KR880001755B1 - 클로르탈리돈의 수용성 고상 분산질의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 이뇨제로 유용한 클로르탈리돈의 수용성 고상 분산질의 신규 제조방법에 관한 것이다.
클로르탈리돈은 1960년대 초 이래 널리 시판되었던 공지의 이뇨제이다. 그런데 클로르탈리돈의 물에 대한 용해도(120㎍/ml)는 한정되어 있으므로, 인체의 위장관에서 잘 흡수되지 않는다. 클로르탈리돈의 고융점(225℃)은 클로르탈리돈 결정이 매우 높은 격자에너지를 갖기 때문이며, 이 격자에너지가 용해를 방해하므로써 위장액에서서의 흡수를 감소시킨다. 따라서 클로르탈리돈의 용해성을 증가시키므로써 그의 생체 이용도를 증가시키는 방법을 모색할 필요가 있다.
용해도가 낮은 각종 약제학적 활성성분에 대한 용해성 및 생체이용도는 일반적으로 문헌[참조 : W.L.Chiou et al., J.Pharm. Sci., 60, 1281(1971) 및 S. Riegelman et al., 미합중국 특허 제 4, 151, 273호]에 기술된 고상 분산질법을 사용하여 특이적으로 개선시킬 수 있다. 치오우(Chiou)에 의해 기술된 문헌에서 용어 "고상 분산질"은 용융법, 용매법 또는 용융-용매법에 따라 제조된, 고상의 불활성 담체 또는 매트릭스 중에 있는 하나 이상의 활성성분의 분산질을 의미한다. 통상의 기계혼합에 의한 고체담체 또는 희석제중의 활성성분의 분산질은 이 용어의 정의내에 포함되지 않는다. 고상 분산질은 또한 "고체 분산질", "고용액" 또는 "공침전물"이라고도 칭할 수 있으며, 용매법에 의해 수득된 고상 분산질을 말할때는 "공침전물"이 자주 사용된다.
용융법에 따라 제조된, 요소중의 클로르탈리돈의 고상 분산질이 용해성의 증가를 나타내는 것으로 디.블럭크(D. Block)에 의해 보고되었다. [참조 : D. Block et al., Pharm. Acta. Helv., 57, 231(1982)]
고상 분산질을 제조하기 위한 "용매법"에 있어서, 활성성분 및 담체를 함유하는 물리적 혼합물을 통상의 유기용매중에 용해시킨 후 증발에 의해 용매를 제거시킴으로써, 통상적으로 활성성분을 수용성 담체중에 분산시킨다. 생성된 고체 분산질을 회수하여, 통상의 방법으로 적절하게 약제학적 제제로 제형화한다.
용매법으로 사용하여, 약제를 함유하는 고상의 분산질을 제조하는데 유용한 각종 수용성 담체는 본 분야에 공지되어 있다. 그런 담체로는 폴리비닐피롤리돈(PVP)및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 약제학적으로 무독한 수용성 중합체가 있다.
고상 분산질을 제조하는 용매법에는 여러 유기용매가 유용한다. 바람직하게는 용매는 (a)활성성분 및 담체를 모두 용해시킬 수 있어야 하고, (b)활성성분 및 담체에 대해 화학적으로 불활성이어야 하며, (c)통상의 기술을 사용하여 증발에 의해 제거가 용이하도록 충분히 휘발성이어야 한다.
탄소수 1내지 4의 알칸올은 일반적으로 용매법에 의한 고상 분산질의 제조에 유용하다. 그런데 저급알칸올, 특히 메탄올 및 에탄올이 클로르탈리돈과 반응하여 R이 C1-C4알킬인 하기의 반응에 따라 알킬 에테르를 생성할 수 있음이 본 분야에 공지되어 있다.
상기의 반응은 문헌[참조 : W. Graf et al. Helv. Chim.Acta., 42, 1085(1959) 및 M.Auterhoff et al., Arch Pharm., 312, 876(1979)]에 기술되어 있다.
클로르탈리돈에 대한 저급 알칸올의 반응성의 관점에서 본 분야의 전문가가 클로르탈리돈의 수용성 고상 분산질을 제조하기 위한 용매법의 용매로서 저급 알칸올, 특히 메탄올 및 에탄올을 사용하지는 않았고, 특히 클로르탈리돈의 시판용 샘플에 불순물로서 아세트산을 함유할 수 있기 때문이다.
본 발명은 분해 생성물로서 알킬 에테르를 실질적으로 생성하지 않으면서, C1-C4알칸올, 특히 메탄올 또는 에탄올을 사용한 용매법으로 클로르탈리돈의 약제학적으로 무독한 수용성 고상 분산질을 제조하는 방법을 제공한다. 특히 본 발명은 (a) 수용성의 약제학적으로 무독한 중합성 담체 및 C1-C4알칸올로 이루어진 용액을 생성시키고, (b) 그렇게 생성된 용액중에 클로르탈리돈을 용해시키며, (c)용액을 증발시켜 C1-C4알칸올을 제거시킴을 특징으로 하여 클로르탈리돈의 수용성이면서 약제학적으로 무독한 고상의 분산질을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 상기에서 언급된 담체는 클로르탈리돈과 C1-C4알칸올과의 반응에서 알킬 에테르 부산물의 생성을 실질적으로 억제하는데 유효한 양을 사용한다.
통상 용매로서의 메탄올 및 수용성의 약제학적으로 무독한 담체로서의 폴리비닐피롤리돈(PVP, 클로르탈리돈 2중량부에 대해서 PVP 1중량부)을 사용하여 제조한 클로르탈리돈의 고상 분산질을, 인체에 25-mg 정제로 투여하면, 시판되고 있는 하이그로톤 t-2 정제(Hygroton tablets)와 비교할때 특이적으로 혈중농도가 증가되고, 최고점에 더욱 빨리 도달되며, 그래프상의 면적(Auc)이 더 넓어지는 것을 알 수 있다.
본 발명의 공정에 사용된 중합성 담체는 약제학적으로 무독해야 하며, 물 및 본 공정에 사용하기 위해 선택한 특정 C1-C4알칸올에 모두 실질적으로 용해되야 한다. 또한, 중합성 담체는 알칸올을 제거한 후에 클로르탈리돈의 고상 분산질을 생성시킬 수 있어야 하며, 상술한 바와 같이 클로르탈리돈과 C1-C4알칸올의 반응에서 발생되는 에테르 생성을 억제시킬 수 있어야 한다. 에테르 생성을 억제시키는 중합성 담체의 능력은, 통상적으로 유리용기중에서 중합성 담체의 존재 및 부재하에, 클로르탈리돈을 C1-C4알칸올(예, 메탄올)중에 용해시킨 후, 용액의 분취량을 클로르탈리돈 함량에 대해서 HPLC 분석(24시간 까지 변화시켜서 얻음)함으로써 측정할 수 있다. 클로르탈리돈의 손실은 40℃에서 24시간후 약 2%까지 허용된다.
바람직한 중합성 담체는 폴리비닐피롤리돈(PVP)인데, 약제학적 활성성분의 고상 분산질을 제조하기 위한 그것의 일반용도는 치오우에 의한 상기의 문헌에 기술되어 있다. 전술한 바와 같이, 문헌에는 에테르 부산물을 생성하는 클로르탈리돈 및 메탄올의 반응이 강산(예, 염산 또는 황상)에 의해 촉매된다는 것이 제시되어 있다. 또한 클로르탈리돈과 메탄올 사이의 반응이 미량의 중금속 이온(예, 철 또는 니켈이온)에 의해서도 촉매되는데, 이 중금속은 시판용 클로르탈리돈에 미량의 불순물로 존재할 수 있거나 철 또는 철합금(예, 스테인레스 스틸)으로 만들어진 가공장치를 사용하므로써 존재할 수 있는 것으로 입증되었다. 클로르탈리돈의 시판용 샘플에 존재할 수 있는 아세트산 자체가 에테르 부산물을 생성시키는 반응을 촉매하지 않는 것이 밝혀졌다 하더라도, 아세트산이 에테르 생성에 대한 중금속 이온의 촉매효과를 증진시킬 수 있다는 증거가 제시된다.
PVP는 미량의 중금속 이온과 착화물을 형성하여, 이들이 촉매작용을 하지 못하도록 하므로써 에테르 생성을 억제한다. 또한 에테르 생성의 억제작용은 어느정도 클로르탈리돈과 PVP간의 화학적 착화물의 생성에 따른 보호효과 또는 고농도 PVP 메질효과에서 기인될 수 있다.
본 발명의 공정에 사용된 중합성 담체량은 클로르탈리돈을 C1-C4알칸올과 혼합했을때 실질적으로 에테르 부산물의 생성을 억제하고, 알칼올을 제거한 후에 클로르탈리돈의 수용성 고상 분산질을 수득하기에 충분해야 한다.
메탄올 사용시, 본 발명의 고정에 사용된 PVP량은 클로로탈리돈 및 PVP를 합한 총 중량의 적어도 20중량%(PVP 1부 : 클로르탈리돈 4부)이어야 한다.
PVP 및 클로르탈리돈을 합한 총 중량의 약 20 내지 약 99%(클로르탈리돈 1부 : PVP 100부)의 범위로 PVP를 사용할 수 있다. PVP를 약 20 내지 약 66중량%(PVP 1부 : 클로르탈리돈 0.5부)를 사용하는 것이 바람직하다. 유리내장 장치의 사용시, PVP의 최적량은 약 25중량%(PVP 1부 : 클로르탈리돈 3부)이다. 스테인레스스틸장치의 사용시는 최적결과를 얻기 위해 PVP를 더 사용하는 것이 필요하며, 약 33중량%의 PVP(PVP 1부 : 클로르탈리돈 2부)가 가장 바람직하다.
본 발명의 공정에 사용된 C1-C4알칸올의 양은 중합성 담체 및 클로로탈리돈을 모두 용해시킬 수 있도록 충분해야 한다. 대규모로 가능한한 고농도의 클로르탈리돈을 사용하여 최상의 결과를 얻을 수 있으미 본 분야에서 숙련된 기술자에게 명백해질 것이다.
그러므로 용해도의 상한선까지의 농도로 클로르탈리돈을 사용하여 공정을 수행해야 한다. 26℃에서, 각종 알칸올에서의 클로르탈리돈의 평형 용해도는 다음과 같다 : 메탄올 -76.1mg/ml ; 에탄올-15.5mg/ml ; 이소프로판올 -3.2mg/ml.
적절한 C1-C4알칸올 중의 중합성 담체의 용액에 클로르탈리돈을 완전히 용해시키기 위해서는 처음의 혼합물을 가열시킬 필요가 있다. 예를들면, 메탄올 사용시, C1-C4알칸올중의 중합성 담체의 용액(특히 메탄올중의 PVP)에 클로르탈리돈을 가한 혼합물을, 완전하 용액으로 만들기 위해 약 55 내지 58℃에서 가열시킬 수 있다. 본 분야에 숙련된 기술자에 의해, PVP 자체가 클로르탈리돈의 C1-C4알칸올에 대한 용해도를 증가시킨다는 것이 알려졌다.
에테르 생성을 억제하는데는 클로로탈리돈 및 중합성 담체의 첨가 순서가 중요하다. 중합성 담체를 C1-C4알칸올에 용해시켜 클로르탈리돈과 알칸올이 접촉되기전에 용액을 생성하는 것이 필수적이다. 클로르탈리돈및 중합성 담체의 물리적 혼합물을 C1-C4알칸올에 가하면(치오우에 의해 상기의 문헌에 기술된 경우), 에테르 생성은 적절히 억제되지 않는다.
유사하게, 클로르탈리돈을 먼저 C1-C4알칸올에 용해시켜 용액을 생성시킨 다음, 중합성 담체를 가해도, 에테르 생성은 적절히 억제되지 않는다. 클로르탈리돈을 C1-C4알칸올중의 중합성 담체의 용액에 가할때, 에테르 생성이 실질적으로 억제되며, C1-C4알칸올을 증발시킨후에 고상 분산질은 바람직하지 못한 에테르부산물을 실질적으로 함유하지 않는다.
일반, 중합성 담체와 C1-C4알칸올로 이루어진 용액에 클로르탈리돈을 가하면, 그 용액을 계속해서 가열시키면서 적어도 1시간 동안, 또 실온에서 적어도 4일동안 에테르를 생성하지 않는다. 메탄올 및 PVP를 사용하여 통상적으로 공정으로 수행하는 동안, 클로르탈리돈의 용액을 완결시키기 위해 온도를 약 10분동안 55℃로 유지시킬 필요가 있을 따름이다.
본 발명의 공정에 사용된 C1-C4알칸올은 탄소수 1 내지 4의 포화 유기 모노-알코올이며, 예를 들면 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올 또는 3급 -부탄올이 있다. 메탄올 및 에탄올이 바람직하다. 메탄올은 고농도의 클로르탈리돈을 용해시킬 수 있기 때문에 가장 바람직하다.
본 발명의 공정은 예를 들면, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA)과 같은 킬레이트제의 존재하에 수행될 수 있는데, 이 킬레이트제는 용액중에 존재하는 미량의 중금속과 착화물을 형성하며 추가로 제거할 수 있다.
EDTA와, 용매로서 메탄올을 함께 사용하면, EDTA를 용해시키는 위해서는 용액중에 수분(적어도 5%)이 포함되어야 한다. 그런데, 이것은 요구된 메탄올량이 증가함에 따라 클로로탈리돈의 용해도를 저하시킨다. 중합성 담체와 킬레이트제를 병용하므로써, 중합성 담체량을 감소히킬 수 있다. 특정 킬레이트제의 선태과 용도는 본 분야에 숙련된 기술자에게 명백하다.
용매를 증발시키기 위한 본 분야의 통상적인 방법을 사용하여, C1-C4알칸올 중의 중합성 담체의 용액중에 클로르탈리돈을 용해시켜 생성한 용액으로부터 클로르탈리돈의 고상 분산질을 회수할 수 있다. 클로르탈리돈의 건조, 수용성 고상 분산질은 이뇨제로 직접 사용할 수 있거나, 경우에 따라서는 통상의 약제학적 방법 또는 기술을 사용하여, 정제 또는 캅셀제와 같은 통상의 약제학적 고체 용량형으로 사용할 수 있다.
메탄올에서 PVP중의 클로르탈리돈의 고상 분산질을 회수하는 바람직한 방법에 있어서, 클로르탈리돈 및 PVP를 함유하는 메탄올 용액을, 유동층 제립기(fluid bed granulator)를 사용하여 통상적인 기술로 락토오즈(또는 기타 적절한 부형제)상에 분무 피막시켜 고상 분산질로 피막된 락토오즈 입자의 유동성 분말을 얻는다. 생성된 고상 분산질은 약제학적 분야에 공지된 방법으로 통상적인 고형의 약제학적 제제(예, 정제 또는 캅셀제)로 제형화할 수 있다.
클로르탈리돈 및 PVP를 함유하는 용액에서 메탄올을 제거하기 위해 유동층 제립기를 사용하면, 공정중에 사용된 생성물 온도가 최종생성물의 에테르 함량 및 메탄올 함량에 모두 영향을 끼칠지도 모른다. 분무속도 및 주입공기 온도를 조화시켜 생성물의 온도를 45 내지 55℃로 유지시킬때 최상의 결과가 얻어진다.
경우에 따라서는, 유동충 제립기에서 락토오즈-피막된 생성물상에 물을 분무시킴으로써 메탄올 잔사를 제거시킬 수 있다. 분무속도 및 주입공기 온도를 조화시켜 생성물의 온도를 28 내지 32℃로 유지시킬때 최상의 결과가 수득된다.
본 명세서에 기술된 바와 같이 제조된 클로르탈리돈의 고상 분산질을 사용하기에 적절한 약제학적 조성물은 본 분야에 숙련된 기술자에게 명백해질 것이다. 그 조성물은 바람직하게는 정제 또는 캅셀제일 수 있으며, 윤활제, 붕해제, 충진제, 피복제 등과 같은 기타의 통상적인 불활성 담체 또는 부형제를 함유할 수 있다. 락토오즈 입자상에 피막된, PVP 중의 클로르탈리돈의 고상 분산질을 함유하는 정제에 있어서, 바람직한 부형제로는 미세 결정성 셀룰로오즈, 나트륨 스타치 글리콜레이트, 교질성 이산화규소, 및 마그네슘 스테아레이트가 있다. 바람직하게는 정제중의 클로르탈리돈량은 약 5mg내지 약 25mg의 범위일 수 있다. 클로르탈리돈을 25mg 함유하는 정제가 현재 시판되고 있다. 클로르탈리돈의 1일 복용량은 통상 체중 kg 당 0.2 내지 1.3mg이다.
본 발명은 또한 인체를 포함한 온혈동물에게, 이뇨작용 유효량의 본 발명의 따른 클로르탈리돈의 고상 분산질을 투여함으로써, 언급된 동물을 이뇨시키는 방법도 제공한다. 바람직한 방법에 있어서, 고상 분산질의 분산제로서 PVP를 사용하며, 그 분산질을 락토오즈 입자상에 분무 피막시킨다. 기타의 약제학적으로 무독한 부형제를 함유하는 정제에 있어서, 고상 분산질 또는 락토오즈상에 분무 피막된 고상 분산질을 사용하는 것이 바람직하다.
다음에 실시예는 본 발명이 특정 태양을 설명한다. 그런데 본 발명은 후술하는 특정 실시예에 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
A. 유리용기 중에서, 메탄올에 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 가함으로써 메탄올 25ℓ중의 666.0g의 용액을 제조한다. 이 용액에 클로르탈리돈 2000.0g을 가한다. 이 혼합물을 55 내지 58℃로 가열하여 클로르탈리돈을 용해시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 유동층 제립기(Glatt WSG-5)를 사용하여 락토오즈 5334.0g에 생성용액을 분무 피막시킨다. 분무 피막공정에서 사용된 온도 조건 및 분무속도는 다음과 같다 :
주입공기 온도 : 100℃
용액의 분무속도 : 137ml/분
공정중의 평균 생성물 온도 : 70℃
최종 생성물 온도 : 80℃
B. 메탄올에 클로르탈리돈을 가한 후 그 혼합물은 55 내지 58℃로 가열시킴으로써 메탄올 25ℓ중의 클로르탈리돈 2000.0g의 용액을 제조한다. 이 생성용액에 PVP 666.0g을 가한다. (A)에 기술된 바와 유사한 조건하에, 유동층 제립기를 사용하여 락토오즈에 생성용액을 분무 피막시킨다.
C. (A)와 (B)에서 수득된, 건조 고상 분산질을 클로르탈리돈 및 클로르탈리돈 메틸 에테르 함량에 대해서 분석한다. (A)에서 수득된 생성물에서 클로르탈리돈 약 0.8%가 메틸 에테르로 전환된 반면, (B)에서 수득된 생성물에서는 약 37%가 메틸 에테르로 전환되었다. (A)및 (B)에서 수득된 건조 생성물을 클로르탈리돈 25mg에 상당하는 용량으로 경질젤라틴 캅셀에 충진하다. 사냥개에게 투여했을때, (A)의 생성물은 시판용 하이그로톤 t-3 정제(25mg)와 비교하여 특이적이고, 혈중농도가 더욱 증가되었고, 최장점에 더욱 신속히 도달되었으며, 그래프(Aucs)상의 면적을 더욱 증가시켰다. 유사하게 개에게 투여했을대, (B)의 생성물은 (A)의 생성물가 비교하여 특이적으로, 혈중농도가 저하되었고 최상점에 달하는 시간이 늦어졌다.
[실시예 2]
스테인레스 스틸 용기에서 메탄올중에 PVP를 가하여, 메탄올 363ι중의 폴리비닐피롤리돈(PVP) 22.5kg의 용액을 제조한다.
이 용액에 클로르탈리돈 45kg을 가한다. 이 혼합물은 55℃에서 가열하여 클로르탈리돈을 용해시킨다. 55℃에서 1시간 동안 용액을 방치시킨후, 용액을 냉각시켜 실온에서 18시간 동안 방치시킨다. 다음에 유동층 제립기(Glatt WSG 120)를 사용하여 락토오즈(USP Fast Flo)112.5kg 상에 용액을 분무 피막시킨다. 분무피막 공정에 사용될 온도조건 및 분무속도는 다음과 같다.
주입공기온도 : 60℃
용액의 분무 속도 : 1.0ℓ/분
공정주의 평균 생성물 온도 : 49℃
최종 생성물 온도* : 75℃
*분무 공정을 완결한 후 10분 동안 84℃의 주입 공기 온도에서 가열을 계속한다.
분무 피막 공정에서 수득된 생성물에 대한 분석은 다음과 같다 :
클로르탈리돈 240mg/g
클로르탈리돈 메틸 에테르 0.9mg/g
클로르탈리돈 카복실산 0mg/g
메탄올 잔사 1.8%(W/W)
용해(10분 후에 용해된 %) 100%
[실시예 3]
다음이 방법은 메탄올 잔사를 제거하기 위해 유동층 제립기 상에서 생성물을 수처리하는 방법으로 설명한다.
락토오즈상 클로르탈리돈/PVP 분산질의 배치 139.3kg(물질의 3개의 분리로트(lot)로 제조)에, 다음의 온도 및 공정조건을 사용하여 유동층 제립기에서 물을 분무한다 :
주입공기 온도 : 85℃
분무속도 : 1800ml/분
공정중의 평균 생성물 온도 : 31℃
최정 생성물 온도 : 65℃
분무된 물의 총량 : 300kg
분무의 총 소요시간 : 3.25시간
수처리하기 전과, 후의 생성물에 대한 분석결과는 다음과 같다 :
[실시예 4]
25mg의 클로르탈리돈을 함유하는 정제를 통상의 직접 압착법으로 제조한다. 바람직한 정제의 제형은 하기로 설명한다.
Claims (12)
- 수용성의 약제학적으로 무독한 중합성 담체 및 C1-C4알칸올로 이루어진 용액을 생성시키고, 이렇게하여 생성된 용액에 클로르탈리돈을 용해시킨 다음, 이 용액으로 부터 C1-C4알칸올을 증발 제거시키는 단계로 이루어지며, 여기에서 상기 언급된 담체는 클로르탈리돈과 C1-C4알칸올과의 반응에서, 알킬 에테르 부산물의 생성을 실질적으로 억제시키기에 유효한 양으로 사용함을 특징으로 하여 클로르탈리돈의 약제학적으로 무독한 수용성 고상 분산질을 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서, 중합성 담체가 폴리비닐 피롤리돈인 방법.
- 제1항에 있어서, C1-C4알칸올이 메탄올인 방법.
- 제1항에 있어서, 담체가 폴리비닐피롤리돈이고 C1-C4알칸올이 메탄올인 방법.
- 제4항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈 대 클로르탈리돈의 중량비가 적어도 1 : 4인 방법.
- 제5항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈 대 클로르탈리돈의 중량비가 1 : 4 내지 1 : 0.5인 방법.
- 제5항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈 대 클로르탈리돈의 중량비가 1 : 3 내지 1 : 2인 방법.
- 제4항에 있어서, 용액을 락토오즈 입자상에 분무 피복시킴으로써 용액으로 부터 메탄올을 증발시키는 방법.
- 제1항의 방법에 의해 생성된 클로르탈리돈의 고상 분산질.
- 제9항에 있어서, 제4항의 방법에 의해 생성된 클로르탈리돈의 고상 분산질.
- 제9항에 있어서, 제8항의 방법에 의해 생성된 클로르탈리돈의 고상 분산질.
- 제8항의 방법에 의해 생성된, 락토로즈 입자상에 분무 피복된 클로르탈리돈의 고상 분산질의 이뇨 유효량, 및 하나 이상의 약제학적으로 무독한 정제제조용 부형제로 이루어짐을 특징으로 하는 약제학적으로 무독한 이뇨제용 정제 조성물.
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