PT848703E - Derivados de benzosulfonamidas como inibidores da enzima ciclo-oxigenase ii - Google Patents

Derivados de benzosulfonamidas como inibidores da enzima ciclo-oxigenase ii Download PDF

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Harald Fellier
Peter Kremminger
Michael Hartmann
Jorg Berg
Thomas Christoph
Franz Rovenszky
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Nycomed Austria Gmbh
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Description

Γ
"DERIVADOS DE BENZOSULPONAMIDAS COMO INIBIDORES DA ENZIMA CICLO-OXIGENASE II"
DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a novos derivados de ácidos benzosulfónicos com actividade anti-inflamatória.
As prostaglandinas desempenham um papel determinante em processos de inflamação e a inibição da formação de prostaglandinas, em especial de PGG2, PGH2 e PGE2 constitui a caracteristica comum de compostos com actividade anti--inflamatória. Os compostos anti-inflamatórios não esteroidicos (NSAIDs) conhecidos, que reduzem em processos inflamatórios as dores e as tumefacções induzidas pelas prostaglandinas, influenciam também os processos reguladores das prostaglandinas, que não estão associadas a processos dè inflamação. Por esta razão, a maioria dos NSAIDs conhecidos originam em doses elevadas efeitos secundários indesejados, inclusivamente também, frequentemente úlceras que podem ameaçar a vida, em especial úlceras do estômago, hemorragias gástricas e similares. Por este motivo, o potencial terapêutico destes compostos é particularmente restrito. A maioria dos NSAIDs conhecidos, inibem a formação de prostaglandinas através da inibição de enzimas humanas de transformação de ácido araquidónico, em especial através da inibição da enzima ciclo-oxigenase (COX). Uma das primeiras enzimas humanas descoberta da transformação do ácido araquidónico é a enzima ciclo-oxigenase II (COX-2). (Proc.
Natl. Acad. Sei., USA, 89, 7384, 1992). A COX-2 é induzida através de citoquina ou endotoxina. A descoberta destas enzimas induziveis, que possuem um papel decisivo no processo inflamatório, abriu a possibilidade de encontrar 1 jp compostos activos selectivos com actividade anti-inflamatória, que inibam os processos de inflamação sem influenciarem outros processos reguladores de prostaglandinas e assim provocarem, cada vez menos, fortes efeitos secundários.
Da patente WO 94/13635 são conhecidas 5--metilsulfonamida-l-indanonas, que inibem a enzima da ciclo-oxigenase II e que podem assim ser utilizadas no tratamento de processos inflamatórios. 0 potencial e os efeitos secundários destes compostos não estão até agora completamente esclarecidos. Para além disso, estes compostos conhecidos são dificilmente solúveis, possuindo assim um desvantagem decisiva na preparação de formulações e na sua utilização. Desta forma pretende-se de acordo com as necessidades, novos compostos selectivos da ciclo-oxigenase II, que através dos seus perfis de actividade e de efeitos secundários se revelem seguros e eficientes na utilização para o tratamento de processos inflamatórios. O objectivo da presente invenção consistiu assim na preparação de novos inibidores inflamatórios não esteroidicos (NSAIDs), que sejam agentes inibidores selectivos da ciclo--oxigenase II, e que desta forma produzam cada vez menos fortes efeitos secundários.
Este objectivo pode ser alcançado, de uma forma inesperada, através da preparação de novos derivados de ácidos benzosulfónicos. Os novos compostos possuem através da sua actividade selectiva sobre a enzima ciclo-oxigenase II uma excelente actividade anti-inflamatória, analgésica, antipirétrica e anti-alérgica, sem no entanto serem detectados os efeitos secundários mais frequentes. 2
I__ 0 objectivo da presente invenção são assim compostos de fórmula I
R 1 0=S- iRe 6
NH na qual A significa oxigénio, enxofre ou NH, Ri significa um grupo ciclo-alquilo, arilo ou hetero-arilo eventualmente substituído uma ou mais vezes por halogénio, alquilo, CF3 ou alcóxilo B significa um grupo de fórmula lia ou Ilb ''ν,^'ΝΆ^γ n-r2 /m
OU \ ___S(0)m
Ha Ilb onde R2 e R3 são independentes entre si e significam hidrogénio, um grupo alquilo eventualmente polifluorado, um grupo aralquilo, arilo ou hetero-arilo ou um grupo (CH2)n-X, ou onde R2 e R3 constituem em conjunto com um átomo de N- um anel hetero-cíclico de três a sete membros saturado ou parcial ou totalmente insaturado, com um ou mais hetero-átomos, N, 0 ou S, que pode ser eventualmente substituído por grupos oxo, alquilo, alquilarilo ou arilo ou por um grupo (CH2)n-X, R2' significa hidrogénio, um grupo alquilo eventualmente polifluorado, um grupo aralquilo, arilo ou hetero-arilo ou um grupo (CH2)n—X, 3 onde X significa halogénio, N02-, -0R4/ -COR4, -C02R4, -0C02R4, -CN, -CONR4OR5, -conr4r5, -SR4/ -S (0) R4, -S (O) 2R4, -nr4r5, -NHC(0)R4/ NHS(0)2R4 Z significa -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-C0-, -C0-CH2-, -NHCO-, - -CONH-, NHCH2--CH2NH-, -N=CH-, -NHCH-, -CH2-CH2-NH-, -CH=CH-, >N-R3/ >C=0, >S(0)m, R4 e R5 são independentemente entre si, e significam hidrogénio, alquilo, aralquilo ou arilo n significa um número inteiro de 0 a 6 R6 significa uma cadeia linear ou ramificada de um grupo alquilo com 1-4 átomos de carbono, que podem estar . eventualmente substituídos uma ou mais vezes por halogénio ou grupos alcóxilo ou CF3 e m significa um número inteiro de 0 a 2 com a condição que de A não signifique 0, quando R6 significar CF3, bem como os seus sais farmaceuticamente compatíveis. A significa oxigénio, enxofre ou NH.
Ri significa um grupo ciclo-alquilo, por exemplo, um ciclo-hexilo ou um ciclopentilo, um grupo arilo, por exemplo um grupo fenilo ou um hetero-arilo, por exemplo um grupo furilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazolilo.
Estes grupos podem eventualmente estar substituídos com halogénios, por exemplo, Cl, F, Br, ou através de CF3 ou grupos alquilo com 1-4 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou ters-butilo ou grupos alcóxilo com 1-4 átomos de carbono, por exemplo metóxilo, etóxilo, propóxilo ou butóxilo. 4 V f u
R2 e R3 significam, idependentemente entre si, hidrogénio, um grupo alquilo com 1-6 átomos de carbono eventualmente poli--fluorado, por exemplo um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo um grupo isopropilo, um grupo butilo um grupo isobutilo, um grupo ters -butilo um grupo pentilo, um grupo isopentilo, um grupo hexilo ou um grupo iso-hexilo, um grupo CF3 ou C2F5, um grupo aralquilo com 1-4 átomos de C na cadeia alquilica, por exemplo, um grupo benzilo, um grupo etilfenilo, um grupo arilo, por exemplo um grupo fenilo ou um grupo hetero-arilo, por exemplo piridilo, um grupo piridazinilo, um grupo tienilo um grupo tiazolilo ou um grupo isotiazolilo. R2 e R3 podem para além disso ser independentes entre si e significarem -(CH2)n-Xf onde X pode significar halogénio, -NO2, -OR4, -COR4, -CO2R4, -OCO2R4, -CN, -CONR4OR5, -CONR4R5, -SR4, -S(0)R4, -S(0)2R4, -NR4R5, -NHC(0)R4, -NHS(0)2R4 e n um número inteiro entre 0 a 6. Exemplos para estes grupos são grupos halo-alquilos, por exemplo, clorometilo, cloro-etilo, o grupo -CN, grupo nitro-alquilo, por exemplo, nitrometilo, nitro-etilo, ou grupo ciano-alquilo, por exemplo cianometilo, cianopropilo, ciano-hexilo, um grupo hidróxilo ou um grupo hidróxi-alquilo, por exemplo, hidróximetilo, hidróxi-etilo, hidróxipropilo, bis-hidróximetilmetilo. Outros exemplos são constituídos por grupos alcóxilo como metóxilo, etóxilo, propóxilo, butóxilo, pentóxilo, os grupos metilo-óxi-etilo, etilo-óxi-metilo, grupos carboxílicos como etóxicarbonilo, metóxicarbonilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo e os seus ésteres alquílicos, aralquílicos ou arílicos, grupos carbamoílo, oxicarbonilóxilo, por exemplo o grupo etóxicarbonilóxilo, grupos de carboxamida, grupos tiocarboxilos e similares. 5 \ L-~—
t Z significa -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2CH=CH-, - CH=CH-CH2, -CH2-CO-, -CO-CH2-, -NHCO-, -CONH-, -nhch2, -ch2nh, -n=ch-, -nhch-, -ch2ch2-nh-, -ch=ch-, >N-R3/ >C=0, >S(0)m, onde m significa um número inteiro de 0 a 2. R2' significa, hidrogénio, um grupo alquilo com 1-6 átomos de carbono eventualmente poli-fluorado, por exemplo um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo um grupo isopropilo, um grupo butilo um grupo isobutilo, um grupo ters-butilo um grupo pentilo, um grupo isopentilo, um grupo hexilo ou um grupo iso-hexilo, um grupo CF3 ou C2F5, um grupo aralquilo com 1-4 átomos de C na cadeia alquilica, por exemplo, um grupo benzilo, um grupo etilfenilo, um grupo arilo, por exemplo um grupo fenilo ou um grupo hetero-arilo, por exemplo piridilo, um grupo piridazinilo, um grupo tienilo um grupo tiazolilo ou um grupo isotiazolilo. R2' pode para além disso significar -(CH2)n-X, onde X pode significar halogénio, -N02, -0R4, -COR4, -C02R4, -0C02R4, -CN, -CONR4OR5, -CONR4R5, ~SR4, -S(0)R4, -S(0)2R4, -NR4R5, -NHC(0)R4, -NHS(O) 2R4 e n um número inteiro entre 0 a 6. R4 e R5 significam independentemente entre si hidrogénio, grupo alquilo com 1-6 átomos de C, grupo aralquilo com 1-4 átomos de C na cadeia alquilica, por exemplo, benzilo, etilfenilo ou grupo arilo, por exemplo fenilo.
Para além disso, R2 e R3 podem, em conjunto com um átomo de N-, formar um anel de três a sete membros, saturado, heterociclo parcial ou totalmente insaturado com um ou mais hetero-átomos, N, O ou S, que eventualmente podem ser substituídos por oxo, um grupo alquilo, alquilarilo ou arilo ou um grupo -(CH2)n-X, onde X pode significar halogénio, -N02, -or4, -cor4, -co2r4, -oco2r4, -cn, -conr4or5, -conr4r5, -sr4, -S(0)R4, -S(0)2R4, -NR4R5, -NHC(0)R4, -NHS(0)2R4 e n um 6
número inteiro entre 0 a 6.
Exemplos para este tipo de aneis são o grupo morfolino, o grupo aziridinilo, o grupo azetidinilo, o grupo piridilo, o grupo pirazolilo o grupo tiazolilo e similares. R6 significa uma grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1-4 átomos de C, por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou ters-butilo. Estes grupos podem eventualmente ser substituídos uma ou mais vezes por halogénio, por exemplo, Cl, F ou Br, ou alcóxilo por exemplo, metóxilo, etóxilo e similares.
Os compostos de acordo com a presente invenção, nos quais B significa um grupo de fórmula lia, podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula III
com um composto de fórmula IV
IV HNR2R3 A reacção decorre, de preferência, na presença de um dissolvente ou solvente inerte de acordo com as condições reaccionais, por exemplo, dioxano, tetra-hidrofurano ou similar. A temperatura da reacção é de cerca de -10°C até à temperatura de ebulição da solução ou do solvente, de preferência de -10°C até à temperatura ambiente.
Os compostos de partida de fórmula geral III podem ser preparados, por exemplo, de acordo com o seguinte esquema reaccional ou através de outro método conhecido dos 7
V
especialistas: νη2·
CH3SO2CI ο II ^Nl CHa
CISO3H
•SOjCI o=s^ T NI ch3
Esquema 1
Para além disso os compostos de fórmula I, nos quais B significa um composto de gupo lia podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reaccional:
Os compostos de acordo com a presente invenção, nos quais B é um grupo de fórmula Ilb, podem ser preparados, fazendo reagir um composto de fórmula V,
8
V
com um halogeneto ácido de enxofre, por exemplo cloreto de sulfurilo. A reacção decorre, de preferência, na presença de um dissolvente ou solvente inerte de acordo com as condições reaccionais, por exemplo, dioxano, tetra-hidrofurano ou similar, de preferência na presença de um catalisador, por exemplo, cloreto de alumínio. A temperatura da reacção é de cerca de -10°C até à temperatura de ebulição da solução ou do solvente, de preferência de -10°C até à temperatura ambiente.
Os compostos de partida de fórmula V podem ser preparados, por exemplo, de acordo com o seguinte esquema reaccional:
Os compostos de fórmula I, de acordo com a presente invenção, nos quais B é um grupo de fórmula Ilb, podem ser preparados alternativamente de acordo com a via seguinte: 9
Os compostos de fórmula geral I obtidos da forma acima descrita são compostos ácidos ou básicos, e podem ser transformados nos seus sais farmaceuticamente compatíveis através das formas habituais com bases, em particular, ácidos inorgânicos ou orgânicos. A formação de sais pode ser conduzida por exemplo, dissolvendo um composto de fórmula I num solvente adequado, como por exemplo, água, acetona, acetonitrilo, benzeno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, clorofórmio, dioxano, metanol, etanol, hexanol, acetato de etilo ou num éter alifático, por exemplo, éter dietílico ou uma mistura destes solventes, adição de pelo menos uma quantidade equivalente da base ou ácido desejados, submeter a forte agitação e depois da formação do sal, filtração do sal precipitado, liofilização ou destilação do solvente sob vácuo. Eventualmente os sais poderão ser isolados por recristalização.
Sais farmaceuticamente compatíveis são aqueles que se formam com ácidos inorgânicos, como por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídríco, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácido nítrico, ou com ácidos orgânicos como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido 10 L-C; ^ succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido aminosulfónico, ácido acético, ácido benzóico e similares. Sais farmaceuticamente compatíveis são, por exemplo, sais metálicos, em especial alcalino-metálicos ou alcalinoterrosos, como sódio, potássio, magnésio, ou sais de cálcio. Outros sais farmaceuticamente compatíveis são por exemplo os sais facilmente cristalizáveis de amónio. Este obtêm-se através de amoníaco ou amina orgânicas como aminas mono, di ou tri (alquílicas, ciclo-alquílicas ou hidróxialquílicas inferioras), alquilenodiaminas inferioras ou bases de amónio de arilalquilo inferioras, por exemplo, metilamina, dietilamina, trietilamina, etilenodiamina, tris--(hidróximetilo)-aminometano, hidróxido de benziltrimetilamónio e similares.
Os novos compostos são facilmente solúveis e possuem através da sua actividade selectiva sobre a enzima ciclo-oxigenase II uma elevada actividade anti-inflamatória, analgésica, antipirétrica e anti-alérgica, sem desenvolverem os efeitos secundários indesejados frequentes, conhecidos dos anti--inflamatórios.
Devido a estas propriedades farmacológicas, os novos compostos podem ser utilizados isoladamente ou em associação com outras substâncias activas numa forma galénica habitual, como agente para o tratamento de perturbações ou doenças por inibição da ciclo-oxigenase II.
Estas perturbações ou doenças incluem. Dores, febre e inflamações de diferentes tipos, por exemplo, febre reumática, simptomas que estão associados a gripes ou outras infecções gripais ou infecções gripais, dores de cabeça ou dores nos membros, dores de dentes, entorses, distorções, neuralgias, inflamações musculares, inflamações das articulações, inflamação das superfícies das articulações, 11
artrite, artrite reumatoide, outras formas de inflamação reumática que se manifestam degenerativamente, por exemplo, osteo-artrite, gota, endurecimento das articulações, espondilose, inflamação das mucosas, queimaduras e feridas. A presente invenção refere-se assim também a preparados farmacêuticos, que contêm os compostos de fórmula I de acordo com a presente invenção ou os seus sais farmaceuticamente compatíveis, isoladamente ou em mistura, com outros agentes terapêuticos com actividade, bem como os agentes auxiliares e/ou agentes veiculares ou agentes de dissolução habituais.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados oralmente na forma de comprimidos ou cápsulas, que contêm uma unidade de dose do composto em conjunto com os agentes auxiliares e agentes de dissolução como amido de milho, carbonato de cálcio, fosfato de dicálcio, ácido algínico, lactose, estearato de magnésio, primogel, ou talco. Os comprimidos são preparados por granulação dos seus constituintes e por prensagem, e as cápsulas por enchimento de cápsulas rigidas de gelatina com o tamanho adequado.
Uma outra forma de utilização dos compostos de' acordo com a presente invenção são supositórios para administração rectal, que contêm agentes auxiliares, derivados de cera de abelha,- poli-etilenoglicol ou derivados polietilenoglicol, éster de ácido linólico ou linolénico, em conjunto com uma unidade de dose de composto.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser administrados também de forma parenteral, por exemplo através de injecção intramuscular, intravenosa ou subcutânea. Para uma administração parenteral, são utilizadas, de preferência, soluções aquosas esterilizadas, onde podem ter dissolvidos outros compostos, como agentes tónicos, e agentes para ajustar o valor de pH, conservantes e 12 f- ...... estabilizadores. Os compostos podem ser adicionados com água destilada e o pH ajustado a valores de pH entre 3 e 6, com ácido cítrico, ácido láctico, ou ácido clorídrico. Podem ser adicionados, em quantidades adequadas, compostos solúveis como dextrose ou solução salina, de forma a tornar a solução isotónica. Para além disso, podem ser adicionados conservantes, como p—hidróxibenzoato e estabilizadores como EDTA de forma a conferirem durabilidade e estabilidade à solução. A solução assim preparada pode ser submetida a esterilização e pode ser colocada em ampolas esterilizadas de tamanho adequado de forma a ser obtido o volume de solução pretendido. Os compostos de acordo com a presente invenção podem também ser utilizadas através de infusão via formulações acima descritas para utilizações parenterais.
Para além disso, os compostos de acordo com a presente invenção, podem ser adequados para utilizações tópicas ou trasndérmicas, com os agentes auxiliares e/ou veiculares adequados, emulsionantes, tenso-actívos e/ou agentes de dissolução, por exemplo, vaselina, óleo de azeitona, óleo de amendoim, óleo de sésamo, óleo de soja, água, glicol, éster de ácido cetilestearílico, triglicerídeos, cetaceum, miglicol e similares, de forma a preparar loções, cremes, geles ou emplastros ou por exemplo com talco para formulações em pó.
Para as utilizações orais em humanos, considera-se que o valor da dose diária de um composto de acordo com a presente invenção se encontra na gama de 0,01 a 1000 mg por dia para um paciente adulto típico de 70 kg. Assim, os comprimidos ou cápsulas possuem de forma habitual de 0,003 a 300 mg de composto activo, de preferência 0,1 a 50 mg, para administração oral até três vezes ao dia. Para administrações parenterais, a unidade de dose pode ser na gama de 0, 001 a 1000 mg por 70 kg e por dia, por exemplo, 5 mg. 13
Exemplo 1: 3-(2,4-Diclorofenóxilo)-4-metilsulfonilaminobenzosulfonamida O 11 o=s-nh2
o (a) 2-(2,4-Diclorofenóxilo)-nitrobenzeno
2-Cloronitrobenzeno (20,0 g, 126,94 mmole) é dissolvido em xileno (440 mL) , sendo adicionado 2,4-diclorofenol (22,7 g, 139 mmole). De seguida adiciona-se carbonato de potássio (19,2 g, 139,0 mmole) e a mistura resultante aquecida a refluxo durante 10 horas. Após nova adição de 2,4-diclorofenol (6,8 g, 41,7 mmole) e carbonato de potássio (5,8 g, 42 mmole) deixou-se sob aquecimento a refluxo durante a noite. Após arrefecimento, o resíduo sólido foi filtrado e o solvente evapodado. O resíduo foi recristalizado em etanol. Rendimento: 26,2 g = 72,7% 13C (100 MHz, CDC13) δ 150,01; 149,81; 140,81; 134,28; 130, 86; 130,77; 128,38; 126,99; 126,02; 123,73; 121,79; 119,22. (b) 2-(2,4-Diclorofenóxilo)-anilina
NH2
Cl 14
2-(2,4-Diclorofenóxilo)-nitrobenzeno (10,0 g, 35,2 mmole) foi dissolvido em dioxano (100 mL) sendo-lhe adicionado uma suspensão de Raney Nickel em água (20 g) . A mistura foi hidrogenada durante 6 horas a uma pressão entre 3,5 e 4 bar. De seguida foi filtrada e o solvente removido.
Rendimento: 8,9 g = 100% 13C (100 MHz, CDC13) δ 151,79; 142, 68; 138,29; 130,31; 128, 24; 127,91; 125,45; 125, 04; 119,46; 118,89; 118,78; 116,68. (c) 2-(2,4-Diclorofenóxilo)-N-metilsulfonilanilida
0=S' w
O 2-(2,4-Diclorofenóxilo)-anilina (8,9 g, 35, 02 mmole) é dissolvida em diclorometano (200 mL) sendo-lhe adicionada trietilamina (14,7 g, 145 mmole) a 0°C. A esta temperatura foi adicionado gota-a-gota cloreto de ácido metanosulfónico (4,0 g, 35,02 mmole). Após 1 hora a 0°C adicionou-se de novo gota-agota cloreto de ácido metanolsulfónico (4,0 g, 35,02 mmole) e agitou-se por mais 1 hora. À mistura foi lançada uma solução saturada de NaHC03, e as fases separadas. A fase aquosa foi estraida 2 vezes com diclorometano sendo as fases orgânicas posteriormente reunidas e secas sobre MgSCL. Após evaporação do solvente, o residuo foi dissolvido em dioxano (100 mL) e metanol (100 mL) sendo a solução arrefecida a 0°C. Solução básica de sódio a 2N em água (100 mL, 200 mmole) foi adicionada gota-agota tendo a solução sido agitada 30 minutos a 0°C. A mistura foi acidificada com KHSO4 e extraida com acetato de etilo. Secou-se sobre MgS04 e o solvente foi removido por evaporação. O residuo foi recristalizado em etanol.
Rendimento: 9,28 g = 80% 15
V
13C (100 MHz, CDC13) δ 149, 68; 147,24; 130,88; 130,78; 128,51; 127,30; 126,98; 125,86; 124,44; 122,40; 122,19; 116,09; 39,73. (d) Cloreto de 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfonilo
O 11 0=S—Cl
Ácido clorosulfónico (0,80 mL, 12,0 inmole) foi dissolvido em clorofórmio (10 mL) e arrefecido a 0°C. Uma solução de 2-(2,4-diclorofenóxilo)-N-metilsulfonilanilida (1,0 g, 3,01 mmole) em clorofórmio (5 mL) foi adicionada gota-a-gota e a solução agitada durante 30 minutos a 0°C à temperatura ambiente. Após adição de água, extraiu-se com clorofórmio, secou-se sobre MgS04, e levou-se ao evaporador rotativo. O resíduo foi cromatografado para ser purificado (diclorometano/éter de petróleo - silica-gel).
Rendimento: 0,50 g = 38,8% 13C (100 MHz, CDCI3) δ 147,79; 145, 65; 139,20; 133, 80; 132,84; 131,51; 129,21, 127,39; 123,43; 118,26, 112,98, 40,85. (e) 3-(2,4-Diclorofenóxilo)-4-metilosulfonilaminobenzosulfonamida (f) Uma mistura de dioxano (20 mL) e sal de amoniaco -hidróxido de amónio (20 mL) concentrado são arrefecidos a 0°C, sendo adicionada gota-agota uma solução de cloreto de 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— 16
metilsulfonilaminobenzosulfonilo (0,49 g, 1,14 mmole) em dioxano (10 mL) . A solução foi agitada durante 1 hora a 0°C e de seguida acidificada com HC1 concentrado. Extraiu-se com acetato de etilo, secou-se sobre MgS04 e submeteu-se a evaporador rotativo. O resíduo foi recristalizado em clorofórmio.
Rendimento: 0,37 g =80% 13C (100 MHz, CDC13) δ 149,96; 147, 96; 141,03; 131,42; 130, 40; 129,60; 129,21, 126,33; 123,97; 123,03; 121,57; 114,05, 40,99.
Exemplo 2: 6-(2, 4-Diclorofenóxilo)-5-metilsulfonilamino-2H-l,2--benzotiazolidina-1,1-dióxido
H
(a) 4-(2,4-Diclorofenóxilo)-3-nitrobenzaldeído
CHO
4-Cloro-3-nitrobenzaldeído (47,12 g, 253,92 mmole) é dissolvido em xileno (400 mL) sendo-lho adicionado 4,4-diclorofenol (45,32 g, 278,03 mmole). De seguida adiciona-se carbonato de potássio (38,40 g, 277,84 mmole) e a mistura resultante aquecida a refluxo durante 6 horas. Após arrefecimento,
O resíduo sólido foi filtrado e o 17 ί solvente removido por evaporação. 0 resíduo foi dissolvido em CH2C12/ extraído várias vezes com soluçai IN de NaOH e seco sobre MgSOí. Após evaporação do solvente, foi levado à secura sob vácuo. 0 produto pôde ser utilizado no passo seguinte sem ser submetido a qualquer outro passo de purificação. Rendimento: 74,5 g =94% 13C (100 MHz, CDC13) δ 188,39; 154,42; 148,22; 140,21; 134,28; 132,51; 131,30; 131,19; 128,92; 127,74; 127,72; 123,51; 117,80. (b) 2-(2,4-Diclorofenóxilo)-5-hidróximetilanilina
4-(2,4-diclorofenóxilo)-3-nitrobenzaldeído (15,0 g, 48,06 mmole) foi dissolvido em dioxano (150 mL) , tendo-lhe sido adicionada uma suspensão em água de Raney Nickel (10,0 g) . A mistura foi hidrogenada até ao consumo completo de hidrogénio a uma pressão de 3,5 a 4 bar. De seguida a solução foi filtrada e o solvente removido.
Rendimento: 13,5 g =99% 13C (100 MHz, CDCI3) δ 151,69; 142,15; 138,29; 130, 34; 128,38; 127,94; 125,09; 119,30; 119,01; 117,26; 115,23; 64,91. 18
(c) 2-(2,4-Diclorofenóxilo)-5-hidróximetilo-N- -meti1sulfonilanilida
.OH c
Cl
3 2-(2,4-Diclorofenóxilo)-5-hidróximetilanilina (6,36 g, 22,39 mmole) foi dissolvido em piridina (50 mL) tendo-lhe sido adicionado gota-agota a -20°C cloreto metanosulfónico (2,86 g, 25 mmole). Ά mistura recuperou a temperatura ambiente durante a noite, e de seguida evaporou-se o solvente num evaporador rotativo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e extraído com IN de HC1. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre MgS04, o solvente removido por evaporação e o resíduo purificado por cromatografia (CH3Cl/MeOH 19/1, sílica-gel).
Rendimento: 5,60 g =69% 13C (100 MHz, CDC13) δ 149, 68; 146,49; 137,49; 130,92; 130, 86; 128,52; 127,23; 126,92; 124,33; 122,10; 120,86; 116,16; 64,43; 39,87. (d) 2-(2,4-diclorofenóxilo)-5-acetóxilmetilo-4-nitro-N- -metilsulfonilanilida
Cl 19 '3
2-(2,4-Diclorofenóxilo)-5-hidróximetilo-N- -metilsulfonilanilida (1/00 g, 2,76 mmole) foi dissolvido a 110°C em ácido acético (10 mL) sendo adicionado lentamente gota-agota uma solução de 65% HN03 (0,21 mL, 3,0 mmole). Aquece-se 2 horas a 110°C. Após arrefecimento, adiciona-se CHC13 (100 mL) e extrai-se com uma solução de NaHC03. A fase orgânica é seca sobre MgS04 e o solvente evaporado no evaporador rotativo. O resíduo é utilizado sem qualquer outro tratamento.
Rendimento: 5,60 g =69% 13C (100 MHz, CDCI3) δ 170, 40; 147,99; 144,96; 142,35, 132,70; 132,43; 131,42; 129,64; 129,13; 127,42; 123,43; 117,81, 111,75; 62,67, 40,59; 20,71. (e) 2-(2,4-diclorofenóxilo)-5-hidróximetilo-4-nitro-N- metilsulfonilanilida ci·
p o=s-ch3 ' 11 J
2-(2,4-Diclorofenóxilo)-5-acetóximetilo-4-nitro-N-metilsulfonilanilida (1,05 g, 2,49 mmole) é dissolvido a 0°C em dioxano (20 mL) , MeOH (20 mL) e água (20 mL) , sendo-lhe adicionado uma solução 2N de NaOH (15 mL, 30 mmole). Agita-se 3 horas a 0°C, acidifica-se com IN de HC1 e extrai-se com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são secas sobre MgS04, e o solvente removido no evaporador rotativo. 0 resíduo é purificado por cromatograf ia (CH3Cl/MeOH 19/1, sílica-gel).
Rendimento: 0,88 g =87% 13C (100 MHz, CDCI3) δ 150,10; 145,06; 141,71; 136,05; 134,31; 20
130,42; 129,52; 129,14; 125,95; 122,46; 120,54; 113,50; 59,91; 40,98. (f) 4-Amino-2-(2,4-diclorofenóxilo)-5-hidróximetilo-N--metilsulfonilanilida
,OH
2-(2,4-Diclorofenóxilo)-5-hidróximetilo-4-nitro-N-metilsulfonilanilida (0,88 g, 2,16 mmole) foi dissolvida em dioxano (50 mL) sendo adicionada uma suspensão de Raney Nickel (1,0 g). A mistura foi hidrogenada até consumo completo do hidrogénio a uma pressão de 3,5 a 4 bar. De seguida efectuou-se a filtração e o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia (CH3Cl/MeOH 19/1, sílica-gel).
Rendimento: 0,70 g =86% 13C (100 MHz, CDC13) δ 150,31; 149,71; 146,23; 130,85; 130,71; 128,50; 128,05; 126,92; 122,08; 120,65; 115,85; 103,15; 63,53; 39,30. (g) 6-(2, 4-Diclorofenóxilo)-5-metilsulfonilamino-2H-l,2- benzotiazolidina-1,1-dióxido 4-Amino-2-(2,4-diclorofenóxilo)-5-hidróximetilo-N— metilsulfonilanilida (0,70 g, 1,86 mmole) foi suspensa a 0°C em 8M de ácido tetrafluorobórico (15 mL) sendo-lhe adicionada uma solução de NaN02 (0,14 g, 2,0 mmole) e água (1 mL) . Agitou-se durante 30 minutos a 0°C e adicionou-se a suspensão a uma mistura de solução saturada de CuCl2 em água e adicionou-se uma solução saturada de S02 em HOAc (50 mL) . Após 30 minutos a esta temperatura, agitou-se por 21 mais 30 minutos à temperatura ambiente, dilui-se com água, e extraiu-se com acetato de etilo, secando-se sobre MgSCL e removeu-se o solvente em evaporador rotativo. 0 resíduo foi dissolvido em dioxano (2 mL) adicionando-se gota-a-gota uma mistura de dioxano (20 mL) e solução desal de amoníaco (20 mL). A solução foi agitada 1 hora a 0°C e de seguida acidificada com HC1 concentrado. Extraiu-se com acetato de etilo, e secou-se sobre MgS04, removendo-se o solvente em evaporador rotativo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia (CH2Cl2/acetato de etilo 9/1).
Rendimento: 0,24 g =32% 13C (100 MHz, CDC13) δ 148, 31/ 147, 37; 142,82; 133,96; 132, 37; 131,29; 131,19; 129,01; 127,49; 123,53; 112,91; 109,41; 78,52; 40,29.
Exemplo 3: 8-(2,4-Diclorofenóxilo)-7-metilsulfonilamino-3,4,5-di-hidro--2H-1,2-benzotiazepina-l,1-dióxido
(a) 4-(2,4-Diclorofenóxilo)-3-nitrobenzaldeído foi preparado com o descrito no Exemplo 2a). 22 (b) 4-(2,4-Diclorofenóxilo)-3-nitro-E-cinamato de metilo
Acetato de trimetilfosfonato (19,60 g, 107,62 mmole) foi dissolvido em THF (250 mL) sendo adicionado gota-a-gota a -70°C n-BuLi (67,0 mL; 107,2 mmole), agitando-se durante 15 minutos. Uma solução de 4-(2,4-Diclorofenóxilo)-3- nitrobenzaldeído (29,0 g, 92,9 mmole) em THF (200 mL) foi adicionada e agitada a -70°C durante 1 hora. Lançou-se de seguida sobre tampão fosfato (pH 7, 400 mL), extraiu-se com CH2CI2, secou-se sobre MgS04 e removeu-se o solvente num evaporador rotativo. O resíduo foi recristalizado em etanol. Rendimento: 31,3 g =92% 13C (100 MHz, CDCI3) δ 165,56; 150,98; 149,15; 141,17; 133,19; 131,60; 131,01; 130,23; 128,63; 127,36; 125,20; 122,64; 119,98; 118,76; 51,93. (c) 4-(2,4-Diclorofenóxilo)-3-amino-fenilpropionato de metilo
4-(2,4-Diclorofenóxilo)-3-nitro-E-cinamato de metilo (31,30 g, 85,01 mmole) foi dissolvido em dioxano (60 mL) sendo-lhe
adicionado uma suspensão Raney Nickel em água (31,0 g). A 23
mistura foi hidrogenada até completo consumo de hidrogénio a uma pressão de 3,5 a 4 bar. De seguida foi filtrada e o solvente eliminado.
Rendimento: 29,2 g =99,9% 13C (100 MHz, CDC13) δ 173, 30; 151,92; 141,05; 138,22; 137,99; 130,26; 128,07; 127,87; 124,85; 119,64; 118,48; 116,51; 51,59; 35,65; 30,47. (d) 4-(2,4-diclorofenóxilo)-3-metilsulfonilamina-fenilpropionato de metilo A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 2 (c) . O produto foi purificado por cromatografia (éter de petróleo/acetato de etilo 8/3, sílica-gel) 13C (100 MHz, CDCI3) δ 172,94; 149, 90; 145, 54; 137,17; 130, 83; 130,57; 128,44; 127,30; 126,78; 125,60; 122,08; 121,83; 116,35; 51,66; 39, 70; 35, 52; 30, 32. (e) 4-(2,4-diclorofenóxilo)-3-metilsulfonilamina-6-nitro--fenilpropionato de metilo A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 2 (d) . O produto foi purificado por cromatografia (CH2C12, sílica-gel). 13C (100 MHz, CDCI3) δ 172, 63; 148,33; 144,38; 143, 93; 132,80; 132,24; 132,04; 131,26; 129,00; 127,31; 123,19; 121,48; 111,99; 51,79; 40,52; 34,33; 28,56. (f) 1-[4-(2,4-Diclorofenóxilo)-3-metilsulfonilamina-6-amino-fenilo]3-propanol
24
4-(2,4-diclorofenóxilo)-3-metilsulfonilamina-6-nitro--fenilpropionato de metilo (11,3 g, 24,2 mmole) foi dissolvido em THF (200 mL) a 0°C. Adicionou-se em pequenas quantidades LiAlH4 (4,0 g, 105,3 mmole), e a mistura reaccional foi deixada a recuperar até à temperatura ambiente durante a noite. Acidificou-se, extraiu-se com acetato de etilo, secou-se sobre MgS04 e removeu-se o solvente em evaporador rotativo. Uma vez que só a função éster foi reduzida, o resíduo foi ainda hidrogenado de acordo com o Exemplo 2 (f) e purificado por cromatograf ia (CH2Cl2/MeOH 9/1, sílica-gel).
Rendimento: 5,84 g =52% 13C (100 MHz, DMSO-d6) δ 151,46; 150,22; 146,71; 130, 66; 129,80; 128,72; 127,85; 125,26; 121,67; 121,36; 114,83; 103,19; 60,28; 40,17; 31,66; 26,16 (g) 8-(2,4-Diclorofenóxilo)-7-metilsulfonilamino-3,4,5-di- hidro-2H-l,2-benzotiazepina-l,1-dióxido A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 2 (g) . O resíduo após a amidação foi ainda retomado em tolueno e aquecido a refluxo durante 2 horas. Após remoção do solvente por evaporação, o resíduo foi purificado por cromatografia (CH2C12, sílica-gel). 13C (100 MHz, CDC13) δ 148, 83; 145,24; 142, 86; 135,40; 131,69; 131,13; 130,00; 128,82; 127,11; 122,78; 122,13; 113,52; 67,55; 40,24; 31,71; 29,17.
Exemplo 4: 6-(Fenóxilo)-5-metilsulfonilamino-2H-l,2-benzotiazolidino--1,1-dióxido
H
25 Γ\l a) 4-Fenóxilo-3-nitrobenzaldeído
CHO
NO, A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 2 (a). 0 resíduo foi recristalizado em etanol. b) 2-Fenóxilo-5-hidróximetilanilina
A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 2 (b) c) 5-Hidróximetilo-2-fenóxilo-N-metilsulfonilanilida
A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 2 (c) 26 d) 5-Hidróximetilo-4-nitro-2-fenóxilo-N-metilsulfonilanilida
A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 2 (d) e 2 (e) . e) 4-Amino-5-hidróximetilo-2-fenóxilo-N-metilsulfonilanilida
A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 2 (f) f) 6-(Fenóxilo)-5-metilsulfonilamino-2H-l, 2- -benzotiazolidino-1,1-dióxido A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 2 (g) 13c (100 MHz, CDC13) δ 159, 63; 147, 85; 143,17; 134,67; 133, 77; 130,64; 129,46; 124,41; 120,68; 113,95; 75,20; 41,04. 27 rr U, ^
Exemplo 5: 3- (2, 4-Difluorofenóxilo) -4-metilsulfonilaminobenzosulfonainida
(a) 2-(2,4-Difluorofenóxilo)-nitrobenzeno A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (a) . 0 produto foi purificado CH2Cl2/éter de petróleo, 1/9 sobre por cromatografia com sílica-gel. 13C (100 MHz, CDC1 3) δ 160, 87; 160, 77; 158,41; 158,31; 155,40; 155,27; 152,88; 152,76; 150,71; 140,37; 138,59; 138,56; 138,51; 138,48; 134,18; 125,92; 123,17; 123,05; 122,96; 117,93; 111,95; 111,91; 111,72; 111,68; 106,05; 105,84; 105,78; 105,57. (b) 2-(2,4-Difluorofenóxilo)-anilina A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (b) . 13C (400 MHz, CDC13) δ 159, 52; 159, 42; 157,09; 156,98; 154,88; 154,76; 152,38; 152,26; 144,06; 140,73; 140,70; 140,62; 140,58; 137,71; 124,60; 120,90; 120,88; 120,81; 120,79; 118,66; 117,55; 116,48; 111,22; 111,18; 111,00; 110,95; 105,55; 105,33; 105,28, 105,06. (c) 2-(2,4-Difluorofenóxilo)-N-metilsulfonilanilida A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (c) . O produto foi utilizado no passo seguinte da síntese sem 28
V l qualquer purificação. 13C (100 MHz, CDCl 3) δ 160, 82; 160,72 ; 158,36; 158,22; 155,58; 155,47; 153,08; 152,96; 148,18; 138,52; 138,48; 138,40; 138,36; 129,72; 126,80; 125,81; 124,01; 123, 37; 123,36; 123,28; 123,26; 122,27; 114,92; 111,97; 111,93; 111,74; 111,70; 106,12; 105,91; 105,86; 105, 64; 39,45. (d) 3-(2,4-Difluorofenóxilo)-4- -metilsulfonilaminobenzosulfonamida Ácido clorosulfónico (3,6 mL, 53,6 mmole) foi dissolvido em clorofórmio (40 mL) e arrefecido a 0°C. Uma solução de 2-(2,4-difluorofenóxilo)-N-metilsulfonilanilida (4,02 g, 13,4 mmole) em clorofórmio (20 mL) foi adicionada gota-a-gota, sendo a solução deixada sob agitação a 0°C durante 30 minutos e 2 horas à temperatura ambiente. De seguida foi adicionado pentacloreto de fósforo (11 g, 53,6 mmole) e deixou-se em agitação durante 2 horas. 0 pentacloreto de fósforo que não reagiu foi filtrado, e o filtrado foi extraido com água fria, seco sobre MgS04 e evaporado no evaporador rotativo. O resíduo (7,1 g) foi dissolvido em dioxano (70 mL) e adicionado de amoníaco a 10°C. Após 1,5 horas, extraiu-se com acetato de etilo (100 mL) e com IN de HC1. A fase orgânica foi seca sobre MgS04 e evaporada em evaporador rotativo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia (sílica-gel, CH2Cl2/acetato de etilo 19/1).
Rendimento: 5,84 g =52% 13C (100 MHz, DMSO-de) δ 160,21; 160,10; 157,78; 157,67; 155,08; 154,95; 152,59; 152,46; 148,84; 141,02; 138,51; 138,47; 138,40; 138,36; 130,79; 123,90; 123,84; 121,15; 112,87; 112,67; 112,64; 112,45; 112,41; 106,35; 106,13, 106,07; 105,85; 40,88. 29 p ^^
Exemplo 6: 3-(2,4-Difluorotiofenóxilo)-4— metilsulfonilaminobenzosulfonamida
O II 0=S-NH2
(a) 2-(2,4-Difluorotiofenóxilo)-nitrobenzeno A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (a). Para a purificação do produto, foi efectuada uma recristalização com éter de petróleo. 13C (100 MHz, CDC1 3) δ 166, 16; 166, 05; 165,06; 164,93; 163,63; 163,52; 162,54; 162,42; 145,18; 139,01; 139,00; 138,91; 137,22; 133,69; 127,38; 126,05; 125,44; 114,06; 114,02; 113,87; 113,83; 113,27; 113,23; 113,05; 113,01; 105,78; 105,52; 105,26. (b) 2-(2,4-Difluorotiofenóxilo)-anilina A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (b) . 13C (100 MHz, CDCI3) δ 162, 90; 162,80 ; 161,15; 161,03, 160,44; 160,33; 158,70; 158,58; 148,88; 137,31; 131,35; 130,37; 130,34; 130,28; 130,25; 118,92; 115,46; 113,22; 112,04; 112,01; 111,83; 111,79; 104,46; 104, 02, 103,95. (c) 2-(2,4-Difluorotiofenóxilo)-N-metilsulfonilanilida A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (c). O produto foi utilizado no passo seguinte da síntese sem qualquer purificação. 13C (100 MHz, CDCI3) δ 164,25; 164,13; 162,42; 162,30; 161,75; 30 L·. ^ . 161,62; 160,42; 160,30; 138,63; 136,09; 133,27; 133,16; 131,09; 125,37; 119,82; 112,62; 112,59; 112,41; 112,37; 105,27; 105,01; 104,75; 39,70. (d) 3- (2,4-Difluorotiofenóxilo)-N- -metilsulfonilaminobenzosulfonamida A síntese decorreu de acordo com 0 descrito para 0 Exemplo 1 (d) e 1 e) . 0 resíduo foi purificado por recristalização em etanol. 13C (100 MHz, DMSO-de) δ 164,61; 164,50; 163,22; 163,09; 162,13; 162,01; 160,75; 160,62; 142,33; 138,26; 136,95; 136, 86; 132,32; 126,95; 126,38; 125,97; 125,30; 115,18; 115,14; 115,00; 114,96; 113,50; 113,47; 113,29; 113,25; 105,86; 105,59; 105,33; 41,33.
Exemplo 7: 3-(2,4-Diclorotiofenóxilo)-4--metilsulfonilaminobenzosulfonamida 0
.Cl
Cl (a) 2-(2,4-Diclorotiofenóxilo)-nitrobenzeno A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (a). Para a purificação do produto, foi efectuada uma recristalização com éter de petróleo. 13C (100 MHz, CDC13) δ 145, 45; 139,39; 138,85; 136, 44; 134,88; 134,54; 130,59; 129,22; 128,72; 128,42; 126, 94; 126,14. 31 (b) 2-(2,4-Diclorotiofenóxilo)-anilina A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (b) . 13C (100 MHz, CDCls) δ 149,19; 137, 84; 134,88; 131,98; 131,58; 131,16; 129,26; 127,45; 127,23; 119,09; 115,54; 112,13. (c) 2-(2,4-Diclorotiofenóxilo)-N-metilsulfonilanilida A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (c) . O produto foi purificado por cromatografia (CH2Cl2/sílica-gel) . 13C (100 MHz, CDC13) δ 139,70; 137,54; 133,33; 132,93; 132,15; 129,89; 128,53; 127, 88; 125,50; 119,63; 119,55; 39, 88. (d) 3-(2,4-Diclorotiofenóxilo)-N--metilsulfonilaminobenzosulfonamida A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (d) e 1 (e). 0 resíduo foi purificado por recristalização em etanol. 13C (100 MHz, DMSO-d6) δ 164,61; 164,50; 163,22; 163,09; 162,13; 162,01 ; 160,75; 160,62; 142,33; 138,26; 136,95; 136, 86; 132,32 ; 126, 95; 126,38; 125,97; 125,30; 115,18; 115,14; 115,00 ; 114,96; 113,50; 113,47; 113,29; 113,25; 105,86; 105,59; 105,33; 41, 33.
Exemplo 8: 3-(2-Cloro-4-fluorotiofenóxilo)-4--metilsulfonilaminobenzosulfonamida O 11
32
V rli L· ... (a) 2-(2-Cloro-4-fluorotiofenóxilo)-nitrobenzeno A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (a). Para a purificação do produto, foi efectuada uma recristalização com éter de petróleo. 13C (100 MHz, CDC13) δ 165,10; 162,56; 145,17; 141,61; 141,49; 139,54; 139,45; 137,08; 133,68; 127,49; 126,04; 125,89; 125,85; 125,44; 118,74; 118,49; 115,87; 115,65. (b) 2-(2-Cloro-4-fluorotiofenóxilo)-anilina A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (b) . 13C (100 MHz, CDCI3) δ 161,79; 159,33; 149,11; 137,72; 131,77; 131,36; 131,33; 127,91; 127,83; 119,04; 117,20; 116,94; 115,50; 114,79; 114,58; 112,90. (c) 2-(2-Cloro-4-fluorotiofenóxilo)-N-metilsulfonilanilida A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (c). O produto foi purificado por recristalização em etanol. 13C (100 MHz, CDCI3) δ 162,71; 160, 22; 155,57; 139, 30; 136, 99; 133,91; 133,80; 131,74; 130,12; 130,03; 129,74; 129,70; 125,50; 120,88; 119,77; 117,90; 117,65; 115,30; 115,08; 39,82. (d) 3-(2-Cloro-4-fluorotiofenóxilo)-4- -metilsulfonilaminobenzosulfonamida A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (d) e 1 (e) . 13C (100 MHz, DMSO-dg) δ' 163, 76; 161,27; 143, 05; 137, 92; 137,81; 137,28; 137,19; 135,07; 129,49; 126,94; 124,45; 118,46; 118,21; 116,34; 116,12; 41,27. 33 r
Exemplo 9: 3-(2,4-Dibromofenóxilo)-4-metilsulfonilaminobenzosulfonamida
O
Br (a) 2-(2,4-Dibromofenóxilo)-nitrobenzeno A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (a) . Para a purificação do produto, foi efectuada uma recristalização com CH2Cl2/éter de petróleo 1/1,5. 13C (100 MHz, CDC13) δ 151,84; 149, 60; 141,05; 136, 46; 134,33; 131,99; 126,03; 123,88; 121,82; 119,60; 118,09; 115,94. (b) 2-(2,4-Dibromofenóxilo)-anilina A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (b) . 13C (100 MHz, CDCI3) δ 153, 42; 142, 48; 138,37; 135, 84; '131,53; 125,61; 119,83; 118,89; 118,81; 116,81; 116,73; 115,48; 114,01. (c) 2-(2,4-Dibromofenóxilo)-N-metilsulfonilanilida A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (c) . O produto foi purificado por cromatografia (CH2Cl2/sílica-gel) e de seguida recristalizado em etanol. 13C (100 MHz, CDCI3) δ 151,42; 146, 96; 136,49; 132,12; 127, 44; 125,84; 124,59; 122,31; 122,15; 118,60; 118,16; 116,43; 116,05; 39,81. 34 (d) 3-(2,4-Dibromofenóxilo)-4- -metilsulfonilaminobenzosulfonamida A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (d) e 1 (e) . 0 resíduo foi purificado por cromatografia (sílica-gel; CH2Cl2/MeOH 50/1) . 13C (100 MHz, DMSO-ds) δ 151,67; 147, 90; 141,03; 135,77; 132,68; 131,47; 123,99; 123,24; 121,57; 117,54; 116,01; 114,01; 114,20; 41,05.
Exemplo 10: 3-(Ciclo-hexilóxilo)-4-metilsulfonilaminobenzosulfonamida
(a) 2-(Ciclo-hexilóxilo)-nitrobenzeno
Ciclo-hexanol (5 mL, 47 mmole) e NaH (2,0 g, 50 mmole) são aquecidos a 70°C em dioxano (80 mL). Após arrefecimento até à temperatura ambiente foi adicionada uma solução de 1-fluoro--2-nitrobenzeno (7,0 g, 49,6 mmole) em dioxano (20 mL) agitando-se à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi lançada em água e extraída com CH2C12. Secou-se sobre MgS04 e evaporou-se o solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia (CH2Cl2/éter de petróleo 6/4).
Rendimento: 3,9 g =37% 13C (100 MHz, CDC13) δ 150, 96; 141,05; 133,29; 125,18; 119,73; 116,00; 66,85; 31,05; 25,20; 22,87. 35
II
II
u (b) 2-(Ciclo-hexilóxilo)-anilina A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (b) . 13C (100 MHz, CDC13) δ 145,22; 137, 62; 121,23; 118,28; 115,41; 114,12; 76,09; 32,13; 25,74; 23,84. (c) 2-(Ciclo-hexilóxilo)-N-metilsulfonilanilida A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (c) . O resíduo foi recristalizado em etanol. 13C (100 MHz, CDCI3) δ 147, 59; 126, 93; 125,45; 121,21; 121,10; 113,06; 76, 63; 39, 07; 31,92; 25, 40; 23, 87. (d) 3-(Ciclo-hexilóxilo)-4-metilsulfonilaminobenzosulfonamida Ácido clorosulfónico (0,15 mL, 2,26 mmole) foi dissolvido em clorofórmio (6 mL) e arrefecido a -25°C. A esta temperatura foi adicionada gota-a-gota uma solução de 2-(ciclo- -hexilóxilo)-N-metilsulfonilanilida (0,50 g, 1,85 mmole) em clorofórmio (5 mL). Após 1 hora a -25°C adicionou-se mais uma vez ácido clorosulfónico (0,15 mL, 2,26 mmole) gota-agota, agitando-se por mais 1 hora. De seguida foi adicionado pentacloreto de fósforo (0,9 g, 4,5 mmole) e deixou-se em agitação durante 2 horas a -20°C. Lançou-se sobre água fria, separou-se a fase orgânica e secou-se sobre MgS04 sendo o solvente evaporado no evaporador rotativo. O resíduo foi utilizado para a síntese sem qualquer outro passo de purificação. A amidação a sulfonamida decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (e) . 0 produto bruto foi purificado por cromatografia (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etilo 4/6) .
Rendimento: 0,28 g =43% 13C (100 MHz, DMS0-d6) δ 152, 94; 135, 78; 126, 47; 124,53; 123,47; 113,29; 75,89; 40,59; 31,04; 25,17; 23,22. 36
V
Exemplo 11: N-Etilamida do ácido 3-(2-cloro-4-bromofenóxilo)-4-metilsulfonilaminobenzosulfónico
O 0—S—NH A T o=s w 0 Cl ,Br (a) 2-(2-Cloro-4-bromofenóxilo)-nitrobenzeno A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (a) . O produto pode ser utilizado sem qualquer passo de purificação. 13C (100 MHz, CDC13) δ 150,59; 149, 68; 140,91; 134,30; 133,66; 131,32; 127,22; 126,03; 123,81; 122,07; 119,37; 117,87. (b) 2-(2-Cloro-4-bromofenóxilo)-anilina A síntese decorreu de acordo com o- descrito para o Exemplo 1 (b) . 13C (100 MHz, CDCI3) δ 152,34; 142,52; 138,31; 133,08; 130, 85; 125,53; 125,30; 119,60; 119,22; 118,81; 116,71; 115,20. (c) 2-(2-Cloro-4-bromofenóxilo)-N-metilsulfonilanilida A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (c) . O produto pode ser utilizado sem qualquer passo de purificação. 13C (100 MHz, CDCI3) δ 150,21; 147, 07; 133,71; 131,45; 127,34; 127,24; 125,84; 124,52; 122,48; 122,31; 117,94; 116,17; 39,73. 37 \ Γ u
(d) N-Etilamida do ácido 3-(2-cloro-4-bromofenóxilo)-4--metilsulfonilaminobenzosulfónico A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (d) e 1 (e) . 0 resíduo foi purificado por cromatografia (sílica-gel; CH2Cl2/acetato de etilo 8/2) . 13C (100 MHz, DMSO-de) δ 150,35; 147,72; 137,18; 133,13; 132,14; 132,04; 126,55; 123,58; 123,35; 122,62; 117,34; 114,62; 41,00; 37,57; 14,73.
Exemplo 12: N-Etilamida do ácido 3-(2-bromo-4-clorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfónico
O
0=s—N
(a) 2-(2-Bromo-4-clorofenóxilo)-nitrobenzeno A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (a) . O produto pode ser utilizado sem qualquer passo de purificação. 13C (100 MHz, CDC13) δ 151,27; !$);/$; 140, 90; 134,28; 133,72; 130,91; 129,04; 126,02; 123,77; 121,51; 119,43; 115,64. (b) 2-(2-Bromo-4-clorofenóxilo)-anilina A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (b) . 13C (100 MHz, CDCI3) δ 152, 88; 142, 63; 138,34; 133,13; 128,59; 128,45; 125,52; 119,69; 118,80; 118,51; 116,71; 113,66. 38 r
(c) 2-(2-Bromo-4-clorofenóxilo)-N-metilsulfonilanilida A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (c) . 0 produto pode ser utilizado sem qualquer passo de purificação. 13C (100 MHz, CDC13) δ 150, 87; 147,07; 133,74; 130,98; 129,17; 127,39; 125,82; 124,53; 122,28; 121,80; 116,32; 115,72; 39,80. (d) N-Etilamida do ácido 3-(2-bromo-4-clorofenóxilo)-4--metilsulfonilaminobenzosulfónico A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (d) e 1(e). O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica-gel; CH2Cl2/acetato de etilo 8/2) . 13C (100 MHz, DMSO-ds) 6 151,07; 147,92; 137,16; 133,20; 131,87; 129,81; 123,62; 123,02; 122,47; 120,20; 115,74; 114,48; 41,07; 37,57; 14,75.
Exemplo 13: 3-(3-Aminosulfonilo-5-clorotienilo-2-tio)-4--metilsulfonilaminobenzosulfonamida
(a) 2-(Tienilo-2-tio)-nitrobenzeno A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (a) . O produto foi purificado por cromatografia (sílica--gel/éter de petróleo/acetato de etilo 4/6) 13C (100 MHz, CDCI3) δ 144, 90; 139,91; 138, 40; 133, 77; 133,38; 128,76;.128,71; 127,62; 125,64; 125,32. 39
U (b) 2-(5-Clorotienilo-2-tio)-nitrobenzeno 2-(Tienilo-2-tio)-nitrobenzeno (7,77 g, 32,7 mmole) é dissolvido em MeCN (50 mL) e aquecido sob atmosfera de azoto a 60°C. Adiciona-se rapidamente N-clorosuccinimida (4,65 g, 35,0 mmole) e aquece-se a refluxo durante 1 hora. O solvente foi evaporado sob vácuo, o resíduo dissoolvido em CH2C12, extraiu-se por 2 vezes com uma solução de 4N de NaOH, e secou-se sobre MgS04. O solvente foi removido por eveporação e o resíduo, sem qualquer .outra purificação, utilizado no passo seguinte da síntese.
Rendimento: 8,56 g =85% 13C (100 MHz, CDC13) δ 144, 94; 139, 02; 138,37; 136, 37; 133,96; 127,91; 127,53; 127,50; 125,76; 125,71. (c) 2-(5-Clorotienilo-2-tio)-anilina A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (b) . O produto pode ser utilizado sem qualquer passo de purificação. 13C (100 MHz, CDCI3) δ 147, 42; 135,11; 131,40; 130, 98; 130, 75; 129, 30; 126,61; 118,92; 115,65; 115,16. (d) 2-(5-Clorotienilo-2-tio)-N-metilsulfonilanilida A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (c) . 0 resíduo foi purificado por cromatografia (sílica-gel, CH2CI2) . 13c (100 MHz, DMSO-d6) δ 136, 86; 133, 66; 133, 60; 130,51; 130,31; 127,09; 126,14; 125,79; 125, 36; 120, 98; 39, 79. (e) 3-(3-Aminosulfonilo-5-clorotienilo-2-tio)-4--metilsulfonilaminobenzosulfonamida A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (d) e 1 (e) . O resíduo foi purificado por recristalizaçâo em CH2C12. 40
13C (100 ΜΗζ, DMSO-de) δ 141,92; 141,66; 141,07; 136,04; 131,89; 128,62; 128,21; 127,91; 127,38; 124,45; 41,09.
Exemplo 14: 3-(3,5-Diclorotienilo-2-tio)-4--metilsulfonilaminobenzosulfonaniida
(a) 2-(Tienilo-2-tio)-nitrobenzeno A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (a) . O produto foi purificado por cromatografia (sílica--gel/éter de petróleo/acetato de etilo 4/6) 13C (100 MHz, CDC13) δ 144,90; 139,91; 138,40; 133,77; 133,38; 128, 76; 128,71; 127, 62;' 125, 64; 125,32. (b) 2-(3,5-diclorotienilo-2-tio)-nitrobenzeno 2-(Tienilo-2-tio)-nitrobenzeno (1,00 g, 3,68 mmole) é dissolvido em MeCN (20 mL) e aquecido sob atmosfera de azoto a 60°C. Adiciona-se rapidamente N-clorosuccinimida (4,91 g, 36,8 mmole) e aquece-se a refluxo durante 1 hora. 0 solvente foi evaporado sob vácuo, o resíduo dissolvido em CH2C12, extraiu-se por 2 vezes com uma solução de 4N de NaOH, e secou-se sobre MgS04. 0 solvente foi removido por eveporação e o resíduo recristalizado em CH2C12.
Rendimento: 1,06 g =94% 13C (100 MHz, CDCI3) δ 144, 98; 136,73; 135,48; 134,60; 134,21; 128,18; 127,10; 126,08; 126,04; 121,93. 41
(c) 2-(3,5-diclorotienilo-2-tio)-anilina A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (b) . 0 produto pode ser utilizado sem qualquer passo de purificação. 13C (100 MHz, CDC13) δ 147,85; 135,90; 131,23; 130,82; 128,18; 126, 93; 126,58; 118,88; 116,17; 115,67. (d) 2-(3,5-diclorotienilo-2-tio)-N-metilsulfonilanilida A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (c) . O resíduo foi purificado recristalização em éter de petróleo/acetato de etilo. 13C (100 MHz, DMSO-de) δ 137,43; 134,58; 133,16; 130, 95; 130,09; 127,37; 125,68; 124,89; 124,40; 120,67; 39,85. (e) 2-(3,5-Diclorotienilo-2-tio)-N--metilsulfonilaminobenzosulfonamida A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (d) e 1(e). O resíduo foi purificado por recristalização em acetona/CH2C12. 13C (100 MHz, DMSO-d6) δ 143,02; 137,26; 134,27; 133,14; 132,42; 128,84; 127,45; 125,29; 125,20; 122,67; 41,26.
Exemplo 15: 3-(2,4-Dimetilo-6-aminosulfonilfenóxilo)-4--metilsulfonilaminobenzosulfonamida O II 0=S-Nh2
(a) 2-(2,4-Dimetilfenóxilo)-nitrobenzeno A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 42
(a) . O produto foi purificado por cromatografia (sílica—gel/ CH2CI2/ éter de petróleo 7/3) 13C (100 MHz, CDCI3) 6 151,61; 150, 62; 140, 85; 135, 00; 133,94; 132,43; 129,84; 127,94; 125,72; 121,77; 120,05; 117,86; 20,74; 15,87. (b) 2-(2,4-Dimetilfenóxilo)-anilina A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (b) . 13C (100 MHz, CDCI3) δ 152,49; 144,77; 137,58; 132, 88; 132,01; 128,72; 127,53; 123,47; 118,63; 118,06; 117,40; 116,09; 20, 64; 16,01. (c) 2-(2,4-Dimetilfenóxilo)-N-metilsulfonilanilida A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (c) . 0 produto foi purificado por recristalização em etanol. 13C (100 MHz, CDCI3) δ 150, 79; 148,31; 134,77; 132,45; 129,51; 128,02; 126,91; 125,62; 123,01; 121,51; 119,73; 115,51; 39, 43; 20, 72; 15,96. (d) 3-(2,4-Dimetilo-6-aminosulfonilfenóxilo)-4--metilsulfonilaminobenzosulfonamida A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (d e 1 (e)) . O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica-gel; CH2Cl2/acetato de etilo 3/2) . 13C (100 MHz, DMSO-dg) δ 150,26; 148,71; 141,40; 141,03; 135,54; 134,06; 132,55; 130,87; 123,83; 120,79; 119,00; 112,97; 40,91; 19,16; 15,63. 43 t
Exemplo 16: 3-(5-Metilo-l,3,4-tiadiazolilo-2-tio)-4--metilsulfonilaminobenzosulfonamida o
s
N (a) 2-(5-Metilo-l,3,4-tiadiazolilo-2-tio)-nitrobenzeno A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (a) . 0 produto foi purificado por cromatografia (sílica-gel; CH2C12) 13C (100 MHz, CDCI3) δ 170, 57; 160,37; 146,09; 134,13; 133,29; 129,55; 127,37; 125,80; 16,08. (b) 2-(5-Metilo-l,3,4-tiadiazolilo-2-tio)-anilina A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (b) . 13C (100 MHz, CDCI3) δ 168,84; 165, 95; 149, 03; 136, 98; 132,74; 118,96; 115,99; 113,04; 15,65. (c) 2-(5-Metilo-l, 3, 4-tiadiazolilo-2-tio)-N- -metilsulfonilanilida A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (c) . O produto foi purificado por recristalização em CH2C12. 13C (100 MHz, CDCI3) δ 167, 04; 164,39; 140, 04; 136, 97; 132,86; 125,52; 120, 86; 119,96; 40,12; 15,76. (d) 3-(5-Metilo-l,3,4-tiadiazolilo-2-tio)-4--metilsulfonilaminobenzosulfonamida A síntese decorreu de acordo com o descrito para o Exemplo 1 (de 1(e)). O resíduo foi purificado por recristalização em 44
CH2C12. 13C (100 MHz, DMSO-ds) δ 167, 62; 164,43; 141,82; 141,45; 132, 62; 128,54; 126,14; 124, 93; 40, 94; 15,49.
Exemplo 17: 3-(4-Clorofeniltio)-4-metilsulfonilaminobenzosulfonamida
O 0=á-Nhfc
b (a) 3-Clorosulfanilamida
Sulfanilamida (50,0 g, 290,34 iranole) é dissolvida em MeCN (500 mL) e aquecida a 60°C. Adiciona-se rapidamente N-clorosuccinimida (40,06 g; 300 mmole) e aquece-se a refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento a solução é submetida ao evaporador rotativo, o resíduo retomado em acetato de etilo e extraído 2 vezes com uma solução de 4N de amoníaco. A fase orgânica é seca sobre MgSCL e evaporada. Recristalizou-se em acetato de etilo.
Rendimento: 45 g =75% 13C (100 MHz, DMSO-de) δ 147, 87; 131,46; 127,22; 125,91; 115,84; 114,27. (b) 3-Cloro-4-nitrobenzosulfamida 3-Colrosulafanilamida (2,227 g, 11 mmole) foi dissolvida numa mistura de ácido acético (50 mL) e solução a 35% de peróxido de hidrogénio (18 mL) aquecendo-se a 70°C. Após 3 horas, o precipitado cristalino é filtrado, sendo diluído em acetato de etilo. Para destruir o peróxido que não reagiu, adiciona-se sulfato de ferro (II), filtra-se e evapora-se o solvente. 45
V
0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com água e seco sobre MgS04.
Rendimento: 1,35 g=52% 13C (100 MHz, DMSO-d6) δ 149, 26; 148, 45; 128,72; 126,91; 125,98; 125,91. (c) 3-(4-Clorofeniltio)-4-nitro-benzosulfonamida 3-Cloro-4-nitrobenzosulfonamida (1,08 g, 4,53 mmole), 4- clorotiof enol (0,66 g, 4,53 mmole) e K2C03 (0, 64 g, 4,60 mmole) são dissolvidos em dioxano (30 mL) e aquecidos a refluxo durante 3 horas. Dilui-se de seguida com CH2CI2, filtra-se e lava-se com água. A fase orgânica é seca sobre MgS04 e evaporada. O produto foi recristalizado em éter de peróleo/acetato de etilo.
Rendimento: 1,0 g =64% 13C (100 MHz, DMSO-d6) δ 148,57; 146, 43; 138, 07; 137,08; 135,76; 130,70; 128,74; 127,27; 125,43; 123,52. (d) 4-Amino-3-(4-clorofeniltio)-benzosulfonamida 3- (4-Clorofeniltio)-4-nitro-benzosulfonamida (0,50 g, 1,45 mmole), NH4C1 (0,14 g, 2,90 mmole) e pó de Fe (0,40 g, 7,25 mmole) são suspensos em EtOH (10 mL(/ água (5 mL) e aquecidos a refluxo durante 30 minutos. A solução é filtrada, evaporada em evaporador rotativo sendo o resíduo retomado em CH2CI2. Lavou-se com água, secou-se sobre MgS04, e eliminou-se o solvente. O resíduo foi utilizado no estado bruto.
Rendimento: 0,43 g =94% 13C (100 MHz, CDCL3) δ 152,17; 136,12; 133,59; 132,24; 130, 75; 129,86; 129,38; 128,37; 114,69; 114,09. (e) 3-(4-Clorofeniltio)-4-metilsulfonilaminobenzosulfonamida 4- Amino-3-(4-clorofeniltio)-benzosulfonamida (0,43 g, 1,37 mmole) é dissolvida em piridina (10 mL) adicionando-se gota-agota a 0°C cloreto de ácido metanosulfónico (4,7 g, 41,0 46
mmole). A solução recupera durante a noite a temperatura ambiente, é lançada em água e extraida com CH2C12. 0 solvente foi eliminado no evaporador rotativo, sendo o resíduo dissolvido e agitado em dioxano (10 mL)/solução aquosa de 2N de NaOH (10 mL) . Depois da acidificação com solução 2N de HC1, extrai-se com acetato de etilo e seca-se sobre MgSCU, evaporando-se o solvente. 0 resíduo foi recristalizado em CH2C12.
Rendimento: 0,28 g =52% 13C (100 MHz, DMSO-de) δ 141,50; 140, 23; 133, 03; 132,82; 132,73; 129,79; 129,78; 129,46; 126,16; 123,90; 41,03.
Exemplo 18: 3-(N-Metilimidazolilo-2-tio)-4--metilsulfonilaminobenzosulfonamida
(a) 3-(N-Metilimidazolilo-2-tio)-4-nitrobenzosulfonamida A síntese decorreu de acordo com o descrito para Exemplo 17 (c) . O produto foi recristalizado em CH2C12. 13C (100 MHz, DMSO-d6) δ 148, 98; 145, 94; 137,18; 133,80; 130,95; 127,69; 126,47; 124,49; 123,95; 33, 64. (b) 3-(N-Metilimidazolilo-2-tio)-4-aminobenzosulfonamida A síntese decorreu de acordo com o descrito para Exemplo 17 (d) . O produto foi recristalizado em acetato de etilo. 13C (100 MHz, DMSO-de) δ 152,15; 136, 60; 132,13; 128, 99; 128,01; 124,84; 114,40; 112,40; 33,60. 47
V
(c) 3-(N-Metilimidazolilo-2-tio)-4- -metilsulfonilaminobenzosulfonamida A síntese decorreu de acordo com o descrito para Exemplo 17 (e) . 0 produto foi recristalizado em CH2Cl2/MeOH. 13C (100 MHz, DMSO-de) δ 141,72; 139, 05; 135, 74; 131,13; 129,85; 127,15; 125,79; 125,70; 125,48; 41,19; 33,63.
Exemplo 19: 3-(Ciclo-hexiltio)-4-metilsulfonilaminobenzosulfonamida
(a) 3-(Ciclo-hexiltio)-4-nitrobenzosulfonamida A síntese decorreu de acordo com o descrito para Exemplo 17 (c) . 0 produto foi recristalizado em éter di-isopropílico. 13C (100 MHz, DMSO-dg) δ 148,82; 148,10; 135, 04; 126, 68; 126,12; 122,87; 44,15; 32,07; 25,30; 25,18. (b) 3-(Ciclo-hexiltio)-4-aminobenzosulfonamida A síntese decorreu de acordo com o descrito para Exemplo 17 (d) . O produto foi recristalizado em éter di-isopropílico. 13C (100 MHz, CDC13) δ 152,79; 135,75; 130,02; 128, 49; 116,79; 113,84; 47, 70; 33,61; 26,10; 25,61. (c) 3-(Ciclo-hexiltio)-4-metilsulfonilaminobenzosulfonamida A síntese decorreu de acordo com o descrito para Exemplo 17 (e) . 13C (100 MHz, CDCI3) δ 143,35; 137, 04; 134,83; 128, 44; 123,18; 48
V
V
I— 116,86; 49,57; 40,49; 33,41; 25,91; 25,35. Exemplo 20: 3-(5-Trifluorometilpiridilo-2-tio)-4--metilsulfonilaminobenzosulfonamida
(a) 3-(5-Trifluorometilpiridilo-2-tio)-nitrobenzeno A síntese decorreu de acordo com o descrito para Exemplo 1 (a) . O produto foi purificado por agitação com éter de petróleo. 13C (100 MHz, CDC13) δ 161,90; 146,99; 146,96; 146,92; 146, 88; 144,82; 135,05; 134,08; 134,05; 134,02; 133,99; 133,05; 129,14; 127,87; 125,37; 124,68; 124,38; 123,69; 122,00. (b) 3-(5-Trifluorometilpiridilo-2-tio)-anilina A síntese decorreu de acordo com o descrito para Exemplo 1 (b) . 13C (100 MHz, CDCla) δ 165, 60; 149,24; 146, 54; 146, 49; 146, 45; 146,40; 137,71; 133,60; 133,60; 133,57; 133,54; 133,50; 132,31; 129,26; 125,03; 122,90; 122,57; 122,32; 122,24; 119,35; 119,13; 115,69; 118,54; 111,41. (c) 3-(5-Trifluorometilpiridilo-2-tio)--N-metilsulfonilanilida A síntese decorreu de acordo com o descrito para Exemplo 17 (c) . O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica-gel; CH2Cl2/acetato de etilo 19/1). 13C (100 MHz, CDCI3) δ 163, 03; 163,02; 146,90; 146, 86; 146,81; 49 v ! f 146, 77; 140,46; 137,76; 134, 17; 134, 13; 134, 10; 132, 53; 125,59; 124,68; 124, 56; 124, 23; 123, 90; 121, 20; 120,87; 119,29; 40, 02. (c) 3- (5-Trifluorometilpiridilo-2- tio) - 134,07; 123,57;
-4-metilsulfonilaminobenzosulfonamida A síntese decorreu de acordo com o descrito para Exemplo 1 (d) e l(c) . 13C (100 MHz, DMSO-de) δ 165, 38; 146,27; 140,11; 137,79; 134,32; 131,63; 126, 93; 125, 67; 123, 65; 121,88; 121,56; 120,80; 40,68.
Exemplo 21: 3-(4-Metóxifeniltio)-4-metilsulfonilaminobenzosulfonamida 0 0=S—nh2
(a) 3-(4-Metóxifeniltío)-4-nitrobenzosulfonamida A síntese decorreu de acordo com o descrito para Exemplo 17 (c) . 0 produto foi recristalizado em CH2C12. 13C (100 MHz, DMSO-d6) δ 161,28; 148, 48; 145,73; 140,12; 137,54; 127,21; 124,78; 122,89; 119,37; 116,31; 55,61. (b) 3-(4-Metóxifeniltio)-4-aminobenzosulfonamida A síntese decorreu de acordo com o descrito para Exemplo 17 (d) . O produto foi recristalizado em CH2Cl2/éter de petróleo. 13C (100 MHz, DMSO-de) δ 158, 66; 152,24; 133, 68; 131,23; 130,91; 128,14; 125,36; 115,16; 114,44; 113,92; 55,37. 50
(c) 3-(4-Metóxifeniltio)- -4-metilsulfonilaminobenzosulfonamida A síntese decorreu de acordo com o descrito para Exemplo 17 (e). O produto foi purificado por cromatografia (sílica-gel; CH2Cl2/MeOH 50/1). 13C (100 MHz, DMSO-de) δ 160,20; 142,05; 137,43; 135, 63; 135,20; 126,53; 126,00; 124,48; 121,77; 115,82; 55,49; 41,44.
Exemplo 22: 3-(4-Metóxi feni1amino)-4-meti1sulfoni1aminobenzosulíõnamida O II o=s-nh2
w O (a) 3-(4-Metóxifeniltio)-4-nitrobenzosulfonamida Suspendeu-se hidreto de sódio (1,69 g, 42,26 mole) em DMF absoluto tendo-se adicionado gota-agota a 0°C uma solução de p-anisidina (5,20 d, 42,26 mmole). Após 30 minutos adicionou-se 3-clorosulfanilamida (1,00 g, 4,23 mmole) agitando-se por mais 30 minutos a 40°C. A mistura foi lançada em água, acidificada a pH 1-2 com ácido clorídrico concentrado e extraiu-se com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre MgS04. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica-gel; CH2C12) . 13C (100 MHz, DMS0-d6) δ 157, 83; 150, 90; 137, 80; 131,44; 130,66; 128,86; 125,82; 124,33; 115,13; 111,50; 55,56. (b) 3-(4-Metóxifenilamino)-4-aminobenzosulfonamida A síntese decorreu de acorde com o descrito para Exemplo 1 (b) . O produto foi purificado por cromatografia (sílica-gel, 51
J ch2ci2) . 13C (100 MHz, DMSO-cU) δ 154,36; 137,89; 137,22; 137,01; 120,11; 119,70; 119,60; 118,96; 117,04; 114,91; 55,72. (c) 3-(4-Metóxifenilamino)- -4-metilsulfonilaminobenzosulfonamida A síntese decorreu de acordo com o descrito para Exemplo 17 (e) . 0 produto foi purificado por cromatografia (sílica-gel; CH2Cl2/MeOH 10/1) . 13C (100 MHz, DMS0-d6) δ 154,99; 145, 93; 134,76; 131,77; 130,93; 123,31; 122,21; 114,83; 114,07; 113,30; 55,37; 40,64.
Exemplo 23: 3-(2,4-Dimetilfenóxilo)-4--metilsulfonilaminobenzosulfonamida
O o=s-nh2
(a) 3-(2,4-Dimetilfenóxilo)-4-nitrobenzosulfonamida A síntese decorreu de acordo com o descrito para Exemplo 17 (c) . O produto foi purificado por cromatografia (sílica-gel; CH2Cl2/MeOH 25/1) . 13C (100 MHz, DMSO-dg) δ 150,41; 149,51; 149,01; 141,41; 135, 57; 132,68; 129,34; 128,59; 126,70; 120,50; 119,75; 114,22; 20,46; 15,43. (b) 3-(2,4-Dimetilfenóxilo)-4-aminobenzosulfonamida A síntese decorreu de acordo com o descrito para Exemplo 17 (d) . O produto foi purificado por recristalização em CH2C12. 52 13c (100 MHz, DMSO-de) δ 151,64; 142, 65; 133,16; 132,14; 130,59; 128,76; 127,85; 121,80; 118,94; 113,72; 113,55; 20,39; 15,74. (c) 3-(2,4-Dimetilfenóxilo)--4-metilsulfonilaminobenzosulfonamida A sintese decorreu de acordo com o descrito para Exemplo 17 (e). O produto foi purificado por cromatografia (sílica-gel; CH2Cl2/acetato de etilo 9/1) . 13C (100 MHz, DMSO-de) δ 150, 32; 149, 63; 141,03; 134,57; 132,37; 130,39; 129,70; 128,30; 123,98; 120,54; 119,98; 112,30; 40,95; 20,47; 15,73.
Exemplo 24: 3-(Piridilo-3-oxilo)-4--metilsulfonilaminobenzosulfonamida
O II
(a) 3-(Piridilo-3-oxilo)-4-nitrobenzeno A sintese decorreu de acordo com o descrito para Exemplo 1 (a) . O produto foi purificado por cromatografia (sílica-gel, acetato de etilo/éter de petróleo 1:1). 13C (100 MHz, CDC13) δ 152,91; 149,41; 145, 48; 141,08; 134,48; 125,93; 125,59; 124,47; 124,31; 121,14 (b) 3-(Piridilo-3-oxilo)-anilina A uma suspensão fortemente agitada de Rh/C e 2-(piridilo-3-oxilo)-nitrobenzeno em THF (25 mL) , é adicionado gota-a-gota 53
V
U lentamente N2H4.H20 a 0°C. A solução reaccional é deixada recuperar lentamente a temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional é filtrada sendo este evaporado. 0 residuo resultante é retomado em acetato de etilo (100 mL) e lava-se com uma solução diluida de ácido clorídrico (3 x 50 mL, pH 2). A solução aquosa é neutralizada (NaHC03) e extrai-se com CH2C12. A solução orgânica é seca sobre MgS04 e de seguida evaporada. O óleo resultante é recristalizado em acetato de etilo.
Rendimento: 5,60 g =64% 13C (100 MHz, CDC13) δ 154, 06; 143, 83; 142, 00; 140,20; 138, 89; 125,66; 12401; 123,58; 120,16; 118,76; 116,72. (c) 3-(Piridilo-3-oxilo)-N-metilsulfonilanilida A síntese decorreu de acordo com o descrito para Exemplo 1 (c) . O produto foi purificado por cromatografia (sílica-gel; CH2Cl2/MeOH 10/1) . 13C (100 MHz, CDCI3) δ 152, 66; 146, 54; 145,51; 141,26; 128, 44; 125,72; 125,67; 125,09; 124,37; 121,71; 118,09; 39,84. (d) 3-(Piridilo-3-oxilo)--4-metilsulfonilaminobenzosulfonamida A síntese decorreu de acordo com o descrito para Exemplo 1 (d) e 18e). O produto foi tratado com éter di-isopropílico e recristalizado em etanol. 13C (100 MHz, DMSO-dg) δ 152,50; 147, 68; 145,42; 141,42; 140,90; 132,30; 126,37; 124,92; 123,68; 121,97; 115,81; 40,69. 54
V
Exemplo 25: 3-(2-Clorofeniltio)-4--metilsulfonilaminobenzosulfonaitiida
O II
(a) 3-(2-Clorofeniltio)-4-nitrobenzosulfonamida A síntese decorreu de acordo com o descrito para Exemplo 17 (c) . O produto foi purificado por recristalização em éter de petróleo/CH2C12. 13C (100 MHz, DMSO-dg) δ 148,74; 146,51; 138,38; 137,96; 136,51; 133,00; 131,19; 129,24; 128,43; 127,50; 124,99; 123,75. (b) 3-(2-Clorofeniltio)-4-aminobenzosulfonamida A síntese decorreu de acordo com o descrito para Exemplo 17 (d) . O produto foi purificado por recristalização em CH2C12. 13c (100 MHz, DMSO-d6) δ 153, 62; 135,57; 134,97; 131,54; 130,27; 129,79; 129,52; 127,90; 126,92; 114,42; 108,95. (c) 3-(2-Clorofeniltio)--4-metilsulfonilaminobenzosulfonamida A síntese decorreu de acordo com o descrito para Exemplo 17 (e) . O produto foi purificado por cromatografia (sílica-gel; CH2Cl2/MeOH 19/1) e recristalizado em CHC13. 13C (100 MHz, DMSO-de) δ 141,48; 141,08; 133,36; 133,28; 131,23; 130,80; 130,28; 129,17; 128,45; 127,60; 126,99; 124,62; 41,22. 55
Exemplo 26: 3-(4-Bromofeniltio)-4--metilsulfonilaminobenzosulfonamida O II o=s-nh2 h3c
Br « O o=s (a) 3-(4-Bromofeniltio)-4-nitrobenzosulfonamida A síntese decorreu de acordo com o descrito para Exemplo 17 (c) . 0 produto foi purificado por recristalização em éter de petróleo/CH2Cl2. 13C (100 MHz, DMSO-d6) δ 148,56; 146,50; 137,85; 137,19; 133,62; 129,27; 127,26; 125,50; 124,49; 123,56. (b) 3-(4-Bromofeniltio)-4-aminobenzosulfonamida A síntese decorreu de acordo com o descrito para Exemplo 17 (d) . 13C (100 MHz, DMSO-de) δ 153,16; 135, 54; 135,18; 132, 08; 131,34; 129,20; 128,72; 118,83; 114,28; 110,70. (c) 3-(4-Bromofeniltio)- -4-metilsulfonilaminobenzosulfonamida A síntese decorreu de acordo com o descrito para Exemplo 17 (e) . 0 produto foi purificado por cromatografia (sílica-gel; éter de petróleo/acetato de etilo 1/1). 13C (100 MHz, DMSO-de) δ 141,75; 139,98; 133,44; 132,79; 132,75; 130,11; 130,05; 126,41; 124,04; 121,25; 41,21. 56
Exemplo 27: 3-(4-Trifluorometóxifeniltio)-4--metilsulfonilaminobenzosulfonamida
13C (100 MHz, DMSO-ds) δ 141,70; 141,53; 141,06; 132,48; 128,91; 127,72; 127,42; 127,10; 126,47; 126,40; 126,36; 124,38; 41,10.
Exemplo 28: 3-(Furilo-2-tio)-4--metilsulfonilaminobenzosulfonamida
Exemplo 29: 3- (3-Clorofeniltio)-4- -4-metilsulfonilaminobenzosulfonamida
O
57
(a) 3-(3-Clorofeniltio)-4-nitrobenzosulfonamida
O II
A síntese decorreu de acordo com o descrito para Exemplo 14 (c). 0 produto foi purificado por recristalização em éter de petróleo/CH2Cl2. 13C (100 MHz, DMSO-d6) δ 148,58; 146, 62; 137,58; 134, 37; 133,85; 132,22; 132,12; 130,70; 127,23; 125,74; 123,70 (b) 3-(3-Clorofeniltio)-4-aminobenzosulfonamida
O
II 0=S—nh2
A síntese decorreu de acordo com o descrito para Exemplo 14 (d). 0 produto foi purificado por recristalização CHC13. 13C (100 MHz, DMSO-ds) δ 153, 32; 138, 54; 135,44; 133, 87; 131,36; 130,92; 129,43; 125,83; 125,71; 125,16; 114,33; 110,09. (c) 3-(3-Clorofeniltio)-4-metilsulfonilaminobenzosulfonamida
58
ί \1 A síntese decorreu de acordo com o descrito para Exemplo 14 (e). 0 produto foi purificado por cromatografiao (sílica-gel, CH2Cl2/MeOH 19/1) 13C (100 MHz, DMSO-de) δ 141,62; 140, 60; 136, 64; 134,16; 131,42; 131,05; 129,46; 128,80; 128,74; 127,72; 126, 93; 124,73; 41,19.
Exemplo 30: 3-(2,4,6-Triclorofeniltio)-4--metilsulfonilaminobenzosulfonamida
O II
O 13C (100 MHz, DMSO-de) δ 143,01; 141,54; 137,05; 136,34; 134,17; 129,56; 129,34; 128,76; 127,84; 126,39; 124,43; 123,00; 41,49.
Exemplo 31: 3- (4-Trifluorometilofeniltio)-4--metilsulfonilaminobenzosulfonamida
59
V
V
u
Exemplo 32: 3-(Feniltio)-4-metilsulfonilaminobenzosulfonamida
O II
Exemplo 33: 3-(2-Bromo-4-clorofeniltio)-4--metilsulfonilaminobenzosulfonamida
O II
O
Exemplo 34: 3-(2,5-Diclorofeniltio)-4--metilsulfonilaminobenzosulfonamida
O II
w o 13C (100 MHz, DMSO-d6) δ 141,76; 141,64; 136,21; 132,70; 60
V V t Γ 131,96; 131,60; 131,28; 129,08; 128,54; 127,85; 125,95; 124,81; 41,29.
Exemplo 35: 3-(2,3-Diclorofeniltio)-4--metilsulfonilaminobenzosulfonamida
O II
13C (100 MHz, DMSO-d6) δ 142, 07; 141,49; 137,28; 132,70; 132,57; 129,74; 128,99; 128,65; 128,02; 127,84; 125,37; 124,24; 41,19.
Exemplo 36: N-Metilamida do ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfónico
O
Ji
N-Metilamida do ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfónico (HN-56203)
Cloreto do ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfónico (0,56 g, 1,3 mmole) é dissolvido em dioxano (15 mL) e é adicionado gota-a-gota a 61
0°C a uma solução de metilamina hidroclorada (1,18 g, 17 mmole) em IN de solução aquosa de NaOH (15 mL, 15 mmole) e dioxano (20 mL). A mistura foi agitada durante 1 hora a 0°C e acidificada com IN de HC1 sendo posteriormente extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre MgS04, e o solvente eliminado num evaporador rotativo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia (sílica-gel CH2Cl2/acetato de etilo 9/1).
Rendimento: 0,25 g =45% 13C (100 MHz, CDC13) δ 148, 35; 146,21; 134,97; 132,03; 131,28; 131,16; 128,98; 127,15; 123,15; 132,12; 119,56; .113,81; 40,45; 29,18.
Exemplo 37: Ν,Ν-Dimetilamida do ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfónico
Cloreto do
\\ O ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfónico (1,12 g, 2,6 mmole) é dissolvido em dioxano (5 mL) e é adicionado gota-a-gota a 0°C a uma solução de dimetilamina hidroclorada (1,10 g, 13,4 mmole) em IN de solução aquosa de NaOH (13 mL, 13 mmole) e dioxano (13 mL). A mistura foi agitada durante 1 hora a 0°C e acidificada com IN de HC1 sendo posteriormente extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre MgS04, e o solvente eliminado num evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica-gel éter de petróleo/acetato de etilo 6/4) . 62
V
Rendimento: 0,27 g =24% 133,01; 130,81; 123,17; 115,72; 13C (100 MHz, DMSO-dg) δ 150, 02; 147,24; 130,42; 129,53; 129,18; 126,03; 123,74; 41,03; 37,59.
Exemplo 38:
Azetidinio-amida do ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfónico
Cloreto do ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfónico (0,51 g, 1,2 mmole) é dissolvido em dioxano (5 mL) e é adicionado gota-a-gota a 0°C a uma solução de tetrafluoroborato de azetidinio (1,48 g, 10,2 mmole) em IN de solução aquosa de NaOH (10 mL, 10 mmole)e dioxano (20 mL). A mistura foi agitada durante 1 hora a 0°C e acidificada com IN de HC1 sendo posteriormente extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre MgS04, e o solvente eliminado num evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica-gel CH2Cl2/acetato de etilo 9/1). Rendimento: 0,18 g =33% 13C (100 MHz, DMSO-d6) δ 149, 94; 147,28; 133,32; 130,49; 129,70; 129,58; 129,26; 126,15; 124,39; 122,87; 122,86; 116,02; 50,94; 41,08; 14,87. 63 L-Cj ----^
Exemplo 39: N-Etilamida do ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4- -metilsulfonilaminobenzosulfónico
O II 0=S—N
Cl
Cloreto do ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfónico (1/64 g, 3,8 mmole) é dissolvido em dioxano (5 mL) e é adicionado gota-a-gota a 0°C a uma solução de etilamina hidroclorada (2,51 g, 30,8 mmole) em IN de solução aquosa de NaOH (30 mL, 30 mmole) e dioxano (30 mL) . A mistura foi agitada durante 1 hora a 0°C e acidificada com IN de HCl sendo posteriormente extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre MgSCL, e o solvente eliminado num evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica-gel CH2Cl2/acetato de etilo 10/0,5).
Rendimento: 0,46 g =28% 13C (100 MHz, DMSO-dg) δ 149,88; 147, 82; 137,13; 131,96; 130,44; 129,66; 129,24; 126,31; 123,58; 123,03; 122,58; 114,53; 41,00; 37,57; 14,73. 64
J
Exemplo 40: N,N-Dietilamida do ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfónico
O II 0=S—N
Cloreto do ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfónico (1,08 g, 2,50 mmole) é dissolvido em diclorometano (5 mL) e é adicionado gota-a-gota a 0°C a uma solução de dietilamina (0,30 mL, 2,51 mmole) em piridina (20 mL). A mistura foi agitada durante 1 hora a 0°C e acidificada com IN de HC1 sendo posteriormente extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre MgSO^, e o solvente eliminado num evaporador rotativo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia (sílica-gel, CH2C12) .
Rendimento: 0,22 g =19% 13C (100 MHz, DMSO-de) δ 149, 98; 147,50; 136,21; 132,37; 130,43; 129,63; 129,21; 126,15; 123,56; 122,86; 122,72; 114,90; 41,77; 41,02; 14,02.
Exemplo 41:
Morfolinamida do ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfónico o=â—Nd
O 65 \
L-C,
Cloreto do ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfónico (1,36 g, 3,2 mmole) é dissolvido em dioxano (5 mL) e é adicionado gota-a-gota a 0°C a uma solução de morfolina (2,25 mL, 25,6 mmole) em IN de solução aquosa de NaOH (26 mL, 26 mmole) e dioxano (20 mL). A mistura foi agitada durante 1 hora a 0°C e acidificada com IN de HCl sendo posteriormente extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre MgS04, e o solvente eliminado num evaporador rotativo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia (sílica-gel CH2Cl2/acetato de etilo 9/1).
Rendimento: 0,93 g =60% 13C (100 MHz, DMSO-dg) δ 150,02; 147,15; 133,44; 130,43; 129,51; 129,31; 129,18; 126,23; 125,98; 123,95; 122,51; 116,78; 115,83; 65,41; 45,83; 41,03.
Exemplo 42:
Hidróxilo-amida do ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfónico
O 0=S—NHOH
O
Cloreto do ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfónico (0,17 g, 0,40 mmole) é
dissolvido em dioxano (3 mL) e é adicionado gota-a-gota a 0°C a uma solução de hidroxilamina hidroclorada (0,28 g, 4,0 mmole) e carbonato de sódio (0,43 g,. 4,0 mmole) em água (5 mL) e dioxano (2 mL) . A mistura foi agitada durante 2 hora a 0°C e acidificada com HCl concentrado, sendo posteriormente extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas 66
V
u \ foram secas sobre MgS04, e o solvente eliminado num evaporador rotativo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia (sílica-gel clorofórmio/MeOH 9/1).
Rendimento: 0,1 g =62% 13C (100 MHz, DMSO-d6) δ 149,92; 147,35; 133, 60; 132,91; 130,40; 129,60; 129,20; 126,25; 124,41; 122,99; 122,90; 116,22; 41,09.
Exemplo 43: O-Metilo-hidróxilamida do ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfónico O 0=S—NHOMe
Cloreto do ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfónico (1/1 g, 2,55 mmole) é dissolvido em CH2C12 (5 mL) e é adicionado gota-a-gota a 0°C a uma solução de O-dimetil-hidróxilamina hidroclorada (0,44 g, 3,6 mmole) e DMAP (0,44 g, 3,6 mmole) em piridina (20 mL) . A mistura foi agitada durante 2 hora a 0°C e o solvente eliminado num evaporador rotativo. O resíduo foi seco sob vácuo e purificado por cromatografia (sílica-gel, clorofórmio/MeOH 50/1).
Rendimento: 0,283 g =25% 13C (100 MHz, DMSO-d6) Ô 149,89; 147,25; 133, 47; 133,06; 130,42; 129,64; 129,20; 126,24; 124,42; 122,85; 122,71; 116,00; 64,44; 41,11. 67 “ L-Cj
Exemplo 44: N,O-Dimetilo-hidróxilamida do ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)--4—metilsulfonilaminobenzosulfónico O 0=S—NMeOMe
Cloreto do ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfónico (1,1 g, 2,55 mmole) é dissolvido em CH2C12 (5 mL) e é adicionado gota-a-gota a 0°C a uma solução de N,O-dimetil-hidróxilamina hidroclorada (0,34 g, 3,5 mmole) e DMA.P (0,44 g, 3,6 mmole) em piridina (20 mL). A mistura foi agitada durante 2 hora a 0°C e o solvente eliminado num evaporador rotativo. O resíduo foi seco sob vácuo e purificado por cromatografia (sílica-gel, CH2C12) . Rendimento: 0,43 g =37% 13C (100 MHz, DMSO-de) δ 149, 94; 146,71; 134,37; 130,45; 129,64; 129,18; 126,97; 126,10; 125,77; 122,77; 122,20; 117,43; 63,36; 41,12; 38, 97.
Exemplo 45: N-Benzilamida do ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfónico
68
Γ
Cloreto do ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfónico (1,08 g, 2,51 mmole) é dissolvido em CH2C12 (5 mL) e é adicionado gota-a-gota a 0°C a uma solução de benzilamina (0,35 g, 3,2 mmole) em piridina (20 mL) . A mistura foi agitada durante 2 hora a 0°C e o solvente eliminado num evaporador rotativo. O resíduo foi seco sob vácuo e purificado por cromatografia (sílica-gel, CHCl3/MeOH 19/1) .
Rendimento: 0,18 g =15% 13C (100 MHz, DMSO-d6) δ 149, 94; 147, 70; 137,38; 137,26; 132,04; 130,41; 129,55; 129,19; 128,30; 127,71; 127,28; 126,23; 123,52; 122, 87; 122, 67; 114,71; 46,23; 40,92.
Exemplo 46: 4-Metóxifenilamida do ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfónico
Cloreto do ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfónico (1,08 g, 2,51 mmole) é dissolvido em CH2C12 (5 mL) e é adicionado gota-a-gota a 0°C a uma solução de p-anisidina (0,46 g, 3,7 mmole) em piridina (20 mL) . A mistura foi agitada durante 1 hora a 0°C e o solvente eliminado num evaporador rotativo. O resíduo foi seco sob vácuo e purificado por cromatografia (sílica-gel, CH2Cl2/acetato de etilo 19/1).
Rendimento: 0,37 g =29% 69
? 13C (100 MHz, DMSO-d6) δ 156, 96; 149,63; 147,53; 135,54; 132,26; 130,44; 129,82; 129,77; 129,13; 126,41; 124,11; 123,12; 123,07; 122,72; 114,57; 114,42; 55,31; 41,03.
Exemplo 47: 2-Piridilamida do ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfónico
Cloreto do ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfónico (1,08 g, 2,51 mmole) é dissolvido em CH2C12 (5 mL) e é adicionado gota-a-gota a 0°C a uma solução de 2-aminopiridina (0,30 g, 3,2 mmole) em piridina (20 mL). A mistura foi agitada durante 1 hora a 0°C e o solvente eliminado num evaporador rotativo. O resíduo foi seco sob vácuo e purificado por cromatografia (sílica-gel, clorofórmio/MeOH 19/1).
Rendimento: 0,22 g =18% 13C (100 MHz, DMSO-ds) δ 155,91; 150, 50; 148, 60; 146, 84; 141,94; 139, 86; 130,31; 129, 08; 128, 95; 127,90; 126,19; 125,43; 123,47; 121,39; 114,14; 112,17; 111,81; 40,66. 70
Exemplo 48: 3-Piridilamida do ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4--metilsulfonilaminobenzosulfónico
Cloreto do ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfónico (1,08 g, 2,51 mmole) é dissolvido em CH2C12 (5 mL) e é adicionado gota-a-gota a 0°C a uma solução de 3-aminopiridina (0,30 g, 3,2 mmole) em piridina (20 mL). A mistura foi agitada durante 1 hora a 0°C e o solvente eliminado num evaporador rotativo. 0 resíduo foi seco sob vácuo e purificado por cromatografia (sílica-gel, clorofórmio/MeOH 19/1).
Rendimento: 0,18 g =15% 13C (100 MHz, DMS0-d6) δ 149,93; 147, 65; 145,75; 142,35; 134, 92; 134,17; 132,57; 130,56; 130,03; 129,30;' 128,21; 126,52; 124,12; 123,39; 122,90; 122,70; 114,05; 41,07.
Exemplo 49: [3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfamoílo]-β-alanina
71
L-Cj
Cloreto do ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfónico (2,28 g, 5,3 mmole) é dissolvido em dioxano (5 mL) e é adicionado gota-a-gota a 0°C a uma solução de b-alanina (3,77 g, 42,4 mmole) em IN de '"solução aquosa de NaOH (42 mL, 42 mmole) e dioxano (20 mL) . A mistura foi agitada durante 3 hora a 0°C e acidificada com HC1 concentrado, sendo posteriormente extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre MgS04, e o solvente eliminado num evaporador rotativo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia (sílica-gel éter de petróleo/acetato de etilo/HOAc 1/1/0,1).
Rendimento: 0,52 g =20% 13C (100 MHz, DMSO-dg) δ 172,25; 150,01; 147, 65; 136, 43; 135,52; 130,41; 129,48; 129,18; 126,14; 123,38; 122,81; 122,78; 114,83; 40,97; 38,62; 34,20.
Exemplo 50: 2-Hidróxilo-etilamida do ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfónico
OH O ,-/ II / 0=S—N
Cloreto do ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfónico (1,1 g, 2,5 mmole) é dissolvido em CH2C12 (5 mL) e é adicionado gota-a-gota a 0°C a uma solução de etanolamina (0,20 g, 3,3 mmole) em piridina (20 mL) . A mistura foi agitada durante 1 hora a 0°C e o solvente eliminado num evaporador rotativo. O resíduo foi seco sob vácuo e purificado por cromatografia (sílica-gel, clorofórmio/MeOH 19/1). 72 <ρ \
Rendimento: 0,28 g =24% 13C (100 MHz, DMSO-de) δ 149,97; 147,71; 137,12; 130,41; 129,53; 129,20; 126,19; 123,55; 123,52; 122,83; 122,66; 114,77; 59,95; 45,11; 41,01.
Exemplo 51:
Bis(hidróximetilo)-metilamida do ácido 3-(2,4--diclorofenóxilo)-4—meti1sulfonilaminobenzosulfónico
OH
Cloreto do ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfónico (1,8 g, 2,51 mmole) é dissolvido em CH2C12 (5 mL) e é adicionado gota-a-gota a 0°C a uma solução de bis(hidróximetilo)-metilamina (0,44 g, 4,8 mmole) em piridina (20 mL). A mistura foi agitada durante 2 hora a 0°C e o solvente eliminado num evaporador rotativo. 0 resíduo foi seco sob vácuo e purificado por cromatografia (sílica-gel, clorofórmio/MeOH 19/1).
Rendimento: 0,35 g =29% 13C (100 MHz, DMSO-de) δ 150,17; 147, 50; 138,39; 132, 09; 130,34; 129,29; 129,10; 126,02; 123,25; 122,75; 122,51; 115,22;60,36; 57,07; 40,94. 73 I—j Γ ί ν
Exemplo 52: 2-Hidróxilo-etilamida do ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfónico
Cloreto do ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfónico (1,1 g, 2,55 mmole) é dissolvido em CH2C12 (5 mL) e é adicionado gota-a-gota a 0°C a uma solução de ácido aminocinâmico hidroclorado (0,65 g, 43,3 mmole) e DMAP (0,44 g, 3,6 mmole) em piridina (20 mL). A mistura foi agitada durante 7 hora a 0°C e o solvente eliminado num evaporador rotativo. O resíduo foi seco sob vácuo e purificado por cromatografia (sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etilo/HOAC 1/1/0,1).
Rendimento: 0,43 g =30% 13C (100 MHz, DMSO-de) δ 167, 68; 149,54; 147,56; 143,23; 139,25; 130,47; 130,33; 130,07; 129,89; 129, 42; 129,21; 126,45; 123,19; 122,96; 122,71; 120,18; 118,42; 114,28; 113,74; 41,10. 74 Γ u
Exemplo 53: N-Metilsulfonilamida do ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfónico
Amida do ácido metanosulfónico (1,2 g, 12,5 mmole) é dissolvida em THF absoluto (50 mL) sendo adicionado TMEDA (7,55 mL). A solução foi arrefecida a -50°C sendo adicionado BuLi (7,8 mL, 12,5 mmole). Agitou-se a esta temperatura durante 15 minutos, sendo depois adicionada gota-a-gota uma solução de cloreto do ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfónico (0,5 g, 1,25 mmole) em THF (5 mL) . A mistura foi agitada durante 4 horas a -40°C, adicionando-se depois ácido acético. A mistura foi dissolvida em acetato de etilo e foi extraída com água. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre MgS04 e o solvente removido em evaporador rotativo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia (sílica-gel, CHCl3/MeOH 18/3) .
Rendimento: 0,18 g =29% 13c (100 MHz, DMSO-de) δ 150,59; 147,38; 144,52; 130,19; 129,82; 128,93; 128,80; 125,72; 124,30; 122,50; 121,96; 115,67; 42,92; 40,84. 75
Exemplo 54: N-Formilamida do ácido
3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -meti1sulfonilaminobenzosulfónico
O 0=S—Ν'
Cl
? >-H
Formamida (0,5 mL, 12,5 irunole) é dissolvida em THF absoluto (50 mL) sendo adicionado TMEDA (7,55 mL) . A solução foi arrefecida a -50°C sendo adicionado BuLi (7,8 mL, 12,5 mmole). Agitou-se a esta temperatura durante 15 minutos, sendo depois adicionada gota-a-gota uma solução de cloreto do ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfónico (0,5 g, 1,25 mmole) em THF (5 mL) . A mistura foi agitada durante 4 horas a -40°C, adicionando-se depois ácido acético. A mistura foi dissolvida em acetato de etilo e foi extraída com água. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre MgS04 e o solvente removido em evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica-gel, CHCl3/MeOH 9/2) .
Rendimento: 0,04 g =7% 13C (100 MHz, MeOH-de) δ 166, 05; 150,96; 149,39; 139, 60; 133,78; 132,83; 132,16; 130,45; 128,84; 125,06; 123,82; 123,57; 115,15; 41,10. 76 L—j
Exemplo 55: N-(ΙΝΓ-formilo)-hidrazida do ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfónico
H V0=S—N 0
Cl
Cloreto do ácido 3-(2,4-diclorofenóxilo)-4— -metilsulfonilaminobenzosulfónico (1,1 g, 2,5 mmole) é dissolvido em CH2C12 (5 mL) e é adicionado gota-a-gota a 0°C a uma solução de formil-hidrazina (0,18 g, 3,0 mmole) em piridina (-20 mL) . A mistura foi agitada durante 1 hora a 0°C e o solvente eliminado num evaporador rotativo. 0 resíduo foi seco sob vácuo e purificado por cromatografia (silica-gel, clorofórmio/MeOH 19/1).
Rendimento: 0,73 g =64% 13C (100 MHz, DMSO-dg) δ 166,84; 159,45; 150,27; 150,15; 147,20; 146,95 ; 134,81; 133,25; 130,32; 129,27; 129,07; 125,82; 124,43 ; 124,19; 124,01; 123,03; 122,89; 122,33; 122,14; 116,68; 116,35; 40, 95; 40,88
Exemplo 56: 3-(3,4-Diclorofeniltio)-4-metilsulfonilaminobenzosulfonamida
Cl Cl 77
t
Exemplo 57: 3-(3,4-Diclorofeniltio)-4-metilsulfonilaminobenzosulfonamida
O II
Exemplo 58: 3- (2,4-Dimetilfeniltio) -4-metilsulfonilaminobenzosulfonamida
O II
Exemplo 59: 3-(2-Cloro-4-metilfeniltio)-4--metilsulfonilaminobenzosulfonamida
O II
78 L L-Cu ^
Exemplo 60: 3-(2-Metilo-4-clorofeniltio)-4--metilsulfonilaminobenzosulfonamida
O
Exemplo 61: 3-(2-Cloro-4-trifluorometilofeniltio)-4--metilsulfonilaininobenzosulfonamida
Exemplo 62: 3-(2,6-Diclorofeniltio)-4-metilsulfonilaminobenzosulfonamida
O II
79
u
Exemplo 63: 3-(2,4-Diclorofenilamino)-4--metilsulfonilaminobenzosulfonainida
O
Exemplo 64: 3- (4-Clorofenilamino) -4-nietilsulfonilaininobenzosulfonamida
O II
Exemplo 65: 3-(2,4,6-Triclorofenilamino)-4--metilsulfonilaminobenzosulfonaniida
O II
80
u
Exemplo 66: 3-(2-Clorofenilamino)-4-metilsulfonilaminobenzosulfonamida
Exemplo 67: 3-(3-Clorofenilamino)-4-metilsulfonilaminobenzosulfonamida
Exemplo 68: 3-(2,6-Diclorofenilamino)-4--metilsulfonilaminobenzosulfonamida
81 1
Exemplo 69: 3-(2-Cloro4-metóxifenilamino)-4--metilsulfonilaminobenzosulfonamida
O
O
Exemplo 70: 3-(2-Fluoro-4-clorofenilamino)-4--metilsulfonilaminobenzosulfonamida
O II
Exemplo 71: 3- (4-Bromofenilaniino) -4-metilsulfonilaminobenzosulfonamida
O II
82 ----- I Π ·ιπ Π I ^
Exemplo 72: 3- (4-Fluorofenilamino) -4-metilsulfonilaminobenzosulfonaniida Ο ιι
Exemplo 73: 3-(3-Fluorofenilamino)-4-metilsulfonilaminobenzosulfonamida
O II
Exemplo 74: 3-(2-Fluorofenilamino)-4-metilsulfonilaminobenzosulfonamida
O II
83
Exemplo 75: 3- (2,4-Diclorofeniltio)-4- -trifluorometilsulfonilaminobenzosulfonamida O II o=s—nh2
Cl 3-(2,4-Diclorofeniltio)-4-aminobenzosulfonamida (1/00 g, 2,86 mmole) é dissolvida em CH2C12 (50 mL) , sendo-lhe adicionada trietilamina (4,00 mL, 28,6 mmole). A mistura é arrefecida a 0°C, adicionando-se gota-a-gota cloreto de ácido trifluorometanosulfónico (2,42 mL, 22,9 mmole). A solução reaccional foi agitada 30 minutos a 0°C e de seguida 2 horas à temperatura ambiente. Hidrolisou-se com IN de HC1, extraiu--se com CH2CI2 sendo as fases orgânicas reunidas e secas sobre MgSCL. 0 produto foi purificado por cromatografia (sílica-gel, CH2Cl2/MeOH 15/1)
Rendimento: 0,15 g =11% 13C (100 MHz, CDCI3) δ 151,39; 136,07; 134,56; 133, 88; 131,84; 131,62; 130, 06; 129,51; 129,31; 127,58; 127,55; 126,20; 122,89; 119,58; 114,70; 111,42.
Exemplo 76: [3-(2,4-Diclorofeniltio)-4- -trifluorometilsulfonilaminobenzosulfonamida] sal de Na O 11 o=s-nh2
w O 84 u K-
Exemplo 77: 3- (2,4-Diclorofeniltio)-4- -triclorometilsulfonilaminobenzosulfonamida O II 0=S—NH2
Exemplo 78: 3-(2,4-Diclorofeniltio)-4--isopropilsulfonilaminobenzosulfonainida
Exemplo 79: 3-(2,4-Diclorofeniltio)-4-etilsulfonilaminobenzosulfonamida
O
85 Γ (a) 2-(2,4-Diclorofeniltio)-N-etilsulfonilanilida
Cl A síntese decorreu de acordo com o descrita para o Exemplo 1 (c). 0 produto foi purificado por cromatografia (sílica-gel, CH2C12) . 13C (100 MHz, CDC13) δ 139, 98; 137,64; 133,48; 132,73; 132,15; 129,77; 128,35; 127,88; 125,18; 118,99; 118,87; 46,73; 8,12. (b) 3-(2,4-Diclorofeniltio)-4- -etilsulfonilaminobenzosulfonamida
O
Cl A síntese decorreu de acordo com o descrita para o Exemplo 1 (d) e (e). O produto foi purificado recristalizado em CH2Cl2/MeOH. 13C (100 MHz, DMSO-d6) δ 141,78; 141,11; 134,04; 132,89; 13203; 13106; 129,71; 128,58; 127,23; 127,12; 125,20; 47,70; 8, 11. 86
'“•sj
Exemplo 80: 3-(2,4-Diclorofeniltio}-4-propilsulfonilaminobenzosulfonamida O II 0=S-NH2
Exemplo 81: 3-(2,4-Diclorofeniltio)-4-(2-cloro-etilsulfonilamino)--benzosulfonamida
O II
Exemplo A
Teste de COX-2 Humana Células de uma linha de células humanas monocitóides são estimuladas com LPS (incubadora a 37°C, atmosfera enriquecida com 5% de C02 e humidade a 100%), de forma a induzir a COX-2.
De seguida, o meio de cultura é renovado (RPMI 1640 enriquecido com 10% de FCS, 2 mM de glutamina, 10,000 U/mL de pinincilina, 10 ng/mL estreptomocina e 1 mM de piruvato) e introduz-se um agente inibidor potencial da ciclo-oxigenase- -2, dissolvido em meio de cultura ou solução salina tamponada de fosfato ou em qualquer outro solvente compatível com cultura de células, incubando-se meia hora de acordo com o ácido a acima descrito. Pipetou-se para a solução 87
l-- araquidónico, incubando-se por mais 15 minutos. A superfície da cultura de células é retirado, sendo medido o teor em produtos da permuta da ciclo-oxigenase (por exemplo, prostaglandina E2, prostaglandina Fla, tromboxano B2) , através de métodos ELISA.
Exemplo B
Teste de COX-1 Humana A inibição da agregação induzida por ácido araquidónico de trombócitos humanos lavados, foi utilizada como sistema de teste para determinar a inibição da ciclo-oxigenase I. As substâncias teste foram adicionadas a uma suspensão de trombócitos a 37 °C dois minutos antes da adição de ácido araquidónico (10 μΜ de concentração final), sendo registado o decurso da agregação através de agregómetros. Com auxílio de uma curva de actividade-concentração, foi determinada a concentração da substância teste para a qual se verifica 50% de agregação (IC50).
Os resultados de ambos os testes, bem como a selectividade determinada, está ilustrada na tabela 1. 88
Tabela 1
Composto COX I IC50 μΜ COX II IC50 μΜ COX I/COX 1 >50 0, 10 >500 4 >45 0, 11 >450 6 52 0,2 260 7 27 0, 027 1000 8 11 0, 15 73 17 60 0, 17 353 19 >60 0, 54 >110 25 >35 0, 17 >196 26 >70 0,27 >253
Lisboa, 18 de Outubro de 2000 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL, 89

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula I
    onde A significa oxigénio, enxofre ou NH, Ri significa um grupo ciclo-alquilo, arilo ou hetero-arilo eventualmente substituído uma ou mais vezes por halogénio, alquilo, CF3 ou alcóxilo B significa um grupo de fórmula lia ou Ilb
    OU
    lia Ilb onde R2 e R3 são independentes entre si e significam hidrogénio, um grupo alquilo eventualmente polifluorado, um grupo aralquilo, arilo ou hetero-arilo ou um grupo (CH2) n-x, ou onde R2 e R3 constituem em conjunto com um átomo de N-um anel heterocíclico de três a sete membros saturado ou parcial ou totalmente insaturado com um ou mais hetero--átomos, N, 0 ou S, que pode ser eventualmente substituído por grupos oxo, alquilo, alquilarilo ou 1
    u arilo ou por um grupo (CH2)n-X, R2' significa hidrogénio, um grupo alquilo eventualmente polifluorado, um grupo aralquilo, arilo ou hetero-arilo ou um grupo (CH2)n-X, onde X significa halogénio, N02-, -0R4, -COR4, -C02R4, -0C02R4, -CN, -CONR4OR5, -CONR4R5, -SR4, -S(0)R4, -S(0)2R4, -NR4Rs, -NHC(0)R4, -NHS(0)2R4 Z significa -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -ch2-ch=ch-, -ch=ch-ch2/ -ch2-co-, -co-ch2-, -NHCO-, - -CONH-, -NHCH2-, -CH2NH -N=CH-, -NHCH-, -CH2CH2-NH-, -CH=CH-, >N-R3/ >C=0, >S(0)m/ R4 e R5 são independentemente entre si, e significam hidrogénio, alquilo, aralquilo ou arilo n significa um número inteiro de 0 a 6 R6 significa uma cadeia linear ou ramificada de um grupo alquilo com 1-4 átomos de carbono, que podem estar eventualmente substituídos uma ou mais vezes por halogénio ou grupos alcóxilo, ou CF3, e m significa um número inteiro de 0 a 2 com a condição, que A não signifique 0, quando Re significa.r CF3, bem como os seus sais farmaceuticamente compatíveis.
  2. 2. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por Ra significar um grupo ciclopentilo, ciclo-hexilo, fenilo, piridilo, tienilo, ou tiazolilo substituído eventualmente uma ou mais vezes por halogénio, metóxilo, metilo ou etilo.
  3. 3. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 2, caracterizados por Ri significar um grupo ciclo-hexilo, um grupo fenilo um grupo 2,4-diclorofenilo ou um grupo 2,4--difluorofenilo. 2 V L-Cj ^— ^
  4. 4. Preparações farmacêuticas contendo como agente activo pelo menos um composto de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1.
  5. 5. Utilização de compostos de fórmula I *
    onde A significa oxigénio, enxofre ou NH, Ri significa um grupo ciclo-alquilo, arilo ou hetero-arilo eventualmente substituído uma ou mais vezes por halogénio, alquilo, CF3 ou alcóxilo B significa um grupo de fórmula lia ou Ilb
    OU N-fV
    Ilb onde R2 e R3 são independentes entre si e significam hidrogénio, um grupo alquilo eventualmente polifluorado, um grupo aralquilo, arilo ou hetero-arilo ou um grupo (CHzJn-Xf ou onde R2 e R3 constituem em conjunto com um átomo de N-um anel heterocíclico de três a sete membros saturado 3 f-' ^^ ou parcial ou totalmente insaturado com um ou mais hetero-átomos, N, O ou S, que pode ser eventualmente substituído por grupos oxo, alquilo, alquilarilo ou arilo ou por um grupo (CH2)n-X/ R2' significa hidrogénio, um grupo alquilo eventualmente polifluorado, um grupo aralquilo, arilo ou hetero-arilo ou um grupo (CH2)n-X, onde X significa halogénio, N02-, -0R4, -COR4, -C02R4, -0C02R4, -CN, -CONR4OR5, -CONR4R5, -SR4, -S(0)R4, -S(0)2R4, -NR4R5, -NHC(0)R4, -NHS(0)2R4 Z significa -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2, -CH2-CO-, -CO-CH2-, -NHCO-, - -CONH-, -NHCH2-, -CH2NH -N=CH-, -NHCH-, -CH2CH2-NH-, -CH=CH-, >N-Rs, >C=0, >S(0)m, R4 e R5 são independentemente entre si, e significam hidrogénio, alquilo, aralquilo ou arilo n significa um número inteiro de 0 a 6 R6 significa uma cadeia linear ou ramificada de um grupo alquilo com 1-4 átomos de carbono, que podem estar eventualmente substituídos uma ou mais vezes por halogénio ou alcóxilo e m significa um número inteiro de 0 a 2, e seus sais farmaceuticamente compatíveis, para a preparação de um agente para o tratamento ou alívio de doenças ou perturbações, que podem ser curadas ou aliviadas através da inibição da enzima ciclo-oxigenase II.
  6. 6. Utilização de compostos de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 5 para a preparação de agentes para o tratamento ou alivio de processos de inflamação. 4 f
  7. 7. Utilização de reivindicação tratamento de compostos de fórmula geral I de acordo com a 5 para a preparação de agentes para o dores. Lisboa, 18 de Outubro de 2000 O AGENTE OFICIAL ΌΑ PROPRIEDADE INDUSTRIAL
    5
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