CN102293773A

CN102293773A - 含有苯并硫氮杂卓和苯并虑平化合物的药物

Info

Publication number: CN102293773A
Application number: CN201110176728A
Authority: CN
Inventors: 笹原刚彦; 毛利光伸; 笠原宪一
Original assignee: Asahi Kasei Pharma Corp
Current assignee: Asahi Kasei Pharma Corp
Priority date: 2004-02-27
Filing date: 2005-02-25
Publication date: 2011-12-28
Also published as: CN1930137A; US20070190041A1; CN1930137B; CA2557576A1; ATE555101T1; JP4711953B2; EP1719768A1; US20120015925A1; HK1100490A1; WO2005082874A1; AU2005217318B2; EP1719768B1; KR20070026392A; AU2005217318A1; US7973030B2; JPWO2005082874A1; CA2557576C; EP1719768A4

Abstract

本发明提供了含有苯并硫氮杂卓或者苯并虑平化合物的药物，所述药物，其由含有下述的式(1)表示的化合物作为有效成分的药物组合物与该药物组合物以外的冠状动脉疾病的治疗或预防剂的组合构成。

Description

含有苯并硫氮杂卓和苯并虑平化合物的药物

本申请为申请号200580007914.X、申请日2005年2月25日、发明名称“新的苯并硫氮杂卓和苯并虑平化合物”的分案申请。

技术领域

本发明涉及具有硫代酰胺键和季铵取代基的新的苯并硫氮杂卓(benzothiazepin)化合物或者苯并虑平(benzothiepin)化合物、以及含有这些化合物的药物组合物。另外，本发明还涉及具有硫代酰胺键和季铵取代基的新的苯并硫氮杂卓化合物或者苯并虑平化合物、与它们以外的用于预防或治疗冠状动脉疾病的化合物在同时或分别给药的场合的并用和/或合剂的组合。

背景技术

高脂血症是血液中的中性脂肪或胆固醇等比正常值高的状态，已知由于是局部缺血性疾病的主要危险因素，因此作为治疗对象。另外，已知高脂血症会引起动脉硬化症，因此，降低血中胆固醇值特别是在动脉硬化症的预防和治疗方面是有效的。动脉硬化症已知是心肌梗塞症、脑血栓症、末梢动脉栓塞症、栓塞性动脉硬化症的原因。综合征X是由Reaven等人(参照例如，非专利文献1(Reaven等人、“Diabetes”、1988年、第37卷、p.1595-1607))提倡的医学术语，当各种因素独立地存在的场合，尽管综合征X与显示病态的程度无关，但它是由于高胰岛素血症、高脂血症、高血压症、耐糖能异常等的危险因素集中于个人而引起的，并且是由动脉硬化症引发的多种危险性因子的综合征。对于这些疾病的预防或治疗，一般认为使用胆固醇降低剂是有效的(参照例如非专利文献2(《日本临床高脂血症上》、ISSN0047-1852))。

目前，作为市售的高脂血症治疗药，有3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(下文简称为HMG-CoA)还原酶抑制药和胆汁酸吸附剂(阴离子交换树脂药)等，这些药物现在已被用于高脂血症特别是高胆固醇血症、动脉硬化症的预防或治疗。进而，还被用于作为这些疾病原因的疾病的心肌梗塞症、脑血栓症、末梢动脉栓塞症、栓塞性动脉硬化症的预防或治疗。

作为其他的高脂血症治疗剂，可以使用抗氧化剂、烟酸衍生物、胆固醇吸收抑制剂等。另外，作用于过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor)(下文简称为PPAR)α受体的氯贝特类(Fibrate)药剂由于也具有中性脂肪降低作用和胆固醇降低作用，也包含在该范畴内。

HMG-CoA还原酶抑制剂、通称他汀(statin)类，可抑制胆固醇合成路线，显示出强力的胆固醇降低作用，但由于偶见地引起称为横纹肌溶解症的重度副作用，并偶尔引起肌病或肝脏障碍，因此很少按过量使用。

因此，在只使用他汀类单剂不能充分降低胆固醇的场合，可以考虑采用与其他作用机理的高脂血症治疗剂并用给药以便将胆固醇降低至目标值的方法。其中，例如在与贝特类药剂并用的场合，贝特类药剂本身也往往引起横纹肌溶解症，采用该组合的疗法由于会使横纹肌溶解症发病的危险提高，因此通常不使用。

他汀类与阴离子交换树脂药的组合，与单独使用他汀类的场合相比，由于胆固醇降低效果增强，因此在单独使用他汀类不能使胆固醇降低至目标值时可以采用。然而，为了使胆汁酸吸附剂发挥出相应的药剂效果，必须大量服用，因此，服用时的困难以及对便秘等消化道的影响增大。另外，维生素A、D、E、K等或者同时服用的阴离子性的药剂也会被吸附。如果考虑这些影响，则HMG-CoA还原酶抑制剂与阴离子交换树脂药等胆汁酸吸附剂进行组合，不能说是患者所应享受的最佳治疗方式。

胆固醇吸收抑制剂与HMG-CoA还原酶抑制剂的组合是有效的。然而，胆固醇吸收抑制剂还由于被吸收到体内并在肝脏代谢，因此，特别是在肝脏有疾病的场合不能利用。胆固醇吸收抑制剂与贝特类药剂的组合，由于担心药物的相互作用，通常不被采用。

除此之外，能够治疗高脂血症的药剂，还可列举出胆固醇酯转移蛋白(下文简写为CETP)抑制剂、烟酸及其衍生物、酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(下文简写为ACAT)抑制剂、微粒体转移蛋白(下文简写为MTP)抑制剂等，但由于通过体内吸收而实现药效这一点是共同的，因此在与HMG-CoA还原酶抑制剂等的其他胆固醇降低剂并用时，应考虑药物相互作用的可能性。

一般说来，将作用机理不同的药剂合并使用，使其发挥一定程度以上的效果，这在治疗上是有用的，但在血浆中蛋白质对各药剂具有吸附作用的场合，以及药剂代谢过程为并用药剂之间所共有的场合，与使用单剂时相比，由于血液中的药剂浓度急剧上升，或者由于对组织的影响而使副作用发生的危险提高。进而，在保持多个冠状动脉疾病的危险因子的患者的场合，为了针对各种危险因子而采用多种药剂的处方的病例也不少。例如，在高脂血症与高血压以及高脂血症与糖尿病等组合的场合，存在着将高脂血症的治疗剂与各疾病的治疗剂合并利用的病例。此时，必须充分考虑药剂间的相互作用。

发明内容

本发明的目的在于，提供可作为高脂血症的治疗剂和/或预防剂使用的化合物。进而，本发明目的还在于，提供本发明化合物与其他药剂的组合。特别地，提供一种不显示与其他药剂的相互作用、安全且通过组合而得到增强效果的药物品的组合。

为了解决上述课题，本发明者们合成了各种化合物，并研究了其活性，结果发现，下述由式(1A)、(1B)或者(1)表示的、具有硫代酰胺键和季铵取代基的新的苯并硫氮杂卓化合物或者苯并虑平化合物具有高的高脂血症治疗和预防效果，进而发现，具有极强力的回肠胆汁酸输送抑制活性，具有血中胆固醇降低作用，可作为胆固醇降低剂，特别是作为高脂血症、动脉硬化症、综合征X等的治疗和预防剂使用。进而发现，具有由胆汁积滞导致的肝障碍的治疗和预防效果，并确认可以作为伴随胆汁积滞发生的肝障碍、特别是原发性胆汁性肝硬变和原发性硬化性胆管炎等的治疗和预防剂使用；进而发现，具有体重减少效果和脂肪肝治疗效果，并确认可以作为肥胖和脂肪肝的治疗和预防剂使用；进而发现，具有脂肪性肝炎的治疗效果和预防效果，并确认可以作为脂肪性肝炎的治疗和预防剂使用。进而发现，通过将下述由式(1A)、(1B)或者(1)表示的化合物与它们以外的作为冠状动脉疾病的治疗和/或预防剂的有效成分的化合物组合，与只使用单剂的场合相比，高脂血症的治疗效果增强。

即，本发明涉及下述的(1)～(19)：

(1)下述式(1A)表示的化合物：

[式中，R^1a和R^2a可以各自相互不同，表示碳数1～10的烷基、碳数2～10的烯基或者碳数2～10的炔基。

m^a为0～4的任一个整数。R^x表示卤素原子、硝基、氨基、氰基、羟基、羧基、-CONH₂、-SO₃H、-NR³R⁴(R³和R⁴可以各自相互不同，表示碳数1～5的烷基)、碳数1～10的烷基、碳数2～10的烯基或者碳数2～10的炔基。该烷基、烯基和炔基可以被苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、碳数3～7的环烷基、氰基、硝基、羟基、氧代、硫代、羧基、-CONH₂、-SO₃H中的任一种的1个以上的基团取代，进而，构成该烷基、烯基和炔基的1个以上的亚甲基也可以被亚苯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚环己基、亚环戊基、-O-、-S-、-CO₂-、-NHCO-、-NR^8a-、-N⁺W^a-R^9aR^10a-中的任一个置换；R^8a表示碳数1～5的烷基或者碳数2～5的烯基；R^8a中的该烷基和烯基也可以被苯基、碳数3～7的环烷基、羟基中的任一种的1个以上的基团取代；R^9a和R^10a可以各自相互不同，表示碳数1～5的烷基或者碳数2～5的烯基，也可以被苯基、碳数3～7的环烷基、羟基中的任一种的1个以上的基团取代；W^a-表示抗衡阴离子；

(A¹，A²，A³)的组合分别表示(CH₂，NH，CH)、(CH₂，CH(OH)，CH)、(NH，CH(OH)，CH)或者(CH₂，CH₂，N)；

Y表示-NHCS-、-NHCSNH-或者-NHCSO-中的任一个；其中，该-NHCS-中的-NH表示与相邻的苯环键合的化学键，CS-表示与相邻的Z^a键合的化学键，该-NHCSO-中的-NH表示与相邻的苯环键合的化学键，CSO-表示与相邻的Z^a键合的化学键；

Z^a-(N⁺R^5aR^6aR^7a)n表示被n个-N⁺R^5aR^6aR^7a取代的、碳数2～10的烷基或者烯基，进而，构成Z^a的1个以上的亚甲基可以被可以具有取代基的亚苯基或者-O-中的任一个置换，该可以具有取代基的亚苯基中的取代基是从碳数1～5的烷基、碳数1～5的烷氧基、硝基、卤素原子、三氟甲基、-CH₂N⁺R^5aR^6aR^7a中选出的1个以上、4个以下的取代基，该取代基也可以各自相互不同；N为1或2的整数；

N⁺R^5aR^6aR^7a为各自独立的下述I)、I I)、或者I I I)中的任一种；

I)R^5a、R^6a和R^7a可以各自相互不同，表示碳数1～10的烷基、碳数2～10的烯基或者碳数2～10的炔基；该烷基、烯基和炔基可以被苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、碳数3～7的环烷基、氰基、硝基、羟基、氧代、硫代、羧基、-CONH₂、-SO₃H中的任一种的1个以上的基团取代，进而，构成该烷基、烯基和炔基的1个以上的亚甲基也可以被亚苯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚环己基、亚环戊基、-O-、-S-、-CO₂-、-NHCO-、-NR⁸-、-N⁺W^-R⁹R¹⁰-中的任一个置换；R⁸表示碳数1～5的烷基或者碳数2～5的烯基；R⁸中的该烷基和烯基也可以被苯基、碳数3～7的环烷基、羟基中的任一种的1个以上的基团取代；R⁹和R¹⁰可以各自相互不同，表示碳数1～5的烷基或者碳数2～5的烯基，也可以被苯基、碳数3～7的环烷基、羟基中的任一种的1个以上的基团取代；W^-表示抗衡阴离子；

II)N⁺R^5aR^6aR^7a表示由铵氮原子与4个～9个碳原子形成的单环或者双环；其中，与Z^a的键合位置为铵氮原子；该单环和双环在其形成环的碳原子中的1个可以被氧、氮或硫中的任一个原子置换，进而，该单环和双环也可以被羟基、氧代、硫代、氰基、苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、碳数3～7的环烷基、羧基、-CONH₂、-SO₃H、-R¹¹中的任一种的1个以上的基团取代；R¹¹表示碳数1～8的烷基或者碳数2～8的烯基；R¹¹中的该烷基和烯基可以被苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、碳数3～7的环烷基、氰基、硝基、羟基、氧代、硫代、羧基、-CONH₂、-SO₃H中的任一种的1个以上的基团取代，进而，构成该烷基和烯基的1个以上的亚甲基也可以被亚苯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚环己基、亚环戊基、-O-、-S-、-CO₂-、-NHCO-、-NR⁸-、-N⁺W^-R⁹R¹⁰-中的任一个置换；R⁸、R⁹、R¹⁰、W^-如上所述；在R^5a、R^6a或者R^7a中，与该单环和双环的形成无关的基团，与上述I)相同；

III)N⁺R^5aR^6aR^7a表示吡啶

环、喹啉

环或者异喹啉

环；其中，与Z^a的键合位置为铵氮原子；该吡啶

环、喹啉

环和异喹啉

环可以被氰基、硝基、苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、碳数3～7的环烷基、碳数1～5的烷氧基、羧基、-CONH₂、-SO₃H、卤素、羟基、四氢吡喃基、-R^12a中的任一种的1个以上的基团取代；R^12a表示碳数1～9的烷基或者碳数2～9的烯基；R^12a中的该烷基和烯基可以被苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、碳数3～7的环烷基、氰基、硝基、羟基、氧代、硫代、羧基、-CONH₂、-SO₃H中的任一种的1个以上的基团取代，进而，构成该烷基和烯基的1个以上的亚甲基也可以被亚苯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚环己基、亚环戊基、-S-、-O-、-CO₂-、-NHCO-、-NR⁸-、-N⁺W^-R⁹R¹⁰-中的任一个置换；R⁸、R⁹、R¹⁰、W如上所述；X^-表示抗衡阴离子]；

(2)下述的式(1B)表示的化合物：

[式中，R¹和R²可以各自相互不同，表示碳数1～10的烷基；m为1或2的整数；R³、R⁴、A¹、A²、A³、Y、Z^a-(N⁺R^5aR^6aR^7a)、n和X^-如上所述]。

(3)上述(2)的化合物，其为上述式(1B)表示的化合物；

其中，当(A¹，A²，A³)的组合分别为(CH₂，NH，CH)时，构成Z^a的1个以上的亚甲基必须被具有取代基的亚苯基置换；该具有取代基的亚苯基中的取代基为从碳数1～5的烷基、碳数1～5的烷氧基、硝基、卤素原子、三氟甲基、-CH₂N⁺R^5aR^6aR^7a中选出的1个以上、4个以下的取代基，该取代基各自可以相互不同；

(4)上述(3)所述的化合物，其中，Z^a-(N⁺R^5aR^6aR^7a)n表示被1个-N⁺R^5aR^6aR^7a取代的、碳数2～10的烷基；Z^a表示碳数2～10的直链状的亚甲基链、或者1个亚甲基被可以具有取代基的亚苯基置换的碳数2～10的直链状的亚甲基链、或者1个亚甲基被-O-置换的碳数2～10的直链状的亚甲基链、或者1个亚甲基被可以具有取代基的亚苯基置换、而另1个亚甲基被-O-置换的碳数2～10的直链状的亚甲基链；Y表示对位或者间位的-NHCS-或者-NHCSNH-；

(5)上述(4)所述的化合物，其中，(A¹，A²，A³)的组合分别表示(CH₂，CH(OH)，CH)，Y表示间位的-NHCSNH-，Z^a为下述的式(sp-14)

[式中，*a键的一端为式(1B)中的Y，*b键的一端为N⁺R^5aR^6aR^7a]；

(6)上述(4)所述的化合物，其中，(A¹，A²，A³)的组合分别表示(CH₂，NH，CH)，Y表示间位的-NHCSNH-，Z^a为下述的式中的任一个。

[式中，*a键的一端为式(1B)中的Y，*b键的一端为N⁺R^5aR^6aR^7a]。

(7)上述(5)或(6)所述的化合物，其中，R¹和R²表示各自可以相互不同的碳数2～6的直链状的烷基，(R³R⁴N)_m表示在7位取代的二甲氨基、在7位取代的二乙氨基、在7位取代的乙基甲基氨基、在9位取代的二甲氨基、或者在7位和9位两个位置取代的二甲氨基中的任一个；

(8)上述(7)所述的化合物，其中，(R³R⁴N)_m表示在7位取代的二甲氨基、在7位取代的二乙氨基、或者在7位取代的乙基甲基氨基中的任一个，N⁺R^5aR^6aR^7a表示4-叔丁基吡啶基、3-(3-羟丙基)-吡啶

基、3-[2-(甲氧基羰基)乙基]-吡啶

基、2-(正丙基)-吡啶

基、4-苯基奎宁环

基、或者1，4-二氮杂双环 [2.2.2]辛烷

基中的任一个；

(9)药物组合物，其中含有下述的式(1)表示的化合物作为有效成分：

[式中，R¹、R²、R³、R⁴、m、n和X^-如上所述；Y表示-NHCS-、-NHCSNH-或者-NHCSO-中的任一个；其中，该-NHCS-中的-NH表示与相邻的苯环键合的化学键，CS-表示与相邻的Z键合的化学键，该-NHCSO-中的-NH表示与相邻的苯环键合的化学键，CSO-表示与相邻的Z键合的化学键；

Z-(N⁺R⁵R⁶R⁷)_n表示被n个-N⁺R⁵R⁶R⁷取代的、碳数2～10的烷基或者烯基，进而，构成Z的1个以上的亚甲基可以被亚苯基或者-O-中的任一个置换；N⁺R⁵R⁶R⁷为各自独立的下述的I)、II)、或者III)中的任一个；

I)R⁵、R⁶和R⁷可以各自相互不同，表示碳数1～10的烷基、碳数2～10的烯基或者碳数2～10的炔基；该烷基、烯基和炔基可以被苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、碳数3～7的环烷基、氰基、硝基、羟基、氧代、硫代、羧基、-CONH₂、-SO₃H中的任一种的1个以上的基团取代，进而，构成该烷基、烯基和炔基的1个以上的亚甲基可以被亚苯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚环己基、亚环戊基、-O-、-S-、-CO₂-、-NHCO-、-NR⁸-、-N⁺W^-R⁹R¹⁰-中的任一个置换；R⁸、R⁹、R¹⁰和W^-如上所述；

II)N⁺R⁵R⁶R⁷表示由铵氮原子与4个～9个碳原子形成的单环或者双环；其中，与Z的键合位置为铵氮原子；该单环和双环在其形成环的碳原子中的1个被氧、氮或硫中的任一个原子置换，进而，该单环和双环可以被羟基、氧代、硫代、氰基、苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、碳数3～7的环烷基、羧基、-CONH₂、-SO₃H、-R¹¹中的任一种的1个以上的基团取代；R¹¹如上所述；R⁵、R⁶或者R⁷中，与该单环和双环的形成无关的基团与上述I)相同；

III)N⁺R⁵R⁶R⁷表示吡啶

环、喹啉

环或者异喹啉

环；其中，与Z的键合位置为铵氮原子；该吡啶

环、喹啉

环和异喹啉

环可以被氰基、硝基、苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、碳数3～7的环烷基、碳数1～5的烷氧基、羧基、-CONH₂、-SO₃H、-R¹²中的任一种的1个以上的基团取代；R¹²表示碳数1～9的烷基或者碳数2～9的烯基；R¹²中的该烷基和烯基可以被苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、碳数3～7的环烷基、氰基、硝基、羟基、氧代、硫代、羧基、-CONH₂、-SO₃H中的任一种的1个以上的基团取代，进而，构成该烷基和烯基的1个以上的亚甲基也可以被亚苯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚环己基、亚环戊基、-S-、-CO₂-、-NHCO-、-NR⁸-、-N⁺W^-R⁹R¹⁰-中的任一个置换；R⁸、R⁹、R¹⁰、W^-的定义如上]；

(10)药物组合物，其中含有上述(1)～(8)任一项中所述的化合物作为有效成分；

(11)上述(9)或(10)所述的药物组合物，其中，该药物组合物为胆固醇降低剂；

(12)上述(11)所述的药物组合物，其中，该药物组合物为高脂血症、动脉硬化症、或者、综合征X中的任一种的治疗或者预防剂；

(13)药物，它是由上述(9)～(12)任一项中所述的药物组合物与该药物组合物以外的冠状动脉疾病的治疗或者预防剂的组合构成；

(14)药物，它是由上述(9)～(12)任一项中所述的药物组合物与该药物组合物以外的胆固醇降低剂的组合构成；

(15)上述(14)中所述的药物，其中所说的该药物组合物以外的胆固醇降低剂为从HMG-CoA还原酶抑制剂、氯贝特类药剂、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸吸附剂、普罗布考(probucol)、AGI-1067、烟酸或其衍生物、微粒体转移蛋白(MTP)抑制剂、酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂、CETP抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、过氧物酶体增殖-活化受体(以下简写为PPAR)作用剂、植物甾醇中选出的一种或多种的胆固醇降低剂；

(16)上述(15)中所述的药物，其中选择的胆固醇降低剂为HMG-CoA还原酶抑制剂；

(17)上述(16)中所述的药物，其中所说的HMG-CoA还原酶抑制剂为从普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀中选出的HMG-CoA还原酶抑制剂；

(18)上述(15)中所述的药物，其中，作为胆固醇降低剂，同时选择HMG-CoA还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂；

(19)上述(18)中所述的药物，其中所说的HMG-CoA还原酶抑制剂从普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀中选择，胆固醇吸收抑制剂为依泽替米贝(ezetimibe)。

引入硫代酰胺键和季铵取代基的本发明化合物是新的化合物，与具有苯并硫氮杂卓或者苯并虑平骨架的公知化合物相比，是一类显示出非常强的回肠胆汁酸输送抑制活性、而且具有在生物体内不易发生代谢的稳定性，而且可降低对消化道的毒性的化合物。通过上述试验例确认，可作为用于胆固醇降低剂，而且可以作为高脂血症、动脉硬化症、综合征X等的治疗和预防的药物组合物使用。另外还确认，也可作为胆汁积滞性肝障碍的改善剂使用，而且可以作为用于胆汁积滞性肝障碍，例如原发性胆汁性肝硬变，或者，原发性硬化性胆管炎的治疗和预防的药物组合物使用。进而还确认，也可作为用于肥胖和脂肪肝的治疗和预防的药物组合物使用。进而还确认，也可作为用于脂肪性肝炎的治疗和预防的药物组合物使用。

另外，本发明的化合物具有改善高脂血症的作用，而且具有给药时的安全性高、且体内吸收性低的特性。因此，可以确认，不仅能够单独使用，而且可以与以往的药物中特别是有安全性顾虑的其他冠状动脉的预防或者治疗剂合并使用，而且可以减少合并使用的药剂的使用量。进而，具有冠状动脉疾病的危险因子、特别是具有高脂血症危险因子的患者在具有其他合并症的场合，由于本发明化合物的药物相互作用的危险极低，因此可以一边使用合并症的治疗剂，一边进行高脂血症的治疗。

具体实施方式

以下说明由式(1A)表示的化合物的各取代基。

R^1a和R^2a可以各自相互不同，表示碳数1～10的烷基、碳数2～10的烯基或者碳数2～10的炔基。其中，优选碳数1～10的烷基(碳数1～10的直链状或者支链状的烷基)，更优选碳数1～10的直链状的烷基，特别优选碳数2～6的直链状的烷基。

R^1a和R^2a即便各自相互不同，也是优选的，但更优选为相同的烷基。作为R^1a和R^2a的具体的优选方案，可列举出R^1a和R^2a均为正丙基、正丁基、正戊基或者正己基，或者R^1a为乙基、R^2a为正丁基。

(R^X)m^a是指被m^a个R^X在6位～9位中的任一个位置取代。m^a为0～4中的任一个整数，优选为1或者2，更优选为1。作为取代位置，m^a为1时，优选为7位或者9位，更优选为7位；m^a为2时，优选7位和9位2个位置均被相同的R^X取代。

R^X表示卤素原子、硝基、氨基、氰基、羟基、羧基、-CONH₂、-SO₃H、-NR³R⁴、碳数1～10的烷基、碳数2～10的烯基或者碳数2～10的炔基。该烷基、烯基和炔基也可以被苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、碳数3～7的环烷基、氰基、硝基、羟基、氧代、硫代、羧基、-CONH₂、-SO₃H中的任一种的1个以上的基团取代，进而，构成该烷基、烯基和炔基的1个以上的亚甲基也可以被亚苯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚环己基、亚环戊基、-O-、-S-、-CO₂-、-NHCO-、-NR^8a-、-N⁺W^a-R^9aR^10a-中的任一个置换。R^8a表示碳数1～5的烷基或者碳数2～5的烯基。R^8a中的该烷基和烯基也可以被苯基、碳数3～7的环烷基、羟基中的任一种的1个以上的基团取代。R^9a和R^10a可以各自相互不同，表示碳数1～5的烷基或者碳数2～5的烯基，也可以被苯基、碳数3～7的环烷基、羟基中的任一种的1个以上的基团取代。

作为R^X，优选为-NR³R⁴。R³和R⁴可以各自相互不同，表示碳数1～5的直链状或者支链状的烷基。其中，优选碳数1～3的直链状的烷基，更优选甲基或者乙基，最优选甲基。

作为(R^X)m^a的具体的优选方案，可列举出7-二甲氨基、7-二乙氨基、7-乙基甲基氨基、9-二甲氨基或者7，9-二(二甲氨基)基。

在式(1A)中，R^1a和R^2a为碳数1～10的烷基、且(R^X)m^a为(R³R⁴N)_m的化合物，成为式(1B)。在式(1A)和式(1B)中，A¹、A²、A³、Y、Z^a、n、R^5a、R^6a、R^7a、X^-的含义是相同的。对于它们，以下作为由式(1B)表示的化合物的各取代基进行说明。

R¹和R²可以各自相互不同，表示碳数1～10的直链状或者支链状的烷基。其中，优选碳数1～10的直链状的烷基，更优选碳数2～6的直链状的烷基。R¹和R²即便各自相互不同也是优选的，但更优选为相同的烷基。作为R¹和R²的具体的优选方案，可列举出R¹和R²均为正丙基、正丁基、正戊基或者正己基，或者R¹为乙基、R²为正丁基。

(R³R⁴N)_m是指被m个-NR³R⁴在6位～9位中的任一个位置取代。M为1或者2的整数，虽然1或者2中的任一个均是优选的，但更优选为1。作为取代位置，当m为1时，优选为7位或者9位，更优选为7位；当m为2时，优选7位和9位2个位置均被相同的NR³R⁴取代。R³和R⁴可以各自相互不同，表示碳数1～5的直链状或者支链状的烷基。其中，优选碳数1～3的直链状的烷基，更优选甲基或者乙基，最优选甲基。作为(R³R⁴N)_m的具体的优选方案，可列举出7-二甲氨基、7-二乙氨基、7-乙基甲基氨基、9-二甲氨基或者7，9-二 (二甲氨基)基。

(A¹，A²，A³)的组合分别表示(CH₂，NH，CH)、(CH₂，CH(OH)，CH)、(NH，CH(OH)，CH)或者(CH₂，CH₂，N)。优选的(A¹，A²，A³)的组合为(CH₂，NH，CH)、(CH₂，CH(OH)，CH)或者(NH，CH(OH)，CH)，更优选的(A¹，A²，A³)的组合为(CH₂，NH，CH)或者(CH₂，CH(OH)，CH)，最优选的(A¹，A²，A³)的组合为(CH₂，CH(OH)，CH)。

Y表示-NHCS-、-NHCSNH-或者-NHCSO-中的任一个。其中，-NHCS-中的-NH表示与相邻的苯环键合的化学键，CS-表示与相邻的Z^a键合的化学键，-NHCSO-中的-NH表示与相邻的苯环键合的化学键，CSO-表示与相邻的Z^a键合的化学键。关于Y，其中优选-NHCS-或者-NHCSNH-，特别优选-NHCSNH-，作为苯环上的取代位置，可以是邻位、间位、对位中的任一个位置，优选间位或者对位，最优选间位。

Z^a-(N⁺R^5aR^6aR^7a)n表示被n个-N⁺R^5aR^6aR^7a取代的、碳数2～10的烷基或者烯基，进而，构成Z^a的1个以上的亚甲基也可以被可以具有取代基的亚苯基或者-O-中的任一个置换。n为1或者2的整数，虽然1或者2中的任一个均是优选的，但更优选为1。

在被n个-N⁺R^5aR^6aR^7a取代的、碳数2～10的烷基或者烯基中，优选碳数2～10的直链状或者支链状的烷基，更优选碳数2～10的直链状的烷基或者碳数3～7的支链状的烷基。在被1个-N⁺R^5aR^6aR^7a取代的场合，虽然碳数2～10的直链状的烷基或者碳数3～7的支链状的烷基中的任一个均是优选的，但更优选碳数2～10的直链状的烷基。在被2个-N⁺R^5aR^6aR^7a取代的场合，优选碳数3～6的支链状的烷基。在被1个-N⁺R^5aR^6aR^7a取代的、碳数2～10的直链状的烷基的场合，特别优选Z^a表示碳数2～10的直链状的亚甲基链。

该构成Z^a的1个以上的亚甲基，优选被可以具有取代基的亚苯基或者-O-中的任一个置换，但当Y为-NHCS-时，更优选全部被置换的场合；当Y为-NHCSNH-时，更优选被可以具有取代基的亚苯基置换的场合；该场合的Z^a的优选方案如上所述。

当该构成Z^a的1个以上的亚甲基被可以具有取代基的亚苯基或者-O-中的任一个置换的场合，也优选被1个-N⁺R^5aR^6aR^7a取代的、碳数2～10的直链状的烷基，特别优选Z^a表示碳数2～10的直链状的亚甲基链，作为置换的形态，优选1个亚甲基被可以具有取代基的亚苯基置换、或者1个亚甲基被-O-置换、或者1个亚甲基被可以具有取代基的亚苯基置换而另1个亚甲基被-O-置换中的任一个形态，更优选1个亚甲基被可以具有取代基的亚苯基置换的形态。其中，此处所说的亚甲基被置换的-O-与Y所表示的-NHCSO-的氧原子不同。在构成Z^a的亚甲基被可以具有取代基的亚苯基置换的场合，即便该亚苯基不被取代也是优选的，但优选被1～4个、碳数1～5的烷基、碳数1～5的烷氧基、硝基、卤素、三氟甲基、-CH₂N⁺R^5aR^6aR^7a中的任一个基团取代，更优选被1个甲基、三氟甲基、-F、-Cl、一Br中的任一个取代。作为无取代亚苯基，可以是下述式(phe-1)、(phe-2)或者(phe-3)中的任一个，但优选为式(phe-1)或者(phe-2)，更优选为式(phe-1)。在该亚苯基被取代的场合，优选被1个甲基、2个甲基、1个-F、1个-Cl、1个-Br、1个三氟甲基、1个硝基、1个甲氧基、1个甲基和1个硝基中的任一个取代，更优选被1个甲基、1个-F、1个-Cl、1个-Br、1个三氟甲基中的任一个取代。

所谓的“1个以上的亚甲基被亚苯基或者-O-置换”是指例如下述的式那样。

作为Z^a的具体的优选方案，可列举出下述的式(sp-1)～(sp-25)或者(sp-26)～(sp-44)。式中，*a键的一端为式(1B)中的Y，*b键的一端为N⁺R^5aR^6aR^7a。式(sp-19)、(sp-20)为n为2时的具体例，除此之外，为n为1时的具体例。

当Y为-NHCS-时，Z^a特别优选上述的式(sp-1)～(sp-10)、(sp-14)～(sp-16)、(sp-18)、(sp-19)、(sp-21)、(sp-22)中的任一个，其中，更优选式(sp-1)～(sp-9)，最优选(sp-4)。当Y为-NHCSNH-时，Z^a特别优选上述的式(sp-1)～(sp-9)、(sp-12)～(sp-14)、(sp-17)、(sp-20)、(sp-23)～(sp-25)、或者(sp-26)～(sp-44)中的任一个，其中，更优选式(sp-14)、(sp-23)～(sp-25)、或者(sp-26)～(sp-44)，最优选(sp-14)、或者(sp-26)～(sp-35)。当Y为-NHCSO-时，Z^a特别优选上述的式(sp-1)～(sp-9)、(sp-11)中的任一个，其中，更优选式(sp-1)～(sp-9)。

N⁺R^5aR^6aR^7a为各自独立的下述I)、II)、或者III)中的任一个。

I)R^5a、R^6a和R^7a可以各自相互不同，表示碳数1～10的烷基、碳数2～10的烯基或者碳数2～10的炔基。该烷基、烯基和炔基可以被苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、碳数3～7的环烷基、氰基、硝基、羟基、氧代、硫代、羧基、-CONH₂、-SO₃H中的任一种的1个以上的基团取代，进而，构成该烷基、烯基和炔基的1个以上的亚甲基也可以被亚苯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚环己基、亚环戊基、-O-、-S-、-CO₂-、-NHCO-、-NR⁸-、-N⁺W^-R⁹R¹⁰-中的任一个置换。R⁸表示碳数1～5的烷基或者碳数2～5的烯基。该烷基和烯基也可以被苯基、碳数3～7的环烷基、羟基中的任一种的1个以上的基团取代。R⁹和R¹⁰可以各自相互不同，表示碳数1～5的烷基或者碳数2～5的烯基，也可以被苯基、碳数3～7的环烷基、羟基中的任一种的1个以上的基团取代。W^-表示抗衡阴离子。

在R^5a、R^6a和R^7a表示烷基的场合，碳数优选为1～10中的任一个，更优选碳数1～10的直链状烷基。作为该烷基的具体的优选例子，可列举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、正己基、3，3-二甲基丁基、正庚基、2，2-二甲基戊基、正辛基、正壬基、正癸基、2，3-二乙基己基。在R^5a、R^6a和R^7a表示烯基的场合，优选为碳数3～8、更优选为碳数3、4、5、6或8的直链状烯基，或者，更优选为碳数4、6或7的支链状烯基。作为该烯基的具体的优选例子，可列举出2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、5-己烯基、2-己烯基、5-甲基-5-己烯基、2，7-辛二烯基。在R^5a、R^6a和R^7a表示炔基的场合，优选为碳数3～9、更优选为碳数3、5、6、7或9的直链状炔基，或者碳数6的支链状炔基。作为该炔基的具体的优选例子，可列举出2-丙炔基、2-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、2-庚炔基、2-壬炔基。

这些优选的烷基、烯基和炔基，特别是烷基，可以被苯基、噻吩基、环己基、氰基、羟基、氧代、羧基、-CONH₂、-SO₃H中的任一种的1个以上的基团取代，进而，构成该烷基、烯基和炔基的1个以上的亚甲基，特别是构成该烷基的1个以上的亚甲基，也可以被亚苯基、亚噻吩基、亚呋喃基、-O-、-CO₂-、-NHCO-、-NR⁸-(其中，R⁸表示碳数1～3的烷基或者碳数3的烯基、优选碳数1～3的直链状的烷基或者碳数3的直链状的烯基，该烷基也可以被苯基或者羟基中的任一种的1个以上的基团取代)、-N⁺W^-R⁹R¹⁰-(其中，R⁹和R¹⁰可以各自相互不同，表示碳数1～3的烷基或者碳数3的烯基、优选碳数1～3的直链状的烷基或者碳数3的直链状的烯基，该烷基也可以被苯基或者羟基中的任一种的1个以上的基团取代)中的任一个置换，更优选该烯基和炔基既不被取代也不被置换。

作为更优选的方案，为下述中的任一个：1)R^5a、R^6a和R^7a所示的优选的烷基、烯基和炔基，特别是烷基，被1个苯基、噻吩基、环己基、氰基、羟基、氧代、羧基、-CONH₂、-SO₃H中的任一个基团取代；或者，2)该烷基、烯基和炔基，特别是该烷基，被2个羟基取代；或者，3)该烷基、烯基和炔基，特别是该烷基，被1个羟基和1个-SO₃H取代；或者，4)该烷基、烯基和炔基，特别是该烷基，被1个氧代和1个苯基取代；或者，5)该烷基、烯基和炔基，特别是该烷基，被1个羟基和2个苯基取代；或者，6)构成该烷基、烯基和炔基的1个亚甲基，特别是构成该烷基的1个亚甲基，被亚苯基、亚呋喃基、-CO₂-、-NHCO-、-NR⁸-(其中，R⁸表示碳数1～3的直链状的烷基、碳数3的直链状的烯基、被1个羟基取代的碳数1～3的直链状的烷基或者被1个苯基取代的碳数1～3的直链状的烷基中的任一个，具体地可列举出甲基、乙基、正丙基、2-丙烯基、2-羟乙基、2-羟丙基、苄基)、-N⁺W^-R⁹R¹⁰-(其中，R⁹和R¹⁰可以各自相互不同，表示碳数1～3的直链状的烷基、碳数3的直链状的烯基、被1个羟基取代的碳数1～3的直链状的烷基或者被1个苯基取代的碳数1～3的直链状的烷基中的任一个，具体地可列举出甲基、乙基、正丙基、2-丙烯基、2-羟乙基、苄基)中的任一个置换；或者，7)构成该烷基、烯基和炔基的2个亚甲基，特别是构成该烷基的2个亚甲基，被2个-O-、1个亚苯基和1个-O-、1个-O-和1个-NR⁸-、1个-NHCO-和1个-O-中的任一个置换；或者，8)构成该烷基、烯基和炔基的3个亚甲基，特别是构成该烷基的3个亚甲基，被2个-O-和1个-NR⁸-、1个亚苯基和2个-NHCO-中的任一个置换；或者，9)该烷基、烯基和炔基，特别是该烷基被1个羟基取代，进而，构成该烷基、烯基和炔基的1个亚甲基，特别是构成该烷基的1个亚甲基，被-O-置换；或者，10)该烷基、烯基和炔基，特别是该烷基，被1个羟基取代，进而，构成该烷基、烯基和炔基的1个亚甲基，特别是构成该烷基的1个亚甲基被-NR⁸-置换；或者，11)该烷基、烯基和炔基，特别是该烷基被1个羟基取代，进而，构成该烷基、烯基和炔基的1个亚甲基，特别是构成该烷基的1个亚甲基被亚呋喃基置换；或者，12)该烷基、烯基和炔基，特别是该烷基被1个氧代取代，进而，构成该烷基、烯基和炔基的1个亚甲基，特别是构成该烷基的1个亚甲基被亚噻吩基置换；或者，13)该烷基、烯基和炔基，特别是该烷基被1个氧代取代，进而，构成该烷基、烯基和炔基的2个亚甲基，特别是构成该烷基的2个亚甲基被1个-O-和1个亚苯基置换；或者R^5a、R^6a和R^7a所示的优选的烷基、烯基和炔基，也可以既不被取代也不被置换。

作为最优选的方案，可列举出碳数1～10的直链状的烷基、被1个苯基取代的碳数1～10的直链状的烷基、被1个羟基取代的碳数1～10的直链状的烷基、碳数3～6或者8的直链状的烯基、碳数4、6或者7的支链状烯基、碳数3、5、6、7或者9的直链状的炔基、碳数6的支链状的炔基中的任一个。

具体地，优选N，N-二甲基-N-(正己基)铵、N-苄基-N，N-二甲基铵、N-苄基-N-甲基-N-(炔丙基)铵或者N，N-二甲基-N-(正丁基)铵，特别优选N-苄基-N，N-二甲基铵或者N-苄基-N-甲基-N-炔丙基铵。

I I)N⁺R^5aR^6aR^7a表示除了铵氮原子以外，由4个～9个碳原子形成的单环或者双环。其中，与Z^a的键合位置为铵氮原子。该单环和双环在其形成环的碳原子中的1个可以被氧、氮或硫中的任一个原子置换，另外还可以被羟基、氧代、硫代、氰基、苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、碳数3～7的环烷基、羧基、-CONH₂、-SO₃H、-R¹¹中的任一种的1个以上的基团取代。R¹¹表示碳数1～8的烷基或者碳数2～8的烯基。该烷基和烯基可以被苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、碳数3～7的环烷基、氰基、硝基、羟基、氧代、硫代、羧基、-CONH₂、-SO₃H中的任一种的1个以上的基团取代，进而，构成该烷基和烯基的1个以上的亚甲基也可以被亚苯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚环己基、亚环戊基、-O-、-S-、-CO₂-、-NHCO-、-NR⁸-、-N⁺W^-R⁹R¹⁰-中的任一个置换。R⁸表示碳数1～5的烷基或者碳数2～5的烯基。该烷基和烯基也可以被苯基、碳数3～7的环烷基、羟基中的任一种的1个以上的基团取代。R⁹和R¹⁰可以各自相互不同，表示碳数1～5的烷基或者碳数2～5的烯基，也可以被苯基、碳数3～7的环烷基、羟基中的任一种的1个以上的基团取代。W^-表示抗衡阴离子。R^5a、R^6a或者R^7a当中，与该单环和双环的形成无关的基团表示碳数1～10的烷基、碳数2～10的烯基或者碳数2～10的炔基。该烷基、烯基和炔基可以被苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、碳数3～7的环烷基、氰基、硝基、羟基、氧代、硫代、羧基、-CONH₂、-SO₃H中的任一种的1个以上的基团取代，进而，构成该烷基、烯基和炔基的1个以上的亚甲基也可以被亚苯基、亚萘基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚吡啶基、亚环己基、亚环戊基、-O-、-S-、-CO₂-、-NHCO-、-NR⁸-、-N⁺W^-R⁹R¹⁰-中的任一个置换。R⁸表示碳数1～5的烷基或者碳数2～5的烯基。该烷基和烯基也可以被苯基、碳数3～7的环烷基、羟基中的任一种的1个以上的基团取代。R⁹和R¹⁰可以各自相互不同，表示碳数1～5的烷基或者碳数2～5的烯基，也可以被苯基、碳数3～7的环烷基、羟基中的任一种的1个以上的基团取代。W^-表示抗衡阴离子。

作为N⁺R^5aR^6aR^7a表示的单环或者双环，优选吡咯烷环、哌啶

环、吗啉环、硫代吗啉

环、哌嗪

环、环庚烷 (azepanium)环、奎宁环

环或者1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷

环中的任一个；该单环和双环也可以被羟基、氧代、氰基、苯基、-CONH₂、-R¹¹中的任一种的1个以上的基团取代。作为此时的R¹¹，优选碳数1～6的烷基或者碳数3的烯基，更优选碳数1～5的直链状的烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基)、碳数6的支链状的烷基(例如，3，3-二甲基丁基)或者碳数3的直链状的烯基(例如，2-丙烯基)，该烷基也可以被羟基、氰基、苯基、-CONH₂中的任一种的1个以上的基团取代，进而，构成该烷基的1个以上的亚甲基也可以被-O-、-CO₂-、-NHCO-中的任一个置换。R^5a、R^6a或者R^7a当中，与环的形成无关的基团表示碳数1～6的烷基(优选碳数1～6的直链状的烷基)、碳数3～4的烯基(优选碳数3～4的直链状的烯基)、或者碳数3～6的炔基(优选碳数3、4或者6的直链状的炔基)，该烷基、烯基和炔基，特别是该烷基，可以被苯基、噻吩基、呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、环丙基、环戊基、氰基、羟基、氧代、硝基、羧基、-SO₃H中的任一种的1个以上的基团取代，进而，构成该烷基的1个以上的亚甲基也可以被亚苯基、-O-、-CO₂-中的任一个置换，更优选该烯基和炔基既不被取代也不被置换。

作为更优选的方案，为该吡咯烷

环、哌啶

环、吗啉

环、硫代吗啉

环、哌嗪

环、环庚烷环、奎宁环

环和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷环：1)被1个羟基、氧代、氰基、苯基、-CONH₂、-R¹¹中的任一个基团取代；或者，2)被1个氰基和1个羟基取代；或者，3)被1个羟基和1个-R¹¹取代；或者，4)被1个氧代和1个-R¹¹取代；或者，5)被2个氧代取代；或者，6)被2个-R¹¹取代；中的任一种方案；或者，该吡咯烷

环、哌啶

环、吗啉环、硫代吗啉

环、哌嗪环、环庚烷

环、奎宁环

环和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷

环不被取代，此时的R¹¹表示碳数1～5的直链状的烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基)、碳数6的支链状的烷基(例如，3，3-二甲基丁基)或者碳数3的直链状的烯基(例如，2-丙烯基)，为1)该烷基被1个羟基、苯基中的任一个基团取代；或者，2)构成该烷基的1个亚甲基被-CO₂-、-NHCO-中的任一个置换；或者，3)构成该烷基的2个亚甲基被1个-O-和1个-NHCO-置换；或者，4)该烷基被1个氰基取代，另外，构成该烷基的1个亚甲基被-O-置换；或者，5)该烷基被1个-CONH₂取代，进而，构成该烷基的1个亚甲基被-O-置换；或者，6)该烷基被1个苯基取代，进而，构成该烷基的1个亚甲基被-CO₂-置换；或者，7)该烷基被1个苯基取代，另外，构成该烷基的1个亚甲基被-NHCO-置换；或者，8)该烷基既不被取代也不被置换；中的任一个，作为具体的R¹¹，可列举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、2-丙烯基、苄基、乙酰氨基、叔丁氧基羰基氨基、羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、2-氰基乙氧基、(2-氰基乙氧基)甲基、2-氨基甲酰基乙氧基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯甲酰氧基、苯基乙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基，R^5a、R^6a或者R^7a当中，与环的形成无关的基团表示碳数1～6的直链状的烷基、碳数3～4的直链状的烯基、或者碳数3、4或者6的直链状的炔基，为1)该烷基、烯基和炔基，特别是该烷基，被1个苯基、噻吩基、呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、环丙基、环戊基、氰基、羟基、羧基、-SO₃H中的任一个基团取代；或者，2)该烷基、烯基和炔基，特别是该烷基，被2个羟基取代；或者，3)该烷基、烯基和炔基，特别是该烷基，被1个羟基和1个-SO₃H取代；或者，4)该烷基、烯基和炔基，特别是该烷基，被4个羟基和1个氧代取代；或者，5)该烷基、烯基和炔基，特别是该烷基，被1个硝基和1个吗啉基取代；或者，6)构成该烷基、烯基和炔基的1个亚甲基，特别是构成该烷基的1个亚甲基，被-CO₂-置换；或者，7)该烷基、烯基和炔基，特别是该烷基，被1个吗啉基取代，进而，构成该烷基、烯基和炔基的1个亚甲基，特别是构成烷基的1个亚甲基，被-O-置换；中的任一种方案，或者，该烷基、烯基和炔基既不被取代也不被置换。

作为特别优选的方案，在被1个甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、2-丙烯基、苯基、苄基、羟基、羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基中的任一个基团取代或者无取代的吡咯烷

环、哌啶

环、环庚烷

环、奎宁环

环或者1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷

环中，R^5a、R^6a或者R^7a当中，与环的形成无关的基团表示碳数1～6的直链状的烷基、被1个苯基取代的碳数1～6的直链状的烷基、被1个羟基取代的碳数1～6的直链状的烷基、碳数3～4的直链状的烯基、碳数3、4或者6的直链状的炔基；中的任一种方案。

关于与环的形成无关的基团，作为碳数1～6的直链状的烷基的具体的优选例子，可列举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基，作为碳数3～4的直链状的烯基的具体的优选例子，可列举出2-丙烯基、3-丁烯基、2，7-辛二烯基，作为碳数3、4或者6的直链状的炔基的具体的优选例子，可列举出2-丙炔基、2-丁炔基、2，4-己二炔基。

作为最优选的形态，为被1个正丁基、苯基、苄基、羟基中的任一个基团取代或者无取代的奎宁环

环或者1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷

环。

具体地，优选奎宁环

-1-基、4-苯基奎宁环

-1-基、3-羟基奎宁环

-1-基、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷

-1-基、4-正丁基-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷

-1-基、4-苄基-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷 -1-基，作为特别优选的例子，可列举出奎宁环 -1-基、4-苯基奎宁环

-1-基、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷

-1-基。其中，最优选4-苯基奎宁环 -1-基。另外，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷

-1-基在某些情况下也是最优选的。进而，奎宁环

-1-基在另一些情况下也是最优选的。

作为其他的最优选的方案，在被1个甲基、苯基、苄基、羟基、羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基中的任一个基团取代或者无取代的吡咯烷环、哌啶

环、环庚烷

环中，R^5a、R^6a或者R^7a当中，与环的形成无关的基团表示碳数1～6的直链状的烷基、被1个苯基取代的碳数1～6的直链状的烷基、被1个羟基取代的碳数1～6的直链状的烷基、碳数3～4的直链状的烯基、碳数3、4或者6的直链状的炔基；中的任一种方案。具体地，作为优选的例子，可列举出1-甲基-吡咯烷

-1-基、1-乙基-吡咯烷

-1-基、1-正丁基-吡咯烷

-1-基、1-正戊基-吡咯烷

-1-基、3-羟基-1-甲基-吡咯烷

-1-基、1-乙基-3-羟基-吡咯烷

-1-基、1-苄基-3-羟基-吡咯烷

-1-基、1-甲基-哌啶

-1-基、1-乙基-哌啶 -1-基、1-正丁基-哌啶

-1-基、1-正戊基-哌啶

-1-基、4-苄基-1-正丁基-哌啶

-1-基、4-苄基-1-正戊基-哌啶

-1-基、3-羟基-1-甲基-哌啶 -1-基、4-羟基-1-甲基-哌啶

-1-基、3-羟甲基-1-甲基-哌啶

-1-基、1-苄基-4-羟甲基-哌啶

-1-基、1-苄基-4-羟乙基-哌啶 -1-基、1-苄基-4-羟基-哌啶

-1-基、1-乙基-环庚烷

-1-基、1-正丁基-环庚烷

-1-基、1-正戊基-环庚烷

-1-基、1-苄基-环庚烷

-1-基、1-羟乙基-环庚烷

-1-基，作为更优选的例子，可列举出1-正丁基-吡咯烷

-1-基、1-乙基-哌啶

-1-基、4-苄基-1-正丁基-哌啶 -1-基、4-苄基-1-正戊基-哌啶

-1-基、1-苄基-4-羟基-哌啶

-1-基，作为最优选的例子，可列举出1-苄基-4-羟基-哌啶

-1-基。

III)N⁺R^5aR^6aR^7a表示吡啶

环、喹啉

环或者异喹啉

环。其中，与Z^a的键合位置为铵氮原子。该吡啶

环、喹啉

环和异喹啉

环可以被氰基、硝基、苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、碳数3～7的环烷基、碳数1～5的烷氧基、羧基、-CONH₂、-SO₃H、卤素、羟基、四氢吡喃基、-R^12a中的任一种的1个以上的基团取代。R^12a表示碳数1～9的烷基或者碳数2～9的烯基。该烷基和烯基可以被苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、碳数3～7的环烷基、氰基、硝基、羟基、氧代、硫代、羧基、-CONH₂、-SO₃H中的任一种的1个以上的基团取代，进而，构成该烷基和烯基的1个以上的亚甲基也可以被亚苯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚环己基、亚环戊基、-S-、-O-、-CO₂-、-NHCO-、-NR⁸-、-N⁺W^-R⁹R¹⁰-中的任一个置换。R⁸表示碳数1～5的烷基或者碳数2～5的烯基。该烷基和烯基可以被苯基、碳数3～7的环烷基、羟基中的任一种的1个以上的基团取代。R⁹和R¹⁰ 可以各自相互不同，表示碳数1～5的烷基或者碳数2～5的烯基，也可以被苯基、碳数3～7的环烷基、羟基中的任一种的1个以上的基团取代。W^-表示抗衡阴离子。

优选该吡啶

环、喹啉

环、异喹啉

环中，吡啶

环和喹啉

环，特别是吡啶

环，可以被氰基、硝基、苯基、噻吩基、吡啶基、碳数1～3的烷氧基、羧基、-CONH₂、-R^12a中的任一种的1个以上的基团取代。此时，R^12a表示碳数1～9的烷基(优选碳数1～7的直链状的烷基、碳数3～5或者9的支链状的烷基)、或者碳数2～4的烯基(优选碳数2～4的直链状的烯基)，该烷基和烯基，特别是烷基，可以被苯基、萘基、吡啶基、氰基、硝基、羟基、氧代、羧基、-SO₃H中的任一种的1个以上的基团取代，进而，构成该烷基和烯基的1个以上的亚甲基，特别是构成该烷基的1个亚甲基，也可以被-S-、-CO₂-、-NHCO-、-NR⁸-中的任一个置换，R⁸表示碳数1～3的烷基(优选碳数1～3的直链状烷基)，该烷基也可以被1个以上(优选1个)的羟基取代。

作为更优选的方案，上述吡啶

环、喹啉环、异喹啉

环为下述1)～11)中的任一种：1)被1个氰基、苯基、噻吩基、吡啶基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羧基、-CONH₂、-R^12a中的任一个基团取代的吡啶环；2)被2个氰基取代的吡啶

环；3)被2个-R^12a取代的吡啶

环；4)被1个氰基和1个-R^12a取代的吡啶

环；5)被1个苯基和1个-R^12a取代的吡啶

环；6)被1个氰基、硝基、羧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-R^12a中的任一个基团取代的喹啉

环；7)被1个甲氧基和1个-R^12a取代的喹啉

环；8)被1个硝基和1个-R^12a取代的喹啉

环；9)无取代的吡啶

环；10)无取代的喹啉

环；或者11)无取代的异喹啉

环；此时的R^12a表示碳数1～7的直链状的烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正庚基)、碳数3～5或者9的支链状的烷基(例如，异丙基、叔丁基、3-戊基、5-壬基)、或者碳数2～4的直链状的烯基(例如，乙烯基、3-丁烯基)；其中所说的烷基和烯基可以为下述1)～10)中的任一种：1)该烷基和烯基，特别是该烷基被1个苯基、萘基、吡啶基、氰基、硝基、羟基、氧代、羧基、-SO₃H中的任一个基团取代；或者，2)该烷基和烯基，特别是该烷基被1个氧代和1个苯基取代；或者，3)该烷基和烯基，特别是该烷基被2个羟基和1个吡啶基取代；或者，4)构成该烷基和烯基的1个亚甲基，特别是构成该烷基的1个亚甲基被-CO₂-置换；或者，5)该烷基和烯基，特别是该烷基被1个羟基取代，进而，构成该烷基和烯基的1个亚甲基，特别是构成该烷基的1个亚甲基被-NHCO-置换；或者，6)该烷基和烯基，特别是该烷基被1个氧代取代，进而，构成该烷基和烯基的1个亚甲基，特别是构成该烷基的1个亚甲基被-CO₂-置换；或者，7)该烷基和烯基，特别是该烷基被1个苯基取代，进而，构成该烷基和烯基的1个亚甲基，特别是构成该烷基的1个亚甲基被-CO₂-置换；或者，8)该烷基和烯基，特别是该烷基被1个羧基取代，进而，构成该烷基和烯基的1个亚甲基，特别是构成该烷基的1个亚甲基被-S-置换；或者，9)该烷基和烯基，特别是该烷基被1个羟基和1个氧代取代，进而，构成该烷基和烯基的1个亚甲基，特别是构成该烷基的1个亚甲基被-NR⁸-(其中，R⁸表示甲基、乙基、正丙基、2-羟乙基或者3-羟丙基)置换；或者，10)该烷基和烯基既不被取代也不被置换；作为具体的R^12a，可列举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、5-壬基、乙烯基、苄基、3-苯基丙基、2-(1-萘基)乙烯基、羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基、己氧基羰基、苄氧基羰基、2-丙烯基氧基羰基、乙氧基羰基甲基、2-(甲氧基羰基)乙基、乙氧基羰基甲基羰基、2-羟乙基氨基羰基、二(2-羟乙基)氨基羰基、2-羧基乙烯基、羧基甲硫基、氰基甲基、2-硝基乙烯基、2-(4-吡啶基)乙基、2-(4-吡啶基)乙烯基、3-(4-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基)-1，2-二羟乙基、2-磺基乙基。

作为特别优选的方案，上述吡啶

环、喹啉

环、异喹啉环为下述的任一种：无取代的吡啶

环、无取代的喹啉

环、无取代的异喹啉

环、被1个甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、乙烯基、苯基、苄基、3-苯基丙基、羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基中的任一个基团取代的吡啶

环、被2个甲基、乙基中的任一个基团取代的吡啶

环、被1个苯基和1个甲基取代的吡啶

环、被1个甲基、异丙基中的任一个基团取代的喹啉

环。

作为最优选的方案，为被1个叔丁基、正丁基、正丙基、乙基、甲基、羟丙基、甲氧基羰基乙基中的任一个基团取代或者无取代的吡啶

环。

具体地，优选异喹啉

-1-基、4-甲基吡啶

-1-基、3-(正丁基)吡啶

-1-基、4-乙基吡啶 -1-基、4-(叔丁基)吡啶 -1-基、3-(3-羟丙基)-吡啶 -1-基、3-[2-(甲氧基羰基)乙基]-吡啶

-1-基、2-(正丙基)-吡啶

-1-基；特别优选4-(叔丁基)吡啶 -1-基、3-(3-羟丙基)-吡啶

-1-基、3-[2-(甲氧基羰基)乙基]-吡啶

-1-基、2-(正丙基)-吡啶 -1-基。

总的来说，作为N⁺R^5aR^6aR^7a，优选是从N-苄基-N，N-二甲基铵、N-苄基-N-甲基-N-炔丙基铵、4-苯基奎宁环 -1-基、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷

-1-基、1-苄基-4-羟基-哌啶

-1-基、4-(叔丁基)吡啶

-1-基、3-(3-羟丙基)-吡啶

-1-基、3-[2-(甲氧基羰基)乙基]-吡啶

-1-基、2-(正丙基)-吡啶

-1-基中选出的1种基团。

作为I)～III)的说明中使用的萘基，可列举出1-萘基、2-萘基，优选为1-萘基。作为吡啶基，可列举出1-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基，优选为1-吡啶基或者4-吡啶基，更优选为4-吡啶基。作为喹啉基，可列举出1-喹啉基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基，优选为1-喹啉基或者4-喹啉基。作为噻吩基，可列举出2-噻吩基、3-噻吩基，优选为2-噻吩基。作为呋喃基，可列举出2-呋喃基、3-呋喃基，优选为2-呋喃基。作为哌啶基，可列举出1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基，优选为1-哌啶基或者4-哌啶基，更优选为1-哌啶基。作为吡咯烷基，可列举出1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基，优选为1-吡咯烷基。作为吗啉基，可列举出2-吗啉基、3-吗啉基、4-吗啉基，特别优选4-吗啉基。作为碳数3～7的环烷基的优选的例子，可列举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。作为亚苯基，可以为上述的式(phe-1)～(phe-3)中的任一个，优选为式(phe-1)或者(phe-2)，更优选为式(phe-1)。作为亚噻吩基，可以为下述的式(thi-1)～(thi-4)中的任一个，特别优选为式(thi-1)。

作为亚呋喃基，可以为下述的式(fur-1)～(fur-4)中的任一个，特别优选式(fur-1)。

作为亚环己基，可以为下述的式(hex-1)～(hex-3)中的任一个，优选为式(hex-1)或者(hex-2)，更优选为式(hex-1)。

作为亚环戊基，可以为下述的式(pen-1)或者(pen-2)中的任一个，优选为式(pen-1)。

作为I)中的该具体的-N⁺R^5aR^6aR^7a，可列举出下述的式(an-1)～(an-158)、(an-380)、(an-381)。

作为II)中的该具体的-N⁺R^5aR^6aR^7a，可列举出下述的式(an-159)～(an-299)、(an-382)。

作为III)中的该具体的-N⁺R^5aR^6aR^7a，可列举出下述的式(an-300)～(an-379)、(an-394)～(an-407)。

除了I)～III)中的以外，作为具体的-N⁺R^5aR^6aR^7a，还可列举出下述的式(an-383)～(an-393)。

W^-和X^-表示抗衡阴离子，只要是能够对带有正电的本发明化合物中的铵离子进行电中和的并与价数无关地带有负电的离子即可，优选是可药用的阴离子。作为优选的例子，可列举出例如，F^-、Cl^-、Br^-、I^-、OH^-、CH₃SO₃ ^-、CF₃SO₃ ^-、HCO₂ ^-、CH₃CO₂ ^-、CF₃CO₂ ^-、ClO₄ ^-、IO₄ ^-、HCO₃ ^-、CO₃ ^2-、NO₃ ^-、HSO₄ ^-、SO₄ ^2-、H₂PO₄ ^-、HPO₄ ^2-、或者PO₄ ^3-，其中，特别优选Cl^-或者Br^-。W^-和X^-也可以相互不同，但更优选是相同的。

式(1B)的各取代基的组合没有特殊限定，非常优选的例如是下述(1)～(46)中记载的化合物：

(1)上述的通式(1B)表示的化合物，其中，(A¹，A²，A³)的组合分别表示(CH₂，CH(OH)，CH)，Z^a-(N⁺R^5aR^6aR^7a)n表示被n个-N⁺R^5aR^6aR^7a取代的、碳数2～10的烷基，构成Z^a的1个以上的亚甲基也可以被可以具有取代基的亚苯基或者-O-中的任一个置换；

(2)上述(1)中记载的化合物，其中，Z^a-(N⁺R^5aR^6aR^7a)n表示被1个-N⁺R^5aR^6aR^7a取代的、碳数2～10的直链状的烷基，构成Z^a的1个以上的亚甲基也可以被可以具有取代基的亚苯基或者-O-中的任一个置换；

(3)上述(2)中记载的化合物，其中，Z^a-(N⁺R^5aR^6aR^7a)n表示被1个-N⁺R^5aR^6aR^7a取代的、碳数2～10的直链状的烷基、或者被1个-N⁺R^5aR^6aR^7a取代、且构成Z^a的1个亚甲基被可以具有取代基的亚苯基置换的碳数2～10的直链状的烷基、或者被1个-N⁺R^5aR^6aR^7a取代、且构成Z^a的1个亚甲基被-O-置换的碳数2～10的直链状的烷基、或者被1个-N⁺R^5aR^6aR^7a取代、且构成Z^a的1个亚甲基被可以具有取代基的亚苯基置换、而另1个亚甲基被-O-置换的碳数2～10的直链状的烷基；

(4)上述(3)中记载的化合物，其中，Z^a为碳数2～10的直链状的亚甲基链、或者1个亚甲基被可以具有取代基的亚苯基置换的碳数2～10的直链状的亚甲基链、或者1个亚甲基被-O-置换的碳数2～10的直链状的亚甲基链、或者1个亚甲基被可以具有取代基的亚苯基置换、而另1个亚甲基被-O-置换的碳数2～10的直链状的亚甲基链；

(5)上述(1)～(4)任一项中记载的化合物，其中，Y为对位或者间位的-NHCS-或者-NHCSNH-；

(6)上述(5)中记载的化合物，其中，Y为间位的-NHCS-，Z^a为碳数2～10的直链状的亚甲基链；

(7)上述(6)中记载的化合物，其中，Y为间位的-NHCS-，Z^a为碳数5的直链状的亚甲基链；

(8)上述(5)中记载的化合物，其中，Y为间位的-NHCSNH-，Z^a为1个亚甲基被可以具有取代基的亚苯基置换的碳数2～10的直链状的亚甲基链；

(9)上述(8)中记载的化合物，其中，Y为间位的-NHCSNH-，Z^a为下述的式(sp-14)：

(10)除了(A¹，A²，A³)的组合分别为(NH，CH(OH)，CH)以外，与上述(1)～(9)任一项中记载的化合物相同的化合物；

(11)除了(A¹，A²，A³)的组合分别为(CH₂，CH₂，N)以外，与上述(1)～(9)任一项中记载的化合物相同的化合物；

(12)上述的通式(1B)表示的化合物，其中，Y为间位的-NHCSNH-，Z^a-(N⁺R^5aR^6aR^7a)n表示被1个-N⁺R^5aR^6aR^7a取代的、碳数2～10的直链状的烷基，构成Z^a的1个亚甲基必须被具有取代基的亚苯基置换，该具有取代基的亚苯基中的取代基为由碳数1～5的烷基、碳数1～5的烷氧基、硝基、卤素原子、三氟甲基、-CH₂N⁺R^5aR^6aR^7a构成的1个以上4个以下的取代基，该取代基可以各自相互不同；

(13)上述(12)中记载的化合物，其中，(A¹，A²，A³)的组合分别为(CH₂，NH，CH)；

(14)上述(12)中记载的化合物，其中，(A¹，A²，A³)的组合分别为(CH₂，CH(OH)，CH)；

(15)上述(12)中记载的化合物，其中，(A¹，A²，A³)的组合分别为(NH，CH(OH)，CH)；

(16)上述(12)中记载的化合物，其中，(A¹，A²，A³)的组合分别为(CH₂，CH₂，N)；

(17)上述(12)中记载的化合物，其中，Y为间位的-NHCSNH-，Z^a表示碳数2～10的直链状的亚甲基链，构成Z^a的1个亚甲基由一个被1个甲基、-F、-Cl、-Br、三氟甲基中的任一个取代的亚苯基置换；

(18)上述(17)中记载的化合物，其中，(A¹，A²，A³)的组合分别为(CH₂，NH，CH)；

(19)上述(17)中记载的化合物，其中，(A¹，A²，A³)的组合分别为(CH₂，CH(OH)，CH)；

(20)上述(17)中记载的化合物，其中，(A¹，A²，A³)的组合分别为(NH，CH(OH)，CH)；

(21)上述(17)中记载的化合物，其中，(A¹，A²，A³)的组合分别为(CH₂，CH₂，N)；

(22)上述(17)中记载的化合物，其中，Y为间位的-NHCSNH-，Z^a为下述式中的任一个：

(23)上述(22)中记载的化合物，其中，(A¹，A²，A³)的组合分别为(CH₂，NH，CH)；

(24)上述(22)中记载的化合物，其中，(A¹，A²，A³)的组合分别为(CH₂，CH(OH)，CH)；

(25)上述(22)中记载的化合物，其中，(A¹，A²，A³)的组合分别为(NH，CH(OH)，CH)；

(26)上述(22)中记载的化合物，其中，(A¹，A²，A³)的组合分别为(CH₂，CH₂，N)；

(27)上述(1)～(26)任一项中记载的化合物，其中，N⁺R^5aR^6aR^7a为各自独立的下述的I)、II)、或者III)中的任一个：

I)R^5a、R^6a和R^7a可以各自相互不同，表示碳数1～10的烷基、碳数3～8的烯基或者碳数3～9的炔基。该烷基、烯基和炔基可以被苯基、噻吩基、环己基、氰基、羟基、氧代、羧基、-CONH₂、-SO₃H中的任一种的1个以上的基团取代，进而，构成该烷基、烯基和炔基的1个以上的亚甲基也可以被亚苯基、亚噻吩基、亚呋喃基、-O-、-CO₂-、-NHCO-、-NR⁸-、-N⁺W^-R⁹R¹⁰-中的任一个置换。R⁸表示碳数1～3的烷基或者碳数3的烯基，该烷基也可以被苯基或者羟基中的任一种的1个以上的基团取代。R⁹和R¹⁰可以各自相互不同，表示碳数1～3的烷基或者碳数3的烯基，该烷基也可以被苯基或者羟基中的任一种的1个以上的基团取代。

II)N⁺R^5aR^6aR^7a表示在吡咯烷

环、哌啶

环、吗啉

环、硫代吗啉

环、哌嗪

环、环庚烷

环、奎宁环环或者1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷

环中的任一个的单环或者双环。其中，与Z^a的键合位置为铵氮原子。该单环和双环也可以被羟基、氧代、氰基、苯基、-CONH₂、-R¹¹中的任一种的1个以上的基团取代。R¹¹表示碳数1～6的烷基或者碳数3的烯基。R¹¹中的该烷基也可以被羟基、氰基、苯基、-CONH₂中的任一种的1个以上的基团取代，进而，构成该烷基的1个以上的亚甲基也可以被-O-、-CO₂-、-NHCO-中的任一个置换。R^5a、R^6a或者R^7a当中，与环的形成无关的基团表示碳数1～6的烷基、碳数3～4的烯基或者碳数3～6的炔基。R^5a、R^6a或者R^7a中的该烷基、烯基和炔基可以被苯基、噻吩基、呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、环丙基、环戊基、氰基、羟基、氧代、硝基、羧基、-CONH₂、-SO₃H中的任一种的1个以上的基团取代，进而，构成该烷基的1个以上的亚甲基也可以被亚苯基、-O-、-CO₂-中的任一个置换。

III)N⁺R^5aR^6aR^7a表示吡啶

环、喹啉

环或者异喹啉

环。其中，与Z^a的键合位置为铵氮原子。该吡啶环和喹啉

环也可以被氰基、硝基、苯基、噻吩基、吡啶基、碳数1～3的烷氧基、羧基、-CONH₂、-R^12a中的任一种的1个以上的基团取代。R^12a表示碳数1～9的烷基或者碳数2～4的烯基。R^12a中的该烷基和烯基可以被苯基、萘基、吡啶基、氰基、硝基、羟基、氧代、羧基、-SO₃H中的任一种的1个以上的基团取代，进而，构成该烷基和烯基的1个以上的亚甲基也可以被-S-、-CO₂-、-NHCO-、-NR⁸-中的任一个置换。R⁸表示碳数1～3的烷基，该烷基也可以被1个以上的羟基取代。

(28)上述(1)～(26)任一项中记载的化合物，其中， N⁺R^5aR^6aR^7a为各自独立的下述的I)、II)、或者III)中的任一个：

I)R^5a、R^6a和R^7a可以各自相互不同，表示碳数1～10的直链状的烷基、碳数3～6或者8的直链状的烯基、碳数4、6或者7的支链状的烯基、碳数3、5、6、7或者9的直链状的炔基、或者碳数6的支链状的炔基。所说烷基、烯基、炔基可以为下述1)～13)中的任一种情况：1)R^5a、R^6a和R^7a中的该烷基、烯基和炔基被1个苯基、噻吩基、环己基、氰基、羟基、氧代、羧基、-CONH₂、-SO₃H中的任一个基团取代；或者，2)该烷基、烯基和炔基被2个羟基取代；或者，3)该烷基、烯基和炔基被1个羟基和1个-SO₃H取代；或者，4)该烷基、烯基和炔基被1个氧代和1个苯基取代；或者，5)该烷基、烯基和炔基被1个羟基和2个苯基取代；或者，6)构成该烷基、烯基和炔基的1个亚甲基被亚苯基、亚呋喃基、-CO₂-、-NHCO-、-NR⁸-(其中，R⁸表示甲基、乙基、正丙基、2-丙烯基、2-羟乙基、2-羟丙基或者苄基中的任一个基团)或者-N⁺W^-R⁹R¹⁰-(其中，R⁹和R¹⁰表示甲基、乙基、正丙基、2-丙烯基、2-羟乙基或者苄基中的任一个基团)中的任一个置换；或者，7)构成该烷基、烯基和炔基的2个亚甲基被2个-O-、1个亚苯基和1个-O-、1个-O-和1个-NR⁸-、或者1个-NHCO-和1个-O-中的任一个置换；或者，8)构成该烷基、烯基和炔基的3个亚甲基被2个-O-和1个-NR⁸-、或者1个亚苯基和2个-NHCO-中的任一个置换；或者，9)该烷基、烯基和炔基被1个羟基取代，进而，构成该烷基、烯基和炔基的1个亚甲基被-O-置换；或者，10)该烷基、烯基和炔基被1个羟基取代，进而，构成该烷基、烯基和炔基的1个亚甲基被-NR⁸-置换；或者，11)该烷基、烯基和炔基被1个羟基取代，进而，构成该烷基、烯基和炔基的1个亚甲基被亚呋喃基置换；或者，12)该烷基、烯基和炔基被1个氧代取代，进而，构成该烷基、烯基和炔基的1个亚甲基被亚噻吩基置换；或者，13)该烷基、烯基和炔基被1个氧代取代，进而，构成该烷基、烯基和炔基的2个亚甲基被1个-O-和1个亚苯基置换；或者，该烷基、烯基和炔基既不被取代也不被置换。

II)N⁺R^5aR^6aR^7a表示在吡咯烷环、哌啶

环、吗啉环、硫代吗啉环、哌嗪

环、环庚烷

环、奎宁环

环或者1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷

环中的任一个的单环或者双环。其中，与Z^a的键合位置为铵氮原子。该单环和双环为下述1)～6)中的任一种情况：1)被1个羟基、氧代、氰基、苯基、-CONH₂、-R¹¹中的任一个基团取代；或者，2)被1个氰基和1个羟基取代；或者，3)被1个羟基和1个-R¹¹取代；或者，4)被1个氧代和1个-R¹¹取代；或者，5)被2个氧代取代；或者，6)被2个-R¹¹取代；或者，该单环和双环均没有被取代。此时的R¹¹表示甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、2-丙烯基、苄基、乙酰氨基、叔丁氧基羰基氨基、羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、2-氰基乙氧基、(2-氰基乙氧基)甲基、2-氨基甲酰基乙氧基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯甲酰氧基、苯基乙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基中的任一个基团。

R^5a、R^6a或者R^7a当中，与环的形成无关的基团表示碳数1～6的直链状的烷基、碳数3～4的直链状的烯基、或者碳数3、4或者6的直链状的炔基。该烷基、烯基、炔基可以为下述1)～7)中的任一种情况：1)R^5a、R^6a或者R^7a中的该烷基、烯基和炔基被1个苯基、噻吩基、呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、环丙基、环戊基、氰基、羟基、羧基、-SO₃H中的任一个基团取代；或者，2)该烷基、烯基和炔基被2个羟基取代；或者，3)该烷基、烯基和炔基被1个羟基和1个-SO₃H取代；或者，4)该烷基、烯基和炔基被4个羟基和1个氧代取代；或者，5)该烷基、烯基和炔基被1个硝基和1个吗啉基取代；或者，6)构成该烷基、烯基和炔基的1个亚甲基被-CO₂-置换；或者，7)该烷基、烯基和炔基被1个吗啉基取代，进而，构成该烷基、烯基和炔基的1个亚甲基被-O-置换；或者，该烷基、烯基和炔基既不被取代也不被置换。

III)N⁺R^5aR^6aR^7a表示下述1)～11)中的任一个：1)被1个氰基、苯基、噻吩基、吡啶基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羧基、-CONH₂、-R^12a中的任一个基团取代的吡啶

环、2)被2个氰基取代的吡啶

环、3)被2个-R^12a取代的吡啶环、4)被1个氰基和1个-R^12a取代的吡啶

环、5)被1个苯基和1个-R^12a取代的吡啶环、6)被1个氰基、硝基、羧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-R^12a中的任一个基团取代的喹啉

环、7)被1个甲氧基和1个-R^12a取代的喹啉环、8)被1个硝基和1个-R^12a取代的喹啉

环、9)无取代的吡啶

环、10)无取代的喹啉

环、或者11)无取代的异喹啉环；此时的R^12a表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、5-壬基、乙烯基、苄基、3-苯基丙基、2-(1-萘基)乙烯基、羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基、己氧基羰基、苄氧基羰基、2-丙烯氧基羰基、乙氧基羰基甲基、2-(甲氧基羰基)乙基、乙氧基羰基甲基羰基、2-羟乙基氨基羰基、二(2-羟乙基)氨基羰基、2-羧基乙烯基、羧基甲硫基、氰基甲基、2-硝基乙烯基、2-(4-吡啶基)乙基、2-(4-吡啶基)乙烯基、3-(4-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基)-1，2-二羟基乙基、2-磺乙基中的任一个。其中，与Z^a的键合位置为铵氮原子。

(29)上述(1)～(26)任一项中记载的化合物，其中，N⁺R^5aR^6aR^7a为各自独立的下述的I)、II)、或者III)中的任一种：

I)R^5a、R^6a和R^7a可以各自相互不同，表示碳数1～10的直链状的烷基、被1个苯基取代的碳数1～10的直链状的烷基、被1个羟基取代的碳数1～10的直链状的烷基、碳数3～6或者8的直链状的烯基、碳数4、6或者7的支链状的烯基、碳数3、5、6、7或者9的直链状的炔基、碳数6的支链状的炔基中的任一种。

II)N⁺R^5aR^6aR^7a表示被1个甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、2-丙烯基、苄基、羟基、羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基中的任一个基团取代或者无取代的吡咯烷

环、哌啶

环、环庚烷

环、奎宁环

环或者1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷

环。

其中，与Z^a的键合位置为铵氮原子。R^5a、R^6a或者R^7a当中，与环的形成无关的基团表示碳数1～6的直链状的烷基、被1个苯基取代的碳数1～6的直链状的烷基、被1个羟基取代的碳数1～6的直链状的烷基、碳数3～4的直链状的烯基、碳数3、4或者6的直链状的炔基中的任一种。

III)N⁺R^5aR^6aR^7a表示无取代的吡啶环、无取代的喹啉

环、无取代的异喹啉

环、被1个甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、乙烯基、苯基、苄基、3-苯基丙基、羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基中的任一个基团取代的吡啶环、被2个甲基、乙基中的任一个基团取代的吡啶

环、被1个苯基和1个甲基取代的吡啶

环、被1个甲基、异丙基中的任一个基团取代的喹啉

环中的任一个。其中，与Z^a的键合位置为铵氮原子。

(30)上述(1)～(26)任一项中记载的化合物，其中，N⁺R^5aR^6aR^7a为N，N-二甲基-N-(正己基)铵、N-苄基-N，N-二甲基铵、N-苄基-N-甲基-N-(炔丙基)铵、N，N-二甲基-N-(正丁基)铵、1-甲基-吡咯烷

-1-基、1-乙基-吡咯烷 -1-基、1-正丁基-吡咯烷

-1-基、1-正戊基-吡咯烷

-1-基、3-羟基-1-甲基-吡咯烷

-1-基、1-乙基-3-羟基-吡咯烷

-1-基、1-苄基-3-羟基-吡咯烷

-1-基、1-甲基-哌啶

-1-基、1-乙基-哌啶

-1-基、1-正丁基-哌啶

-1-基、1-正戊基-哌啶

-1-基、4-苄基-1-正丁基-哌啶

-1-基、4-苄基-1-正戊基-哌啶

-1-基、3-羟基-1-甲基-哌啶-

1-基、4-羟基-1-甲基-哌啶

-1-基、3-羟甲基-1-甲基-哌啶

-1-基、1-苄基-4-羟甲基-哌啶 -1-基、1-苄基-4-羟乙基-哌啶 -1-基、1-苄基-4-羟基-哌啶

-1-基、1-乙基-环庚烷

-1-基、1-正丁基-环庚烷

-1-基、1-正戊基-环庚烷

-1-基、1-苄基-环庚烷

-1-基、1-羟乙基-环庚烷

-1-基、奎宁环 -1-基、4-苯基奎宁环

-1-基、3-羟基奎宁环

-1-基、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷

-1-基、4-正丁基-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷

-1-基、4-苄基-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷

-1-基、异喹啉

-1-基、4-甲基吡啶

-1-基、3-(正丁基)吡啶

-1-基、4-乙基吡啶

-1-基、4-(叔丁基)吡啶

-1-基、3-(3-羟丙基)-吡啶 -1-基、3-[2-(甲氧基羰基)乙基]-吡啶

-1-基、2-(正丙基)-吡啶

-1-基中的任一个；

(31)上述(1)～(26)任一项中记载的化合物，其中，N⁺R^5aR^6aR^7a为N-苄基-N，N-二甲基铵、N-苄基-N-甲基-N-炔丙基铵、4-苯基奎宁环

-1-基、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷

-1-基、1-苄基-4-羟基-哌啶

-1-基、4-(叔丁基)吡啶

-1-基、3-(3-羟丙基)-吡啶

-1-基、3-[2-(甲氧基羰基)乙基]-吡啶

-1-基、2-(正丙基)-吡啶

-1-基中的任一个；

(32)上述(1)～(26)任一项中记载的化合物，其中，N⁺R^5aR^6aR^7a为4-叔丁基吡啶

3-(3-羟丙基)-吡啶

3-[2-(甲氧基羰基)乙基]-吡啶

2-(正丙基)-吡啶

4-苯基奎宁环

1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷

基中的任一个；

(33)上述(1)～(32)任一项中记载的化合物，其中，(R³R⁴N)_m为在7位取代的二甲氨基、在7位取代的二乙氨基、在7位取代的乙基甲基氨基、在9位取代的二甲氨基、或者在7位和9位2个位置取代的二甲氨基中的任一个；

(34)上述(1)～(32)任一项中记载的化合物，其中，(R³R⁴N)_m为在7位取代的二甲氨基、在7位取代的二乙氨基、或者在7位取代的乙基甲基氨基中的任一个；

(35)上述(1)～(32)任一项中记载的化合物，其中，(R³R⁴N)_m为在7位取代的二甲氨基；

(36)上述(1)～(35)任一项中记载的化合物，其中，R¹和R²皆为碳数1～6的烷基；

(37)上述(1)～(35)任一项中记载的化合物，其中，R¹和R²皆为碳数2～6的直链烷基；

(38)上述(1)～(35)任一项中记载的化合物，其中，R¹和R² 皆为正丁基；

(39)通式(1)表示的化合物；

(40)上述(1)～(9)、或者(27)～(38)任一项中记载的化合物，其中，通式(1B)表示的化合物为通式(1)表示的化合物；

(41)通式(1B)表示的化合物。其中，当(A¹，A²，A³)的组合分别为(CH₂，NH，CH)时，构成Z^a的1个以上的亚甲基必须被具有取代基的亚苯基置换。该具有取代基的亚苯基中的取代基为由碳数1～5的烷基、碳数1～5的烷氧基、硝基、卤素原子、三氟甲基、-CH₂N⁺R^5aR^6aR^7a构成的1个以上4个以下的取代基，该取代基也可以各自相互不同；

(42)上述(41)中记载的化合物，其中，Z^a-(N⁺R^5aR^6aR^7a)n表示被1个-N⁺R^5aR^6aR^7a取代的、碳数2～10的烷基；Z^a表示碳数2～10的直链状的亚甲基链、或者1个亚甲基被可以具有取代基的亚苯基置换的碳数2～10的直链状的亚甲基链、或者1个亚甲基被-O-置换的碳数2～10的直链状的亚甲基链、或者1个亚甲基被可以具有取代基的亚苯基置换、而另1个亚甲基被-O-置换的碳数2～10的直链状的亚甲基链；Y表示对位或者间位的-NHCS-或者-NHCSNH-；

(43)上述(42)中记载的化合物，其中，(A¹，A²，A³)的组合分别表示(CH₂，CH(OH)，CH)；Y表示间位的-NHCSNH-；Z^a为下述的式(sp-14)：

(44)上述(41)或者(42)中记载的化合物，其中，(A¹，A²，A³)的组合分别表示(CH₂，NH，CH)；Y表示间位的-NHCSNH-；Z^a为下述的式：

[式中，*a键的一端为式(1B)中的Y，*b键的一端为N⁺R^5aR^6aR^7a]中的任一个；

(45)上述(44)中记载的化合物，其中，R¹和R²表示可以各自相互不同的碳数2～6的直链状的烷基，(R³R⁴N)_m表示在7位取代的二甲氨基、在7位取代的二乙氨基、在7位取代的乙基甲基氨基、在9位取代的二甲氨基、或者在7位和9位2个位置取代的二甲氨基中的任一个；

(46)上述(45)中记载的化合物，其中，(R³R⁴N)_m表示在7位取代的二甲氨基、在7位取代的二乙氨基、或者在7位取代的乙基甲基氨基中的任一个，N⁺R^5aR^6aR^7a表示4-叔丁基吡啶

基、3-(3-羟丙基)-吡啶

基、3-[2-(甲氧基羰基)乙基]-吡啶

基、2-(正丙基)-吡啶

基、4-苯基奎宁环

基、或者1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷

基中的任一个。

在式(1B)中，满足以下所示的1)～3)的条件的化合物成为式(1)。对于被以下的条件限定的(A¹，A²，A³)的组合、Z^a的条件、N⁺R^5aR^6aR^7a的条件，在式(1B)中，说明一例优选的组合。另外，在式(1B)和式(1)中，R¹、R²、R³、R⁴、Y、m、n、X^-的含义是相同的。对于这些代号，作为由式(1B)表示的化合物的各取代基进行说明。

1)(A¹，A²，A³)的组合分别为(CH₂，NH，CH)；2)在Z^a中，构成Z^a的1个以上的亚甲基被可以具有取代基的亚苯基置换的场合，该可以具有取代基的亚苯基为无取代的亚苯基；3)在N⁺R^5aR^6aR^7a表示吡啶

环、喹啉

环或者异喹啉

环的场合，该吡啶

环、喹啉环和异喹啉

环可以被氰基、硝基、苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、碳数3～7的环烷基、碳数1～5的烷氧基、羧基、-CONH₂、-SO₃H、-R¹²中的任一种的1个以上的基团取代，该R¹²表示碳数1～9的烷基或者碳数2～9的烯基。R¹²中的该烷基和烯基可以被苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、碳数3～7的环烷基、氰基、硝基、羟基、氧代、硫代、羧基、-CONH₂、-SO₃H中的任一种的1个以上的基团取代，进而，构成该烷基和烯基的1个以上的亚甲基也可以被亚苯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚环己基、亚环戊基、-S-、-CO₂-、-NHCO-、-NR⁸-、-N⁺W^-R⁹R¹⁰-中的任一个置换的场合。

由于除了式(1A)中的3位、4位和5位以外，在R^1a、R^2a、R^x、Z^a和(N⁺R^5aR^6aR^7a)中也能够存在不对称中心，因此，本发明化合物能够存在由不对称中心的个数决定的多种立体异构体。不仅纯粹的立体异构体，而且任意多种异构体的混合物也包含在本发明的范围内。另外，本发明化合物根据R^1a、R^2a、R^x、Z^a和(N⁺R^5aR^6aR^7a)的种类，能够存在多种几何异构体。不仅纯粹的几何异构体，而且任意多种异构体的混合物也包含在本发明的范围内。

由于除了式(1B)中的3位、4位和5位以外，在R¹、R²、R³、R⁴、Z^a和(N⁺R^5aR^6aR^7a)中也能够存在不对称中心，因此，本发明化合物能够存在由不对称中心的个数决定的多种立体异构体。不仅纯粹的立体异构体，而且任意多种异构体的混合物也包含在本发明的范围内。另外，本发明化合物根据Z^a和(N⁺R^5aR^6aR^7a)的种类，能够存在多种几何异构体。不仅纯粹的几何异构体，而且任意多种异构体的混合物也包含在本发明的范围内。

由于除了式(1)中的3位、和5位以外，在R¹、R²、R³、R⁴、Z和(N⁺R⁵R⁶R⁷)中也能够存在不对称中心，因此，本发明化合物能够存在由不对称中心的个数决定的多种立体异构体。不仅纯粹的立体异构体，而且任意多种异构体的混合物也包含在本发明的范围内。另外，本发明化合物根据Z和(N⁺R⁵R⁶R⁷)的种类，能够存在多种几何异构体。不仅纯粹的几何异构体，而且任意多种异构体的混合物也包含在本发明的范围内。

另外，本发明是含有由式(1A)、(1B)、或者(1)表示的本发明化合物作为有效成分的药物组合物、药物组合物为胆固醇降低剂的药物组合物；药物组合物为高脂血症、动脉硬化症、或者、综合征X中任一种病症的治疗或者预防剂的药物组合物；药物组合物为伴随胆汁积滞发生的肝障碍的治疗或者预防剂的药物组合物、药物组合物为原发性胆汁性肝硬变或者原发性硬化性胆管炎中任一种病症的治疗或者预防剂的药物组合物；以及药物组合物为肥胖或者脂肪肝中任一种病症的治疗或者预防剂的药物组合物；以及药物组合物为脂肪性肝炎的治疗或者预防剂的药物组合物。

另外，本发明涉及由式(1A)、(1B)、或者(1)表示的本发明化合物及其以外的作为冠状动脉疾病的预防或者治疗剂的有效成分的化合物的组合构成的药物。该药物对于高脂血症、动脉硬化症、或者、综合征X中任一种病症的预防或者治疗是有效的，可以用于冠状动脉疾病的预防或者治疗。

另外，由式(1A)、(1B)、或者(1)表示的本发明化合物的特征在于，在其分子内具有硫代酰胺键，因此，可以充分期待作为自由基捕捉剂的作用。自由基是一种具有强力的细胞障碍性的物质，在例如作用于消化道引起障碍的场合，可以认为它会引起消化道疾病、例如炎症性肠炎等(ThomsonA.等人、Dig.Dis.，16，152-158，1998)。另外，据报道，硫脲对于由羟基自由基引起的小肠的氨基酸输送体障碍(即，氨基酸的吸收抑制)具有保护作用，可用作自由基捕捉剂(HayashiK.等人、Scand.J.Gastroenterol，28，261-266，1993)。从这些事实考虑，可以认为，由式(1A)、(1B)、或者(1)表示的本发明化合物具有能够预防治疗消化道疾病、例如炎症性肠炎的作为自由基捕捉剂的作用。作为考察自由基捕捉剂作用的方法，可列举出将本发明化合物与产生羟基自由基的化合物、例如双氧水或t-BuOOH等混合，采用物理化学的方法或者生物化学的方法测定残留的自由基量的方法。另外还可列举出，在小肠组织或者小肠上皮细胞株受到产生羟基自由基的化合物损害的模型中，通过使产生羟基自由基的化合物与本发明的化合物共存来观察降低障碍程度的效果的方法。应予说明，作为更具体的方法，可列举出Hayashi等人的方法(HayashiK.等人、Scand.J.Gastroenterol，28，261-266，1993)。因此可以预料，含有具有这种作用的由式(1A)、(1B)、或者(1)表示的化合物的药物组合物也能显示出由式(1A)、(1B)、或者(1)表示的化合物的特长。

另外，由式(1A)、(1B)、或者(1)表示的化合物的基本骨架中，由于1，4-苯并硫氮杂卓骨架在作为不对称中心的相邻位的4位上具有碱性氮，因此，可以通过使用樟脑磺酸衍生物和酒石酸衍生物等的各种光学离析剂来容易地取得旋光体，进而，由于该碱性氮的存在而与各种酸形成可药用的盐，可以取得水溶性良好的化合物，因此，该骨架在制备药品方面是很有用的基本骨架。通过向该骨架引入硫代酰胺键和季铵取代基而生成的化合物是新的化合物，与具有该骨架的公知化合物相比，显示出非常强的回肠胆汁酸输送抑制活性，而且具有在生物体内难以被代谢的稳定性，而且对消化道的毒性降低。根据(上述)试验例可以确认，可用作为胆固醇降低剂，而且可用作为高脂血症、动脉硬化症、综合征X等的治疗和预防的药物组合物。进而，由式(1A)、(1B)、或者(1)表示的化合物可以与HMG-CoA还原酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂等的胆固醇降低剂合并使用，对于上述的几种组合，在试验例中具有并用效果，可以确认含有它们的药物组合物是有用的。

进而，在由式(1A)、(1B)、或者(1)表示的化合物中，具有季铵取代基的化合物组，其Caco-2细胞渗透性被抑制到明显较低的程度，因此可以预料，通过肠道的吸收也是低的。另外，作为这些化合物的靶分子，考虑到在小肠中特别是在回肠部分存在较多的胆汁酸输送体，因此，该化合物存在于肠道内，特别是在回肠部分内是重要的，不必吸收入体内。因此，可以认为，具有季铵取代基的该化合物组，几乎只存在于肠道内，作用于靶分子，显示出胆固醇降低作用。此外，作为具有季铵取代基的有机化合物的典型例，以氯化苄烷铵等为代表的表面活性剂，对于消化道细胞显示出细胞障碍性。在显示出这种细胞障碍性的场合，由于小肠上皮受损伤，因此担心这样会导致对并用药的吸收受到明显的影响。另外还发现，在本发明的试验例中作为对照例使用的具有季铵盐结构的IBAT抑制剂(在WO 02/08211中特定记载的化合物中，显示出最强活性的化合物5(合成例19)：1-{4-[4-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯氧基甲基]苄基}-4-氮杂-1-氮

双环[2.2.2]辛烷氯化物)具有细胞障碍性。因此，助长并用药的吸收性的结果，担心并用药在血中的浓度上升并因此产生副作用。特别地，在将HMG-CoA还原酶抑制剂或贝特类药剂作为并用药使用的场合，一旦其血中浓度上升，则有可能发生横纹肌溶解症，在将依泽替米贝(ezetimibe)、烟酸或CETP抑制剂作为并用药使用的场合，在其血中浓度上升的场合，有可能发生肝毒性，因此认为不够理想。其中，由式(1A)、(1B)、或者(1)表示的具有硫代酰胺键和季铵取代基的本发明化合物，惊人地发现它对作为小肠上皮细胞株的Caco-2细胞不显示出障害性，并且具有难以被体内吸收的性质，因此可以预料它不会显示与其他药物的相互作用，作为冠状动脉疾病的治疗的并用药具有极好的性质，而且还可以与其他的胆固醇降低剂合并使用，由于这些发现，从而完成了本发明。

本发明中，作为由式(1A)、(1B)、或者(1)表示的化合物，还包括该酸加成盐。作为其酸加成盐，优选可药用的盐，可列举出各种公知的盐，例如，可列举出盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐等。在制成酸加成盐的场合，通过向由式(1A)、(1B)、或者(1)表示的化合物中加入等当量或者数倍量的酸成分，可以得到它们的酸加成盐。作为所使用的酸成分，可列举出盐酸、氢溴酸、硫酸、硫酸氢、磷酸二氢、柠檬酸、马来酸、酒石酸、富马酸、葡糖酸、甲磺酸等的那些可药用的无机酸或者有机酸。

有效量的由式(1A)、(1B)、或者(1)表示的化合物或其盐，优选根据需要添加可药用的载体，制成药物组合物。作为可药用的载体，可列举出赋形剂、羧甲基纤维素等的粘结剂、崩解剂、润滑剂、添加剂等。在将由式(1A)、(1B)、或者(1)表示的化合物向人给药时，可以按片剂、粉末、颗粒、胶囊、糖衣片、液剂、糖浆剂等的形式口服给药。给药量可以根据患者的年龄、体重、症状的轻重程度而变化，一般来说，成人每天每次或者分数次给药0.1～500mg。给药期间一般为数周至数个月内每天给药，但也可以根据患者的症状增减每天给药量和给药疗程。

另外，将由式(1A)、(1B)、或者(1)表示的本发明的药物与其他用于冠状动脉疾病的治疗剂、预防剂的化合物作为有效成分的药物组合而成为的药物也是本发明的优选方案。

作为该组合，可列举出将2种以上的药物分别作为单剂同时地或者相隔一定的时间、优选相隔数小时服用的组合。在该场合，各个药物优选作为1个包装形态组合包装化，也可以是分别包装。

另外，将2种以上的药物混合，作为1种配合药物使用也是很好的。此处，所谓药物，可以是只由有效成分或其盐构成，也可以根据需要添加可药用的载体而成的药物组合物。在向由式(1A)、(1B)、或者(1)表示的化合物或其盐中配合用于冠状动脉疾病的化合物制成药物的场合，优选将有效量的由式(1A)、(1B)、或者(1)表示的化合物或其盐、有效量的用于冠状动脉疾病的化合物混合，制成药物。作为可药用的载体，可列举出赋形剂、羧甲基纤维素等的粘结剂、崩解剂、润滑剂、添加剂等。在将这种配合剂向人给药时，可以按片剂、粉末、颗粒、胶囊、糖衣片、液剂、糖浆剂等的形式口服给药。给药量根据患者的年龄、体重、症状的轻重程度而变化，一般来说，成人每天每次或者分数次给药0.1～5g。给药期间一般为数周至数个月内每天给药，但也可以根据患者的症状增减每天给药量和给药疗程。

本药物组合物由于具有实际上能够回避并用的弊害的特征，因此，可以与本药物组合物组合使用的药剂，只要是能够作为药物使用的药剂，不管是什么药剂，均可使用，但优选为用于冠状动脉疾病的治疗或预防的药剂，更优选地，可列举出HMG-CoA还原酶抑制剂、贝特类药剂、胆汁酸吸附剂、胆固醇吸收抑制剂、CETP抑制剂、烟酸或其衍生物、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、PPAR激动药、LiverXreceptor(以下简写为LXR)激动药、二十碳五烯酸(以下简写为EPA)制剂、植物甾醇、植物甾醇、血管紧张肽转化酶(angiotensinconvertingenzyme)(以下简写为ACE)抑制剂、血管紧张肽(angiotensin)II(以下简写为ATII)受体抑制剂、ビグアナイト、磺酰脲、钙通道抑制剂、利尿药。作为HMG-CoA还原酶抑制剂的更优选的例子，可列举出普伐他汀(Pravastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、阿托伐他汀(Atorvastatin)、罗苏伐他汀(Rosuvastatin)、匹伐他汀。另外，作为贝特类药剂的更优选的例子，可列举出非诺贝特(Fenofibrate)、苯扎贝特(Bezafibrate)、ジエンフイブロジル、氯贝特(Clofibrate)。作为胆汁酸吸附剂的更优选的例子，可列举出考来烯胺(colestyramine)、考来替泊(Colestipol)、コレスチミド(colestimide)、考来维仑(colesevelam)。作为胆固醇吸收抑制剂的更优选的例子，可列举出依泽替米贝(ezetimibe)、帕马苷(Pamaqueside)。另外，除了烟酸以外，作为优选的例子还可列举出阿昔莫司(acipimox)、戊四烟酯(Niceritrol)。作为CETP抑制剂的更优选的例子，可列举出托彻普(torcetrapib)(CP-529414)、JTT-705、CETi。作为角鲨烯合成酶抑制剂的更优选的例子，可列举出TAK-475、ER-119884、E-5700、ER-132781。作为PPAR激动药的更优选的例子，可列举出吡格列酮(Pioglitazone)、罗格列酮(Rosiglit azone)、ネトグリタゾン(netoglitazone)、ムラグリタザ一ル、テサグリタザ一ル、GW-501516、GW-590735、GW-409544、GW-677954、GW509735、GI-1929、LY-519818、LY-510929、LY-518674、BAY54-9801、GFT-14、GFT-001A、GFT-500、GFT-229、ONO-5129。作为MTP抑制剂的更优选的例子，可列举出インプリタピド、BMS-201038、CP-346086。作为ACAT抑制剂的更优选的例子，可列举出アバシミブ、エフルシミブ、CS-505。另外，作为它们以外的药剂的优选例子，还可列举出AGI-1067(CAS RN 216167-82-7)、普罗布考(probucol)、SB-480848。

特别地，优选从HMG-CoA还原酶抑制剂、贝特类药剂、胆汁酸吸附剂、胆固醇吸收抑制剂、CETP抑制剂、烟酸或其衍生物、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、PPAR激动药、植物甾醇、植物甾醇、AGI-1067、普罗布考(probucol)中选择一类或者多种，其中，特别优选与HMG-CoA还原酶抑制剂组合使用。从其他观点考虑，还优选与贝特类药剂组合使用。进而，从其他观点考虑，还优选与胆汁酸吸附剂组合使用。或者，还优选与烟酸或其衍生物的组合，另外，还优选与胆固醇吸收抑制剂的组合。进而，从其他观点考虑，作为非常合适的例子，还可列举出与HMG-CoA还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂的组合。作为其他的适宜组合，可列举出以下的1)～7)中记载的组合。

1)与普罗布考(probucol)的组合、

2)与CETP抑制剂的组合、

3)与角鲨烯合成抑制剂的组合、

4)与MTP抑制剂的组合、

5)与ACAT抑制剂的组合、

6)与AGI-1067的组合

7)与LXR刺激剂的组合。

作为组合的药剂，在HMG-CoA还原酶抑制剂的场合，成人每天每次或者分数次给药0.1～200mg。优选1次或者分数次给药0.5～100mg。在组合的HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀 (Pravastatin)的场合，给药量更优选为0.5-40mg；在辛伐他汀(Simvastatin)的场合，更优选为2.5～80mg；在氟伐他汀(Fluvastatin)的场合，更优选为0.5～40mg；在洛伐他汀(Lovastatin)的场合，更优选为0.5～40mg；在阿托伐他汀(Atorvastatin)的场合，更优选为0.5-80mg；在罗苏伐他汀(Rosuvastatin)的场合，更优选为0.5～40mg；在匹伐他汀(ピタバスタチン)的场合，更优选为0.5～4mg。另外，他汀类也可以分别为适当的盐，特别是钙盐、钠盐。组合的药剂为胆汁酸吸附剂的场合，成人每天1次或者分数次给药0.1g～15g，优选1g～10g，更优选1g～5g。在组合的胆汁酸吸附剂为考来烯胺(colestyramine)的场合，1次或者分数次给药3～4g；在考来替泊(Colestipol)的场合，1次或者分数次给药1～2g；在コレスチミド(colestimide)的场合，1次或者分数次给药0.5～1.5g；在考来维仑(colesevelam)的场合，1次或者分数次给药3.5～4.5g。在组合的药剂为胆固醇吸收抑制剂的场合，成人每天1次或者分数次给药0.0001～100mg。优选1次或者分数次给药0.0005～50mg，更优选0.001～30mg。在胆固醇吸收抑制剂为依泽替米贝(ezetimibe)的场合，成人每天1次或者分数次给药1～10mg。在组合的药剂为贝特类药剂的场合，成人每天1次或者分数次给药0.01g～10g，优选0.05～5g，更优选0.1g～3g。在组合的药剂为CETP抑制剂的场合，1次或者分数次给药0.1～2000mg，优选0.5～1000mg，更优选1～500mg。在CETP抑制剂为托彻普(torcetrapib)的场合，成人每天1次或者分数次给药1～500mg，优选10～250mg，更优选30～120mg。在组合的药剂为烟酸的场合，成人每天1次或者分数次给药0.1～10g，更优选0.5～5g，进一步优选0.5～3g。在组合的药剂为PPAR激动药的场合，成人每天1次或者分数次给药0.05～200mg，优选0.1～100mg，更优选0.5～50mg。在组合的药剂为AGI-1067的场合，成人每天1次或者分数次给药1～1000mg，优选5～500mg，更优选10～300mg。对于其他作用机理的药剂，可以按单剂有效的给药量进行组合。

进而，也可以是由式(1A)、(1B)或者(1)表示的化合物与从上述药剂中选出的多种药剂构成的组合。作为该场合并用的药剂数目，作为这类组合的更优选的例子，可列举出2种，特别是HMG-CoA还原酶抑制剂与胆固醇吸收抑制剂的组合、HMG-CoA还原酶抑制剂与烟酸制剂的组合、HMG-CoA还原酶抑制剂与钙拮抗药的组合、HMG-CoA还原酶抑制剂与CETP抑制剂的组合。作为特别优选的组合，可列举出由式(1A)、(1B)或者(1)表示的化合物与辛伐他汀(Simvastatin)、エゼテイミブ构成的组合；由式(1A)、(1B)或者(1)表示的化合物与辛伐他汀(Simvastatin)、烟酸构成的组合；由式(1A)、(1B)或者(1)表示的化合物与阿托伐他汀(Atorvastatin)、氨氯地平(Amlodipine)构成的组合；由式(1A)、(1B)或者(1)表示的化合物与阿托伐他汀(Atorvastatin)、托彻普(torcetrapib)构成的组合。在该场合，还优选将HMG-CoA还原酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂的可并用的给药量与有效量的由式(1A)、(1B)或者(1)表示的化合物和各药物的有效量适宜组合制成药剂。

作为实际验证由上述组合带来的并用效果的方法，可以使用现有的动物模型。作为动物模型，在各自单独使用的场合，优选为实际上能够确认其有效性的动物模型。使模型动物分别单独地和并用地服用有效量的式(1A)、(1B)或者(1)的化合物和多种的有效量的并用化合物。在1次或者分数次、优选数天～100天口服给药后，测定血液中的胆固醇值，或者测定血管的动脉硬化进展度，将分别单独服用的效果和并用场合的效果进行比较，由此可以确认并用的效果。

作为验证式(1A)、(1B)或者(1)的化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂的组合的方法，除了本发明试验例中记载的方法以外，还可列举出使用饲喂过含胆固醇食物的小鼠、土拨鼠、仓鼠、ミニブタ等动物，比较化合物给药前后血浆中的胆固醇量变化，或者，将化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂并用的场合，比较肝脏的低密度脂蛋白(Lowdensitylopoprotein(以下简写为LDL))受体mRNA量的增加之类的方法。另外，作为验证式(1A)、(1B)或者(1)的化合物与依泽替米贝(ezetimibe)的组合的方法，除了本发明试验例中记载的方法以外，还可列举出将式(1A)、(1B)或者(1)的化合物与依泽替米贝(ezetimibe)并用向饲喂过含胆固醇食物的大鼠给药，考察血液中胆固醇量的变化的方法等。进而，作为验证并用效果的动物模型，还可列举出LDL受体(LDL-R)基因剔除小鼠(ノツクアウトマウス：Knockout mouse)、apoE基因剔除小鼠、LDL-R/apoE基因剔除小鼠、apoE*3-Leiden基因转殖小鼠(トランスジエニツクマウス：Transgenic mouse)、apoA1基因转殖小鼠、CETP基因转殖小鼠、WHHL兔。

本发明的药物组合物具有对并用药的血中浓度没有影响的特征，作为确认对并用药在血中浓度的影响的方法，除了本发明试验例中记载的方法以外，可以通过将有效量的式(1A)、(1B)或者(1)的化合物和有效量的并用药向动物口服给药，测定给药后并用药在血中的浓度，与将并用药单独口服给药的场合的血中浓度进行比较来确认。

如试验例所示，本发明的药物组合物具有不伤害消化道细胞、不使消化道细胞中的药物的渗透性亢进的特征。总之，本发明的药物组合物是一种不会促进通过被消化道吸收来发挥效果的药剂的吸收性的药物组合物。另外，本发明是一种由本发明的药物组合物与其他通过被消化道吸收来发挥效果的药剂进行组合而构成的药物。

进而，在用于冠状动脉疾病的预防或者治疗时，对合并产生的各种疾病的预防或者治疗药，与从例如，向精神药、***、镇痛药、解热药、抗痉挛药、抗眩暈药、止吐药、骨骼肌作用药、眼疾病治疗药、止痒药、贫血治疗药、止血药、甲状腺异常治疗药、性荷尔蒙、***治疗药、降尿酸药、免疫抑制药、感染症治疗药、抗菌药、抗真菌药、抗结核药、抗病毒药、强心药、心绞痛治疗药、心律不齐治疗药、降压药、升压药、利尿药、止咳药、去痰药、支气管哮喘治疗药、支气管扩张药、呼吸促进药、抗溃疡药、消化促进药、护肝药、胆道疾病治疗药、胰腺炎治疗药、整肠药、止痢药、缓泻药、口腔内用药、抗癌药、免疫赋活药等中适宜选出的1种或多种的药剂并用，也可以预防或者治疗冠状动脉疾病。作为向精神药，可列举出例如盐酸帕罗西汀(Paroxetine Hydrochloride)、盐酸舍曲林(Sertraline Hydrochloride)、马来酸氟伏沙明(Fluvoxamine maleic acid)、盐酸度洛西汀(Duloxetine hydrochloride)、盐酸氟西汀(Fluoxetine Hydrochloride)、盐酸文拉法辛(Venlafaxine Hydrochloride)、米氮平(mirtazapine)、盐酸米那普仑(Milnacipran Hydrochloride)、盐酸丙咪嗪(Imipramine Hydrochloride)、盐酸马普替林(Maprotiline Hydrochloride)、舒必利(Sulpiride)，阿普***(Alprazolam)、***(Diazepam)、咪达***(Midazolam)、奥氮平(olanzapine)、quitiapine、利培酮(risperidone)、氟哌啶醇(Haloperidol)等；作为***，可列举出例如佐匹克隆(Zopiclone)、indiplon、氟西泮(flurazepam)、硝西泮(nitrazepam)、溴替***(brotizolam)、***仑(Triazolam)、***(phenobarbital)等；作为镇痛·解热药，可列举出例如硫酸***(morphine sulfate)、潘他唑新(Pentazocine)、对乙酰氨基酚(acetaminophen，又称扑热息痛)、异丙安替比林(Isopropylantipyrine)等；作为抗痉挛药，可列举出例如丙戊酸钠(sodium valproate)、***(Diazepam)等；作为抗眩暈·止吐药，可列举出例如甲氧氯普胺(Metoclopramide)、多潘立酮(Domperidone)等；作为骨骼肌作用药，可列举出例如氯苯氨丁酸(baclofen，巴氯芬)、溴地斯的明(Distigmine Bromide)等；作为眼疾病治疗药，可列举出例如盐酸倍他洛尔(betaxolol hydrochloride)、异丙基乌诺前列酮(isopropyl unoprostone)、盐酸毛果芸香碱(pilocarpine hydrochloride)等；作为止痒药，可列举出例如富马酸酮替芬(Ketotifen Fumarate)、克罗米通(Crotamiton)、当归饮片等；作为贫血治疗药，可列举出例如阿法依泊汀(epoetin alfa)、倍他依泊汀(epoetin beta)、 incremin、fesin等；作为止血药，可列举出例如卡络磺钠(Carbazochrome Sodium Sulfonate)、妥塞敏(Transamin)、凝血酶(thrombin)等；作为甲状腺异常治疗药，可列举出例如甲巯咪唑(Thiamazole)、碘噻罗宁(Liothyronine Sodium)等；作为性荷尔蒙，可列举出例如，男性荷尔蒙制剂(例如：丙酸睾酮(Testosterone Propionate)、氟***(Fluoxymesterone)等)、甲磺酸溴隐亭(Bromocriptine Mesilate)、卵胞荷尔蒙制剂(例如：***(estradiol)、苯甲酸***(Estradiol Benzoate)、二丙酸***(Estradiol Dipropionate)、戊酸***(Estradiol Valerate)、炔雌醇(Ethinylestradiol)、雌三醇(estriol)、苯甲酸乙酸雌三醇(estriol acetate benzoate)、三丙酸雌三醇(estrioltripropionate)、结合***(conjugated estrogen)等)、合成***(例如：美雌醇(Mestranol)、磷雌酚(Fosfestrol)、雌莫司汀磷酸钠(Estramustine phosphate sodium)等)、黄体荷尔蒙制剂(例如：黄体素(progesterone)、地屈孕酮(Dydrogesterone)、己酸羟孕酮(Hydroxyprogesterone Caproate)、醋酸甲羟孕酮(Medroxyprogesterone Acetate)、氯地孕酮(chlormadinooneacetate)、烯丙雌醇(Allylestrenol)、己酸孕诺酮(Gestonorone Caproate)、炔诺酮(Norethisterone)等)等；作为***治疗药，可列举出例如枸橼酸氯米芬(Clomifene Citrate)、绒毛***(chorionic gonadotropin)等；作为降尿酸药，可列举出例如别嘌醇(allopurinol，别嘌呤醇)、苯溴马龙(benzbromarone)等；作为免疫抑制药，可列举出例如硫唑嘌呤(azathioprine)、咪唑立宾(Mizoribine)、霉酚酸吗啉乙酯(Mycophenolate Mofetil)、环孢素(ciclosporin)、FK506等；作为抗菌药，可列举出例如青霉素钾(benzylpenicillin potassium)、氨苄西林(Ampicillin)、头孢唑啉钠(Cefazolin Sodium)、盐酸头孢替安(Cefotiam Hydrochloride)、头孢哌酮钠(cefoperazon sodium)、克林霉素(Clindamycin)，盐酸林可霉素(Lincomycin Hydrochloride)，红霉素(Erythromycin)、克拉霉素(Clarithromycin)、盐酸多西环素(Doxycycline Hydrochloride)、盐酸米诺环素(Minocycline Hydrochloride)、硫酸庆大霉素(Gentamicin Sulfate)、硫酸阿米卡星(Amikacin Sulfate)、诺氟沙星(Norfloxacin)、依诺沙星(Enoxacin)、左旋氧氟沙星(Levofloxacin)、氯霉素(Chloramphenicol)、磺胺甲恶唑(sulfamethoxazol)、甲氧苄啶(Trimethoprim)等；作为抗真菌药，可列举出例如两性霉素B(Amphotericin-B)、咪康唑(Miconazole)、伊曲康唑(Itraconazole)等；作为抗结核药，可列举出例如利福平(rifampicin)、对氨基水杨酸钙(calciumpara -aminosalicylate)、盐酸乙胺丁醇(Ethambutol Hydrochloride)等；作为抗病毒药，可列举出例如阿昔洛韦(Aciclovir)、更昔洛韦(Ganciclovir)、利托那韦(ritonavir)、interferon-α、地丹诺辛(didanosine去羟肌苷)等，进而，可列举出利巴韦林(ribavirin)、拉米夫定(Lamivudine)等；作为强心药，可列举出例如地高辛(Digoxin)、β-甲地高辛(β-Metildigoxin)、洋地黄毒苷(digitoxin)、地诺帕明(Denopamine)等；作为心绞痛治疗药，可列举出例如亚硝酸戊酯(Amyl nitrite)、***(Nitroglycerin)、硝酸异山梨酯(Isosorbide Dinitrate)、单硝酸异山梨酯(Isosorbide Mononitrate)、盐酸阿普洛尔(Alprenolol Hydrochloride)、盐酸布非洛尔(Bufetolol Hydrochloride)、盐酸布拉洛尔(Bupranolol Hydrochloride)、盐酸氧烯洛尔(Oxprenolol Hydrochloride)、盐酸布库洛尔(bucumolol hydrochloride)、硝苯地平(Nifedipine)、盐酸贝尼地平(Benidipine Hydrochloride)、盐酸地尔硫卓(Diltiazem Hydrochloride)、verapamilhydrochloride、nisoldipine、nitrendipine、bepridilhydrochloride、efonidipinehydrochloride、amlodipinebesilate、 trimetazidinehydrochloride、dipyridamole、etafenonehydrochloride、dilazepdihydrochloride、trapidil、nicorandil、carvedilol 、propranololhydrochloride、metoprololtartrate、阿替洛尔(Atenolol)等；作为心律不齐治疗药，可列举出例如quinidinesulfate、procainamidehydrochloride、lidocaine，propafenone、***(propranolol)，verapamilhydrochloride、ATP、digoxin等；作为降压药，可列举出例如eutensin、ACE抑制药(例如：captopril、enalaprilmaleate、alacepril、delaprilhydrochloride、cilazapril、lisinopril、benazeprilhydrochloride、imidaprilhydrochloride、temocaprilhydrochloride、quinaprilhydrochloride、trandolapril、perindoprilerbumine等)、血管紧张素II受体拮抗药(例如：losartanpotassium、candesartancilexetil，valsartan等)、Ca拮抗药(amlodipinebesilate、aranidipine、efonidipinehydrochloride、cilnidipine、nicardipinehydrochloride、nisoldipine、nitrendipine、nifedipine、nilvadipine、barnidipinehydrochloride、felodipine、benidipinehydrochloride、manidipinehydrochloride、diltiazemhydrochloride等)、β遮断药(例如：阿替洛尔(Atenolol)、bisoprololfumarate、betaxololhydrochloride、bevantololhydrochloride、metoprololtartrate、acebutololhydrochloride、celiprololhydrochloride、nipradilol、tilisololhydrochloride、nadolol、propranololhydrochloride、indenololhydrochloride、carteololhydrochlor ide、pindolol、bunitorolhydrochloride、penbutololsulfate、bopindololmalonate等)、α、β遮断药(例如：amosulalolhydrochloride、arotinololhydrochloride、 carvediolol，labetalolhydrochloride等)、α遮断药(例如：urapidil、terazosinhydrochloride、doxazosinmesilate、bunazosinhydrochloride、prazosinhydrochloride、phentolaminemesylate等)、交感神经中枢抑制药(例如：clonidinehydrochloride 、guanfacinehydrochloride、guanabenzacetate、methyldopa等)、betanidinesulfate、trimetaphancamsilate、萝芙木制剂(例如：reserpine、rescinnamine、alseroxylon等)、血管扩张性降压药(例如：hydralazinehydrochloride等)、硝酸药(例如：nitroglycerin、sodiumnitroprusside等)、循环***作用酶药(例如：kallidinogenase等)等；作为升压药，可列举出例如midodrinehydrochloride、droxidopa、dopamin-HCL，dobutamine-HCL等；作为利尿药，可列举出例如furosemide、trichlormethiazide等；作为镇咳药、去痰药，可列举出例如bromhexinehydrochloride、carbocisteine、ambroxolhydrochloride、benproperinephosphate、codeinphosphate等；作为支气管哮喘治疗药·支气管扩张药，可列举出例如theophylline、procaterolhydrochloride、beclomethasonedipropionate、clenbuterolhydrochloride等；作为呼吸促进药，可列举出例如doxapramhydrochloride、flumazenil、levallorphantartrate等；作为抗溃疡药，可列举出例如cimetidine、ranitidinehydrocholoride、famotidine、omeprazole、lansoprazole，secretin，proglumide，ornoprostil，teprenone、isogladinemalate、proglumide、scopolaminebutylbromide、metoclopramide、pirenzepinehydrochloride、sodiumbicarbonate、driedaluminumhydroxidegel等；作为消化促进药，可列举出例如berizym、stomilase、zyma、sevenE·P，toughmacE等；作为护肝药，可列举出例如glutathione、 diisopropylaminedichloroacetate，methylmethioninesulfoniumchloride等，进而，可列举出StrongerNeo-MinophagenC、aminoethylsulfonicacid、glucuronate、protoporphyrindisodium、thiopronin、lactulose、proheparum等；作为胆道疾病治疗药，可列举出例如flopropione、trepibutone等；作为胰腺炎治疗药，可列举出例如ulinastatin、citicolin、camostatmesilate等；作为整肠·止痢药，可列举出例如opium、scopolaminebutylbromide、albumintannate、naturalaluminiumsilicate、berberinechloride、biofermin等；作为缓泻剂，可列举出例如carmelosesodium、dioctylsodiumsulfosuccinate、lactulose，sorbitol、castoroil、senna、bisacodyl、sodiumpicosulfate、glycerin、大黄、碳酸氢钠/磷酸二氢钠配合药等；作为口腔内用药，可列举出例如azulene、povidoneiodine、tetracyclinehydrochloride、triamcinoloneacetonide、despa等；作为抗癌药，可列举出例如tegafur、carmofur、methotrexate、放线菌素D(Actinomycin D)、丝裂霉素C(mitomycin C)、daunorubic inhydrochloride、busulfan、cyclophosphamide、paclitaxel、vincristinesulfate、fosfestrol，flutamide、leuprorel inacetate等；作为免疫赋活药，可列举出例如干扰素-α、干扰素-β、OK-432等，进而可列举出干扰素-α2a、干扰素-α2b、聚乙二醇化干扰素-α2a、聚乙二醇化干扰素-α2b、复合干扰素(consensus interferon)等(水岛祐、今日的治疗药2001、第23版、南江堂、2001、等)。与本发明的药物并用、或者作为所谓合剂来配制的、与动脉硬化引起的疾病并发的各种疾病的预防药或者治疗药、以及与糖尿病并发的各种疾病的预防药或者治疗药、以及与炎症性疾病并发的各种疾病的预防药或者治疗药，但不限定于此。

进而，也可以将本发明药物与能够向患有动脉硬化引起的疾病或者糖尿病或者炎症性疾病的患者频繁给药的输液剂、透析液、置换液、造影剂等合并给药。作为输液剂，可列举出例如ringer、solitaT等；作为透析液，可列举出例如透析型人工肾脏回流液等；作为置换液，可列举出例如过滤型·透析过滤型人工肾脏用补充液等；作为造影剂，可列举出例如碘帕醇(Iopamidol)、碘海醇(iohexol)、碘曲西酸(Iotroxic Acid)、泛影酸、碘他拉酸(Iotalamic Acid)、碘克沙酸(Ioxaglic Acid)、碘曲仑(Iotrolan)等(水岛祐、今日的治疗药2001、第23版、南江堂、2001)。与本发明的药物合并给药的输液剂、透析液、置换液、造影剂等，但不限定于此。

[实施发明的方案]

作为由式(1A)表示的具体的化合物，可列举出以下的化合物、以及它们的酸加成盐。

作为R^1a和R^2a皆为丁基、(R^x)m^a为7-二甲氨基、(A¹，A²，A³)的组合分别为(CH₂，CH(OH)，CH)、X^-为Br^-、Y的键合位置为间位的化合物，可列举出表1(表1-1～表1-159)中记载的化合物(E1A0001～E1A6919、E1U0001～E1U14652、E1C0001～E1C4070)。表1中的(sp-1)～(sp-44)和(an-1)～(an-407)如上所述。

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表1-157

表1-158

表1-159

进而，可列举出将表1(表1-1～表1-159)中记载的各化合物(E1A0001～E1A6919、E1U0001～E1U14652、E1C0001～E1C4070)中Y的键合位置改变为对位的化合物(E2A0001～E2A6919、E2U0001～E2U14652、E2C0001～E2C4070)。例如，化合物E1A0001在此处意味着变成化合物E2A0001，以下也同样。

进而，可列举出表1中记载的各化合物(E1A0001～E1A6919、E1U0001～E1U14652、E1C0001～E1C4070)的(R^x)m^a改变为7-二乙氨基的化合物(E3A0001～E3A6919、E3U0001～E3U14652、E3C0001～E3C4070)。

进而，可列举出表1中记载的各化合物(E1A0001～E1A6919、E1U0001～E1U14652、E1C0001～E1C4070)的(R^x)m^a改变为7-乙基甲基氨基的化合物(E4A0001～E4A6919、E4U0001～E4U14652、E4C0001～E4C4070)。

进而，可列举出表1中记载的各化合物(E1A0001～E1A6919、E1U0001～E1U14652、E1C0001～E1C4070)的(R^x)m^a改变为9-二甲氨基的化合物(E5A0001～E5A6919、E5U0001～E5U14652、E5C0001～E5C4070)。

进而，可列举出表1中记载的各化合物(E1A0001～E1A6919、E1U0001～E1U14652、E1C0001～E1C4070)的(R^x)m^a改变为7，9-二(二甲氨基)基的化合物(E6A0001～E6A6919、E6U0001～E6U14652、E6C0001～E6C4070)。

进而，可列举出表1中记载的各化合物(E1A0001～E1A6919、E1U0001～E1U14652、E1C0001～E1C4070)的R^1a和R^2a皆改变为丙基的化合物(E7A0001～E7A6919、E7U0001～E7U14652、E7C0001～E7C4070)。

进而，可列举出表1中记载的各化合物(E1A0001～E1A6919、E1U0001～E1U14652、E1C0001～E1C4070)的R^1a和R^2a皆改变为戊基的化合物(E8A0001～E8A6919、E8U0001～E8U14652、E8C0001～ E8C4070)。

进而，可列举出表1中记载的各化合物(E1A0001～E1A6919、E1U0001～E1U14652、E1C0001～E1C4070)的R^1a和R^2a皆改变为己基的化合物(E9A0001～E9A6919、E9U0001～E9U14652、E9C0001～E9C4070)。

进而，可列举出表1中记载的各化合物(E1A0001～E1A6919、E1U0001～E1U14652、E1C0001～E1C4070)的R^1a改变为乙基的化合物(E10A0001～E10A6919、E10U0001～E10U14652、E10C0001～E10C4070)。

进而，可列举出表1中记载的各化合物(E1A0001～E1A6919、E1U0001～E1U14652、E1C0001～E1C4070)的(R^x)m^a改变为7，8-二甲氧基的化合物(E11A0001～E11A6919、E11U0001～E11U14652、E11C0001～E11C4070)。

进而，可列举出表1中记载的各化合物(E1A0001～E1A6919、E1U0001～E1U14652、E1C0001～E1C4070)的(A¹，A²，A³)的组合分别改变为(CH₂，NH，CH)的化合物(E12A0001～E12A6919、E12U0001～E12U14652、E12C0001～E12C4070)。

进而，可列举出表1中记载的各化合物(E1A0001～E1A6919、E1U0001～E1U14652、E1C0001～E1C4070)的(A¹，A²，A³)的组合分别改变为(NH，CH(OH)，CH)的化合物(E13A0001～E13A6919、E13U0001～E13U14652、E13C0001～E13C4070)。

进而，可列举出表1中记载的各化合物(E1A0001～E1A6919、E1U0001～E1U14652、E1C0001～E1C4070)的(A¹，A²，A³)的组合分别改变为(CH₂，CH₂，N)的化合物(E14A0001～E14A6919、E14U0001～E14U14652、E14C0001～E14C4070)。

进而，可列举出表1中记载的各化合物(E1A0001～E1A6919、E1U0001～E1U14652、E1C0001～E1C4070)的(A¹，A²，A³)的组合分别改变为(CH₂，NH，CH)、(R^x)m^a改变为7，8-二甲氧基的化合物(E15A0001～E15A6919、E15U0001～E15U14652、E15C0001～ E15C4070)。

进而，可列举出表1中记载的各化合物(E1A0001～E1A6919、E1U0001～E1U14652、E1C0001～E1C4070)的(A¹，A²，A³)的组合分别改变为(NH，CH(OH)，CH)、(R^x)m^a改变为7，8-二甲氧基的化合物(E16A0001～E16A6919、E16U0001～E16U14652、E16C0001～E16C4070)。

进而，可列举出表1中记载的各化合物(E1A0001～E1A6919、E1U0001～E1U14652、E1C0001～E1C4070)的(A¹，A²，A³)的组合分别改变为(CH₂，CH₂，N)、(R^x)m^a改变为7，8-二甲氧基的化合物(E17A0001～E17A6919、E17U0001～E17U14652、E17C0001～E17C4070)。

进而，可列举出表1中记载的各化合物(E1A0001～E1A6919、E1U0001～E1U14652、E1C0001～E1C4070)的(A¹，A²，A³)的组合分别改变为(CH₂，NH，CH)、(R^x)m^a改变为7，9-二(二甲氨基)基的化合物(E18A0001～E18A6919、E18U0001～E18U14652、E18C0001～E18C4070)。

进而，可列举出表1中记载的各化合物(E1A0001～E1A6919、E1U0001～E1U14652、E1C0001～E1C4070)的(A¹，A²，A³)的组合分别改变为(NH，CH(OH)，CH)、(R^x)m^a改变为7，9-二(二甲氨基)基的化合物(E19A0001～E19A6919、E19U0001～E19U14652、E19C0001～E19C4070)。

进而，可列举出表1中记载的各化合物(E1A0001～E1A6919、E1U0001～E1U14652、E1C0001～E1C4070)的(A¹，A²，A³)的组合分别改变为(CH₂，CH₂，N)、(R^x)m^a改变为7，9-二(二甲氨基)基的化合物(E20A0001～E20A6919、E20U0001～E20U14652、E20C0001～E20C4070)。

作为由式(1)表示的具体的化合物，可列举出以下的化合物、以及它们的酸加成盐。

作为R¹和R²皆为丁基、(R³R⁴N)_m为7-二甲氨基、X-为Br^-、Y的键合位置为间位的化合物，可列举出表2中记载的化合物(1A0001～1A6681、1U0001～1U6681、1C0001～1C3930)。表2中的(sp-1)～(sp-25)和(an-1)～(an-393)如上所述。

表2-1

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表2-103

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表2-106

进而，可列举出将表2(表2-1～表2-106)中记载的各化合物(1A0001～1A6681、1U0001～E1U6681、1C0001～E1C3930)中Y的键合位置改变为对位的化合物(2A0001～2A6681、2U0001～2U16681、2C0001～2C3930)。例如，化合物1A0001在此处意味着变成化合物2A0001，以下也同样。

进而，可列举出表2中记载的各化合物(1A0001～1A6681、1U0001～1U6681、1C0001～1C3930)的(R³R⁴N)_m改变为7-二乙氨基的化合物(3A0001～3A6681、3U0001～3U6681、3C0001～3C3930)。

进而，可列举出表2中记载的各化合物(1A0001～1A6681、1U0001～1U6681、1C0001～1C3930)的(R³R⁴N)_m改变为7-乙基甲基氨基的化合物(4A0001～4A6681、4U0001～4U6681、4C0001～4C3930)。

进而，可列举出表2中记载的各化合物(1A0001～1A6681、1U0001～1U6681、1C0001～1C3930)的(R³R⁴N)_m改变为9-二甲氨基的化合物(5A0001～5A6681、5U0001～5U6681、5C0001～5C3930)。

进而，可列举出表2中记载的各化合物(1A0001～1A6681、1U0001～1U6681、1C0001～1C3930)的(R³R⁴N)_m改变为7，9-二(二甲氨基)基的化合物(6A0001～6A6681、6U0001～6U6681、6C0001～6C3930)。

进而，可列举出表2中记载的各化合物(1A0001～1A6681、1U 0001～1U6681、1C0001～1C3930)的R¹和R²皆改变为丙基的化合物(7A0001～7A6681、7U0001～7U6681、7C0001～7C3930)。

进而，可列举出表2中记载的各化合物((1A0001～1A6681、1U0001～1U6681、1C0001～1C3930)的R¹和R²皆改变为戊基的化合物(8A 0001～8A6681、8U0001～8U6681、8C0001～8C3930)。

进而，可列举出表2中记载的各化合物(1A0001～1A6681、1U0001～1U6681、1C0001～1C3930)的R¹和R²皆改变为己基的化合物(9A0001～9A6681、9U0001～9U6681、9C0001～9C3930)。

进而，可列举出表2中记载的各化合物(1A0001～1A6681、1U0001～1U6681、1C0001～1C3930)的R¹改变为乙基的化合物(10A0001～10A6681、10U0001～10U6681、10C0001～10C3930)。

本发明的由式(1A)和(1B)表示的化合物，可以采用例如以下的制备法来制备。应予说明，本发明的由式(1)表示的化合物也可以采用同样的方法来制备。

(制备法)

在由式(1A)表示的化合物中，Y为-NHCS-的化合物是通过使下述的式(3A)表示的化合物与下述的式(2A)表示的化合物进行反应得到的：

[式中，A¹、A²、A³、R^x、R^1a、R^2a、m^a、n和Z^a如上所述。

Y表示-NHCS-。

X表示能够形成阴离子的基团]

[式中，R^5a、R^6a和R^7a如上所述，是通过使上述的季铵结构转变成叔胺结构而获得的化合物]。

反应的进行，例如，是在室温或者40～100℃下，根据需要在乙腈或者N，N-二甲基甲酰胺(以下简写为DMF)等溶剂中，使式(3A)表示的化合物与等当量以上、优选1～5倍摩尔的由式(2A)表示的化合物反应1～48小时。

式(3A)中的X是受到由式(2A)表示的化合物的亲核置换，成为阴离子而脱离的基团，优选是成为可药用的阴离子而脱离的基团，作为优选的例子可列举出F、Cl、Br、I、甲磺酸根或者甲苯磺酸根，更优选为Cl、Br或者I。

作为由式(2A)表示的化合物，可列举出由下述式(ta-1)～(ta-407)表示的化合物。通式编号中横向地记载的“AC”表示アクロス社制；“AL”表示Aldrich公司制；“BO”表示バイオネツト社制；“FL”表示Fluka公司制；“IC”表示ICN-RF公司制；“LN”表示ランカスタ一社制；“MY”表示メイブリツジ社制；“NC”表示ナカライ社制；“PF”表示フアルツバウア一社制；“SG”表示Sigma公司制；“SL”表示セイラ一社制；“TK”表示东京化成社制；“WK”表示和光纯药社制；“WT”表示渡边化学社制。ta-37是通过使东京化成社制的二丙胺在碳酸钾的存在下与东京化成社制的苄基溴进行反应来制备的；ta-56是通过使东京化成社制的二丁胺在碳酸钾的存在下与东京化成社制的3-溴丙醇进行反应来制备的；ta-57是通过使二丁胺在碳酸钾的存在下与东京化成社制的4-溴丁醇进行反应来制备的；ta-117是通过将セイラ一社制的盐酸盐进行中和来制备的；ta-137是通过使东京化成社制的N-乙基乙醇胺在碳酸钾的存在下与苄基溴进行反应来制备的；ta-138是通过使Aldrich公司制的N-丙基乙醇胺在碳酸钾的存在下与苄基溴进行反应来制备的；ta-139是通过使东京化成社制的N-丁基乙醇胺在碳酸钾的存在下与苄基溴进行反应来制备的；ta-145是通过将Aldrich公司制的盐酸盐进行中和来制备的；ta-148是通过将东京化成社制的盐酸盐进行中和来制备的；ta-152是通过使ta-99与苄基溴进行反应来制备的；ta-153是通过使ta-100与苄基溴进行反应来制备的；ta-154是通过使ta-101与苄基溴进行反应来制备的；ta-155是通过使ta-105与苄基溴进行反应来制备的；ta-156是通过使ta-106与苄基溴进行反应来制备的；ta-157是通过使ta-108与苄基溴进行反应来制备的；ta-158是通过使ta-112与苄基溴进行反应来制备的；ta-162是通过使东京化成社制的吡咯烷在碳酸钾的存在下与东京化成社制的戊基碘进行反应来制备的；ta-172是通过将メイブリツジ社制的盐酸盐进行中和来制备的；ta-178是通过将ナカライ社制的盐酸盐进行中和来制备的；ta-181是通过使东京化成社制的哌啶在碳酸钾的存在下与东京化成社制的丁基碘进行反应来制备的；ta-182是通过使哌啶在碳酸钾的存在下与戊基碘进行反应来制备的；ta-185是通过使哌啶在碳酸钾的存在下与苄基溴进行反应来制备的；ta-193是通过使ta-207与氢化硼钠进行反应来制备的；ta-212是通过将东京化成社制的盐酸盐进行中和来制备的；ta-234是通过使东京化成社制的吗啉在碳酸钾的存在下与戊基碘进行反应来制备的；ta-237是通过使吗啉在碳酸钾的存在下与苄基溴进行反应来制备的；ta-255是通过使东京化成社制的哌嗪在碳酸钾的存在下与东京化成社制的乙基碘进行反应来制备的；ta-256是通过使哌嗪在碳酸钾的存在下与丁基碘进行反应来制备的；ta-257是通过使哌嗪在碳酸钾的存在下与戊基碘进行反应来制备的；ta-259是通过使哌嗪在碳酸钾的存在下与苄基溴进行反应来制备的；ta-264是通过使t a-254与苄基溴进行反应来制备的；ta-265是通过使ta-256与苄基溴进行反应来制备的；ta-266是通过使ta-260与苄基溴进行反应来制备的；ta-279是通过使东京化成社制的アゼパン在碳酸钾的存在下与丁基碘进行反应来制备的；ta-280是通过使アゼパン在碳酸钾的存在下与戊基碘进行反应来制备的；ta-281是通过使アゼパン在碳酸钾的存在下与苄基溴进行反应来制备的；ta-290是通过将东京化成社制的盐酸盐进行中和来制备的；ta-294是通过使东京化成社制的3-氨基奎宁环盐酸盐在碳酸钾的存在下与Aldrich公司制的苯基乙酰氯进行反应来制备的；ta-295是通过使3-氨基奎宁环盐酸盐在碳酸钾的存在下与Aldrich公司制的丁酰氯进行反应来制备的；ta-296是通过使3-氨基奎宁环盐酸盐在碳酸钾的存在下与Aldrich公司制的戊酰氯进行反应来制备的；ta-298是通过使ta-297与东京化成社制的丁基溴进行反应来制备的；ta-299是通过使ta-297与苄基溴进行反应来制备的。

(ta-1)～(ta-407)分别与上述的(an-1)～(an-407)相对应。

同样地，由式(1B)表示的化合物中，Y为-NHCS-的化合物可以由下述的式(3B)表示的化合物来合成：

[式中，A¹、A²、A³、R¹、R²、R³、R⁴、m、n和Z^a如上所述。

Y表示-NHCS-。

X表示能够形成阴离子的基团]。

同样地，由式(1)表示的化合物中，Y为-NHCS-的化合物可通过使下述的式(3)表示的化合物与下述的式(2)表示的化合物进行反应来得到：

[式中，R⁵、R⁶和R⁷如上所述，是通过使上述的季铵结构转变成叔胺结构而获得的化合物]。

由式(3A)表示的化合物可通过使下述的式(4A-1)表示的化合物与各种硫化剂进行反应来得到：

[式中，A¹、A²、A³、R^x、R^1a、R^2a、m^a、n、Z^a和X如上所述。

Y′表示-NHCO-。其中，-NHCO-中的-NH表示与相邻的苯环键合的化学键，CO-表示与相邻的Z^a键合的化学键]。

反应的进行，例如，是在室温或者50～100℃下，在四氢呋喃(以下简写为THF)、1，4-二恶烷、甲苯等溶剂中，使式(4A-1)表示的化合物与等当量以上(优选1～10倍摩尔)的硫化剂反应1～48小时。作为硫化剂的优选例子，可列举出Lawesson试剂(东京化成社制)、五硫化二磷(和光纯药社制)。

作为式(4A-1)中Y′的取代位置，可以是邻位、间位或者对位中的任一种，优选为间位或者对位，最优选为间位。

同样地，由式(3B)表示的化合物可以由下述的式(4B-1)表示的化合物来合成：

[式中，A¹、A²、A³、R¹、R²、R³、R⁴、m、n、Z^a和X如上所述。

同样地，由式(3)表示的化合物可以由下述的式(4-1)表示的化合物来合成：

[式中，R¹、R²、R³、R⁴、m、n、Z和X如上所述。

Y′表示-NHCO-。其中，-NHCO-中的-NH表示与相邻的苯环键合的化学键，CO-表示与相邻的Z键合的化学键]。

由式(4A-1)表示的化合物可通过使下述的式(6A-1)表示的化合物与下述的式(5A-1)表示的化合物进行反应来得到：

[式中，A¹、A²、A³、R^x、R^1a、R^2a和m^a如上所述]

[式中，n、Z^a和X如上所述。L¹表示离去基]。

反应的进行，例如，是通过使由式(6A-1)表示的化合物与等当量以上(优选1～1.2倍摩尔)的上述式(5A-1)表示的化合物，在过剩量(优选1.5～3倍摩尔)的碱(优选三乙胺等有机碱、或者碳酸钾等无机碱)的存在下，在二氯甲烷或者THF等溶剂中，在室温～60℃下反应1～24小时。

式(5A-1)中的L¹是在受到由式(6A-1)表示的化合物的亲核取代时离去的基团，作为优选的例子可列举出F、Cl、Br、I、甲磺酸根、甲苯磺酸根，更优选为Cl或者Br。L¹与X可以相互不同，但优选L¹与X相互等同。作为由式(5A-1)表示的优选的化合物，可列举出3-溴丙酰氯(ac-1)、4-溴丁酰氯(ac-2)、5-溴戊酰氯(ac-3)、6-溴正己酰氯(ac-4)(ac-1～ac-4皆为东京化成社制)、7-溴正庚酰氯(ac-5)(通过将东京化成社制的7-溴-1-庚醇在浓硫酸的存在下用氧化铬VI进行氧化，接着使其与亚硫酰氯进行反应来制备)、8-溴正辛酰氯(ac-6)(通过使东京化成社制的8-溴辛酸与亚硫酰氯进行反应来制备)、9-溴正壬酰氯(ac-7)(通过将东京化成社制的9-溴-1-壬醇在浓硫酸的存在下用氧化铬VI进行氧化，接着使其与亚硫酰氯进行反应来制备)、10-溴正癸酰氯(ac-8)(通过使フアルツバウア一社制的10-溴癸酸与亚硫酰氯进行反应来制备)、11-溴正十一碳酰氯(ac-9)(通过使东京化成社制的11-溴十一烷酸与亚硫酰氯进行反应来制备)、3-溴-2-甲基丙酰氯(ac-10)(通过使Fluka公司制的3-溴-2-甲基丙酸与亚硫酰氯进行反应来制备)、4-(氯甲基)苯甲酰氯(ac-11)(Aldrich公司制)、4-(溴甲基)苯基乙酰氯(ac-12)(通过使东京化成社制的4-(溴甲基)苯基乙酸与亚硫酰氯进行反应来制备)、2-[4-(溴甲基)苯基]丙酰氯(ac-13)(通过使东京化成社制的2-[4-(溴甲基)苯基]丙酸与亚硫酰氯进行反应来制备)、3-(溴甲基)苯氧基乙酰氯(ac-14)(通过使ランカスタ一社制的3-(溴甲基)苯氧基乙酸与亚硫酰氯进行反应来制备)、3-溴-2-(溴甲基)丙酰氯(ac-15)(通过使Aldrich公司制的3-溴-2-(溴甲基)丙酸与亚硫酰氯进行反应来制备)、3-溴丙烯酰氯(ac-16)(通过使メイブリツチ社制的3-溴丙烯酸与亚硫酰氯进行反应来制备)或者3-(溴甲基)巴豆酰氯(ac-17)(通过使セイラ一社制的3-(溴甲基)巴豆酸与亚硫酰氯进行反应来制备)。

作为式(6A-1)中伯氨基的取代位置，可以是邻位、间位或者对位中的任一种，优选为间位或者对位，最优选为间位。

同样地，由式(4B-1)表示的化合物可以由下述的式(6B-1)表示的化合物来合成：

[[式中，A¹、A²、A³、R¹、R²、R³、R⁴和m如上所述]。

同样地，由式(4-1)表示的化合物可通过使下述的式(6-1)表示的化合物与下述的式(5-1)表示的化合物进行反应来得到：

[式中，R¹、R²、R³、R⁴和m如上所述]

[式中，n、Z和X如上所述。

L¹表示离去基]。

另外，由式(1A)表示的化合物中，Y为-NHCS-的化合物可通过使下述的式(4A-2)表示的化合物与各种硫化剂进行反应来得到：

[式中，A¹、A²、A³、R^x、R^1a、R^2a、m^a、n、R^5a、R^6a、R^7a、Y′、Z^a和X^-如上所述]。

反应的进行，例如，是在室温或者50～100℃下，在乙醇、1，4-二恶烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等溶剂中，使式(4A-2)表示的化合物与等当量以上(优选1～10倍摩尔)的硫化剂反应1～48小时。作为硫化剂的优选例子，可列举出Lawesson试剂、五硫化二磷。

同样地，由式(1B)表示的化合物中，Y为-NHCS-的化合物可以由下述的式(4B-2)表示的化合物来合成：

[式中，A¹、A²、A³、R¹、R²、R³、R⁴、m、n、R^5a、R^6a、R^7a、Y′、Z^a和X^-如上所述]。

同样地，由式(1)表示的化合物中，Y为-NHCS-的化合物可以由下述的式(4-2)表示的化合物来合成：

[式中，R¹、R²、R³、R⁴、m、n、R⁵、R⁶、R⁷、Y′、Z和X^-如上所述]。

由式(4A-2)表示的化合物可通过使式(4A-1)表示的化合物与式(2A)表示的化合物进行反应来得到。

反应的进行，例如，是在室温或者40～100℃下，根据需要在乙腈或者DMF等溶剂中，使式(4A-1)表示的化合物与等当量以上(优选1～5倍摩尔)的式(2A)表示的化合物反应1～48小时。

同样地，由式(4B-2)表示的化合物可以由式(4B-1)表示的化合物来合成。

同样地，由式(4-2)表示的化合物可通过使式(4-1)表示的化合物与式(2)表示的化合物进行反应来得到。

由式(1A)表示的化合物中Y为-NHCSNH-的化合物可通过使式(6A-1)表示的化合物与下述的式(5A-2a)表示的化合物进行反应来得到：

[式中，n、R^5a、R^6a、R^7a、Z^a和X^-如上所述]。

反应的进行，例如，是在室温或者40～100℃下，在氯仿、乙腈或者DMF等溶剂中，使式(6A-1)表示的化合物与等当量的式(5A-2a)表示的化合物反应1～48小时。

由式(5A-2a)表示的化合物可通过使下述的式(5A-2b)表示的化合物与式(2A)表示的化合物进行反应来得到：

[式中，n、Z^a和X如上所述]。

反应的进行，例如，是在室温或者40～100℃下，根据需要在乙腈或者DMF等溶剂中，使式(5A-2b)表示的化合物与等当量以上(优选1～5倍摩尔)的式(2A)表示的化合物反应1～48小时。

作为由式(5A-2b)表示的化合物，可列举出2-溴乙基异硫氰酸酯(is-1)、3-溴丙基异硫氰酸酯(is-2)(is-1和is-2皆为トランスワ一ルド社制)、4-溴丁基异硫氰酸酯(is-3)(按照“CanadianJournalofChemistry”，Vol.49，971-974，1971中记载的方法，将东京化成社制的4-氨基丁醇用氢溴酸溴化，接着使其与硫光气进行反应来制备)、5-溴戊基异硫氰酸酯(is-4)(同样地由东京化成社制的5-氨基戊醇来制备)、6-溴己基异硫氰酸酯(is-5)(同样地由东京化成社制的6-氨基己醇来制备)、7-溴庚基异硫氰酸酯(is-6)(同样地由渡边化学社制的7-氨基庚醇来制备)、8-溴辛基异硫氰酸酯(is-7)(同样地由渡边化学社制的8-氨基辛醇来制备)、9-溴壬基异硫氰酸酯(is-8)(同样地由渡边化学社制的9-氨基壬醇来制备)、10-溴癸基异硫氰酸酯(is-9)(同样地由渡边化学社制的10-氨基癸醇来制备)、3-溴-2，2 -二甲基丙基异硫氰酸酯(is-10)(同样地由东京化成社制的3-氨基-2，2-二甲基丙醇来制备)、5-溴-4，4-二甲基戊基异硫氰酸酯(is-11)(同样地由ICN-RF社制的5-氨基-2，2-二甲基戊醇来制备)、2-(2-溴乙氧基)乙基异硫氰酸酯(is-12)(同样地由东京化成社制的2-(2-氨基乙氧基)乙醇来制备)、2，2-二(溴甲基)丁基异硫氰酸酯(i s-13)(同样地由セイラ一社制的2-(氨乙基)-2-乙基-1，3-丙二醇来制备)、4-(溴甲基)苯基异硫氰酸酯(is-14)(按照“JournalofHeterocyclicChemistry”，Vol.31，457-480，1994中记载的方法，由Aldrich公司制的对甲苯基异硫氰酸酯来制备)、3-(溴甲基)苯基异硫氰酸酯(is-15)(按照相同文献记载的方法，由Aldrich公司制的间甲苯基异硫氰酸酯来制备)、2-(溴甲基)苯基异硫氰酸酯(is-16)(按照相同文献记载的方法，由Aldrich公司制的邻甲苯基异硫氰酸酯来制备)、4-(2-溴乙基)苯基异硫氰酸酯(is-17)(按照“CanadianJournalofChemistry”，Vol.49，971-974，1971中记载的方法，将东京化成社制的2-(4-氨基苯基)乙醇用氢溴酸溴化，接着使其与硫光气进行反应来制备)、4-(溴甲基)-2-甲基苯基异硫氰酸酯(is-18)(通过使Aldrich公司制的2，4-二甲基苯胺与硫光气进行反应，接着，按照“JournalofHeterocyclicChemistry”，Vol.31，457-480，1994中记载的方法来制备)、4-(溴甲基)-3-甲基苯基异硫氰酸酯(is-19)(与is-18同样地，由Aldrich公司制的3，4-二甲基苯胺来制备)、4-(溴甲基)-2-氟苯基异硫氰酸酯(i s-20)(与is-18同样地，由Aldrich公司制的2-氟-4-甲基苯胺来制备)、4-(溴甲基)-3-氟苯基异硫氰酸酯(is-21)(与is-18同样地，由Aldrich公司制的3-氟-4-甲基苯胺来制备)、4-(溴甲基)-2-氯苯基异硫氰酸酯(is-22)(与is-18同样地，由Aldrich公司制的2-氯-4-甲基苯胺来制备)、4-(溴甲基)-3-氯苯基异硫氰酸酯(is-23)(与is-18同样地，由Aldrich 公司制的3-氯-4-甲基苯胺来制备)、4-(溴甲基)-2-溴苯基异硫氰酸酯(is-24)(与is-18同样地，由Aldrich公司制的2-溴-4-甲基苯胺来制备)、4-(溴甲基)-3-溴苯基异硫氰酸酯(is-25)(与is-18同样地，由Aldrich公司制的3-溴-4-甲基苯胺来制备)、4-(溴甲基)-2-三氟甲基苯基异硫氰酸酯(is-26)(与is-18同样地，由JRD-フロロケミカル社制的2-三氟甲基-4-甲基苯胺来制备)、4-(溴甲基)-3-三氟甲基苯基异硫氰酸酯(is-27)(与is-18同样地，由ランカスタ一社制的3-三氟甲基-4-甲基苯胺来制备)、4-(溴甲基)-2-硝基苯基异硫氰酸酯(is-28)(与is-18同样地，由Aldrich公司制的2-硝基-4-甲基苯胺来制备)、4-(溴甲基)-3-硝基苯基异硫氰酸酯(is-29)(与is-18同样地，由Aldrich公司制的3-硝基-4-甲基苯胺来制备)、4-(溴甲基)-3-甲氧基苯基异硫氰酸酯(i s-30)(与is-18同样地，由关东化学社制的3-甲氧基-4-甲基苯胺来制备)、4-(溴甲基)-2，6-二溴苯基异硫氰酸酯(is-31)(与is-18同样地，由Aldrich公司制的2，6-二溴-4-甲基苯胺来制备)、4-(溴甲基)-2-甲基-6-硝基苯基异硫氰酸酯(is-32)(与is-18同样地，由Aldrich公司制的2-硝基-4，6-二甲基苯胺来制备)、4-(溴甲基)-5-甲基-2-硝基苯基异硫氰酸酯(is-33)(与is-18同样地，由Aldrich公司制的2-硝基-4，5-二甲基苯胺来制备)、4-(溴甲基)-2，6-二甲基苯基异硫氰酸酯(is-34)(与is-18同样地，由Aldrich公司制的2，4，6-三甲基苯胺来制备)、3，4-二(溴甲基)苯基异硫氰酸酯(is-35)(在制备is-19时同时进行制备)、2，4-二(溴甲基)苯基异硫氰酸酯(is-36)(在制备is-18时同时进行制备)。

同样地，由式(1B)表示的化合物中，Y为-NHCSNH-的化合物可以由式(6B-1)表示的化合物来合成。

同样地，由式(1)表示的化合物中，Y为-NHCSNH-的化合物可通过使式(6-1)表示的化合物与下述的式(5-2a)表示的化合物进行反应来得到：

[式中，n、R⁵、R⁶、R⁷、Z和X^-如上所述]。

由式(5-2a)表示的化合物可通过使下述的式(5-2b)表示的化合物与式(2)表示的化合物进行反应来得到：

[式中，n、Z和X如上所述]。

由式(1A)表示的化合物中，Y为-NHCSO-的化合物可通过使下述的式(6A-2)表示的化合物与下述的式(5A-3a)表示的化合物进行反应来得到：

[式中，A¹、A²、A³、R^x、R^1a、R^2a和m^a如上所述]

HO-Z^a-(N⁺R^5aR^6aR^7a)n(5A-3a)

nX^-

[式中，n、R^5a、R^6a、R^7a、Z^a和X^-如上所述]。

反应的进行，例如，是在50～150℃下，在THF、1，4-二恶烷或者2-乙氧基乙基***等溶剂中，使式(6A-2)表示的化合物在等当量以上(优选1～5倍摩尔)的碱(优选氢化钠、金属钠等无机碱)的存在下，与等当量的式(5A-3a)表示的化合物反应1～48小时。

作为式(6A-2)中-NCS的取代位置，可以是邻位、间位或者对位中的任一种，优选为间位或者对位，最优选为间位。由式(5A-3a)表示的化合物可通过使下述的式(5A-3b)表示的化合物与式(2A)表示的化合物进行反应来得到：

HO-Z^a-(X)n(5A-3b)

[式中，n、Z^a和X如上所述]。

反应的进行，例如，是在室温或者40～100℃下，根据需要在乙腈或者DMF等溶剂中，使式(5A-3b)表示的化合物与等当量以上(优选1～5倍摩尔)的式(2A)表示的化合物反应1～48小时。

作为由式(5A-3b)表示的化合物，可列举出2-溴乙醇(al-1)、3-溴丙醇(al-2)、4-溴丁醇(al-3)、5-溴戊醇(al-4)、6-溴己醇(al-5)、7-溴庚醇(al-6)、8-溴辛醇(al-7)、9-溴壬醇(al-8)、10-溴癸醇(al-9)(al-1～al-9皆为东京化成社制)、3-溴-2-甲基丙醇(al-10)、3-溴-2，2-二甲基丙醇(al-11)(al-10和al-11皆为Aldrich公司制)。

同样地，由式(1B)表示的化合物中，Y为-NHCSO-的化合物可以由下述的式(6B-2)表示的化合物来合成：

[式中，A¹、A²、A³、R¹、R²、R³、R⁴、和m如上所述]。

同样地，由式(1)表示的化合物中Y为-NHCSO-的化合物可通过使下述的式(6-2)表示的化合物与下述的式(5-3a)表示的化合物进行反应来得到：

[式中，R¹、R²、R³、R⁴、和m如上所述]

HO-Z-(N⁺R⁵R⁶R⁷)n (5-3a)

nX^-

[式中，n、R⁵、R⁶、R⁷、Z和X^-如上所述]。

由式(5-3a)表示的化合物可通过使下述的式(5-3b)表示的化合物与式(2)表示的化合物进行反应来得到：

HO-Z-(X)n (5-3b)

[式中，n、Z和X如上所述]。

由式(6A-2)表示的化合物可通过使式(6A-1)表示的化合物与硫光气进行反应来得到。

反应的进行，例如，是在室温或者0～10℃下，根据需要在THF或者二氯甲烷等溶剂中，使式(6A-1)表示的化合物在等当量以上(优选1～5倍摩尔)的碱(优选三乙胺等有机碱)的存在下，与等当量的硫光气(Aldrich公司制)反应1～24小时。

同样地，由式(6B-2)表示的化合物可以由式(6B-1)表示的化合物来合成。

同样地，由式(6-2)表示的化合物可以由式(6-1)表示的化合物来合成。

由式(6B-1)表示的化合物中，(A¹，A²，A³)的组合分别为(CH₂，NH，CH)的化合物可以按照例如文献记载的方法(WO02-08211、WO93-16055)来合成。

由式(6B-1)表示的化合物中，(A¹，A²，A³)的组合分别为(CH₂，CH(OH)，CH)的化合物可以按照例如文献记载的方法(WO97-33882)来合成。

由式(6B-1)表示的化合物中，(A¹，A²，A³)的组合分别为(NH，CH(OH)，CH)的化合物可以按照例如文献记载的方法(WO00-47568)来合成。

由式(6B-1)表示的化合物中，(A¹，A²，A³)的组合分别为(CH₂，CH₂，N)的化合物可以按照例如文献记载的方法(WO02-08211)，首先合成下述的式(7B)表示的化合物，接着应用ブツフバルト反应来合成：

[式中，R¹、R²、R³、R⁴、和m如上所述]。

由式(1A)、(1B)和(1)表示的化合物虽然能够存在由不对称中心个数决定的多个立体异构体，其中，符合非对映体关系的异构体，有可能在式(1A)、(1B)、(1)、(3A)、(3B)、(3)、(4A-1)、(4B-1)、(4-1)、(4A-2)、(4B-2)、(4-2)、(6A-1)、(6B-1)、(6-1)、(6A-2)、(6B-2)、(6-2)表示的化合物、或者它们以前的原料化合物的任一个合成阶段中，通过硅胶柱色谱或者分别晶析的方法进行分离，而符合对映体关系的异构体，有可能在式(1A)、(1B)、(1)、(3A)、(3B)、(3)、(4A-1)、(4B-1)、(4-1)、(4A-2)、(4B-2)、(4-2)、(6A-1)、(6B-1)、(6-1)、(6A-2)、(6B-2)、(6-2)表示的化合物、或者它们以前的原料化合物的任一个合成阶段中，通过使用旋光性载体的柱色谱、或者在诱导成非对映体的关系之后通过硅胶柱色谱或者分别晶析的方法进行分离。另一方面，几何异构体，有可能在式(1A)、(1B)、(1)、(3A)、(3B)、(3)、(4A-1)、(4B-1)、(4-1)、(4A-2)、(4B-2)、(4-2)表示的化合物的任一个合成阶段中，通过硅胶柱色谱或者分别晶析的方法进行分离。

本发明中，作为由式(1A)、(1B)和(1)表示的化合物，还包括酸加成盐。作为该酸加成盐，优选可药用的盐，可列举出各种公知的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐等。在要制成酸加成盐的场合，通过向式(1A)、(1B)、或者(1)表示的化合物中加入等当量或者数倍量的酸成分，即可以得到它们的酸加成盐。作为所使用的酸成分，可列举出盐酸、氢溴酸、硫酸、硫酸氢、磷酸二氢、柠檬酸、马来酸、酒石酸、富马酸、葡糖酸、甲磺酸等的可药用的无机酸或者有机酸。

本发明化合物具有回肠胆汁酸输送抑制活性，并且具有降低血中胆固醇的作用和改善胆汁积滞性肝障碍的作用。因此可以确认，本发明化合物可以用作为胆固醇降低剂、或者胆汁积滞性肝障碍改善剂。另外，当按照每天2次、每次每kg体重3mg向大鼠口服给药3.5天时，完全没有发现死亡例，而且也观察不到微生物变异原性，由此可以确认，本发明化合物可以安全使用。

作为胆固醇降低剂，具体地可列举出用于高脂血症、动脉硬化症、综合征X中的任一类疾病的治疗和预防的药物组合物。下文中对这些疾病进行了更具体的说明。

即，作为高脂血症，可列举出高乳糜微粒血症、高LDL血症、家族性高胆固醇血症、高VLDL血症、高甘油三酯血症，或者，还可列举出这些病症复合的疾病。另外，作为动脉硬化症，作为本发明中治疗和预防对象的优选例子，可列举出粥样硬化性动脉硬化症。综合征X如上所述，是高脂血症的主要原因之一，而且是其结果往往发生动脉硬化的疾病。

另外，本发明的化合物或其药物组合物还可以用作以治疗和预防胆汁积滞性肝障碍为目的的药物，特别地，可以用作原发性胆汁性肝硬变和原发性硬化性胆管炎的治疗和预防剂。

胆汁积滞是指由于某种原因使得胆汁不能从肝脏排出到十二指肠的状态。一旦发生该胆汁积滞，就往往导致肝脏发生障碍，故将其称为伴随胆汁积滞的肝障碍。作为胆汁积滞性肝障碍的具体疾病，可列举出原发性胆汁性肝硬变、原发性硬化性胆管炎、胆汁积滞性肝炎(胆细管炎性肝炎)等(南山堂医学大辞典1333-1334)。作为胆汁积滞的直接原因，可列举出由胆管或胆囊内产生的胆结石等带来的原因。另外，原发性胆汁性肝硬变、原发性硬化性胆管炎是不以胆结石为直接原因导致的疾病。

另外，本发明的化合物或其药物组合物还可以用作以治疗和预防肥胖或者脂肪肝为目的的药物。所谓肥胖是指脂肪在体内过量蓄积的状态，具体地说，是指BMI(BodyMassIndex)超过26的状态(池田义雄等、日本临床53：229-236、1995)。所谓脂肪肝是指通常多量的中性脂肪在肝脏内蓄积的状态，一般地，肝小叶的约30％以上蓄积脂滴的就被认为是脂肪肝(戸岛恭一郎等、日本临床53：354-358、1995)。

另外，本发明的化合物或其药物组合物还可以用作以治疗和预防脂肪性肝炎为目的的药物。所谓脂肪性肝炎是指可观察到脂肪沉积到肝脏内和肝脏实质的炎症和纤维化的疾病，是一种伴随象炎症那样的点而与脂肪肝完全不同的疾病(东俊文等、肝胆胰脏44：429-433、2002)。脂肪性肝炎中，把认为与乙醇的摄取没有因果关系的肝炎称为非乙醇性脂肪性肝炎(NASH)。

在制备本发明的药物时，优选向有效量的由式(1A)、(1B)、或者(1)表示的化合物或其盐中添加根据需要的可药用的载体，制成药物组合物。作为可药用的载体，可列举出赋形剂、羧甲基纤维素等粘结剂、崩解剂、润滑剂、添加剂等。在将本发明的化合物向人体给药时，可以按片剂、粉末、颗粒、胶囊、糖衣片、液剂、糖浆剂等的形态口服给药。给药量根据患者的年龄、体重、症状的轻重程度等而有所变化，一般来说，成人每天1次或者分数次给药0.1～500mg。给药期间一般在数周～数个月内每天给药，根据患者的症状，每天的给药量、给药疗程均可以增减。

实施例

用以下的实施例进一步说明本发明，但本发明不受这些实施例的限定。作为薄层色谱(TLC)，使用Precoatedsilicagel60F254(メルク社制)，斑点通过UV(254nm)照射来确认。核磁共振谱(NMR)的测定使用AL-300(FT-NMR、JEOL社制)来测定。化学位移使用四甲基硅烷(TMS)作为内标，以δ(ppm)表示。作为质谱(MS)，使用JMS-SX102(JEOL社制)，通过高速原子轰击电离质谱(FAB- MS)来测定。

作为硅胶柱的填充剂，使用Silicagel60230～400目(メルク社制)。在实施例的操作中，“过滤”是指使用桐山漏斗和该漏斗用滤纸(皆为日本理化学器械社制)进行的过滤，“浓缩”是指使用蒸发器(东京理化器械社制)在减压下将溶剂或过剩试剂蒸馏除去。

在此需要说明的是以下各表中的日文“実施例”是指“实施例”，“比較例”是指“比较例”，“反応試薬”是指“反应试剂”，“未実施”是指“没有实施”，“投与”是指“给药”等；还有，反应式中的“工程”是指“工序”，“試薬”是指“试剂”，等。

[实施例P1]1-(4-{3-[3-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-4-羟基-2，3，4，5-四氢-1-苯并虑平-5-基)苯基]硫脲基}苄基)-1-氮

双环[2.2.2]辛烷溴化物

工序a2-丁基-2-(羟甲基)己醛的合成

向二丁基乙醛(Aldrich公司制)209g和35％***水溶液(和光纯药社制)127g的甲醇1500ml溶液中，在冰冷下，滴入1N氢氧化钠水溶液150ml，在室温下搅拌一夜。向反应溶液中加入***2L和水2L，进行分液。将有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩，得到标题化合物248g。

工序b甲磺酸2-丁基-2-甲酰基己基酯的合成

向工序a中得到的化合物140g的氯仿600ml溶液中，在冰冷下，滴入三乙胺(和光纯药社制)146ml，接着在冰冷下，滴入甲磺酰氯(东京化成社制)70ml，在室温下搅拌2.5小时。向反应溶液中加入氯仿300ml和1N盐酸500ml，进行分液。将有机层用水300ml洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩，得到标题化合物的粗精制物212g。

工序c2-(2-丁基-2-甲酰基己硫基)-5-氟-苯甲醛的合成

向2，5-二氟苯甲醛(Aldrich公司制)32g的二甲亚砜1200ml溶液中，加入硫化锂(Aldrich公司制)11.5g，在75℃下搅拌2小时。在相同温度下加入工序b中得到的化合物106g，搅拌4小时。在室温下空气冷却后，加入乙酸乙酯2L和饱和食盐水5L，进行分液。将有机层用水2L洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残液用硅胶柱吸附，用己烷-乙酸乙酯(30∶1)洗脱，得到标题化合物28.8g。

工序d2-(2-丁基-2-甲酰基己硫基)-5-氟-苄醇的合成

向工序c中得到的化合物41.5g的THF 1200ml溶液中，在-60℃下，滴入氢化二异丁基铝1mol/lTHF溶液1200ml，在相同温度下搅拌3小时。在相同温度下，向反应溶液中滴入少量的水，直至发泡平息，在室温下加入乙酸乙酯1L和1N盐酸1L，进行分液。将有机层用水1L洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残液用硅胶柱吸附，用己烷-乙酸乙酯(5∶1)洗脱，得到标题化合物18.2g。

工序e2-(2-丁基-2-甲酰基己硫基)-5-氟-苄基溴的合成

向工序d中得到的化合物18.1g的DMF 250ml溶液中，在-40℃下，加入三苯基膦二溴化物(Aldrich公司制)46.8g，在相同温度下搅拌1小时。在室温下，向反应溶液中加入10％亚硫酸钠水溶液400ml和乙酸乙酯300ml，进行分液。将有机层用水300ml洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残液用硅胶柱吸附，用己烷-乙酸乙酯(5∶1)洗脱，得到标题化合物21.6g。

工序f2-(2-丁基-2-甲酰基己基磺酰基)-5-氟-苄基溴的合成

向工序e中得到的化合物21.5g的二氯甲烷450ml溶液中，在冰冷下，加入间氯过苯甲酸(Aldrich公司制)35.2g，在相同温度下搅拌30分钟，再在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入10％亚硫酸钠水溶液500ml和乙酸乙酯300ml，进行分液。将有机层用10％亚硫酸钠水溶液100ml洗涤，再用饱和碳酸氢钠水溶液100ml洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩，得到标题化合物22.8g。

工序g2-丁基-2-[4-氟-2-(3-硝基苄基)苯磺酰基甲基]己醛的合成

向工序f中得到的化合物22.7g的甲苯270ml溶液中依次加入乙醇200ml、3-硝基苯基硼酸(Aldrich公司制)18.0g、四(三苯基膦)钯(Aldrich公司制)3.1g和2mol/l碳酸钠水溶液175ml，在加热回流下，搅拌3.5小时。向反应悬浮液中，在室温下，加入乙酸乙酯1000ml和饱和食盐水600ml，进行分液。将有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残液用硅胶柱吸附，用己烷-乙酸乙酯(5∶1)洗脱，得到标题化合物21.4g。

工序h3，3-二丁基-7-氟-4-羟基-5-(3-硝基苯基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并虑平-1，1-二氧化物的合成

向工序g中得到的化合物21.3g的THF 2000ml溶液中，在冰冷下，滴入叔丁醇钾1mol/lTHF溶液(Aldrich公司制)92ml，在相同温度下搅拌1小时。在冰冷下，向反应溶液中滴入饱和氯化铵水溶液400ml，在室温下搅拌1小时，加入乙酸乙酯800ml和水800ml，进行分液。将有机层用饱和食盐水800ml洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残液用硅胶柱吸附，用氯仿洗脱，得到立体构型为顺式的标题化合物17.2g。

工序i3，3-二丁基-7-二甲氨基-4-羟基-5-(3-硝基苯基)-2，3，4，5-四氢-1-苯并虑平-1，1-二氧化物的合成

向工序h中得到的化合物17.1g的THF 50ml溶液中，加入二甲胺2mol/lTHF溶液(Aldrich公司制)370ml，封管下、在110℃下加热24小时。将反应溶液浓缩后，将残液用硅胶柱吸附，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到标题化合物13.3g。

工序j5-(3-氨基苯基)-3，3-二丁基-7-二甲氨基-4-羟基-2，3，4，5-四氢-1-苯并虑平-1，1-二氧化物的合成

向工序i中得到的化合物13.2g的乙醇600ml溶液中，加入10％钯-碳(メルク社制)3.0g，在7kg·f/cm²氢气氛下、在45℃下搅拌20小时。将反应悬浮液过滤，将滤液浓缩。将残液用氧化铝柱吸附，用氯仿-甲醇(10∶1)洗脱，得到标题化合物11.9g。

工序k4-(溴甲基)苯基异硫氰酸酯(is-14)的合成

向对甲苯基异硫氰酸酯(东京化成社制)5.02g的四氯化碳100ml溶液中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(东京化成社制)6.26g和70％过氧化苯甲酰(Aldrich公司制)1.13g，在加热回流下搅拌19小时。将反应悬浮液过滤，将滤液浓缩。将残液用硅胶柱吸附，用己烷洗脱，得到标题化合物4.85g。

工序l1-(4-异氰硫基苄基)-1-氮

双环[2.2.2]辛烷溴化物的合成

向工序k中得到的化合物600mg的丙酮19ml溶液中，加入奎宁环(Aldrich公司制)316mg，在40℃下搅拌2小时。过滤收集析出物，用丙酮10ml洗涤，得到标题化合物594mg。

工序m1-(4-{3-[3-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-4-羟基-2，3，4，5-四氢-1-苯并虑平-5-基)苯基]硫脲基}苄基)-1-氮双环[2.2.2]辛烷溴化物的合成

向工序j中得到的化合物116mg的氯仿3ml溶液中，加入工序l中得到的化合物95mg，在50℃下搅拌2小时。将反应溶液浓缩后，将残渣溶解于氯仿0.5ml中，加入***4ml。过滤收集析出物，用***2ml洗涤，得到标题化合物190mg。MS(m/z)：717(M+).

[实施例P2]1-(4-{3-[3-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-4-羟基-2，3，4，5-四氢-1-苯并虑平-5-基)苯基]硫脲基}-3-氯苄基)-1-氮

双环[2.2.2]辛烷溴化物

工序a2-氟-4-甲基苯基异硫氰酸酯的合成

向2-氟-4-甲基苯胺(Aldrich公司制)6.31g的氯仿70ml溶液中，在冰冷下，滴入4.0ml的硫光气(Aldrich公司制)，接着，在相同温度下滴入三乙胺15ml。在室温下搅拌一夜后，加入1N盐酸70ml，进行分液。将有机层用水70ml洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残液用硅胶柱吸附，用己烷洗脱，得到标题化合物7.72g。

工序b2-氟-4-(溴代甲基)苯基异硫氰酸酯(is-20)的合成

使用本实施例的工序a中得到的化合物，按照实施例P1的工序k 的步骤，得到标题化合物。

工序c1-(3-氟-4-异氰硫基苄基)-1-氮双环[2.2.2]辛烷溴化物的合成

使用本实施例的工序b中得到的化合物，按照实施例P1的工序l的步骤，得到标题化合物。

工序d1-(4-{3-[3-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-4-羟基-2，3，4，5-四氢-1-苯并虑平-5-基)苯基]硫脲基}-3-氟苄基)-1-氮

双环[2.2.2]辛烷溴化物的合成

使用本实施例的工序c中得到的化合物，按照实施例P1的工序m的步骤，得到标题化合物。

[实施例P3～P315]

按照实施例P1的工序l～m的步骤，如下式所示，

使用上述式(5A-2b)表示的各种异硫氰酸酯(is-1)～(is-36)中的任一个、以及上述式(2A)表示的各种叔胺(ta-1)～(ta-407)中的任一个、以及实施例P1的工序j中得到的化合物，可以得到由式(I)表示的表3(表3-1～表3-3)中记载的实施例P3～实施例P315的化合物。式(I)中的-s p-表示上述的(sp-1)～(sp-44)中的任一个，-an表示上述的(an-1)～(an-407)中的任一个。

表3-1

表3-2

表3-3

[实施例P316]1-(4-{3-[3-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯基]硫脲基}-3-氟苄基)-4-苯基-1-氮

双环[2.2.2]辛烷溴化物

工序a2-亚苄基氨基己酸甲酯的合成

向2-氨基己酸甲酯盐酸盐(BACHEM社制)7.79g的二氯甲烷70ml悬浮液中，加入三乙胺(和光纯药社制)8.67g、无水硫酸镁7.74g和苯甲醛(和光纯药社制)4.55g，在室温下搅拌一夜。将反应悬浮液过滤，将滤液浓缩。向残渣中加入***280ml，过滤生成的悬浮液，将滤液浓缩。再次向残渣中加入***280ml，同样地反复进行过滤、浓缩，得到标题化合物10.0g。

工序b2-亚苄基氨基-2-丁基己酸甲酯的合成

向工序a中得到的化合物8.06g的DMF 25ml溶液中，在氩气氛中，在冰冷下，加入氢化钠1.66g(60％油中分散物)(和光纯药社制)，在室温下搅拌2小时。向反应悬浮液中，在氩雰囲中、在冰冷下，滴入1-碘代丁烷(东京化成社制)8.90g的DMF 15ml溶液，在室温下搅拌3小时。在冰冷下，向反应悬浮液中滴入氯化铵5.5g的水50ml溶液，加入***80ml和水30ml，进行分液。将有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩，得到标题化合物10.0g。

工序c2-氨基-2-丁基己酸甲酯的合成

向工序b中得到的化合物15.46g的石油醚70ml溶液中，加入1N盐酸30ml，在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入水60ml，进行分液。将水层用***80ml洗涤2次，加入5N氢氧化钠水溶液，将pH值调节至9～10。向水层中加入乙酸乙酯160ml，进行分液，将有机层用饱和食盐水160ml洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩，得到标题化合物10.0g。

工序d2-氨基-2-丁基己醇的合成

向氢化锂铝(和光纯药社制)7.52g的THF 50ml悬浮液中，在冰冷下滴入工序c中得到的化合物17.34g的THF 120ml溶液，在60℃下搅拌1小时。在冰冷下，向反应悬浮液中滴入水25ml，在室温下加入乙酸乙酯600ml。将混合物用硅藻土过滤，用乙酸乙酯900ml洗涤。将滤液浓缩，得到标题化合物10.0g。

工序e2-氨基-2-丁基己基硫酸氢酯的合成

向工序d中得到的化合物7.97g的二氯甲烷90ml溶液中，在冰冷下滴入氯代磺酸8.04g，在室温下搅拌一夜。将反应溶液浓缩，向残渣中加入丙酮-***(1∶1)90ml，在-20℃下放置3小时。过滤收集生成的析出物，用丙酮-***(1∶1)300ml洗涤，得到标题化合物10.0g。

工序f4-氟-2-苯甲酰基苯硫酚的合成

向2，5-二氟二苯甲酮10.1g的DMSO 200ml溶液中，加入硫化锂(Aldrich公司制)3.5g，在氮气氛下，在120℃下搅拌3小时。在冰冷下，向反应液中加入1N盐酸200ml，再加入乙酸乙酯400ml和水200ml，进行分液。将有机层用水400ml洗涤，接着用饱和食盐水200ml洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩，得到标题化合物10.54g。

工序g2-(2-氨基-2-丁基己硫基)-5-氟-二苯甲酮的合成

向工序f中得到的化合物10.54g的乙酸丁酯100ml溶液中，加入工序e中得到的化合物11.50g和氢氧化钠7.25g的水100ml溶液，在90℃下搅拌1小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯300ml和水300ml，进行分液。将有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残液用硅胶柱吸附，用氯仿-甲醇-28％氨水(50∶1∶0.1)洗脱，得到标题化合物10.09g。

工序h3，3-二丁基-2，3-二氢-7-氟-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂卓的合成

向工序g中得到的化合物10.08g的2，6-二甲基吡啶(和光纯药社制)40ml溶液中，加入对甲苯磺酸一水合物(和光纯药社制) 0.60g，在130℃下搅拌34小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯400ml和水400ml，进行分液。将有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残液用硅胶柱吸附，用己烷-乙酸乙酯(30∶1)洗脱，得到标题化合物7.87g。

工序i3，3-二丁基-2，3-二氢-7-氟-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂卓-1，1-二氧化物的合成

向工序h中得到的化合物7.86g的二氯甲烷50ml溶液中，加入乙腈150ml、高碘酸钠(和光纯药社制)13.3g的水70ml溶液和三氯化钌(和光纯药社制)0.42g，在室温下搅拌24小时。向反应悬浮液中加入二氯甲烷300ml和水300ml，进行分液。将有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残液用硅胶柱吸附，用己烷-乙酸乙酯(6∶1)洗脱，得到标题化合物5.72g。

工序j3，3-二丁基-2，3-二氢-7-氟-5-(3-硝基苯基)-1，4-苯并硫氮杂卓-1，1-二氧化物的合成

向工序i中得到的化合物5.32g中，在冰冷下加入发烟硝酸20ml和浓硫酸15ml的混合溶液，在室温下搅拌1小时。在冰冷下将反应溶液滴入5N氢氧化钠溶液中，再在室温下加入二氯甲烷150ml和水50ml，进行分液。将有机层用饱和食盐水150ml洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残液用硅胶柱吸附，用己烷-乙酸乙酯(5∶1)洗脱，得到标题化合物5.48g。

工序k3，3-二丁基-2，3-二氢-7-二甲氨基-5-(3-硝基苯基)-1，4-苯并硫氮杂卓-1，1-二氧化物的合成

向工序j中得到的化合物5.48g中，加入二甲胺2mol/lTHF溶液(Aldrich公司制)200ml，在55℃下加热14小时。将反应溶液浓缩，将残液用硅胶柱吸附，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱。将洗脱物用***50ml洗涤，得到标题化合物5.69g。

工序l3，3-二丁基-2，3-二氢-7-二甲氨基-5-(3-氨基苯基)-1，4-苯并硫氮杂卓-1，1-二氧化物的合成

向工序k中得到的化合物5.9g的氯仿100ml溶液中，加入甲醇 100ml和10％钯-碳(メルク社制)1.2g，在氢气氛下、在室温下搅拌4小时。过滤除去反应悬浮液中的催化剂，将滤液浓缩。将残液用硅胶柱吸附，用氯仿-甲醇(30∶1)洗脱，得到标题化合物4.38g。

工序m3，3-二丁基-2，3，4，5-四氢-7-二甲氨基-5-(3-氨基苯基)-1，4-苯并硫氮杂卓-1，1-二氧化物的合成

向工序l中得到的化合物4.38g中，加入甲硼烷THF配位化合物1mol/l THF溶液(关东化学社制)150ml，在室温下搅拌1小时。在冰冷下，向反应液中滴入水10ml，直到发泡平息，在室温下搅拌1.5小时。进而，在室温下加入乙酸乙酯150ml、水50ml和1N氢氧化钠水溶液100ml，进行分液。将有机层用水150ml洗涤，在室温下放置1.5小时。将有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残液用硅胶柱吸附，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到标题化合物3.83g。

工序n1-(4-{3-[3-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯基]硫脲基}-3-氟苄基)-4-苯基-1-氮

双环[2.2.2]辛烷溴化物的合成

使用本实施例的工序m中得到的化合物和实施例P2的工序c中得到的化合物，按照实施例P1的工序m的步骤，得到标题化合物。

[实施例P317～P423]

如下式所示，

使用由上述式(5A-2b)表示的各种异硫氰酸酯(is-18)～(is-36)中的任一个、以及由上述式(2A)表示的各种叔胺(ta-1)～(ta-407)中的任一个、以及实施例P316的工序m中得到的化合物，得到由式(II)表示的表4(表4-1～表4-2)中记载的实施例P317～实施例P423的化合物。式(II)中的-sp-表示上述的(sp-26)～(sp-44)中的任一个，-an表示上述的(an-1)～(an-407)中的任一个。

表4-1

表4-2

[实施例P424]1-(4-{3-[4-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯基]硫脲基}-3-氟苄基)-4-苯基-1-氮

双环[2.2.2]辛烷溴化物的合成

工序a4-甲氧基苯甲酸-4-氟苯基酯的合成

向4-氟苯酚(东京化成社制)6.0g的氯仿60ml溶液中，加入三乙胺6ml和4-甲氧基苯甲酰氯(东京化成社制)4.0g的氯仿40ml溶液，在55℃下搅拌1小时。向反应溶液中加入二氯甲烷100ml、水200ml和1N氢氧化钠水溶液25ml，进行分液。将有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩，得到标题化合物8.1g。

工序b4-氟-2-(4-甲氧基苯甲酰基)苯酚的合成

向工序a中得到的化合物6.55g中，加入四氯化钛(和光纯药社制)10ml，在160℃下加热4小时。在冰冷下，向反应混合物中滴入水10ml，再在室温下加入***400ml和水400ml，进行分液。将有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残液用硅胶柱吸附，用己烷-乙酸乙酯(8∶1)洗脱，得到标题化合物3.44g。

工序cO-[4-氟-2-(4-甲氧基苯甲酰基)苯基]N，N-二甲硫基氨基甲酸酯的合成

向工序b中得到的化合物3.44g的二恶烷70ml溶液中，加入三乙胺4.24g、二甲氨基吡啶(和光纯药社制)0.34g和N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯(东京化成社制)2.10g，在100℃下搅拌24小时。向反应悬浮液中加入乙酸乙酯200ml和水200ml，进行分液。将有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残液用硅胶柱吸附，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到标题化合物4.65g。

工序dS-[4-氟-2-(4-甲氧基苯甲酰基)苯基]N，N-二甲硫基氨基甲酸酯的合成

将工序c中得到的化合物4.65g的十四烷(和光纯药社制)30ml悬浮液在250℃下加热5小时。在室温下，向反应悬浮液中加入氯仿12ml，使反应生成物溶解。将该溶液用硅胶柱吸附，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到标题化合物2.10g。

工序e4-氟-2-(4-甲氧基苯甲酰基)苯硫酚的合成

向工序d中得到的化合物2.10g的THF 20ml溶液中，加入甲醇20ml和氢氧化钾1.88g，在60℃下搅拌2小时。在冰冷下，向反应悬浮液中加入1N盐酸30ml，再在室温下加入乙酸乙酯100ml和水 100ml，进行分液。将有机层用饱和食盐水150ml洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩，得到标题化合物1.63g。

工序f3，3-二丁基-2，3-二氢-7-氟-5-(4-甲氧基苯基)-1，4-苯并硫氮杂卓-1，1-二氧化物的合成

使用本实施例的工序e中得到的化合物，按照实施例1的工序g～i的步骤，得到标题化合物。

工序g3，3-二丁基-2，3-二氢-7-二甲氨基-5-(4-甲氧基苯基)-1，4-苯并硫氮杂卓-1，1-二氧化物的合成

使用本实施例的工序f中得到的化合物，按照实施例1的工序k的步骤，得到标题化合物。

工序h3，3-二丁基-7-二甲氨基-2，3，4，5-四氢-5-(4-甲氧基苯基)-1，4-苯并硫氮杂卓-1，1-二氧化物的合成

使用本实施例的工序g中得到的化合物，按照实施例1的工序m的步骤，得到标题化合物。

工序i3，3-二丁基-7-二甲氨基-2，3，4，5-四氢-5-(4-羟基苯基)-1，4-苯并硫氮杂卓-1，1-二氧化物的合成

向工序h中得到的化合物1.15g的二氯甲烷10ml溶液中，在-20℃下滴入三溴化硼的1mol/l二氯甲烷溶液(Aldrich公司制)9ml，在冰冷下搅拌1小时。在冰冷下，将反应溶液滴入到5％碳酸氢钠水溶液200ml中，再在室温下加入二氯甲烷100ml，进行分液。将有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残液用硅胶柱吸附，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到标题化合物1.00g。

工序j三氟甲磺酸4-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯基酯

向工序i中得到的化合物735mg的吡啶3.3ml溶液中，在0℃下滴入三氟甲磺酸酐(Aldrich公司制)388μl，在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯10ml和水10ml，进行分液。将有机层用饱和硫酸铜水溶液10ml洗涤，再用饱和碳酸氢钠水溶液10ml洗涤，再用饱和食盐水10ml洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩，得到标题化合物916mg。

工序k3，3-二丁基-7-二甲氨基-2，3，4，5-四氢-5-(4-氨基苯基)-1，4-苯并硫氮杂卓-1，1-二氧化物的合成

向工序j中得到的化合物3.77g的THF 38ml溶液中，加入乙酸钯II(Aldrich公司制)303mg、2，2′-二(二苯基苯膦基)-1，1′-联萘(Aldrich公司制)986mg和碳酸铯(和光纯药社制)4.42g，进而，加入二苯甲酮亚胺(Aldrich公司制)2.2ml，一边搅拌一边在加热下回流2小时。过滤除去反应悬浮液中的不溶物，将滤液浓缩。将残渣溶解于甲醇65ml中，加入乙酸钠(和光纯药社制)2.15g和盐酸羟胺(东京化成社制)1.38g，在室温下搅拌1小时。向反应悬浮液中加入二氯甲烷70ml和饱和碳酸氢钠水溶液70ml，进行分液。将有机层用饱和食盐水70ml洗涤，用无水硫酸钠干燥后，。将残液用硅胶柱吸附，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到标题化合物2.48g。

工序l1-(4-{3-[4-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯基]硫脲基}-3-氟苄基)-4-苯基-1-氮

双环[2.2.2]辛烷溴化物的合成

使用本实施例的工序k中得到的化合物和实施例P2的工序c中得到的化合物，按照实施例P1的工序m的步骤，得到标题化合物。

[实施例1]1-{5-[3-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯基硫代氨基甲酰基]戊基}-1-氮

双环[2.2.2]辛烷溴化物

工序a2-亚苄基氨基己酸甲酯的合成

向2-氨基己酸甲酯盐酸盐7.79g的二氯甲烷70ml悬浮液中，加入三乙胺(和光纯药社制)8.67g、无水硫酸镁7.74g和苯甲醛4.55g，在室温下搅拌一夜。将反应悬浮液过滤，将滤液浓缩。向残渣中加入***280ml，过滤生成的悬浮液，将滤液浓缩。再次向残渣中加入***280ml，同样地重复过滤、浓缩的操作，得到标题化合物 10.0g。

工序b2-亚苄基氨基-2-丁基己酸甲酯的合成

向工序a中得到的化合物8.06g的DMF 25ml溶液中，在氩气氛中，在冰冷下，加入氢化钠1.66g(60％油中分散物)(和光纯药社制)，在室温下搅拌2小时。在氩气氛中，在冰冷下，向反应悬浮液中滴入1-丁基碘8.90g的DMF 15ml溶液，在室温下搅拌3小时。在冰冷下，向反应悬浮液中滴入氯化铵5.5g的水50ml溶液，加入***80ml和水30ml，进行分液。将有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩，得到标题化合物10.0g。

工序c2-氨基-2-丁基己酸甲酯的合成

向工序b中得到的化合物15.46g的石油醚70ml溶液中加入1N盐酸30ml，在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入水60ml，进行分液。将水层用***80ml洗涤2次，加入5N氢氧化钠水溶液，将pH值调节至9～10。向水层中加入乙酸乙酯160ml，进行分液，将有机层用饱和食盐水160ml洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩，得到标题化合物10.0g。

工序d2-氨基-2-丁基己醇的合成

工序e2-氨基-2-丁基己基硫酸氢酯的合成

工序f4-氟-2-苯甲酰基苯硫酚的合成

工序g2-(2-氨基-2-丁基己硫基)-5-氟-二苯甲酮的合成

向工序g中得到的化合物10.08g的2，6-二甲基吡啶(和光纯药社制)40ml溶液中，加入对甲苯磺酸一水合物(和光纯药社制)0.60g，在130℃下搅拌34小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯400ml和水400ml，进行分液。将有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残液用硅胶柱吸附，用己烷-乙酸乙酯(30∶1)洗脱，得到标题化合物7.87g。

向工序h中得到的化合物7.86g的二氯甲烷50ml溶液中，加入乙腈150ml、过碘酸钠(和光纯药社制)13.3g的水70ml溶液和三氯化钉(和光纯药社制)0.42g，在室温下搅拌24小时。向反应悬浮液中加入二氯甲烷300ml和水300ml，进行分液。将有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残液用硅胶柱吸附，用己烷-乙酸乙酯(6∶1)洗脱，得到标题化合物5.72g。

向工序i中得到的化合物5.32g中，在冰冷下加入发烟硝酸20ml和浓硫酸15ml的混合溶液，在室温下搅拌1小时。在冰冷下将反应溶液滴入到5N氢氧化钠溶液中，再在室温下加入二氯甲烷150ml和水50ml，进行分液。将有机层用饱和食盐水150ml洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残液用硅胶柱吸附，用己烷-乙酸乙酯(5∶1)洗脱，得到标题化合物5.48g。

向工序j中得到的化合物5.48g中，加入二甲胺2mol/l THF溶液(Aldrich公司制)200ml，在55℃下加热14小时。将反应溶液浓缩，将残液用硅胶柱吸附，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱。将洗脱物用***50ml洗涤，得到标题化合物5.69g。

向工序k中得到的化合物5.9g的氯仿100ml溶液中，加入甲醇100ml和10％钯-碳(メルク社制)1.2g，在氢气氛下，在室温下搅拌4小时。过滤除去反应悬浮液中的催化剂，将滤液浓缩。将残液用硅胶柱吸附，用氯仿-甲醇(30∶1)洗脱，得到标题化合物4.38g。

向工序l中得到的化合物4.38g中，加入甲硼烷THF配位化合物1mol/l THF溶液(关东化学社制)150ml，在室温下搅拌1小时。在冰冷下，向反应液中滴入水10ml，直到发泡平息，在室温下搅拌1.5小时。再在室温下加入乙酸乙酯150ml、水50ml和1N氢氧化钠水溶液100ml，进行分液。将有机层用水150ml洗涤，在室温下放置1.5小时。将有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残液用硅胶柱吸附，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到标题化合物3.83g。

工序n3，3-二丁基-2，3，4，5-四氢-7-二甲氨基-5-[3-(6-溴己酰基)氨基苯基]-1，4-苯并硫氮杂卓-1，1-二氧化物的合成

向工序m中得到的化合物0.73g的二氯甲烷15ml溶液中，加入碳酸钾0.27g，接着，加入6-溴正己酰氯0.37g，在室温下搅拌20分钟。向反应溶液中加入二氯甲烷35ml和水50ml，进行分液。将有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残液用硅胶柱吸附，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到标题化合物1.00g。

工序o3，3-二丁基-2，3，4，5-四氢-7-二甲氨基-5-[3-(6-溴硫代己酰基)氨基苯基]-1，4-苯并硫氮杂卓-1，1-二氧化物的合成

向工序n中得到的化合物50mg的THF 1.5ml溶液中，加入Lawesson试剂90mg，在室温下搅拌40小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯6ml和水8ml，进行分液。将有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残液用硅胶柱吸附，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到标题化合物37mg。Rf值为0.41(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1展开)。

工序p1-{5-[3-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯基硫代氨基甲酰基]戊基}-1-氮

双环[2.2.2]辛烷溴化物的合成

向工序o中得到的化合物36mg的乙腈1ml溶液中，加入奎宁环(上述的ta-287)7mg，在50℃下加热22小时。将反应溶液浓缩后，将残渣溶解于二氯甲烷0.2ml中，加入***2ml，将生成的沉淀物再用***2ml洗涤，得到标题化合物32mg。¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.84(3H，t)；0.90(3H，t)；1.18-1.51(8H，m)；1.60-2.23(17H，m)；2.84(6H，s)；2.95-3.12(3H，m)；3.26-3.43(3H，m)；3.58(6H，t)；6.03-6.07(2H，m)；6.47(1H，dd)；7.34-7.39(2H，m)；7.72-7.76(1H，m)；7.84(1H，d)；7.98(1H，s)；11.56(1H，s)。MS(m/z)：667(M +)。

[实施例2]1-{5-[3-(3-丁基-3-乙基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯基硫代氨基甲酰基]戊基}-1-氮

双环[2.2.2]辛烷溴化物

工序a3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7-二甲氨基-5-(3-氨基苯基)-1，4-苯并硫氮杂卓-1，1-二氧化物的合成

使用2-氨基丁酸甲酯盐酸盐代替实施例1的工序a中使用的2-氨基己酸甲酯盐酸盐，按照实施例1的工序a～m的步骤，得到标题化合物。

工序b1-{5-[3-(3-丁基-3-乙基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯基硫代氨基甲酰基]戊基}-1-氮

双环[2.2.2]辛烷溴化物的合成

使用本实施例的工序a中得到的化合物，按照实施例1的工序n～p的步骤，得到标题化合物。

[实施例3]1-{5-[3-(3，3-二丙基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯基硫代氨基甲酰基]戊基}-1-氮双环[2.2.2]辛烷溴化物

工序a3，3-二丙基-2，3，4，5-四氢-7-二甲氨基-5-(3-氨基苯基)-1，4-苯并硫氮杂卓-1，1-二氧化物的合成

使用2-氨基-2-丙基戊酸(アドバンスドケムテツク社制)，代替实施例1的工序c中得到的化合物，按照实施例1的工序d～m的步骤，得到标题化合物。

工序b1-{5-[3-(3，3-二丙基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯基硫代氨基甲酰基]戊基}-1-氮

双环[2.2.2]辛烷溴化物的合成

[实施例4]1-{5-[3-(3，3-二戊基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯基硫代氨基甲酰基]戊基}-1-氮

双环[2.2.2]辛烷溴化物

工序a2-氨基庚酸甲酯盐酸盐的合成

向2-氨基庚酸2.18g的甲醇50ml悬浮液中，滴入亚硫酰氯(和光纯药社制)2.19g，在60℃下搅拌一夜。蒸馏除去甲醇和亚硫酰氯，将残渣用***20ml洗涤，得到标题化合物2.84g。

工序b3，3-二戊基-2，3，4，5-四氢-7-二甲氨基-5-(3-氨基苯基)-1，4-苯并硫氮杂卓-1，1-二氧化物的合成

使用本实施例的工序a中得到的化合物，按照实施例1的工序a～m的步骤，在途中工序b的阶段，使1-戊基碘代替1-丁基碘进行反应，得到标题化合物。

工序c1-{5-[3-(3，3-二戊基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯基硫代氨基甲酰基]戊基}-1-氮

双环[2.2.2]辛烷溴化物的合成

使用本实施例的工序b中得到的化合物，按照实施例1的工序n～p的步骤，得到标题化合物。

[实施例5]1-{5-[3-(3，3-二己基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯基硫代氨基甲酰基]戊基}-1-氮

双环[2.2.2]辛烷溴化物

工序a2-氨基辛酸甲酯盐酸盐的合成

使用2-氨基辛酸代替在实施例4的工序a中使用的2-氨基庚酸，得到标题化合物。

工序b3，3-二己基-2，3，4，5-四氢-7-二甲氨基-5-(3-氨基苯基)-1，4-苯并硫氮杂卓-1，1-二氧化物的合成

使用本实施例的工序a中得到的化合物，按照实施例1的工序a～m的步骤，在途中工序b的阶段，使1-己基碘代替1-丁基碘进行反应，得到标题化合物。

工序c1-{5-[3-(3，3-二己基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯基硫代氨基甲酰基]戊基}-1-氮

双环[2.2.2]辛烷溴化物的合成

[实施例6]1-{5-[3-(3，3-二丁基-7-二乙氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯基硫代氨基甲酰基]戊基}-1-氮

双环[2.2.2]辛烷溴化物

工序a3，3-二丁基-2，3，4，5-四氢-7-二乙氨基-5-(3-氨基苯基)-1，4-苯并硫氮杂卓-1，1-二氧化物的合成

按照实施例1的工序a～m的步骤，在途中工序k的阶段，使二乙胺代替二甲胺进行反应，得到标题化合物。

工序b1-{5-[3-(3，3-二丁基-7-二乙氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯基硫代氨基甲酰基]戊基}-1-氮

双环[2.2.2]辛烷溴化物的合成

[实施例7]1-{5-[3-(3，3-二丁基-7-乙基甲基氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯基硫代氨基甲酰基]戊基}-1-氮

双环[2.2.2]辛烷溴化物

工序a3，3-二丁基-2，3，4，5-四氢-7-乙基甲基氨基-5-(3-氨基苯基)-1，4-苯并硫氮杂卓-1，1-二氧化物的合成

按照实施例1的工序a～m的步骤，在途中工序k的阶段，使乙基甲基胺代替二甲胺进行反应，得到标题化合物。

工序b1-{5-[3-(3，3-二丁基-7-乙基甲基氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯基硫代氨基甲酰基]戊基}-1-氮

双环[2.2.2]辛烷溴化物的合成

[实施例8]1-{5-[3-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯基硫代氨基甲酰基]戊基}-1-氮

双环[2.2.2]辛烷溴化物(旋光体)

工序a3，3-二丁基-2，3，4，5-四氢-7-二甲氨基-5-(3-氨基苯基)-1，4-苯并硫氮杂卓-1，1-二氧化物(旋光体)的合成

将实施例1的工序m中得到的化合物用分离用光学柱CHIRALCEL-OJ(粒径10μm、直径2cm、长25cm、ダイセル化学工业社制)吸附，以18.9ml/min的流速，用甲醇洗脱，分离成S型和R型的化合物。得到的各旋光体在分析用光学柱中的保留时间为7分钟和14分钟。柱：CHIRALPAK-OJ(粒径10μm、直径0.46cm、长25cm、ダイセル化学工业社制)、移动相：甲醇、流速：0.5ml/min、检测UV波长：288nm。

工序b1-{5-[3-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯基硫代氨基甲酰基]戊基}-1-氮

双环[2.2.2]辛烷溴化物(旋光体)的合成

使用本实施例的工序a中得到的旋光性的合成中间体，按照实施例1的工序n～p的步骤，得到标题化合物。

[实施例9]1-(3-{3-[3-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯基]硫脲基}丙基)-1-氮双环[2.2.2]辛烷溴化物

工序a1-(3-异氰硫基丙基)-1-氮

双环[2.2.2]辛烷溴化物的合成

向3-溴丙基异硫氰酸酯55mg的乙腈1ml溶液中，加入奎宁环33mg，在50℃下加热19小时。将反应溶液浓缩后，将残渣用***1ml洗涤3次，得到标题化合物。

工序b1-(3-{3-[3-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯基]硫脲基}丙基)-1-氮

双环[2.2.2]辛烷溴化物的合成

向实施例1的工序m中得到的化合物60mg的氯仿1.5ml溶液中，加入本实施例的工序a中得到的化合物43mg的乙腈0.5ml溶液，在55℃下加热一夜。将反应溶液浓缩后，将残渣溶解于二氯甲烷0.3ml 中，加入***1.5ml，将生成的沉淀物再用***2ml洗涤，得到标题化合物77mg。¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.84(3H，t)；0.90(3H，t)；1.13-1.49(8H，m)；1.68-2.23(13H，m)；2.84(6H，s)；2.99(1H，d)；3.40(1H，d)；3.52(6H，t)；3.59-3.75(4H，m)；6.00(1H，s)；6.02(1H，d)；6.48(1H，dd)；7.24-7.34(2H，m)；7.46(1H，d)；7.62(1H，s)；7.85(1H，d)；8.58(1H，s)；9.40(1H，s)。MS(m/z)：654(M+)。

[实施例10]1-(3-{3-[3-(3-丁基-3-乙基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯基]硫脲基}丙基)-1-氮

双环[2.2.2]辛烷溴化物

按照实施例9的工序b的步骤，使用实施例2的工序a中得到的化合物代替实施例1的工序m中得到的化合物，得到标题化合物。

[实施例11]1-(3-{3-[3-(3，3-二丙基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯基]硫脲基}丙基)-1-氮

双环[2.2.2]辛烷溴化物

按照实施例9的工序b的步骤，使用实施例3的工序a中得到的化合物代替实施例1的工序m中得到的化合物，得到标题化合物。

[实施例12]1-(3-{3-[3-(3，3-二戊基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯基]硫脲基}丙基)-1-氮

双环[2.2.2]辛烷溴化物

按照实施例9的工序b的步骤，使用实施例4的工序b中得到的化合物代替实施例1的工序m中得到的化合物，得到标题化合物。

[实施例13]1-(3-{3-[3-(3，3-二己基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯基]硫脲基}丙基)-1-氮

双环[2.2.2]辛烷溴化物

按照实施例9的工序b的步骤，使用实施例5的工序b中得到的化合物代替实施例1的工序m中得到的化合物，得到标题化合物。

[实施例14]1-(3-{3-[3-(3，3-二丁基-7-二乙氨基- 1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯基]硫脲基}丙基)-1-氮双环[2.2.2]辛烷溴化物

按照实施例9的工序b的步骤，使用实施例6的工序a中得到的化合物代替实施例1的工序m中得到的化合物，得到标题化合物。

[实施例15]1-(3-{3-[3-(3，3-二丁基-7-乙基甲基氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯基]硫脲基}丙基)-1-氮

双环[2.2.2]辛烷溴化物

按照实施例9的工序b的步骤，使用实施例7的工序a中得到的化合物代替实施例1的工序m中得到的化合物，得到标题化合物。

[实施例16]1-(3-{3-[3-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯基]硫脲基}丙基)-1-氮

双环[2.2.2]辛烷溴化物(旋光体)

按照实施例9的工序b的步骤，使用实施例8的工序a中得到的化合物代替实施例1的工序m中得到的化合物，得到标题化合物。

[实施例17～3785、4067～5404、5407～5448]

按照实施例9的工序a～b的步骤，如下式所示，

使用上述式(5-2b)表示的各种异硫氰酸酯(is-1)～(is-17)中的任一个、以及由上述式(2)表示的各种叔胺(ta-1)～(ta-407)中的任一个、以及实施例1的工序m中得到的化合物，可以得到由式(III)表示的表5(表5-1～表5-52)中记载的实施例17～实施例3785、实施例4067～实施例5404、实施例5407～实施例5448的化合物。式(III)中的-sp-表示上述的(sp-1)～(sp-25)中的任一个，-an表示上述的(an-1)～(an-407)中的任一个.

表5-1

表5-2

表5-3

表5-4

表5-5

表5-6

表5-7

表5-8

表5-9

表5-10

表5-11

表5-12

表5-13

表5-14

表5-15

表5-16

表5-17

表5-17

表5-18

表5-19

表5-20

表5-21

表5-22

表5-23

表5-24

表5-25

表5-26

表5-27

表5-28

表5-29

表5-30

表5-31

表5-32

表5-33

表5-34

表5-35

表5-36

表5-37

表5-38

表5-39

表5-40

表5-41

表5-42

表5-43

表5-44

表5-45

表5-46

表5-47

表5-48

表5-49

表5-50

表5-51

表5-52

[实施例3786～4064]

按照实施例1的工序n～p的步骤，如下述式所示，

使用实施例1的工序m中得到的化合物、以及由上述式(5-1)表示的各种酰卤(ac-1)～(ac-17)中的任一个、以及上述式(2)表示的各种叔胺(ta-1)～(ta-393)中的任一个，可以得到由式(IV)表示的表6(表6-1～表6-3)中记载的实施例3786～实施例4064的化合物。式(IV)中的-sp-表示上述的(sp-1)～(sp-25)中的任一个，-an表示上述的(an-1)～(an-393)中的任一个。

表6-1

表6-2

表6-3

[实施例4065]1-{5-[4-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯基硫代氨基甲酰基]戊基}-1-氮

双环[2.2.2]辛烷溴化物工序a4-甲氧基苯甲酸-4-氟苯基酯的合成

工序b4-氟-2-(4-甲氧基苯甲酰基)苯酚的合成

向工序a中得到的化合物6.55g中加入四氯化钛(和光纯药社制)10ml，在160℃下加热4小时。在冰冷下，向反应混合物中滴入水10ml，再在室温下加入***400ml和水400ml，进行分液。将有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残液用硅胶柱吸附，用己烷-乙酸乙酯(8∶1)洗脱，得到标题化合物3.44g。

工序cO-[4-氟-2-(4-甲氧基苯甲酰基)苯基]N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯的合成

工序dS-[4-氟-2-(4-甲氧基苯甲酰基)苯基]N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯的合成

将工序c中得到的化合物4.65g的十四烷(和光纯药社制)30ml悬浮液在250℃下加热5小时。在室温下，向反应悬浮液中加入氯仿12ml，将反应生成物溶解。将该溶液用硅胶柱吸附，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到标题化合物2.10g。

工序e4-氟-2-(4-甲氧基苯甲酰基)苯硫酚的合成

向工序d中得到的化合物2.10g的THF 20ml溶液中，加入甲醇20ml和氢氧化钾1.88g，在60℃下搅拌2小时。在冰冷下，向反应悬浮液中加入1N盐酸30ml，再在室温下加入乙酸乙酯100ml和水 100ml，进行分液。

将有机层用饱和食盐水150ml洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩，得到标题化合物1.63g。

工序g 3，3-二丁基-2，3-二氢-7-二甲氨基-5-(4-甲氧基苯基)-1，4-苯并硫氮杂卓-1，1-二氧化物的合成

向工序h中得到的化合物1.15g的二氯甲烷10ml溶液中，在-20℃下滴入三溴化硼的1mol/l二氯甲烷溶液(Aldrich公司制)9ml，在冰冷下搅拌1小时。在冰冷下将反应溶液5％滴入到碳酸氢钠水溶液200ml中，再在室温下加入二氯甲烷100ml，进行分液。将有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残液用硅胶柱吸附，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到标题化合物1.00g。

向工序i中得到的化合物735mg的吡啶3.3ml溶液中，在0℃下滴入三氟甲磺酸酐(Aldrich公司制)388μl，在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯10ml和水10ml，进行分液。将有机层用饱和硫酸铜水溶液10ml洗涤，再用饱和碳酸氢钠水乳液10ml洗涤，再用饱和食盐水10ml洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩，得到标题化合物916mg。

向工序j中得到的化合物3.77g的THF 38ml溶液中，加入乙酸钯II(Aldrich公司制)303mg、2，2’-二(二苯基苯膦基)-1，1’-联萘(Aldrich公司制)986mg和碳酸铯(和光纯药社制)4.42g，进而，加入二苯甲酮亚胺(Aldrich公司制)2.2ml，一边搅拌一边在加热下回流2小时。过滤除去反应悬浮液中的不溶物，将滤液浓缩。将残渣溶解于甲醇65ml中，加入乙酸钠(和光纯药社制)2.15g和盐酸羟胺(东京化成社制)1.38g，在室温下搅拌1小时。向反应悬浮液中加入二氯甲烷70ml和饱和碳酸氢钠水溶液70ml，进行分液。将有机层用饱和食盐水70ml洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残液用硅胶柱吸附，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到标题化合物2.48g。

工序11-{5-[4-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯基硫代氨基甲酰基]戊基}-1-氮

双环[2.2.2]辛烷溴化物的合成

使用本实施例的工序k中得到的化合物，按照实施例1的工序n～p的步骤，得到标题化合物。¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.85(3H，t)；0.90(3H，t)；1.12-1.48(8H，m)；1.53-2.25(17H，m)；2.82(6H，s)；2.99(1H，d)；3.10-3.51(5H，m)；3.61(6H，t)；5.94(1H，d)；6.01(1H，s)；6.47(1H，dd)；7.41(2H，d)；7.87(1H，d)；8.22(2H，d)；11.62(1H，s)。MS(m/z)：667(M⁺)。

[实施例4066]1-(3-{3-[4-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯基]硫脲基]丙基}-1-氮

双环[2.2.2]辛烷溴化物按照实施例9的工序b的步骤，使用实施例4065的工序k中得到的化合物代替实施例1的工序m中得到的化合物，得到标题化合物。MS(m/z)：654(M⁺)。

[实施例5405]苄基-(4-{3-[4-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯基]硫脲基}苄基)二甲基铵溴化物

工序a苄基-(4-异氰硫基苄基)二甲基铵溴化物的合成

按照实施例9的工序a的步骤，使用4-(溴甲基)苯基异硫氰酸酯(上述的is-14)代替3-溴丙基异硫氰酸酯，使用N，N-二甲基苄基胺(上述的ta-32)代替奎宁环，得到标题化合物。

工序b苄基-(4-{3-[4-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯基]硫脲基}苄基)二甲基铵溴化物的合成

按照实施例9的工序b的步骤，使用本实施例的工序a中得到的化合物以及实施例4065的工序k中得到的化合物，得到标题化合物。

[实施例5406]1-(3-{3-[4-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯基]硫脲基}苄基)-1-氮

双环[2.2.2]辛烷溴化物工序a1-(3-异氰硫基苄基)-1-氮

双环[2.2.2]辛烷溴化物的合成

按照实施例9的工序a的步骤，使用3-(溴甲基)苯基异硫氰酸酯(上述的is-15)代替3-溴丙基异硫氰酸酯，得到标题化合物。

工序b1-(3-{3-[4-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯基]硫脲基}苄基)-1-氮

双环[2.2.2]辛烷溴化物的合成

[实施例5449～5858]

按照实施例9的工序a～b的步骤，如下述的式所示，

使用上述式(5-2b)表示的各种异硫氰酸酯(is-14)、(is-17)中的任一个、以及由上述式(2)表示的各种叔胺(ta-1)～(ta-407)中的任一个、以及实施例4的工序b中得到的化合物，可以得到由式(V)表示的表7(表7-1～表7-4)中记载的实施例5449～实施例5858的化合物。式(V)中的-sp-表示上述的(sp-14)、(sp-25)中的任一个，-an表示上述的(an-1)～(an-407)中的任一个。

表7-1

表7-2

表7-3

表7-4

用于以下各试验例的实施例化合物，在质谱测定中，确认M+峰为主峰。

[试验例1]

对喂食了胆固醇食物的大鼠的血中胆固醇降低作用

在本试验例中，对喂食了胆固醇食物的大鼠的血中胆固醇降低作用，按照[J.LipidRes.，1995，36，1098-1105]中记载的方法来进行。

即，在试验日前的5天内，向7～9周龄的SD(IGS)系雄性大鼠喂给含有0.4％胆固醇、0.5％胆汁酸的饲料，使其血中胆固醇值上升，选出与喂食胆固醇食物之前相比血中胆固醇已明显上升的大鼠，将其用于试验。将作为阴离子交换树脂药的コレスチミド(colestimide)(商品名：コレバイン颗粒70％、三菱东京制药制)悬浮于蒸馏水中，将试验化合物溶解或悬浮于蒸馏水中，从开始日起每天、每天2次地强制口服给药(各n＝8)。在实验结束日的药物给药3小时后，从颈静脉溜采血，测定血清中的胆固醇值，对试验化合物的效果进行了研究。另外，以喂食了仅含胆固醇食物和蒸馏水(1ml/kg)的组(n＝8)作为对照组，对其进行同样的处置。总胆固醇和HDL胆固醇的测定使用市售的试剂盒。把从总胆固醇值中扣除HDL胆固醇值而得到的数值作为LDL+VLDL胆固醇值。把不使用试验化合物的对照组的LDL+VLDL胆固醇值作为100％，求出使用一定量的试验化合物时的LDL+VLDL胆固醇值的减少率(％)。

结果示于下述的表8中。本发明的化合物显示出LDL+VLDL胆固醇值的减少，确认具有优良的血中胆固醇降低作用，显示出可以用作为高脂血症的治疗和预防剂。应予说明，即使在喂给含有0.4％胆固醇、0.5％胆汁酸的饲料的同时将本发明的化合物强制口服给药的场合，也可以确认具有血中胆固醇的上升抑制作用，显示出可以用作为高脂血症预防剂。应予说明，关于表8所示以外的本发明实施例的各化合物，也可以确认具有优良的血中胆固醇降低作用，显示出特别是可用作为高脂血症治疗和预防剂。

表8

*)比较例使用コレスチミド(colestimide)(商品名：コレバイン颗粒70％、三菱东京制药制)。

[试验例2]

喂食了胆酸的大鼠的门脉血中胆汁酸浓度降低作用

在本试验例中，喂食了胆酸的大鼠的门脉血中胆汁酸浓度降低作用，按照《药理和治疗》[JpnPharmacol.Ther.，Vol.24Supplement，1996，103(S-577)-110(S-584)]中记载的方法来进行。

即，从前一天开始使7～9周龄的SD(IGS)系雄性大鼠绝食，作为药物给药，将胆酸(200mg/kg)和试验化合物溶解或悬浮于含有最终浓度0.05％或1％的表面活性剂(商品名：Tween20、BIO-RAD、或者HCO-60、日本ケミカルズ株式会社)的蒸馏水中，在强制口服给药2小时后从门脉采血，测定血清中的总胆汁酸值，对试验化合物的效果进行了研究(n＝6)。另外，以只喂食了胆酸(200mg/kg)的组(n＝6)作为对照组，进行同样的处置。胆汁酸的测定使用市售的试剂盒(商品名：总胆汁酸-テストワコ一、和光纯药制)。把不使用试验化合物的对照组的数值作为100％，求出使用一定量的试验化合物时的胆汁酸值的减少率(％)。

结果示于下述的表9(表9-1～表9-2)中。本发明的化合物显示出胆汁酸值的减少，确认具有优良的胆汁酸再吸收抑制作用，显示出可以用作为高脂血症治疗和预防剂，进而可以用作为胆汁积滞性肝障碍的治疗药。应予说明，关于表9所示以外的本发明实施例的各化合物，也可以确认具有优良的胆汁酸再吸收抑制作用，显示出可以用作为高脂血症治疗和预防剂、以及用作为胆汁积滞性肝障碍的治疗药。

表9-1

表9-2

*)比较例1使用コレスチミド(colestimide)(商品名：コレバイン颗粒70％、三菱东京制药制)。

**)比较例2使用在WO02/08211中特定记载的化合物中，显示出活性最强的化合物5(合成例19)：1-{4-[4-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯氧基甲基]苄基}-4-氮杂-1-氮双环[2.2.2]辛烷氯化物。

#)作为表面活性剂，使用最终浓度0.05％的Tween20。

##)作为表面活性剂，使用最终浓度0.1％的HCO-60。

[试验例3]

对于大鼠肝脏胆固醇7-α-羟基化酶活性(7α-OHase)的作用

在本试验例中，对于大鼠肝脏胆固醇7-α-羟基化酶活性(7α-OHase)的作用，按照[AnalyticalBiochemistry，1986，158，228-232]中记载的方法来进行。

即，使用饲喂器，将试验化合物和载体(注射用水、商品名：大塚制药)向6周龄的SD(IGS)系大鼠口服给药14天(n＝5)。作为饲料，使用固体饲料(商品名：CRF-1、オリエンタル酵母工业株式会社)，作为饮用水，使用向自来水中通氯进行灭菌的水作为给水贮存器，使其分别自由摄取。解剖后，将肝脏摘出，在-80℃一次保存。将冻结融解的肝脏试样在1.15％KCl中进行均化处理，接着，进行离心分离来制备肝脏微粒体。将最终的颗粒化了的材料再次悬浮于磷酸钠盐/磷酸钾盐缓冲溶液中，将不同量的试样在NADPH的存在下，在37℃下培养20分钟。将生成的7α-羟基胆固醇用胆固醇氧化酶转变成7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮。用石油醚进行提取后，使有机溶剂蒸发，将残渣溶解于异丙醇中。将不同量的提取物注入反相HPLC柱(商品名：FinepakS IL-5、JASCO)，由此分离酶生成物，使用240nm的UV检出器定量测定洗脱出来的物质。

本发明的化合物，根据作为回肠胆汁酸输送体的IBAT的血中胆固醇降低作用机理[ArteriosclerThromb.Vasc.Biol.，1998，18，1304-1311]对其中所含有的肝脏胆固醇7-α-羟基化酶活性(7α-OHase)显示出强力的增加作用，从而可以确认能够制成高脂血症等的治疗和预防剂。

[试验例4]

胆汁积滞性肝障碍(肝细胞アポト一シス)模型

在本试验例中，胆汁积滞性肝障碍模型参考[Am.J.Physiol.，1995，268，G613-G621]中记载的高胆固醇血症模型的肝细胞中的アポト一シス诱导来进行。

即，向7～9周龄的SD(IGS)系雄性大鼠喂给含有0.4％胆固醇、0.5％胆汁酸的饲料4天，从喂给胆固醇食物开始日起，每天、每天2次地将试验化合物强制口服给药(各n＝8)。另外，以喂给仅含胆固醇食物的组(n＝8)作为对照组。在实验结束日的药物给药3小时后，从腹大动脉放血后，立即将肝脏摘出，用10％中性缓冲***液(商品名：FA-F96、国产化学制)固定。固定后，使用密闭式自动包埋装置(商品名：ETP-180B、サクラ制)进行脱水和包埋，使用切片机(商品名：IVS-410、サクラ制)将其切成厚度2～5微米范围内的薄片，制成切片后，用自动染色装置(商品名：DRS-60、サクラ制)进行苏木紫-曙红染色处置。在各切片的200μm×200μm范围内，测定同一切片上不同的10个位置的有丝***细胞数的合计数。

结果示于下述的表10中。本发明的化合物显示出在肝脏中有丝***细胞数减少，可以确认具有胆汁积滞性肝障碍改善作用，显示出可以用作为胆汁积滞性肝障碍的治疗和预防剂。

[试验例5]

胆汁积滞性肝障碍模型(胆管部分结扎模型)

在本试验例中，由于胆管部分结扎引起的肝障碍模型参考菅野等人的方法[肝脏43Suppl(1)：A126、2002]来进行。

即，对7～10周龄的SD(IGS)系雄性大鼠，在戊巴比妥麻醉下开腹，施行胆管的部分结扎术。术前从大腿静脉采血，作为给药前值。从术后次日开始，在3.5天内，将胆汁酸200mg/kg和试验化合物按每天2次强制口服给药(议定书A)。另外，不施行胆管的部分结扎术，在3.5天内，将胆汁酸200mg/kg和试验化合物按每天2次强制口服给药(议定书B)。在任一种场合下，都是将试验化合物溶解或者悬浮于蒸馏水或者1％HCO60(日本ケミカルズ株式会社制)水溶液中，作为对照组，给药生理食盐水，作为比较例，给药考来烯胺(colestyramine)(Sigma社制)25mg/kg、或者给药熊去氧胆酸 (三菱ウエルフア一マ制)50mg/kg。另外，考虑到手术的影响，故根据不同场合设定假手术组(Sham群)。在实验结束日的药物给药6小时后，从腹大动脉采集血液，使用测定试剂盒(分别为GOTII-HAテストワコ一、GPTII-HAテストワコ一和碱性ホスフア一HAテストワコ一、皆为和光纯药制)，用自动分析仪(ニツテクANALAYZERSUPERZ818)测定血中的AST(GOT)、ALT(GPT)和ALP。

结果示于下述的表11～表13中。可以确认，本发明的化合物可以抑制由于胆管部分结扎和喂食胆汁酸造成的AST、ALT和ALP的上升，具有改善胆汁积滞性肝障碍的作用，显示出可以用作为胆汁积滞性肝障碍的治疗和预防剂，特别是用作为原发性胆汁性肝硬变、以及原发性硬化性胆管炎的治疗和预防剂。应予说明，关于表11～表13所示以外的本发明实施例的各化合物，也可以确认具有优良的胆汁积滞性肝障碍改善作用。

(议定书A)

表11

(全部例、N＝8、平均±标准误差)作为比较例1，给药考来烯胺(colestyramine)25mg/kg；作为比较例2，给药熊去氧胆酸50mg/kg。作为溶剂，使用蒸馏水。

表12-1

(议定书A)

表12-2

表12-3

(全部例、N＝3、平均±标准误差)作为比较例，给药考来烯胺(colestyramine)25mg/kg。对于实施例的化合物，作为溶剂，使用1％HCO60水溶液。

表13

(议定书B)

[试验例6]

肥胖和脂肪肝模型

在本试验例中，肥胖和脂肪肝模型参考WO02/09757中记载的方法来进行。

即，使用10周龄的KKA^y/TaJcl雄性小鼠作为肥胖小鼠(N＝4～7)。将试验化合物溶解或者悬浮于1％HCO60(日本ケミカルズ株式会社制)水溶液中，作为对照组使用1％HCO60(日本ケミカルズ株式会社制)水溶液，按照每天1次、连续给药2周，每天进行体重测定，与给药前一天的体重进行比较。在药物的最终给药的次日，将肝脏摘出，使用测定试剂盒(甘油三酯テストワコ一、和光纯药制)测定肝脏组织中的甘油三酯浓度。结果示于下述的表14(表14-1～表14-3)中。

本发明的化合物对肥胖小鼠显示出体重抑制效果和降低肝脏中的甘油三酯的效果，显示出可以用作为肥胖和脂肪肝的治疗和预防药。应予说明，关于表14所示以外的本发明实施例的各化合物，也可以确认具有优良的体重抑制效果和降低肝脏中的甘油三酯的效果。

表14-1

表14-2

表14-3

(平均±标准误差)

[试验例7]

使用Caco-2细胞对能够抑制回肠胆汁酸输送体(IBAT：IlealBileAcidTranspoter)的化合物的体外分析

在本试验例中，使用Caco-2细胞对抑制IBAT的化合物的体外分析，按照[WO00/35889]中记载的试验例1来进行。

即，使用24孔的细胞平板，按照1×10^-5个细胞/每孔接种Caco-2细胞。分析操作如下，使用培养14天以上的细胞，使用作为分析缓冲液的含有25mM葡萄糖的ハンクス缓冲液、10mMHEPES(pH7.4)将细胞洗涤1次后，替换成添加有试验化合物的分析缓冲液，按最终浓度为8μM加入[³H]牛磺胆酸盐(商品名：NET-322、第一化学)，在37℃下培养30分钟，利用IBAT将[³H]牛磺胆酸盐引入到Caco-2细胞中。反应的停止是通过使用在分析缓冲液中加入了1mM牛磺胆酸盐(商品名：T-4009、SIGMA)而成的缓冲液洗涤2次后，用0.2MNaOH将细胞溶解来进行的。放射活性的测定是在4ml的液态闪烁鸡尾酒(scintillation cocktail)(商品名：クリアゾル1、ナカライテスク制)中加入细胞溶解物并充分搅拌后，利用液体闪烁计数器(パツカ一ド制)来进行的。根据不使用试验化合物的对照组的放射活性和使用一定浓度的试验化合物时的放射活性来求出抑制率(％)，并求出将IBAT活性抑制50％时的试验化合物的浓度。采用该方法可以确认，本发明的化合物对IBAT显示出强力的抑制活性，从而可以制成高脂血症等的治疗和预防剂。

[试验例8]

使用Cos7细胞对能够抑制一度发现的人IBAT或者大鼠IBAT输送体的化合物的体外分析

在本试验例中，使用Cos7细胞对能够抑制一度发现的人IBAT或者大鼠IBAT输送体的化合物的体外分析，按照[Am.J.Physiol.，274，G157-169]中记载的方法来进行。

即，使用24孔的细胞平板，按照2.5×10^-5个细胞/每孔接种Cos7细胞，1天后，使用FuGENE6(ロツシユ制)，将人IBAT或者大鼠IBAT的cDNA按每孔0.3μg进行转变感染。分析操作如下，从转变感染开始培养1天后，使用作为分析缓冲液的含有25mM葡萄糖的ハンクス缓冲液、10mMHEPES(pH7.4)将细胞洗涤1次后，替换成添加有试验化合物的分析缓冲液，按最终浓度为8μM加入[³H]牛磺胆酸盐，在37℃下培养60分钟，利用人IBAT或者大鼠IBAT将[³H]牛磺胆酸盐引入到Cos 7细胞中。反应的停止是通过使用在分析缓冲液中加入了1mM牛磺胆酸盐的缓冲液洗涤2次后，用0.2MNaOH将细胞溶解来进行的。放射活性的测定是在4ml的液态闪烁鸡尾酒中加入细胞溶解物并充分搅拌后，利用液体闪烁计数器来进行的。根据不使用试验化合物的对照组的放射活性和使用一定浓度的试验化合物时的放射活性来求出抑制率(％)，并求出将人IBAT或者大鼠IBAT活性抑制50％时的试验化合物的浓度。

结果示于下述的表15(表15-1～表15-12)中。可以确认，本发明的化合物对人IBAT和大鼠IBAT显示出强力的抑制活性，显示出能够制成高脂血症等的治疗和预防剂。应予说明，关于表15所示以外的本发明实施例的各化合物，也可以确认对人IBAT和大鼠IBAT显示出强力的抑制活性。

表15-1

表15-2

表15-3

表15-4

表15-5

表15-6

表15-7

表15-8

表15-9

表15-10

表15-11

表15-12

*)比较例使用WO93/16055中特定记载的合成例1的化合物：

(-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基- 1，4-苯并硫氮杂卓-1，1-二氧化物。

[试验例9]

使用Cos7细胞对能够抑制一度发现的由第171编号的丙氨酸取代为丝氨酸而成的人IBAT输送体的化合物的体外分析

在本试验例中，使用Cos7细胞对能够抑制一度发现的由第171编号的丙氨酸取代为丝氨酸而成的人IBAT输送体的化合物的体外分析，除了使用由人IBAT氨基酸序列中第171编号的丙氨酸取代为丝氨酸而成的IBAT的cDNA以外，与本试验例8同样地进行。

应予说明，实际上在人体中，由第171编号的丙氨酸取代为丝氨酸而成的IBAT输送体所占有的比例，据说是28％[J.Clin.Invest.，1997，99，1880-1187]。

结果示于下述的表16中。其中的数值表示，当试验化合物的浓度为10nM时，相对于不使用试验化合物的对照组的放射活性的抑制率(％)。可以确认，本发明的化合物对于由第171编号丙氨酸取代为丝氨酸而成的人IBAT和没有取代的人IBAT显示出同等强力的抑制活性，显示出能够制成高脂血症等的治疗和预防剂。应予说明，关于表16所示以外的本发明实施例的各化合物，也可以确认对第171编号丙氨酸取代为丝氨酸而成的人IBAT显示出强力的抑制活性。

表16

[试验例10]

使用Cos7细胞对Na⁺依存性氨基酸输送体以及Na⁺依存性水溶性维生素输送体的化合物的体外分析

在本试验例中，使用Cos7细胞对各种输送体的化合物的体外分析，按照[特表平10-505830]中的记载来进行。

即，使用24孔细胞平板，按照2.5×10⁵个细胞/每孔接种Cos7细胞，2天后，使用作为分析缓冲液的含有25mM葡萄糖的ハンクス缓冲液、10mMHEPES(pH7.4)将细胞洗涤1次后，替换成添加有试验化合物的分析缓冲液，使用最终浓度为8μM的[³H]丙氨酸(商品名：NET-348、第一化学)或者[³H]亮氨酸(商品名：NET-460、第一化学)或者[³H]苯丙氨酸(商品名：MT903、MORAVEK)或者[³H]蛋氨酸(商品名：MT862、MORAVEK)或者[³H]赖氨酸(商品名：MT909、MORAVEK)或者[³H]胆碱(商品名：TRK593、アマシヤムバイオサイエンス)在37℃下培养60分钟，将其引入到Cos7细胞中。反应的停止是通过使用分析缓冲液洗涤2次后，用0.2MNaOH将细胞溶解来进行的。放射活性的测定是在4ml的液态闪烁鸡尾酒中加入细胞溶解物并充分搅拌后，利用液体闪烁计数器来进行的。根据不使用试验化合物的对照组的放射活性和使用一定浓度的试验化合物时的放射活性来求出抑制率(％)，并求出将输送体活性抑制50％时的试验化合物的浓度。

应予说明，在IBAT所存在的小肠上皮细胞中，存在有IBAT以外的各种Na⁺依存性输送体，其中也包括氨基酸输送体和水溶性维生素输送体。必须的氨基酸是正常生长和健康的生命维持所不可欠缺的[东京化学同人生化学辞典第2版P1052]、作为水溶性维生素之一的胆碱，对人体而言，作为胆碱缺乏症，有脂肪肝和肝硬变[东京化学同人生化学辞典第2版P1050]。

结果示于下述的表17中。可以确认，本发明的化合物对于人IBAT和大鼠IBAT显示出明显的抑制特异性，显示出可以制成高脂血症等的治疗和预防剂。对于作为其他的氨基酸的亮氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、进而对于作为水溶性维生素的胆碱，也都获得同样的效果。关于表17所示以外的本发明实施例的各化合物，也可以确认对于人IBAT和大鼠IBAT显示出明显的抑制特异性。

表17

実施例化合物	对丙氨酸输送体的IC₅₀(μm)
		実施例1	33

[试验例11]

微生物变异原性试验(Amestest)

在本试验例中，微生物变异原性试验按照Ames沙门氏菌突变分析技术(SalmonellaMutationAssay)来进行。

所使用的菌株，使用鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)TA98和鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)TA100。向一个加入有经过灭菌的预培养用培养基(商品名：NutrientBrothNo.2、关东化学制)的L字管中加入一白金勺的鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)TA98或者鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)TA100，用振荡恒温槽在37℃下、以每分钟100次振荡的条件培养8小时。向含有0.05mML-组氨酸和0.05mM(+)-生物素的在45℃下保温的经过灭菌的软琼脂2ml中加入上述的菌液0.1ml，搅拌后，在琼脂最小葡萄糖琼脂板培养基(商品名：テスメデイアAN、オリエンタル酵母制)的培养皿上展开，使其固化。利用冲孔机冲切滤纸(商品名：QuantitativeAshlessNo.7、アドバンテツク制)的方法，制成圆形滤纸，灭菌后，配置在固化了的琼脂上，在圆形滤纸上加入10mM浓度的试验化合物1μl，在37℃下培养48小时。微生物变异原性的判定，把在以滤纸为中心的试验化合物的扩散带产生变异菌落的场合判定为阳性，把完全不产生变异菌落的场合判定为阴性。

结果显示，本发明实施例的化合物全部在微生物变异原性试验(Amestest)中对TA98和TA100皆显示阴性，可以确认没有变异原性，从而可以确认本发明化合物是安全的。因此，可以制成以高脂血症等的治疗和预防剂为目的的药品。

[试验例12]

消化道毒性

为了评价本发明化合物对消化道的毒性，参考BestwickCS等人的方法〔BiochimicaetBiophysicaActa1474：47-55，1999〕来评价对作为来自人的小肠上皮细胞株的Caco-2细胞的细胞毒性。

即，将Caco-2细胞(由ATCC购得)按照10000个/孔接种到96孔平板上〔MEM-E培养基、10％FBS(胎牛血清)、1％NEAA(非必需氨基酸)溶液(以上为GIBCO社制)〕。培养48小时后，用培养基将试验化合物稀释，添加到各孔中。2小时后，采集培养液50μl，使用LDH活性测定试剂盒(CytoTox96Non-RadioactiveCytotoxicityAssay、プロメガ社制)测定培养液中的LDH活性。把用细胞溶解剂处理Caco-2细胞时的LDH活性作为100％，计算出此时的相对活性，以此作为对Caco-2细胞的细胞毒性。结果示于下述的表18(表18-1～表18-2)中。结果表明，本发明的化合物对Caco-2的细胞毒性小，或者不显示细胞毒性，从而表明，本发明的化合物的消化道毒性小，或者不显示消化道毒性。应予说明，作为本发明对照例使用的具有季铵盐结构的IBAT抑制剂(WO02/08211中特定记载的化合物中显示出最强活性的化合物5(合成例19)：1-{4-[4-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯氧基甲基]苄基}-4-氮杂-1-氮

双环[2.2.2]辛烷氯化物)，在低浓度下就显示出对小肠上皮细胞株的损害性，并且具有消化道毒性，与此相反，本发明的化合物的消化道毒性小或者没有消化道毒性，或者显示出毒性小，因此作为药品更为优选。

表18-1

表18-2

*)比较例使用WO02/08211中特定记载的化合物中显示出最强活性的化合物5(合成例19)：1-{4-[4-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯氧基甲基]苄基}-4-氮杂-1-氮

双环[2.2.2]辛烷氯化物。

[试验例13]

脂肪性肝炎模型

在本试验例中，脂肪性肝炎模型参考OkanA等人的方法(DigDisSci47：2389-2397，2002)来进行。

即，在2周内向7周龄的Wistar大鼠喂给缺乏胆碱的食物(オリエンタル酵母制)，形成脂肪性肝炎模型。将试验化合物悬浮于0.5％甲基纤维素(和光纯药制)水溶液中，作为对照组使用0.5％甲基纤维素(和光纯药制)水溶液，将其按每天1次、连续口服给药2 周。在药物最终给药的次日，从腹大动脉采集血液，使用测定试剂盒(分别为GOTII-HAテストワコ一和GPTII-HAテストワコ一、皆为和光纯药制)，用自动分析仪(ニツテクANALAYZERSUPERZ818)测定血中的AST(GOT)和ALT(GPT)。结果示于下述的表19中。

本发明的化合物对于脂肪性肝炎模型大鼠显示出降低血液中AST、ALT的作用，显示出可用作为脂肪性肝炎的治疗和预防药。应予说明，关于表19所示以外的本发明实施例的各化合物，也可以确认具有优良的降低AST、ALT的作用。

表19

実施例化合物	AST(IU/L)	ALT(IU/L)
			对照组\|(n＝6)	180±46	245±57
実施例3713(3mg/kg、n＝4)	77±37	118±36
			実施例3747(3mg/kg、n＝4)	63±86	102±50
実施例3752(3mg/kg、n＝4)	69±98	88±45
			実施例5408(3mg/kg、n＝4)	103±45	149±38
実施例3696(3mg/kg、n＝4)	98±23	145±34
			実施例3440(3mg/kg、n＝4)	125±34	167±93
実施例3448(3mg/kg、n＝4)	134±23	143±79
			実施例3605(3mg/kg、n＝4)	80±34	121±36
実施例化合物	AST(IU/L)	ALT(IU/L)
			对照组\|(n＝4)	213±56	375±89
実施例P84(1mg/kg、n＝4)	98±32	126±30
			実施例P93(1mg/kg、n＝4)	100±11	98±18
実施例P122(1mg/kg、n＝4)	104±36	97±25
			実施例P144(1mg/kg、n＝4)	87±25	93±11

(平均±标准误差)

[试验例14]

与普伐他汀(Pravastatin)并用时对狗血浆中总胆固醇的效果

考察普伐他汀(Pravastatin)(HMG-CoA还原酶抑制剂)与实施例记载化合物并用时对狗血浆中胆固醇量的效果。使用雄性ビ一グル犬(北山ラベス：体重9-13kg)，按每天1次、在13:00-14:00喂给通常食用的固体饲料(DS-A：オリエンタル酵母工业)。照明采用7:00-19:00为光照期、其余为黑暗期，水可自由摄取。在给药前一周的上午，在肝素的存在下从前臂部桡骨一侧的静脉采血，离心分离后分取血浆。使用市售的采用酶法的胆固醇量测定试剂盒(胆固醇-Eテストワコ一)，测定该血浆的总胆固醇量。按总胆固醇含量大致相等的条件进行分组，单独地或者并用地口服给药普伐他汀(Pravastatin)钠(1mg/kg、三共)或者实施例记载的化合物各3mg/kg，在喂食之前进行，按每天1次进行7天。应予说明，普伐他汀(Pravastatin)是溶解于蒸馏水中进行给药，而实施例记载的化合物则是悬浮于0.5％甲基纤维素溶液中进行给药。在最终给药的次日，在绝食条件下从前臂部桡骨一侧的静脉采血，得到血浆，采用同样的方法测定总胆固醇量。其结果，按照普伐他汀(Pravastatin)1mg/kg/天、口服给药7天的条件，血浆中的总胆固醇量减少7mg/dL(6％)。按照实施例记载的化合物3mg/kg/天、口服给药7天的条件，血浆中总胆固醇量减少1～10mg/dL(3～8％)。在将该给药量的普伐他汀(Pravastatin)和实施例记载的化合物合并给药的场合，血浆中的总胆固醇量减少14～24mg/dL(12～20％)，与单独将普伐他汀(Pravastatin)给药的场合相比，与实施例记载的化合物合并给药的方法的总胆固醇量减少率大，可以确认合并使用的效果增强。结果示于表20中。即使使用辛伐他汀(Simvastatin)、阿托伐他汀(Atorvastatin)、匹伐他汀、罗苏伐他汀(Rosuvastatin)代替普伐他汀(Pravastatin)，也可以获得同样的结果。

表20

表中记载的数值表示平均值±标准误差，n＝4。给药前值-给药后值一栏中的()表示给药前至给药后的减少率。

[试验例15]

Caco-2细胞的渗透性测定

参考ArturssonPer等人的方法(Journal of Pharmaceutical Sciences 79(6)476-482：1990)，研究实施例记载的化合物的Caco-2细胞的渗透性。

首先，在24孔平板上，设置一种在底面上具有用胶原涂敷过的膜滤器(3μm孔径、0.33cm²生长面积)的贯通孔细胞培养室(Costar公司)，按照6.6×10⁴个细胞/膜滤器(2×10⁵个细胞/cm²)接种Caco-2细胞(从ATCC购得)〔D-MEM培养基、10％FBS(胎牛血清)、0.1mMNEAA(非必需氨基酸)、100U/mL青霉素(Penicillin)、100μg/mL链霉素(Streptomycin)(以上为GIBCO社制)、25mM葡萄糖〕。将各自的贯通孔细胞培养室加入到24孔的平板内，向外液用的培养室注入0.75mL的培养液，向内液用的培养室注入0.15mL的培养液。培养基的交换在放置2-3天后进行，在膜滤器部分形成了Caco-2单层膜，从接种开始18～25天后用于试验。

在考察化合物渗透性的试验中，使用上述培养室中培养的Caco-2细胞。对于Caco-2细胞，使用含有25mM葡萄糖、10mMHepes、0.05％Tween80的Hanks平衡盐溶液(HBSS)将培养室内外液置换2次，使用端电阻箱和EVOM上皮电压电阻仪(WorldPrecisionInstruments)考察Caco-2细胞的外液-内液间的电阻，将电阻在200Ω·cm²以上的样品用于试验。可用于试验的Caco-2细胞，在上述HBSS缓冲液中在37℃下预培养10分钟，将实施例记载的化合物配制成100μM(含有1％DMSO的HBSS、pH7.4)的浓度，将培养室内液与含有化合物的HBSS进行置换，开始试验。在37℃下培养2小时后，取出培养室外液，用液相色谱串列式质量分析装置(LC/MS/MS、LC：NANOSPACESI-1(资生堂)、MS：VGQUATTRO2(Micromass))分析渗透到外液中的化合物浓度。渗析系数(Papp)由Papp＝dQ/dt/(Co×A)的公式计算出来。该公式中，dQ/dt表示单位时间内的渗透量(μg/s)，Co表示试验开始时内液中的药物浓度(μg/mL)，A表示膜滤器的面积(cm²)。

结果示于下述的表21中。其结果，实施例记载的化合物的Caco2细胞的渗析系数为0.2以下这样小，可以预见，被人通过肠道的吸收性很低。作为易渗透的对照药使用的***(propranolol)或者作为适度易渗透的对照使用的阿替洛尔(Atenolol)，与该化合物相比较，分别显示出高的渗析系数。从该结果可以看出，本发明化合物被消化道吸收少，可以认为引起药物相互作用的危险很低，作为与其他药剂并用时的安全性高的药品，具有优良的性质。

表21

化合物	渗透率(渗透×10^-6cm/s)
		実施例3696	0.15
実施例3605	0.19
		実施例3448	0.15
実施例3713	0.19
		実施例3752	0.08
実施例5408	0.11
		実施例P343	＜0.01
実施例P342	0.03
		実施例P346	0.003
実施例P84	0.03
		実施例P93	0.02
実施例P122	0.02
		実施例P144	0.03
***	29.4
		阿替洛尔	1.80

[试验例16]

并用化合物对Caco-2细胞的渗透性的亢进作用的测定

Caco-2细胞的渗透性的测定，与试验例15同样地实施。

其中，在本试验例中，在配制实施例记载的化合物或者对照化合物溶液时，使其最终浓度为30或者100μM(含有0.1-1％DMSO和0.05％Tween80的Hanks平衡盐溶液(HBSS)、pH7.4)，置换培养室的内液，在37℃下培养2小时后，向培养室内液中添加作为并用化合物的阿托伐他汀(Atorvastatin)钙(山之内制药)或者普伐他汀(Pravastatin)钠(三共)，使其最终浓度为25μM，然后进行试验。在37℃下再培养2小时后，取出培养室外液，用液体色谱质量分析装置(LC：NANOSPACESI-1(资生堂)、MS：VGQUATTROII(Micromass))分析渗透到外液中的并用化合物的浓度。并用化合物的渗析系数，根据实施例记载的化合物或者比较例化合物是否存在的变化来进行研究。

结果示于下述的表22中。普伐他汀(Pravastatin)和阿托伐他汀(Atorvastatin)的Caco-2细胞的渗析系数，由于存在比较例化合物，因此分别增加461％和154％，而本发明实施例记载的化合物对普伐他汀(Pravastatin)和阿托伐他汀(Atorvastatin)的Caco-2 细胞的渗析系数没有影响(＜120％)。因此，本发明的化合物对并用药的吸收性没有影响，也就是说，没有导致并用药在血中的浓度上升并因此产生副作用的危险性，这就表明将其作为药物使用是理想的。另外还表明，本发明的化合物在与通过消化道吸收而显示出效果的药物并用时，可以提供作为药物的优选的组合。

表22

*)比较例使用WO02/08211中特定记载的化合物中显示出最强活性的化合物5(合成例19)：1-{4-[4-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂卓-5-基)苯氧基甲基]苄基}-4-氮杂-1-氮双环[2.2.2]辛烷氯化物。

产业上的利用可能性

本发明显示出降低血中胆固醇的作用，安全性高，适宜作为药物使用。

为了完全并且清楚地公开本发明，可以将其记载于特征的实施例中。其中，所提供的权利要求不受上述实施例的限定，在本说明书中记载的基础事实的范围内，本领域的技术人员可以进行各种创造，而所有的这些变化实例和可以代替的构成均应认为属于本发明具体化的构成。

Claims

1.药物，其由含有下述的式(1)表示的化合物作为有效成分的药物组合物与该药物组合物以外的冠状动脉疾病的治疗或预防剂的组合构成；

式中，R¹和R²可以各自相互不同，表示丁基、丙基、戊基、己基、或乙基；(R³R⁴N)m表示7-二甲氨基、7-二乙氨基、7-乙基甲基氨基、9-二甲氨基、7，9-二(二甲氨基)基、或7，8-二甲氧基；

Z^a-(N⁺R^5aR^6aR^7a)n表示被n个-N⁺R^5aR^6aR^7a取代的、碳数2～10的烷基或者烯基，进而，构成Z^a的1个以上的亚甲基可以被可以具有取代基的亚苯基或者-O-中的任一个置换，该可以具有取代基的亚苯基中的取代基是从碳数1～5的烷基、碳数1～5的烷氧基、硝基、卤素原子、三氟甲基、-CH₂N⁺R^5aR^6aR^7a中选出的1个以上4个以下的取代基，该取代基也可以各自相互不同；n为1或2的整数；

Y表示-NHCS-、-NHCSNH-或者-NHCSO-中的任一个；其中，该-NHCS-中的-NH表示与相邻的苯环的对位或间位键合的化学键，CS-表示与相邻的Z^a键合的化学键，该-NHCSNH-中的-NH表示与相邻的苯环的对位或间位键合的化学键，NH-表示与相邻的Z^a键合的化学键，该-NHCSO-中的-NH表示与相邻的苯环对位或间位键合的化学键，CSO-表示与相邻的Z^a键合的化学键；

N⁺R^5aR^6aR^7a为各自独立的下述I)、II)、或者III)中的任一种；

II)N⁺R^5aR^6aR^7a表示由铵氮原子与4个～9个碳原子形成的非芳香族性单环或者非芳香族性双环；其中，与Z^a的键合位置为铵氮原子；该单环和双环在其形成环的碳原子中的1个可以被氧、氮或硫中的任一个原子置换，进而，该单环和双环也可以被羟基、氧代、硫代、氰基、苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、碳数3～7的环烷基、羧基、-CONH₂、-SO₃H、-R¹¹中的任一种的1个以上的基团取代；R¹¹表示碳数1～8的烷基或者碳数2～8的烯基；R¹¹中的该烷基和烯基可以被苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、碳数3～7的环烷基、氰基、硝基、羟基、氧代、硫代、羧基、-CONH₂、-SO₃H中的任一种的1个以上的基团取代，进而，构成该烷基和烯基的1个以上的亚甲基也可以被亚苯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚环己基、亚环戊基、-O-、-S-、-CO₂-、-NHCO-、-NR⁸-、-N⁺W^-R⁹R¹⁰-中的任一个置换；R⁸、R⁹、R¹⁰、W^-如上所述；

III)N⁺R^5aR^6aR^7a表示吡啶

环、喹啉

环或者异喹啉

环；其中，与Z^a的键合位置为铵氮原子；该吡啶环、喹啉

环和异喹啉

环可以被氰基、硝基、苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、碳数3～7的环烷基、碳数1～5的烷氧基、羧基、-CONH₂、-SO₃H、卤素、羟基、四氢吡喃基、-R^12a中的任一种的1个以上的基团取代；R^12a表示碳数1～9的烷基或者碳数2～9的烯基；R^12a中的该烷基和烯基可以被苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、碳数3～7的环烷基、氰基、硝基、羟基、氧代、硫代、羧基、-CONH₂、-SO₃H中的任一种的1个以上的基团取代，进而，构成该烷基和烯基的1个以上的亚甲基也可以被亚苯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚环己基、亚环戊基、-S-、-O-、-CO₂-、-NHCO-、-NR⁸-、-N⁺W^-R⁹R¹⁰-中的任一个置换；R⁸、R⁹、R¹⁰、W^-如上所述；

X^-表示Br^-。

2.权利要求1的药物，其中，冠状动脉疾病的治疗或预防剂为胆固醇降低剂。

3.权利要求2的药物，其中，胆固醇降低剂为从3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂、氯贝特(fibrate)类制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸吸附剂、普罗布考、AGI-1067、烟酸或其衍生物、微粒体转移蛋白(MTP)抑制剂、酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、过氧物酶体增殖-活化受体(PPAR)作用剂、植物甾醇中选出的一种或多种的胆固醇降低剂。

4.权利要求3的药物，其中，选择的胆固醇降低剂为HMG-CoA还原酶抑制剂。

5.权利要求4所述的药物，其中所说的HMG-CoA还原酶抑制剂为从普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀中选出的HMG-CoA还原酶抑制剂。

6.权利要求5所述的药物，作为胆固醇降低剂，同时选择HMG-CoA还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂。

7.权利要求6所述的药物，其中所说的HMG-CoA还原酶抑制剂从普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀中选择，胆固醇吸收抑制剂为依泽替米贝。