基的芳基，并且
X是由-OR5或-NHR6表示的残基，其中R5和R6各自独立为任选具有一个或多个取代基的低级烷基，任选具有一个或多个取代基的芳烷基，任选具有一个或多个取代基的芳基或任选具有一个或多个取代基的杂芳基。
2.权利要求1所述的方法，其中所述碳酸酯是具有3至10个碳原子的碳酸酯。
3.权利要求1所述的方法，其中所述碳酸酯选自碳酸二甲酯，碳酸二乙酯和碳酸亚丙酯。
4.权利要求1所述的方法，其中所述反应在碳酸酯中进行，并且所述碳酸酯以相对于化合物(II)为0.5-至30-倍重量的量使用。
5.权利要求1所述的方法，其中所述反应在碳酸酯与选自甲苯、1，2-二甲氧基乙烷和二氯甲烷的溶剂的混合溶剂中进行，并且所述碳酸酯以相对于化合物(II)为0.1-至5-倍重量的量使用。
6.权利要求1所述的方法，其中所述不对称过渡金属配合物以按每1摩尔的化合物(II)计为0.1至10摩尔％的量使用。
7.权利要求1所述的方法，其中所述反应在0至50℃的范围内进行。
8.权利要求1所述的方法，其中所述反应在选自叔胺和芳族胺的碱的存在下进行。
9.权利要求8所述的方法，其中所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺和苯胺。
10.权利要求1所述的方法，其中所述反应在干燥剂的存在下进行。
11.权利要求10所述的方法，其中所述干燥剂选自氧化铝和分子筛。
12.权利要求1所述的方法，其中R1和R2都是苯基。
13.权利要求1所述的方法，其中R3和R4都是氢原子。
14.权利要求1所述的方法，其中R5或R6是具有不对称中心的残基。
15.权利要求1所述的方法，其中R5或R6是1-苯基乙基。
16.权利要求1所述的方法，其中R5或R6是手性1-苯基乙基。
17.权利要求1所述的方法，其中所述不对称过渡金属配合物中所含的过渡金属是选自Ru，Pd，Rh，Cu和Ag的金属。
18.权利要求1所述的方法，其中所述不对称过渡金属配合物中所含的过渡金属是Cu。
19.权利要求1所述的方法，其中所述不对称过渡金属配合物是通过使光学活性形式的由式(I)表示的化合物与过渡金属盐或其配合物反应而制备的。
20.权利要求1所述的方法，其中所述不对称过渡金属配合物是通过使光学活性形式的由式(I)表示的化合物与CuX1反应而制备的，其中X1是选自卤素原子，BF4，乙酸基，SbF6，PF6和OSO2CF3的抗衡离子。
21.权利要求1所述的方法，其中R8和R9与相邻的氮原子一起结合形成4-哌啶酮。
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