CN1342090A - 适用于心血管疾病的回肠胆汁酸转运抑制剂和贝酸衍生物的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明提供预防或治疗心血管疾病包括高胆固醇血症、动脉粥样硬化或高脂血症的心血管的治疗性化合物的组合。所公开的组合包括与贝酸衍生物联合的回肠胆汁酸转运抑制剂。

Description

适用于心血管疾病的回肠胆汁酸转运 抑制剂和贝酸衍生物的组合
本申请要求美国临时申请序号60/142,603(1999年7月7日提交)和美国临时申请序号60/113,955(1998年12月23日提交)的优先权。
发明背景
发明领域
本发明涉及治疗心血管疾病的方法，特别是涉及化合物的组合、组合物和它们在医学中的使用方法，具体地说，用于预防和治疗哺乳动物中例如与动脉粥样硬化、高胆固醇血症和其它冠状动脉疾病相关的高脂血症。更具体地说，本发明涉及回肠胆汁酸转运蛋白(IBAT)抑制化合物。本发明还涉及贝酸(fibric acid)衍生物(氯贝特类(fibrates))。
相关领域的描述
已经完全确定，与升高的总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的浓度有关的高脂血症是冠心病和尤其是动脉粥样硬化的主要危险因素。由于高水平的LDL胆固醇增加动脉粥样硬化的危险，因此降低血浆LDL胆固醇的方法对治疗动脉粥样硬化和其它与血管中脂质积聚有关的疾病在治疗学上将是有益的。这些疾病包括，但不限于，冠心病、外周血管疾病和中风。
动脉粥样硬化为大多数冠状动脉疾病(CAD)的基础，为现代社会的主要发病和死亡原因。已表明高的LDL胆固醇(约180mg/dl以上)和低的HDL胆固醇(低于35mg/dl)为产生动脉粥样硬化的重要起因。其它疾病或危险因素，例如，外周血管疾病、中风和高胆固醇血症受不利的HDL/LDL比率的负面影响。
已发现干扰来自肠道腔中的胆汁酸的再循环可以由于因果关系而降低血清胆固醇的水平。积累的流行病学数据指示，此种降低导致动脉粥样硬化的疾病状况的改善。Stedronsky在“胆汁酸和胆固醇与具有降低血胆固醇特性的非***药物的相互作用”Biochimica etBiophysica Acta，1210，255-287(1994)中对围绕着胆汁酸和胆固醇的生物化学、生理学和已知的活性药物进行了讨论。
正如Heubi，J.E等报道，一过性的病理生理学改变已显示与患有遗传性缺乏IBAT活性病人的胆汁酸的肝肠循环的中断一致。见“原发性胆汁酸吸收不良：体外回肠活性胆汁酸转运的缺陷”，Gastroenterology，83，804-11(1982)。
在另一种减少胆汁酸再循环的方法中，回肠胆汁酸转运***为使用特异性的转运抑制剂治疗基于肝肠循环中断的高胆固醇血症的假定的药物靶(Kramer等，“肠道胆汁酸的吸收”The Journal of BiologicalChemistry，268(24)18035-46(1993))。
在几个个案专利申请中，  Hoechst Aktiengesellschaft公开了肝肠循环***的各种自然存在的成分的聚合物及其衍生物，包括胆汁酸，其抑制生理学的胆汁酸转运，从而达到作为药物，尤其是用作降低血胆固醇剂的药物足以有效降低LDL胆固醇的水平。Hoechst的个案专利申请分别列出如下，它们公开了这些胆汁酸转运抑制化合物，
R1.加拿大专利申请第2,025,294号，
R2.加拿大专利申请第2,078,588号，
R3.加拿大专利申请第2,085,782号，
R4.加拿大专利申请第2,085,830号，
R5.欧洲专利申请第0379161号，
R6.欧洲专利申请第0549967号，
R7.欧洲专利申请第0559064号，
R8.欧洲专利申请第0563731号。
世界专利中请号WO93/321146公开了具多种用途包括脂肪酸代谢和冠状血管疾病的选择的苯并噻氮杂(benzothiepines)。
如申请号EP508425所公开的，已知其它的选择的苯并噻氮杂用作降血脂药和降低血胆固醇药，尤其是用于治疗或预防动脉粥样硬化。法国专利申请FR2661676公开了用作降血脂药和降低血胆固醇药的其它苯并噻氮杂。另外，专利申请号WO92/18462列出了用作降血脂药和降低血胆固醇药的其它苯并噻氮杂。美国专利第5,994,351号(Lee等)。在这些专利申请中描述的苯并噻氮杂的降血脂药和降低血胆固醇药中的每一个都受到连接于稠合的二环苯并噻氮杂环的苯环邻近的碳原子的酰胺的限制。
可用于治疗高胆固醇血症和高脂血症的其它苯并噻氮杂公开于专利申请号PCT/US95/10863中。可用于预防和治疗高胆固醇血症和高脂血症的其它苯并噻氮杂以及此类苯并噻氮杂的药用组合物描述于PCT/US97/04076中。可用于预防和治疗高胆固醇血症和高脂血症的其它苯并噻氮杂及其组合物描述于美国申请序号08/816,065中。
The Wellcome Foundation Limited的专利申请号WO93/16055(“降血脂的苯并噻氮杂化合物”)的说明书公开了体外胆汁酸转运抑制作用与降血脂药活性有关。该公开说明书描述了一些降血脂的苯并噻氮杂化合物。其它的降血脂的苯并噻氮杂化合物(特别是2，3，4，5-四氢苯并-1-噻-4-氮杂化合物)公开于专利申请号WO96/05188。WO96/05188公开的特别有用的苯并噻氮杂为式B-2化合物。其它的降血脂的苯并噻氮杂化合物描述于专利申请号WO96/16051。(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基
-5-苯基-1-4-苯并噻氮杂1，1-二氧化物
其它可用于控制胆固醇的苯并噻氮杂化合物描述于PCT专利申请号WO99/35135。该说明书包括式B-7化合物。
Figure A9981627000082
其它的IBAT抑制剂化合物包括T.Ichihashi等在J.Pharmacol.Exp.Ther，284(1)，43-50(1998)中描述的一类萘化合物。在该类化合物中，S-8921(1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基戊酰基)-4-羟基-6，7，8-三甲氧基-2-萘甲酸甲酯)特别有用的。S-8921的结构示于式B-20中。可用于治疗或预防高脂血症或动脉粥样硬化的其它萘化合物或木素衍生物描述于PCT专利申请WO94/24087中。
Figure A9981627000091
贝酸衍生物包含另一类对脂蛋白水平有作用的药物。氯贝丁酯是这些被开发的药物中的第一个，其公开于美国专利号3,262,850中，通过引用结合到本文中。氯贝丁酯为对-氯苯氧基异丁酸的乙酯。在该类药物中广泛使用的为公开于美国专利号3,674,836中的吉非贝齐，通过引用结合到本文中。吉非贝齐常常用于降低甘油三酯水平或增加HDL胆固醇浓度(The Pharmacololcal basis of Therapeutics，P，893)。非诺贝特(美国专利号4,058,552)具有与吉非贝齐类似的作用，但是还能降低LDL水平。环丙贝特(美国专利号3,948,973)具有与非诺贝特类似的作用。另一种该类药物为苯扎贝特(美国专利号3,781,328)。源于使用贝酸衍生物的副作用的警告包括胆囊疾病(胆石病)、横纹肌溶解和急性肾衰竭。当氯贝特类与HMG CoA还原酶抑制剂结合时，由于它们对肝的联合作用，某些作用会更严重。
文献中描述了治疗心血管疾病的一些联合疗法。美国专利申请号09/037,308公开了可用于治疗心血管疾病的IBAT抑制剂与HMG CoA还原酶抑制剂的组合。
J.Sasaki等(同上)描述了氟伐他汀和戊四烟酯的联合疗法。这些研究人员得出结论，氟伐他汀与戊四烟酯的组合“在日剂量750mg/天的剂量时，似乎不增强或减弱氟伐他汀的有益效果”。
L.Cashin-Hemphill等(J.Am.Med.Assoc.，264(23)，3013-17(1990))描述考来替泊和烟酸的联合疗法对冠状动脉粥样硬化的有益效果。所述效果包括先天性(native)冠状动脉损伤的非发展和消退。
阿昔莫司和辛伐他汀的联合治疗在具有高甘油三酯水平的患者中显示出有益的HDL作用(N.Hoogerbrugge等，J.Internal Med.，241，151-55(1997))。
H.Gylling等(J.Lipid Res.，37，1776-85(1996))描述了谷甾醇(Sitostanol)酯margarine和普伐他汀的联合疗法。该疗法被报道在非-胰岛素-依赖性糖尿病病人中同时地明显抑制胆固醇吸收和降低LDL胆固醇。
Brown等(New Eng.J.Med.，323(19)，1289-1339(1990))描述了洛伐他汀和考来替泊的联合疗法，所述疗法与仅使用洛伐他汀相比，减轻了动脉粥样硬化损伤的发展并加快损伤的消退。
Buch等(PCT专利申请号WO9911263)描述了包含氨氯地平和抑制素化合物的联合疗法，用于治疗患有心绞痛、动脉粥样硬化、合并的高血压和高脂血症的受治疗者，及治疗心博停止的症状。Buch等在PCT专利中请号WO9911259中描述了包含氨氯地平和atorvastatin的联合疗法。
Scott等(PCT专利申请号WO9911260)描述了包含atorvastatin和抗高血压药的联合疗法。
Dettmar和Gibson(英国专利申请号GB2329334A)要求保护可用于减少血浆低密度脂蛋白和胆固醇水平的治疗组合物，其中组合物包含HMC CoA还原酶抑制剂和胆汁络合剂。
以上参考文献显示出寻找预防或治疗心血管疾病的安全的、有效的药物的不断需求。
发明概述
为满足对发现预防或治疗心血管疾病的安全而有效的药物的不断需求，现在报告心血管药物的联合治疗。
在本发明的几个实施方案中，本发明提供包括使用第一个量的IBAT抑制剂和第二个量的另一种心血管治疗剂的联合疗法，可用于预防或治疗高脂血症、动脉粥样硬化或高胆固醇血症，其中所述第一个量和第二个量一起组成所述化合物的抗高脂血症的有效量、抗动脉粥样硬化症的有效量或抗高胆固醇血症的有效量。例如，许多本发明实施方案中的一个为包含治疗剂量的IBAT抑制剂和贝酸衍生物的联合疗法。本发明的一个优选的实施方案为包括治疗剂量的苯并噻氮杂IBAT抑制剂和贝酸衍生物的联合疗法。
本发明的另一个实施方案包括使用在此描述的任何心血管联合疗法，以预防或治疗高胆固醇血症、动脉粥样硬化或高脂血症。因此，在本发明的一个实施方案中，提供预防或治疗高脂血症的方法，包括将单位剂量形式的组合给予需要此种治疗的患者，其中所述组合包括第一个量的回肠胆汁酸转运抑制化合物和第二个量的贝酸衍生物，其中所述第一个量和所述第二个量一起组成所述化合物的抗高脂血症的有效量。
在另一个实施方案中，本发明提供预防或治疗动脉粥样硬化症的方法，包括将单位剂量形式的组合给予需要此种治疗的患者，其中所述组合包括第一个量的回肠胆汁酸转运抑制化合物和第二个量的贝酸衍生物，其中所述第一个量和所述第二个量一起组成所述化合物的抗动脉粥样硬化症的有效量。
在再一个实施方案中，本发明提供预防或治疗高胆固醇血症的方法，包括将单位剂量形式的组合给予需要此种治疗的患者，其中所述组合包括第一个量的回肠胆汁酸转运抑制化合物和第二个量的贝酸衍生物，其中所述第一个量和所述第二个量一起组成所述化合物的抗高胆固醇血症的有效量。
本发明的实用性的其它范围从下文的详细描述中将变得显而易见。然而，应该理解，下面的详细描述和实施例虽然说明了本发明的优选实施方案，但仅以例举说明的方式给出，因为从这些详细的描述中，本发明的精神和范围内的各种变化和修改对本领域技术人员来说，将是显而易见的。
优选实施方案的详述
提供以下的详细描述，以帮助本领域技术人员实施本发明。尽管如此，这种详细描述不应解释为对本发明的不适当的限制，因为在不背离本发明的发现的精神或范围的情况下，本领域的普通技术人员可进行在此讨论的实施方案中的各种修改和变化。
在此引用的各参考文献的内容，包括在这些原始参考文献中引用的参考文献的内容，均作为其整体通过引用结合到本文中。a.定义
提供以下定义，以帮助读者理解本发明的详述：
“回肠胆汁酸转运蛋白”或“IBAT”与顶部钠共依赖性(apical sodiumco-dependent)胆汁酸转移蛋白或ASBT同义。
“苯并噻氮杂IBAT抑制剂”指回肠胆汁酸转移抑制剂，其包括包含2，3，4，5-四氢-1-苯并噻氮杂1，1-二氧化物结构的治疗性化合物。
“联合疗法”指给予两种或更多种治疗剂以治疗高脂血疾病，例如，动脉粥样硬化和高胆固醇血症。这样的给药包括以基本同时的方式，例如以具有固定比例的活性成分的单一剂型或多种的每种抑制剂分开的剂型共同给予这些治疗剂。另外，这样的给药也包括以顺序的方式使用每一类型的治疗剂。无论何种情况，治疗方案都将在治疗高脂血疾病方面提供药物组合的有益效果。
短语“治疗有效的”意在限制联合疗法中的抑制剂的合并量。这种合并的量将达到减轻或消除高脂血症的目的。
“治疗性化合物”指可用于预防或治疗高脂血症，包括动脉粥样硬化和高胆固醇血症的化合物。b.组合
本发明的组合将具有多种用途。例如，通过剂量调节和医学监测，用于本发明组合中的治疗性化合物的各剂量将低于单一治疗时所用的治疗性化合物的通常用量。剂量降低将提供以下优点，包括，当与单一治疗比较时，减少各治疗性化合物的副作用。此外，与单一治疗比较，联合治疗的较少的副作用将使患者对治疗方案产生更大的依从性。
可用于本发明的化合物包括许多治疗性化合物。可用于本发明的一些IBAT抑制剂公开于专利申请号PCT/US95/10863，其通过引用结合到本文中。PCT/US97/04076描述了更多的IBAT抑制剂，通过引用结合到本文中。可用于本发明的另外一些IBAT抑制剂描述于美国申请序号08/816,065，其通过引用结合到本文中。WO98/40375描述了更多的可用于本发明的IBAT抑制剂，通过引用结合到本文中。可用于本发明的另外的IBAT抑制化合物描述于美国申请序号08/816,065，其通过引用结合到本文中。可用于本发明的另外的IBAT抑制化合物公开于美国专利号5,994,391，其通过引用结合到本文中。本发明的特别重要的IBAT抑制剂包括示于表1中的那些，以及表1中的IBAT抑制剂的非对映体、对映体、外消旋体、盐和互变异构体。
表1
Figure A9981627000141
Figure A9981627000181
Figure A9981627000201
Figure A9981627000231
Figure A9981627000241
Figure A9981627000261
可用于本发明的组合和方法中的贝酸衍生物包括各种各样的结构和官能度。用于本发明的优选的贝酸衍生物描述于表2中。表2中的治疗性化合物可以各种形式，包括酸的形式、盐的形式、外消旋体、对映体、兼性离子和互变异构体用于本发明中。在表2中参考的各专利文献分别通过引用结合到本文中。
表2
化合物号     常用名   CAS登记号 专利文件参考
  G-41     氯贝丁酯   637-07-0  U.S.3,262,850
  G-70     非诺贝特   49562-28-9  U.S.4,058,552
  G-38     环丙贝特   52214-84-3  U.S.3,948,973
  G-20     苯扎贝特   41859-67-0  U.S 3,781,328
  G-78     吉非贝齐   25182-30-1  U.S.3,674,836
  G-40     克利贝特   69047-39-8  U.S.3.716,583
  G-24     比尼贝特   30299-08-2  BE884722
可用于本发明的化合物(例如，回肠胆汁酸转移抑制化合物或贝酸衍生物化合物)可以没有不对称碳原子，或者，作为替代，有用的化合物可具有一个或多个不对称碳原子。当有用的化合物具有一个或多个不对称碳原子时，它们因此包括外消旋体和立体异构体，例如，非对映体和对映体，以纯净形式存在或为混合物。这样的立体异构体可采用常规技术，例如，通过对映体原料的反应，或通过分离本发明化合物的异构体来制备。
异构体可包括几何异构体，例如双键两端的顺式-异构体或反式-异构体。所有这些异构体都计划在可用于本发明的化合物中。
可用于本发明的化合物也包括互变异构体。
如以下所讨论的，可用于本发明的化合物包括它们的盐、溶剂化物和前药。剂量、制剂和给药途径
可通过使这些化合物与它们在体内(如哺乳动物例如人的回肠、血浆或肝中)的作用部位产生接触的任何方式，优选口服，给予本发明的组合物，用于预防或治疗高脂血症或疾病。
为预防或治疗上述疾病，可用于本发明的组合物和方法中的化合物可以作为化合物本身使用。药学上可接受的盐特别适合于医学应用，因为相对于母体化合物，它们的水溶性更大。这样的盐显然必须具有药学上可接受的阴离子或阳离子。可能时，本发明化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐包括衍生自无机酸，例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸的盐，及衍生自有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、羟基乙酸、异连多硫酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸的盐。氯化物盐特别优选用于医学目的。合适的药学上可接受的碱盐包括铵盐、碱金属盐如钠盐和钾盐，及碱土金属盐如镁盐和钙盐。
当然，可用于本发明的阴离子也必需是药学上可接受的并且也可选自上表中。
可用于本发明的化合物可与可接受的载体以药用组合物的形式存在。当然，载体必须是可接受的，即与组合物中的其它成分相容且必须对接受者无害。载体可以是固体或液体，或两者皆可，且优选与所述化合物配制为单位-剂量组合物，例如片剂，其可含有0.05％-95％(重量)的活性化合物。也可存在其它的药理学活性物质，包括本发明的其它化合物。本发明的药用组合物可通过制药的任何熟知的技术，主要包括将各成分混合来制备。
本发明的组合可任选包括包含回肠胆汁酸转运抑制化合物和贝酸衍生物的组合物。在这样的组合物中，回肠胆汁酸转运抑制化合物和胆汁酸螯合化合物可以以单一剂型，例如丸剂、胶囊，或含有两种化合物的液体存在。
这些化合物可以通过任何现有的常规方式，与其它药物联合使用，或者作为单个的治疗性化合物或者作为治疗性化合物的组合给药。
获得所需生物学效果需要的化合物量当然应取决于多种因素，例如选用的具体化合物、打算的用途、给药方式和接受者的临床病况。
一般来说，IBAT抑制剂的总日剂量可在约0.01-约1000mg/天的范围内，优选约0.1-约50mg/天，更优选约1-约10mg/天。
贝酸衍生物的总日剂量通常可在约1000-约3000mg/天的范围内以单一剂量或分剂量给药。吉非贝齐或克利贝特，例如，常常各以1200mg/天的剂量分开给予。氯贝丁酯常以2000mg/天的剂量给予。比尼贝特常以1800mg/天的剂量给予。
对于各种治疗性化合物来说，上面段落描述的日剂量可以以单一剂量，或以按比例的多个亚剂量给予患者。每日可给予2-6次亚剂量。可以以缓释的形式给药，以有效获得所需效果。
在药学上可接受的盐的情况下，以上指明的重量指由该盐衍生的治疗性化合物的酸相当物或碱相当物的重量。
如本领域所熟知的，本发明组合的口服传递可包括通过任何各种机理提供将药物延长或持续传递至胃肠道的制剂。这些包括(但不限于)基于小肠的改变pH的剂型的pH敏感释放，片剂或胶囊的缓慢溶蚀，基于制剂的物理特性在胃中的保留，剂型对肠道粘膜内表面的生物粘附，或活性药物从剂型中的酶释放。对于可用于本发明的某些治疗性化合物(如IBAT抑制剂或贝酸衍生物)来说，预期的效果是通过剂型的控制延长活性药物分子传递至作用部位(如回肠)的时间。因此，肠衣制剂和肠衣控释制剂均在本发明范围内。合适的肠包衣包括纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯以及异丁烯酸和异丁烯酸甲酯的阴离子聚合物。
本发明的组合可以以固体、半固体或液体形式经口服传递。当为液体或半固体的形式时，本发明的组合可以，例如，为液体、糖浆的形式，或装入凝胶胶囊(如gel cap)中。
根据本发明的药用组合物包括适合于口服、直肠、局部、口腔含化(如舌下)和胃肠外(如皮下、肌内、皮内或静脉内)给予的组合物，虽然在任何给定的情况下，最合适的途径将取决于所治疗疾病的性质和严重程度，以及所用具体化合物的性质。在大多数情况下，优选的给药途径为口服。
适合于口服给药的药用组合物可以以分散的单位，例如，胶囊、扁囊剂、糖锭剂或片剂存在，每个单位含有预定量的至少一种可用于本发明的治疗性化合物；如散剂或颗粒剂，如在含水或非水液体中的溶液或悬浮液，或如水包油或油包水乳剂。如同指明的那样，这样的组合物可以通过制药的任何合适的方法制备，其包括将活性化合物和载体(其可组成一种或多种辅助成分)混合在一起的步骤。一般来说，通过将活性化合物与液体载体或细分散的固体载体或这两种载体均匀地和紧密地混合，然后(如果需要)成型为产品，制备所述组合物。例如，通过对所述化合物的粉末或颗粒，任选与一种或多种辅助成分一起压制或模压，可以制备片剂。通过在合适的机器中压制自由-流动形式(如粉末或颗粒)的所述化合物(任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂/分散剂混合)，可以制备压制片。模压片可以通过在合适的机器中，将用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物模压制备。
适合于口腔含化(舌下)给药的药用组合物包括糖锭剂，其含有在调味基质(通常为蔗糖、和***胶或黄蓍胶)中的本发明化合物，以及锭剂，其包括在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和***胶中的所述化合物。
适合于胃肠外给药的药用组合物方便地包括本发明化合物的无菌含水制剂。这些制剂优选经静脉内给药，虽然也可通过皮下、肌内或皮内注射给药。这些制剂可方便地通过将所述化合物与水混合，并使生成的溶液灭菌及与血液等渗来制备。根据本发明的注射组合物一般含有0.1-5％(w/w)的在此公开的化合物。
适合于直肠给药的药用组合物优选作为单位-剂量的栓剂存在。这些栓剂可通过将本发明化合物与一种或多种常规固体载体，例如，可可脂混合，然后使产生的混合物成型来制备。
适合于局部应用于皮肤的药用组合物优选采取软膏、霜剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气溶胶或油的形式。可以使用的载体包括矿脂(如凡士林)、羊毛脂、聚乙二醇、醇及其两种或多种的组合。活性化合物通常以组合物的0.1-50％(w/w)，例如，0.5-2％的浓度存在。
透皮制剂也是可能的。适合于透皮给药的药用组合物可作为适于与接受者的皮肤在延长的时间段内保持紧密地接触的分开的贴剂存在。这样的贴剂适当地含有在任选缓冲的、含水溶液中，或溶解于和/或分散于胶粘剂，或分散于聚合物中的本发明化合物。活性化合物的合适的浓度为约1％-35％，优选约3％-15％。作为一个特殊的可行性，该化合物可经电转运或离子电渗疗法，如在Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中所述，从贴剂传递。
在任何情况下，可以与载体物质结合以生产给药的单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的宿主和给药的具体方式而变化。
上述包括胶囊、片剂、丸剂、散剂、gel caps和颗粒剂的用于口服给予的固体剂型包含与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合的一种或多种可用于本发明的化合物。这样的剂型还可包括(如在正常实践中)除惰性稀释剂以外的其它物质，例如，润滑剂如硬脂酸镁或加溶剂如环糊精。在胶囊、片剂、散剂、颗粒剂、gel caps和丸剂的情况下，所述剂型还可包含缓冲剂。片剂和丸剂可用肠溶衣另外制备。
用于口服给予的液体剂型可包括药学上可接受的含有本领域常用的惰性稀释剂如水的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。这样的组合物也可包括辅助剂，例如，湿润剂、乳化剂和悬浮剂，以及甜味剂、矫味剂和芳香剂。
注射制剂，例如，无菌注射水性或油性悬浮液，可根据已知的技术，采用合适的分散剂或定形剂(setting agents)和悬浮剂配制。无菌注射制剂也可以是在非毒性的、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，如1，3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受的溶媒和溶剂中，有水、Ringer’s溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何温和的固定油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可应用于注射剂的制备。
药学上可接受的载体包括所有前述的及诸如此类的载体。
在联合疗法中，给予两种或多种可用于本发明的治疗剂可以以分开的制剂顺序进行，或可通过以单一的制剂或分开的制剂同时给予来实现。给药可通过口服途径，或通过静脉内、肌内或皮下注射来实现。制剂可以是大剂量的形式，或含水的或非水等渗注射溶液或悬浮液。这些溶液和悬浮液可以由含有一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂或粘合剂如明胶或羧丙基甲基纤维素的无菌粉末或颗粒，与一种或多种润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂一起来制备。
对于口服给药，药用组合物可以为，例如，片剂、胶囊、悬浮液或液体。胶囊、片剂等可通过本领域熟知的常规方法制备。药用组合物优选以含有特定量的一种或多种活性成分的剂量单位的形式来制备。剂量单位的实例为片剂或胶囊。这些可以有利地含有一种或多种上述量的治疗性化合物。例如，在IBAT抑制剂的情况下，剂量范围可以为约0.01mg/天-约500mg/天或任何其它剂量，如本领域已知的，这取决于具体的抑制剂。举例来说，在贝酸衍生物的情况下，剂量范围可以为约0.01mg-约500mg或任何其它剂量，如本领域已知的，这取决于具体的抑制剂。
活性成分也可作为组合物经注射给予，其中，例如，盐水、右旋糖或水可以用作合适的载体。每种活性治疗性化合物的合适的日剂量为达到如上所述经口服给药所产生的相同血清水平的量。
所述治疗性化合物还可通过任何口服/口服、口服/胃肠外或胃肠外/胃肠外途径的组合给予。
用于本发明治疗方法的药用组合物可以以口服的形式给予或经静脉给予。优选口服给药的联合疗法。对于口服给予的给药可以采用要求单一日剂量，或单一的隔日剂量，或一日多次的间隔剂量的方案。组成联合疗法的治疗性化合物可以以合并的剂型或者以打算大致同时口服给予的分开的剂型同时给予。组成联合疗法的治疗性化合物也可以通过要求两步摄食的方案给予任一种治疗性化合物来顺序给予。因此，方案可以要求采用间隔摄入分开的活性剂来顺序给予治疗性化合物。多次摄入步骤之间的时间间隔可以为数分钟至数小时，这取决于每种治疗性化合物的性质如治疗性化合物的药效、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学分布，也取决于食物摄入的影响和患者的年龄和疾病。靶分子浓度的昼夜变化也可决定最佳的给药间隔。是同时、基本同时还是顺序给予联合疗法的治疗性化合物可涉及要求经口服途径给予一种治疗性化合物而经静脉内途径给予另一种治疗性化合物的方案。无论联合疗法的治疗性化合物经口服或静脉内途径分开或同时给予，每种这样的治疗性化合物都将被包含在药学上可接受的赋形剂、稀释剂或其它制剂成分的合适的药用制剂中。口服给予的、含有所述治疗性化合物的、合适的药学上可接受制剂的实例已在上文中络出。
治疗方案
根据各种不同的因素，选择使用本发明的化合物和/或组合物的方案，以预防、缓解或改善具有高脂血症作为疾病要素的病症例如动脉粥样硬化，或防止或治疗其它高胆固醇血浆或血液水平的疾病。这些因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食习惯和医学疾病状况，疾病的严重程度、给药途径、药理学上的考虑如所用具体化合物的活性、药效、药代动力学和毒理学模式，是否使用药物传递***以及该化合物是否作为药物组合的一部分给药。因此，实际采用的给药方案可以在宽的范围内变化，并因此而偏离上面提出的优选给药方案。
患有高脂血症的患者的初始治疗可用以上指明的剂量开始。如果必要，治疗一般应持续数周至数月或数年，直至高脂血症被控制或消除。对用在此公开的化合物或组合物治疗的患者可通过，例如，用本领域熟知的任何方法测量血清LDL和总胆固醇水平来常规监测，以确定联合疗法的有效性。在治疗期间对这些数据连续进行分析，可使治疗方案得到改进，以便在任何时间点给予每一类型的治疗性化合物的最佳有效量，并且还可确定疗程。这样，通常可在治疗过程中合理地修改治疗方案/给药程序，以便给予在一起显示出满意效果的最少量的各治疗性化合物，并连续给药至成功治疗高脂血疾病仅需的疗程长度。
在此公开的联合疗法的潜在优点是可减少任何单个治疗性化合物或所有治疗性化合物有效治疗高脂血症如动脉粥样硬化和高胆固醇血症的剂量。降低的剂量将提供包括减少与单一治疗比较时单个治疗性化合物的副作用的优点。
本发明的几个实施方案中的一种包括包含使用第一个量的IBAT抑制剂和第二个量的另一种心血管治疗剂的联合疗法，可用于预防或治疗高脂血症或动脉粥样硬化，其中所述第一个量和第二个量一起组成所述化合物的抗高脂血症的有效量或抗动脉粥样硬化症的有效量。例如，许多本发明实施方案中的一种为包含治疗剂量的IBAT抑制剂和贝酸衍生物的联合疗法。本发明的一个优选的实施方案为包括治疗剂量的苯并噻氮杂IBAT抑制剂和贝酸衍生物的联合疗法。
下列非限制性实施例旨在说明本发明的各个方面。c.实施例
表3说明本发明的某些组合的一些实施例，其中所述组合包括第一个量的IBAT抑制剂和第二个量的贝酸衍生物，其中所述第一个量和第二个量一起组成所述化合物的抗高脂血症的有效量或抗动脉粥样硬化症的有效量。
表3
    实施例号     组分1     组分2
    1     B-1     氯贝丁酯
    2     B-2     氯贝丁酯
    3     B-3     氯贝丁酯
    4     B-4     氯贝丁酯
    5     B-5     氯贝丁酯
    6     B-6     氯贝丁酯
    7     B-7     氯贝丁酯
    8     B-8     氯贝丁酯
    9     B-9     氯贝丁酯
    10     B-10     氯贝丁酯
    11     B-11     氯贝丁酯
    12     B-12     氯贝丁酯
    13     B-13     氯贝丁酯
    14     B-14     氯贝丁酯
    15     B-15     氯贝丁酯
    16     B-16     氯贝丁酯
    17     B-17     氯贝丁酯
    18     B-18     氯贝丁酯
    19     B-19     氯贝丁酯
    20     B-20     氯贝丁酯
    21     B-21     氯贝丁酯
    22     B-22     氯贝丁酯
    23     B-23     氯贝丁酯
    24     B-24     氯贝丁酯
    25     B-25     氯贝丁酯
    26     B-26     氯贝丁酯
    27     B-27     氯贝丁酯
    28     B-28     氯贝丁酯
    29     B-29     氯贝丁酯
    30     B-30     氯贝丁酯
    31     B-31     氯贝丁酯
    32     B-32     氯贝丁酯
    33     B-33     氯贝丁酯
    34     B-34     氯贝丁酯
    35     B-35     氯贝丁酯
    36     B-36     氯贝丁酯
    37     B-37     氯贝丁酯
    38     B-38     氯贝丁酯
    39     B-39     氯贝丁酯
    40     B-1     非诺贝特
    41     B-2     非诺贝特
    42     B-3     非诺贝特
    43     B-4     非诺贝特
    44     B-5     非诺贝特
    45     B-6     非诺贝特
    46     B-7     非诺贝特
    47     B-8     非诺贝特
    48     B-9     非诺贝特
    49     B-10     非诺贝特
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    54     B-15     非诺贝特
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    56     B-17     非诺贝特
    57     B-18     非诺贝特
    58     B-19     非诺贝特
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    67     B-28     非诺贝特
    68     B-29     非诺贝特
    69     B-30     非诺贝特
    70     B-31     非诺贝特
    71     B-32     非诺贝特
    72     B-33     非诺贝特
    73     B-34     非诺贝特
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    75     B-36     非诺贝特
    76     B-37     非诺贝特
    77     B-38     非诺贝特
    78     B-39     非诺贝特
    79     B-1     环丙贝特
    80     B-2     环丙贝特
    81     B-3     环丙贝特
    82     B-4     环丙贝特
    83     B-5     环丙贝特
    84     B-6     环丙贝特
    85     B-7     环丙贝特
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    87     B-9     环丙贝特
    88     B-10     环丙贝特
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    91     B-13     环丙贝特
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    98     B-20     非诺贝特
    99     B-21     环丙贝特
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    101     B-23     环丙贝特
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    269     B-35     比尼贝特
    270     B-36     比尼贝特
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    273     B-39     比尼贝特
生物学测定
通过下列测定可以显示本发明的组合的用途。这些测定在体外和在动物模型中，基本上采用已知的程序进行，以表明本发明的用途。在H14细胞中抑制IBAT-介导的[14C]-牛磺胆酸盐(TC)摄取的化合物的体外测定
将用人IBAT(H14细胞)的cDNA转染的幼仓鼠肾细胞(BHK)以60,000个细胞/孔的浓度接种到96孔Top-Count组织培养板中，在接种24小时内进行测定，以30,000个细胞/孔接种，在48小时内进行测定，及以10,000个细胞/孔接种，在72小时内进行测定。
在测定的当天，用100μl测定缓冲液(含有4.5g/L葡萄糖+0.2％(w/v)无脂肪酸牛血清白蛋白-(FAF)BSA的Dulbecco’s改良Eagle’s培养基)温和洗涤细胞单层一次。向在每孔中加入50μl测定缓冲液中的两倍浓度的试验化合物以及50μl测定缓冲液中的6μM[14C]-牛磺胆酸盐(终浓度3μM[14C]-牛磺胆酸盐)。于37℃温育细胞培养板2小时，然后用含0.2％(w/v)(FAF)BSA的100μl 4℃的Dulbecco’s磷酸缓冲盐水(PBS)温和洗涤每孔两次。再用100μl 4℃的无(FAF)BSA的PBS温和洗涤各孔一次。向每孔中加入200μl液体闪烁计数液，热封培养板，于室温下振摇30分钟，然后在Packard Top-Count仪器上测定每孔的放射活性量。抑制[14C]-丙氨酸摄取的化合物的体外测定
以与牛磺胆酸盐测定相同的方式进行丙氨酸摄取测定，但不同之处是用标记的丙氨酸代替标记的牛磺胆酸盐。大鼠粪便胆汁酸浓度(FBA)的测定
收集单独关养的大鼠24或48小时的总粪便，在氮气流下干燥、粉碎、混合并称量。称出约0.1g并提取到有机溶剂(丁醇/水)中。分离和干燥后，使残留物溶于甲醇中，采用3α-羟基类固醇类固醇脱氢酶与胆汁酸反应以还原NAD来酶法测定存在的胆汁酸的量。(见Mashige，F等，Clin.Chem.，27，1352(1981)，通过引用结合到本文中)。大鼠管饲法测定
采用经口管饲法给予雄性Wister大鼠(275-300g)IBAT抑制剂。以在每公斤体重2ml终体积中的不同剂量，给予药物或溶媒(0.2％吐温80水溶液)，一天一次(上午9时至10时)，持续4天。(吐温80是由ICISpecialty Chemcals，Wilmington，Delaware，U.SA生产的20M聚氧乙烯脱水山梨醇一油酸酯表面活性剂)。在处理期的最后48小时收集所有的粪便样品，并用下述的酶法测定法分析胆汁酸含量。通过比较处理的大鼠粪便胆汁酸(FBA)浓度对溶媒组大鼠的平均FBA浓度的增加，测定化合物的效力。在兔刷状缘膜囊泡(BBMV)中[3H]-牛磺胆酸盐的摄取
通过Malathi等(Biochimica Biophysica Acta，554，259(1979)，通过引用结合到本文中)描述的钙沉淀法，从冷冻的回肠粘膜制备兔回肠刷状缘膜。测定牛磺胆酸盐的方法基本如Kramer等(BiochimicaBiophysica Acta，1111，93(1992)，通过引用结合到本文中)所述，但测定体积用200μl代替100μl。简言之，于室温下，将190μl含有2μM[3H]-牛磺胆酸盐(0.75μCi)、20mM tris、100mM氯化钠、100mM甘露醇(pH7.4)的溶液与10μl刷状缘膜囊泡(60-120μg蛋白质)一起温育5秒钟。通过加入BBMV开始温育，同时涡流混合，通过加入5ml冰冷的缓冲液(20mM Hepes-tris，150mM氯化钾)停止反应，接着立即通过尼龙滤器(0.2μm孔)过滤，用另外5ml终止缓冲液洗涤。酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)
如先前所述(J.Biol.Chem.，255，9098(1980)，通过引用结合到本文中)从组织中制备仓鼠肝微粒体和大鼠肠微粒体并用作ACAT酶的来源。该测定液由含有在50mM磷酸钠中的24μM油酰基辅酶A(0.05μCi)的2.0ml温育液、含有0.25％BSA的2mM DDT(pH7.4)缓冲液和200μg微粒体蛋白质组成。该测定法将通过加入油酰基辅酶A开始。该反应于37℃进行5分钟，并通过加入8.0ml氯仿/甲醇(2∶1)终止反应。向提取物中加入在氯仿甲醇中的125μg胆固醇油酸酯以用作载体，经涡流充分混合后，通过离心分离提取液的有机相和水相。处理氯仿相至干燥，然后在硅胶60 TLC板上点样并用己烷/***(9∶1)展开。通过采用Packard Instaimager测量结合到TLC板上胆固醇油酸酯斑点的放射活性的量，确定形成的胆固醇的量。肝胆固醇浓度(HEPATIC CHOL)的测定
将肝组织称重并在氯仿∶甲醇(2∶1)中匀浆。匀浆和离心后，分离上清液并在氮气下干燥。使残留物溶于异丙醇中，如Allain，C.A.等(Clin.Chem.，20，470(1974)，通过引用结合到本文中)所述，采用胆固醇氧化酶和过氧化物酶的组合，酶法测定胆固醇含量。肝HMG CoA-还原酶活性(HMG CoA)的测定
通过在磷酸盐/蔗糖缓冲液中将肝样品匀浆，接着离心分离来制备肝微粒体。使最终的沉淀物质再悬浮于缓冲液中，并通过使等份液在14C-HMG-CoA(Dopont-NEN)存在下，于37℃温育60分钟，对其测定HMG CoA还原酶的活性。通过加入6N HCl停止反应，接着离心。经薄层层析分离等份的上清液，刮下板上相应于酶产物的斑点，提取并通过闪烁计数测定放射活性。(参考文献：Akerlund，J和Bjorkhem，I，(1990)J.Lipid Res.31，2159)。肝胆固醇7-α-羟化酶活性(7a-OHase)的测定
通过在磷酸盐/蔗糖缓冲液中匀浆肝样品，接着离心分离来制备肝微粒体。使最终的沉淀物质再悬浮于缓冲液中，并通过使等份液在NADPH存在下，于37℃温育5分钟，对其测定胆固醇7-α-羟化酶活性。提取到石油醚中后，蒸发有机溶剂，并使残留物溶于乙腈/甲醇中。通过将提取液的等份液注射到C18反相HPLC柱中分离酶产物，采用于240nm处的UV检测对洗脱的物质定量(参考文献：Horton，J.D等，(1994)J.Clin.Invest.93，2084)。血清胆固醇(SER.CHOL、HDL-CHOL、TGI和VLDL+LDL)的测定
用购自Wako Fine Chemicals(Richmond，VA)的市售试剂盒；胆固醇Cll，目录号276-64909经酶法测定总血清胆固醇(SER.CHOL)。用Sigma Chemical Co.HDL胆固醇试剂，目录号352-3，进行VLDL和LDL沉淀(硫酸葡聚糖方法)后，用相同的试剂盒测定HDL胆固醇(HDL-CHOL)。用Sigma Chemical Co.GPO-Trinder，目录号337-B，经酶法测定总血清甘油三酯(空白的)(TGI)。以总胆固醇和HDL胆固醇之间的差异，计算VLDL和LDL(VLDL+LDL)胆固醇浓度。仓鼠粪便胆汁酸浓度(FBA)的测定
收集单独关养的仓鼠24或48小时的总粪便，在氮气流下干燥、粉碎并称量。称出约0.1g并提取到有机溶剂(丁醇/水)中。分离和干燥后，使残留物溶于甲醇中，采用3α-羟基类固醇类固醇脱氢酶与胆汁酸反应以还原NAD，来酶法测定存在的胆汁酸的量。(见Mashige，F等，Clin.Chem.，27，1352(1981)，通过引用结合到本文中)。评价降脂药的犬模型
将从出售商例如Marshall农场购得的称重为6-12kg的雄性beagle犬每日喂食一次，持续2小时，自由饮水。将这些犬随机分配到各给药组中，每组6-12只犬，例如：溶媒，i.g.；1mg/kg，i.g.；2mg/kg，i.g.；4mg/kg，i.g.；2mg/kg，p.o.(在胶囊中的粉末)。可以采用管饲法经胃内给予溶于水溶液(例如，0.2％吐温80溶液[聚氧乙烯一油酸酯，Sigma，Chemical Co.，St.Louis，MO])的治疗性物质。在开始给药前，可在早晨喂食前从头静脉抽血样，以评价血清胆固醇(总胆固醇和HDL胆固醇)和甘油三酯。连续几天在早晨喂食前对动物给药。在移出任何剩余的食物前，让动物进食2小时。在研究结束时收集2天时间的粪便并分析粪便的胆汁酸含量或脂质含量。在处理期结束时也取血样，用于与研究前血清脂质水平进行比较。采用标准student’s T-检验，测定统计学的显著性(p＜.05)。犬的血清脂质测定
从禁食犬的头静脉采血到血清分离器的管(Vacutainer SST，BectonDickinson and Co.，Franklin Lakes，NJ)中。将血于2000rpm离心20分钟并倾出血清。
使用Wako酶诊断试剂盒(胆固醇CII)(Wako Chemicals，Richmond，VA)，利用胆固醇氧化酶的反应产生可经比色法测量的过氧化氢，可在96孔板中测量总胆固醇。在该板的头两列中绘制从0.5至10μg胆固醇的标准曲线。将血清样品(20-40μl，取决于预期的脂质浓度)或已知的血清对照样品一式两份加入分开的孔中。加入水以使每孔体积至100μl。将100μl等份的着色剂加入每孔中，于37℃温育15分钟后，于500nm读取该板。
用Sigma试剂盒号352-3(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)可测定HDL胆固醇，该试剂盒使用硫酸葡聚糖和Mg离子以选择性地沉淀LDL和VLDL。将150μl体积的各血清样品加入各微量离心管中，接着加入15μl HDL胆固醇试剂(Sigma 352-3)。将样品混合并于5000rpm离心5分钟。然后使50μl等份上清液与200μl盐水混合，采用如总胆固醇测量相同的方法测定。
用Sigma试剂盒号337在96孔板中测量甘油三酯。该方法将在通过甘油三酯与脂蛋白脂酶反应释放甘油后，测量甘油。使用范围1-24μg的甘油(Sigma 339-11)标准溶液，以产生标准曲线。将血清样品(20-40μl，取决于预期的脂质浓度)一式两份加入孔中。加入水以使每孔体积至100μl，将100μl的着色剂也加入每孔中。混合并温育15分钟后，于540nm读取该板，从标准曲线计算甘油三酯值。一个复份板也采用空白酶试剂进行，以校正血清样品中的任何内源性甘油。犬粪便胆汁酸的测定
可收集粪便样品，以确定每只动物的粪便胆汁酸(FBA)浓度。收集研究最后48小时期间的粪便，即在给药和喂食前每日9：00am和10：00am之间的两个连续24小时。对每只动物分开的两天收集物称重，混合并在处理器(Cuisinart)中用蒸馏水匀化，以生成均匀的淤浆。在37℃水浴中将约1.4g匀浆在终浓度50％叔丁醇/蒸馏水(2∶0.6)中提取45分钟，以2000×g离心13分钟。采用96孔酶测定体系(1，2)可测定胆汁酸浓度(mmoles/天)。将20μl等份粪便提取物加入两套各一式三份的96孔测定板的孔中。对标准化的牛磺胆酸钠溶液和标准化的粪便提取物的溶液(先前由汇合的样品制备并对其胆汁酸浓度进行了标定)也进行分析，以测定质量控制。将20微升等份的牛磺胆酸钠(系列稀释以生成标准曲线)类似地加入到两套一式三份孔的孔中。将含1M肼水合物、0.1M焦磷酸盐和0.46mg/ml NAD的230μl反应混合物加入到每孔中。然后将50μl等份3a-羟基类固醇脱氢酶(HSD；0.8单位/ml)或测定缓冲液(0.1M焦磷酸钠)加入两套一式三份测定板的一份中。所有的试剂可从Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO获得。于室温下温育60分钟后，测定340nm处的光密度，计算每套一式三份样品的平均值。光密度±HSD酶的差异被用来基于牛磺胆酸钠标准曲线确定每份样品的胆汁酸浓度(mM)。提取物的胆汁酸浓度、粪便匀浆的重量(g)和动物的体重被用来计算每只动物的相应的FBA浓度(moles/kg/天)。从每一处理组的FBA浓度减去溶媒组的平均FBA浓度(moles/kg/天)来确定FBA浓度的增加(Δ值)，作为处理的结果。肠胆固醇吸收测定
多种化合物表现出抑制肠道对胆固醇的吸收。这些化合物通过减少来自外源性来源(食物胆固醇)和内源性胆固醇(由胆囊分泌进入肠道)。的胆固醇的肠道吸收，降低血清胆固醇水平。
如Turley等(J.Lipid Res.35，329-339(1994)，通过引用结合到本文中)所述，已经完善和评价了测定仓鼠的肠胆固醇吸收采用的二元-同位素血浆比率方法。
在12小时轮流明暗周期的室中，使体重80-100g的雄性仓鼠自由接近食物和水。进入照明期4小时，首先静脉给予每只仓鼠2.5μCi悬浮于Intralipid(20％)中的[1，2-3H]胆固醇，然后口服给予在中等长度链的甘油三酯(MCT)的油中的[4-14C]胆固醇。通过将0.4ml体积的Intralipid混合物注射进入远端股静脉给予静脉剂量。通过聚乙烯管经胃内管饲导入0.6ml体积的MCT油混合物给予口服剂量。72小时后给仓鼠放血，通过液体闪烁光谱测定法测定血浆中和给予的原始量的标记中的3H和14C的量。胆固醇的吸收将根据下面的等式计算：
胆固醇吸收的百分率＝
Figure A9981627000481
兔的血浆脂质测定
通过J.R.Schuh等(J.Clin.Invest.，91.，1453-1458(1993)，通过引用结合到本文中)报道的标准方法，可以测定血浆脂质。用补充有0.3％胆固醇和2％玉米油(Zeigler Bothers，Inc.，Gardners，PA)的标准食物(100g/天)喂食雄性新西兰白兔组。水可自由获得。处理1和3个月后，杀死对照组和处理组动物。取出组织，用于动脉粥样硬化损伤的特征鉴定。取血样以测定血浆脂质浓度。血浆脂质
通过从耳静脉抽血到含有EDTA的管(Vacutainer；BectonDickinson & Co.，Rutherford，NJ)中，获得用于脂质分析的血浆，接着通过离心分离细胞。采用胆固醇氧化酶反应(C.A.Allain等，Clin.Chem.，20，470-475(1974)，通过引用结合到本文中)，经酶法测定总胆固醇。在用硫酸葡聚糖与镁选择性地沉淀LDL和VLDL后，HDL胆固醇也用酶法测定(G.R.Warnick等.，Clin.Chem.，28，1379-1388(1982)，通过引用结合到本文中)。通过酶联测定法测定由脂蛋白脂酶释放的甘油的量来确定血浆甘油三酯水平(G.Bucolo等.，Clin.Chem.，19，476-482(1973)，通过引用结合到本文中)。动脉粥样硬化
通过注射戊巴比妥杀死动物。迅速取出胸主动脉，浸泡固定在10％中性缓冲的***中，用油红O(0.3％)染色。沿着相对于主动脉口的血管壁单一纵向切开后，将血管用别针翻开，以评估斑块面积。通过采用与安装于解剖显微镜上的彩色摄像机(Toshiba 3CCD)接口的真彩色图象分析仪(Videometric 150；American Innovision，Inc.，San Diego，CA)的阈值分析，从被检查的总面积和染色面积的值确定斑块覆盖的百分率。根据Folch等(J.Biol.Chem.，226，497-509(1957)，通过引用结合到本文中)的方法，在用氯仿/甲醇混合物(2∶1)提取后，如所述经酶法测定组织胆固醇。体外血管应答
注射戊巴比妥钠后，迅速切开腹主动脉，并置于充氧的Krebs-碳酸氢盐缓冲液中。去除外周血管组织后，切割3-mm的环状片段，置于37℃的含Krebs-碳酸氢盐溶液的肌肉浴中，并悬于两根不锈钢线之间，其中一根连接压力传感器(Grass Instrument Co.，Quincy，MA)。对加入该浴中的血管紧张素II应答的压力变化将被记录在图形记录仪上。对贝酸衍生物活性的体内PPAR-α测定
可以采用K.Murakami等(Diabetes，47，1841-1847(1998)，第1842页)描述的用于胆脏的脂质代谢和酰基-CoA氧化酶的酶活性的方法和RNA印迹法，测定贝酸衍生物的体内活性。体外血管应答
注射戊巴比妥钠后，迅速切开腹主动脉，并置于充氧的Krebs-碳酸氢盐缓冲液中。去除外周血管组织后，切割3-mm的环状片段，置于37℃的含Krebs-碳酸氢盐溶液的肌肉浴中，并悬于两根不锈钢线之间，其中一根连接压力传感器(Grass Instrument Co.，Quincy，MA)。对加入该浴中的血管紧张素II应答的压力变化将被记录在图形记录仪上。
通过用概述或具体描述的治疗性化合物或惰性成分代替上述实施例中使用的治疗性化合物或惰性成分可实施本文的实施例。
如此描述了本发明，很明显，本发明可以以多种方式变化。这样的变化不应认为是背离本发明的精神和范围，并且对本领域技术人员来说是显而易见的所有这些修改和等同变化均打算包括在所附权利要求书的范围内。

Claims (16)

1.一种包括第一个量的回肠胆汁酸转运抑制化合物和第二个量的贝酸衍生物化合物的治疗性组合，其中所述第一个量和所述第二个量一起组成所述化合物的抗高脂血症的有效量、抗动脉粥样硬化症的有效量或抗高胆固醇血症的有效量。
2.权利要求1的治疗性组合，其中所述回肠胆汁酸转运抑制化合物具有式B-2结构：或其对映体或外消旋体。
3.权利要求1的治疗性组合，其中所述回肠胆汁酸转运抑制化合物具有式B-12结构：或其对映体或外消旋体。
4.权利要求1的治疗性组合，其中所述回肠胆汁酸转运抑制化合物具有式B-29结构：
Figure A9981627000031
或其对映体或外消旋体，其中PEG为约3000-约4000分子量的聚乙二醇聚合物链。
5.权利要求1的治疗性组合，其中所述回肠胆汁酸转运抑制化合物具有式B-7结构：或其对映体或外消旋体。
6.权利要求1的治疗性组合，其中所述贝酸衍生物化合物为氯贝丁酯。
7.权利要求1的治疗性组合，其中所述贝酸衍生物化合物为吉非贝齐。
8.权利要求1的治疗性组合，其中所述贝酸衍生物化合物为非诺贝特。
9.权利要求1的治疗性组合，其中所述贝酸衍生物化合物为环丙贝特。
10.权利要求1的治疗性组合，其中所述贝酸衍生物化合物为苯扎贝特。
11.权利要求1的治疗性组合，其中所述贝酸衍生物化合物为克利贝特。
12.权利要求1的治疗性组合，其中所述贝酸衍生物化合物为比尼贝特。
13.权利要求1的治疗性组合，其中所述组合包括包含所述回肠胆汁酸转运抑制化合物和所述贝酸衍生物化合物的组合物。
14.一种预防或治疗高脂血症的方法，包括将单位剂量形式的组合给予需要此种治疗的患者，其中所述组合包括第一个量的回肠胆汁酸转运抑制化合物和第二个量的贝酸衍生物化合物，其中所述第一个量和所述第二个量一起组成所述化合物的抗高脂血症的有效量。
15.一种预防或治疗动脉粥样硬化症的方法，包括将单位剂量形式的组合给予需要此种治疗的患者，其中所述组合包括第一个量的回肠胆汁酸转运抑制化合物和第二个量的贝酸衍生物化合物，其中所述第一个量和所述第二个量一起组成所述化合物的抗动脉粥样硬化症的有效量。
16.一种预防或治疗高胆固醇血症的方法，包括将单位剂量形式的组合给予需要此种治疗的患者，其中所述组合包括第一个量的回肠胆汁酸转运抑制化合物和第二个量的贝酸衍生物化合物，其中所述第一个量和所述第二个量一起组成所述化合物的抗高胆固醇血症的有效量。
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Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0000772D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EG26979A (en) 2000-12-21 2015-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
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GB0121337D0 (en) 2001-09-04 2001-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
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GB0121622D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1427423B9 (en) 2001-09-08 2017-12-20 AstraZeneca AB Benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives with ileal bile acid transport (ibat) inhibitory activity for the treatment hyperlipidaemia
GB0209467D0 (en) 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0213669D0 (en) 2002-06-14 2002-07-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0304194D0 (en) 2003-02-25 2003-03-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
EP1918000A2 (en) 2003-11-05 2008-05-07 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
CN102293773A (zh) 2004-02-27 2011-12-28 旭化成制药株式会社 含有苯并硫氮杂卓和苯并虑平化合物的药物
JP5254620B2 (ja) 2004-12-03 2013-08-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｃｂ１アンタゴニストとしての置換ピペラジン
JP2009528266A (ja) 2006-01-18 2009-08-06 シェーリング コーポレイション カンナビノイド受容体修飾因子
US20090318496A1 (en) 2006-08-04 2009-12-24 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Preparation containing fibrate agent and process for producing the same
JP2011500727A (ja) 2007-10-22 2011-01-06 シェーリング コーポレイション Ｇｐｒ１１９の活性のモジュレーターとしての二環式ヘテロ環誘導体およびその使用
AU2009249237A1 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as GPR119 modulators
EP2318404B1 (en) 2008-07-16 2013-08-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators
WO2010075068A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP2379562A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
WO2010075269A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Pyrimidine derivatives as gpcr modttlators for use in the treatment of obesity and diabetes
WO2010075273A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
US8410122B2 (en) 2008-12-23 2013-04-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
AR076024A1 (es) 2009-04-03 2011-05-11 Schering Corp Derivados de heterociclos biciclicos puenteados y metodos de uso de los mismos
EP2414348B1 (en) 2009-04-03 2013-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as gpcr modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders
CA2778684A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 Schering Corporation Bridged bicyclic piperidine derivatives and methods of use thereof
US8912206B2 (en) 2009-11-23 2014-12-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidine ether derivatives and methods of use thereof
WO2011062885A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Schering Corporation Fused bicyclic pyrimidine derivatives and methods of use thereof
WO2011066137A1 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Schering Corporation Substituted biaryl derivatives and methods of use thereof
EP2995317A1 (en) 2010-05-26 2016-03-16 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
ES2586931T3 (es) 2010-11-08 2016-10-19 Albireo Ab Inhibidores de IBAT para el tratamiento de enfermedades hepáticas
RU2619215C2 (ru) 2010-11-08 2017-05-12 Альбирео Аб Фармацевтическая комбинация, включающая ibat-ингибитор и связующее желчной кислоты
JP2012171911A (ja) 2011-02-22 2012-09-10 Kao Corp Ｐｐａｒ活性化剤
EA038594B1 (ru) 2011-10-28 2021-09-21 Шайр Хьюман Дженетик Терапис, Инк. Ингибиторы рециркуляции желчных кислот для лечения гиперхолемии и холестатического заболевания печени
SG10201909122QA (en) 2011-10-28 2019-11-28 Lumena Pharmaceuticals Inc Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
WO2014144485A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease
CA2907230A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease
JO3301B1 (ar) 2013-04-26 2018-09-16 Albireo Ab تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات
US10709755B2 (en) 2014-06-25 2020-07-14 Elobix Ab Solid formulation and method for preventing or reducing coloration thereof
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
CA3011565C (en) 2016-02-09 2024-01-02 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
CN108601745B (zh) 2016-02-09 2021-12-07 阿尔比里奥公司 口服考来烯胺制剂及其用途
WO2019032026A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab CHOLESTYRAMINE GRANULES, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE
CA3071182A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab Cholestyramine pellets, oral cholestyramine formulations and use thereof
CN112449637B (zh) 2018-06-05 2024-03-19 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
JP7448490B2 (ja) 2018-06-20 2024-03-12 アルビレオ・アクチボラグ オデビキシバットの医薬製剤
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
MX2021008981A (es) 2019-02-06 2021-09-08 Albireo Ab Compuestos de benzotiadiazepina y su uso como moduladores del acido biliar.
WO2020161216A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
MX2021009625A (es) 2019-02-12 2021-11-04 Mirum Pharmaceuticals Inc Métodos para incrementar el crecimiento en sujetos pediátricos que tienen enfermedad de hígado colestásico.
JP2023504647A (ja) 2019-12-04 2023-02-06 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
FI4069360T3 (fi) 2019-12-04 2024-02-20 Albireo Ab Bentsotia(di)atsepiinin yhdisteet ja niiden käyttö sappihapon modulaattoreina
WO2021110884A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
TW202134220A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
TW202134221A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻二氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
JP2023504643A (ja) 2019-12-04 2023-02-06 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
CA3158184A1 (en) 2019-12-04 2021-08-10 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2021110887A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2021110883A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
JP2023537285A (ja) 2020-08-03 2023-08-31 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
EP4243831A1 (en) 2020-11-12 2023-09-20 Albireo AB Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic)
CN116583504A (zh) 2020-12-04 2023-08-11 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
WO2023237728A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Albireo Ab Treating hepatitis

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB860303A (en) 1958-06-20 1961-02-01 Ici Ltd Pharmaceutical compositions comprising ª‡-aryloxy-aliphatic carboxylic acids and/or ª
US3253157A (en) 1963-02-08 1966-05-24 Robotron Corp Timing circuit for actuating a load in accurate relationship to two inputs
US3287370A (en) 1965-06-08 1966-11-22 Mcneilab Inc Tetrahydrobenzothiepins
US3389144A (en) 1965-06-08 1968-06-18 Mcneilab Inc 5-pyridyl-2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzothiepin-5-ols
DE1593760A1 (de) 1967-02-01 1972-06-08 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung neuer Benz-epinderivate
US3444176A (en) 1967-04-28 1969-05-13 Mcneilab Inc Certain 4-diloweralkylamino-lower alkyl - 5 - pyridyl (or phenyl)-2,3-dihydro - 1 - benzothiepins and derivatives thereof
US3674836A (en) 1968-05-21 1972-07-04 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US4058552A (en) 1969-01-31 1977-11-15 Orchimed Sa Esters of p-carbonylphenoxy-isobutyric acids
FR2077733B1 (zh) 1970-02-10 1973-03-16 Roussel Uclaf
US3694446A (en) 1970-02-24 1972-09-26 William J Houlihan 5-(substituted-benzyl)-benzocycloheptenes and-1-benzthiepines
US3692895A (en) 1970-09-08 1972-09-19 Norman A Nelson Method of reducing hypercholesteremia in humans employing a copolymer of polyethylenepolyamine and a bifunctional substance, such as epichlorohydria
DE2230383C3 (de) 1971-10-01 1981-12-03 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und Verfahren zur Herstellung derselben
US4002750A (en) 1972-04-28 1977-01-11 Carlo Erba S.P.A. Pyrazine 4-oxide derivatives and process for their preparation
US3948973A (en) 1972-08-29 1976-04-06 Sterling Drug Inc. Halocyclopropyl substituted phenoxyalkanoic acids
US3962261A (en) 1974-02-04 1976-06-08 Warner-Lambert Company 2,3,4,5-tetra hydro-5-oxo-1-benzothiepi n-4-carboxamide 1,1-dioxides
FR2260569B1 (zh) 1974-02-08 1978-06-16 Ugine Kuhlmann
JPS5612114B2 (zh) 1974-06-07 1981-03-18
SE420725B (sv) 1974-09-26 1981-10-26 Ciba Geigy Ag Sett att framstella 2,3-dihydro-1-benstiepin-4-karboxylsyraamider
US4251526A (en) 1977-10-31 1981-02-17 Mccall John M 2-Benzothiepins and compositions and methods of use therefore
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
DE2928096A1 (de) 1979-07-12 1981-02-05 Basf Ag Magnetischer aufzeichnungstraeger
AU548996B2 (en) 1980-02-04 1986-01-09 Merck & Co., Inc. Tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives
US4444784A (en) 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
DK149080C (da) 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
AU548253B2 (en) 1981-05-11 1985-12-05 Pierre Fabre S.A. Benzoxepine derivatives and sulphur and nitrogen analogues thereof
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4559332A (en) 1983-04-13 1985-12-17 Ciba Geigy Corporation 20-Spiroxanes and analogues having an open ring E, processes for their manufacture, and pharmaceutical preparations thereof
CA1247547A (en) 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
EP0244364A3 (en) 1986-04-30 1992-04-01 Sandoz Ag Preparation of olefinic compounds
AU597671B2 (en) 1986-06-20 1990-06-07 Suntory Limited 2-Phenylbenzoxepin derivative
AU2301988A (en) 1987-08-19 1989-03-09 E.I. Du Pont De Nemours And Company Process for preparing sulfonylurea salts
DE3835291A1 (de) 1988-04-19 1989-11-02 Bayer Ag 1,3-disubstituierte pyrrolidine
US5158943A (en) 1988-11-21 1992-10-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfur-containing heterocyclic compounds
DE3901527A1 (de) 1989-01-20 1990-07-26 Hoechst Ag Alkylierte polyethyleniminderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel sowie pharmazeutische praeparate
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
DE3930696A1 (de) 1989-09-14 1991-03-28 Hoechst Ag Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel
US5075293A (en) 1989-10-10 1991-12-24 The Dow Chemical Company ((N-heterocyclyl)carbonyl)phosphoramidothioate ester insecticides
US5153184A (en) 1989-10-10 1992-10-06 Dowelanco ((N-heterocyclyl)carbonyl)phosphoramidothioate ester insecticides
GB8926560D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals
FR2661676A1 (fr) 1990-05-02 1991-11-08 Lipha Derives d'amino benzocycloalcanes, procedes de preparation et medicaments les contenant.
WO1992017467A1 (en) 1991-04-06 1992-10-15 Dr Lo. Zambeletti S.P.A. Substituted azacyclic compounds, process for their preparation and their use as analgesics
EP0508425A1 (en) 1991-04-12 1992-10-14 Schering Corporation Bicyclic amides as inhibitors of acyl-coenzyme a: cholesterol acyl transferase
AU1532492A (en) 1991-04-18 1992-11-17 Dr. Lo Zambeletti S.P.A. Use of heterocyclic compounds for the treatment of inflammatory pain
PL166991B1 (pl) 1991-05-03 1995-07-31 Raision Margariini Oy Sposób wytwarzania substancji obnizajacej poziom cholesterolu w surowicy krwi PL PL PL
EP0526402B1 (en) 1991-07-30 1998-01-21 Novartis AG Heteroaryl substituted hydroxylamine derivatives as lipoxygenase inhibitors
US5260316A (en) 1991-07-30 1993-11-09 Ciba-Geigy Corporation Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives
US5350761A (en) 1991-07-30 1994-09-27 Ciba-Geigy Corporation Indolyl substituted hydroxylamine derivatives
US5334600A (en) 1991-07-30 1994-08-02 Ciba-Geigy Corporation Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives
US5356897A (en) 1991-09-09 1994-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-(heteroaryl)-pyrazololi[1,5-a]pyrimidines
EP0534316A1 (de) 1991-09-21 1993-03-31 Hoechst Aktiengesellschaft Verwendung von alkylierten Polyethyleniminderivaten zur Anreicherung von Gallensäuren
US5519001A (en) 1991-12-19 1996-05-21 Southwest Foundation For Biomedical Research CETP inhibitor polypeptide antibodies against the synthetic polypeptide and prophylactic and therapeutic anti-atherosclerosis treatments
AU653658B2 (en) 1991-12-20 1994-10-06 Hoechst Aktiengesellschaft Polymers and oligomers of bile acid derivatives, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
NZ245504A (en) 1991-12-20 1995-08-28 Hoechst Ag Bile acid derivatives containing an ethylenically unsaturated grouping
FI925734A (fi) 1991-12-20 1993-06-21 Hoechst Ag Polyaspartamidderivat som adsorptionsmedel foer gallsyra, polyaspartamidderivat innehaollande gallsyror och foerfarande foer framstaellning av dessa samt anvaendning av dessa som laekemedel
US5244887A (en) 1992-02-14 1993-09-14 Straub Carl D Stanols to reduce cholesterol absorption from foods and methods of preparation and use thereof
GB9203347D0 (en) 1992-02-17 1992-04-01 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
ES2159283T3 (es) 1992-02-29 2001-10-01 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Complejos que contienen glicosil-fosfatidilinositol-proteinas y derivados de acido colanico, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
DK0563731T3 (da) 1992-03-28 1996-03-18 Hoechst Ag Lægemidler indeholdende polyhydromethylenderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse
DE69333894D1 (de) 1992-04-22 2005-12-01 Ligand Pharm Inc Verbindungen mit Retinoid x rezeptorselektivität
CA2093577C (en) 1992-05-07 2006-01-03 Michael Klaus Alkyl or alkoxy substituted s-heterocyclic retinoids
FR2698873B1 (fr) 1992-12-07 1995-02-24 Lipha Benzocycloheptènes, benzoxépines et benzothiépines activateurs des canaux potassiques, procédé de préparation, composition pharmaceutique les contenant.
WO1994009774A1 (en) * 1992-10-26 1994-05-11 Merck & Co., Inc. Biologically active compounds and process therefor
IL108633A (en) 1993-02-15 1998-07-15 Wellcome Found History of Benzothiazepine Hypolipidemic Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
IL108634A0 (en) 1993-02-15 1994-05-30 Wellcome Found Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them
ES2119190T3 (es) 1993-04-16 1998-10-01 Shionogi & Co Procedimiento para producir un compuesto de lignano.
TW289020B (zh) 1993-05-08 1996-10-21 Hoechst Sktiengesellschaft
TW289021B (zh) 1993-05-08 1996-10-21 Hoechst Ag
EP0624593A3 (de) 1993-05-08 1995-06-07 Hoechst Ag Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel.
US5703188A (en) 1993-06-02 1997-12-30 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Process for removing bile salts from a patient and compositions therefor
US5631365A (en) 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
IT1273751B (it) 1994-02-11 1997-07-10 Smithkline Beecham Farma Derivati azaciclici
ZA956647B (en) 1994-08-10 1997-02-10 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds.
CN1084741C (zh) 1994-09-13 2002-05-15 孟山都公司 具有回肠胆汁酸转运和牛磺胆酸盐摄入抑制剂作用的新的苯并硫杂䓬
US5994391A (en) 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US5705524A (en) 1994-11-04 1998-01-06 Gilead Sciences, Inc. Thiepane compounds
US6034118A (en) 1994-11-04 2000-03-07 Gilead Sciences, Inc. Thiepane compounds
GB9423172D0 (en) 1994-11-17 1995-01-04 Wellcom Foundation The Limited Hypolipidemic benzothiazepines
AU6039296A (en) 1995-06-07 1996-12-30 G.D. Searle & Co. Method to treat cardiofibrosis with a combination therapy of an angiotensin ii antagonist and an epoxy-steroidal aldoste rone antagonist
PT848703E (pt) 1995-07-21 2001-01-31 Nycomed Austria Gmbh Derivados de benzosulfonamidas como inibidores da enzima ciclo-oxigenase ii
GB2305665A (en) 1995-09-26 1997-04-16 Merck & Co Inc Selective ß3 agonists for the treatment of diabetes aand obesity
DE19610932A1 (de) 1996-03-20 1997-09-25 Bayer Ag 2-Aryl-substituierte Pyridine
EP0801060A1 (en) 1996-04-09 1997-10-15 Pfizer Inc. Heterocyclic Beta-3 Adrenergenic Agonists
DE19627431A1 (de) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclisch kondensierte Pyridine
HRP970330B1 (en) 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
DE19627430A1 (de) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Bicyclisch kondensierte Pyridine
GB9704208D0 (en) * 1997-02-28 1997-04-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK0864582T3 (da) 1997-03-14 2003-09-29 Aventis Pharma Gmbh Hypolidemiske 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxider
JPH10287662A (ja) 1997-04-08 1998-10-27 Kitasato Inst:The Ｆｏ−５６３７ａ物質及びｂ物質並びにそれらの製造法
US5929062A (en) 1997-06-19 1999-07-27 University Of Western Ontario Oxysterol inhibition of dietary cholesterol uptake
GB2329334A (en) 1997-09-18 1999-03-24 Reckitt & Colmann Prod Ltd Cholesterol-lowering agents
GB9800428D0 (en) * 1998-01-10 1998-03-04 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE19916108C1 (de) * 1999-04-09 2001-01-11 Aventis Pharma Gmbh Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung

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