KR20050086519A - 새로운 결정 형태를 가진 아데포비어 디피복실 및 그조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 9-[2-[비스(피발로일옥시)-메톡시]포스피닐]메톡시]에틸]아데닌, 즉 아데포비어 디피복실의 새로운 결정형태와 상기 새로운 결정형태를 포함한 조성물 및 상기 결정의 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 새로운 결정 형태의 화합물 및 그 조성물에 관한 것으로, 특히, 화합물 명명법상 명칭이 9-[2-[비스(피발로일옥시)-메톡시]포스피닐]메톡시]에틸]아데닌 (9-[2-[[bis[(pivaloyloxy)-methoxy] phosphinyl] methoxy] ethyl] adenine)인 아데포비어 디피복실의 새로운 결정형태와 상기 새로운 결정형태를 포함한 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 상기 새로운 결정형태를 제조하는 방법을 개시한다.
신규한 항 바이러스성 약물인 아데포비어 디피복실(이하, "AD")은 화합물 명명법상 명칭이 9-[2-[비스(피발로일옥시)-메톡시]포스피닐]메톡시]에틸]아데닌인 뉴클레오티드 역전사효소 저해제로서, HIV 및 B형 간염(HBV)에 대해 뛰어난 생체 내 항 바이러스 활성을 나타낸다. 상기 물질의 항 바이러스 활성에 대하여는 Barditch-Crovo P 등의 J. Infect. Dis., 176(2):406,1997 및 Starrett 등의 J. Med. Chem., 37:1857-1864(1994)을 참조할 수 있다.
자연상태에서 AD는 무정형(amorphism)과 결정형(crystal)의 2가지 형태를 가지는 것으로 알려져 있다. PCT 특허출원 "약물 제제" (국제공개번호: W00035460A)는 무수 결정성 AD 및 이수화물 결정성 AD 및 알칼리성 부형제를 포함하는, 보다 안정한 AD의 약학적 조제를 개시하고 있다. 다른 특허출원인 W09904774A는 하나 이상의 결정형의 AD를 포함한 조성물을 개시하고 있는 바, 상기 AD 조성물은 무수 결정형, 수화물 형태, 용제화 형태 및 염 결정 형태를 포함한다.
상이한 결정형태의 약물 화합물은 서로 다른 융점, 용해도 및 밀도를 가지는 것으로 알려져 있다. 동시에, 이러한 화합물 결정의 유동성 및 탄성변형성(flexibility)과, 약학적 제제 내에서 상기 결정의 용해속도, 안정성 및 유효성 등도 상이할 수 있다. 예를 들어, γ-형태의 인돌라신은 안정성이 떨어지지만, α및 β형의 화합물에 비해 용해성, 생물활성 및 약리학적 면에서 보다 우수하다. 나아가, 상이한 결정 형태는 특정 조건하에서 상호 전환(enantiotropic)될 수 있다. 예를 들어, 습식 과립화 공정에서 상기 약물은 첨가된 용매 내에 용해되어 이후 건조 공정에서 재결정화되어 새로운 결정형을 수득할 수 있으며, 이는 상기 약물의 용해성과 상기 약물을 포함한 약학적 조성물의 균일성에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 제조 및 저장 중 적절한 안정성을 가지는 결정형을 선택할 필요가 있다. 예를 들어 인슐린 아연의 경우, 안정한 결정형의 용해속도는 준안정형(metastable form) 보다 느리다. 따라서, 이들 결정 형태의 비율을 조정함에 의해 단기, 중기 또는 장기 방출성의 현탁액을 수득할 수 있다. 따라서, 제약 분야에서는 반드시 가장 안정한 결정형태를 선택하여야 할 필요는 없으며, 임상학적 용도, 제조 원가, 주기 및 공정 등과 같은 다양한 요인에 따라 결정형태를 정할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 결정성 AD의 DSC 열 그래프이고,
도 2는 본 발명에 따른 결정성 AD의 X-선 회절 패턴을 나타내며,
도 3은, 본 발명의 결정성 AD의 푸리에 변환 스펙트럼이고,
도 4는 본 발명의 결정성 AD의 확대도이다.
발명의 개요
AD에 대한 연구의 결과, 본 발명자들은 AD의 신규한 결정형태의 경우, 우수한 용해성, 분산성 및 유동성을 나타내는 것을 확인하였다. 나아가, 상기 결정형태는 상기 AD를 포함한 조성물의 제조 및 제제화를 용이하게 할 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 측면은, AD의 신규 결정 또는 AD의 신규한 결정형에 관한 것으로, 상기 신규한 결정형의 분말 X-선 회절 패턴은, 2θ로 표시하였을 경우, 약 3.60 및/또는 약 7.28 및/또는 약 15.08 및/또는 약 17.24 및/또는 약 17.96 및/또는 20.12 및/또는 약 22.24에서 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 측면은 결정성 AD 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 결정성 AD의 분말 X-선 회절패턴은, 2θ로 표시하였을 경우, 약 3.60 및/또는 약 7.28 및/또는 약 15.08 및/또는 약 17.24 및/또는 약 17.96 및/또는 20.12 및/또는 약 22.24에서 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 측면은, 새로운 AD 결정을 제조하기 위한 방법을 제공하는 바, 상기 방법은, 공지된 방법 또는 시판 중인 AD를 유기 용매에 용해시키고, 이어서, 수득한 유기 용액을 스프레이 건조시켜 신규한 AD 결정을 수득하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가적 측면은, 상기 신규한 결정 AD 또는 AD의 신규한 결정 형태를 70wt% 이상 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 결정성 AD는 적절한 융점을 가진다. 나아가, 시차 주사 열량계(DSC), 적외선 흡수 스펙트럼(IR), 분말 X-선 회절(XRD), 융점 측정에 의해, 상기 결정형 AD은, 하기 사항에 있어, 이미 존재하는 것과는 상이한 무수 결정형인 것이 확인되었다: DSC 열 그래프에서 흡열 피크는 94.5℃에 존재하고(참조: 도 1), 그의 융점은 94℃ 내지 95℃이며, 그의 XRD 패턴은 2θ로 표시하였을 경우, 약 3.60 및/또는 약 7.28 및/또는 및/또는 약 7.76 및/또는 약 12.32 및/또는 약 15.08 및/또는 약 16.28 및/또는 약 17.24 및/또는 약 17.96 및/또는 약 20.12 및/또는 약 21.40 및/또는 약 22.24에서 피크를 나타내며, 보다 전형적인 피크는, 약 3.60 및/또는 약 7.28 및/또는 약 15.08 및/또는 약 17.24 및/또는 약 17.96 및/또는 20.12 및/또는 약 22.24에 존재하며(참조: 도 2); 퓨리에 변환 적외선 분광 스펙트럼(FTIR)은, 약 3320cm-1, 약 3160cm-1, 약 2975cm-1,약 2935cm-1, 약 1755cm-1, 약 1650cm-1 , 약 1595cm-1, 약 1385cm-1, 약 1355cm-1 및 약 1152cm-1 위치에서 피크를 가지며, 보다 전형적으로는, 약 3320cm-1, 약 3160cm-1, 약 2975cm-1, 약 1755cm-1 및 약 1650cm-1 위치에서 피크를 나타낸다(참조: 도 3). 상기 결정형 AD의 확대사진은 도 4에 나타내었다.
본 발명의 AD의 원료는 J. Med. Chem., (1994) 19:1857-1864에 기재된 방법에 따라 제조 및 회수될 수 있다. 이어서, 상기 AD를 메탄올(약 4%) 및 메틸렌 클로라이드(약 96%)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼으로부터 용출시키고, 약 35℃에서 감압하에 회전 증발시키 다음, 이어서 비정질 또는 무정형의 AD 침전물을 수득한다.
본 발명에 따라, 본 발명자들은 X-선 회절(X-RD) 및 DSC를 포함한 일반적으로 허용되는 방법에 의해 본 발명의 신규한 결정 또는 결정형을 특성화하였다. 일반적으로 화합물의 주어진 결정형태는 특정한 X-RD 패턴을 가진다.
결정형 AD를 확인하기 위한 추가의 분석으로서는, 시차 주사 열량계(DSC), 융점 측정 및 적외선 흡수 분광스펙트럼(IR)을 들 수 있다. DSC는 그 결정구조의 변화 또는 용융에 의해 열을 흡수하거나 방출하는 열적 전이 온도를 측정한다. 연속적인 분석에 따르면, 열적 전이 온도 및 융점은 일반적으로 대략 2℃의 범위 내이며, 통상 1℃ 내이다. 본 발명에서, 화합물이 주어진 값에서 DSC 피크 또는 융점을 가지는 경우, DSC 피크 또는 융점은 2℃ 내이다.
DSC는 상이한 AD 결정형을 확인하기 위한 대안적 방법을 제공한다. 상이한 결정형은 (적어도 부분적으로) 서로 다른 전이 온도 프로파일에 의해 구별가능하다. IR은 광에 반응하여 진동하는 특정 화학적 결합에 의한 적외선 광 흡수를 측정한다. DSC 및 IR은 AD 결정을 기술하는 물리화학적 정보를 제공할 수 있다.
한 구현예에 따르면, 본 발명의 결정성 AD는 하기 단계로 이루어진 방법에 의해 준비된다: a. 둥근 바닥 플라스크 내에 공지된 방법에 의해 제조된 AD를 위치시키는 단계; b. 상기 AD에 유기 용매를 부가하고 초음파적으로 용해시켜 AD 용액을 형성하는 단계; c. 상기 단계(b) 에서 제조된 용액을 스프레이 건조하는 단계; d. 분말을 모아 상기 결정성 AD를 수득하는 단계.
단계(b)에서, 유기 용매는 무수 에탄올, 메탄올, 아세톤, 아세톤 니트릴/디-n-부틸에테르 및 메틸렌 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택할 수 있다. 이 중 에탄올은 독성이 낮고, 유기 잔류물이 낮으며, AD에 대해 우수한 용해도를 가져 공정 중 에탄올의 소비를 줄인다는 측면에서 바람직하다. 유기용매의 농도는 100 내지 300 g/L, 바람직하게는 200g/L이다. 상기 단계(c)에서, 도입 공기 온도(inlet air temperature)는 85 내지 100℃, 바람직하게는 95℃로 설정된다. 측정된 도입 공기 온도는 85 내지 100℃, 바람직하게는 95℃이다. 측정된 출구 공기 온도(outlet air temperature)는 50 내지 75℃, 바람직하게는 60℃이다. 펌프 출력효율은 5 내지 15%, 바람직하게는 8%이다. 공기 펌프 출력 효율은 70 내지 95%, 바람직하게는 85%이다. 에어 컴프레서의 공기흐름 속도는 600L/L-800L/L, 바람직하게는 700L/L이다.
결정은 그의 모든 구성 원자(들), 분자(들) 또는 이온(들)이 3차원에서 정렬된 배열을 가지는 고체 물질이다. 유기 약물 화합물의 결정은 분자 격자에 속하지만, 공정조건이 다른 경우 상이한 결정이 생성된다. 나아가, 동일한 약물의 다른 결정은 현저히 다른 외관, 용해도, 융점, 밀도, 용해 및 생물활성 등을 가져오며, 그의 안정성과 생물활성에 영향을 준다. 이러한 관점에서, 신규 약물의 개발 및 심사허가, 약물의 제조와 품질 관리 및 신약 최종 제형 전 디자인에서 약물 결정형에 대한 연구는 필수적이고 중요한 측면이 되고 있다.
본 발명에서, "스프레이 건조(spraying drying)"라는 용어는, 고온기류에서 약물용액 또는 추출물(extract)을 미세 액적으로 분무화(atomization)하고 상기 수득된 액적을 순간적으로 건조시키는 건조방법을 의미한다. 노즐의 출력에 따라, 상기 건조장치는, 원심분무 건조탑(cetrifugal spray drying tower) 및 압력분무 건조탑(pressure spray drying tower)로 분리된다.
본 발명에 따르면, AD의 원료는 종래 기술의 방법에 의해 제조되거나 시판되는 것일 수 있다.
본 발명의 조성물은, 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 안정된 결정성 AD와, 약학적으로 허용가능한 담체 혹은 희석제를 포함한다. 본 발명에 따른 약물 조성물은 투약에 적절한 임의의 경로, 예를 들어, 경구투여, 국소투여, 비경구 투여 또는 흡입투여 등의 경로를 편리하게 사용할 수 있으며, 바람직하게는 경구적으로 투여된다. 전형적으로, 본 발명의 조성물은 결정성 AD 및 종래 기술상의 담체를 사용하여, 당업계에 공지되어 있는 표준화된 방법에 의해 수득할 수 있다. 이러한 방법은, 혼합, 과립화 및 타정(tabletting)를 포함한다. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제는 혼합되는 활성성분의 양, 투여경로 및 다른 공지된 요인에 의해 달라진다는 것이 당업자에게 잘 알려져 있다. 상기 조성물은 약 1 내지 40 중량%, 바람직하게는 5 내지 30 중량%의 AD를 활성성분으로서 포함하며, 이 경우, 상기 AD 중 70% 이상이 본 발명에 따른 결정성의 AD이다. 본 발명의 조성물은 선택에 따라 소정량의 무정형 AD를 포함할 수 있다.
본 발명의 결정성 AD는 친유성이다. 상기는 경구투여 후 쉽게 흡수되며, 그의 모화합물(parent compound), 9-[(포스포노메톡시)에틸]아데닌(PMEA, 아데포비르)로 신속하게 분해된다. 현재까지, AD를 포함한 주요 제형은 현탁액, 정제 및 캅셀이다. 연구에 따르면, 수용성 현탁액 내에 AD가 포함되며, PMEA의 생물활성은 약물의 용해성에 대해 독립적이다. 따라서, 적절한 제형의 AD는 정제 또는 캅셀이다. 상기 약물은, 알약, 정제와 같은 고형의 단위 제형으로 압축되거나, 약학적으로 허용가능한 적절한 담체와 혼합된 후 캅셀 가공될 수 있다. 종래 기술에 따른 첨가제, 예를 들어, 충전제, 착색제 및 바인더를 정제와 같은 단위 제형의 제조에 첨가할 수 있다. 전형적으로, AIDS 치료를 위한 투여 형태는 결정성 AD를 100 내지 400 mg/unit, 바람직하게는 100 내지 200mg/unit의 양으로 포함한다. B형 간염 치료를 위한 제형은 결정성 AD를 1 내지 80mg/unit, 바람직하게는 5-20mg/unit의 양으로 포함한다.
본 발명에 따르면, 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 활성 성분과 함께 투여가능한 유기 또는 무기 담체로서, 고형의 약학적 제제를 위한 것, 예를 들어, 부형제, 윤활제, 바인더 및 붕괴제와, 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예를 들어, 착색제 및 감미제 등을 포함한다.
바람직한 부형제로서, 락토오즈, 슈가, D-만니톨, D-솔비톨, 스타치, α-스타치, 덱스트린, 결정성 셀룰로오스, 저치환성 히드록시프로필셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC-Na), 아라비아검, 덱스트린, 아밀로펙틴, 경질 무수 규산(light anhydrous silicic acid), 합성 알루미늄 실리케이트, 알루미늄-마그네슘 실리케이트 등을 예시할 수 있다.
바람직한 윤활제로서, 마그세슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈쿰 파우더(talcum powder), 실리카겔을 들 수 있다.
바람직한 바인더로서, α-스타치, 슈크로즈, 글루틴, 아라비아 검, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스, 슈가, D-만니톨, 트레할로오즈(trehalose), 덱스트린, 아밀로펙틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC) 및 피롤리돈 등을 들 수 있다.
바람직한 붕괴제로서는, 락토오즈, 슈가, 스타치, 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 경질 무수 실리카산 및 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스를 예시할 수 있다.
바람직한 착색제로서는, 수용성 식용 염료 시트르산 옐로우, 예를 들어, 식용 레드 No. 2, 식용 옐로우 No. 4 및 No. 5, 식용 블루 No. 1 및 No. 2; 수불용성 염료, 예를 들어, 상기 언급한 식용 염료 시트르산 옐로우의 알루미늄염; 천연염료, 예를 들어, 베타-카로텐, 클로로필 및 아이론 레드(iron red)를 예시할 수 있다.
바람직한 감미제로서는, 사카린 소디움, 포타슘 글리시레티네이트 디베이직(potassium glycyrrhetinate dibasic), 아스파르탐(aspartame) 및 스테비오사이드(stevioside)를 들 수 있다.
실험 실시예: AD의 상이한 결정형의 동물 내 혈장 농도의 동력학적 연구
본 실험에서는, 약물을 원숭이에게 경구투여함에 의해, AD의 하기 2가지 결정형의 생체 내 흡수를 조사하였다: 티안진 킨슬리 파마슈티컬 R&D Co. Ltd.에 의해 제조된, 본 발명의 신규한 결정성 AD 및 GILEAD SCIENCES INC.의 방법에 의해 제조된 결정형 I AD.
본 실험은 신규한 결정성 AD의 적용을 위한, 유용한 임상학적 기준을 제공한다.
1. 재료
1.1 시약
메탄올, CR 레벨, Siyou Bio-medicine Technology Co. Ltd. (중국, 티안진), Batch number 020302101.
탈이온수, Semi-conductor Institute (중국, 티안진)
인산 (AR 레벨, The No. 2 Chemical Reagent Factory, 티안진)
B7: The No. 2 Chemical Reagents Factory, 티안진
트리클로로아세트산, Rugao Chemical Reagents Factory
1.2 장비
NL-200TPA 분석저울, Shimidzu Inc. (일본);
TGL-16B 고속 플랫폼 원심분리기, Shanghai Anting Scientific Device Factory (중국);
HPLC 시스템은 WATERS 515 공급 시스템, WATERS 717 오토 샘플러, Spectra UV 검출기 및 ANASTAR 크로마토그램 데이타 워크스테이션을 장착하고 있다;
Xw-80A Vortex blender, Shanghai Jingke Industry Ltd.
1.3 시험 시약
신규한 결정형태의 AD 정제, 흰색이고 각각 10mg의 아데포비어10mg을 포함함. 티안진 킨슬리 파마수티컬 R&D Co. Ltd., 배치 번호 020320
결정형태 I의 AD 정제, 흰색이고 각각 10mg의 아데포비어10mg을 포함함. 티안진 킨슬리 파마수티컬 R&D Co. Ltd., 배치 번호 020225
아데포비어 (PEMA), 화학기준 물질(Chemical Reference Substance: CRS), 티안진 킨슬리 파마수티컬 R&D Co. Ltd.
1.4 동물
체중 5 kg 내지 8kg의 짧은꼬리 원숭이 (인증번호: 2001-03, Beijing Forestry Administration 승인, 문서 [2001] 83)를 Xie′er Animal Health Caring Science and Technology Co. Ltd. (중국, 베이징)으로부터 공급받았다.
2. 시험 방법
아데포비어의 전구약물로서, AD는 아데포비어의 비스-피발록시옥시메틸 에스테르이며, 이는 경구 투여된 아데포비어의 생체 내 생물활성을 증가시킨다. AD는 신속하게 PEMA로 이화되어 혈액 속에서 검출 불가능하게 된다. 따라서, 그의 모화합물 농도가 측정된다.
a. HPLC 조건은 다음과 같다:
이동상: 0.2%의 인산-메탄올-B7 (97:3:0.5)를 탈기하고 0.45㎛의 밀리포어 여과지를 통해 여과함.
유속: 1.0 ml/min
정지상: 5μ 충전제(Tianjin Tianhe Chromatogram Inc.)로 팩킹된 C18-컬럼 (4.6×250mm), 컬럼 온도는 18℃ 내지 22℃
검출: UV 검출 파장 λ = 260nm (0.01 AUFS)
주입 부피: 30㎕
b. 혈액 분석
일정 부피의 혈청을 취하고 동일 부피의 10% 트리클로로아세트산을 부가하였다. 수득된 혼합물을 완전히 흔들어서 30분 이상 가만히 두어 단백질이 침전되도록 하고, 10000rpm에서 2분간 원심분리하였다. 침전물을 분리하고, 30㎕의 상청액을 주입을 위해 제거하였다.
표준 곡선: 상이한 농도의 25㎕ PEMA RSD 용액을 0.475ml의 블랭크 원숭이 혈청에 각각 부가하여 최종 농도가 0, 20, 50, 100, 200, 500, 1000 및 2000ng/m인 혈청 샘플을 두 세트 준비하였다. 동일한 부피의 10%의 트리클로로 아세트산을 상기 샘플에 부가하여 전술한 바와 같이 단백질을 침전시켰다. 30㎕의 상청액을 주입을 위해 제거하였다.
회수 속도(recovery rate): 상이한 농도의 25㎕ PEMA RSD 용액을 0.475ml의 원숭이 혈청에 각각 부가하여 최종 농도가 100, 500 및 2000 ng/m인 혈청 샘플을 5세트 준비하였다. 동일한 부피의 10%의 트리클로로 아세트산을 샘플에 부가하고 전술한 바와 같이 단백질을 침전시켰다. 30㎕의 상청액을 주입을 위해 제거하였다. 절대 회수 속도는 대조군 샘플에 대하여 계산하였다.
1일(within-day) 변동 및 일별(day-to-day) 변동: 100, 500 및 2000ng/m의 표준 혈청 샘플을 제조하여 회수속도 측정에서와 같이 처리하고, 하루동안 6회 측정하여 1일 변동을 측정하고, 연속하여 4일을 측정하여 일별 변동을 측정하였다.
3. 약물의 플라즈마 농도의 결정
동물들로부터 장균을 제거한 후 일주일이 경과한 다음, 실험을 시작하였다. 8마리의 동물을 4마리씩 2개의 군으로 임의 배분하였다. 상기 동물들을 12시간 동안 단식에 투입하고 하나의 군에게, 200ml의 물과 함께 20mg/kg 투여량으로, 신규한 결정형태의 AD를 경구투여하고, 다른 군에게는 결정형 I의 AD를 투여하였다. 투여 후 2시간 경과한 다음, 동물에게 고정량을 먹였다. 투여 전과 투여 후 10분, 20분, 30분, 45분 및 1시간, 2시간 4시간, 6시간, 8시간, 12시간 및 24시간 경과한 다음 팔꿈치 정맥으로부터 총 혈액의 2.0ml 샘플을 수집하였다. 혈청을 분리하고, 측정을 위해 냉동 저장하였다. 역-실험을 2주 후 수행하였다.
4. 결과 및 데이터 가공
상이한 시점에서의 혈장 농도에 기초하여 약동학 파라미터를 계산하였다. 피크 농도의 시간(Tpeak) 및 최대 농도(Cmax)를 측정값으로 사용하였다. 종말 상 제거 속도 상수(terminal phase elimination rate constant: Ke)는, 시간에 대한 종말상(terminal phase)에서 약물의 혈장 농도 로그값의 곡선 중 선형 부분을 맞춤에 의해 구하고, 종말 상 클리어런스 반감시간(T1/2)은 0.693을 Ke로 나누어 계산하였다. AUC0-t는 사다리꼴 법칙에 따라 구하였다.
배분의 겉보기 부피 (Vd) = 투여량/(AUC×Ke);
총 클리어런스 (CL) = 투여량/AUC
2개의 결정형의 데이터 비교: 데이터 Cmax, Ke, T1/2 및 AUC0-t를 t 시험법에 의해 통계학적으로 구하고, Tpeak는 비-파라메트릭(non-parametric) 시험에 의해 가공하였다. 추가로, 비교를 위해 Cmax 및 AUC0-t에 기초하여 2회의 편측 t 시험을 사용하여 바이오-당량성(bio-equivalence)의 비교를 수행하였다.
4.1 방법 결과
a. 표준 곡선
아데포비어의 보유시간은 약 12분이었다. 표준 혈청 샘플의 농도(0 내지 2000 ng/ml)에 대한 피크 면적의 회귀 분석을 수행하고, 그 결과를 표 1에 나타내었다:
b. 회수 속도
트리클로로아세트산을 농도 100, 500 및 2000ng/ml의 농도로 5세트로 표준혈청 샘플에 첨가하여 단백질을 침전시켰고, 미처리 샘플에 대한 처리된 샘플의 피크 면적은 절대 회수속도의 91.9%, 93.9%, 및 96.7%였다. 평균은 94.2±2.4% 였다.
c. 1일 내 및 일별 변동
연구 결과에 의하면, 아데포비어는 1일 내 정확도 및 반복능의 면에서 우수한 성능을 나타낸다. 나아가, 처리된 상청액은 매우 안정하여, 3일 동안 농도에 임의의 변동이 없었다. 모든 변동 상수는 10% 미만이었다.
4.2 약물의 혈장내 농도 결정 및 약동학 파라미터의 맞춤
8마리의 짧은 꼬리 원숭이를 2개의 군으로 나누고, 하나의 군에는 신규한 결정형을, 다른 군에는 결정형 I을 투여하였다. 동물은 오픈 랜덤화 크로스 오버 스킴에 따라 투여하였다. 이 후, 혈청 내 아데포비어 농도는 소정의 시점에서 측정하였다. 결과에 따르면, 각 시점에서 2가지 결정형의 혈장 농도는 매 시점에서 매우 가까웠다. (참조: 표 2) 약동학 파라미터는 아데포비어의 경구 투여 후 시간에 대한 혈장 농도의 곡선에 기초하여 산출하였다. (참조: 표 3)
ASD: 표준 평균 편차
ASD: 표준 평균 편차
주: 군들 간의 상응하는 파라미터의 비교에 기초할 때, 군 간의 통계적 유의함은 없음.
AD의 2개의 상이한 결정형을 20mg/kg의 투여량으로 동물에게 투여한 후, 시간에 대한 아데포비어의 혈장 농도 곡선에 기초한 약동학적 인자를 계산하였다. 2개의 결정형의 평균 T peak는 각각 0.56 및 0.53h, 평균 피크 농도는 각각 545.69ng/ml 및 551.21ng/ml, 평균 제거 반감시간은 각각 12.5h 및 10.5h, 평균 AUC0-t는 2426.37ng.h/ml 및 2723.82 ng.h/ml, 평균 겉보기 부피 분포(Vc)는 각각 19.74L 및 17.50L, 평균 총 클리어런스 속도는 8601.41L/h 및 7723.21 L/h였다. 따라서, 상기 결과는 2개의 군 간에 약동학적 파라미터의 차이에 통계적 유의함이 없음을 보여준다.
4.3 통계 분석
Cmax 및 AUC0-t 값을 비교함에 의해 2개의 결정 형태 사이의 흡수에 있어 차이를 표 4에 나타내었다.
결론
2개의 상이한 결정형 AD를 포함한 정제를 20mg/kg의 투여량으로 원숭이에게 경구투여한 후, 아데포비어의 혈장 수준을 측정하였다. 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 평균 Tpeak, 피크 농도(Cpeak), 2개의 상이한 결정성 AD군 간의 T1/2 및 AUC0-t 를 포함하는 파라미터는 기본적으로 동일하다. 통계적 분석에 따르면, 2개의 형태 사이에 Cpeak 및 AUC0-t 차이는 통계적으로 유의하지 않다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 더 상세히 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1 결정성 AD 의 제조
원료 AD는 Starrett 등의 J. Med. Chem., (1994) 37:1857-1864에 기재된 방법에 따라 제조하고, 신규한 결정성 AD는 하기 방법에 따라 스프레이 건조에 의해 제조하였다:
a. 150ml의 둥근 바닥 플라스크에 전술한 방법으로 제조한 20g의 AD를 위치시키고;
b. 100ml의 무수 에탄올을 부가하여 AD를 초음파적으로 용해시켜 200g/L의 AD 용액을 제조하고;
c. 단계(b)에서 수득한 에탄올 내 상기 AD 용액을 스프레이 건조하고;
d. 분말을 수집함. (상기 분말은 HPLC로 확인한 결과, 99.2% 순도의 AD임).
스프레이 건조의 조건: 도입공기 온도는 95℃로 설정하였다. 측정된 도입 공기온도는 95℃였다. 측정된 출구공기 온도는 60℃ 였다. 펌프 출력 효율은 8%였다. 공기 펌프 출력 효율은 85%였다. 상기 공기 컴프레서의 공기 흐름 속도는 700L/L였다.
스펙트럼에 의한 확인
전술한 방법에 의해 제조된 결정형 AD의 경우, DSC 열 그래프에 있어 약 94.5℃에서 흡열 피크가 관찰되었고; 분말 XRD 패턴에서 2θ로 나타낸 특정피크는 약 3.60, 약 7.28, 약 7.76, 약 12.32, 약 15.08, 약 16.28, 약 17.24, 약 17.96, 약 20.12, 약 21.40 및 약 22.24에 존재하며, 퓨리에 변환 적외선 분광 스펙트럼(FTIR)은, 약 3320cm-1, 약 3160cm-1, 약 2975cm-1, 약 2935cm-1, 약 1755cm-1, 약 1650cm-1 , 약 1595cm-1, 약 1385cm-1, 약 1355cm-1, 약 1152cm-1 위치에서 피크가 나타났다.
실시예 2 결정성 AD 의 제조
원료 AD는 Starrett 등의 J. Med. Chem., (1994) 37:1857-1864에 기재된 방법에 따라 제조하고, 신규한 결정성 AD는 하기 방법에 따라 스프레이 건조에 의해 제조하였다:
a. 150ml의 둥근 바닥 플라스크에 전술한 방법으로 제조한 10g의 AD를 위치시키고;
b. 100ml의 무수 에탄올을 부가하여 AD를 초음파적으로 용해시켜 100g/L의 AD 용액을 제조하고;
c. 단계(b)에서 수득한 에탄올 내 상기 AD 용액을 스프레이 건조하고;
d. 분말을 수집함. (상기 분말은 HPLC로 확인한 결과, 99.0% 순도의 AD임).
스프레이 건조의 조건: 도입 공기 온도는 85℃로 설정하였다. 측정된 도입 공기온도는 85℃였다. 측정된 출구 공기 온도는 50℃ 였다. 펌프 출력 효율은 5%였다. 공기 펌프 출력 효율은 70% 였다. 상기 공기 컴프레서의 공기 흐름 속도는 600L/L였다.
스펙트럼에 의한 확인
전술한 방법에 의해 제조된 결정형 AD의 경우, DSC 열 그래프에 있어 약 94.5℃에서 흡열 피크가 관찰되었고; 분말 XRD 패턴에서 2θ로 나타낸 특정 피크는 약 3.60, 약 7.28, 약 7.76, 약 12.32, 약 15.08, 약 16.28, 약 17.24, 약 17.96, 약 20.12, 약 21.40 및 약 22.24에 존재하며, 퓨리에 변환 적외선 분광 스펙트럼(FTIR)은, 약 3320cm-1, 약 3160cm-1, 약 2975cm-1, 약 2935cm-1, 약 1755cm-1, 약 1650cm-1 , 약 1595cm-1, 약 1385cm-1, 약 1355cm-1, 약 1152cm-1 위치에서 피크가 나타났다.
실시예 3 결정성 AD 의 제조
원료 AD는 Starrett 등의 J. Med. Chem., (1994) 37:1857-1864에 기재된 방법에 따라 제조하고, 신규한 결정성 AD는 하기 방법에 따라 스프레이 건조에 의해 제조하였다:
a. 150ml의 둥근 바닥 플라스크에 전술한 방법으로 제조한 30g의 AD를 위치시키고;
b. 100ml의 무수 에탄올을 부가하여 AD를 초음파적으로 용해시켜 300g/L의 AD 용액을 제조하고;
c. 단계(b)에서 수득한 에탄올 내 상기 AD 용액을 스프레이 건조하고;
d. 분말을 수집함. (상기 분말은 HPLC로 확인한 결과, 95% 순도의 AD임).
스프레이 건조의 조건: 도입 공기 온도는 100℃로 설정하였다. 측정된 도입 공기온도는 100℃였다. 측정된 출구 공기 온도는 75℃ 였다. 펌프 출력 효율은 15%였다. 공기 펌프 출력 효율은 80% 였다. 상기 공기 컴프레서의 공기 흐름 속도는 800L/L였다.
스펙트럼에 의한 확인
전술한 방법에 의해 제조된 결정형 AD의 경우, DSC 열 그래프에 있어 약 94.5℃에서 흡열 피크가 관찰되었고; 분말 XRD 패턴에서 2θ로 나타낸 특정 피크는 약 3.60, 약 7.28, 약 7.76, 약 12.32, 약 15.08, 약 16.28, 약 17.24, 약 17.96, 약 20.12, 약 21.40 및 약 22.24에 존재하며, 퓨리에 변환 적외선 분광 스펙트럼(FTIR)은, 약 3320cm-1, 약 3160cm-1, 약 2975cm-1, 약 2935cm-1, 약 1755cm-1, 약 1650cm-1 , 약 1595cm-1, 약 1385cm-1, 약 1355cm-1, 약 1152cm-1 위치에서 피크가 나타났다.
실시예 4 결정성 AD 의 제조
원료 AD는 Starrett 등의 J. Med. Chem., (1994) 37:1857-1864에 기재된 방법에 따라 제조하고, 신규한 결정성 AD는 하기 방법에 따라 스프레이 건조에 의해 제조하였다:
a. 150ml의 둥근 바닥 플라스크에 전술한 방법으로 제조한 25g의 AD를 위치시키고;
b. 100ml의 무수 에탄올을 부가하여 AD를 초음파적으로 용해시켜 250g/L의 AD 용액을 제조하고;
c. 단계(b)에서 수득한 에탄올 내 상기 AD 용액을 스프레이 건조하고;
d. 분말을 수집함. (상기 분말은 HPLC로 확인한 결과, 98.0% 순도의 AD임).
스프레이 건조의 조건: 도입 공기 온도는 90℃로 설정하였다. 측정된 도입 공기온도는 87℃였다. 측정된 출구 공기 온도는 65℃ 였다. 펌프 출력 효율은 12%였다. 공기 펌프 출력 효율은 78% 였다. 상기 공기 컴프레서의 공기 흐름 속도는 700L/L였다.
스펙트럼에 의한 확인
전술한 방법에 의해 제조된 결정형 AD의 경우, DSC 열 그래프에 있어 약 94.5℃에서 흡열 피크가 관찰되었고; 분말 XRD 패턴에서 2θ로 나타낸 특정 피크는 약 3.60, 약 7.28, 약 7.76, 약 12.32, 약 15.08, 약 16.28, 약 17.24, 약 17.96, 약 20.12, 약 21.40 및 약 22.24에 존재하며, 퓨리에 변환 적외선 분광 스펙트럼(FTIR)은, 약 3320cm-1, 약 3160cm-1, 약 2975cm-1, 약 2935cm-1, 약 1755cm-1, 약 1650cm-1 , 약 1595cm-1, 약 1385cm-1, 약 1355cm-1, 약 1152cm-1 위치에서 피크가 나타났다.
실시예 5 결정성 AD 의 제조
원료 AD는 Starrett 등의 J. Med. Chem., (1994) 37:1857-1864에 기재된 방법에 따라 제조하고, 신규한 결정성 AD는 하기 방법에 따라 스프레이 건조에 의해 제조하였다:
a. 150ml의 둥근 바닥 플라스크에 전술한 방법으로 제조한 18g의 AD를 위치시키고;
b. 100ml의 무수 에탄올을 부가하여 AD를 초음파적으로 용해시켜 180g/L의 AD 용액을 제조하고;
c. 단계(b)에서 제조한 에탄올 내 상기 AD 용액을 스프레이 건조하고;
d. 분말을 수집함. (상기 분말은 HPLC로 확인한 결과, 99.0% 순도의 AD임).
스프레이 건조의 조건: 도입 공기 온도는 88℃로 설정하였다. 측정된 도입 공기온도는 85℃였다. 측정된 출구 공기 온도는 68℃ 였다. 펌프 출력 효율은 9%였다. 공기 펌프 출력 효율은 90% 였다. 상기 공기 컴프레서의 공기 흐름 속도는 680L/L였다.
스펙트럼에 의한 확인
전술한 방법에 의해 제조된 결정형 AD의 경우, DSC 열 그래프에 있어 약 94.5℃에서 흡열 피크가 관찰되었고; 분말 XRD 패턴에서 2θ로 나타낸 특정 피크는 약 3.60, 약 7.28, 약 7.76, 약 12.32, 약 15.08, 약 16.28, 약 17.24, 약 17.96, 약 20.12, 약 21.40 및 약 22.24에 존재하며, 퓨리에 변환 적외선 분광 스펙트럼(FTIR)은, 약 3320cm-1, 약 3160cm-1, 약 2975cm-1, 약 2935cm-1, 약 1755cm-1, 약 1650cm-1 , 약 1595cm-1, 약 1385cm-1, 약 1355cm-1, 약 1152cm-1 위치에서 피크가 나타났다.
실시예 6 결정성 AD를 함유한 정제
실시예 1의 결정성 AD를 함유한 정제는 하기의 조제법에 따라 제조되었고, 각 정제는 10mg의 AD를 함유하였다:
성분
함량
결정성 AD 10mg
락토오즈 65mg
예비겔화된 스타치 25mg
크로스카멜로오즈 스타치 3mg
콜로이드성 실리콘 디옥시드 0.25mg
마그네슘 스테아레이트 0.30mg
결정성 AD, 락토오즈, 예비 겔화된 스타치 및 크로스카멜로오즈 소디움(croscarmellose sodium)은 이후 사용을 위해 각각 65-메쉬 스크린을 통과시켰다. AD를 상기 조제법에 기재된 함량으로 칭량하고, 함량을 점차 증가시키는 방식으로 다른 아주번트와 혼합하였다. 혼합물은 65-메쉬 스크린을 3회 통과시켰다. 리포즈 각(angle of repose)는 30°미만으로 측정되었다. 함량을 시험하고 중량을 결정한 후, 6.5mm-직경의 플렛 펀치 핀을 사용하여 혼합물을 직접 압축함에 의해 정제를 제조하였다.
실시예 7 결정성 AD를 함유한 캅셀
실시예 1의 결정성 AD를 함유한 캅셀을 하기 기재된 조제법에 따라 제조하고, 각각의 캅셀은 10mg의 AD를 함유하였다.
성분
함량
결정성 AD 10mg
락토오즈 135mg
예비겔화된 스타치 25mg
크로스카멜로오즈 스타치 3mg
콜로이드성 실리콘 디옥시드 0.25mg
마그네슘 스테아레이트 0.30mg
결정성 AD, 락토오즈, 예비겔화된 스타치 및 크로스카멜로즈 소디움은 이후 사용을 위해 각각 65-메쉬 스크린을 통과시켰다. AD를 상기 조제법에 기재된 함량으로 칭량하고, 함량을 점차 증가시키는 방식으로 다른 아주번트와 혼합하였다. 혼합물은 65-메쉬 스크린을 3회 통과시켰다. 리포즈 각(angle of repose)는 30°미만으로 측정되었다. 함량을 시험하고 체적을 결정한 후, 상기 혼합물을 No. 3 캅셀에 부가하여 캅셀을 제조하였다.
Claims (10)
- Cu 타겟 방사의 분말 X-선 회절 패턴에서, 2θ로 표시된 특성피크가, 약 3.60 및/또는 약 7.28 및/또는 약 15.08 및/또는 약 17.24 및/또는 약 17.96 및/또는 20.12 및/또는 약 22.24에서 나타나는 것을 특징으로 결정성 아데포비어 디피복실.
- 제1항에 있어서,DSC 열 그래프에 있어, 약 94.5℃에서 흡열 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정성 아데포비어 디피복실.
- 제1항에 있어서,융점이 94℃ 내지 95℃인 것을 특징으로 하는 결정성 아데포비어 디피복실.
- 제1항에 있어서,퓨리에 변환 적외선 분광 스펙트럼(FTIR)에 있어, 약 3320cm-1, 약 3160cm-1, 약 2975cm-1, 약 1755cm-1 및 약 1650cm-1 에서 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정성 아데포비어 디피복실.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 결정성 아데포비어 디피복실 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제5항에 있어서,각각의 투여 단위는 100 내지 400 mg의 결정성 아데포비어 디피복실을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제6항에 있어서,각각의 투여량 단위는 1 내지 80 mg의 결정성 아데포비어 디피복실을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 결정성 아데포비어 디피복실의 제조방법으로서,a. 둥근 바닥 플라스크에 결정성 AD를 위치시키는 단계;b. 유기 용매를 부가하고, AD를 초음파적으로 용해시켜 소정 농도의 용액을 형성하는 단계;c. 상기 유기용액을 스프레이 건조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제8항에 있어서,상기 단계(b)의 상기 유기용매는 무수 에탄올, 메탄올, 아세톤, 아세토니트릴/디-n-부틸 에테르 및 메틸렌 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 형성된 상기 유기용액은 100 내지 300g/L의 AD 농도를 가지며,상기 단계(c)에서, 도입 공기온도는 85 내지 100℃로 설정하고, 측정된 도입 공기온도는 85 내지 100℃이며, 측정된 출구 공기온도는 50 내지 75℃이고, 펌프 출력 효율은 5 내지 15%이며, 공기 펌프 출력 효율은 70 내지 95%이고, 공기 컴프레서의 공기 흐름속도는 600L/L 내지 800L/L인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제8항 또는 제9항에 있어서,상기 단계(b)에서 상기 유기 용매는 에탄올이고, 상기 유기용액은 AD 농도가 200g/L이며;상기 (c) 단계에서, 상기 도입 공기온도는 95℃로 설정되고, 측정된 도입 공기 온도는 95℃이며, 측정된 출구 공기온도는 60℃이고, 펌프 출력효율은 8%이고, 공기 펌프 출력효율은 85%이고, 공기 컴프레서의 공기 흐름속도는 700L/L인 것을 특징으로 하는 방법.
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