KR20050114242A - 오렉신 수용체 길항제로서 이용되는테트라하이드로이소퀴놀릴 아세트아마이드 유도체 - Google Patents

오렉신 수용체 길항제로서 이용되는테트라하이드로이소퀴놀릴 아세트아마이드 유도체 Download PDF

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마틴 클로젤
토마스 웰러
랄프 코베르스테인
티에리 시페를렌
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규한 아세트아마이드 유도체 및 제약학적 조성물의 제조에서 활성 성분으로서 이들의 용도에 관한다. 또한, 본 발명은 이런 화합물의 제조 공정, 한가지이상의 이들 화합물을 함유하는 제약학적 조성물 및 특히, 오렉신 수용체 길항제로서 이들의 용도에 관한다.
화학식 I

Description

오렉신 수용체 길항제로서 이용되는 테트라하이드로이소퀴놀릴 아세트아마이드 유도체{TETRAHYDROISOQUINOLYL ACETAAMIDE DERIVATIVES FOR USE AS OREXIN RECEPTOR ANTAGONIST}
본 발명은 화학식 I의 신규한 아세트아마이드 유도체 및 제약학적 조성물의 제조에서 활성 성분으로서 이들의 용도에 관한다. 또한, 본 발명은 이들 화합물의 제조 공정, 한가지이상의 화학식 I 화합물을 함유하는 제약학적 조성물 및 특히, 오렉신 수용체 길항제로서 이들의 용도에 관한다.
오렉신(하이포크레틴)은 시상하부에서 생성된 2개의 신경펩티드(neuropeptide)로 구성된다: 오렉신 A(OX-A)(33개 아미노산 펩티드)와 오렉신 B(OX-B)(28개 아미노산 펩티드)(Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). 오렉신은 쥐에서 사료 소비를 촉진하는 것으로 밝혀졌는데, 이는 섭식 행동(feeding behavior)을 조절하는 중심 피드백 기전(central feedback mechanism)에서 매개물질로서 이들 펩티드의 생리학적 역할을 암시한다(Sakurai T. et al., Cell, 1998, 1 5 92, 573-585). 다른 한편, 오렉신은 수면 상태와 각성 상태를 조절하는 것으로 제안되었고, 기면발작 환자에 대한 잠재적으로 새로운 치료 방식을 가능하게 하였다(Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451). 포유동물에서 G-단백질 결합된 수용체 대과에 속하는 2가지 오렉신 수용체가 클론되고 특성화되었다(Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585): OX-A에 선택적인 오렉신-1 수용체(OX1) 및 OX-A와 OX-B 모두에 결합할 수 있는 오렉신-2 수용체(OX2).
오렉신 수용체는 포유동물 뇌에서 발견되고, 우울증; 불안; 중독; 강박 장애; 감정 신경증(affective neurosis); 우울 신경증(depressive neurosis); 불안 신경증(anxiety neurosis); 기분저하 장애(dysthymic disorder); 정동 장애(mood disorder); 성적 기능이상(sexual dysfunction); 정신성적 기능장애(psychosexual dysfunction); 성적 장애(sex disorder); 정신분열증(schizophrenia); 조울증(manic depression); 섬망 상태(delirium); 치매(dementia); 중증 정신 지체와 이상운동증(dyskinesias), 예를 들면, 헌팅턴병(Huntington's disease)과 투렛 증후군(Tourette syndrome); 섭식 장애(eating disorder); 수면 장애; 심혈관 질환, 당뇨병; 식욕/미각 장애(appetite/taste disorder); 구토/메스꺼움; 천식; 파킨슨병(Parkinson's disease); 쿠싱병(Cushing's syndrome/disease); 호염기구 선종(basophil adenoma); 프로락틴분비종양(prolactinoma); 고프로락틴혈증(hyperprolactinemia); 뇌하수체 기능저하증(hypopituitarism); 뇌하수체 종양/선종(hypophysis tumor/adenoma); 시상하부 질환(hypothalamic disease); 염증성 장 질환; 위 이상운동증(gastric diskinesia); 위궤양; 프로힐리이 증후군(Froehlich's syndrome); 뇌하수체 질환(hypophysis disease); 시상하부 성신기능부전증(hypothalamic hypogonadism); 칼라만 증후군(Kallman's syndrome)((무취증(anosmia), 후각감퇴(hyposmia)); 기능성 또는 심인성 무월경증(functional or psychogenic amenorrhea); 시상하부 갑상선기능저하증(hypothalamic hypothyroidism); 시상하부-부신 기능장애(hypothalamic-adrenal dysfunction); 특발성 고프로락틴혈증(idiopathic hyperprolactinemia); 성장 호르몬 결핍의 시상하부 질환(hypothalamic disorders of growth hormone deficiency); 특발성 성장 결핍(idiopathic growth deficiency); 왜소증(dwarfism); 거인증(gigantism); 선단비대증(acromegaly); 불안정한 생리와 생체 리듬(disturbed biological and circadian rhythm); 신경 질환, 신경병증성 통증, 하지 불안 증후군(restless leg syndrome)과 같은 질환과 연관된 수면 장애; 심장과 폐 질환, 급성과 울혈성 심부전; 저혈압; 고혈압; 요폐(urinary retention); 골다공증(osteoporosis); 협심증(angina pectoris); 심근 경색(myocardinal infarction); 허혈성이나 출혈성 발작(ischaemic or haemorrhagic stroke); 거미막하 출혈(subarachnoid haemorrhage); 궤양; 알레르기; 양성 전립선 비대증(benign prostatic hypertrophy); 만성 신부전(chronic renal failure); 신장 질환(renal disease); 내당능장애(impaired glucose tolerance); 편두통(migraine); 통각과민(hyperalgesia); 통증; 통증에 대한 강화되거나 과장된 민감성, 예를 들면, 통각과민(hyperalgesia), 작열통(causalgia), 이질통(allodynia); 급성 통증; 화상통(burn pain); 비정형 안면통(atypical facial pain); 신경병증성 통증(neuropathic pain); 요통; 복합부위 통증 증후군 I형과 Ⅱ형(complex regional pain syndrome I and Ⅱ); 관절통; 운동 손상 통증(sports injury pain); 감염, 예를 들면, HIV 감염에 관련된 통증, 화학요법후 통증(post-chemotherapy pain); 발작후 통증(post-stroke pain); 수술후 통증(post-operative pain); 신경통(neuralgia); 내장성 통증, 예를 들면, 과민성 대장 증상, 편두통, 협심증과 연관된 이상; 방광 요실금(urinary bladder incontinence), 예를 들면, 급박요(urge incontinence); 마취제 내성 또는 마약으로부터 금단 증상; 수면 무호흡증(sleep apnea); 기면발작(narcolepsy); 불면증; 사건수면(parasomnia); 진단 분류학적 존재, 예를 들면, 탈억제-치매-파킨슨증-근위축증 합병증(disinbibition-dementia-parkinsonism-amyotrophy complex)을 비롯한 신경퇴행성 질환; 팔리도-폰토-니그랄 퇴행 간질(pallido-ponto-nigral degeneration epilepsy); 발작성 질환(seizure disorder); 전반적인 오렉신 체계 기능장애와 관련된 다른 질환을 비롯한 다수의 병리를 유발한다.
현재, OX1 또는 OX2, 또는 양 수용체 모두에 특이적으로 길항하는 잠재력을 가진 일부 저분자량 화합물이 알려져 있다. WO 99/09024, WO 99/58533, WO 00/47576, WO 00/47577, WO 00/47580에서, SmithKline Beecham은 페닐요소, 페닐티오요소, 신나마이드(cinnamide) 유도체를 OX1 선택적 길항제로 보고하였다. 좀더 최근에 공개된 WO 01/85693(Banyu Pharmaceuticals)에서는 N-아실테트라하이드로이소퀴놀린 유도체를 개시하였다. 2-아미노-메틸피페리딘 유도체(WO 01/96302), 3-아미노메틸모르폴린 유도체(WO 02/44172), N-아로일 환형 아민(WO 02/89800, WO 02/90355, WO 03/51368, WO 03/51871)은 SmithKline Beecham에 의해 오렉신 수용체 길항제로서 제안되었다. 관련된 화합물은 WO 03/025595, WO 03/02561, WO 03/32991, WO 03/41711, WO 03/51872, WO 03/51873에서 개시한다. WO 03/37847에서, SmithKline Beecham은 벤즈아마이드 유도체를 오렉신 수용체 길항제로 보고하였다. 국제 특허 출원 WO 01/68609와 WO 02/51838에서는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 신규한 벤자제핀 유도체를 오렉신 수용체 길항제로 개시하였다. 본 발명의 신규한 화합물은 현재까지 공개된 모든 오렉신 수용체 길항제와 비교하여 전혀 새로운 종류의 저분자량 화합물에 속한다.
본 발명은 사람 오렉신 수용체의 비-펩티드 길항제인 아세트아마이드 유도체에 관한다. 따라서, 이들 화합물은 불안정한 항상성(homeostasis)과 섭식 장애(가령, 거식증, 비만, 음식 남용(food abuse), 충동적 섭식(compulsive eating) 또는 과민성 대장 증상), 불안정한 수면/각성 주기, 수면 장애(가령, 불면증, 무호흡증, 이긴장증), 스트레스-관련된 질환(가령, 불안, 우울, 혈압 장애), 또는 오렉신 기능장애와 연관된 임의의 다른 질환의 치료에 잠재적으로 유용하다.
본 발명은 화학식 I의 신규한 아세트아마이드 유도체, 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이질성 라셈체, 부분입체이질성 라셈체의 혼합물, 메소-형태(meso-form) 및 이들의 제약학적으로 수용가능한 염, 용제 착화물, 형태학적 형태에 관한다:
여기서:
R1, R2, R3, R4는 독립적으로 수소; 시아노; 할로겐; 하이드록실; 저급 알킬; 저급 알케닐; 저급 알콕시; 저급 알케닐옥시; 트리플루오르메톡시; 사이클로알킬옥시이거나, 페닐 고리에서 R1과 R2, R2와 R3, 또는 R3과 R4가 서로 결합하여 1-2개의 산소 원자를 보유하는 5, 6, 또는 7-원 고리를 형성하고;
R5는 치환되지 않은 페닐-C1-C4 알킬 또는 나프틸-C1-C4 알킬; 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 페닐-C1-C4 알킬, 여기서 치환기는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 디플루오르메톡시 또는 할로겐이고; 치환되지 않거나 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 페닐-C2-C4 알케닐, 여기서 치환기는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 디플루오르메톡시 또는 할로겐이고; 5- 또는 6-원 헤테로환형 고리-C1-C4 알킬, 여기서, 이들 고리는 1개의 산소, 1개의 질소 또는 1개의 황 원자, 또는 산소, 질소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 2개의 헤테로 원자를 보유하고, 이들 헤테로환형 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 디플루오르메톡시 또는 할로겐으로 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고; 사이클로알킬-C1-C4 알킬; 또는 R7OCH2-이고;
R6은 수소, 페닐; 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 페닐이고, 여기서 치환기는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 디플루오르메톡시 또는 할로겐이고;
R7은 C1-C4 알킬, 페닐; 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 페닐이고, 여기서 치환기는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C2-C4 알케닐, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 디플루오르메톡시 또는 할로겐이고; 페닐-C1-C4 알킬; 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 페닐-C1-C4 알킬, 여기서 치환기는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C2-C4 알케닐, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 디플루오르메톡시 또는 할로겐이다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 공동으로 “저급 알킬”은 1 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 직쇄와 분지쇄 알킬기를 의미한다. 직쇄와 분지쇄 C1-C8 알킬기의 실례는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 이소부틸, sec.-부틸, tert.-부틸, 이질성 펜틸, 이질성 헥실, 이질성 헵틸, 이질성 옥틸, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec.-부틸, tert.-부틸, 이소부틸, 펜틸이다.
단독으로 또는 공동으로 “저급 알케닐”은 2 내지 5개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개 탄소 원자를 보유하는 직쇄와 분지쇄 알케닐기, 예를 들면, 알릴과 비닐을 의미한다.
단독으로 또는 공동으로 “저급 알콕시”는 화학식 알킬-O-의 작용기를 의미하는데, 여기서 “알킬”은 앞서 정의한 바와 동일하고, 예로써, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec.-부톡시, tert.-부톡시, 바람직하게는 메톡시와 에톡시이다
저급 알케닐옥시기는 가급적 비닐옥시와 알릴옥시이다.
단독으로 또는 공동으로 “사이클로알킬”은 3 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 보유하는 사이클로알킬 고리를 의미한다. C3-C6 사이클로알킬의 실례는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 바람직하게는, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 특히 바람직하게는, 사이클로헥실, 또는 저급 알킬로 치환된 사이클로알킬, 예를 들면, 메틸-사이클로프로필, 디메틸-사이클로프로필, 메틸-사이클로부틸, 메틸-사이클로펜틸, 메틸-사이클로헥실 또는 디메틸-사이클로헥실이다.
단독으로 또는 공동으로 “아릴”은 하나이상의 치환기, 바람직하게는 1-2개의 치환기를 선택적으로 보유하는 페닐 또는 나프틸 기를 의미하는데, 이들 치환기는 시아노, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 니트로, 트리플루오르메틸, 디플루오르메톡시, 트리플루오르메톡시, NH2CO-, CH3NHCO-, (CH3)2NCO-, H2N-, CH3NH-, (CH3)2N-, CH3SO2NH-, CH3NHSO2- 또는 CH3CO-NH-에서 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 나프틸, 페닐 및 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오르메틸, 디플루오르메톡시, 트리플루오르메톡시 또는 할로겐으로 독립적으로 치환된 페닐이다.
단독으로 또는 공동으로 “아르알킬”은 1개의 수소 원자가 앞서 정의된 아릴기로 치환된 앞서 정의된 저급 알킬 또는 사이클로알킬 기를 의미한다. 아르알킬의 실례는 치환되지 않거나 아릴기에서 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오르메틸, 디플루오르메톡시, 트리플루오르메톡시 또는 할로겐으로 독립적으로 치환된 페닐 또는 2-페닐-에틸 작용기이다.
단독으로 또는 공동으로 “아르알케닐”은 1개의 수소 원자가 앞서 정의된 아릴기로 치환된 앞서 정의된 저급 알케닐기를 의미한다. 아르알케닐의 실례는 2-페닐-에테닐기이다. 바람직하게는, 페닐기에서 1-2개의 불소 원자로 치환된 2-페닐-에테닐기이다.
“헤테로사이클릴”과 “헤테로사이클릴-저급 알킬”에서, 헤테로사이클릴기는 동일하거나 상이하고 산소, 질소, 황 원자에서 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 보유하는 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 방향족의 5- 내지 10-원 단일환 또는 이중환 고리를 의미한다. 이런 헤테로사이클릴기의 실례는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피리딜, 피리디미닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 신놀리닐, 디하이드로피롤릴, 피롤리디닐, 이소벤조푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로피라닐이다. 방향족의 헤테로사이클릴기는 최대 3개의 선택적 치환기를 보유한다. 포화된 헤테로사이클릴기는 1개의 치환기를 보유한다. 적절한 치환기의 실례는 할로겐, 저급 알킬, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알킬옥시-카르보닐 등이다.
“할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소와 염소를 의미한다.
단독으로 또는 공동으로 “카르복시”는 -COOH 작용기를 의미한다.
바람직한 화학식 I 화합물의 실례는 아래와 같다:
2-(6,7-디메톡시-1-나프탈렌-2-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-페닐-아세트아마이드;
2-1-[2-(3,4-디플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
2-[1-(2-푸란-2-일-에틸)-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-페닐-아세트아마이드;
2-1-[2-(2,3-디플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
2-[1-(2,5-디메톡시-벤질)-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-페닐-아세트아마이드;
2-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
2-6,7-디메톡시-1-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
2-[6,7-디메톡시-1-(4-메톡시-벤질)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-페닐-아세트아마이드;
2-1-[2-(2,5-디플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
2-6,7-디메톡시-1-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
2-1-[2-(4-플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
2-[1-(3-플루오르-4-메톡시-벤질)-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-페닐-아세트아마이드;
2-1-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
2-(6,7-디메톡시-1-페녹시메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-페닐-아세트아마이드;
2-[6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-페닐-아세트아마이드;
2-[6-(3,4-디메톡시-벤질)-2,3,8,9-테트라하이드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-일]-2-페닐-아세트아마이드;
2-[6,7-디메톡시-1-(3-페닐-프로필)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2-메틸-5-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(3-클로로-2-플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(4-플루오르-2-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(5-플루오르-2-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(2-플루오르-5-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(3-플루오르-4-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(4-플루오르-3-메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2,3,5-트리플루오르-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(4-플루오르-3-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(3-플루오르-5-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(5-클로로-2-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(2-플루오르-3-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(2-플루오르-4-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(2-디플루오르메톡시-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(3-플루오르-2-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(2-클로로-3-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(2-플루오르-6-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(4-클로로-3-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(2,3-디플루오르-4-메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(4-디플루오르메톡시-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(2-클로로-6-플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-[(S)-6,7-디메톡시-1-(2-o-톨릴-에틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-[(S)-6,7-디메톡시-1-(2-m-톨릴-에틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-[(S)-6,7-디메톡시-1-(2-p-톨릴-에틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(2-플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(3-플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(3,5-디메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(2,4-디플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2,3,6-트리플루오르-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오르메톡시-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(2-플루오르-3-메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(3-트리플루오르메톡시-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(3,4,5-트리플루오르-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(3-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2,3,4-트리플루오르-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(4-브로모-2-플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(2,6-디플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2-트리플루오르메톡시-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2,4,5-트리플루오르-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(3-브로모-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(2-브로모-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(4-브로모-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
특히 바람직한 화학식 I 화합물의 실례는 아래와 같다:
(R)-2-(S)-1-[2-(3-클로로-2-플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2,3,5-트리플루오르-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(2-디플루오르메톡시-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(4-디플루오르메톡시-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-[(S)-6,7-디메톡시-1-(2-o-톨릴-에틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-[(S)-6,7-디메톡시-1-(2-m-톨릴-에틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-[(S)-6,7-디메톡시-1-(2-p-톨릴-에틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(2-플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(3-플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(2,4-디플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2,3,6-트리플루오르-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(2-플루오르-3-메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2,3,4-트리플루오르-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2,4,5-트리플루오르-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
(R)-2-(S)-1-[2-(3-브로모-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드.
본 발명은 화학식 I 화합물의 생리학적으로 유용하거나 제약학적으로 수용가능한 염을 포괄한다. 여기에는 염산, 황산, 인산과 같은 생리 적합성 무기산; 또는 포름산, 메탄설폰산, 아세트산, 트리플루오르아세트산, 구연산, 푸마르산, 말레산, 주석산, 숙신산, 살릴실산 등과 같은 유기산과의 염이 포함된다. 산성인 화학식 I 화합물은 생리학적으로 적합한 염기와 염을 형성할 수도 있다. 이런 염의 실례는 알칼리 금속, 알칼리 토류 금속, 암모늄, 알킬암모늄 염, 예를 들면, Na, K, Ca 또는 테트라알킬암모늄 염이다(참조: "Handbook of Pharmaceutical Salts", P.H. Stahl, C.G. Wermuth Eds., Wiley-VCH, Weinheim/Z?rich 2002, p. 329-350). 화학식 I 화합물은 양쪽성 이온으로 존재할 수도 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I 화합물의 용매화 복합물을 포괄한다. 용매화는 제조 과정에서 달성되거나 예로써 화학식 I의 최초 무수성 화합물의 흡습성의 결과로서 독립적으로 진행될 수 있다.
더 나아가, 본 발명은 화학식 I 화합물의 상이한 형태학적 형태, 예를 들면, 결정성 형태 및 이들의 염과 용매화 복합물을 포괄한다. 특정 이형(heteromorph)은 서로 다른 분해 특성, 안정성 프로필 등을 보이는데, 이들 모두 본 발명의 범위에 속한다.
화학식 I 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 보유할 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예를 들면 라셈체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이질성 라셈체, 부분입체이질성 라셈체의 혼합물, 메소 형태(meso-form)로 존재할 수 있다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 실험 섹션의 시작 부분에 기술된 FLIPR(Fluorometric Imaging Plates Reader) 방법에 의한 측정에서 100 nM 미만의 IC50 값, 바람직하게는 10 nM 미만의 IC50 값을 보유한다.
화학식 I 화합물 및 이들의 제약학적으로 유용한 염은 우울증; 불안; 중독; 강박 장애; 감정 신경증(affective neurosis); 우울 신경증(depressive neurosis); 불안 신경증(anxiety neurosis); 기분저하 장애(dysthymic disorder); 정동 장애(mood disorder); 성적 기능이상(sexual dysfunction); 정신성적 기능장애(psychosexual dysfunction); 성적 장애(sex disorder); 정신분열증(schizophrenia); 조울증(manic depression); 섬망 상태(delirium); 치매(dementia); 중증 정신 지체와 이상운동증(dyskinesias), 예를 들면, 헌팅턴병(Huntington's disease)과 투렛 증후군(Tourette syndrome); 섭식 장애(eating disorder); 수면 장애; 심혈관 질환, 당뇨병; 식욕/미각 장애(appetite/taste disorder); 구토/메스꺼움; 천식; 파킨슨병(Parkinson's disease); 쿠싱병(Cushing's syndrome/disease); 호염기구 선종(basophil adenoma); 프로락틴분비종양(prolactinoma); 고프로락틴혈증(hyperprolactinemia); 뇌하수체 기능저하증(hypopituitarism); 뇌하수체 종양/선종(hypophysis tumor/adenoma); 시상하부 질환(hypothalamic disease); 염증성 장 질환; 위 이상운동증(gastric diskinesia); 위궤양; 프로힐리이 증후군(Froehlich's syndrome); 뇌하수체 질환(hypophysis disease); 시상하부 성신기능부전증(hypothalamic hypogonadism); 칼라만 증후군(Kallman's syndrome)((무취증(anosmia), 후각감퇴(hyposmia)); 기능성 또는 심인성 무월경증(functional or psychogenic amenorrhea); 시상하부 갑상선기능저하증(hypothalamic hypothyroidism); 시상하부-부신 기능장애(hypothalamic-adrenal dysfunction); 특발성 고프로락틴혈증(idiopathic hyperprolactinemia); 성장 호르몬 결핍의 시상하부 질환(hypothalamic disorders of growth hormone deficiency); 특발성 성장 결핍(idiopathic growth deficiency); 왜소증(dwarfism); 거인증(gigantism); 선단비대증(acromegaly); 불안정한 생리와 생체 리듬(disturbed biological and circadian rhythm); 신경 질환, 신경병증성 통증, 하지 불안 증후군(restless leg syndrome)과 같은 질환과 연관된 수면 장애; 심장과 폐 질환, 급성과 울혈성 심부전; 저혈압; 고혈압; 요폐(urinary retention); 골다공증(osteoporosis); 협심증(angina pectoris); 심근 경색(myocardinal infarction); 허혈성이나 출혈성 발작(ischaemic or haemorrhagic stroke); 거미막하 출혈(subarachnoid haemorrhage); 궤양; 알레르기; 양성 전립선 비대증(benign prostatic hypertrophy); 만성 신부전(chronic renal failure); 신장 질환(renal disease); 내당능장애(impaired glucose tolerance); 편두통(migraine); 통각과민(hyperalgesia); 통증; 통증에 대한 강화되거나 과장된 민감성, 예를 들면, 통각과민(hyperalgesia), 작열통(causalgia), 이질통(allodynia); 급성 통증; 화상통(burn pain); 비정형 안면통(atypical facial pain); 신경병증성 통증(neuropathic pain); 요통; 복합부위 통증 증후군 I형과 Ⅱ형(complex regional pain syndrome I and Ⅱ); 관절통; 운동 손상 통증(sports injury pain); 감염, 예를 들면, HIV 감염에 관련된 통증, 화학요법후 통증(post-chemotherapy pain); 발작후 통증(post-stroke pain); 수술후 통증(post-operative pain); 신경통(neuralgia); 내장성 통증, 예를 들면, 과민성 대장 증상, 편두통, 협심증과 연관된 이상; 방광 요실금(urinary bladder incontinence), 예를 들면, 급박요(urge incontinence); 마취제 내성 또는 마약으로부터 금단 증상; 수면 무호흡증(sleep apnea); 기면발작(narcolepsy); 불면증; 사건수면(parasomnia); 진단 분류학적 존재, 예를 들면, 탈억제-치매-파킨슨증-근위축증 합병증(disinbibition-dementia-parkinsonism- amyotrophy complex)을 비롯한 신경퇴행성 질환; 팔리도-폰토-니그랄 퇴행 간질(pallido-ponto-nigral degeneration epilepsy); 발작성 질환(seizure disorder); 전반적인 오렉신 체계 기능장애와 관련된 다른 질환에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 약물의 제조에 유효하다.
화학식 I 화합물은 섭식 장애 또는 수면 장애에서 선택되는 질병이나 장애의 치료에 특히 유효하다.
섭식 장애는 대사 기능장애; 무절제한 식욕 조절; 강박성 비만; 폭식증(emeto-bulimia); 거식증(anorexia nervosa)으로 정의될 수 있다. 이런 병리학적으로 변형된 음식물 섭취는 불안정한 식욕(음식물에 대한 유혹 또는 혐오); 변화된 에너지 평형(섭취 vs 소비); 음식물 품질의 불안정한 인식(높은 지방 또는 탄수화물, 높은 기호성(palatability)); 불안정한 식품 이용도(disturbed food availability)(제한없는 식사 또는 빈곤) 또는 불안정한 수분 평형(disrupted water balance)로부터 기인할 수 있다.
수면 장애에는 불면증; 기면발작과 다른 과도한 수면 장애; 수면-관련된 근육긴장이상(dystonias); 하지 불안정 증후군; 수면 무호흡증; 제트-래그 증후군; 교대-근무 증후군(shift-work syndrome); 지연성 또는 전진성 수면 위상 증후군(delayed or advanced sleep phase syndrome) 등이 포함된다. 불면증은 노화와 연관된 수면 장애; 만성 불면증의 간헐적 치료; 상황적 일시 불면증(새로운 환경, 소음); 또는 스트레스, 슬픔, 통증 또는 질병에 기인한 단기 불면증을 포괄하는 것으로 정의된다.
화학식 I 화합물 및 이들의 제약학적으로 수용가능한 염은 약물(가령, 제약학적 제형의 형태)로서 사용될 수 있다. 제약학적 제형은 경구, 예를 들면, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경성과 연성 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태; 비강, 예를 들면, 비강 스프레이의 형태; 직장, 예를 들면 좌약의 형태로 경장 투여될 수 있다. 하지만, 투여는 근육내 또는 정맥내, 예를 들면, 주사 용액의 형태; 또는 국부, 예를 들면, 연고, 크림 또는 오일의 형태로 장관외 투여될 수 있다.
화학식 I 화합물 및 제약학적으로 유용한 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경성과 연성 젤라틴 캡슐의 생산을 위한 제약학적으로 불활성, 무기 또는 유기 어쥬번트로 가공할 수 있다. 가령, 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염이 정제, 당의정, 경성 젤라틴 캡슐용 어쥬번트로서 사용될 수 있다. 연성 젤라틴 캡슐에 적합한 어쥬번트는 예로써 식물 오일, 왁스, 지방, 반-고체와 액체 폴리올 등이다. 용액과 시럽의 생산에 적합한 어쥬번트는 예로써 물, 폴리올, 사카로오스, 전화당(invert sugar), 글루코오스 등이다. 주사 용액에 적합한 어쥬번트는 예로써 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 적합한 어쥬번트는 예로써 천연이나 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-고체 또는 액체 폴리올 등이다.
이에 더하여, 제약학적 조성물은 보존제, 용해제, 점도-증가제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 향미료, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제, 가리움제(masking agent) 또는 항-산화제를 함유할 수 있다. 화학식 I 화합물은 치료에 유용한 한가지이상의 다른 물질과 병용될 수도 있다. 실례는 펜플루라민 및 관련 물질과 같은 식욕 감퇴제; 올리스탓 및 관련 물질과 같은 리파아제 저해제; 플루옥세틴 및 관련 물질과 같은 항우울제; 알프라졸람 및 관련 물질과 같은 불안완화제; 조피클론 및 관련 물질과 같은 수면-유도제; 또는 치료에 유용한 임의의 다른 물질이다.
화학식 I 화합물의 용량은 조절되는 질환, 환자의 연령과 개별 상태, 투여 방식에 좌우되고, 각 특정 사례에 맞게 독립적으로 맞춤된다. 성인 환자의 경우에, 일일 대략 1 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 대략 50 내지 500 ㎎ 용량이 고려된다.
통상적으로, 제약학적 조성물은 화학식 I 화합물을 대략 1-500 ㎎, 바람직하게는 대략 5-200 ㎎ 함유한다.
본 발명의 화학식 I 화합물은 아래의 반응식에 개설된 일반적인 반응 순서에 따라 제조되는데, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6은 상기 화학식 I에 정의된 바와 동일하다. 하나이상의 광학적 활성 탄소 원자를 포함하는 생성된 임의의 화합물은 당분야에 공지된 방법으로 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이질성 라셈체, 메소(meso) 형태로 분리될 수 있다.
수득된 화합물은 당분야에 공지된 방법으로 제약학적으로 수용가능한 염으로 전환될 수 있다.
화학식 I 화합물은 단일 화합물, 또는 적어도 2개, 전형적으로 5개 내지 200개의 화학식 I 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리로서 제조될 수 있다.
화합물 라이브러리는 용해상 화학(solution phase chemistry)을 이용한 다중 병렬 합성(multiple parallel synthesis)으로 제조된다.
화학식 I 화합물은 아래의 3가지 합성 경로(반응식 I) 중에서 한 경로를 따라 모든 가능 입체이성질체의 혼합물로서 제조될 수 있다. 첫 번째 경로는 개별 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 메틸 브로모아세테이트 유도체의 반응으로 시작된다. 상기 에스테르의 비누화반응이후, 수득된 산은 EDC와 DMAP의 존재하에 브롬화암모늄과 결합시켜 화학식 I의 목적 아마이드를 수득한다.
두 번째 경로에서, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린은 알데하이드 및 나트륨 시아나이드와 반응시켜 상응하는 α-아미노 아세토니트릴 유도체를 얻는다. 이들은 염기로서 과산화수소 및 탄산칼륨으로 가수분해시킬 수 있다. 치환되지 않은 글리신아마이드 유사체(R6 = H)의 경우에, 화학식 I의 최종 화합물은 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 상업적으로 구입가능한 2-브로모-아세트아마이드의 반응으로 수득할 수 있다. 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린은 상업적 구입이 불가능한 경우, 원하는 카르복실산과 결합시키고, 이후 POCl3과 NaBH4로 순차적으로 처리함으로써 상응하는 페닐에틸아민으로부터 라세미 혼합물로서 제조할 수 있다(실험 부분 참조).
목적하는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체의 입체선택적 합성은 반응식 Ⅱ에 도시된 합성 경로 중에서 한가지 경로에 따라 가능하다. 핵심-중간물질, 1-아릴에틸-치환된 3,4-디하이드로이소퀴놀린(R11 = 아릴)은 POCl3으로 N-아릴에틸-프로피온아마이드의 고리화반응, 또는 브롬화- 또는 염화아릴메틸로 1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린 유도체의 알킬화반응으로 얻을 수 있다. 이들 중간물질은 키랄성 Ru(Ⅱ) 착화물(키랄성 촉매)의 존재하에, 전이 수소화(transfer hydrogenation)에 의해 거울상이질성에서 풍부한 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 유도체로 환원시킬 수 있는데, 이런 과정은 R. Noyori 등(J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4916-4917 and WO 97/20789)에 의해 처음 보고되었다.
사용된 키랄성 촉매(Ru(Ⅱ) 착화물)는 아래와 같다:
반응식 Ⅲ에 예시된 바와 같이, 거울상이질성에서 풍부한 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 중간물질은 토실화된 α-하이드록시 아세트아마이드를 이용한 알킬화반응에 의해 화학식 I 화합물로 전환될 수 있다. 라세미 토실레이트(tosylate)와 함께, 화학식 I의 부분입체이성질체의 혼합물이 형성된다. 광학적으로 순수한 토실레이티는 본질적으로 한가지 부분입체이성질체를 산출한다. 이들은 아미드화반응과 토실화반응에 의해, 2-치환된 메틸 글리콜레이트 유도체의 단일 거울상이성질체로부터 출발하는 2단계 과정에서 제조될 수 있다.
본 발명에 예시된 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체는 아래의 일반적인 방법과 과정을 이용하여 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 제조된다. 전형적인 또는 바람직한 실험 조건(즉, 반응 온도, 시간, 시약의 몰(mole), 용제 등)이 제시된 경우에, 달리 명시하지 않는 경우에 다른 실험 조건 역시 이용될 수 있다. 최적 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용제에 따라 변하긴 하지만, 이런 조건은 일상적인 최적화 과정을 이용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
실험 섹션
약어:
BSA 소 혈철 알부민
CHO 중극 햄스터 난소
d 일(day)
dia 부분입체이성질체
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아마이드
DMSO 디메틸설폭사이드
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드
ES 전자 스프레이(electron spray)
FCS 소 태아 혈청
FLIPR 형광 영상 플레이트 판독기
h 시간(hour)
HBSS Hank 균형 염 용액
HEPES 4-(2-하이드록시에틸)-피페라진-1-에탄설폰산
HPLC 고압/고성능 액체 크로마토그래피
MS 질량 분광법
LC 액체 크로마토그래피
LDA 리튬 디이소프로필아마이드
min 분(minute)
prep 예비
rt 체류 시간(retention time)
RT 실온
sat 포화된
THF 테트라하이드로푸란.
I. 생태
오렉신 수용체 길항 활성의 측정
화학식 I 화합물의 오렉신 수용체 길항 활성은 아래의 실험 방법에 따라 측정하였다.
실험 방법:
세포내 칼슘 측정
각각 사람 오렉신-I 수용체와 사람 오렉신-2 수용체를 발현하는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포는 300 ㎍/㎖ G418, 100 U/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신, 10% 불활성화된 소 태아 혈청(FCS)을 함유하는 배양 배지(L-글루타민을 포함하는 Ham F-12)에 성장시켰다.
세포는 Hanks 균형 염 용액(HBSS)에 녹인 1% 젤라틴으로 미리 코팅된 96-웰 검은색 투명 바닥 무균 평판(Costar)에 80,000 세포/웰로 접종하였다. 모든 시약은 Gibco BRL로부터 구입하였다.
접종된 평판은 37℃, 5% C02에서 하룻밤동안 배양하였다.
항진제로서 사람 오렉신-A는 메탄올:물(1:1)에 녹인 1 mM 원액(stock solution)으로 준비하고, 분석에 사용하기 위하여 0.1% 소 혈청 알부민(BSA)과 2 mM HEPES를 함유하는 HBSS에서 10 nM의 최종 농도로 희석하였다.
길항제는 DMSO에 녹인 10 mM 원액으로 준비하고, 96-웰 평판에서 DMSO에 먼저 희석하고, 이후 0.1% 소 혈청 알부민(BSA)과 2 mM HEPES를 함유하는 HBSS에 희석하였다.
분석 당일에, 100 ㎕ 적하 배지(1% FCS, 2 mM HEPES, 5 mM 프로벤에시드(probenecid)(Sigma), 3 μM 형광 칼슘 지표 플루오-3 AM(10% 플루론산을 포함하는 DMSO에 녹인 1 mM 원액)을 함유하는 HBSS)(Molecular Probes)를 각 웰에 첨가하였다.
96-웰 평판은 37℃, 5% C02에서 60분동안 배양하였다. 이후, 적하 용액은 흡기하고, 세포는 2.5 mM 프로벤에시드, 0.1% BSA, 2 mM HEPES를 함유하는 200 ㎕ HBSS로 3회 세척하였다. 100 ㎕의 동일 완충액을 각 웰에 남겨두었다.
형광 영상 플레이트 판독기(FLIPR, Molecular Devices) 내에서, 길항제를 50 ㎕ 부피로 평판에 첨가하고 20분동안 배양하며, 최종적으로 100 ㎕ 항진제를 첨가하였다. 형광은 각 웰에서 1초 간격으로 측정하고, 각 형광 피크의 크기는 항진제 대신에 완충액을 포함하는 10 nM 오렉신-A에 의해 유도된 형광 피크의 크기와 비교하였다. 각 길항제에서 IC50 값(촉진 반응의 50%를 저해하는데 요구되는 화합물의 농도)을 측정하였다. 이들 화합물은 평균적으로, 1 내지 100 nM의 IC50 범위에서 OX1과 OX2 수용체에 대하여 길항 활성을 보인다.
Ⅱ. 화학적 성질
아래의 실시예는 본 발명에 따른 약리학적 활성 화합물의 제조 과정을 예시하긴 하지만 이의 범주를 제한하지 않는다.
모든 온도는 ℃로 표시한다.
키-키랄성 위상에서 모든 분석적 예비 HPLC 조사는 RP-C18 기초한 칼럼을 이용하여 수행하였다. 분석적 HPLC 조사는 각각 ~2.5 분과 ~13 분의 사이클 시간(cycle-time)을 갖는 2개의 상이한 장치에서 수행하였다. 키랄 위상에서 HPLC 분리를 위하여, Chiralcel OD 칼럼(Daicel Chemical Industries)을 이용하였다.
A. 페닐에틸아마이드 유도체의 합성:
과정 1:
톨루엔(330 ㎖)에 녹인 개별 페닐에틸아민(82.8 mmol)과 개별 카르복실산(82.8 mmol)의 용액은 2 결정(crystal)의 p-톨루엔설폰산으로 처리하고 Dean-Stark의 존재하에 14시간동안 환류시킨다. 용제는 진공에서 제거하고, 잔류물은 톨루엔으로부터 재결정화시켜 아래의 아마이드를 수득한다:
N -[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-2-나프탈렌-2-일-아세트아마이드
3,4-디메톡시페닐에틸아민과 2-나프틸아세트산의 반응으로 수득한다.
3-(3,4-디메톡시-페닐)-N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-프로피온아마이드:
3-(3,4-디메톡시페닐)-프로피온산과 3,4-디메톡시-페닐에틸아민의 반응으로 수득한다. LC-MS: rt = 0.89 min, 374(M+1, ES+).
N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-3-(4-트리플루오르메틸-페닐)-프로피온아마이드:
3-(4-트리플루오르메틸페닐)-프로피온산과 3,4-디메톡시-페닐에틸아민의 반응으로 수득한다. LC-MS: rt = 1.03 min, 382(M+1, ES+).
N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-2-(4-플루오르-페닐)-아세트아마이드:
2-(4-플루오르페닐)-아세트산과 3,4-디메톡시-페닐에틸아민의 반응으로 수득한다. LC-MS: rt = 4.11 min, 318(M+1, ES+).
과정 2:
THF(20 ㎖)에 녹인 개별 카르복실산(11.0 mmol) 용액은 EDC 염산염(11.0 mmol)으로 처리한다. 5분후, 개별 아민(11.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물은 14시간동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층은 sat. 수성 NaHCO3 용액, 10% 수성 구연산 용액, 염수로 세척한다. 유기층은 MgSO4에서 건조시키고 여과한다. 용제의 증발이후, 가공되지 않은 아마이드를 수득하는데, 이는 추가적인 정제없이 다음 단계에 이용된다:
3-(3,4-디플루오르-페닐)-N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-프로피온아마이드:
3-(3,4-디플루오르페닐)-프로피온산과 3,4-디메톡시-페닐에틸아민의 반응으로 수득한다.
3-[2,5-비스(트리플루오르메틸)-페닐]-N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-프로피온아마이드:
3-[2,5-비스(트리플루오르메틸)-페닐]-프로피온산과 3,4-디메톡시페닐에틸아민의 반응으로 수득한다.
3-(2,5-디플루오르-페닐)-N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-프로피온아마이드:
3-(2,5-디플루오르페닐)-프로피온산과 3,4-디메톡시-페닐에틸아민의 반응으로 수득한다.
N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-3-(2-메톡시-페닐)-프로피온아마이드:
3-(2-메톡시페닐)-프로피온산과 3,4-디메톡시-페닐에틸아민의 반응으로 수득한다.
N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-3-(4-플루오르-페닐)-프로피온아마이드:
3-(4-플루오르페닐)-프로피온산과 3,4-디메톡시-페닐에틸아민의 반응으로 수득한다.
3-(2,3-디플루오르-페닐)-N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-아크릴아마이드:
3-(2,3-디플루오르-페닐)-아크릴산과 3,4-디메톡시-페닐에틸아민의 반응으로 수득한다.
N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-2-(3-플루오르-4-메톡시-페닐)-아세트아마이드:
2-(3-플루오르-4-메톡시-페닐)-아세트산과 3,4-디메톡시-페닐에틸아민의 반응으로 수득한다.
3-(2,3-디플루오르-페닐)-N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-프로피온아마이드:
3-(2,3-디플루오르페닐)-프로피온산과 3,4-디메톡시-페닐에틸아민의 반응으로 수득한다.
N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-3-(3-메톡시-페닐)-프로피온아마이드:
3-(3-메톡시페닐)-프로피온산과 3,4-디메톡시-페닐에틸아민의 반응으로 수득한다.
3-(2,5-디플루오르-페닐)-N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-아크릴아마이드:
3-(2,5-디플루오르-페닐)-아크릴산과 3,4-디메톡시-페닐에틸아민의 반응으로 수득한다.
과정 3:
DMF(110 ㎖)에 녹인 개별 카르복실산(21.4 mmol) 용액에 PyBOP(23.6 mmol), 3,4-디메톡시-페닐에틸아민(21.4 mmol), N-디이소프로필에틸아민(49.3 mmol)을 순차적으로 첨가한다. 실온에서 8시간동안 교반한 이후, 에틸 아세테이트(100 ㎖)를 첨가하고, 유기층은 염수(3x70 ㎖)로 3회 세척한다. 유기층은 MgSO4에서 건조시키고 여과한다. 용제는 진공에서 제거하고, 잔류물은 플래시-크로마토그래피(DCM/MeOH 36/1)로 정제하여 아래의 아마이드를 수득한다:
N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-3-푸란-2-일-프로피온아마이드:
3-푸란-2-일-프로피온산과 3,4-디메톡시-페닐에틸아민의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 3.96 min, 304(M+1, ES+).
N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-4-페닐-부틸아마이드:
4-페닐-부틸산과 3,4-디메톡시-페닐에틸-아민의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 4.47 min, 328(M+1, ES+).
과정 4:
THF(120 ㎖)에 녹인 개별 페닐에틸아민(80 mmol)과 트리에틸아민(90 mmol)의 용액은 0℃로 냉각하고, 개별 카르복실산 염화물(80 mmol)로 소량씩 처리한다. 0℃에서 10분동안 및 실온에서 14시간동안 교반한 이후, sat. 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 층은 분리하고, 수층은 에틸 아세테이트(150 ㎖)로 3회 추출한다. 용제는 진공에서 제거하고, 잔류물은 톨루엔으로 재결정화시키거나 플래시 크로마토그래피로 정제하여 아래의 아마이드를 수득한다:
2-(2,5-디메톡시-페닐)-N-[2-(2,5-디메톡시-페닐)-에틸]-아세트아마이드:
(2,5-디메톡시-페닐)-아세틸 염화물과 2,5-디메톡시-페닐에틸아민의 반응으로 수득한다. LC-MS: rt = 4.62 min, 360(M+1, ES+).
N-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드:
페닐-아세틸 염화물과 3-메톡시-페닐에틸아민의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 4.36 min, 270(M+1, ES+).
2-(2,5-디메톡시-페닐)-N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-아세트아마이드:
(2,5-디메톡시-페닐)-아세틸 염화물과 3,4-디메톡시-페닐에틸아민의 반응으로 수득한다. LC-MS: rt = 4.11 min, 360(M+1, ES+).
N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드:
(4-메톡시-페닐)-아세틸 염화물과 3,4-디메톡시-페닐에틸아민의 반응으로 수득한다. LC-MS: rt = 3.99 min, 330(M+1, ES+).
N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-2-(3-메톡시-페닐)-아세트아마이드:
(3-메톡시-페닐)-아세틸 염화물과 3,4-디메톡시-페닐에틸아민의 반응으로 수득한다. LC-MS: rt = 4.03 min, 330(M+1, ES+).
N-[2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-에틸]-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아세트아마이드:
(3,4-디메톡시-페닐)-아세틸 염화물과 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-에틸아민의 반응으로 수득된다. LC-MS: rt = 4.03 min, 358(M+1, ES+).
N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-2-페녹시-아세트아마이드:
페녹시-아세틸 염화물과 3,4-디메톡시-페닐-에틸아민의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 4.24 min, 316(M+1, ES+).
B. 3,4-디하이드로이소퀴놀린 유도체의 합성(전반적인 과정):
포스포러스 옥시클로라이드(Phosphorus oxychloride)(123 mmol)는 아세토니트릴(300 ㎖)에 녹인 개별 아마이드(55.3 mmol)의 현탁액에 첨가한다. 혼합물은 90분동안 환류시키고, 용제는 진공에서 제거한다. 메탄올(100 ㎖)을 첨가하고 다시 증발시킨다. 획득된 산물은 디옥산 또는 디옥산/에탄올로부터 재결정화시킨다. 여과이후, 획득된 염산염은 포화된 수성 NaHCO3 용액의 첨가와 디클로로메탄 추출로 유리 염기로 전환시킨다. 용제는 진공에서 제거하여 개별 3,4-디하이드로이소퀴놀린을 수득한다.
6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린:
N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-3-(4-트리플루오르-메틸-페닐)-프로피온아마이드의 고리화반응으로 수득한다. LC-MS: rt = 0.81 min, 364(M+1, ES+).
C. 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체의 합성:
C.1. Bischler-Napieralski-반응을 통한 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 합성(전반적인 과정):
아세토니트릴(80 ㎖)에 녹인 개별 아세트아마이드(6.0 mmol)의 현탁액에 포스포러스 옥시클로라이드(2.8 ㎖, 30 mmol)를 첨가한다. 혼합물은 2 시간동안 환류로 가열하고, 용제는 진공하에 제거한다. 생성된 오일은 MeOH(10 ㎖)에 집어넣고 건조 증발시키며 MeOH(35 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각한다. NaBH4(30 mmol)를 소량으로 첨가하고, 반응 혼합물은 14 시간동안 교반한다. 용제를 진공하에 제거하고 에틸 아세테이트(100 ㎖)와 물(150 ㎖)을 첨가하며, 층은 분리하고, 수층은 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 3회 추출한다. 모아진 유기 추출물은 진공에서 농축하여 라세미 혼합물로서 아래의 테트라하이드로이소퀴놀린을 수득하고, 이는 결정화에 의해 염산염으로 정제된다:
6,7-디메톡시-1-나프탈렌-2-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린:
N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-2-나프탈렌-2-일-아세트아마이드의 고리화반응으로 수득한다. LC-MS: rt = 0.75 min, 334(M+1, ES+), 375(M+CH3CN, ES+).
1-[2-(3,4-디플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
3-(3,4-디플루오르-페닐)-N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-프로피온아마이드의 고리화반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.82 min, 334(M+1, ES+), 375(M+CH3CN, ES+).
1-[2-(2,5-비스-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
3-[2,5-비스(트리플루오르메틸)-페닐]-N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-프로피온아마이드의 고리화반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.89 min, 434(M+1, ES+), 475(M+CH3CN, ES+).
1-[2-(2,5-디플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
3-(2,5-디플루오르-페닐)-N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-프로피온아마이드의 고리화반응으로 수득한다. LC-MS: rt = 0.80 min, 334(M+1, ES+).
6,7-디메톡시-1-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-3-(2-메톡시-페닐)-프로피온아마이드의 고리화반응으로 수득한다. LC-MS: rt = 0.81 min, 328(M+1, ES+).
1-[2-(4-플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-3-(4-플루오르-페닐)-프로피온아마이드의 고리화반응으로 수득한다. LC-MS: rt = 0.81 min, 316(M+1, ES+).
1-[2-(2,3-디플루오르-페닐)-비닐]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
3-(2,3-디플루오르-페닐)-N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-아크릴아마이드의 고리화반응으로 수득한다. LC-MS: rt = 0.81 min, 332(M+1, ES+).
1-(3-플루오르-4-메톡시-벤질)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-2-(3-플루오르-4-메톡시-페닐)-아세트아마이드의 고리화반응으로 수득한다. LC-MS: rt = 0.78 min, 332(M+1, ES+).
1-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
3-(3,4-디메톡시-페닐)-N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-프로피온아마이드의 고리화반응으로 수득한다. LC-MS: rt = 0.76 min, 358(M+1, ES+).
1-[2-(2,3-디플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
3-(2,3-디플루오르-페닐)-N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-프로피온아마이드의 고리화반응으로 수득한다. LC-MS: rt = 0.80 min, 334(M+1, ES+).
6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-3-(4-트리플루오르-메틸-페닐)-프로피온아마이드의 고리화반응으로 수득한다. LC-MS: rt = 0.85 min, 366(M+1, ES+).
6,7-디메톡시-1-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-3-(3-메톡시-페닐)-프로피온아마이드의 고리화반응으로 수득한다. LC-MS: rt = 0.79 min, 328(M+1, ES+).
1-[2-(2,5-디플루오르-페닐)-비닐]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
3-(2,5-디플루오르-페닐)-N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-아크릴아마이드의 고리화반응으로 수득한다. LC-MS: rt = 0.80 min, 332(M+1, ES+).
1-(2-푸란-2-일-에틸)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-3-푸란-2-일-프로피온아마이드의 고리화반응으로 수득한다. LC-MS: rt = 2.70 min, 288(M+1, ES+).
1-(2,5-디메톡시-벤질)-5,8-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
2-(2,5-디메톡시-페닐)-N-[2-(2,5-디메톡시-페닐)-에틸]-아세트아마이드의 고리화반응으로 수득한다. LC-MS: rt = 3.57 min, 344(M+1, ES+).
1-벤질-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
N-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드의 고리화반응으로 수득한다. LC-MS: rt = 3.12 min, 254(M+1, ES+).
1-(4-플루오르-벤질)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-2-(4-플루오르-페닐)-아세트아마이드의 고리화반응으로 수득한다. LC-MS: rt = 3.05 min, 302(M+1, ES+).
1-(2,5-디메톡시-벤질)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
2-(2,5-디메톡시-페닐)-N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-아세트아마이드의 고리화반응으로 수득한다. LC-MS: rt = 3.18 min, 344(M+1, ES+).
6,7-디메톡시-1-(4-메톡시-벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드의 고리화반응으로 수득한다. LC-MS: rt = 3.01 min, 314(M+1, ES+).
6,7-디메톡시-1-페녹시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-2-페녹시-아세트아마이드의 고리화반응으로 수득한다. LC-MS: rt = 3.02 min, 300(M+1, ES+).
6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-2-(3-메톡시-페닐)-아세트아마이드의 고리화반응으로 수득한다. LC-MS: rt = 3.04 min, 314(M+1, ES+).
6-(3,4-디메톡시-벤질)-2,3,6,7,8,9-헥사하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린:
N-[2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-에틸]-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아세트아마이드의 고리화반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 3.07 min, 342(M+1, ES+).
6,7-디메톡시-1-(3-페닐-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-4-페닐-부틸-아마이드의 고리화반응으로 수득한다. LC-MS: rt = 3.15 min, 312(M+1, ES+).
C.2. 전이 수소화반응을 통한 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체의 입체선택적 합성(전반적인 과정):
디클로로-(p-시멘)루테늄(II) 이합체(0.20 mmol)는 아세토니트릴(3.0 ㎖)에 녹인 N-((1R,2R)-2-아미노-1,2-디페닐-에틸)-2,4,6-트리메틸벤젠-설폰아마이드(0.40 mmol)와 트리에틸아민(0.80 mmol)의 용액에 첨가한다. 혼합물은 80℃에서 1시간동안 교반하고 디클로로메탄(30 ㎖)에 녹인 개별 디하이드로이소퀴놀린(28.0 mmol) 용액에 첨가한다. 포름산과 트리에틸아민(5:2, 14 ㎖)의 공비 혼합물을 첨가한다(가스 발생). 90분후, sat. 수성 NaHCO3 용액(200 ㎖)을 상기 짙은 적색 용액에 첨가한다. 층은 분리하고, 수층은 DCM(2x200 ㎖)으로 2회 추출하고, 모아진 유기 추출물은 진공에서 농축한다. 잔류물은 이소프로판올(1600 ㎖)에 용해시키고, 이소프로판올(5-6 M, 10 ㎖)에 녹인 HCl 용액으로 처리한다. 획득된 염산염은 재결정화시켜, 키랄성 HPLC에 의한 측정에서 높은 거울상이질성 순도(enantiomeric excess)를 보유하는 개별 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 얻는다. 상기 염산염은 sat. NaHCO3 용액/디클로로메탄으로 추출하여 유리 염기로 전환시킨다. 개별 산물의 절대 배열(absolute configuration)은 기존 문헌(N. Uematsu, A. Fujii, S. Hashiguchi, T. Ikariya, R. Noyori, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4916-4917)에서와 유사하게 지정한다.
(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 전이 수소화반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.80 min, 366(M+1, ES+).
키랄성 HPLC: rt = 12.0 min(헥산/에탄올 9/1; 거울상이성질체: rt = 17.1 min).
C.3. 1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 알킬화를 통한 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체의 입체선택적 합성(전반적인 과정):
헥산(1.6M, 0.63 mmol)에 녹인 n-BuLi의 0℃ 용액은 THF(1.0 ㎖)에 녹인 6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린(0.50 mmol)과 디이소프로필아민(0.63 mmol)의 혼합물에 방울방울 첨가한다. 반응 혼합물은 실온에서 1시간동안 교반하고 THF(1.0 ㎖)에 녹인 개별 벤질 브롬화물(0.50 mmol) 용액에 0℃에서 첨가한다. 용액은 1시간동안 교반하고 실온으로 데우며 DCM(3.0 ㎖)으로 희석한다.
두 번째 플라스크에서, 디클로로-(p-시멘)루테늄(II) 이합체(0.15 mmol)는 아세토니트릴(3.3 ㎖)에 녹인 N-((1R,2R)-2-아미노-1,2-디페닐-에틸)-2,4,6-트리메틸벤젠-설폰아마이드(0.30 mmol)와 트리에틸아민(0.60 mmol)의 용액에 첨가한다. 혼합물은 80℃에서 1시간동안 교반한다. 상기 용액의 분량(0.10 ㎖)은 개별 디하이드로이소퀴놀린(상기한 바와 동일함) 용액에 첨가한다. 포름산과 트리에틸아민(5:2, 0.3 ㎖)의 공비 혼합물을 첨가한다(가스 발생). 2일후, 혼합물은 진공에서 농축하고 prep. HPLC로 정제하여 개별 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 수득한다.
개별 산물의 절대 배열(absolute configuration)은 기존 문헌(N. Uematsu, A. Fujii, S. Hashiguchi, T. Ikariya, R. Noyori, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4916-4917)에서와 유사하게 지정한다.
(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2-메틸-5-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 2-클로로-메틸-1-메틸-4-트리플루오르메틸-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 0.84 min, 380(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(3-클로로-2-플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 1-브로모-메틸-3-클로로-2-플루오르-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 0.80 min, 350(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 4-브로모-메틸-2-플루오르-1-메틸-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 0.80 min, 330(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(4-플루오르-2-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 1-브로모-메틸-4-플루오르-2-트리플루오르메틸-벤젠으로부터 제조된다.
LC-MS: rt = 0.82 min, 384(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(5-플루오르-2-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 2-브로모-메틸-4-플루오르-1-트리플루오르메틸-벤젠으로부터 제조된다.
LC-MS: rt = 0.81 min, 384(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(2-플루오르-5-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 2-브로모-메틸-1-플루오르-4-트리플루오르메틸-벤젠으로부터 제조된다.
LC-MS: rt = 0.82 min, 384(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(3-플루오르-4-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 4-브로모-메틸-2-플루오르-1-트리플루오르메틸-벤젠으로부터 제조된다.
LC-MS: rt = 0.83 min, 384(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(4-플루오르-3-메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 4-브로모-메틸-1-플루오르-2-메틸-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 0.80 min, 330(M+1, ES+).
(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2,3,5-트리플루오르-페닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 1-브로모-메틸-2,3,5-트리플루오르-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 0.78 min, 352(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(4-플루오르-3-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 4-브로모-메틸-1-플루오르-2-트리플루오르메틸-벤젠으로부터 제조된다.
LC-MS: rt = 0.83 min, 384(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(3-플루오르-5-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 1-브로모-메틸-3-플루오르-5-트리플루오르메틸-벤젠으로부터 제조된다.
LC-MS: rt = 0.83 min, 384(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(5-클로로-2-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 2-브로모-메틸-4-클로로-1-트리플루오르메틸-벤젠으로부터 제조된다.
LC-MS: rt = 0.84 min, 400(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(2-플루오르-3-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 1-브로모-메틸-2-플루오르-3-트리플루오르메틸-벤젠으로부터 제조된다.
LC-MS: rt = 0.82 min, 384(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(2-플루오르-4-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 1-브로모-메틸-2-플루오르-4-트리플루오르메틸-벤젠으로부터 제조된다.
LC-MS: rt = 0.83 min, 384(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(2-디플루오르메톡시-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 1-브로모-메틸-2-디플루오르메톡시-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 0.78 min, 364(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(3-플루오르-2-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 1-브로모-메틸-3-플루오르-2-트리플루오르메틸-벤젠으로부터 제조된다.
LC-MS: rt = 0.81 min, 384(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(2-클로로-3-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 1-브로모-메틸-2-클로로-3-트리플루오르메틸-벤젠으로부터 제조된다.
LC-MS: rt = 0.84 min, 400(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(2-플루오르-6-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 2-브로모-메틸-1-플루오르-3-트리플루오르메틸-벤젠으로부터 제조된다.
LC-MS: rt = 0.79 min, 384(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(4-클로로-3-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 4-브로모-메틸-1-클로로-2-트리플루오르메틸-벤젠으로부터 제조된다.
LC-MS: rt = 0.85 min, 400(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(2,3-디플루오르-4-메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 1-브로모-메틸-2,3-디플루오르-4-메틸-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 0.80 min, 348(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(4-디플루오르메톡시-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 1-브로모-메틸-4-디플루오르메톡시-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 0.79 min, 364(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 4-클로로-메틸-1,2-디메틸-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 0.79 min, 326(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 2-클로로-4-클로로메틸-1-메틸-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 0.79 min, 346(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(2-클로로-6-플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 1-클로로-2-클로로메틸-3-플루오르-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 0.76 min, 350(M+1, ES+).
(S)-6,7-디메톡시-1-(2-o-톨릴-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 1-브로모-메틸-2-메틸-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 0.77 min, 312(M+1, ES+).
(S)-6,7-디메톡시-1-(2-m-톨릴-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 1-브로모-메틸-3-메틸-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 0.78 min, 312(M+1, ES+).
(S)-6,7-디메톡시-1-(2-p-톨릴-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 1-브로모-메틸-4-메틸-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 0.78 min, 312(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(2-플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 1-브로모-메틸-2-플루오르-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 0.74 min, 316(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(3-플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 1-브로모-메틸-3-플루오르-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 0.75 min, 316(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 1,3-디클로로-2-클로로메틸-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 0.79 min, 366(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 1,2-디클로로-4-클로로메틸-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 1.19 min, 366(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(3,5-디메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 1-브로모-메틸-3,5-디메틸-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 1.15 min, 326(M+1, ES+).
(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 1-브로모-메틸-2-트리플루오르메틸-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 1.11 min, 366(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(2,4-디플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 1-브로모-메틸-2,4-디플루오르-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 0.85 min, 334(M+1, ES+).
(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2,3,6-트리플루오르-페닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 2-브로모-메틸-1,3,4-트리플루오르-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 0.84 min, 352(M+1, ES+).
(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오르메톡시-페닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 1-브로모-메틸-4-트리플루오르메톡시-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 0.93 min, 382(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(2-플루오르-3-메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 1-브로모-메틸-2-플루오르-3-메틸-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 0.86 min, 330(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 1-브로모-메틸-4-클로로-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 0.88 min, 332(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 1-브로모-메틸-3-클로로-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 0.88 min, 332(M+1, ES+).
(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(3-트리플루오르메톡시-페닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 1-브로모-메틸-3-트리플루오르메톡시-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 0.92 min, 382(M+1, ES+).
(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(3,4,5-트리플루오르-페닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 5-브로모-메틸-1,2,3-트리플루오르-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 0.88 min, 352(M+1, ES+).
(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(3-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 1-브로모-메틸-3-트리플루오르메틸-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 0.88 min, 366(M+1, ES+).
(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2,3,4-트리플루오르-페닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 1-브로모-메틸-2,3,4-트리플루오르-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 0.86 min, 352(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(4-브로모-2-플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 4-브로모-1-브로모메틸-2-플루오르-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 0.90 min, 394(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(2,6-디플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 2-브로모-메틸-1,3-디플루오르-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 0.82 min, 334(M+1, ES+).
(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2-트리플루오르메톡시-페닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 1-브로모-메틸-2-트리플루오르메톡시-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 0.90 min, 382(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 2,4-디클로로-1-클로로메틸-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 0.92 min, 366(M+1, ES+).
(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2,4,5-트리플루오르-페닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 1-브로모-메틸-2,4,5-트리플루오르-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 0.86 min, 352(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(3-브로모-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 1-브로모-3-브로모메틸-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 0.89 min, 376(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(4-tert-부틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 1-브로모-메틸-4-tert-부틸-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 0.98 min, 354(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(2-브로모-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 1-브로모-2-브로모메틸-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 0.87 min, 376(M+1, ES+).
(S)-1-[2-(4-브로모-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린:
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린과 1-브로모-4-브로모메틸-벤젠으로부터 제조된다. LC-MS: rt = 0.89 min, 376(M+1, ES+).
D. (3,4-디하이드로-1 H -이소퀴놀린-2-일)-아세트산 유도체의 합성:
D.1. 아세트산 메틸 에스테르 유도체(전반적인 과정):
칼륨 tert-부톡사이드(5.0 mmol)는 THF(50 ㎖)에 녹인 개별 테트라하이드로이소퀴놀린 염산염(5.0 mmol)의 현탁액에 첨가한다. 5분후, DIPEA(10.0 mmol)와 개별 메틸 브로모아세테이트(5.0 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물은 60℃에서 14 시간동안 교반한다. 물(80 ㎖)과 에틸 아세테이트(150 ㎖)를 첨가하고, 층은 분리하고, 수층은 에틸 아세테이트(각각 50 ㎖)로 3회 추출한다. 모아진 유기 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 용제를 진공하에 제거한다. 라세미 부분입체이성질체의 혼합물로 아래의 에스테르를 수득하는데, 이는 추가적인 정제없이 다음 단계에 이용된다:
(6,7-디메톡시-1-나프탈렌-2-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-페닐-아세트산 메틸 에스테르:
6,7-디메톡시-1-나프탈렌-2-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 메틸 α-브로모페닐아세테이트의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.89 min(dia 1), 0.92 min(dia 2), 482(M+1, ES+).
1-[2-(3,4-디플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-페닐-아세트산 메틸 에스테르:
1-[2-(3,4-디플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 메틸 α-브로모페닐아세테이트의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.89 min, 482(M+1, ES+).
[1-(2-푸란-2-일-에틸)-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-페닐-아세트산 메틸 에스테르:
1-(2-푸란-2-일-에틸)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린과 메틸 α-브로모페닐아세테이트의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 4.53 min, 436(M+1, ES+).
[6,7-디메톡시-1-(3-페닐-프로필)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-페닐-아세트산 메틸 에스테르:
6,7-디메톡시-1-(3-페닐-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린과 메틸 α-브로모페닐아세테이트의 반응으로 수득한다.
LC-MS: dia1: rt = 5.04, 460(M+1, ES+); dia2: rt = 5.44, 460(M+1, ES+).
D.2. 아세트산 유도체의 합성(전반적인 과정):
MeOH(200 ㎖)에 녹인 개별 에스테르(5.0 mmol) 용액은 수산화나트륨용액(1.0 M, 30 ㎖)으로 처리하고 60℃에서 16 시간동안 교반하며 진공에서 대략 40㎖의 부피로 농축한다. 수산화나트륨용액(1.0 M, 50 ㎖)과 에틸 아세테이트(100 ㎖)를 첨가하고, 층은 분리하고, 수층은 에틸 아세테이트(각각 100 ㎖)로 3회 추출한다. 모아진 유기 추출물은 진공에서 농축한다. 잔류물은 에틸 아세테이트로 결정화 또는 prep. HPLC로 정제하여 라세미 부분입체이성질체의 혼합물로서 아래의 아세트산 유도체를 수득한다:
(6,7-디메톡시-1-나프탈렌-2-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-페닐-아세트산 :
(6,7-디메톡시-1-나프탈렌-2-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-페닐-아세트산 메틸 에스테르의 비누화반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.83 min(dia 1), 0.85 min(dia 2), 468(M+1, ES+).
1-[2-(3,4-디플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-페닐-아세트산:
1-[2-(3,4-디플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-페닐-아세트산 메틸 에스테르의 비누화반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.83 min, 468(M+1, ES+).
[1-(2-푸란-2-일-에틸)-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-페닐-아세트산:
[1-(2-푸란-2-일-에틸)-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-페닐-아세트산 메틸 에스테르의 비누화반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 3.68 min, 422(M+1, ES+).
[6,7-디메톡시-1-(3-페닐-프로필)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-페닐-아세트산:
[6,7-디메톡시-1-(3-페닐-프로필)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-페닐-아세트산 메틸 에스테르의 비누화반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 4.14, 446(M+1, ES+).
D.3. 아세트산 유도체의 원폿(one-pot) 합성(전반적인 과정):
THF(0.50 ㎖)에 녹인 칼륨 tert-부톡사이드(0.30 mmol) 용액은 개별 테트라하이드로이소퀴놀린 염산염(0.30 mmol)에 첨가한다. 5분후, DIPEA(0.60 mmol) 및 THF(0.5 ㎖)에 녹인 개별 메틸 브로모아세테이트(0.30 mmol) 용액을 첨가한다. 반응 혼합물은 60℃에서 14 시간동안 교반한다. 수산화나트륨(3.0 mmol, 1.5 ㎖)과 에탄올(0.5 ㎖)의 수용액을 첨가하고, 혼합물은 60℃에서 하룻밤동안 활발하게 교반한다. 층은 분리하고 용제를 진공하에 제거하며, 잔류물은 prep. HPLC로 정제하여 라세미 부분입체이성질체의 혼합물로서 아래의 아세트산 유도체를 수득한다:
(1-벤질-6-메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-페닐-아세트산:
1-벤질-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린과 메틸 α-브로모페닐아세테이트의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.81 min(dia 1), 0.82 min(dia 2), 388(M+1, ES+).
1-[2-(2,3-디플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-페닐-아세트산:
1-[2-(2,3-디플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린과 메틸 α-브로모페닐아세테이트의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.83 min, 468(M+1, ES+).
[1-(4-플루오르-벤질)-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-페닐-아세트산:
1-(4-플루오르-벤질)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린과 메틸 α-브로모페닐아세테이트의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.78 min(dia 1), 0.79 min(dia 2), 436(M+1, ES+).
[1-(2,5-디메톡시-벤질)-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-페닐-아세트산:
1-(2,5-디메톡시-벤질)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린과 메틸 α-브로모페닐아세테이트의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.78 min(dia 1), 0.82 min(dia 2), 478(M+1, ES+).
6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-페닐-아세트산:
6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린과 메틸 α-브로모페닐아세테이트의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.88 min, 500(M+1, ES+).
6,7-디메톡시-1-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-페닐-아세트산:
6,7-디메톡시-1-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린과 메틸 α-브로모페닐아세테이트의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.81 min, 462(M+1, ES+).
[6,7-디메톡시-1-(4-메톡시-벤질)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-페닐-아세트산:
6,7-디메톡시-1-(4-메톡시-벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린과 메틸 α-브로모페닐아세테이트의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.77 min(dia 1), 0.79 min(dia 2), 448(M+1, ES+).
1-[2-(2,5-디플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-페닐-아세트산:
1-[2-(2,5-디플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린과 메틸 α-브로모페닐아세테이트의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.83 min, 468(M+1, ES+).
6,7-디메톡시-1-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-페닐-아세트산:
6,7-디메톡시-1-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린과 메틸 α-브로모페닐아세테이트의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.83 min, 462(M+1, ES+).
1-[2-(4-플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-페닐-아세트산:
1-[2-(4-플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린과 메틸 α-브로모페닐아세테이트의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.82 min, 450(M+1, ES+).
1-[2-(2,3-디플루오르-페닐)-비닐]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-페닐-아세트산:
1-[2-(2,3-디플루오르-페닐)-비닐]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린과 메틸 α-브로모페닐아세테이트의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.83 min, 466(M+1, ES+).
[1-(3-플루오르-4-메톡시-벤질)-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-페닐-아세트산:
1-(3-플루오르-4-메톡시-벤질)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린과 메틸 α-브로모페닐아세테이트의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.77 min(dia 1), 0.79 min(dia 2), 466(M+1, ES+).
1-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-페닐-아세트산:
1-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린과 메틸 α-브로모페닐아세테이트의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.77 min, 492(M+1, ES+).
[1-(2,5-디메톡시-벤질)-5,8-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-페닐-아세트산:
1-(2,5-디메톡시-벤질)-5,8-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린과 메틸 α-브로모페닐아세테이트의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.86 min(dia 1), 0.89 min(dia 2), 478(M+1, ES+).
1-[2-(2,5-디플루오르-페닐)-비닐]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-페닐-아세트산:
1-[2-(2,5-디플루오르-페닐)-비닐]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린과 메틸 α-브로모페닐아세테이트의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.83 min, 466(M+1, ES+).
(6,7-디메톡시-1-페녹시메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-페닐-아세트산:
6,7-디메톡시-1-페녹시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린과 메틸 α-브로모페닐아세테이트의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.80 min(dia 1), 0.81 min(dia 2), 434(M+1, ES+).
[6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-페닐-아세트산:
6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린과 메틸 α-브로모페닐아세테이트의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.77 min(dia 1), 0.79 min(dia 2), 448(M+1, ES+).
[6-(3,4-디메톡시-벤질)-2,3,8,9-테트라하이드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-일]-페닐-아세트산:
6-(3,4-디메톡시-벤질)-2,3,6,7,8,9-헥사하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린과 메틸 α-브로모페닐아세테이트의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.77 min(dia 1), 0.79 min(dia 2), 476(M+1, ES+).
E. (3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-아세토니트릴 유도체의 합성(전반적인 과정):
물(20 ㎖)에 녹인 메타중아황산나트륨(sodium metabisulfite)(5.7 mmol) 용액에 개별 알데하이드(10.7 mmol), 메탄올(1.5 ㎖), 나트륨 시아나이드(11.0 mmol)를 첨가한다. 15분후, 메탄올(15 ㎖)에 녹인 개별 테트라하이드로이소퀴놀린(10.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 3시간동안 교반한다. 물(50 ㎖)과 에틸아세테이트(50 ㎖)를 첨가하고, 층은 분리하고, 수층은 에틸 아세테이트(각각 50 ㎖)로 2회 추출한다. 모아진 유기 추출물은 진공에서 농축하여 라세미 부분입체이성질체의 혼합물로서 아래의 아세토니트릴 유도체를 수득하는데, 이는 추가적인 정제없이 다음 단계에 이용된다:
(2-클로로-페닐)-[1-(3,4-디메톡시-벤질)-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-아세토니트릴:
테트라하이드로파파베린과 2-클로로벤즈알데하이드의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 1.23 min, 493(M+1, ES+).
F. 토실화된 만델아마이드 유도체의 합성:
F.1. 톨루엔-4- 설폰산 카바모일 - 페닐 - 메틸 에스테르의 합성:
DCM(200 ㎖)에 녹인 만델아마이드(25 mmol)와 DMAP(2.0 mmol)의 현탁액에 DIPEA(27.5 mmol)를 첨가한다. 혼합물은 p-톨루엔설포닐 염화물(27.5 mmol)로 소량씩 처리하고 20시간동안 교반한다. 용제는 진공에서 제거한다. 잔류물은 에틸 아세테이트(350 ㎖)로 희석하고 sat. NaHCO3 용액(3x150 ㎖)으로 3회, 염수(100 ㎖)로 1회 세척한다. 유기 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 진공에서 농축한다. 잔류물은 에틸 아세테이트/헵탄 4/1로부터 재결정화시켜 백색 결정으로 목적하는 토실레이트를 수득한다. LC-MS: rt = 0.87 min, 306(M+1, ES+).
F.2. (S)-2-하이드록시-2-페닐-아세트아마이드의 합성:
메틸(S)-(+)-만델레이트(120 mmol)는 메탄올(7.0 M, 1.2 mol)에 녹인 암모니아 용액에 실온에서 용해시킨다. 1일후, 상기 용액은 질소를 30분동안 발포하고 용제를 진공에서 제거하여 백색 고체로 목적하는 아마이드를 수득한다.
LC-MS: rt = 0.33 min, 152(M+1, ES+).
F.3. (S)-톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르의 합성:
디옥산(200 ㎖)에 녹인 (S)-2-하이드록시-2-페닐-아세트아마이드(120 mmol) 용액에 DIPEA(133 mmol)와 DMAP(10 mmol)를 첨가한다. 디옥산(50 ㎖)에 녹인 p-톨루엔설포닐 염화물(121 mmol) 용액을 실온에서 첨가한다. 1일후, 에틸 아세테이트(400 ㎖)를 첨가하고, 유기층은 sat. NaHCO3 용액으로 수회 세척한다. 실리카 겔(50 g)을 첨가하고 용제를 진공에서 제거하며, 잔류물은 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄 1:2)로 정제하여 목적하는 토실레이트를 수득한다.
LC-MS: rt = 0.87 min, 306(M+1, ES+).
G. 치환되거나 치환되지 않은 글리신아마이드 유도체:
G.1. 치환되지 않은 글리신아마이드의 합성(전반적인 과정):
THF(0.5 ㎖)에 녹인 개별 테트라하이드로이소퀴놀린 염산염(0.1 mmol) 현탁액에, THF(0.5 ㎖)에 녹인 DIPEA(0.3 mmol) 용액과 THF(0.5 ㎖)에 녹인 2-브로모아세트아마이드(0.1 mmol) 용액을 첨가한다. 현탁액은 65℃에서 14시간동안 교반하고 용제를 진공에서 제거하며, 잔류물은 prep. HPLC로 정제하여 라세미 혼합물로서 아래의 아마이드를 수득한다:
실시예 1:
2-1-[2-(2,5-비스-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-아세트아마이드:
1-[2-(2,5-비스-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 2-브로모아세트아마이드의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.83 min, 491(M+1, ES+).
G.2. 아세트산 유도체를 통한 라세미 α-치환된 글리신아마이드의 합성(전반적인 과정):
DCM(40 ㎖)에 녹인 개별 카르복실산(3.8 mmol) 용액에 DMAP(15 mmol)와 EDC x HCl(5.7 mmol)을 첨가한다. 5분후, 암모늄 브롬화물(5.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물은 14시간동안 교반한다. 물(100 ㎖)을 첨가하고, 층은 분리하고, 수층은 에틸 아세테이트(각각 100 ㎖)로 3회 추출한다. 모아진 유기 추출물은 진공에서 농축하고, 잔류물은 prep. HPLC로 정제하여 라세미 부분입체이성질체의 혼합물로서 아래의 아마이드 유도체를 수득한다:
실시예 2:
2-(6,7-디메톡시-1-나프탈렌-2-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-페닐-아세트아마이드:
(6,7-디메톡시-1-나프탈렌-2-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-페닐-아세트산과 암모늄 브롬화물의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.83 min, 467(M+1, ES+).
실시예 3:
2-1-[2-(3,4-디플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
1-[2-(3,4-디플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-페닐-아세트산과 암모늄 브롬화물의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.81 min, 467(M+1, ES+).
실시예 4:
2-[1-(2-푸란-2-일-에틸)-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-페닐-아세트아마이드:
[1-(2-푸란-2-일-에틸)-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-페닐-아세트산과 암모늄 브롬화물의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 3.54 min, 421(M+1, ES+).
실시예 5:
2-(1-벤질-6-메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-페닐-아세트아마이드:
(1-벤질-6-메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-페닐-아세트산과 암모늄 브롬화물의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.82 min, 387(M+1, ES+).
실시예 6:
2-1-[2-(2,3-디플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
1-[2-(2,3-디플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-페닐-아세트산과 암모늄 브롬화물의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.83 min, 467(M+1, ES+).
실시예 7:
2-[1-(4-플루오르-벤질)-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-페닐-아세트아마이드:
[1-(4-플루오르-벤질)-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-페닐-아세트산과 암모늄 브롬화물의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.79 min, 435(M+1, ES+).
실시예 8:
2-[1-(2,5-디메톡시-벤질)-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-페닐-아세트아마이드:
[1-(2,5-디메톡시-벤질)-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-페닐-아세트산과 암모늄 브롬화물의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.79 min(dia 1), 0.80 min(dia 2), 477(M+1, ES+).
실시예 9:
2-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-페닐-아세트산과 암모늄 브롬화물의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.87 min, 499(M+1, ES+).
실시예 10:
2-6,7-디메톡시-1-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
6,7-디메톡시-1-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-페닐-아세트산과 암모늄 브롬화물의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.81 min, 461(M+1, ES+).
실시예 11:
2-[6,7-디메톡시-1-(4-메톡시-벤질)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-페닐-아세트아마이드:
[6,7-디메톡시-1-(4-메톡시-벤질)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-페닐-아세트산과 암모늄 브롬화물의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.78 min, 447(M+1, ES+).
실시예 12:
2-1-[2-(2,5-디플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
1-[2-(2,5-디플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-페닐-아세트산과 암모늄 브롬화물의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.83 min, 467(M+1, ES+).
실시예 13:
2-6,7-디메톡시-1-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
6,7-디메톡시-1-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-페닐-아세트산과 암모늄 브롬화물의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.82 min, 461(M+1, ES+).
실시예 14:
2-1-[2-(4-플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
1-[2-(4-플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-페닐-아세트산과 암모늄 브롬화물의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.82 min, 449(M+1, ES+).
실시예 15:
2-1-[2-(2,3-디플루오르-페닐)-비닐]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
1-[2-(2,3-디플루오르-페닐)-비닐]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-페닐-아세트산과 암모늄 브롬화물의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.82 min, 465(M+1, ES+).
실시예 16:
2-[1-(3-플루오르-4-메톡시-벤질)-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-페닐-아세트아마이드:
[1-(3-플루오르-4-메톡시-벤질)-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-페닐-아세트산과 암모늄 브롬화물의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.79 min, 465(M+1, ES+).
실시예 17:
2-1-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
1-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-페닐-아세트산과 암모늄 브롬화물의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.76 min(dia 1), 0.78 min(dia 2), 491(M+1, ES+).
실시예 18:
2-[1-(2,5-디메톡시-벤질)-5,8-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-페닐-아세트아마이드:
[1-(2,5-디메톡시-벤질)-5,8-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-페닐-아세트산과 암모늄 브롬화물의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.87 min, 477(M+1, ES+).
실시예 19:
2-1-[2-(2,5-디플루오르-페닐)-비닐]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
1-[2-(2,5-디플루오르-페닐)-비닐]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-페닐-아세트산과 암모늄 브롬화물의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.82 min, 465(M+1, ES+).
실시예 20:
2-(6,7-디메톡시-1-페녹시메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-페닐-아세트아마이드:
(6,7-디메톡시-1-페녹시메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-페닐-아세트산과 암모늄 브롬화물의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.81 min, 433(M+1, ES+).
실시예 21:
2-[6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-페닐-아세트아마이드:
[6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-페닐-아세트산과 암모늄 브롬화물의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.78 min(dia 1), 0.79 min(dia 2), 447(M+1, ES+).
실시예 22:
2-[6-(3,4-디메톡시-벤질)-2,3,8,9-테트라하이드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-일]-2-페닐-아세트아마이드:
[6-(3,4-디메톡시-벤질)-2,3,8,9-테트라하이드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-일]-페닐-아세트산과 암모늄 브롬화물의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.77 min(dia 1), 0.78 min(dia 2), 475(M+1, ES+).
실시예 23:
2-[6,7-디메톡시-1-(3-페닐-프로필)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-페닐-아세트아마이드:
[6,7-디메톡시-1-(3-페닐-프로필)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-페닐-아세트산과 암모늄 브롬화물의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 3.83 min, 445(M+1, ES+).
G.3. 아세토니트릴 유도체를 통한 라세미 α-치환된 글리신아마이드의 합성(전반적인 과정):
가공되지 않은 아세토니트릴 유도체(10.7 mmol)는 DMSO(25 ㎖)에 용해시킨다. 탄산칼륨(4.6 mmol)과 과산화수소 용액(30%, 1.8 ㎖)을 첨가하고, 혼합물은 21시간동안 교반한다. 물(50 ㎖)과 에틸 아세테이트(100 ㎖)를 첨가하고, 층은 분리하고, 수층은 에틸 아세테이트(각각 100 ㎖)로 2회 추출한다. 모아진 유기 추출물은 진공에서 농축하고, 잔류물은 플래시 크로마토그래피로 정제하여 라세미 부분입체이성질체의 혼합물로서 아래의 글리신아마이드 유도체를 수득한다:
실시예 24:
2-(2-클로로-페닐)-2-[1-(3,4-디메톡시-벤질)-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-아세트아마이드:
(2-클로로-페닐)-[1-(3,4-디메톡시-벤질)-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-아세토니트릴의 비누화반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.82 min, 511(M+1, ES+).
G.4. 라세미 토실레이트로 거울상이질성에서 풍부한 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 알킬화를 통한 α-치환된 글리신아마이드의 합성(전반적인 과정):
DIPEA(0.300 mmol)와 톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르(0.125 mmol)는 THF(2.0 ㎖)에 녹인 거울상이질성에서 풍부한 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체(0.125 mmol) 용액에 첨가한다. 혼합물은 4일동안 환류시키고 실온으로 냉각한다. 거울상이질성에서 풍부한 부분입체이성질체의 획득된 혼합물은 prep. HPLC로 분리하여 아래의 아마이드를 수득한다; 좀더 극성의 부분입체이성질체(HPLC) 및 좀더 활성(IC50, FLIPR)의 부분입체이성질체에 대한 데이터를 제시한다:
실시예 25:
(R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2-메틸-5-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2-메틸-5-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.90 min, 513(M+1, ES+).
실시예 26:
(R)-2-(S)-1-[2-(3-클로로-2-플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(3-클로로-2-플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.86 min, 483(M+1, ES+).
실시예 27:
(R)-2-(S)-1-[2-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.85 min, 463(M+1, ES+).
실시예 28:
(R)-2-(S)-1-[2-(4-플루오르-2-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(4-플루오르-2-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.88 min, 517(M+1, ES+).
실시예 29:
(R)-2-(S)-1-[2-(5-플루오르-2-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(5-플루오르-2-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.87 min, 517(M+1, ES+).
실시예 30:
(R)-2-(S)-1-[2-(2-플루오르-5-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(2-플루오르-5-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.88 min, 517(M+1, ES+).
실시예 31:
(R)-2-(S)-1-[2-(3-플루오르-4-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(3-플루오르-4-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.88 min, 517(M+1, ES+).
실시예 32:
(R)-2-(S)-1-[2-(4-플루오르-3-메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(4-플루오르-3-메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.85 min, 463(M+1, ES+).
실시예 33:
(R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2,3,5-트리플루오르-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2,3,5-트리플루오르-페닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.84 min, 485(M+1, ES+).
실시예 34:
(R)-2-(S)-1-[2-(4-플루오르-3-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(4-플루오르-3-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.88 min, 517(M+1, ES+).
실시예 35:
(R)-2-(S)-1-[2-(3-플루오르-5-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(3-플루오르-5-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.88 min, 517(M+1, ES+).
실시예 36:
(R)-2-(S)-1-[2-(5-클로로-2-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(5-클로로-2-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.90 min, 533(M+1, ES+).
실시예 37:
(R)-2-(S)-1-[2-(2-플루오르-3-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(2-플루오르-3-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.88 min, 517(M+1, ES+).
실시예 38:
(R)-2-(S)-1-[2-(2-플루오르-4-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(2-플루오르-4-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.88 min, 517(M+1, ES+).
실시예 39:
(R)-2-(S)-1-[2-(2-디플루오르메톡시-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(2-디플루오르메톡시-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.84 min, 497(M+1, ES+).
실시예 40:
(R)-2-(S)-1-[2-(3-플루오르-2-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(3-플루오르-2-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.86 min, 517(M+1, ES+).
실시예 41:
(R)-2-(S)-1-[2-(2-클로로-3-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(2-클로로-3-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.89 min, 533(M+1, ES+).
실시예 42:
(R)-2-(S)-1-[2-(2-플루오르-6-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(2-플루오르-6-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.86 min, 517(M+1, ES+).
실시예 43:
(R)-2-(S)-1-[2-(4-클로로-3-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(4-클로로-3-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.90 min, 533(M+1, ES+).
실시예 44:
(R)-2-(S)-1-[2-(2,3-디플루오르-4-메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(2,3-디플루오르-4-메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.86 min, 481(M+1, ES+).
실시예 45:
(R)-2-(S)-1-[2-(4-디플루오르메톡시-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(4-디플루오르메톡시-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.84 min, 497(M+1, ES+).
실시예 46:
(R)-2-(S)-1-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.87 min, 459(M+1, ES+).
실시예 47:
(R)-2-(S)-1-[2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.88 min, 479(M+1, ES+).
실시예 48:
(R)-2-(S)-1-[2-(2-클로로-6-플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(2-클로로-6-플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.85 min, 483(M+1, ES+).
실시예 49:
(R)-2-[(S)-6,7-디메톡시-1-(2-o-톨릴-에틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-6,7-디메톡시-1-(2-o-톨릴-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.84 min, 445(M+1, ES+).
실시예 50:
(R)-2-[(S)-6,7-디메톡시-1-(2-m-톨릴-에틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-6,7-디메톡시-1-(2-m-톨릴-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.84 min, 445(M+1, ES+).
실시예 51:
(R)-2-[(S)-6,7-디메톡시-1-(2-p-톨릴-에틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-6,7-디메톡시-1-(2-p-톨릴-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.84 min, 445(M+1, ES+).
실시예 52:
(R)-2-(S)-1-[2-(2-플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(2-플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.82 min, 449(M+1, ES+).
실시예 53:
(R)-2-(S)-1-[2-(3-플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(3-플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.81 min, 449(M+1, ES+).
실시예 54:
(R)-2-(S)-1-[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.87 min, 499(M+1, ES+).
실시예 55:
(R)-2-(S)-1-[2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.89 min, 499(M+1, ES+).
실시예 56:
(R)-2-(S)-1-[2-(3,5-디메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(3,5-디메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.87 min, 459(M+1, ES+).
실시예 57:
(R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.86 min, 499(M+1, ES+).
실시예 58:
(R)-2-(S)-1-[2-(2,4-디플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(2,4-디플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.83 min, 467(M+1, ES+).
실시예 59:
(R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2,3,6-트리플루오르-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2,3,6-트리플루오르-페닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.83 min, 485(M+1, ES+).
실시예 60:
(R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오르메톡시-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오르메톡시-페닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.88 min, 515(M+1, ES+).
실시예 61:
(R)-2-(S)-1-[2-(2-플루오르-3-메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(2-플루오르-3-메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.85 min, 463(M+1, ES+).
실시예 62:
(R)-2-(S)-1-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.85 min, 465(M+1, ES+).
실시예 63:
(R)-2-(S)-1-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.85 min, 465(M+1, ES+).
실시예 64:
(R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(3-트리플루오르메톡시-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-6,7-디메톡시-1-[2-(3-트리플루오르메톡시-페닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.89 min, 515(M+1, ES+).
실시예 65:
(R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(3,4,5-트리플루오르-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-6,7-디메톡시-1-[2-(3,4,5-트리플루오르-페닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.85 min, 485(M+1, ES+).
실시예 66:
(R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(3-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-6,7-디메톡시-1-[2-(3-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.87 min, 499(M+1, ES+).
실시예 67:
(R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2,3,4-트리플루오르-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2,3,4-트리플루오르-페닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.85 min, 485(M+1, ES+).
실시예 68:
(R)-2-(S)-1-[2-(4-브로모-2-플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(4-브로모-2-플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.87 min, 527(M+1, ES+).
실시예 69:
(R)-2-(S)-1-[2-(2,6-디플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(2,6-디플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.82 min, 467(M+1, ES+).
실시예 70:
(R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2-트리플루오르메톡시-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2-트리플루오르메톡시-페닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.87 min, 515(M+1, ES+).
실시예 71:
(R)-2-(S)-1-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.89 min, 499(M+1, ES+).
실시예 72:
(R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2,4,5-트리플루오르-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2,4,5-트리플루오르-페닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.84 min, 485(M+1, ES+).
실시예 73:
(R)-2-(S)-1-[2-(3-브로모-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(3-브로모-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.86 min, 509(M+1, ES+).
실시예 74:
(R)-2-(S)-1-[2-(4-tert-부틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(4-tert-부틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.92 min, 487(M+1, ES+).
실시예 75:
(R)-2-(S)-1-[2-(2-브로모-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(2-브로모-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.85 min, 509(M+1, ES+).
실시예 76:
(R)-2-(S)-1-[2-(4-브로모-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-1-[2-(4-브로모-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.86 min, 509(M+1, ES+).
G.5. (S)-톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르로 거울상이질성에서 풍부한 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 알킬화를 통한 α-치환된 글리신아마이드의 합성(전반적인 과정):
2-부탄에 녹인 거울상이질성에서 풍부한 개별 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 유도체(19.7 mmol), DIPEA(27.6 mmol), (S)-톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르(23.6 mmol)의 용액은 환류하에 2일간 교반한다. 실리카 겔(106 g)과 DCM(100 ㎖)을 첨가하고 용제를 진공에서 제거하며, 잔류물은 플래시 크로마토그래피(구배: 에틸 아세테이트/헵탄 1/2 내지 4/1)로 정제하여 아래의 아세트아마이드 유도체를 수득한다:
실시예 77:
(R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드:
(S)-톨루엔-4-설폰산 카바모일-페닐-메틸 에스테르와 (S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 반응으로 수득한다.
LC-MS: rt = 0.86 min, 499(M+1, ES+).

Claims (18)

  1. R1, R2, R3, R4는 독립적으로 수소; 시아노; 할로겐; 하이드록실; C1-C4 알킬; C2-C4 알케닐; C1-C4 알콕시; C2-C3 알케닐옥시; 트리플루오르메톡시; C3-C6 사이클로알킬옥시이거나, 페닐 고리에서 R1과 R2, R2와 R3, 또는 R3과 R4가 서로 결합하여 1-2개의 산소 원자를 보유하는 5, 6, 또는 7-원 고리를 형성하고; ;
    R5는 치환되지 않거나 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C2-C4 알케닐, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 디플루오르메톡시 또는 할로겐으로 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 페닐-에틸기인 화학식 I의 신규한 화합물 및 이들의 제약학적으로 수용가능한 염:
    화학식 I
  2. R1과 R4는 수소이고;
    R2와 R3은 C1-C4 알콕시이고;
    R5는 2-페닐에틸기인 화학식 I 화합물 및 이들의 제약학적으로 수용가능한 산 첨가염
  3. R1과 R4는 수소이고;
    R2와 R3은 C1-C4 알콕시이고;
    R5는 2-페닐에틸기이고, 여기서 페닐기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 보유하고, 각 치환기는 C1-C4 알킬 또는 할로겐에서 독립적으로 선택되는 화학식 I 화합물 및 이들의 제약학적으로 수용가능한 산 첨가염.
  4. R1과 R4는 수소이고;
    R2와 R3은 C1-C4 알콕시이고;
    R5는 2-페닐에틸기이고, 여기서 페닐기는 1개 또는 2개의 치환기를 보유하고, 각 치환기는 C1-C4 알콕시 또는 할로겐에서 독립적으로 선택되는 화학식 I 화합물 및 이들의 제약학적으로 수용가능한 산 첨가염.
  5. R1과 R4는 수소이고;
    R2와 R3은 C1-C4 알콕시이고;
    R5는 2-페닐에틸기이고, 여기서 페닐기는 1개 또는 2개의 치환기를 보유하고, 각 치환기는 트리플루오르메틸 또는 할로겐에서 독립적으로 선택되는 화학식 I 화합물 및 이들의 제약학적으로 수용가능한 산 첨가염.
  6. R1과 R4는 수소이고;
    R2와 R3은 C1-C4 알콕시이고;
    R5는 2-페닐에틸기이고, 여기서 페닐기는 1개 또는 2개의 치환기를 보유하고, 각 치환기는 디플루오르메톡시 또는 할로겐에서 독립적으로 선택되는 화학식 I 화합물 및 이들의 제약학적으로 수용가능한 산 첨가염.
  7. R1과 R4는 수소이고;
    R2와 R3은 C1-C4 알콕시이고;
    R5는 2-페닐에틸기이고, 여기서 페닐기는 1개 또는 2개의 치환기를 보유하고, 각 치환기는 트리플루오르메톡시 또는 할로겐에서 독립적으로 선택되는 화학식 I 화합물 및 이들의 제약학적으로 수용가능한 산 첨가염.
  8. 제 1항 내지 7항중 어느 한 항에 있어서, 아래에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    2-1-[2-(3,4-디플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    2-1-[2-(2,3-디플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    2-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    2-6,7-디메톡시-1-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    2-1-[2-(2,5-디플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    2-6,7-디메톡시-1-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    2-1-[2-(4-플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    2-1-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2-메틸-5-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-1-[2-(3-클로로-2-플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-1-[2-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-1-[2-(4-플루오르-2-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-1-[2-(5-플루오르-2-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-1-[2-(2-플루오르-5-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-1-[2-(3-플루오르-4-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-1-[2-(4-플루오르-3-메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2,3,5-트리플루오르-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-1-[2-(4-플루오르-3-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-1-[2-(3-플루오르-5-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-1-[2-(5-클로로-2-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-1-[2-(2-플루오르-3-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-1-[2-(2-플루오르-4-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-1-[2-(2-디플루오르메톡시-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-1-[2-(3-플루오르-2-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-1-[2-(2-클로로-3-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-1-[2-(2-플루오르-6-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-1-[2-(4-클로로-3-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-1-[2-(2,3-디플루오르-4-메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-1-[2-(4-디플루오르메톡시-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-1-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-1-[2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-1-[2-(2-클로로-6-플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-[(S)-6,7-디메톡시-1-(2-o-톨릴-에틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-[(S)-6,7-디메톡시-1-(2-m-톨릴-에틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-[(S)-6,7-디메톡시-1-(2-p-톨릴-에틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-1-[2-(2-플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-1-[2-(3-플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-1-[2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-1-[2-(3,5-디메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-1-[2-(2,4-디플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2,3,6-트리플루오르-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오르메톡시-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-1-[2-(2-플루오르-3-메틸-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-1-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-1-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(3-트리플루오르메톡시-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(3,4,5-트리플루오르-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(3-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2,3,4-트리플루오르-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-1-[2-(4-브로모-2-플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-1-[2-(2,6-디플루오르-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2-트리플루오르메톡시-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-1-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(2,4,5-트리플루오르-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-1-[2-(3-브로모-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-1-[2-(2-브로모-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-1-[2-(4-브로모-페닐)-에틸]-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드;
    (R)-2-(S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오르메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일-2-페닐-아세트아마이드.
  9. 제 1항 내지 8항중 어느 한 항에 따른 한가지이상의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 수용가능한 염 및 통상적인 담체 물질과 어쥬번트를 함유하고, 오렉신의 역할과 연관된 질환의 치료에 유효한 제약학적 조성물.
  10. 제 1항 내지 8항중 어느 한 항에 따른 한가지이상의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 수용가능한 염 및 통상적인 담체 물질과 어쥬번트를 함유하고, 섭식 장애와 수면 장애의 치료에 유효한 제약학적 조성물.
  11. 제 1항 내지 8항중 어느 한 항에 있어서, 오렉신의 역할과 연관된 질환의 치료를 위한 약물의 제조에 이용되는 것을 특징으로 하는 화학식 I 화합물 또는 이들의 제약학적으로 수용가능한 염.
  12. 우울증; 불안; 중독; 강박 장애; 감정 신경증(affective neurosis); 우울 신경증(depressive neurosis); 불안 신경증(anxiety neurosis); 기분저하 장애(dysthymic disorder); 정동 장애(mood disorder); 성적 기능이상(sexual dysfunction); 정신성적 기능장애(psychosexual dysfunction); 성적 장애(sex disorder); 정신분열증(schizophrenia); 조울증(manic depression); 섬망 상태(delirium); 치매(dementia); 중증 정신 지체와 이상운동증(dyskinesias), 예를 들면, 헌팅턴병(Huntington's disease)과 투렛 증후군(Tourette syndrome); 섭식 장애(eating disorder); 수면 장애; 심혈관 질환, 당뇨병; 식욕/미각 장애(appetite/taste disorder); 구토/메스꺼움; 천식; 파킨슨병(Parkinson's disease); 쿠싱병(Cushing's syndrome/disease); 호염기구 선종(basophil adenoma); 프로락틴분비종양(prolactinoma); 고프로락틴혈증(hyperprolactinemia); 뇌하수체 기능저하증(hypopituitarism); 뇌하수체 종양/선종(hypophysis tumor/adenoma); 시상하부 질환(hypothalamic disease); 염증성 장 질환; 위 이상운동증(gastric diskinesia); 위궤양; 프로힐리이 증후군(Froehlich's syndrome); 뇌하수체 질환(hypophysis disease); 시상하부 성신기능부전증(hypothalamic hypogonadism); 칼라만 증후군(Kallman's syndrome)((무취증(anosmia), 후각감퇴(hyposmia)); 기능성 또는 심인성 무월경증(functional or psychogenic amenorrhea); 시상하부 갑상선기능저하증(hypothalamic hypothyroidism); 시상하부-부신 기능장애(hypothalamic-adrenal dysfunction); 특발성 고프로락틴혈증(idiopathic hyperprolactinemia); 성장 호르몬 결핍의 시상하부 질환(hypothalamic disorders of growth hormone deficiency); 특발성 성장 결핍(idiopathic growth deficiency); 왜소증(dwarfism); 거인증(gigantism); 선단비대증(acromegaly); 불안정한 생리와 생체 리듬(disturbed biological and circadian rhythm); 신경 질환, 신경병증성 통증, 하지 불안 증후군(restless leg syndrome)과 같은 질환과 연관된 수면 장애; 심장과 폐 질환, 급성과 울혈성 심부전; 저혈압; 고혈압; 요폐(urinary retention); 골다공증(osteoporosis); 협심증(angina pectoris); 심근 경색(myocardinal infarction); 허혈성이나 출혈성 발작(ischaemic or haemorrhagic stroke); 거미막하 출혈(subarachnoid haemorrhage); 궤양; 알레르기; 양성 전립선 비대증(benign prostatic hypertrophy); 만성 신부전(chronic renal failure); 신장 질환(renal disease); 내당능장애(impaired glucose tolerance); 편두통(migraine); 통각과민(hyperalgesia); 통증; 통증에 대한 강화되거나 과장된 민감성, 예를 들면, 통각과민(hyperalgesia), 작열통(causalgia), 이질통(allodynia); 급성 통증; 화상통(burn pain); 비정형 안면통(atypical facial pain); 신경병증성 통증(neuropathic pain); 요통; 복합부위 통증 증후군 I형과 Ⅱ형(complex regional pain syndrome I and Ⅱ); 관절통; 운동 손상 통증(sports injury pain); 감염, 예를 들면, HIV 감염에 관련된 통증, 화학요법후 통증(post-chemotherapy pain); 발작후 통증(post-stroke pain); 수술후 통증(post-operative pain); 신경통(neuralgia); 내장성 통증, 예를 들면, 과민성 대장 증상, 편두통, 협심증과 연관된 이상; 방광 요실금(urinary bladder incontinence), 예를 들면, 급박요(urge incontinence); 마취제 내성 또는 마약으로부터 금단 증상; 수면 무호흡증(sleep apnea); 기면발작(narcolepsy); 불면증; 사건수면(parasomnia); 진단 분류학적 존재, 예를 들면, 탈억제-치매-파킨슨증-근위축증 합병증(disinbibition-dementia-parkinsonism-amyotrophy complex)을 비롯한 신경퇴행성 질환; 팔리도-폰토-니그랄 퇴행 간질(pallido-ponto-nigral degeneration epilepsy); 발작성 질환(seizure disorder); 전반적인 오렉신 체계 기능장애와 관련된 다른 질환에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 약물의 제조에서 제 1항 내지 8항중 어느 한 항에 따른 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염의 용도.
  13. 제 12항에 있어서, 질환은 섭식 장애 또는 수면 장애인 것을 특징으로 하는 용도.
  14. 제 13항에 있어서, 섭식 장애는 대사 기능장애; 무절제한 식욕 조절; 강박성 비만; 폭식증(emeto-bulimia); 또는 거식증(anorexia nervosa)인 것을 특징으로 하는 용도.
  15. 제 13항에 있어서, 수면 장애는 불면증; 기면발작과 다른 과도한 수면 장애; 수면-관련된 근육긴장이상(dystonias); 하지 불안정 증후군; 수면 무호흡증; 제트-래그 증후군; 교대-근무 증후군(shift-work syndrome); 지연성 또는 전진성 수면 위상 증후군(delayed or advanced sleep phase syndrome)인 것을 특징으로 하는 용도.
  16. 인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법에 있어서, 제 1항 내지 8항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염의 치료 효과량을 병든 개체에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 1항 내지 8항중 어느 한 항에 따른 한가지이상의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 수용가능한 염을 활성 성분으로 함유하고, 제 9항 또는 10항에 언급된 질환의 치료를 위한 제약학적 조성물의 제조 방법에 있어서, 당분야에 공지된 방식으로 한가지이상의 활성 성분을 제약학적으로 수용가능한 부형제 및 어쥬번트와 혼합하는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 다른 오렉신 수용체 길항제; 지질 강하제; 식욕 감퇴제; 수면 유도제; 항우울제; 또는 제 9항 내지 16항중 어느 한 항에 제시된 질환의 예방 또는 치료에 유용한 다른 약물에서 선택되는 다른 약리학적 활성 화합물과 공동으로 제 1항 내지 8항중 어느 한 항에 따른 한가지이상의 화합물의 용도.
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