CN1261430C - 作为阿立新受体拮抗剂应用的苯并氮杂卓及其杂环衍生物 - Google Patents

作为阿立新受体拮抗剂应用的苯并氮杂卓及其杂环衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1261430C
CN1261430C CNB018208762A CN01820876A CN1261430C CN 1261430 C CN1261430 C CN 1261430C CN B018208762 A CNB018208762 A CN B018208762A CN 01820876 A CN01820876 A CN 01820876A CN 1261430 C CN1261430 C CN 1261430C
Authority
CN
China
Prior art keywords
dimethoxy
benzo
benzyl
tetrahydrochysene
azatropylidene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB018208762A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1481380A (zh
Inventor
哈米德·艾萨维
马丁内·克洛泽尔
托马斯·韦勒
拉尔夫·科贝尔施泰因
蒂埃里·西费朗
瓦尔特·菲施利
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of CN1481380A publication Critical patent/CN1481380A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1261430C publication Critical patent/CN1261430C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明涉及新型苯并氮杂卓及其杂环衍生物，以及它们作为有效成分在制备药物组合物中的应用。本发明还涉及相关方面包括该化合物的制备方法，含有一种或多种该化合物的药物组合物，及其作为阿立新受体拮抗剂的应用。

Description

作为阿立新受体拮抗剂应用的苯并氮杂卓及其杂环衍生物
本发明涉及通式(I)的新型苯并氮杂卓及其杂环衍生物，以及它们作为药物的应用。本发明还涉及相关方面包括该化合物的制备方法，含有一种或多种通式(I)化合物的药物组合物，及其作为阿立新受体拮抗剂的应用。
阿立新(orexins)(次呆小病)包括下丘脑产生的2种神经肽：阿立新A(OX-A)(一种33氨基酸肽)和阿立新B(OX-B)(一种28氨基酸肽)。发现阿立新能促进老鼠饲料消耗，暗示这些肽作为中枢反馈机制中介质调节摄食行为的生理作用(Sakurai T.et al.，Cell 1998，92，573-585)。另一方面，也有提议阿立新能调节睡眠和觉醒状态，开创可能的新型治疗发作性睡眠病人的方法(Chemelli R.M.et al.，Cell 1999，98，437-451)。已克隆出两种阿立新受体，且具有哺乳动物特征。他们属于G-蛋白成对受体总科(Sakurai T.et.al.，Cell 1998，92，573-585)。阿立新-1受体(OX1)对OX-A有选择性，阿立新-2受体(OX2)即能结合OX-A，又能结合OX-B。
阿立新受体发现于哺乳动物寄主，可能负责许多生物功能例如，包括但不局限于下述病症：抑郁症；焦虑症；癖嗜症；强迫性机能障碍；情感性神经机能症；抑郁性神经机能症；焦虑性神经机能症；胸腺机能障碍；行为障碍；心理障碍；性功能障碍；性心理功能障碍；性机能障碍；精神***症；狂躁抑郁症；谵妄；痴呆；严重精神发育迟缓和运动障碍如杭廷顿氏舞蹈病、图雷特综合症；摄食障碍如厌食症、贪食症、恶病质和肥胖症；糖尿病；食欲/味觉失常；呕吐/恶心；哮喘；癌症；帕金森氏症；库欣氏综合症/症；嗜碱性细胞腺瘤；泌乳素瘤；高催乳激素血；垂体机能减退症；脑垂体瘤/腺瘤；下丘脑疾病；炎症性肠病；胃diskinesia；胃溃疡；弗勒利希氏综合症；肾上腺垂体疾病；垂体疾病；脑垂体生长激素；肾上腺垂体机能减退；肾上腺垂体机能亢进；下丘脑性腺机能减退；卡尔曼氏综合症(嗅觉缺失、嗅觉减退)；功能性或心理性闭经；垂体机能减退症；下丘脑甲状腺功能减退；下丘脑-肾上腺功能障碍；自发性血催乳素过多；生长激素缺乏的下丘脑障碍；自发性生长激素缺乏；侏儒症；巨人症；肢端肥大症；混乱的生物和生理节奏；与象神经***紊乱、神经原性疼痛、多动腿综合征类疾病相关的睡眠紊乱；心肺疾病，急性和充血性心力衰竭；高血压；低血压；尿潴留；骨质疏松症；心绞痛；心肌梗死；局部出血或出血性中风；蛛网膜下出血；溃疡；过敏症；良性***肥大；慢性肾衰竭；肾病；葡萄糖耐量减退；偏头痛；痛觉过敏；疼痛；对象痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛一样的疼痛增强或过度敏感；急痛；灼痛；非典型性面痛；神经原性疼痛；背痛；复合局部疼痛综合症I和II；关节痛；运动损伤痛；与感染例如HIV有关的疼痛；化疗后疼痛；中风后疼痛；手术后疼痛；神经痛；与象过敏性肠综合征、偏头痛和咽喉痛一样的内脏痛相关的情形；膀胱失禁如压迫失禁；麻醉剂耐量或麻醉剂戒除；睡眠障碍；睡眠呼吸暂停；发作性睡眠症；失眠症；拟梦症；jet-lag综合症；神经变性障碍包括象抑制解除-痴呆-帕金森氏病-肌肉萎缩复合体一样的疾病分类学上的个体；苍白球-脑桥-黑质变性癫痫；抽搐及其它与阿立新有关的疾病。
本发明提供的苯并氮杂卓及其杂环衍生物是人类阿立新受体尤其是OX1和OX2受体的非肽拮抗剂。尤其是这些化合物在治疗肥胖和/或睡眠障碍方面具有潜在效用。
目前，对具有针对特定的OX1或OX2受体，或者同时对OX1和OX2受体起拮抗作用可能性的低分子量化合物的了解不多。近期已公开的WO99/09024，WO00/47577和WO00/47580中，描述苯基脲和苯硫脲衍生物是优选的OX1受体拮抗剂。另外，最近WO00/47576描述肉桂酰胺衍生物是OX1受体拮抗剂。与目前已公开的所有早先的阿立新受体拮抗剂相比，本发明的新型化合物属于完全不同的一类低分子化合物。
本发明涉及符合通式(I)的新型苯并氮杂卓及其杂环衍生物
通式(I)
其中：
R1，R2，R3，R4分别代表氰基、硝基、卤素、氢、羟基、短链烷基、短链烯基、短链烷氧基、短链烯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环氧基、杂环基烷氧基、R11CO-、NR12R13CO-、R12R13N-、R11OOC-、R11SO2NH-、或R14-CO-NH-，或者R2与R3一起以及R1与R2一起和R3与R4一起可与苯环形成一个含有一或两个氧原子的饱和的五、六或七元环；
R5代表芳基、芳烷基、短链烷基、短链烯基、三氟甲基、环烷基、杂环基或者杂环基短链烷基；
R6代表氢、芳基、芳烷基、短链烷基、短链烯基、三氟甲基、环烷基、杂环基或者杂环基-短链烷基；
R7，R8分别代表氢、芳基、芳烷基、短链烷基、短链烯基、环烷基、杂环基或者杂环基-短链烷基；
R9，R10分别代表氢、芳基、芳基环烷基、芳烷基、短链烷基、短链烯基、短链炔基、环烷基、杂环基或者杂环基-短链烷基，其中一个、几个或者全部的氢原子可能被卤素取代或者其中一个或两个氢原子可能被如下基团取代，羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、-O-短链烷基、-NH-短链烷基、-N(短链烷基)2、-S-短链烷基、-COO-短链烷基、-CONH-短链烷基、-CON(短链烷基)2、-CO-短链烷基、-NHCO-短链烷基、-O-具有3至5个碳原子的短链烯基、-NH-具有3至5个碳原子的短链烯基、-N(具有3至5个碳原子的短链烯基)2、-S-具有3至5个碳原子的短链烯基、-COO-具有3至5个碳原子的短链烯基、-CONH-具有3至5个碳原子的短链烯基、-CON(具有3至5个碳原子的短链烯基)2、-CO-具有3至5个碳原子的短链烯基、-NHCO-具有3至5个碳原子的短链烯基、-O-具有3至5个碳原子的短链炔基、-NH-具有3至5个碳原子的短链炔基、-N(具有3至5个碳原子的短链炔基)2、-S-具有3至5个碳原子的短链炔基、-COO-具有3至5个碳原子的短链炔基、-CONH-具有3至5个碳原子的短链炔基、-CON(具有3至5个碳原子的短链炔基)2、-CO-具有3至5个碳原子的短链炔基、-NHCO-具有3至5个碳原子的短链炔基；
R11代表短链烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基或者杂环基-短链烷基；
R12和R13分别代表氧、短链烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基或者杂环基-短链烷基；
R14代表短链烷基、芳基、环烷基、杂环基、R12R13N-、R11O-；
-X-Y-分别代表-CH2-CH2-、-O-CH2-、-S-CH2-、-SO2-CH2-和-NR15-CO-；
R15代表氢、短链烷基或者芳烷基；
以及光学纯的对映异构体、对映异构体的混合物例如外消旋物、光学纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物、非对映异构体外消旋物的混合物、或者内消旋类型及其药用许可的盐类。
本说明中，词语“短链烷基”单独或结合使用时，是指具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1～C8烷基基团的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丁基、叔丁基、戊基同分异构体、己基同分异构体、庚基同分异构体和辛基同分异构体，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基和叔丁基。
词语“短链烯基”单独或结合使用时，如果没有另外说明，是指具有2至5个碳原子的直链或支链烯基，优选烯丙基和乙烯基。
词语“短链炔基”单独或结合使用时，是指具有2至5个碳原子的直链或支链炔基，优选具有炔丙基和正丁炔基。
词语“短链烷氧基”单独或结合使用时，是指短链烷基-O-的一组公式，其中术语“短链烷基”如上述定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、和叔氧丁基，优选甲氧基和乙氧基。
短链烯氧基优选乙烯氧基和烯丙氧基。
词语“环烷基”单独或结合使用时，是指具有3至8个碳原子的环烷基，优选具有3至6个碳原子的环烷基。C3～C8环烷基基团的例子是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基，特别优选环己基或者短链烷基取代的环烷基，且该环烷基优选具有短链烷基的取代基团，例如甲基-环丙基、二甲基-环丙基、甲基-环丁基、甲基-环戊基、甲基-环己基、二甲基-环己基。
词语“芳基”单独或结合使用时，是指可选择带有一个或多个取代基的苯基或萘基，优选是带有一个或二个取代基，每个取代基分别选自氰基、卤素、羟基、短链烷基、短链烯基、短链烷氧基、短链烯氧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基及此类基团，例如苯基、对甲苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁氧基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-羟基苯基、1-萘基和2-萘基。优选羧基苯基、短链烷氧基-苯基、羟基苯基，特别优选苯基。
词语“芳烷基”单独或结合使用时，是指上述定义的短链烷基或环烷基，其中的一个氢原子被上述定义的芳基取代。优选苄基和在苯环上带有羟基、短链烷基、短链烷氧基或者卤素优选氯取代基的苄基。特别优选苄基。
词语“芳基环烷基”单独或结合使用时，是指环烷基部分具有4至7个碳原子的芳基环烷基基团，例如茚满基、四氢萘基、苯并环庚基和苯并环丁基。芳基部分可带有一个或多个取代基，优选的带有一个或两个取代基，每个取代基分别选自氰基、卤素、羟基、短链烷基、短链烯基、短链烷氧基、短链烯氧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基和羧基。
至于词语“杂烷基”和“杂环基-短链烷基”，杂烷基优选五元至十元的单环或双环，可以是饱和、部分不饱和的或芳香族的，具有例如1，2或3个选自氧、氮和硫的相同或不同的杂原子。这样杂环基的例子是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、吲唑基、吲哚基、异氮杂茚基、异恶唑基、恶唑基、喹喔啉基、2，3二氮杂萘基、噌啉基、二氢吡咯基、异苯并呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基。杂环基可带有至多5个，优选1、2或3个可选择的取代基。适合的取代基例子包括卤素、短链烷基、氨基、硝基、氰基、羟基、短链烷氧基、羧基和短链烷氧基-羧基。
词语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
词语“羧基”单独或结合使用时，是指-COOH基团。
根据本发明一组优选的化合物是分子式(II)的化合物
其中：
R1，R2，R3，R4分别代表氰基、硝基、卤素、氢、羟基、短链烷基、短链烯基、短链烷氧基、短链烯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环氧基、杂环基烷氧基、R11CO-、NR12R13CO-、R12R13N-、R11OOC-、R11SO2NH-、或R14-CO-NH-，或者R2与R3一起以及R1与R2一起和R3与R4一起可与苯环形成一个含有一或两个氧原子的饱和的五、六或七元环；
R5代表芳基、芳烷基、短链烷基、短链烯基、三氟甲基、环烷基、杂环基或者杂环基-短链烷基；
R6代表氢、芳基、芳烷基、短链烷基、短链烯基、三氟甲基、环烷基、杂环基或者杂环基-短链烷基；
R7，R8，R9，R10分别代表氢、芳基、芳烷基、短链烷基、短链烯基、环烷基、杂环基或者杂环基-短链烷基；
R11代表短链烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基或者杂环基-短链烷基；
R12和R13分别代表氢、短链烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基或者杂环基-短链烷基；
R14代表短链烷基、芳基、环烷基、杂环基、R12R13N-、R11O-；
-X-Y-分别代表-CH2-CH2-、-O-CH2-、-S-CH2-、-SO2-CH2-和-NR15-CO-；
R15代表氢、短链烷基或者芳烷基；
以及光学纯的对映异构体、对映异构体的混合物例如外消旋物、光学纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物、非对映异构体外消旋物的混合物、或者内消旋类型及其药用许可的盐类。
根据本发明另一组优选的化合物是公式(III)化合物
公式(III)
其中：
R′1和R′2分别代表氢、羟基、短链烷氧基、短链烯氧基或者卤素、或者可与苯环形成一个含有一或两个氧原子的五、六或七元环；
R′3代表芳基、芳烷基、短链烷基、短链烯基、环烷基、杂环基或者杂环基-短链烷基；
R′4，R′5分别代表氢、芳基、芳烷基、短链烷基、短链烯基、环烷基、杂环基或者杂环基-短链烷基；
-X-Y-分别代表-CH2-CH2-、-O-CH2-、-S-CH2-、-SO2-CH2-和-NR′6-CO-；
R′6代表氢、短链烷基或者芳烷基；
以及光学纯的对映异构体、对映异构体的混合物例如外消旋物、光学纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物、非对映异构体外消旋物的混合物、或者内消旋类型及其药用许可的盐类。
优选化合物的实例是：
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-萘-1-基甲基-乙酰胺；
N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-2-基-乙酰胺；
2-[5-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧杂氮杂卓-4-基]-N-茚满-2-基-乙酰胺；
2-[5-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧杂氮杂卓-4-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
2-[9-(3，4-二甲氧基-苄基)-2，3-二甲氧基-5，5-二氧代-5，6，7，9-四氢-5λ-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-8-基]-N-茚满-2-基-乙酰胺；
2-[9-(3，4-二甲氧基-苄基)-2，3-二甲氧基-5，5-二氧代-5，6，7，9-四氢-5λ-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-8-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-2-基-2-苯基-乙酰胺；
2-[9-(3，4-二甲氧基-苄基)-2，3-二甲氧基-6，7-二氢-9H-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-8-基]-N-萘-1-基甲基-乙酰胺；
2-[9-(3，4-二甲氧基-苄基)-2，3-二甲氧基-6，7-二氢-9H-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-8-基]-N-(2-乙氧基-苄基)-乙酰胺；
2-[9-(3，4-二甲氧基-苄基)-2，3-二甲氧基-6，7-二氢-9H-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-8-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
2-[5-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧杂氮杂卓-4-基]-N-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酰胺；
N-苄基-2-[9-(3，4-二甲氧基-苄基)-2，3-二甲氧基-6，7-二氢-9H-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-8-基]-乙酰胺；
2-[5-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧杂氮杂卓-4-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
N-丁基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-2-苯基-乙酰胺；
N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
N-环戊基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-呋喃-2-基甲基-2-苯基-乙酰胺；
{2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-乙酸乙酯；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺；
N-环丙基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(4-甲氧基-茚满-1-基)-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(3-苯基-茚满-1-基)-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(4-甲基-茚满-1-基)-乙酰胺；
2-{2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-3-羟基-丙酸甲酯；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-乙基氨基甲酰基甲基-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-[(乙基-甲基-氨基甲酰)-甲基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-8-羟基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
2-[8-苄氧基-1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
3-{2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-丙酸甲酯；
N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-8-羟基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
3-{2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-N，N-二甲基-丙酰胺；
3-{2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-N-乙基-N-甲基-丙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-异恶唑-5-基甲基-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-异喹啉-1-基甲基-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-N-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯基)-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(1-甲基-1H-吲唑3-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；
N-氰基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
N-(2-乙酰氨基-乙基)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-N-喹啉-2-基甲基-乙酰胺；
N-(2-氰基-乙基)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-N-吡嗪-2-基甲基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-N-丙-2-炔基-乙酰胺；
N-叔丁基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(3-甲基-丁基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(3，3-二甲基-丁基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(1-乙基-丙基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(2-乙磺酰基-乙基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(3-羟基-丙基)-2-苯基-乙酰胺；
[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸N’，N’-二甲基-酰肼；
2-[8-烯丙氧基-1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7-甲氧基-8-丙氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-8-异丙氧基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
2-[8-(2，2-二氟-乙氧基)-1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-[8-(2，2-二氟-乙氧基)-1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-8-异丙氧基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[5-(3，4-二氯-苄基)-7，8-二甲氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-4-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
2-[1-(S)-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
2-[1-(S)-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-2-基-乙酰胺；
特别优选的的化合物实例是：
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-2-基-乙酰胺；
2-[5-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧杂氮杂卓-4-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-2-基-2-苯基-乙酰胺；
N-丁基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-2-苯基-乙酰胺；
N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
N-环戊基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-呋喃-2-基甲基-2-苯基-乙酰胺；
{2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-乙酸乙酯；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺；
3-{2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-丙酸甲酯；
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-异恶唑-5-基甲基-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-异喹啉-1-基甲基-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-N-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苄基)-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；
N-氰基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-N-喹啉-2-基甲基-乙酰胺；
N-(2-氰基-乙基)-2-[1-(3，4二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-N-吡嗪-2-基甲基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-N-丙-2-炔基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(3-甲基-丁基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(3，3-二甲基-丁基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(1-乙基-丙基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(2-乙磺酰基-乙基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[8-烯丙氧基-1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7-甲氧基-8-丙氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-8-异丙氧基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
2-[8-(2，2-二氟-乙氧基)-1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-[8-(2，2-二氟-乙氧基)-1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-8-异丙氧基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(S)-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
2-[1-(S)-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-2-基-乙酰胺；
通式(I)化合物的生理学上可使用或药学上可接受的盐类例子是与生理学上相容的无机酸例如盐酸、硫酸或磷酸形成的盐，或者与有机酸例如甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸形成的盐。带有酸基的通式(I)化合物也可与生理学上相容的碱形成盐。这样的盐例子是碱金属、碱土金属、铵和烷基铵盐，例如Na、K、Ca或四烷基铵盐。通式(I)化合物也可以两性离子形式存在。
上述优选化合物的IC50值小于1000nM；特别优选化合物的IC50值小于100nM，这些数据是按实验开头部分所述的FLIPR(荧光成像图版读取器)方法测定的。
通式(I)化合物及其药学上可用的盐类可用于治疗需要使用人体阿立新受体拮抗药的治疗或预防疾病或病症，例如肥胖、糖尿病、心血管障碍、癌症、泌乳素瘤、疼痛、发作性睡眠症、失眠症、睡眠窒息、拟梦症、忧郁症、焦虑症、嗜癖症、精神***症、神经变性错乱和痴呆。
通式(I)的化合物及其药学上可用的盐类对肥胖和睡眠障碍的治疗特别有效。
通式(I)化合物及其药学上可用的盐类可用作药剂(例如以药物制剂的形态)。药物制剂的用药形态可以是肠内的或口服的(例如片剂、糖衣片剂、糖锭剂、硬和软胶囊、药水、乳剂或悬浊液剂形态)、鼻用的(鼻内喷雾剂形态)或直肠的(栓剂形态)。然而，非肠道如肌肉或静脉方式(注射剂形态)用药也会有效。
通式(I)化合物及其药学上可用的盐类衍生物可与制备片剂、糖衣片剂、糖锭剂、胶囊所需的药用惰性的无机或有机赋形剂一起加工。乳糖、玉米淀粉及其衍生物、滑石、硬脂酸及其盐等可用作例如片剂、糖锭剂和硬胶囊的此类佐剂。
适合软胶囊的佐剂是例如植物油、蜡、脂、半固态物质和液态多元醇等。
适合制备药水和糖浆的佐剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适合注射剂的佐剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
适合栓剂的佐剂是例如天然或硬化油、蜡、脂、半固态或液态多元醇等。
而且，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、增粘剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、食用香料、为改变渗透压的盐、缓冲剂、掩弊剂或抗氧剂。它们也可含有其它有治疗价值的物质。本发明也涉及通式(I)化合物的制备方法。
本发明通式(I)化合物是按照以下概述方案中的通常反应顺序制备的，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15的定义同上述通式(I)。该方案可获得具有一个或多个旋光活性碳原子的任何化合物，其可按已知方式分为纯的对映异构体或非对映异构体、对映异构体或非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物和内消旋物组成。
制得的化合物也可按已知方法转化成药学上可接受的盐衍生物。
通式(I)化合物可按方案1所示的标准步骤(步骤A中R7和R8是氢原子，步骤B中R7和/或R8不是氢原子)由合成的苯并氮杂卓及其杂环衍生物制备。
步骤A
Figure C0182087600331
步骤B
Figure C0182087600332
                       方案1
X、Y是CH2以及R6是氢的苯并氮杂卓衍生物可按方案2a(S.Kano etal.，Chem.Pharm.Bull.1977，25，10，2510-2515)所示，由相应的***与期望的羧酸或酰氯结合后，经POCl3处理，最后用NaBH4处理(比西勒-纳皮拉尔斯基反应)而制得。
                       方案2a
在8号位上带有各种取代基的苯并氮杂卓可由相应的8-苄氧基-1，3，4，5-四氢-苯并氮杂卓加氢分解后，经适合的亲电子试剂O-烷基化(方案2b，-OR’11包括在R3定义中)而制得。二苄醚可由3-(4-苄氧基-苯基)-丙酸衍生物按前一个步骤(方案2a)制得。
X是O或S、Y是CH2、R6是氢的苯并硫杂氮杂卓和苯并氧杂氮杂卓衍x生物可按方案3所示，由相应的芳基胺与期望的羧酸或酰氯结合后，经POCl3处理，最后用NaBH4处理(比西勒-纳皮拉尔斯基反应)而制得。
                   方案2b
                   方案3
X是NR15、Y是CO、R6是氢的1，3，4，5-四氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓2-酮衍生物的制备方法可以是乙酰化苯胺与各自的酰氯发生弗瑞德-克来福特酰化反应(Sternbach L.H.，et al.，J.Org。Chem.1962，27，3781-3788)，随后在α-氨基酸类甲酯作用下发生成环反应，N-eprotection(SternbachL.H.，et al.，J.Org.Chem.1962，27，3788-3796)，最后是二氢化合物的氢解反应(Fryer R.I.et al.，J.Med.Chem.1964，386-389)(方案4a)。该1，3，4，5-四氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮衍生物的另一种合成方法是在方案4b中描述。根据该方法，芳基酮衍生物是通过弗瑞德-克来福特酰化反应获得的，随后的硝化反应和加氢反应得到苯胺衍生物。然后根据详细描述的涉及溴乙酰溴和氨的成环步骤(Bock M.G.et al.，J.Org.Chem.1987，3232-3239；Zhang W.et al.，J.Med.Chem.1994，745-757)得到1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮主链。在该阶段，酰胺可被N-烷基化，最后通过氢化物还原(Gilman N.W.et al.，J.Am.Chem.Soc.1990，3969-3978)得到1，3，4，5-四氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮衍生物。
Figure C0182087600361
                            方案4a
Figure C0182087600371
                       方案4b
为了制备在苯环上带有吸电子取代基的苯并氮杂卓衍生物，上述基于比西勒-纳皮拉尔斯基反应的步骤是不适用的。因此，可通过在钯(0)存在下triflate与氰化物离子反应，引入氰基基团(Austin N.E.et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2553-2555；Ritter K.et al.，Synthesis 1993，735；Selnick H.G.et al.，Synth.Commun.1995，25，20，3255-3262)(方案5)。
                         方案5
通过在钯(O)存在下triflate与一氧化碳和醇反应，可引入羧酸酯基团(Roth.G.P.et al.，Tetrahedron Lett.1992，33，1959；Ma D.et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，18，2447-2450；Fisher M.J.et al.，J.Med.Chem.1997，40，2085-2101；Kraus G.A.et al.，Tetrahedron Lett.1994，35，9189-9190)。这些羧酸酯基团可随后通过水解后的库尔修斯反应，转化成氨基基团(方案6)。
                          方案6
带有2-苯并氮杂卓衍生物的卤素可先通过卤化四氢苯酮肟与POCl3/DMF反应，随后将所得的1，3，4，5-四氢-1氧代-2H-2-苯并氮杂卓-2-甲醛衍生物去甲酰化和还原而制得(Majo V.J.et al.，Synth.Commun.1995，25，23，3863-3868)(方案7)。
                           方案7
8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂卓可通过2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮与硝酸钾和硫酸的区域选择性硝化反应而制得(GrunewaldG.L.et al.，J.Heterocyclic Chem.1994，31，1609-1617)(方案8)。
Figure C0182087600391
                          方案8
对映异构体纯的1-取代-2-四氢苯并氮杂卓衍生物(方案9)的制备基于描述的光学纯1-取代-四氢异喹啉的合成方法(Polniaszek R.P.et al.，J.Am.Chem.Soc.1989，111，4859-4863)。该不对称合成的关键步骤是比西勒-纳皮斯基反应所获得的手性imminium离子的立体选择性氢化物还原反应。基质中的手性部分可来自于(S)-(-)-α-苯乙胺商品。
                           方案9
实验部分
                                 缩写词
AcOEt  乙酸乙酯
Bn     苄基
Boc    叔丁氧基羰基
BSA    牛血清白蛋白
CHO    中国仓鼠卵巢
DMF    甲基甲酰胺
DMSO   甲基亚砜
ES     电子喷射器
FCS    小牛胎儿血清
FLIPR  荧光显影平板读取器
HBSS   汉克平衡盐溶液
HEPES  4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-乙磺酸
HV     高真空
MeOH   甲醇
Min    分钟
MS     质谱法
LC     液相色谱法
PyBOP  苯并***-1-基-氧-三-吡咯烷-辚六氟磷酸盐
Rf    保留线
Rt     保留时间
RT     室温
TEA    三乙基胺
TFA    三氟乙酸
Tf     CF3SO2-
THF    四氢呋喃
TLC    薄层色谱法
I.生物学
OX1和OX2受体拮抗剂活性的测定
通式(I)化合物的OX1和OX2受体拮抗剂活性是根据下述实验方法测定的。
实验方法：
细胞内钙测定
表达人类阿立新-1受体和人类阿立新-2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞分别在装有300μg/ml G418、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素和10％失活牛胎血清(FCS)的培养基(Ham F-12，L-谷酰胺)中生长。
将细胞按80’000细胞/管播种到预涂1％明胶的汉克斯平衡盐溶液(HBSS)的96-管黑色清洁无菌底板(Costar)内。所有试剂来自Gibco BRL。
播种板在37℃、5％CO2中培育整夜。
用作促效药的人类阿立新-A制成1mM甲醇∶水(1∶1)的原液，经含有0.1％BSA和2mM HEPES的HBSS稀释，得到用于本测定的最后浓度是10nM。
拮抗剂制成10mM DMSO原液，然后在96-管板中稀释，先用DMSO，再用含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)和2mM HEPES的HBSS。
测定当天，向每个管中加入100μl填充介质(含有1％FCS、2mM HEPES、5mM丙磺舒(Sigma)和3μM荧光钙指示剂fluo-3AM(含有10％pluronicacid分子探针的1mM DMSO原液)的HBSS)。
96-管板在37℃、5％CO2中培育60分钟。然后吸出填充溶液，细胞经含有2.5mM丙磺舒、0.1％BSA、2mM HEPES的200μl HBSS洗三次。100μl相同的缓冲液留在每个管中。
荧光显影平板读取器(FLIPR，分子设备)里，将拮抗剂50μl加入板中，培育20分钟，最后加入100μl促效药。测定每1秒间隔每个管的荧光性，每个荧光峰的高度与缓冲液代替拮抗剂的10nM阿立新-A引起的荧光峰的高度相比较。测定每种拮抗剂的IC50值(抑制50％促效药响应所需的化合物浓度)。挑选的化合物列于表1。
        IC50(nM)
  OX1   OX2
  例3   99   ＞10000
  例5   64   7900
  例9   23   1239
  例20   23   231
  例23   21   189
  例25   41   241
  例34   41   9192
  例35   32   7041
  例68   12   174
  例69   9   349
                       表1
II.化学
以下实例说明本发明药理学上活性化合物的制备，但一点也不由此限制本发明的范围。提及的温度都是℃。所有盐酸盐的制备都是将游离碱溶解在二氯甲烷中，所得溶液用过量HCl的2-丙醇(5-6M)溶液处理。
A.起始物质：四氢苯并氮杂卓及其杂环衍生物的合成
3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙酰胺
在氮气氛下，向3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙酸(10.0g，47.56mmol)的无水THF(175ml)的搅拌溶液中，加入TEA(7.3ml，52.44mmol)，所得混合物冷却到-10℃，将氯甲酸乙酯(5ml，52.47mmol)逐滴加入。在-10℃搅拌20分钟后，加入氢氧化铵(25％水溶液，105ml)的THF(105ml)溶液，所得混合物在-15℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌1.5小时。反应混合物真空浓缩，用CH2Cl2萃取3次，结合的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液和盐水冲洗。有机相经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(9.73g，46.50mmol，97％)无色固体。粗制的酰胺无需进一步提纯。
LC-MS：rt＝2.94min，210(M+1，ES+)
3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙胺
3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙酰胺(11.09g，53.00mmol)的无水THF(400ml)溶液缓慢加入LiAlH4(4.02g，106.00mmol)与无水THF(170ml)的搅拌冰冷却的悬浮液中。加料结束后，混合物在加热回流下搅拌2小时。冷却到0℃，逐滴加入H2O(5ml)和NaOH 1N(5ml)，分解过量的氢化物。然后过滤悬浮液，蒸发后的残余物分隔于H2O(40ml)与CH2Cl2(100ml)。有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐冲洗，经无水MgSO4干燥，减压浓缩得到粗制的胺(7.00g，35.84mmol，68％)黄色油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.9-6.6(3H，m)，3.9-3.8(6H，d)，2.9-2.7(2H，m)，2.65-2.55(2H，m)，1.9-1.75(2H，m)。
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基]-乙酰胺
3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙胺(12.51g，64.06mmol)和TEA(10ml，71.84mmol)的无水THF(70ml)溶液冷却0℃，将(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酰氯(13.75g，64.07mmol)的THF(28ml)溶液逐滴加入。在室温氮气氛下搅拌13小时后，加入饱和NaHCO3水溶液，反应混合物用AcOEt萃取3次。有机相经无水MgSO1干燥，过滤并真空去除溶剂。随后用甲苯冲洗粗制固体，得到标题化合物(12.81g，34.30mmol，53％)淡棕色固体。
LC-MS：rt＝4.00min，374(M+1，ES+)
1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基]-乙酰胺(6.16g，16.49mmol)和POCl3(4.95ml，54.07mmol)与无水乙腈(185ml)的混合物在氮气氛加热回流下搅拌4小时。冷却后，反应混合物真空浓缩，残余物溶解在MeOH(125ml)中。溶液冷却到0℃，逐份加入NaBH4(4.31g，113.93mmol)。在氮气氛0℃下搅拌2小时后，反应混合物倒入H2O，用CH2Cl2萃取3次。结合的有机萃取物经盐水冲洗，无水MgSO4干燥，过滤并浓缩得到粗制油状物。快速层析法(CH2Cl2/MeOH：9/1)得到标题化合物的外消旋混合物(2.29g，6.40mmol，39％，黄色油状物)。
LC-MS：rt＝3.02min，358(M+1，ES+)
[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸甲酯
1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓(1.10g，3.08mmol)，TEA(1.3ml，9.33mmol)，α-溴苯基乙酸甲酯(487μl，3.09mmol)与无水甲苯(13ml)的混合物在氮气氛加热回流下搅拌17小时。冷却后，反应混合物溶解在CH2Cl2(40ml)中，用H2O(15ml)冲洗，水相经CH2Cl2萃取2次。结合的有机相经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩得到粗制油状物。快速层析法(AcOEt/己烷：1/1)得到标题化合物的立体异构混合物(1.34g，2.65mmol，86％，黄色油状物)。
LC-MS：rt＝3.99min和rt＝4.24min(非对映异构体)，506(M+1，ES+)
[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸
向1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸甲酯(1.17g，2.31mmol)的MeOH(9ml)和二恶烷(12ml)溶液中，逐滴加入NaOH 2N(11ml，22mmol)水溶液。然后所得黄色均相混合物在45℃搅拌8小时。然后反应混合物真空浓缩，经Et2O(5ml)冲洗。水相用HCl 2N酸化(PH＝1)，经CH2Cl2萃取3次。结合的有机相经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩得到粗制油状物。快速层析法(AcOEt/己烷：1/1)得到标题羧酸(1.14g，2.31mmol，100％)的淡棕色固体(非对映异构体混合物)。
LC-MS：rt＝3.58min，492(M+1，ES+)
3-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-丙酸苄酯
3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-丙酸(5.1g，25.99mmol)，无水K2CO3(25g，180.88mmol)和苄基溴(7.5ml，63.14mmol)与无水丙酮(100ml)的混合物在氮气氛加热回流下搅拌7.5小时。冷却后，反应混合物过滤并真空浓缩。快速层析法(CH2Cl2)得到标题化合物(8.83g，23.45mmol，90％)。
LC-MS：rt＝5.65min，377(M+1，ES+)
3-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-丙酸
向3-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-丙酸苄酯(11.03g，29.30mmol)的MeOH(110ml)和二恶烷(145ml)溶液，逐滴加入NaOH水溶液2N(139ml，278mmol)。然后所得黄色均相混合物在50℃搅拌17小时。然后反应混合物真空浓缩，经Et2O(100ml)冲洗。水相用HCl 2N酸化(PH＝1)，并经CH2Cl2萃取3次。结合的有机相经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题羧酸(8.4g，29.30mmol，100％)无色固体。
LC-MS：rt＝4.53min，285(M-1，ES-)
3-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-丙酰胺
氮气氛下，向3-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-丙酸(8.38g，29.30mmol)的无水THF(110ml)搅拌溶液中，加入TEA(4.5ml，32.33mmol)，所得混合物冷却到-10℃后，逐滴加入氯甲酸乙酯(3.1ml，32.53mmol)。在-10℃搅拌20分钟后，加入氢氧化铵(25％水溶液，65ml)的THF(65ml)溶液，混合物在-15℃搅拌30分钟后，在室温搅拌1.5小时。然后反应混合物真空浓缩，经CH2Cl2萃取3次，结合的有机萃取物经饱和NaHCO3水溶液和盐水冲洗。有机相经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(8.40g，29.30mmol，100％)无色固体。粗制的酰胺无需进一步提纯。
LC-MS：rt＝4.08min，286(M+1，ES+)
3-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-丙胺
3-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-丙酰胺(7.85g，27.53mmol)的无水THF(210ml)溶液缓慢加入搅拌冰冷却的LiAlH4(2.09g，55.07mmol)的无水THF(90ml)悬浮液中。加料结束后，混合物在加热回流下搅拌1小时。冷却到0℃后，逐滴加入H2O(15ml)分解过量的氢化物，然后将所得悬浮液过滤。蒸发后的残余物分隔于H2O(50ml)和CH2Cl2(100ml)。有机相经NaHCO3和盐水冲洗，无水MgSO4干燥，并减压浓缩，得到粗制的胺(6.03g，22.22mmol，81％)黄色油状物。
LC-MS：rt＝3.20min，272(M+1，ES+)
N-[3-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-丙基]-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺
3-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-丙胺(6.06g，22.36mmol)和TEA(3.5ml，25.14mmol)的无水THF(25ml)溶液冷却到0℃，将(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酰氯(4.80g，22.36mmol)的THF(10ml)溶液逐滴加入。在室温氮气氛下搅拌28小时后，加入饱和NaHCO3水溶液，反应混合物经AcOEt萃取3次。有机相经无水MgSO4干燥，过滤并真空去除溶剂。随后用甲苯冲洗粗制固体，得到标题化合物(6.57g，14.61mmol，65％)淡棕色固体。
LC-MS：rt＝4.90min，450(M+1，ES+)
8-苄氧基-1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓
N-[3-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-丙基]-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺(6.04g，13.43mmol)和POCl3(4.1ml，44.78mmol)与无水乙腈(350ml)的混合物在氮气氛加热回流下搅拌5小时。冷却后，反应混合物真空浓缩，残余物溶解在MeOH(120ml)中。溶液冷却到0℃，将NaBH4(3.50g，92.70mmol)逐份加入。在0℃氮气氛下搅拌2小时后，反应混合物倒入H2O中，并经CH2Cl2萃取3次。结合的有机萃取物经盐水冲洗，无水MgSO4干燥，过滤并浓缩得到粗制油状物。快速层析法(CH2Cl2/MeOH，9/1)得到标题化合物的外消旋混合物(2.44g，5.62mmol，42％，黄色油状物)。
LC-MS：rt＝3.52min，434(M+1，ES+)
(3，4-二甲氧基-苯氧基)-乙腈
向3，4-二甲氧基苯酚(5.0g，32.4mmol)的无水丙酮(160ml)溶液中，加入氯乙腈(2.05ml，32.4mmol)和无水K2CO3(6.72g，48.6mmol)。反应混合物在氮气氛加热回流下搅拌20小时。冷却后，混合物过滤并真空浓缩。残余物与H2O结合，经CH2Cl2萃取，结合的有机相经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩得到粗制的油状物。快速层析法(AcOEt/己烷：3/7)得到标题产物(4.5g，68％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.8(1H，d)，6.6(1H，d)，6.5(1H，dd)，4.75(2H，s)，3.85(6H，d)
2-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-乙胺
向LiAlH4(1.73g，45.6mmol)的无水THF(72ml)冷(0℃)悬浮液中，逐滴加入(3，4-二甲氧基-苯氧基)-乙腈(5.88g，30.4mmol)的无水THF(42ml)溶液。所得混合物允许升温，并在室温氮气氛下搅拌20小时。反应混合物经H2O/2N NaOH(水溶液)(4/1)的混合物结合，破坏过量的LiAlH4。将白色悬浮液过滤，所得固体经CH2Cl2冲洗。结合的有机相经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩得到粗制油状物。快速层析法(CH2Cl2/MeOH：9/1)得到标题产物(4.65g，77％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.78(1H，d)，6.55(1H，d)，6.4(1H，dd)，3.95(2H，t)，3.80(6H，d)，3.05(2H，t)，1.92(2H，br.s.)。
N-[2-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-乙基]-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺
向2-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-乙胺(2.3g，11.8mmol)的无水THF(21ml)冷(0℃)溶液中，加入TEA(1.4ml，19.2mmol)和逐份的3，4-二甲氧基苯基乙酰氯(2.49g，11.6mmol)。所得混合物在室温氮气氛下搅拌20小时。混合物与H2O结合，并经CH2Cl2萃取3次。结合的有机相经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩得到粗制油状物。经过二***重结晶得到标题产物(3.59g，80％)白色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.8(3H，m)，6.4(1H，d)，6.35(1H，dd)，5.95(1H，br.s.)，3.95(2H，t)，3.80(12H，q)，3.6(2H，m)，3.55(2H，s)。
LC-MS：rt＝3.84min，376(M+1，ES+)
5-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧杂氮杂卓
向N-[2-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-乙基]-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺(3.6g，9.56mmol)的无水CH3CN(20ml)搅拌溶液中，加入POCl3(2.62ml，28.6mmol)。所得混合物在氮气氛加热回流下搅拌3小时。冷却后，反应混合物真空浓缩，残余物溶解在MeOH(80ml)中。溶液冷却到0℃，将NaBH4(2.53g，67.0mmol)逐份加入。所得淡黄色悬浮液在室温氮气氛下搅拌16小时。反应混合物倒入H2O中，并经CH2Cl2萃取3次。结合的有机相经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩得到粗制油状物。快速层析法(CH2Cl2/MeOH，9/1)得到标题化合物(1.14g，33％)粘稠褐色油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.8-6.6(5H，m)，6.45(1H，s)，4.15(1H，m)，3.80(12H，q)，3.552.95(6H，m)。
LC-MS：rt＝2.99min，360(M+1，ES+)
(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-乙腈
向3，4-二甲氧基苯硫酚(5.0g，29.4mmol)的无水DMF(150ml)溶液中，加入氯乙腈(1.85ml，29.4mmol)、无水K2CO3(6.09g，44.1mmol)和DMAP(358mg，2.9mmol)。反应混合物在80℃氮气氛下搅拌20小时。冷却后，混合物过滤并真空浓缩。残余物与H2O结合，经CH2Cl2萃取，结合的有机相经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩得到粗制的油状物。快速层析法(AcOEt)得到标题产物(5.16g，84％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.2(1H，d)，7.15(1H，d)，6.9(1H，d)，3.85(6H，d)，3.5(2H，s)。
2-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-乙胺
在30多分钟内，向(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-乙腈(7.53g，36.0mmol)的无水THF(41ml)冷(0℃)溶液中，逐份加入NaBH4(1.22g，32.0mmol)并逐滴加入BF3.OEt2(5.37ml，20.0mmol)的无水THF(13.4ml)溶液。所得混合物在室温氮气氛下搅拌3小时。混合物真空浓缩，残余物溶解于CH2Cl2中，经HCl 37％冲洗。水相经NaOH 30％中和，CH2Cl2萃取。结合的有机相经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩得到粗制的油状物。快速层析法(CH2Cl2/MeOH：9/1)得到标题产物(3.6g，46％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.05(2H，m)，6.85(1H，d)，3.80(6H，d)，2.95(2H，m)，1.7(2H，br.s.)。
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-乙基]-乙酰胺
向2-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-乙胺(3.97g，18.6mmol)的无水THF(49ml)冷(0℃)溶液中，加入TEA(3.11ml，18.6mmol)和逐份的3，4-二甲氧基苯基乙酰氯(4.0g，18.6mmol)。所得混合物在室温氮气氛下搅拌20小时。混合物与H2O结合，并经CH2Cl2萃取3次。结合的有机相经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩得到粗制油状物。快速层析法(AcOEt)得到标题产物(7.08g，97％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.95-6.7(6H，m)，5.95(1H，br.s.)，3.95(12H，q)，3.5(2H，s)，3.55(2H，q)，2.95(2H，t)。
LC-MS：rt＝3.87min，392(M+1，ES+)
9-(3，4-二甲氧基-苄基)-2，3-二甲氧基-6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯
向2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-乙基]-乙酰胺(4.0g，10.0mmol)的无水CH3CN(21ml)搅拌溶液中，加入POCl3(2.80ml，30.0mmol)。所得混合物在氮气氛加热回流下搅拌3小时。冷却后，反应混合物真空浓缩，残余物溶解在MeOH(85ml)中。溶液冷却到0℃，将NaBH4(2.7g，69.0mmol)逐份加入，所得淡黄色悬浮液在室温氮气氛下搅拌16小时。反应混合物倒入H2O中，并经CH2Cl2萃取3次。结合的有机相经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩得到粗制油状物。快速层析法(CH2Cl2/MeOH，9/1)得到标题化合物(1.14g，27％)粘稠褐色油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.1(1H，s)，6.8(4H，s)，4.6(1H，m)，4.15，3.80(12H，q)，3.45-2.75(6H，m)。
LC-MS：rt＝4.39min，376(M+1，ES+)
9-(3，4-二甲氧基-苄基)-2，3-二甲氧基-6，7-二氢-9H-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-8-羧酸叔丁酯
向9-(3，4-二甲氧基-苄基)-2，3-二甲氧基-6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯(4.17mg，1.11mmol)的无水CH2Cl2(5ml)冷(0℃)搅拌溶液中，加入TEA(168μl，1.2mmol)和重碳酸二叔丁酯(2.62mg，1.2mmol)。所得混合物允许升温，并在室温氮气氛下搅拌20小时。反应混合物与水结合，经CH2Cl2萃取2次，结合的有机相经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩得到粗制黄色油状物。快速层析法(AcOEt)得到标题产物(486mg，91％)淡黄色油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.15(1H，d)，6.6-6.8(4H，m)，5.05(1H，m)，3.85(12H，d)，3.65(2H，m)，3.45(2H，m)，2.75(2H，m)，1.45(9H，d)。
9-(3，4-二甲氧基-苄基)-2，3-二甲氧基-5，5-二氧代-5，6，7，9-四氢-
5λ6-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-8-羧酸叔丁酯
向9-(3，4-二甲氧基-苄基)-2，3-二甲氧基-6，7-二氢-9H-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-8-羧酸叔丁酯(100mg，0.21mmol)的无水CH2Cl2(1ml)冷(0℃)搅拌溶液中，加入3-氯过苯甲酸(106mg，0.614mmol)。所得混合物在0℃搅拌2小时，允许升温，并在室温搅拌一整夜。反应混合物与水结合，经CH2Cl2萃取2次，结合的有机相经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩得到粗制油状物。快速层析法(AcOEt/己烷：1/1)得到标题产物(76mg，71％)淡黄色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.15(1H，d)，6.6-6.8(4H，m)，5.25(1H，m)，3.85(12H，d)，3.65(2H，m)，3.35(2H，m)，2.75(2H，m)，1.35(9H，d)。
9-(3，4-二甲氧基-苄基)-2，3-二甲氧基-6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-5，5-二氧化物。
向9-(3，4-二甲氧基-苄基)-2，3-二甲氧基-5，5-二氧代-5，6，7，9-四氢-5λ6-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-8-羧酸叔丁酯(310mg，0.61mmol)的无水CH2Cl2(3ml)搅拌溶液中，加入三氟乙酸(372μl，4.86mmol)。所得混合物在室温氮气氛下搅拌20小时。反应混合物与水/NaOH 2N结合，经CH2Cl2萃取2次，结合的有机相经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩得到粗制油状物。快速层析法(CH2Cl2/MeOH：9/1)得到标题产物(118mg，47％)淡黄色油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.6(1H，d)，6.85(4H，m)，4.95(1H，m)，3.95-3.81(12H，m)，3.45(4H，m)，3.25(2H，m)。
2-(3，4-二氯-苯基)-1-(3，4-二甲氧基-苄基)-乙烯酮
(3，4-二氯-苯基)-乙酸(11.14g，54.33mmol)和无水DMF(1.45ml)与亚硫酰二氯(137ml)的混合物在室温氮气氛下搅拌17小时。真空去除过量的亚硫酰二氯。无水甲苯加入残余物中，再次真空浓缩(再重复两次)。研成粉状的无水氯化铝)(11.57g，86.72mmol)逐份加入(放热反应)1，2-二甲氧基-苯(6.92ml，54.34mmol)和上述酰氯的无水二氯甲烷(120ml)的搅拌混合物中。发生放热反应，反应混合物加热回流2小时。反应混合物允许冷却到室温，然后倒入冰(67g)和7.5N HCl水溶液(64ml)的混合物中。出现分层，水层经二氯甲烷萃取。结合的有机萃取物经盐水冲洗，硫酸镁干燥，过滤并蒸发干燥得到褐色残余物(油状和固态)。进一步干燥(HV)后，加入无水二***，得到淡棕色固体沉淀物。将淡棕色固体过滤和进一步干燥(8.33g，47％)。
LC-MS：rt＝5.25min，326(M+1，ES+)
2-(3，4-二氯-苯基)-1-(4，5-二甲氧基-2-硝基-苯基)-乙烯酮
2-(3，4-二氯-苯基)-1-(3，4-二甲氧基-苄基)-乙烯酮(8.33g，25.6mmol)与乙酸酐(65ml)的均相混合物逐滴加入65％硝酸(140ml)与乙酸酐(21.3ml)的冷(0℃)溶液中。所得混合物在0℃搅拌2小时。逐滴加入水，所得均相混合物允许搅拌中缓慢升温。然后将粗品过滤，淡棕色固体用蒸馏水冲洗几次，HV干燥(6.98g，74％)。
LC-MS：rt＝5.43min，370(M+1，ES+)
1-(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯基)-2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯酮
向2-(3，4-二氯-苯基)-1-(-4，5-二甲氧基-2-硝基-苯基)-乙烯酮(9.62g，25.98mmol)和钯碳(2.88g，全部的30％)的混合物中，逐滴加入甲醇(500ml)，所得的非均相混合物在室温氢化(1atm)处理4天。反应混合物经硅藻土过滤，硅藻土块用无水甲醇冲洗几次。然后滤液蒸发至干燥，粗制的褐色油状物经快速层析法(二氯甲烷/甲醇，360/1)纯化，得到预期的褐色油状苯胺衍生物(5.04g，57％)。
LC-MS：rt＝5.12min，341(M+1，ES+)
2-溴-N-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙酰基]-4，5-二甲氧基-苯基}-乙酰胺
1-(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯基)-2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯酮(5.52g，16.24mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，然后加入蒸馏水(2ml)，所得溶液在-5℃氮气氛下冷却。溴乙酰溴(1.63ml，18.68mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，逐滴地加到上述溶液中；温度不得超过+5℃。反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后允许升到室温继续搅拌2.5小时。加入二氯甲烷(30ml)，有机层经蒸馏水、饱和NaHCO3溶液和盐水冲洗。产物经硫酸镁干燥，过滤并真空去除溶剂。粗制的混合物经快速层析法(二氯甲烷/甲醇，360/1)纯化，得到产物黄色固体(5.25g，70％)。
LC-MS：rt＝5.65min，462(M+1，ES+)
5-(3，4-二氯-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮
2-溴-N-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙酰基]-4，5-二甲氧基-苯基}-乙酰胺(5.25g，11.39mmol)置于-10℃氮气氛下。-10℃逐滴加入氨的甲醇溶液(7N，55ml)，反应混合物在40℃下加热2.5小时，然后加热回流(75℃)1小时。真空蒸发溶剂，得到的黄色固体溶解在二氯甲烷中，用水冲洗。有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干燥。快速层析法(二氯甲烷/甲醇，18/1)得到预期产物的黄色固体(1.5g，35％)。
LC-MS：rt＝3.15min，380(M+1，ES+)
5-(3，4-二氯-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮
5-(3，4-二氯-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮(0.48g，1.17mmol)的冰醋酸(1.67ml)和甲醇(9.4ml)溶液在0℃氮气氛下搅拌。逐份加入氰基硼氢化钠(0.148g，2.23mmol)，反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌2小时。逐滴加入水(17ml)，产物经二氯甲烷萃取，用1N氨水冲洗。有机相经硫酸美干燥，过滤并真空去除溶剂。所得的黄色油状物HV下结晶(0.19g，41％)。
LC-MS：rt＝3.55min，382(M+1，ES+)
B.通常步骤A：
在-15℃，各自的胺R9R10NH(1个当量)的THF溶液(0.40M)逐滴加入2-溴乙酰溴(1个当量)的THF溶液(0.20M)中。然后反应混合物逐滴经二异丙基乙胺(4个当量)的THF溶液(2.0M)处理，允许缓慢升温至室温(30分钟内)并在室温搅拌30分钟。加入各自的苯并氮杂卓(1个当量)的THF溶液(0.20M)，该混合物在75℃搅拌15小时。冷却后，加入AcOEt和H2O，水相经AcOEt萃取两次。结合的有机萃取物用盐水冲洗，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。快速层析法获得预期的苯并氮杂卓衍生物。
例1
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-萘-1-基甲基-乙酰胺：
由2-溴乙酰溴与1-萘甲胺和1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓反应制得。
LC-MS：rt＝3.95min，555(M+1，ES+)。
例2
N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-乙酰胺：
由2-溴乙酰溴与胡椒胺和1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓反应制得。
LC-MS：rt＝3.67min，549(M+1，ES+)。
例3
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-2-基-乙酰胺：
由2-溴乙酰溴与2-氨基茚满盐酸盐和1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓反应制得。
LC-MS：rt＝3.83min，531(M+1，ES+)。
例4
2-[5-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧杂氮杂卓-4-基]-N-茚满-2-基-乙酰胺
由2-溴乙酰溴与2-氨基茚满盐酸盐和5-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧杂氮杂卓反应制得。
LC-MS：rt＝4.34min，533(M+1，ES+)。
例5
2-[5-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧杂氮杂卓-4-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺
由2-溴乙酰溴与rac-1-氨基茚满和5-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧杂氮杂卓反应制得。
LC-MS：rt＝4.62min，533(M+1，ES+)。
例6
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺
由2-溴乙酰溴与rac-1-氨基茚满和1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓反应制得。
LC-MS：rt＝3.90min，531(M+1，ES+)。
例7
2-[9-(3，4-二甲氧基-苄基)-2，3-二甲氧基-5，5-二氧代-5，6，7，9-四氢-5λ6-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-8-基]-N-茚满-2-基-乙酰胺：
由2-溴乙酰溴与2-氨基茚满盐酸盐和9-(3，4-二甲氧基-苄基)-2，3-二甲氧基-6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-5，5-二氧化物反应制得。
LC-MS：rt＝3.81min，581(M+1，ES+)。
例8
2-[9-(3，4-二甲氧基-苄基)-2，3-二甲氧基-5，5-二氧代-5，6，7，9-四氢-5λ6-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-8-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺：
由2-溴乙酰溴与rac-1-氨基茚满和9-(3，4-二甲氧基-苄基)-2，3-二甲氧基-6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-5，5-二氧化物反应制得。
LC-MS：rt＝4.49min，581(M+1，ES+)
例9
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺：
由2-溴乙酰溴与S(+)-1-氨基茚满和1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓反应制得。
LC-MS：rt＝3.80min，531(M+1，ES+)。
例10
2-[5-(3，4二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧杂氮杂卓-4-基]-N-萘-1-基甲基-乙酰胺：
由2-溴乙酰溴与1-萘甲胺和5-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧杂氮杂卓反应制得。
LC-MS：rt＝4.39min，557(M+1，ES+)。
例11
2-[5-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧杂氮杂卓-4-基]-N-(2-乙氧基-苄基)-乙酰胺：
由2-溴乙酰溴与2-乙氧基-苄胺和5-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧杂氮杂卓反应制得。
LC-MS：rt＝4.34min，551(M+1，ES+)。
例12
2-[5-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧杂氮杂卓-4-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺：
由2-溴乙酰溴与S(+)-1-氨基茚满和5-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧杂氮杂卓反应制得。
LC-MS：rt＝4.32min，533(M+1，ES+)。
例13
2-[9-(3，4-二甲氧基-苄基)-2，3-二甲氧基-6，7-二氢-9H-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-8-基]-N-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酰胺：
由2-溴乙酰溴与rac-1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺和9-(3，4-二甲氧基-苄基)-2，3-二甲氧基-6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯反应制得。
LC-MS：rt＝5.01min，563(M+1，ES+)。
例14
N-苄基-2-[5-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧杂氮杂卓-4-基]-乙酰胺：
由2-溴乙酰溴与苄基胺和5-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧杂氮杂卓反应制得。
LC-MS：rt＝4.05min，507(M+1，ES+)。
例15
2-[9-(3，4-二甲氧基-苄基)-2，3-二甲氧基-6，7-二氢-9H-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-8-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺：
由2-溴乙酰溴与S(+)-1-氨基茚满和9-(3，4-二甲氧基-苄基)-2，3-二甲氧基-6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯反应制得。
LC-MS：rt＝4.85min，549(M+1，ES+)。
例16
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(4-甲氧基-茚满-1-基)-乙酰胺：
由2-溴乙酰溴与rac-4-甲氧基-茚满-1-基胺和1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓反应制得。
LC-MS：rt＝3.83min，561(M+1，ES+)。
例17
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(3-苯基-茚满-1-基)-乙酰胺：
由2-溴乙酰溴与rac-3-苯基-茚满-1-基胺和1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓反应制得。
LC-MS：rt＝4.42min，607(M+1，ES+)。
例18
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(4-甲基-茚满-1-基)-乙酰胺：
由2-溴乙酰溴与rac-4-甲基-茚满-1-基胺和1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓反应制得。
LC-MS：rt＝4.02min，545(M+1，ES+)。
例19
2-[8-苄氧基-1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺：
由2-溴乙酰溴与S(+)-1-氨基茚满和1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓反应制得。
LC-MS：rt＝4.39min，607(M+1，ES+)。
C.通常步骤B：
向各自的[1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸(1个当量)的无水DMF溶液(0.04M)中，依次加入PyBOP(1.1个当量)、各自的胺(1个当量)和N，N-二异丙基乙胺(2.3个当量)。所得的混合物在室温氮气氛下搅拌15h。反应结束后，加入AcOEt，有机相用盐水冲洗，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。快速层析法获得相应的苯并氮杂卓衍生物。
例20
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-2-基-2-苯基-乙酰胺：
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与2-氨基茚满盐酸盐反应制得。
LC-MS：rt＝4.26min，607(M+1，ES+)。
例21
N-丁基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与正丁胺反应制得。
LC-MS：rt＝3.91min，547(M+1，ES+)。
例22
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-2-苯基-乙酰胺
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与S(+)-1-氨基茚满反应制得。
LC-MS：rt＝4.09min和rt＝4.39min(非对映异构体)，607(M+1，ES+)。
例23
N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺：
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与胡椒胺反应制得。
LC-MS：rt＝3.88min和rt＝3.98min(非对映异构体)，625(M+1，ES+)。
例24
N-环戊基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺：
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与环戊胺反应制得。
LC-MS：rt＝3.79min和rt＝3.92min(非对映异构体)，559(M+1，ES+)。
例25
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-呋喃-2-基甲基-2-苯基-乙酰胺：
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与糠胺反应制得。
LC-MS：rt＝3.72min和rt＝3.85min(非对映异构体)，571(M+1，ES+)。
例26
{2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-乙酸乙酯
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与甘氨酸乙酯盐酸盐反应制得。
LC-MS：rt＝3.72min，577(M+1，ES+)。
例27
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与4-皮考胺反应制得。
LC-MS：rt＝3.09min，582(M+1，ES+)。
例28
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与3-皮考胺反应制得。
LC-MS：rt＝3.20min，582(M+1，ES+)。
例29
N-环丙基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺：
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与环丙胺反应制得。
LC-MS：rt＝3.59min，531(M+1，ES+)。
例30
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-2-苯基-乙酰胺：
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与2-氨基-4-丁内酯氢溴酸盐反应制得。
LC-MS：rt＝3.46min，575(M+1，ES+)。
例31
2-{2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-3-羟基-丙酸甲酯
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与L-丝氨酸甲酯盐酸盐反应制得。
LC-MS：rt＝3.40min，593(M+1，ES+)。
例32
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-乙基氨基甲酰基甲基-2-苯基-乙酰胺：
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与2-氨基-N-乙基-乙酰胺反应制得。
LC-MS：rt＝3.37min，576(M+1，ES+)。
例33
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-[(乙基-甲基-氨基甲酰)-甲基]-2-苯基-乙酰胺
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与2-氨基-N-乙基-N-甲基-乙酰胺反应制得。
LC-MS：rt＝3.42min，590(M+1，ES+)。
例34
3-{2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-丙酸甲酯
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与3-氨基-丙酸甲酯反应制得。
LC-MS：rt＝3.52min，577(M+1，ES+)。
例35
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与2-氨甲基-苯并咪唑二盐酸盐水合物反应制得。
LC-MS：rt＝3.36min，621(M+1，ES+)。
例36
3-{2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-N，N-二甲基-丙酰胺：
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与3-氨基-N，N-二甲基-丙酰胺反应制得。
LC-MS：rt＝3.42min，590(M+1，ES+)。
例37
3-{2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-N-乙基-N-甲基-丙酰胺：
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与3-氨基-N-乙基-N-甲基-丙酰胺反应制得。
LC-MS：rt＝3.40min，604(M+1，ES+)。
例38
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-苯基-乙酰胺：
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与C-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲胺反应制得。
LC-MS：rt＝3.99min和rt＝4.12min(非对映异构体)，634(M+1，ES+)。
例39
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-异恶唑-5-基甲基-2-苯基-乙酰胺：
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与C-异恶唑-5-基-甲胺盐酸盐反应制得。
LC-MS：rt＝3.65min，572(M+1，ES+)。
例40
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-苯基-乙酰胺：
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与C-(1H-吲哚-3-基)-甲胺二盐酸盐反应制得。
LC-MS：rt＝3.82min和rt＝3.96mi n(非对映异构体)，620(M+1，ES+)。
例41
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-苯基-乙酰胺：由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与C-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺反应制得。
LC-MS：rt＝3.50min，635(M+1，ES+)。
例42
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-异喹啉-1-基甲基-2-苯基-乙酰胺：
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与C-异喹啉-1-基-甲胺二盐酸盐反应制得。
LC-MS：rt＝3.88min，632(M+1，ES+)。
例43
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-N-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯基)-乙酰胺：
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄胺盐酸盐反应制得。
LC-MS：rt＝4.09min，665(M+1，ES+)。
例44
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)-2-苯基-乙酰胺：
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与C-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲胺盐酸盐反应制得。
LC-MS：rt＝3.83min，635(M+1，ES+)。
例45
N-氰基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺。
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与氨基乙腈盐酸盐反应制得。
LC-MS：rt＝3.42min和rt＝3.58min(非对映异构体)，530(M+1，ES+)
例46
N-(2-乙酰氨基-乙基)-2-[1-(3，4-甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺：
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与N-乙酰乙二胺反应制得。
LC-MS：rt＝3.13min，576(M+1，ES+)。
例47
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺：
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与2，2，2-三氟乙胺反应制得。
LC-MS：rt＝4.11min，573(M+1，ES+)。
例48
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-2-苯基-乙酰胺：
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与2-(甲硫基)乙胺反应制得。
LC-MS：rt＝3.63min，565(M+1，ES+)。
例49
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-N-喹啉-2-基甲基-乙酰胺：
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与C-喹啉-2-基-甲胺二盐酸盐反应制得。
LC-MS：rt＝3.91min，632(M+1，ES+)。
例50
N-(2-氰基-乙基)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺：
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与3-氨基丙腈反应制得。
LC-MS：rt＝3.30min，544(M+1，ES+)。
例51
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-2-苯基-乙酰胺：
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与3-甲氧基丙胺反应制得。
LC-MS：rt＝3.32min，563(M+1，ES+)。
例52
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-2-苯基-乙酰胺：
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与3-乙氧基丙胺反应制得。
LC-MS：rt＝3.51min，577(M+1，ES+)。
例53
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺：
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与氯化铵反应制得。
LC-MS：rt＝3.15min，491(M+1，ES+)。
例54
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-N-吡嗪-2-基甲基-乙酰胺：
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与C-吡嗪-2-基-甲胺盐酸盐反应制得。
LC-MS：rt＝3.33min，583(M+1，ES+)。
例55
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-N-丙-2-炔基-乙酰胺：
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与炔丙基胺反应制得。
LC-MS：rt＝3.36min和rt＝3.51min(非对映异构体)，529(M+1，ES+)
例56
N-叔丁基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺：
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与叔丁胺反应制得。
LC-MS：rt＝3.69min，547(M+1，ES+)。
例57
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(3-甲基-丁基)-2-苯基-乙酰胺：
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与1-氨基-3甲基丁烷反应制得。
LC-MS：rt＝3.89min，561(M+1，ES+)
例58
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(3，3-二甲基-丁基)-2-苯基-乙酰胺
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与3，3-二甲基-丁胺反应制得。
LC-MS：rt＝4.20min，575(M+1，ES+)
例59
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(1-乙基-丙基)-2-苯基-乙酰胺
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与1-乙基-丙胺反应制得。
LC-MS：rt＝3.77min，561(M+1，ES+)。
例60
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(2-乙磺酰基-乙基)-2-苯基-乙酰胺：
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与2-(乙硫基)乙胺盐酸盐反应制得。
LC-MS：rt＝3.72min，579(M+1，ES+)。
例61
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-2-苯基-乙酰胺：
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与乙醇胺反应制得。
LC-MS：rt＝3.19min，535(M+1，ES+)。
例62
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(3-羟基-丙基)-2-苯基-乙酰胺：
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与3-氨基-1-丙醇反应制得。
LC-MS：rt＝3.13min，549(M+1，ES+)。
例63
[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸N’，N’-二甲基-酰肼：
由[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸与N，N-二甲基肼反应制得。
LC-MS：rt＝3.20min，534(M+1，ES+)。
D.8号位上带有取代基的衍生物
通常步骤：
向各自的8-苄氧基-1，3，4，5-四氢-氮杂卓的甲醇溶液(0.07M)中加入钯(10wt.％，活性炭载体；二苄醚重量的10％)，所得的非均相混合物在室温氢气氛下激烈搅拌，直到二苄醚消失(TLC)。一旦全部转化，就将混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩。快速层析法生成纯的苯酚衍生物。向这种苯酚衍生物(1个当量)的无水DMF溶液(0.04M)中，依次加入无水碳酸钾(5个当量)和各自的亲电子试剂(1.2个当量)。所得的非均相混合物在50℃搅拌15小时。反应后，混合物溶解在AcOEt中，用饱和的NaHCO3水溶液冲洗。有机相经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。快速层析法获得纯的氮杂卓衍生物。
例64
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-8-羟基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺：
由2-[8-苄氧基-1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺加氢分解制得。
LC-MS：rt＝3.64min，517(M+1，ES+)。
例65
N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-8-羟基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺：
由N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-[8-苄氧基-1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺加氢分解制得。
LC-MS：rt＝3.77min，611(M+1，ES+)。
例66
2-[8-烯丙氧基-1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺：
由2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-8-羟基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺与烯丙基溴反应制得。
LC-MS：rt＝4.05min，557(M+1，ES+)。
例67
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7-甲氧基-8-丙氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺
由2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-8-羟基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺与1-溴丙烷反应制得。
LC-MS：rt＝4.13min，559(M+1，ES+)。
例68
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-8-异丙氧基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺：
由2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-8-羟基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺与2-溴丙烷反应制得。
LC-MS：rt＝4.07min，559(M+1，ES+)
例69
2-[8-(2，2-二氟-乙氧基)-1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺：
由2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-8-羟基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺与2-溴-1，1-二氟乙烷反应制得。
LC-MS：rt＝4.14min，581(M+1，ES+)。
例70
N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-[8-(2，2-二氟-乙氧基)-1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺：
由N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-8-羟基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺与2-溴-1，1-二氟乙烷反应制得。
LC-MS：rt＝4.20min和rt＝4.37min(非对映异构体)，675(M+1，ES+)。
例71
N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-8-异丙氧基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺：
由N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-8-羟基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺与2-溴丙烷反应制得。
LC-MS：rt＝3.96min，653(M+1，ES+)。
E.1，4-苯并二氮杂卓-2-酮：
例72
2-[5-(3，4-二氯-苄基)-7，8-二甲氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-4-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺：
按照通常步骤A由2-溴乙酰溴与S(+)-1-氨基茚满和5-(3，4-二氯-苄基)-7，8-二甲氧基-2-氧代-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-酮反应制得。
LC-MS：rt＝5.18min，554.47(M+1，ES+)。
F.光学纯的苯并氮杂卓：
对映异构体纯的1-取代-2-四氢苯并氮杂卓衍生物的制备是基于Polniaszck所述的光学纯1-取代-四氢异喹啉的合成方法(Polniaszek R.P.et al.，J.Am.Chem.Soc.1989，111，4859-4863)。比西勒-纳皮斯基(Bischler-Napieralski)反应采用了Kano所述的实验条件(S.Kano et al.，Chem.Pharm.Bull.1997，25，10，2510-2515)。
1-(S)-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[3-(3，4-二甲氧基-苄基)-丙基]-N-(1-(S)-苯基-乙基)-乙酰胺是根据所述步骤(Polniaszek R.P.et al.，J.Am.Chem.Soc.1989，111，4859-4863)制备的。
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[3-(3，4-二甲氧基-苄基)-丙基]-N-(1-(S)-苯基-乙基)-乙酰胺(7.0g，14.65mmol)和三氯氧化磷(13.4ml，146.5mmol)与无水乙腈(160ml)的混合物在氮气氛下加热回流6.5小时。冷却到室温后，真空去除挥发物，所得油状物溶解在无水甲醇后蒸发干燥(反复两次)。所得褐色油状物再次溶解在无水甲醇(122ml)中，在氮气氛下冷却到-78℃。然后，反应混合物保持在-78℃，将硼氢化钠(3.02g，79.99mmol)在5小时内逐份加入。滴加1N HCl水溶液(8ml)终止反应，混合物允许升至室温，随后真空去除溶剂，加入水(175ml)。经CH2Cl2(4×150ml)萃取后，有机层经无水硫酸镁干燥，真空去除溶剂。所得粗制油状物经快速层析法(CH2Cl2/CH3OH：36/1)提纯，得到纯的非对映异构体1-(S)-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2-(1-(S)-苯基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓黄色油状物(1.36g，20％)。然后该化合物(225mg，0.49mmol)溶解在甲醇(8ml)中，将10％钯碳(225mg)和三氟乙酸(0.05ml，0.65mmol)加入。所得混合物在室温氢气氛(1atm)下搅拌13小时。经硅藻土过滤并蒸发干燥后，加入水(10ml)和2N NaOH水溶液(0.35ml，0.70mmol)。混合物经CH2Cl2(3×150ml)萃取，有机萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。得到光学纯的1-(S)-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓黄色油状物(152mg，88％)。
LC-MS：rt＝3.04min，358(M+1，ES+)
例73
2-[1-(S)-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-(S)-1-基-乙酰胺
按照通常步骤A由2-溴乙酰溴与S(+)-1-氨基茚满和1-(S)-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓反应制得。
LC-MS：rt＝3.76min，531(M+1，ES+)
例74
2-[1-(S)-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-2-基-乙酰胺：
按照通常步骤A由2-溴乙酰溴与2-氨基茚满盐酸盐和1-(S)-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓反应制得。
LC-MS：rt＝3.70min，531(M+1，ES+)。

Claims (11)

1.通式(I)化合物
                         通式(I)
其中：
R1，R2，R3，R4分别代表氢、羟基、短链烷氧基、短链烯氧基或芳烷氧基；
R5代表芳烷基；
R6代表氢；
R7，R8分别代表氢或芳基；
R9，R10分别代表氢、芳基环烷基、芳烷基、短链烷基、短链炔基、环烷基、或者杂环基-短链烷基，其中一个或两个氢原子可以被如下基团取代，羟基、氰基、三氟甲基、-O-短链烷基、-N(短链烷基)2、-S-短链烷基、-COO-短链烷基、-CONH-短链烷基、-CON(短链烷基)2、或-NHCO-短链烷基；
-X-Y-分别代表-CH2-CH2-、-O-CH2-、-S-CH2-、-SO2-CH2-和-NR15-CO-；
R15代表氢；
或者光学纯的1-取代-2四氢苯并氮杂卓衍生物的对映异构体、光学纯的1-取代-2四氢苯并氮杂卓衍生物的对映异构体的混合物、外消旋物、或者通式I化合物的药用许可的盐类。
2.通式(II)化合物
                          通式(II)
其中：
R1，R2，R3，R4分别代表氢、羟基、短链烷氧基或短链烯氧基；
R5代表芳烷基；
R6代表氢；
R7，R8分别代表氢或芳基；
R9，R10分别代表氢、芳烷基、短链烷基、环烷基或者杂环基-短链烷基；
-X-Y-分别代表-CH2-CH2-、-O-CH2-、-SO2-CH2-和-NR15-CO-；
R15代表氢；
或者光学纯的1-取代-2四氢苯并氮杂卓衍生物的对映异构体、光学纯的1-取代-2四氢苯并氮杂卓衍生物的对映异构体的混合物、外消旋物、或者通式I化合物的药用许可的盐类。
3.通式(III)化合物
Figure C018208760003C1
                            通式(III)
其中：
R′1和R′2分别代表氢、羟基、短链烷氧基、短链烯氧基；
R′3代表芳烷基；
R′4，代表氢或芳基；
R′5代表氢、芳烷基、短链烷基、环烷基、或者杂环基-短链烷基；
-X-Y-分别代表-CH2-CH2-、-O-CH2-、-SO2-CH2-和-NR′6-CO-；
R′6代表氢；
或者光学纯的1-取代-2四氢苯并氮杂卓衍生物的对映异构体、光学纯的1-取代-2四氢苯并氮杂卓衍生物的对映异构体的混合物、外消旋物、或者通式I化合物的药用许可的盐类。
4.按照权利要求1至3中任一项的化合物，其选自下述化合物，
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-萘-1-基甲基-乙酰胺；
N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-2-基-乙酰胺；
2-[5-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧杂氮杂卓-4-基]-N-茚满-2-基-乙酰胺；
2-[5-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧杂氮杂卓-4-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
2-[9-(3，4-二甲氧基-苄基)-2，3-二甲氧基-5，5-二氧代-5，6，7，9-四氢-5λ-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-8-基]-N-茚满-2-基-乙酰胺；
2-[9-(3，4-二甲氧基-苄基)-2，3-二甲氧基-5，5-二氧代-5，6，7，9-四氢-5λ-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-8-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-2-基-2-苯基-乙酰胺；
2-[9-(3，4-二甲氧基-苄基)-2，3-二甲氧基-6，7-二氢-9H-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-8-基]-N-萘-1-基甲基-乙酰胺；
2-[9-(3，4-二甲氧基-苄基)-2，3-二甲氧基-6，7-二氢-9H-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-8-基]-N-(2-乙氧基-苄基)-乙酰胺；
2-[9-(3，4-二甲氧基-苄基)-2，3-二甲氧基-6，7-二氢-9H-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-8-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
2-[5-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧杂氮杂卓-4-基]-N-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酰胺；
N-苄基-2-[9-(3，4-二甲氧基-苄基)-2，3-二甲氧基-6，7-二氢-9H-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-8-基]-乙酰胺；
2-[5-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧杂氮杂卓-4-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺
N-丁基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-2-苯基-乙酰胺；
N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2苯基-乙酰胺；
N-环戊基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-呋喃-2-基甲基-2-苯基-乙酰胺；
{2[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-乙酸乙酯；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺；
N-环丙基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(4-甲氧基-茚满-1-基)-乙酰胺：
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(3-苯基-茚满-1-基)-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(4-甲基-茚满-1-基)-乙酰胺；
2-{2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-3-羟基-丙酸甲酯；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-乙基氨基甲酰基甲基-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-[(乙基-甲基-氨基甲酰)-甲基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-8-羟基-7甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
2-[8-苄氧基-1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
3-{2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-丙酸甲酯；
N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-8-羟基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
3-{2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-N，N-二甲基-丙酰胺；
3-{2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-N-乙基-N-甲基-丙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-异恶唑-5-基甲基-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-异喹啉-1-基甲基-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-N-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯基)-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；
N-氰基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
N-(2-乙酰氨基-乙基)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-N-喹啉-2-基甲基-乙酰胺；
N-(2-氰基-乙基)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-2苯基-乙酰胺；
2[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-N-吡嗪-2-基甲基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-N-丙-2-炔基-乙酰胺；
N-叔丁基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(3-甲基-丁基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(3，3-二甲基-丁基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(1-乙基-丙基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(2-乙磺酰基-乙基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(3-羟基-丙基)-2-苯基-乙酰胺；
[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-苯基-乙酸N’，N’-二甲基-酰肼；
2-[8-烯丙氧基-1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7-甲氧基-8-丙氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-8-异丙氧基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
2-[8-(2，2-二氟-乙氧基)-1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-[8-(2，2-二氟-乙氧基)-1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺
N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-8-异丙氧基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[5-(3，4-二氯-苄基)-7，8-二甲氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-4-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
2-[1-(S)-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
2-[1-(S)-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-2-基-乙酰胺；
5.按照权利要求1至3中任一项的化合物，其选自下述化合物，
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-2-基-乙酰胺；
2-[5-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧杂氮杂卓-4-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-2-基-2-苯基-乙酰胺；
N-丁基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-2-苯基-乙酰胺；
N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
N-环戊基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-呋喃-2-基甲基-2-苯基-乙酰胺；
{2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-乙酸乙酯；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺；
3-{2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰氨基}-丙酸甲酯；
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2基]-N-异恶唑-5-基甲基-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-异喹啉-1-基甲基-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-N-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苄基)-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；
N-氰基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-N-喹啉-2-基甲基-乙酰胺；
N-(2-氰基-乙基)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(3-甲氧基-内基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(3-乙氧基-丙基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-N-吡嗪-2-基甲基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-N-丙-2-炔基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(3-甲基-丁基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(3，3-二甲基-丁基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(1-乙基-丙基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(2-乙磺酰基-乙基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[8-烯丙氧基-1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7-甲氧基-8-丙氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-8-异丙氧基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
2-[8-(2，2-二氟-乙氧基)-1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-[8-(2，2-二氟-乙氧基)-1-(3，4-二甲氧基-苄基)-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-8-异丙氧基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[1-(S)-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-1-基-乙酰胺；
2-[1-(S)-(3，4-二甲氧基-苄基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂卓-2-基]-N-茚满-2-基-乙酰胺；
6.用于治疗由阿立新作用引起的病症的药物组合物，其中含有权利要求1至5中任一项的一种或多种化合物，或其药学上可接受的盐类，以及常用载体物质和辅药。
7.如权利要求6的药物组合物，其中，由阿立新作用引起的病症是肥胖和睡眠障碍。
8.权利要求1至5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐类衍生物，在制备治疗由阿立新作用引起的病症的药物中的应用。
9.如权利要求8的应用，其中，由阿立新作用引起的病症是肥胖和睡眠障碍。
10.一种用于治疗由阿立新作用引起的病症的药物组合物的制备方法，该药物组合物含有权利要求1至5中任一项的一种或多种化合物或其药学上可接受的一种或多种盐类作为活性组分，该方法包括按已知方式将一种或多种活性组分与药学上可接受的赋形剂和辅药混合。
11.如权利要求10的制备方法，其中，由阿立新作用引起的病症是肥胖和睡眠障碍。
CNB018208762A 2000-12-27 2001-12-19 作为阿立新受体拮抗剂应用的苯并氮杂卓及其杂环衍生物 Expired - Fee Related CN1261430C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2000/013289 WO2002051232A2 (en) 2000-12-27 2000-12-27 Novel benzazepines and related heterocyclic derivatives
EPPCT/EP00/13289 2000-12-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1481380A CN1481380A (zh) 2004-03-10
CN1261430C true CN1261430C (zh) 2006-06-28

Family

ID=8164232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018208762A Expired - Fee Related CN1261430C (zh) 2000-12-27 2001-12-19 作为阿立新受体拮抗剂应用的苯并氮杂卓及其杂环衍生物

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7192950B2 (zh)
EP (1) EP1347967B1 (zh)
JP (1) JP4219166B2 (zh)
KR (1) KR100849569B1 (zh)
CN (1) CN1261430C (zh)
AT (1) ATE381560T1 (zh)
AU (1) AU2002240855B2 (zh)
BR (1) BR0116505A (zh)
CA (1) CA2431982C (zh)
DE (1) DE60132017T2 (zh)
ES (1) ES2296825T3 (zh)
HU (1) HUP0301665A3 (zh)
IL (2) IL155806A0 (zh)
MX (1) MXPA03004779A (zh)
NO (1) NO326158B1 (zh)
NZ (1) NZ525613A (zh)
WO (2) WO2002051232A2 (zh)
ZA (1) ZA200303697B (zh)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002098865A2 (fr) * 2001-06-07 2002-12-12 Neuro3D Inhibiteurs des phosphodiesterases des nucleotides cycliques, preparation et utilisations de ces inhibiteurs
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
RU2334735C2 (ru) 2002-10-11 2008-09-27 Актелион Фармасьютиклз Лтд. Производные сульфониламиноуксусной кислоты и их применение в качестве антагонистов рецепторов орексина
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
KR20050114242A (ko) * 2003-03-26 2005-12-05 액테리온 파마슈티칼 리미티드 오렉신 수용체 길항제로서 이용되는테트라하이드로이소퀴놀릴 아세트아마이드 유도체
US7321065B2 (en) * 2003-04-18 2008-01-22 The Regents Of The University Of California Thyronamine derivatives and analogs and methods of use thereof
DE602004011204T2 (de) 2003-04-28 2008-12-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Quinoxalin-3-on-verdindungen als orexin-rezeptor antagonisten.
WO2005005392A1 (en) * 2003-07-07 2005-01-20 Ionix Pharmaceuticals Limited Azacyclic compounds as inhibitors of sensory neurone specific channels
CA2551037A1 (en) 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel piperidine derivative
US8710045B2 (en) 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
EP1751111B1 (en) 2004-03-01 2014-12-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
EP2286838A3 (en) 2004-11-01 2013-09-04 Amylin Pharmaceuticals, LLC Treatment of obesity and related disorders
US8394765B2 (en) 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
GB0500300D0 (en) * 2005-01-07 2005-02-16 Ionix Pharmaceuticals Ltd Chemical compositions
US7501395B2 (en) * 2005-04-25 2009-03-10 Eisai R & D Management Co., Ltd. Method of screening for antianxiety drugs
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
JP5154927B2 (ja) 2005-05-30 2013-02-27 Ｍｓｄ株式会社 新規ピペリジン誘導体
JPWO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2009-02-19 萬有製薬株式会社 ピリドン化合物
BRPI0614649A2 (pt) 2005-08-11 2011-04-12 Amylin Pharmaceuticals Inc polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis
EP2330124B1 (en) 2005-08-11 2015-02-25 Amylin Pharmaceuticals, LLC Hybrid polypeptides with selectable properties
CA2619770A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
JPWO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2009-03-19 萬有製薬株式会社 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
CN101277960A (zh) 2005-09-29 2008-10-01 默克公司 作为黑皮质素-4受体调节剂的酰化螺哌啶衍生物
JP2009512715A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト レニン阻害剤と抗異脂肪血症剤および／または抗肥満症剤の組み合わせ
JPWO2007049798A1 (ja) 2005-10-27 2009-04-30 萬有製薬株式会社 新規ベンゾオキサチイン誘導体
CA2629018C (en) 2005-11-10 2013-12-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aza-substituted spiro derivative
KR101065239B1 (ko) * 2006-03-15 2011-09-16 액테리온 파마슈티칼 리미티드 기억 기능을 증진하는 테트라히드로이소퀴놀린 유도체
RU2008144571A (ru) * 2006-04-12 2010-05-20 Мерк энд Ко., Инк. (US) Пиридиламидные антагонисты кальциевых каналов т-типа
WO2007122591A2 (en) 2006-04-26 2007-11-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrazolo-tetrahydro pyridine derivatives as orexin receptor antagonists
EP2049110B1 (en) 2006-07-14 2014-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged diazepan orexin receptor antagonists
JP2010502587A (ja) * 2006-08-28 2010-01-28 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド オレキシン受容体アンタゴニストとしての１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，５−トリアザ−アズレン誘導体
US8173629B2 (en) 2006-09-22 2012-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
JPWO2008038692A1 (ja) 2006-09-28 2010-01-28 萬有製薬株式会社 ジアリールケチミン誘導体
WO2008053446A2 (en) * 2006-11-02 2008-05-08 Piramal Life Sciences Limited Benzoxazepine compounds, their preparation and use
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
CA2669561A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazine derivatives
JP5497429B2 (ja) 2007-03-07 2014-05-21 武田薬品工業株式会社 ベンゾオキサゼピン誘導体およびその用途
EP2145884B1 (en) 2007-04-02 2014-08-06 Msd K.K. Indoledione derivative
ES2365444T3 (es) * 2007-04-04 2011-10-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterociclos como antagonistas de orexina.
EP2146722A4 (en) 2007-05-10 2011-08-03 Amr Technology Inc ARYL AND HETEROARYL SUBSTITUTED TETRAHYDROBENZO-1,4-DIAZEPINES AND THEIR USE FOR BLOCKING THE RECOVERY OF NOREPINEPHRIN, DOPAMINE AND SEROTONINE
AU2008255005B2 (en) 2007-05-18 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. OXO bridged diazepan orexin receptor antagonists
JP2010528007A (ja) 2007-05-23 2010-08-19 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション シクロプロピルピロリジンオレキシン受容体アンタゴニスト
MY148544A (en) 2007-05-23 2013-04-30 Merck Sharp & Dohme Pyridyl piperidine orexin receptor antagonists
AU2008261102B2 (en) 2007-06-04 2013-11-28 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US20100204132A1 (en) * 2007-09-11 2010-08-12 Dorian Bevec THERAPEUTIC USES OF PEPTIDES YSAYPDSVPMMS and WMNSTGFTKVCGAPPC
JP5524071B2 (ja) 2007-10-24 2014-06-18 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 複素環フェニルアミドｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト
DK2227455T3 (da) * 2007-12-28 2012-01-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd Trisubstitueret 3,4-dihydro-1H-isoquinolinforbindelse, fremgangsmåde til fremstillingen og dens anvendelse
WO2009110510A1 (ja) 2008-03-06 2009-09-11 萬有製薬株式会社 アルキルアミノピリジン誘導体
WO2009119726A1 (ja) 2008-03-28 2009-10-01 萬有製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールメチルアミド誘導体
CA2930674A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20110071129A1 (en) 2008-06-19 2011-03-24 Makoto Ando Spirodiamine-diaryl ketoxime derivative
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
EP2319841A1 (en) 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
CN102264228A (zh) 2008-10-22 2011-11-30 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物
AU2009309037A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US20110243940A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof
WO2010075068A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
KR20120087808A (ko) * 2009-05-26 2012-08-07 엑셀리시스, 인코포레이티드 ＰＩ3Ｋ／ｍ ＴＯＲ의 억제제로서의 벤즈옥사제핀 및 이의 사용 및 제조 방법
WO2011061318A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 N.V. Organon Heterocylic compounds as antagonists of the orexin receptors
FR2956401B1 (fr) 2010-02-17 2012-02-03 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
AU2011218830B2 (en) 2010-02-25 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
ES2652662T3 (es) 2011-02-25 2018-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Novedosos derivados de azabencimidazol cíclicos útiles como agentes antidiabéticos
NO2758060T3 (zh) 2011-09-19 2018-04-28
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
BR112014019426A8 (pt) 2012-02-07 2017-07-11 Eolas Therapeutics Inc Prolinas/ piperidinas substituídas como antagonistas do receptor de orexina
US9440982B2 (en) 2012-02-07 2016-09-13 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
WO2014006402A1 (en) 2012-07-03 2014-01-09 Heptares Therapeutics Limited Orexin receptor antagonists
AU2013296470B2 (en) 2012-08-02 2016-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
MX2015010935A (es) 2013-02-22 2015-10-29 Merck Sharp & Dohme Compuestos biciclicos antidiabeticos.
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
EP2781217A1 (en) 2013-03-18 2014-09-24 ETH Zurich ROR gamma modulators
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
TW201613902A (en) 2014-08-13 2016-04-16 Eolas Therapeutics Inc Difluoropyrrolidines as orexin receptor modulators
AU2015308350B2 (en) 2014-08-29 2020-03-05 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
GB201601301D0 (en) * 2016-01-25 2016-03-09 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
US10894789B2 (en) 2016-02-12 2021-01-19 Astrazeneca Ab Halo-substituted piperidines as orexin receptor modulators
WO2017194548A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of autoimmune inflammatory diseases
AU2017342083A1 (en) 2016-10-14 2019-04-11 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
GB201718256D0 (en) * 2017-11-03 2017-12-20 Heptares Therapeutics Ltd Ox1 antagonists
MX2021005904A (es) 2018-11-20 2021-09-08 Tes Pharma S R L Inhibidores de la ácido alfa-amino-beta-carboximucónico semialdehído descarboxilasa.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3236838A (en) * 1964-06-09 1966-02-22 Hoffmann La Roche Certain 1-substituted-benzodiazepin-2-one compounds
US3480714A (en) * 1966-02-07 1969-11-25 Ciba Geigy Corp N-substituted isoquinolines as antiprotozoal agents
US6605607B1 (en) * 1998-10-08 2003-08-12 Smithkline Beecham P.L.C. Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine D3 receptors (antipsychotic agents)

Also Published As

Publication number Publication date
EP1347967A1 (en) 2003-10-01
JP2004516324A (ja) 2004-06-03
NO326158B1 (no) 2008-10-13
NO20032905D0 (no) 2003-06-24
IL155806A (en) 2008-03-20
ATE381560T1 (de) 2008-01-15
WO2002051232A2 (en) 2002-07-04
EP1347967B1 (en) 2007-12-19
HUP0301665A2 (en) 2008-07-28
HUP0301665A3 (en) 2008-12-29
AU2002240855B2 (en) 2006-08-17
US7192950B2 (en) 2007-03-20
ZA200303697B (en) 2004-08-13
ES2296825T3 (es) 2008-05-01
WO2002051838A1 (en) 2002-07-04
IL155806A0 (en) 2003-12-23
US20040058912A1 (en) 2004-03-25
JP4219166B2 (ja) 2009-02-04
CA2431982A1 (en) 2002-07-04
CN1481380A (zh) 2004-03-10
DE60132017T2 (de) 2008-12-04
CA2431982C (en) 2010-07-20
KR20030069199A (ko) 2003-08-25
BR0116505A (pt) 2004-02-03
KR100849569B1 (ko) 2008-07-31
NZ525613A (en) 2005-01-28
MXPA03004779A (es) 2003-09-25
DE60132017D1 (de) 2008-01-31
NO20032905L (no) 2003-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1261430C (zh) 作为阿立新受体拮抗剂应用的苯并氮杂卓及其杂环衍生物
CN1067071C (zh) 咔啉衍生物
CN1764647A (zh) 四氢异喹啉基乙酰胺衍生物作为阿立新受体拮抗剂的应用
CN1148367C (zh) 新的脒衍生物,其制备方法,其作为药物的用途以及含有该化合物的药物组合物
CN1556705A (zh) 7,8,9,10-四氢-6H-氮杂卓并、6,7,8,9-四氢-吡啶并和2,3-二氢-2H-吡咯并[2,1-b]-喹唑啉酮衍生物
CN1247544C (zh) 带有杂芳基磺酰基侧链的邻氨基苯甲酰胺及其作为抗心律失常活性物质的用途
CN1703397A (zh) 磺酰基氨基－乙酸衍生物及其作为阿立新受体拮抗剂的应用
CN1863770A (zh) 具有杂环取代基的环胺base－1抑制剂
CN1665502A (zh) Mchir拮抗剂
CN1538956A (zh) 螺环化合物
CN101039916A (zh) 作为大电导钙激活k通道开启剂的咪唑衍生物
CN1178931C (zh) 取代吡唑化合物
CN1741999A (zh) 用作GSK－3β抑制剂的哒嗪酮衍生物
CN1434805A (zh) 选择性神经激肽拮抗剂
CN1639112A (zh) 具有***素－1受体活性的取代的酰胺
CN1934091A (zh) 治疗神经变性障碍的咪唑化合物
CN1805929A (zh) 磷酸二酯酶4抑制剂
CN1604776A (zh) 作为用于治疗神经病综合症的pde－4抑制剂的4－(4－烷氧基－3－羟基苯基)－2－吡咯烷酮衍生物
CN1432015A (zh) 可用作细胞增殖抑制剂的被1,1－二氧代异噻唑烷取代的吲唑
CN1756746A (zh) 作为阿片样物质受体拮抗剂的6－取代的烟酰胺衍生物
CN1333764A (zh) 苯并呋喃衍生物及其制备和用途
CN1662498A (zh) 作为高血压蛋白原酶抑制剂的新型四氢吡啶衍生物
CN1607951A (zh) 作为神经肽y拮抗剂的喹啉衍生物
CN1642927A (zh) 环状酰胺
CN1777609A (zh) 2－炔基－及2－链烯基－吡唑并－[4,3,－e]－1,2,4－***并[1,5－c]－嘧啶腺苷A2a受体拮抗剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20060628

Termination date: 20131219