DE1593760A1

DE1593760A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Benz-epinderivate

Info

Publication number: DE1593760A1
Application number: DE19671593760
Authority: DE
Inventors: Peter Dr Danneberg; Zeile Karl Prof Dr; Rolf Dr Giesemann; Dr Hauptmann Karl Heinz; Karl-Heinz Dr Weber
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1967-02-01
Filing date: 1967-02-01
Publication date: 1972-06-08
Also published as: GB1211258A; CH513111A; FR8052M; FR1603343A

Description

Case 1/262

C. H. BOEHRINGER SOHN, Ingelheim am Rhein Verfahren zur Herstellung neuer Benz-epinderivate

Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Benz-epinderivate der allgemeinen Formel

die auch in Form von Racematen und reinen Stereoisomeren vorliegen können,

sowie ihrer Säureadditionssalze. In dieser Formel bedeuten:

_v ι ? 196η.

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R- und Ep, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, oder Halogenatome, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, die Trifluormethyl-, Nitril- oder Hydroxygruppe oder zusammen mit dem aromatischen Hing einen Naphthyl-, Indanyl-, Tetrahydronaphthyl-, Methylendioxyphenyl- oder Benzodioxanylrest; B, ein Wasserstoff atom, die Methyl- oder Äthylgruppe oder eine gegebenenfalls mit einer niederen Alkylgruppe ein- oder mehrfach substituierte Phenylgruppe;

E^ ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine niedere Alkyl·- oder Alkoxygruppe substituiert ist; Β,- ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom und/oder eine niedere Alkylgruppe substituiert ist; Bg ein Wasserstoffatom, eine niejdere Alkylgruppe oder zusammen mit Ec und dem Stickstoffatom den Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit zwei Stickstoffatomen, der gegebenenfalls an seinem zweiten Stickstoffatom mit einer Methyl- oder Äthylgruppe oder einer gegebenenfalls durch Halogen, Methyl und/oder Äthyl ein- oder mehrfach substituierten Phenylgruppe substituiert sein kann, und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Methylengruppe,' wobei das 4-Amino-7i8-dimethyl-5-hydroxy-2,3,^z'-,5-tetra-

- 3 209824/1181 ^BAt> original

Neu· Unterlagen (Art. 711 al·. 2 Nr. 1 s*u 3

hydro-1-benzoxepin und das 4-Amino--5-hydroxy-?.,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin ausgenommen sind. Unter niederen Alkylresten bzw. Alkoxygruppen sind vorzugsweise solche mit 1-4-Kohlenstoffatomen zu verstehen.

Die erfindungemäßen Verbindungen enthalten mindestens zwei Asymmetriezentren, nämlich die Kohlenstoffatome 4 und 5 der Formel I. Sie können dementsprechend in vier stereoisomeren Formen existieren, von denen je zwei ein Paar optisch aktiver Antipoden darstellen. In dem einen Paar befinden sich die 5-ständige Hydroxylgruppe und die 4-ständige Aminogruppe in trans-, in dem anderen in cis-Stellung.

Wenn R^₊ eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, so besitzen die erfindungemäßen Verbindungen ein weiteres Asymmetriezentrum. Die Zahl der stereoisomeren Formen erhöht sich dann auf 8.

Die jeweiligen optisch aktiven Antipoden bilden in üblicherweise Racemate.

Die erfindungemäßen Substanzen lassen sich nach üblichen Verfahren herstellen:

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- -Z₁-

1.) Besonders bewährt hat sich dabei die reduktive Einführung des Restes R, unter gleichzeitiger Anlagerung eines Wasserstoffatoms an das Sauerstoffatom der Ketogruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel

(II)

in der R,, R«, Ra bis Rg und X die oben genannten Bedeutungen haben. Als zweiter Reaktonspartner kommt dabei beispielsweise katalytisch erregter Wasserstoff, bei der Reaktion von Natrium mit einem niederen Alkohol entwickelter Wasserstoff. Aluminium! sopropylat, ein komplexes Metallhydrid wie Lithiumalanat oder Natriumboranat, ein Methyl-, Äthyl- oder ein Phenylmagnesiumhalogenid in Frage, das gegebenenfalls an der Phenylgruppe ein- oder mehrfach mit einer niederen Alkylgruppe substituiert 1st. Wenn man als Reduktionsmittel Wasserstoff, Aluminium! sopropylat oder komplexe Metallhydride verwendet, so erhält man Verbindungen der Formel I mit R, = H. Bei Verwendung einer Grignardverbindung als Reaktionskomponente werden Verbindungen der Formel I mit R, = Methyl, Äthyl oder

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- 5 gegebenenfalls substituiertem Phenyl erhalten.

Nach diesem Verfahren entstehen nebeneinander die Racemate der eis- und der trans-Form. Eine Trennung der beiden Racemate kann durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie an Kieselgel erfolgen. Die Verbindungen, bei denen einer der Reste R= und R^ ein Wasserstoffatom bedeutet (sekundäure Aminoverbindungen), können auch durch Behandlung des Isomerengemisches mit Aldehyden oder Ketonen, vorzugsweise mit Benzaldehyd oder p-Nitrobenzaldehyd aufgetrennt werden, da die trans-Verbindungen der Formelvfcit di-e-seö Suias^feaiizen zu.. Oxazolidinen reagieren, während die. cis-Verbindungen dabei unverändert bleiben. Das gebildete Oxazolidin läßt sich aufgrund seiner stark veränderten Lösungseigenschaften leicht von der unveränderten cis-Verbindung abtrennen und anschließend wieder durch Behandeln mit verdünnter Mineralsäure in die Ausgangs-Komponenten zerlegen.

Die Racemate der eis- bzw. trans-Form können ihrerseits nach üblichen Verfahren, beispielsweise durch Salzbildung mit optisch aktiven Hilfssäuren wie Dibenzoyl-D-weinsäure oder (+)3-Bromcampher-8-sulfonsäure, anschließende fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salze und Freisetzung der Basen, in ihre optisch aktiven Antipoden übergeführt werden.

Die hier beschriebenen Trennmethoden können analog auf die nach den andc -...*. Verfahren erhaltenen Verbindungen angewandt werden.

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Die für die reduktive Einführung des Restes FU benötigten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich ausgehend von Verbindungen der Formel

III

in der R^, R₂, R^ und X die oben genannten Bedeutungen haben, auf drei verschiedenen Wegen erhalten. Zunächst ist es möglich, die jeweilige Verbindung der Formel III in Nachbarstellung zur Ketogruppe am siebengliedrigen Ring d.h. in 4-Stellung zu bromieren und das Bromatom anschließend durch Umsetzung mit dem der Gruppe

j entsprechenden sekundären Amin gegen diese Gruppe

auszutauschen. Ein weiterer Weg besteht darin, analog Beispiel I des US-Patentes 3 243 439 eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit Hilfe von Hydroxylamin der in 5-Stellung befindlichen Ketogruppe zu oximieren, anschließend gemäß Beispiel II dieses Patentes das erhaltene Oxim mit Toluolsulfochlorid umzusetzen und dann das entstandene O-p-tosyl-Oxim analog Beispiel III des genanntesn US-Patentes in die korres pondierende freie Aminoverbindung der allgemeinen Formel II

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zu überführen. Eine dritte Möglichkeit, die Verbindungen der allgemeinen Formel II aus Verbindungen der allgemeinen Formel III herzustellen, besteht darin, gemäß einer Vorschrift von O. Dann und W.D. Arndt in Liebigs Annalen 587 S.50 (1954) in das Ausgangsmaterial der Formel III mit Hilfe eines organischen Nitrits eine Oximinogruppe am siebengliedrigen Ring in Nachbarschaft zur Ketogruppe (d.h. in 4-Steilung) einzuführen und die erhaltene Verbindung mit katalytisch erregtem Wasserstoff in die korrespondierende Verbindung der Formel II mit primärer Aminogruppe umzuwandeln.

2.) Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Rg ein Wasserstoffatom und Rc eine niedere Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom und/oder eine niedere Alkylgruppe substituiert ist, bedeuten, lassen sich auch dadurch erhalten, daß man die Alkylgruppe oder die gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe In die (im übrigen gleich gebaute) Substanz mit primärer Aminogruppe (d.h. R,-=Rg=H) einführt. (Hierzu kommen als Ausgangsmaterial auch die beiden als Endprodukte ausgenommenen Verbindungen in Frage). Dies kann mit Hilfe von üblichen Alkylierungsmitteln, z.B. mit Alkylhalogeniden, Alkylsulfonsäureestern oder mit Aceton bzw. Methyläthylketon und katalytisch erregtem Wasserstoff geschehen bzw. mit üblichen Benzylierungsmitteln.

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3.) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rg das Wasser stoffatom bedeutet, können auch aus Verbindungen der allgemeinen Formel

R^f

. R

IV

in der R¹ eine übliche hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, durch Abspaltung der Schutzgruppe erhalten werden. Als Schutzgruppe kommen beispielsweise ein Acyl- oder der Benzylrest in Betracht. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen Rc einen Benzylrest bezeichnet, sind nur Ausgangsverbindungen mit einer hydrolytisch abspaltbaren Schutzgruppe geeignet.

4.) Tertiäre Amine der Formel I, in denen also K₁- und Rg dasselbe wie oben, Jedoch nicht Wasserstoffatome bedeuten, können aus den entsprechenden sekundäuren Aminen (Rc oder Rg gleich Wasserstoffatorn) durch Einführung eines niederen Alkylrestes bzw. der gegebenenfalls durch ein Halogenatom und/oder eine niedrige Alkyl-substituierten Benzylgruppe nach üblichen Verfahren hergestellt

werden.

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Zur Herstellung solcher tertiärer Amine, in denen FU und Rg den gleichen Alkylrest bedeuten, erfolgt die Einführung der ersten und der zweiten Alkylgruppe zweckmäßig in einem Zuge. Dazu wird die Alkylierung gemäß Verfahren 2.) über die Stufe der Monoalkylierung hinaus bis zur Dialkylierung fortgeführt. Als Alkylierungsmittel· dienen dabei vorzugsweise Alkylhalogenide oder Alkylester von Sulfonsäuren.

Die nach den Verfahren 2.) bis 4.) erhaltenen Verbindungen werden gewünschtenfalls, wie unter Verfahren 1.) beschrieben, in die einzelnen Racemate oder die'einzelnen optischen Antipoden aufgetrennt.

Die vorstehend beschriebenen Alkylierungs- und Abspaltungsreaktionen lassen sich sowohl in der eis- als auch in der trans-Reihe ausführen. Dabei können sowohl racemische als auch optisch aktive Ausgangsmaterialien eingesetzt werden.

Die Substanzen der allgemeinen Formel I sind infolge der Anwesenheit einer Aminogruppe im Molekül Basen und werden daher für eine therapeutische Anwendung zweckmäßig in üblicher

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Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt. Dies kann beispielsweise durch Umsetzung mit geeigneten Säuren geschehen. Als geeignete Säuren kommen z.B. in Frage: Salzsäure, Bromwassersto ffsäure, Schwefelsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure oder saure Harze vom vernetzten Polystyrol-Typ, die Sulfonsäuregruppen enthalten, wie Zeo-Ka: 225 (eingetragenes Warenzeichen).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 haben interessante pharmakologische, insbesondere antidepressive und antikonvulsive Eigenschaften bei geringer Toxizität. Als besonders wertvoll haben sich dabei die Verbindungen der trans-Reihe erwiesen, und zwar insbesondere solche, bei denen R₁, R₂ und Rc eine niedere Alkylgruppe (vorzugsweise Methyl) und R, und Rg Wasserstoffatome bedeuten, während R/ und X die oben angegebene Bedeutung haben (dabei kann auch lediglich einer der Reste R₁ und R₂ niederes Alkyl sein, während der andere eine der übrigen für R₁ und R₂ möglichen Bedeutungen hat). Eine besonders ausgeprägte antidepressive Wirkung

haben beispielsweise die optischen Antipoden und das Racemat der trans-Form des 4-Methyl-amino-5-hydroxy-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-hydrochlorids, des 4-Methylamino-5-hydroxy-7,9-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxep in- hydrochlorids, des 4-Methylamino-5-hydroxy-7,8-dimethyl- 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzocycloheptens und des 4-Dimethylamino-5-hydroxy-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepinhy£rochlorids, gezeigt; während sich die optischen Antipoden und das Racemat der trans-Form des 4-Methyla«ino-

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3,7,8-trimethyl-5-hydroxy-2,3,A,5-tetrahydro-lbenzoxepins als gute Antikonvulsiva herausgestellt haben.

Als Dosis für die orale Anwendung der trans-Verbindungen der Formel I werden 1 bis 250 mg als Einzeldosis und 30 bis 500 mg als Tagesdosis vorgeschlagen; für die drei formelmäßig bezeichneten Racemate und ihre optisch aktiven Antipoden kommt beispielsweise eine Einzeldosis von 2 bis 75 mg und eine Tagesdosis von 30 bis 150 mg in Frage.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen wie Sympathicomimetika oder Psychopharmaka, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmittel, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden.

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Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffekts aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cylamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmacktsverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondeneationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.

Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Äthylendiamintetraessig säure, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.

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Den oder die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzmcker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken:

Beispiel 1

4.N-Benzyl-N-methvlamino-^-hydroxv-7,8-dimethyl-2, 314,5-tetra hydro-1-benzoxepin

0,2 Mol = 61,8 g racemisches 4-N-Benzyl-N-methylamino-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-on (Fp. 85-87°C), gelöst in 1 1 Methanol, werden ohne Kühlung unter Rühren während 10-15 Minuten mit 15 g Natriumboranat versetzt. Unter Aufschäumen erwärmt sich das Reaktionsgemisch allmählich. Anschließend wird noch 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, im Vakuum eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt 60-62 g des kristallinen Isomerengemisches. Durch wiederholtes Kristallisieren aus Methanol

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kann man die racemische trans-Komponente erhalten. Es ist aber günstig, das Gemisch über eine Säule von 400 - 500 g thermisch aktiviertes Kieselgel zu Chromatographieren, wobei sich eine Mischung Isopropyläther/Diäthylamin 50 : 1 als Fließmittel bewährt hat.

Man erhält 25-30 g racemisches trans-4-N-Benzyl-N-methylamino-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroxy-lbenzoxepin vom Schmp. 111-112°C; bei weiterem Eluieren 10-15 g des entsprechenden Racemats der cis-Verbindung vom Schmp. 94-95⁰C.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:

3,4-Dimethylphenol kann entweder nach O.Dann und W.D. Arndt, Liebige Annalen 587, S. 50 oder besser als Natriumsalz mit Butyrolacton nach B. Dotzauer, Diss. Marburg (1959) S.55,in 3,4-Dimethylphenoxybuttersäure überführt und mit Polyphosphorsäure cyclisiert werden.

0,5-Mol β 95 g Tte-Dimethyl^^^^-tetrahydro-l-benzoxepin-5-on werden in 500 ecm Chloroform mit 80 g Brom bromiert. Die sofort einsetzende Reaktion ist nach 15 Minuten beendet. Man dampft i.V. zur Trockne. Der feste Rückstand wird mit 121 g N-Benzyl-N-methylamin und 400 ecm Xylol oder Toluol 30 Min. unter Rttckfluß gekocht; das N-Benzyl-N-methylamin-

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-Xk-

hydrobromid mit Wasser ausgeschüttelt und das Reaktionsprodukt mit 2 η Salzsäure extrahiert. Alkalisieren der salzsauren Extrakte, Ausschütteln mit Methylenchlorid und Umkristallisieren aus Methanol ergibt 78-85 g = 50-55 % d.Th. an racemischem 4-N-Benzyl-N-methylamino-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-on, F.; 85-87°e.

Beispiel 2

4-iMethylamino-5-hydroxy-7.8-dimethyl-2, 3.4.5-tetra hydro-1-benzoKepin

30 g der nach Beispiel 1 erhaltenen racemischen trans-Benzylverbindung werden in 200-250 ecm Eisessig mittels Pd-Kohl· hydriert, nach Filtration, Eindampfen, Lösen mit Wasser und Fällen mit Ammoniak erhält man 70-80 % d.Th. an farblosen Kristallen vom Schmp. 117-118⁰C.

Mit alkoholisch-ätherischer Salzsäure wird das farblose Hydrochlorid der racemischen trans-Titelverbindung vom Schmp. 210°C erhalten.

In analoger Weise wird das cis-Isomere hydriert und die erhaltene racemisch· cis-Base der Titelverbindung, F. 15O-151°C in das Hydrochlorid, F. 175-176⁰C, überführt.

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Ab

Beispiel 3

4-Methylamino-5-hvdroxv-7.8-dimethvl-2.3.4.5-tetrahydro-1-bcnzoxepln

Das nach der Borhydridreduktion gemäß Beispiel 1 verbleibende Gemisch der isomeren Racemate des 4-N-Benzyl-N-methyl-amino-5-hydroxy-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l benzoxepins (60-62g) wird direkt in Eisessig hydriert und das Reaktionsprodukt mit Ammoniak gefällt (3O-35g). Das Gemisch aus eis- und trans-Racemat der Titelverbindung wird mit 30 g p-Nitrobenzaldehyd in 400 ecm Xylol 2 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Man dampft, im Vakuum ein und gibt über eine kurze Säule aus Kieselgel (Fließmittel Isopropyläther). Als erste Fraktion werden 15-20 g des korrespondierenden Oxazolidins vom Schmp. 101-102⁰C erhalten. Das Oxazolidin wird mit InSalzsäure 15 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Aus dem Filtrat erhält man mit Ammoniak die gewünschte racemische trans-Base vom Schmp. 114-116⁰C.

Beispiel 4

ft^xIsopropvlamino-5-hvdroxv-7.8-dimethvl-2. 3, 4.5-tetrahydro- 1-benzoxepln

Eine Suspension von 0,1 Mol » 31,4 g racemischem 4-Isopropylamino-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-

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5-on-hydrochlorid (Schmp. 225-227 C) in 1 Ltr. Isopropanol gibt man zu einer Mischung von 16,6 g Natriumboranat mit 1 Ltr. Isopropanol und rührt 48 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von 100 ecm Wasser wird 1 Stunde weitergerührt, und anschließend abgesaugt. Das Filtrat dampft man im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand wie bei Beispiel la.

Ausbeute: an racemischer trans-Base.'5-7 g,Schmp. 115-117⁰C

an racemischer cis-Basef3-4 g.Schmp. 141-142°C

Herstellung des Ausgangsmaterialst

0,5 Mol β 95 g^,e-Dimethyl^^^^-tetrahydro-l-benzoxepin-5-on wird analog Beispiel 1 bromiert, der Rückstand in 500 cmm Benzol mit 120 g Isopropylamin (lÖO#ig) 75 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Isopropylaminhydrobromid und Aminüberschuß werden dann mit Wasser ausgewaschen. Nach Zugabe von 2n Salzsäure fällt das relativ schwer lösliche 4-Isopropylamino-7,8-dimethyl-2,3_f 4,S-tetrahydro-l-benzoxepin-S-onhydrochlorld aus. Ausbeute: 75-8Og:, F.:225-227⁰C

Beispiel 5

4-Dlmethvlamino-5-hvdroxv-2.3.4.5-tetrahydro-l-benzothlepln

0,1 Mol » 22,2 g 4-Dimethylamino-2,3f4,5-tetrahydro-l-benzothi«pin-5-on (erhalten durch Bromierung von 2,3,4,5-Tetrahydro-l-benzothiepin-5-on - Schmp. der 4-Bromverbindung 85-87⁰C - und anschließende Aminierung mit 10#iger Dimethylaminlösung 20 Stunden bei 55-60⁰C) werden in 250 ecm

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Methanol!wie bei Beispiel 1 mit 7,5 g Natriumboranat reduziert. Nach Aufarbeitung und chromatographischer Trennung erhält man die racemische trans-Base mit dem Schmp. 146-148⁰C und die racemische cis-Base mit dem Schmp. 86-87⁰C.

Beispiel 6

4-Dimethylamino-5-hydroxY-5.7.8-trimethyl-2.3.4.5-tetrahydro- 1-benzoxepln

Zu einer Grignardlösung aus 1,8 g Magnesium, 10 g Methyl-Jodid und 25 ecm Äther gibt man 5,0 g 4-Dimethylamino-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-on (erhalten aus der korrespondierenden 4-Bromverbindung mit benzolischer Dimethylaminlösung) in 25 ecm Äther, kocht 30 Minuten, gibt in der Kälte Aamonchloridlösung zu, trennt ab und chromatographiert den Rückstand der Ätherlösung wie in Beispiel 1 beschrieben.

Ausbeute: 20 % d.Th. an racemischer trans-Base vom Schmp. 88-90⁰C.

Beispiel 7

-?.8-dl—thvl-2.3.4.5-t«trahydro-

benzocvclohepten

Analog Beispiel 1 wurden 0,2 Mol 7,8-Dimethyl-benzosuberan-5-on voa Kp₀ ^ : 102rl04°C (hergestellt durch Umsetzung von o-Xylol mit Glutarsäureanhydrid/Aluminiumchlorid, Reduktion

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BAD ORfGiNAL

der entstehenden Ketoverbindung und anschließender Cyclisierrung mit Polyphosphorsäure) bromiert und mit Benzylmethylamin aminiert. Reduktion mit Natriumboranat, chromatographische Trennung und reduktive Entbenzylierung ergaben die racemische trans-Base der Titelverbindung vom Schmp. 149-15O⁰C, (Hydrochlorid: F. 212-213⁰C)

Beispiel 8

8-Chlor-4-methylamino-5-hvdroxy-2.3«4.5-tetrahydro-l-benzoxepin

11 g racemisches trans-e-Chlor-^-benzylmethylamino-iJ-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-hydrochlorid (hergestellt analog Beispiel 1) werden in 100 ecm Wasser und 50 ecm Methanol nach Zugabe von 1,5 g Kohle und 15 ecm 2 %igen Palladiumchlorürlösung bei 60° und 5 atm hydriert. Nach 3 bis 5 Minuten sind 90 % des zur Abspaltung der Benzylgruppe nötigen Wasserstoffs aufgenommen und die Hydrierung wird wesentlich langsamer. Man bricht ab und arbeitet analog Beispiel 1 auf.

Ausbeute: 75 % d.Th. farblose Kristalle aus Isopropyläther; F. 121-122°C (trans-Base).

Beispiel 9

4-Dimethylamino-5-hvdroxy-718-dimethyl~2.3.4.5-tetrahydro- 1-benzoxcpln

0,5 Mol = 95 g y.e-Dimethyl^^^^-tetrahydro-l-benzoxepin-5-on wird analog Beispiel 1 bromiert und mit 500 ecm einer

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BAD ORIGJNAL

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10 #igen benzolischen Dimethylaminlösung 1 Stunde bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei 50° C aminiert; die anschließende Reduktion und Trennung erfolgt analog Beispiel 1.

Man erhält die racemische trans-Base vom Schmp. 103-104⁰C (Hydrochlorid: F. 131-132⁰C) und die racemische cis-Base vom Schmp. 142-143°C (Hydrochlorid, F. ,215-217⁰C).

Beispiel 10

4-Morpholino-5-hvdroxv-7.8-dimethvl-2,3.4.5-tetrahydro- !«»benzoxepin

Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben, ausgehend von 7,8-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-on, das man bromiert, anschließend mit Morpholin umgesetzt, dam mit Natriumboranat reduziert und ohromatographisch trennt. Man erhält hierbei;
Racemische trans-Bases F. 135-136°C_e Racemische cis-Bases F, 145-146°C.

Beispiel 11 ■

4-Piperidino-5-hydroxy-7_f 8-dimethvl-2.3.4.5-tetrahvdro-1-benzoxepin

Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben, ausgehend von 7,8-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-on das bromiert, anschließend mit Piperidin umgesetzt, dann

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mit Natriumboranat reduziert und chromatographisch getrennt wird. Man erhält hierbei ι ■ .

Racemische trans-Base: F. 82-84⁰C.
Racemische cis-Baeej F. 175⁰C.

4°Ν^Ρη@ηγ1ρ lpe r a.zi no~5~h3rdr ox^
h^dro-1-benzoxepin

Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben,, ausgehend von 7_P8-Dimethyl=2„3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-onj das bromiert, anschließend mit "N-Phenylplperazln urnge setzt, dann mit Natriumboranat reduziert und chromatographisch getrennt wirdo Man erhält hierbei! Racemische cis--Base,' F.. 205-207⁰C (Hydro chi ο rids F. 231-233°C)_O

Bei-»ρ Lei 15 . ■ '

benzo Kgpip. [

Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben^ wobei man Phenol in Phenoxybuttersäure überführtj diese mit Polyphosphorsäur® cyeXisl©rt₉ das erhaltene-2,3-, 4·» 5-' T0trahyaro-l-=«b®n2oxepin«=5--on bromiert, ■ anechließend. mit N=Benzyl=NH£a®thylaain umsetzt und mit Natriumboranat reduziort xxnd ehiOmatographisch tr@mit_o Man erhält hierbei

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BAD ORIGINAL

racemische trans-Base: F. 84-85°C racemische cis-Base: F. 107-108°C

Beispiel 14

4-Methylamlno-^-hyd.roxy-2_t3i4_t^-tetrahydro-l-benzoxepin Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 2 beschrieben, ausgehend von den entsprechenden Endprodukten des Beispiels 13. Man erhält hierbei!

Racemisch.:· trans-Tltel-Verbindung (Base): F. 99-100⁰C. (Hydrochloric^ F.I96-197⁰C)

RacemLsche cis-Titel-Verbindung (Base); F. 12?-L2ö°C (Hydrochloric!: F. ⁰

Beispiel 15

4-N-BenzyL-N-methylamino-5-hydroxy-8-me thoxy-2,3.4. f te trahydro-1-benzoxepln

Die Herstellung erfolgt, ausgehend vom Renorclnmonomethylächer. wit in Beispiel 1 beschrieben, wobei man die 3-Methoxyphenoxybuttersäure mit Polyphosphorsäure zum 8-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-on cyclisiert, dieses in 4-Stellung bromiert, anschließend mit N-Benzyl-N-methylamin umsetzt, mit Natriumboranat reduziert und chromatographisch trennt. Man erhält hierbei:

Racemische trana~Baee*F. 105-107⁰C

Racemiscbe cis-BasetF. 82-84°C.

2 ü y 8 2 4 / 1 1 B Ί

Beispiel 16;

-Z,3t 4.5-tetrahydro-

1-benzoxepin

Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 2, ausgehend von den entsprechenden Endprodukten des Beispiels 15.

Man erhält hierbei:

Racemische trans-Titel-Verbindung (Base): F. 102-103⁰C (Hydrochlorid: F. 200-202⁰C)

Racemische cis-Titel-Verbindung (Base): F. 125-126°C (Hydrochlorid: F. ca.150⁰C. )

Beispiel 17:

4-N-BenzYl-N-methYlamlno-5-hydroxv-7.9-dimethyl-2.3.4.5-tetrahvdro-1-benzoxepin

Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben, ausgehend von 2,4-Xylenol, das in die 2,4-Dimethylphenoxybuttersäure überführt wird. Diese wird mit Polyphosphorsäure cyclisiert, das erhaltene 7_f9-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrol-benzoxepin-5-on vom K^ 0,2 * 116-118⁰C bromiert, anschließend mit N-Benzyl-N-methylamin umgesetzt, mit Natriumboranat reduziert und chromatographisch getrennt. Als Endprodukt erhält man:
Die eacemische trans-Base: F. 105-107⁰C, bzw. die racemieche cis-Base: F. 89-91⁰C.

2 0 9 8 2 A / 1 1 8 1 ^{BAD 0RIG1NAL}

Beispiel 18

^Methylamino-S-hYdroxv--?» 9-dimethvl~2.3. 4. 5-tetrahydro- 1-benzoxepin

Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 2 beschrieben,

ausgehend von den Benzy!verbindungen des Beispiels 17.

Man erhält hierbei: Racemische trans-Titel-rVerbindung (Base): F. 112-113°C

(Hydrochlorid 185-186⁰C)

Racemische cis-Titel-Verbindung (Base):F. 114-115⁰C (Hydrochlorid: F. 215-2l6°C)

Beispiel 19

4-Dimethylamino-5-hydroxy-8-chlor-2.3.4. 5-tetrahydro-l benzoxepin

Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben, ausgehend von 3-Chlorphenol über die 3-Chlorphenoxybuttersäure und das 8-Chlor-2,3,4,5-=feetrahydro-l-benzoxepin-5-on. Letzteres wird bromiert, mit Dimethylaminlösung umgesetzt, mit Natriumboranat reduziert und chromatographisch getrennt. Man erhält hierbei:

Racemische trans-Base: F. 6l-63°C, Racemische cis-Base: F. 134-135⁰C.

209824/1181

Beispiel 20

4-Dlmethvlamino-5-hydroxy-7-chlor-2.3.4.5-tetrahydro-l benzoxepin

Die Herstellung erfolgt wie In Beispiel 1 angegeben, ausgehend von 4-Chlorphenol über die 4-Chlorphenoxybuttersäure und das 8-0110^2,3,4, S-tetrahydro-l-benzoxepin-fj-on. Letzteres wird bromiert, mit Dimethylamin umgesetzt, mit Natriumboranat reduziert und chromatographisch getrennt. Man erhält hierbei: Racemisch« trans-Baa·: F. 119-120⁰C Racemische cis-BasetF. 118-120⁰C.

Beispiel 21

4-Dimethvlamino-5-hvdroxv-7.8-dimethvl-2.3.4.5-tetrahydro benzocvclohepten

Die Herstellung erfolgt,wie in Beispiel 7 angegeben, über

das 7,8-Diaethyl-benzoeuberan-5-on und die entsprechende 4-Brom-Yerbindung, die mit Dimethylamin umgesetzt, mit

Natriumboranat reduziert und chromatographisch getrennt

wird. Man erhält hierbei!

Racemische trane-Basex F. 76-77°C.

209824/118! BADOR₁G₁NAL

Beiapiel 22

A-N-Benzyl-N-methvlamino-0.7. e-trimethyl-^-hydroxy-2.3.4.5-tetrahvdro-l-benzoxepin Ausgehend von 3,4-Dimethylphenol und γ-Brom-ßmethylcrotonsäureäthylester wird, wie In Beispiel 1 beschrieben, 3,7,8-Trimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lbenzoxepin-5-on vom Kp₀ « 110-H2°C hergestellt. Bromierung, Umsetzung mit N-Benzyl-N-methylamin und ' Reduktion mit Natriumbor anat führt nach säulenchromatographischer Trennung zu den öligen eis- und trans-Verbindungen.

Beispiel 23 Trans-»4-Methylamino-3.7.8-trlme thy 1-^-hydr oxy-2.3.4.5-te tra-

hvdro-1-benzoxepin

Die nach Beispiel 22 erhaltene trans-Verbindung wird analog Beispiel 2 entbenzyliert. Schmp. der Verbindung: 111-' 113°C

Beispiel 24

4-N-Benzγl-N-methylamlno-8-methvl-5-hγdroχy-2.3.4.5-tetrahvdro-1-benzoxepln

Ausgehend von o-Kresol und Butyrolacton wird,wie in

209824/ 1181

Beispiel 1 beschrieben,die Titel-Verbindung erhalten. Trans-Verbindung: F. 58-6O⁰C _t cis-Verbindung: F. 99-100⁰C.

Beispiel 25

4-Methvlamino-8-methyl-5-hydroxv-2.3.4.5-tetrahydro-l-

benzoxepin

Durch Entbenzylierung der nach Beispiel 24 hergestellten Verbindungen entsprechend Beispiel 2 erhält man die Titelverbindung. Trans-Base: F. 81-82⁰C (Hydrochlorid: F.: 231-232°C) cis-Base: F. 146-148⁰C (Hydrochlorid: F. 182-183°C)

Beispiel 26

4-N-Benzγl-N-methylamino-7-chlor-9-methvl-5-hydroxy-2.3.4.5-tetrahvdro-1-benzoxepin

Ausgehend von 2-Methyl-4-chlorphenol und Butyrolacton wird analog Beispiel 1 die Titelverbindung erhalten. Trans-Base: F. 14O-141°C cis-Base: F. 91-92°C.

209824/1181

BAD ORIGINAL

a?

Beispiel 27

^,3.4.5-tetra-

hydro-1-benzoxepin

Schonende katalytische Entbenzylierung der nach Beispiel 26 erhaltenen Trans-Baee in Wasser/Methanol analog Beispiel 8 ergibt die Titelverbindung; F. 141-142°C.

Beispiel 28

Trans-4-Amino--7.9-dime thvl-5-hvdroxy-2.3.4.5-te trahydro-1-benzoxepin

38,Og 4-Amino-7 ,9-dimethy1-2,3 ,4-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ronThydrochlorid werden mit 15 g Raney-Nickel in 500 ml Wasser bei 5 Atm. und 60° hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird die Base mit Ammoniak freigesetzt und mit viel Äther ausgeschüttelt. Die getrocknete Ätherlösung wird auf ca. 300 ml eingedampft, wobei die gewünschte trans-Form auskristallisiert· Nach Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält man 5 - 8 g der Titelverbindung vom F. 138-140⁰C. Das hieraus hergestellte Hydrochlorld schmilzt bei 245-248⁰C.

Das Ausgangematerial wurde wie folgt erhalten: 19 g 7,9-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-on (siehe Beispiel 17) werden nach O.Dann und W.D. Arndt, Liebigs Annalen 587, S. 50 (1954) oximiert. Man erhält 18,4 g der Oxi mino-Verbindung vom F. 153-154°. Durch Hydrierung mit Palladium in Methanol - HCl erhält man hieraus 9 g 4-Amino-7,9-dimethyl-2,3,4,5~tetrahydro-l-b6nzoxepin-5-on-hydro-

209824/1 181

Chlorid vom F. 210-211°. Beispiel 29

Trans-4-Methylamino-5-hydroxy-7.9-dimethyl-2.3.4.5-tetrahvdro-1-benzoxepin

30 g 4-Methylamino-7,9-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-on-hydrochlorid werden in 300 ml Wasser mit 10 g Raney-Nickel bei 5 Atm. und 60° hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird die Base mit Ammoniak freigesetzt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Man dampft die Methylenchloridlösung ein und kristallisiert den Rückstand zweimal aus Isopropylather um. Man erhält 15 g der Titelverbindung vom F. 112-115°.

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten; 80 g 2,9-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-on (siehe Beispiel 17 ) werden bromiert und anschließend mit N-Benzyl-N-methylamin umgesetzt, wobei 88 g 4-N-Benzyl-N-methylamino-7,9-dimethyl-2,3,4,S-tetrahydro-l-benzoxepin^- on vom F. 78-79° erhalten werden.

Das Keton wird in 600 ml Wasser, 150 ml 2 η HCl und 350 ml Methanoliin Gegenwart von 2 g Kohle und 50 ml 2 #iger Palladiumchlorid-Lösung bei 6o° und 5 Atm hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird die Lösung eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das 4-Methylamino-7,9-dimethyl-2,3,4,S-tetrahydro-l-benzoxepin-S-onhydrochlorid, in einer Ausbeute von 75 g, F. 223-225°.

209824/1181

BAD ORIGINAL

•iO

Beispiel 30 Trans^-Methylamino-g-methvl-^-hvdroxy·^. 3.4.5-tetrahydro-

1-benzoxepin

Wird die trans-Bast aus Beispiel 26 in Methanol soweit hydriert, daß 2 Mol Wasserstoff verbraucht werden, erhält man die enthalogenierte Titelverbindung·

Sie ist ebenfalls durch reduktive Enthalogenierung der trans-Base aus Beispiel 27 zugänglich. trans-Basex F.79-80°.

Beispiel 31 Trans-4-Methylamino-5-hvdroxy-8.9-dimethyl-2.3.4.5-tetra-

hvdro-1-benzoxepin

Ausgehend von 2,3-Dimethylphenol und Butyrolacton wird analog Beispiel 1 die ölige Benzylverbindung erhalten. Katalytisch - reduktive Entbenzylierung in Eisessig oder Methanol analog Beispiel 8 ergibt die Titelverbindung. trans-Base, F. 103-104° trane-Hydrochlorid F. 218-219°

209824/1181 ^⁰ ^0FtlQ'N_AL

Beispiel 32

4-( 2- C o~Toly 1^p iperazino) -9-hydroxy-718-dimethyl-2,3*4.5-tetrahydro-1-benzoxepin

Die Herstellung erfolgt "gemäß Beispiel 12. Das nach dem dort beschriebenen Weg zugängliche 4-(2-[o-Tolyl]-piperazino)-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-on vom Fp. 115-116°C wird entweder mit Natriumboranat reduziert oder in Gegenwart von Raney-Nickel katalytisch hydriert. Man erhält in beiden Fällen überwiegend das cis-Isomere. Fp. der Base: 220-222⁰C.

Beispiel 33

4-N-Methylpiperazino-5-hydroxy-7.8-dimethvl-2.3.4.5-tetrahydro-1-benzoxepin

Diese Verbindung wird analog Beispiel 32 gewonnen. Das Keton schmilzt bei 72-74⁰Cj die Base des cis-Isomeren der Titelverbindung bei 172-173°C.

Beispiel 34

♦ 4-Attino-5-hvdroxY-7«e-dimethyl-2.314.5-tetrahvdro-l-benzthiepin

Ausgehend vom 3,4-Dimethylthiophenol wird mit Hilfe von Butyrolacton die 3,4-Dimethylphenylmercaptobuttersäure aufgebaut, die nach Cyclisierung mit Polyphosphorsäure das 7,8-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzthiepin-5-on vom Fp. 72-75° ergibt,

209824/1181 bad ORIGINAL

Mit Amylnitril in Äther erhält man hieraus die 4-Nitrosoverbindung vom Pp. 186-188⁰C. Reduktion mit Palladiumkohle in Methanol/Salzsäure ergibt 4-Amino-7,8-dimethy1-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzthiepin-5-on-hydrochlorid vom Fp. 253-254⁰C. Die hieraus freigesetzte Base schmilzt bei 84-87⁰C.

Reduktion mit Natriumboranat in Isopropanol ergibt die Titelverbindung vom Pp. 129-13O⁰C,

209824/1 181

1693760

Die nach den vorstehenden Beispielen hergestellten
Verbindungen erwiesen sich bei NMR-spektroskopischer
Untersuchung als eterisch einheitlich.

Pharmazeutische Anwendungsbeispiele

1. Dragees

Zusammensetzung:

1 Drageekern enthält

4-M«thylamino-5-hydroxy-7,8-dimethyl-2,3,4,5-

tetrahydro-1-benzoxepin-hydrochlorid	15,0	mg
Milchzucker	23,5	mg
Maisstärke	10,0	mg
Gelatine	1,0	mg
Magnesiumsteearat	0,5	mff

50,0 mg

BAD ORIGINAL 209824/1181

Herstellung: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10 #igen wäßrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bis 4O°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von Zucker, Titandioxid, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Dragee-Endgewicht: 100 mg.

2. Tropfen

Zusammensetzung: 100 ml Tropfenlösung enthalten:

p-Hydroxybenzoesäure-methylester 0,035 g

p-Hydroxybenzoeeäure-propylester 0,015 g

Anisol 0,05 g

Menthol 0,06 g

Äthanol rein 10,00 g

4-Methylamino-5-hydroxy-7,9-dimethyl-2,3,4, 5-tetrahydro-l-benzoxepin-hemisuccinat 1,00 g

Zitronensäure 0,7 g Natriumphosphat sek.*2 H₂O 0,3 g Natrium-Cyclamat 1,0 g

Glycerin 15,0 g

bidtst. Wasser ad 100,0 mg

20982A/1181

BAD ORIGINAL

Herstellung: Die p-Hydroxybenzoesäure-ester, das Anisol sowie das Menthol werden in dem Äthanol gelöst (Lösung A). Die Puffersubstanzen,die Wirksubstanz sowie das Natriumcyclamat werden in dest. Wasser gelöst und das Glycerin zugefügt (Lösung B).

Lösung A wird in Lösung B eingerührt und die Mischung mit bidest. Wasser auf das vorgegebene Volumen aufgefüllt. Die fertige Lösung wird durch ein geeignetes Filter filtriert.

3. Suppositorlen

1 Zäpfchen enthält:

4-Dimethylamino-5-hydroxy-7,8-dimethyl-

2,3,4,5-tetrahydro-l-l-benzoxepin-methansul-

fonat 25 mg

Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W 45; ein Triglyceridgemisch) 1675 mg

Herstellung: Die fein gepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und auf 40°Cabgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masee wird bei 35°C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.

20982Λ/1 181 _ßAD

4. Ampullen

1 Ampulle enthält

4-Methylamino-5-hydroxy-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzocyclohepten 20,0 mg

Zitronensäure 7,0 mg

Natriumphosphat sek.-2 H₂O 3,0 mg

Natriumpyrosulfit 1,0 mg

bidest. Wasser ad 1,0 ml

Herstellung: In ausgekochtem Wasser werden nacheinander die Puffersubstanzen, die Wirksubstanz sowie das Natriumpyrosulfit gelöst. Man füllt mit, abgekochtem Wasser auf das angegebene Volumen auf und filtriert pyrogenfrei.
Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C.

209824/1 181

Claims

Patentansprüche

in der R^ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen, die Trifluormethyl-, Nitril- oder Hydroxylgruppe oder zusammen mit dem aromatischen Ring einen Naphthyl-, Indanyl-, Tetrahydronaphthyl-, Methylendioxyphenyl- oder Benzodloxanylrest,

R, ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe oder eine gegebenenfalls mit einer niederen Alkylgruppe ein- oder mehrfach substituierte Phenylgruppe,

R^ ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe pder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert ist,

209824/1181

3?

Rc ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom und/ oder eine niedere Alkylgruppe substituiert ist, ·*
Rg ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder zusammen mit Rc und dem Stickstoffatom den Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring oder einen 5- .oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit zwei Stickstoffatomen, der gegebenenfalls an seinem zweiten Stickstoffatom mit einer Methyl- oder Äthylgruppe oder einer gegebenenfalls durch Halogen, Methyl und/ oder Äthyl ein-, oder mehrfach substituierten Phenylgruppe
substituiert sein kann, und

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Methylengruppe bedeuten, gegebenenfalls in Form von Racematen oder reinen Stereoisomeren, und ihren Säureadditionssalzen, mit der Maßgabe, daß 4-Amino-7,8-dimethyl-.5-hydroxy-2,3»^_i5-tetrahydro-1-benzdepin und 4-Amino-5-hydroxy-2,3»4,5-tetrahydro-1-benzothiepin ausgenommen sind, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) in eine Verbindung der allgemeinen Formel

209824/118 1

II

unter gleichzeitiger Anlagerung eines Wasserstoffatoms an den Sauerstoff der Ketogruppe den Rest R, reduktiv einführt
oder daß man

b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R^ ein Wasserstoffatom und Rc eine niedere Alkylgruppe oder die gegebenenfalls durch ein Halogenatom und/ oder eine nieder· Alkylgruppe substituierte Benzylgruppe bedeutet, in die (im übrigen gleich gebaute) Substanz mit primärer Aminogruppe, die entsprechende Alkyl-' oder Benzylgruppe einführt
oder daß man

c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rg ein Wasserstoffatom bedeutet, aus einer Verbindung der allgemeinen Formel

IV

in der R¹ «ine übliche hydrolytisch oder hydrogenolytisch absptltbare Schutzgruppe bedeutet, wobei, falls R^ eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe bezeichnet, R* eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe ist, die Schutzgruppe abspaltet

od#r daßnan 209824/1181

SAD ORIGINAL

HO

d) zur Herstellung von tertiären Aminen der allgemeinen
Formel I, worin R,- und Rg die oben angegebene Bedeutungen besitzen, jedoch nicht Wasserstoffatome bedeuten, in ein entsprechendes sekundäres Amin, in dem entweder
Rc oder Rg ein Wasserstoffatom bedeutet, einen niederen Alkylrest bzw. den gegebenenfalls durch ein Halogenatom und/oder eine niedere Alkylgruppe substituierten
Benzylrest einführt
und daß man gewtinschtenfalls

die nach a) bis d) erhaltenen Verbindungen in die einzelnen Racemate oder die einzelnen Stereoisomeren auftrennt . und/oder primär erhaltene freie Basen in Säureadditionssalze, primär erhaltene Säureadditionssalze in freie Basen überführt.

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2. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven eis- oder trans-Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man racemische eis- oder trans-Basen der allgemeinen Formel I mit üblichen optisch aktiven Hilfssäuren zu den diastereomeren Salzen umsetzt, diese in Üblicher Weise aufspaltet und anschließend in üblicher Weise die optisch aktiven Basenjfreisetzt.

3. Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze.

4. Die racemischen und optisch aktiven cls-Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze.

5. Die racemischen und optisch aktiven trans-Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze.

6. Racemisches und optisch aktives cis~4-Methylamino-5-hydroxy-7,8-dimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-l-benzoxepin und seine Säurtadditioneealze.

7. Ractaischee und optisch aktives trans-4-Methylamino-5-hydroxy-7,8-dia*thyl-2,3,4,5-t·trahydro-l-btnzox«pin und ••in· Säurt»dditionssalze.

209824/1iai

BAD ORIG'NAL

Mi

8. Racemiechee und optisch aktives cis-4-Methylamino-5-hydroxy-7,9-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin und seine Säureadditionssalze.

9. Racemisches und optisch aktives trans-4-Methylamino-5-hydroxy-7,9-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin und seine Säureadditionssalze.

10. Racemisches und optisch aktives cis-4-Dimethylamino-5-hydroxy-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin und seine Säureadditionssalze·

11. Racemisches und optisch aktives trans-4-Dimethylamino-5-hydroxy-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin und seine Säureadditionssalze.

12. Racemisches und optisch aktives cis-4-Methylamino-5-hydroxy-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzocyclohepten und seine Säureadditionssalze.

13· Racemifchee und optisch aktives trans-4-Methylaaino-^- hydroxy-7,8-dimethyl-2,3,4,S-tetrahydrobenzocyclohepten und seine Stureadditionsialze.

209824/1181

14. Racemlsches und optisch aktives cis-4-Methylamino-3,7,8-trimethyl-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin und seine Säureadditionssalze·

15. Racemisches und optisch aktives trans-4-Methylamino-3,7,8-trimethyl-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin und seine Säureadditionssalze.

16. Racemisches und optisch aktives cis-4-Methylamino-8-methyl-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin und seine Säureadditionssalze·

17. Racemisches und optisch.aktives trans-4.Methylamino-8-methyl-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin und seine Säureadditionssalze.

18. Racemisches und optisch aktives cis-7-Chlor-9-methyl-4-methylamino-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin und seine Säureadditionssalze.

19. Racemisches und optisch aktives trans-7-Chlor-9-methyl-4 methylamino-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin und seine Säureadditionesalze.

209824/1181

BAD ORIGINAL

20. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze in Mengen von 1 - 250 mg im Gemisch mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

21. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man Wirkstoffe der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zusammen mit Üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen galenischen Anwendungsformen verarbeitet.

23. Verfahren zur Behandlung von Konvulsionen, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Patienten pharmazeutische Präparate nach Anspruch 20 verabreicht.

*) Verfahren zur Behandlung von Depressionszuständen, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Patienten pharmazeutische Präparate nach Anspruch 20 verabreicht.

^BAD ORiq,_Nai 209824/1181 ^AL