JP2002508162A

JP2002508162A - Ｎ末端を短縮したｇｌｐ−１誘導体

Info

Publication number: JP2002508162A
Application number: JP2000533455A
Authority: JP
Inventors: ビェールクヌーセン，リセロッテ; オラフフースフェルト，ペル
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1998-02-27
Filing date: 1999-02-25
Publication date: 2002-03-19
Also published as: WO1999043705A1; EP1056774A1; WO1999043705A8; AU2610599A

Abstract

(57)【要約】本発明は作用の延長したプロファイルを有する、ヒトグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）及びその類似体のＮ末端短縮誘導体、並びに肥満、インスリン依存性、又は非インスリン依存性真性糖尿病の治療のための医薬組成物におけるその様な誘導体の使用に関する。本ＧＬＰ−１誘導体は少なくとも１つのアミノ酸残基に結合した親油性置換基を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野本発明は、作用の延長したプロファイルを有するヒトグルカゴン様ペプチド−
１（ＧＬＰ−１）及びそのフラグメント類似体の新規誘導体、並びに医薬組成物
におけるその様な誘導体の使用に関する。

【０００２】発明の背景ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）はグルコース代謝並びに胃腸の分泌
及び代謝における制御機能を有する、重要な消化管のホルモンである。ヒトＧＬ
Ｐ−１は遠位回腸、膵臓及び脳のＬ細胞において、不在の場合合成されるプレプ
ログルカゴンに由来する、３７アミノ酸残基のペプチドである。ＧＬＰ−１（７
−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）及びＧＬＰ−２を与えるための、プレ
プログルカゴンのプロセシングは、主にＬ細胞において起こる。

【０００３】国際公開第８７／０６９４１号（The General Hospital Corporation）は、Ｇ
ＬＰ−１（７−３７）及びその機能的な誘導体を含んで成るペプチドフラグメン
ト、並びに向インスリン剤としてのその使用を開示している。国際公開第９０／１１２９６号（The General Hospital Corporation）はＧＬ
Ｐ−１（７−３６）及びその機能的な誘導体を含んで成り、そしてＧＬＰ−１（
１−３６）又はＧＬＰ−１（１−３７）のインスリン向性活性を超える向インス
リン活性を有するペプチドフラグメント、並びに向インスリン剤としてのそれら
の使用を開示している。

【０００４】ＧＬＰ−１（７−３６）アミド及びＧＬＰ−１（７−３７）のアミノ酸配列は
：

【０００５】

【表２】

【０００６】であり、ここでＸは、ＧＬＰ−１（７−３６）アミドではＮＨ₂であり、そし
てＸは、ＧＬＰ−１（７−３７）ではＧｌｙ−ＯＨである。国際公開第９１／１１４５７号（Buckley et al.) は、活性ＧＬＰ−１ペプチ
ド７−３４、７−３５、７−３６及び７−３７の類似体を開示している。国際公開第９８／０８８７１号は、親油性置換基が少なくとも１つのアミノ酸
残基に結合するＧＬＰ−１誘導体を開示している。前記の親油性置換基は、例え
ば１２〜２４個の炭素原子を含む、特に長鎖の基である。

【０００７】欧州特許第０６９９６８６−Ａ２号（Eli Lilly & Co.)は、生物学的に活性で
あることが報告されている、ＧＬＰ−１のあるＮ末端の短縮がされたフラグメン
トを開示している。改良したＧＬＰ−１のＮ末端短縮フラグメントを提供することが、本発明の目
的である。発明の要約その最も広い観点において、本発明はＧＬＰ−１及びその類似体の誘導体に関
する。本発明に従う誘導体は、延長される作用のプロファイルを含む、興味深い
薬理特性を有する。前記誘導体はまた、代謝的に及び物理的に更に安定であり、
そして更に可溶である。

【０００８】本発明のＧＬＰ−１誘導体及び類似体は、Ｎ末端側の端において短縮され、そ
して少なくとも１つのアミノ酸残基に結合した親油性置換基（任意にスペーサー
を介す）を含んで成る。前記の親油性置換基は、国際公開第９８／０８８７１号
（Novo Nordisk A/S) に記載の型の、特に長鎖の基である。特に、本発明は式II Ａ−ＧＬＰ−１（１９−Ｂ）−Ｘ（II）（ここでＡはＧＬＰ−１（８−１８）又はそのフラグメントのアミノ酸残基を含
んで成るペプチドであり；Ｂは３５〜４５の範囲の整数であり；そしてＸは−ＯＨ，−ＮＨ₂、あるいはＣ_1-6アルキルアミド又はＣ_1-6ジアルキル
アミド基である）の親ペプチドを含んで成るＮ末端が短縮したＧＬＰ−１誘導体
、あるいはその類似体に関し；そしてここで親油性置換基が少なくとも１つのア
ミノ酸残基に結合している。発明の詳細な説明本発明のＧＬＰ−１誘導体を記述するために単純な系を使用する。例えばＧｌ
ｙ⁸−ＧＬＰ−１（７−３７）は、１〜６位のアミノ酸残基の欠失及びＧｌｙに
よる８位（Ａｌａ）の天然のアミノ酸残基の置換によるＧＬＰ−１（１−３７）
に関するフラグメントを表わす。同様に、Ｌｙｓ³⁴（Ｎε−テトラデカノイル）
−ＧＬＰ−１（７−３７）は３４位のＬｙｓ残基のε−アミノ基がテトラデカノ
イル化したＧＬＰ−１（７−３７）を表わす。Ｃ末端側が伸長したＧＬＰ−１類
似体を言及するとき、３８位のアミノ酸残基は、指示が無い限りＡｒｇであり、
３９位のアミノ酸残基もまた、指示が無い限りＡｒｇであり、そして４０位のア
ミノ酸残基は指示が無い限りＡｓｐである。また、Ｃ末端を伸長した類似体が４
１，４２，４３，４４又は４５位まで伸長されるならば、この伸長のアミノ酸配
列は、指示が無い限りヒトプレプログルカゴンの配列に相当するものである。

【０００９】本発明は天然のＧＬＰ−１誘導体及びＧＬＰ−１類似体の誘導体に関する。好
ましい態様において、前記誘導体は天然のＧＬＰ−１（８−４５）又はそのフラ
グメントの誘導体である。更に好ましい態様において、前記誘導体は天然のＧＬ
Ｐ−１（８−３６）の誘導体である。別の更に好ましい態様において、前記誘導
体は天然のＧＬＰ−１（８−３７）の誘導体である。別の更に好ましい態様にお
いて、前記誘導体は天然のＧＬＰ−１（８−３８）の誘導体である。

【００１０】本発明のＧＬＰ−１誘導体の好ましい態様において、ＡはＧＬＰ−１（８−１
８），ＧＬＰ−１（９−１８），ＧＬＰ−１（１０−１８），ＧＬＰ−１（１１
−１８），ＧＬＰ−１（１２−１８），ＧＬＰ−１（１３−１８），ＧＬＰ−１
（１４−１８），ＧＬＰ−１（１５−１８），ＧＬＰ−１（１６−１８），ＧＬ
Ｐ−１（１７−１８）及びＧＬＰ−１（１８）から成る群から選択されるペプチ
ドである。好ましくは、ＡはＧＬＰ−１（８−１８），ＧＬＰ−１（９−１８）
，ＧＬＰ−１（１０−１８），ＧＬＰ−１（１１−１８）又はＧＬＰ−１（１２
−１８）であり、そしてＢは３６，３７又は３８である。最も好ましくは、Ａは
ＧＬＰ−１（８−１８）である。

【００１１】本発明のＧＬＰ−１誘導体の好ましい態様において、Ｂは３５，３６，３７，
３８，３９，４０，４１，４２，４３又は４４である。更に好ましい態様におい
て、Ｂは３６である。別の好ましい態様において、Ｂは３７である。別の更に好
ましい態様において、Ｂは３８である。ＧＬＰ−１類似体本発明はまた、ＧＬＰ−１の類似体の誘導体に関する。“類似体”の語は、他
のアミノ酸残基による、親ペプチドの１又は複数のアミノ酸残基の置換がされた
親ペプチドに関するペプチドとして、本明細書で定義される。

【００１２】式IIのＧＬＰ−１誘導体において、最大１５、好ましくは最大１０個のアミノ
酸残基を、α−アミノ酸残基のいずれか、特に遺伝コードによってコードするこ
とができるα−アミノ酸残基のいずれかで交換することができる。好ましい類似
体は、最大６個のアミノ酸残基が遺伝コードによってコードすることができるα
−アミノ酸残基のいずれかで交換されたものである。

【００１３】好ましいＧＬＰ−１誘導体又は類似体は、以下の様なものである：ｉ）ＡがＧＬＰ−１（８−１８），ＧＬＰ−１（９−１８）及びＧＬＰ−１（
１０−１８）から成る群から選択され；そして ii) Ｂが３６であり、そして前記親ペプチドが、Ａｒｇ²⁶，Ａｒｇ³⁴及びＬｙ
ｓ³⁶から成る群から選択される１又は複数のアミノ酸置換を含んで成り；Ｂが３７であり、そして前記親ペプチドがＡｒｇ²⁶，Ａｒｇ³⁴，Ｌｙｓ³⁶及び
Ｌｙｓ³⁷から成る群から選択される１又は複数のアミノ酸置換を含んで成り；あ
るいはＢが３８であり、そして前記親ペプチドがＡｒｇ²⁶，Ａｒｇ³⁴，Ｌｙｓ³⁶及び
Ｌｙｓ³⁸から成る群から選択される１又は複数のアミノ酸置換を含んで成る。

【００１４】更に好ましい態様において、本発明の誘導体のための親ペプチドは、

【００１５】

【化１】

【００１６】更に好ましい態様において、本発明の誘導体のための親ペプチドは、

【００１７】

【化２】

【００１８】更に好ましい態様において、本発明は、前記親ペプチドがＡｒｇ²⁶−ＧＬＰ−
１（８−３７），Ａｒｇ³⁴−ＧＬＰ−１（８−３７），Ｌｙｓ³⁶−ＧＬＰ−１（
８−３７），Ａｒｇ^26,34Ｌｙｓ³⁶−ＧＬＰ−１（８−３７），Ａｒｇ²⁶Ｌｙｓ ³⁶ −ＧＬＰ−１（８−３７），Ａｒｇ³⁴Ｌｙｓ³⁶−ＧＬＰ−１（８−３７），Ｇ
ｌｙ⁸Ａｒｇ²⁶−ＧＬＰ−１（８−３７），Ｇｌｙ⁸Ａｒｇ³⁴−ＧＬＰ−１（８
−３７），Ｇｌｙ⁸Ｌｙｓ³⁶−ＧＬＰ−１（８−３７），Ｇｌｙ⁸Ａｒｇ^26,34 Ｌｙｓ³⁶−ＧＬＰ−１（８−３７），Ｇｌｙ⁸Ａｒｇ²⁶Ｌｙｓ³⁶−ＧＬＰ−１（
８−３７）、及びＧｌｙ⁸Ａｒｇ³⁴Ｌｙｓ³⁶−ＧＬＰ−１（８−３７）を含んで
成る群から選択されるＧＬＰ−１誘導体に関する。

【００１９】更に好ましい態様において、本発明は、前記親ペプチドがＡｒｇ²⁶Ｌｙｓ³⁸−
ＧＬＰ−１（８−３８），Ａｒｇ^26,34Ｌｙｓ³⁸−ＧＬＰ−１（８−３８），Ａ
ｒｇ^26,34Ｌｙｓ^36,38−ＧＬＰ−１（８−３８），Ｇｌｙ⁸Ａｒｇ²⁶Ｌｙｓ³⁸ −ＧＬＰ−１（８−３８）及びＧｌｙ⁸Ａｒｇ^26,34Ｌｙｓ^36,38−ＧＬＰ−１
（８−３８）を含んで成る群から選択されるＧＬＰ−１誘導体に関する。

【００２０】更に好ましい態様において、本発明は、前記親ペプチドがＡｒｇ²⁶Ｌｙｓ³⁹−
ＧＬＰ−１（８−３９），Ａｒｇ^26,34Ｌｙｓ^36,39−ＧＬＰ−１（８−３９）
，Ｇｌｙ⁸Ａｒｇ²⁶Ｌｙｓ³⁹−ＧＬＰ−１（８−３９）及びＧｌｙ⁸Ａｒｇ^26,3 ⁴ Ｌｙｓ³⁶，³⁹−ＧＬＰ−１（８−３９）を含んで成る群から選択されるＧＬＰ
−１誘導体に関する。

【００２１】更に好ましい態様において、本発明は、前記親ペプチドがＡｒｇ³⁴Ｌｙｓ⁴⁰−
ＧＬＰ−１（８−４０），Ａｒｇ^26,34Ｌｙｓ^36,40−ＧＬＰ−１（８−４０）
，Ｇｌｙ⁸Ａｒｇ³⁴Ｌｙｓ⁴⁰−ＧＬＰ−１（８−４０）及びＧｌｙ⁸Ａｒｇ^26,3 ⁴ Ｌｙｓ^36,40−ＧＬＰ−１（８−４０）を含んで成る群から選択されるＧＬＰ
−１誘導体に関する。

【００２２】更に好ましい態様において、本発明は、前記親ペプチドが：

【００２３】

【化３】

【００２４】

【化４】

【００２５】

【化５】

【００２６】

【化６】

【００２７】

【化７】

【００２８】であるＧＬＰ−１誘導体に関する。更に好ましい態様において、本発明は前記親ペプチドが：

【００２９】

【化８】

【００３０】

【化９】

【００３１】であるＧＬＰ−１誘導体に関する。最も好ましい態様において、本発明は式III

【００３２】

【表３】

【００３３】（ここで８位のＸａａはＡｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ｇ
ｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、又は欠失し、９位のＸａａはＧｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、又は欠失し、１０位のＸａａはＧｌｙであり、又は欠失し、１１位のＸａａはＴｈｒ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，
Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、又は欠失し、１２位のＸａａはＰｈｅであり、又は欠失し、１３位のＸａａはＴｈｒであり、又は欠失し、１４位のＸａａはＳｅｒ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，
Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、又は欠失し、１５位のＸａａはＡｓｐであり、又は欠失し、１６位のＸａａはＶａｌ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，
Ｔｙｒ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、又は欠失し、１７位のＸａａはＳｅｒ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，
Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、又は欠失し、１８位のＸａａはＳｅｒ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，
Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり１９位のＸａａはＴｙｒ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓで
あり、２０位のＸａａはＬｅｕ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，
Ｖａｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、２１位のＸａａはＧｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、２２位のＸａａはＧｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，
Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、２３位のＸａａはＧｌｎ，Ａｓｎ，Ａｒｇ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓで
あり２４位のＸａａはＡｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，
Ａｒｇ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、２５位のＸａａはＡｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，
Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、２６位のＸａａはＬｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＨｉｓで
あり、２７位のＸａａはＧｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、３０位のＸａａはＡｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，
Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、３１位のＸａａはＴｒｐ，Ｐｈｅ，Ｔｙｒ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓで
あり、３２位のＸａａはＬｅｕ，Ｇｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，
Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、３３位のＸａａはＶａｌ，Ｇｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ，Ｌｅｕ，
Ｉｌｅ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、３４位のＸａａはＬｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＨｉｓであり、３５位のＸａａはＧｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，
Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、３６位のＸａａはＡｒｇ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＨｉｓであり、３７位のＸａａはＧｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，
Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、又は欠失し、３８位のＸａａはＡｒｇ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＨｉｓであり、又
は欠失し、３９位のＸａａはＡｒｇ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＨｉｓであり、又
は欠失し、４０位のＸａａはＡｓｐ，Ｇｌｕ、若しくはＬｙｓであり、又は欠失し、４１位のＸａａはＰｈｅ，Ｔｒｐ，Ｔｙｒ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓで
あり、又は欠失し、４２位のＸａａはＰｒｏ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕ、若しくはＡｓｐであり、又は欠失し
、４３位のＸａａはＧｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、又は欠失し、４４位のＸａａはＧｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、又は欠失し、そして
４５位のＸａａはＶａｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、又は欠失し
ている）のＧＬＰ−１類似体の誘導体、あるいは（ａ）そのＣ−１−６−エステ
ル、（ｂ）そのアミド、Ｃ−１−６−アルキルアミド、若しくはＣ−１−６−ジ
アルキルアミド及び／又は（ｃ）医薬として許容されるその塩（ここで（ｉ）９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６又は１７位のアミノ酸が
欠失するとき、前記アミノ酸の上流の各アミノ酸もまた欠失し、（ii）３７，３８，３９，４０，４１，４２，４３又は４４位のアミノ酸が欠失
するとき、前記アミノ酸の下流の各アミノ酸もまた欠失し、（iii)親油性置換基が、任意にスペーサーを介して、１又は複数の（ａ）Ｎ末端
アミノ酸のアミノ基、（ｂ）Ｃ末端アミノ酸のカルボキシ基、（ｃ）Ｌｙｓのε
−アミノ基、及び／又は（ｄ）Ａｓｐ又はＧｌｕのＲ基の一部であるカルボキシ
基に結合し、そして（iv）ＧＬＰ−１類似体の誘導体と、相当する天然型のＧＬＰ−１との間の異な
るアミノ酸の総数が１，２，３，４，５又は６である）に関する。

【００３４】前記ＧＬＰ−１類似体の誘導体と、ＧＬＰ−１の前記の相当する天然型との間
の異なるアミノ酸の総数は、６個を超えない。好ましくは、異なるアミノ酸の数
は５である。更に好ましくは、異なるアミノ酸の数は４である。より更に好まし
くは、異なるアミノ酸の数は３である。より更に好ましくは、異なるアミノ酸の
数は２である。最も好ましくは異なるアミノ酸の数は１である。異なるアミノ酸
の数を決定するために、本発明のＧＬＰ−１類似体の誘導体を、前記の相当する
天然のＧＬＰ−１と比較すべきである。例えば、誘導体Ｇｌｙ⁸Ａｒｇ²⁶Ｌｙｓ ³⁴ （Ｎε−（７−デオキシコロイル））−ＧＬＰ−１（７−４０）と、相当する
天然のＧＬＰ−１（すなわちＧＬＰ−１（７−４０））との間には、２つの異な
るアミノ酸（８及び２６位）が存在する。同様に、誘導体Ｌｙｓ²⁶（Ｎε−（７
−デオキシコロイル））Ａｒｇ³⁴−ＧＬＰ−１（７−４０）と、相当する天然の
ＧＬＰ−１との間には、１個だけ異なるアミノ酸（３４位）が存在する。

【００３５】本発明のＧＬＰ−１類似体の誘導体は、好ましくは１又は２個だけＬｙｓを有
する。前記の１又は両方のＬｙｓのε−アミノ基は、親油性置換基によって置換
される。好ましくは、本発明のＧＬＰ−１類似体の誘導体は１個だけＬｙｓを有
する。更に好ましい態様において、前記ＧＬＰ−１類似体の誘導体のカルボキシ
末端に位置するＬｙｓが１個だけ存在する。より更に好ましい態様において、本
発明のＧＬＰ−１類似体の誘導体は１個だけＬｙｓを有し、そしてＧｌｕ又はＡ
ｓｐがＬｙｓに隣接している。

【００３６】好ましい態様において、３７〜４５位のアミノ酸は欠けている。別の好ましい態様において、３８〜４５位のアミノ酸は欠けている。別の好ましい態様において、３９〜４５位のアミノ酸は欠けている。別の好ましい態様において、８位のＸａａはＡｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ
、又はＶａｌである。

【００３７】別の好ましい態様において、９位のＸａａはＧｌｕである。別の好ましい態様において、１１位のＸａａはＴｈｒである。別の好ましい態様において、１４位のＸａａはＳｅｒである。別の好ましい態様において、１６位のＸａａはＶａｌである。別の好ましい態様において、１７位のＸａａはＳｅｒである。

【００３８】別の好ましい態様において、１８位のＸａａはＳｅｒ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕ、又は
Ａｓｐである。別の好ましい態様において、１９位のＸａａはＴｙｒ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕ、又は
Ａｓｐである。別の好ましい態様において、２０位のＸａａはＬｅｕ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕ、又は
Ａｓｐである。

【００３９】別の好ましい態様において、２１位のＸａａはＧｌｕ，Ｌｙｓ、又はＡｓｐで
ある。別の好ましい態様において、２２位のＸａａはＧｌｙ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又は
Ｌｙｓである。別の好ましい態様において、２３位のＸａａはＧｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又は
Ｌｙｓである。

【００４０】別の好ましい態様において、２４位のＸａａはＡｌａ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又は
Ｌｙｓである。別の好ましい態様において、２５位のＸａａはＡｌａ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又は
Ｌｙｓである。別の好ましい態様において、２６位のＸａａはＬｙｓ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又は
Ａｒｇである。

【００４１】別の好ましい態様において、２７位のＸａａはＧｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで
ある。別の好ましい態様において、３０位のＸａａはＡｌａ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又は
Ｌｙｓである。別の好ましい態様において、３１位のＸａａはＴｒｐ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又は
Ｌｙｓである。

【００４２】別の好ましい態様において、３２位のＸａａはＬｅｕ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又は
Ｌｙｓである。別の好ましい態様において、３３位のＸａａはＶａｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又は
Ｌｙｓである。別の好ましい態様において、３４位のＸａａはＬｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｕ、又は
Ａｓｐである。

【００４３】別の好ましい態様において、３５位のＸａａはＧｌｙ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又は
Ｌｙｓである。別の好ましい態様において、３６位のＸａａはＡｒｇ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕ、又は
Ａｓｐである。別の好ましい態様において、３７位のＸａａはＧｌｙ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又は
Ｌｙｓである。

【００４４】別の好ましい態様において、３８位のＸａａはＡｒｇ、又はＬｙｓであり、あ
るいは欠失している。別の好ましい態様において、３９位のＸａａは欠失している。別の好ましい態様において、４０位のＸａａは欠失している。別の好ましい態様において、４１位のＸａａは欠失している。

【００４５】別の好ましい態様において、４２位のＸａａは欠失している。別の好ましい態様において、４３位のＸａａは欠失している。別の好ましい態様において、４４位のＸａａは欠失している。別の好ましい態様において、４５位のＸａａは欠失している。別の好ましい態様において、２６位のＸａａはＡｒｇであり、３７〜４５位の
各Ｘａａは欠失し、そして他の各Ｘａａは天然のＧＬＰ−１（８−３６）のアミ
ノ酸である。

【００４６】別の好ましい態様において、２６位のＸａａはＡｒｇであり、３８〜４５位の
各Ｘａａは欠失し、そして他の各Ｘａａは天然のＧＬＰ−１（８−３７）のアミ
ノ酸である。別の好ましい態様において、２６位のＸａａはＡｒｇであり、３９〜４５位の
各Ｘａａは欠失し、そして他の各Ｘａａは天然のＧＬＰ−１（８−３８）のアミ
ノ酸である。

【００４７】別の好ましい態様において、３４位のＸａａはＡｒｇであり、３７〜４５位の
各Ｘａａは欠失し、そして他の各Ｘａａは天然のＧＬＰ−１（８−３６）のアミ
ノ酸である。別の好ましい態様において、３４位のＸａａはＡｒｇであり、３８〜４５位の
各Ｘａａは欠失し、そして他の各Ｘａａは天然のＧＬＰ−１（８−３７）のアミ
ノ酸である。

【００４８】別の好ましい態様において、３４位のＸａａはＡｒｇであり、３９〜４５位の
各Ｘａａは欠失し、そして他の各Ｘａａは天然のＧＬＰ−１（８−３８）のアミ
ノ酸である。別の好ましい態様において、２６及び３４位のＸａａはＡｒｇであり、３６位
のＸａａはＬｙｓであり、３７〜４５位の各Ｘａａは欠失し、そして他の各Ｘａ
ａは天然のＧＬＰ−１（８−３６）のアミノ酸である。

【００４９】別の好ましい態様において、２６及び３４位のＸａａはＡｒｇであり、３６位
のＸａａはＬｙｓであり、３８〜４５位の各Ｘａａは欠失し、そして他の各Ｘａ
ａは天然のＧＬＰ−１（８−３７）のアミノ酸である。別の好ましい態様において、２６及び３４位のＸａａはＡｒｇであり、３６位
のＸａａはＬｙｓであり、３９〜４５位の各Ｘａａは欠失し、そして他の各Ｘａ
ａは天然のＧＬＰ−１（８−３８）のアミノ酸である。

【００５０】別の好ましい態様において、２６及び３４位のＸａａはＡｒｇであり、３８位
のＸａａはＬｙｓであり、３９〜４５位の各Ｘａａは欠失し、そして他の各Ｘａ
ａは天然のＧＬＰ−１（８−３８）のアミノ酸である。別の好ましい態様において、８位のＸａａはＴｈｒ，Ｓｅｒ，Ｇｌｙ又はＶａ
ｌであり、３７位のＸａａはＧｌｕであり、３６位のＸａａはＬｙｓであり、３
８〜４５位の各Ｘａａは欠失し、そして他の各Ｘａａは天然のＧＬＰ−１（８−
３７）のアミノ酸である。

【００５１】別の好ましい態様において、８位のＸａａはＴｈｒ，Ｓｅｒ，Ｇｌｙ又はＶａ
ｌであり、３７位のＸａａはＧｌｕであり、３６位のＸａａはＬｙｓであり、３
９〜４５位の各Ｘａａは欠失し、そして他の各Ｘａａは天然のＧＬＰ−１（８−
３８）のアミノ酸である。別の好ましい態様において、８位のＸａａはＴｈｒ，Ｓｅｒ，Ｇｌｙ又はＶａ
ｌであり、３７位のＸａａはＧｌｕであり、３８位のＸａａはＬｙｓであり、３
９〜４５位の各Ｘａａは欠失し、そして他の各Ｘａａは天然のＧＬＰ−１（８−
３８）のアミノ酸である。

【００５２】別の好ましい態様において、１８，２３又は２７位のＸａａはＬｙｓであり、
そして２６及び３４位のＸａａはＡｒｇであり、３７〜４５位のＸａａは欠失し
、そして他の各Ｘａａは天然のＧＬＰ−１（８−３６）のアミノ酸である。別の好ましい態様において、１８，２３又は２７位のＸａａはＬｙｓであり、
そして２６及び３４位のＸａａはＡｒｇであり、３８〜４５位のＸａａは欠失し
、そして他の各Ｘａａは天然のＧＬＰ−１（８−３７）のアミノ酸である。

【００５３】別の好ましい態様において、１８，２３又は２７位のＸａａはＬｙｓであり、
そして２６及び３４位のＸａａはＡｒｇであり、３９〜４５位のＸａａは欠失し
、そして他の各Ｘａａは天然のＧＬＰ−１（８−３８）のアミノ酸である。別の好ましい態様において、８位のＸａａはＴｈｒ，Ｓｅｒ，Ｇｌｙ又はＶａ
ｌであり、１８，２３又は２７位のＸａａはＬｙｓであり、そして２６及び３４
位のＸａａはＡｒｇであり、３７〜４５位の各Ｘａａは欠失し、そして他の各Ｘ
ａａは天然のＧＬＰ−１（８−３６）のアミノ酸である。

【００５４】別の好ましい態様において、８位のＸａａはＴｈｒ，Ｓｅｒ，Ｇｌｙ又はＶａ
ｌであり、１８，２３又は２７位のＸａａはＬｙｓであり、そして２６及び３４
位のＸａａはＡｒｇであり、３８〜４５位の各Ｘａａは欠失し、そして他の各Ｘ
ａａは天然のＧＬＰ−１（８−３７）のアミノ酸である。別の好ましい態様において、８位のＸａａはＴｈｒ，Ｓｅｒ，Ｇｌｙ又はＶａ
ｌであり、１８，２３又は２７位のＸａａはＬｙｓであり、そして２６及び３４
位のＸａａはＡｒｇであり、３９〜４５位の各Ｘａａは欠失し、そして他の各Ｘ
ａａは天然のＧＬＰ−１（８−３８）のアミノ酸である。

【００５５】別の好ましい態様において、前記ＧＬＰ−１誘導体はＡｒｇ³⁴，Ｌｙｓ²⁶（Ｎ
ε−（γ−グルタミル（Ｎα−テトラデカノイル）））ＧＬＰ−１（９−３７）
である。誘導体 “誘導体”の語は、酵素を用いてか、又は用いないかのいずれかの、化学的な
手段による、例えばアルキル化、アシル化、エステル形成又はアミド形成による
ペプチドの１又は複数のアミノ酸残基の修飾として定義される。親油性置換基前記ＧＬＰ−１誘導体の作用の、十分な延長されたプロファイルを得るために
、前記親ＧＬＰペプチドに結合した親油性置換基は、好ましくは４〜４０個の炭
素原子、更に好ましくは８〜２５個の炭素原子、特に１２〜２４個の炭素原子、
及び最も好ましくは１２〜１８個の炭素原子を含んで成る。親油性置換基は前記
親ＧＬＰ−１ペプチドのアミノ基に結合することができ、これは、前記親油性置
換基のカルボキシル基が、それが結合するアミノ酸残基のアミノ基とアミド結合
を形成することによる。

【００５６】好ましい態様において、本発明のＧＬＰ−１誘導体は、３つの親油性置換基を
有する。より好ましい態様において、本発明のＧＬＰ−１誘導体は、２つの親油性置換
基を有する。より更に好ましい態様において、本発明のＧＬＰ−１誘導体は、１つの親油性
置換基を有する。

【００５７】各親油性置換基は、前記のＮ末端アミノ酸の遊離アミノ基、（ｂ）前記のＣ末
端アミノ酸の遊離カルボキシ基、（ｃ）Ｌｙｓのε−アミノ基及び／又は（ｄ）
Ａｓｐ若しくはＧｌｕのＲ基の一部であるカルボキシ基に結合することができる
。好ましい態様において、親油性置換基はＡｓｐ又はＧｌｕのＲ基の一部である
カルボキシ基にのみ結合する。

【００５８】好ましい態様において、親油性置換基は前記Ｃ末端アミノ酸の遊離カルボキシ
基のみに結合する。別の好ましい態様において、親油性置換基はＬｙｓのε−アミノ基にのみ結合
する。本発明の１つの好ましい態様において、前記親油性置換基は、スペーサーによ
って前記親ＧＬＰ−１ペプチドに結合し、これは前記スペーサーのカルボキシル
基が、前記親ＧＬＰ−１ペプチドのアミノ基とアミド結合を形成するような方法
による。好ましい態様において、前記スペーサーはα、ω−アミノ酸である。適
当なスペーサーの例は、コハク酸、Ｌｙｓ，Ｇｌｕ若しくはＡｓｐであり、又は
Ｇｌｙ−Ｌｙｓの様なジペプチドである。前記スペーサーがコハク酸であるとき
、その１つのカルボキシル基は前記アミノ酸残基のアミノ基とアミド結合を形成
することができ、そしてその他のカルボキシル基は前記親油性置換基のアミノ基
とアミド結合を形成することができる。前記スペーサーがＬｙｓ，Ｇｌｕ又はＡ
ｓｐであるとき、そのカルボキシル基は前記アミノ酸残基のアミノ基とアミド結
合を形成することができ、そしてそのアミノ基は前記親油性置換基のカルボキシ
ル基とアミド結合を形成することができる。Ｌｙｓが前記のスペーサーとして使
用されるとき、後続のスペーサーはいくつかの実例において、Ｌｙｓのε−アミ
ノ基と前記親油性置換基との間に挿入されることがある。１つの好ましい態様に
おいて、その様な後続のスペーサーは、Ｌｙｓのε−アミノ基と及び前記親油性
置換基に存在するアミノ基とアミド結合を形成するコハク酸である。別の好まし
い態様において、その様な後続のスペーサーはＧｌｕ又はＡｓｐであり、これは
Ｌｙｓのε−アミノ基とアミド結合を、及び前記の親油性置換基に存在するカル
ボキシル基と別のアミド結合を形成する。他の好ましいスペーサーはγ−Ｌ−グ
ルタミル、β−Ｌ−アスパラギル、グリシル、β−アラニル、及びα−（γ−ア
ミノブタノイル）である。

【００５９】本発明の別の好ましい態様において、前記の親油性置換基は、負に荷電するこ
とができる基を有する。負に荷電することができる１つの好ましい基は、カルボ
ン酸基である。更に好ましい態様において、前記親油性置換基は６〜４０個の炭素原子、更に
好ましくは１２〜２５個の炭素原子、及び最も好ましくは１２〜１８個の炭素原
子を含んで成る。

【００６０】更に好ましい態様において、前記親油性置換基は、１〜７個のメチレン基、好
ましくは２個のメチレン基を有する非分枝アルカンα、ω−ジカルボン酸基であ
るスペーサーによって前記親ペプチドに結合し、ここでこのスペーサーは前記親
ペプチドのアミノ基と、前記親油性置換基のアミノ基との間に架橋を形成する。更に好ましい態様において、前記親油性置換基は、Ｃｙｓ又はＭｅｔを除くア
ミノ酸残基、又はＧｌｙ−Ｌｙｓの様なジペプチドであるスペーサーによって、
前記親ペプチドに結合する。本文において、“Ｇｌｙ−Ｌｙｓの様なジペプチド
”の語は、Ｃ末端アミノ酸残基がＬｙｓ，Ｈｉｓ又はＴｒｐ、好ましくはＬｙｓ
であり、そしてＮ末端アミノ酸残基がＡｌａ，Ａｒｇ，Ａｓｐ，Ａｓｎ，Ｇｌｙ
，Ｇｌｕ，Ｇｌｎ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｖａｌ，Ｐｈｅ及びＰｒｏから成る群から
選択されるジペプチドを意味する。

【００６１】更に好ましい態様において、前記の親油性置換基は、Ｃｙｓ又はＭｅｔを除く
アミノ酸残基であるか、あるいはＧｌｙ−Ｌｙｓの様なジペプチドであるスペー
サーによって前記親ペプチドに結合し、ここで前記親ペプチドのアミノ基は、前
記アミノ酸残基又はジペプチドスペーサーのカルボキシル基とアミド結合を形成
し、そして前記アミノ酸残基又はジペプチドスペーサーのアミノ基は、前記親油
性置換基のカルボキシル基とアミド結合を形成する。

【００６２】更に好ましい態様において、前記親油性置換基は、部分的に又は完全に水素化
したシクロペンタンフェナントレン骨格を含んで成る。更に好ましい態様において、前記親油性置換基は直鎖又は分枝アルキル基であ
る。更に好ましい態様において、前記親油性置換基は、直鎖又は分枝脂肪酸のアシ
ル基、更に好ましくは、直鎖脂肪酸のアシル基である。

【００６３】更に好ましい態様において、前記親油性置換基はｎが４〜３８の整数、好まし
くは４〜２４の整数であるＣＨ₃（ＣＨ₂）_nＣＯ−を含んで成る群から選択さ
れ、更に好ましくはＣＨ₃（ＣＨ₂）₆ＣＯ−，ＣＨ₃（ＣＨ₂）₈ＣＯ−，Ｃ
Ｈ₃（ＣＨ₂）₁₀ＣＯ−，ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₂ＣＯ−，ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₄ＣＯ
−，ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₆ＣＯ−，ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₈ＣＯ−，ＣＨ₃（ＣＨ₂） ₂₀ ＣＯ−及びＣＨ₃（ＣＨ₂）₂₂ＣＯ−を含んで成る群から選択されるアシル基
である。最も好ましい態様において、前記親油性置換基はテトラデカノイルであ
る。別の最も好ましい態様において、前記親油性置換基はヘキサデカノイルであ
る。

【００６４】更に好ましい態様において、前記親油性置換基は直鎖又は分枝アルカンα、ω
−ジカルボン酸のアシル基である。更に好ましい態様において、前記親油性置換基はｍが４〜３８の整数、好まし
くは４〜２４の整数であるＨＯＯＣ（ＣＨ₂）_mＣＯ−を含んで成る群から選択
され、更に好ましくはＨＯＯＣ（ＣＨ₂）₁₄ＣＯ−，ＨＯＯＣ（ＣＨ₂）₁₆ＣＯ
−，ＨＯＯＣ（ＣＨ₂）₁₈ＣＯ−，ＨＯＯＣ（ＣＨ₂）₂₀ＣＯ−及びＨＯＯＣ（
ＣＨ₂）₂₂ＣＯ−を含んで成る群から選択されるアシル基である。

【００６５】更に好ましい態様において、前記のスペーサーと結合した親油性置換基は式Ｃ
Ｈ₃（ＣＨ₂）_pＮＨ−ＣＯ（ＣＨ₂）₂ＣＯ−の基であり、ここでｐは８〜３
３、好ましくは１２〜２８の整数である。更に好ましい態様において、前記のスペーサーに結合した親油性置換基は式Ｃ
Ｈ₃（ＣＨ₂）_rＣＯ−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ₂）₂ＣＯ−の基であり、
ここでｒは１０〜２４の整数である。

【００６６】更に好ましい態様において、前記のスペーサーと結合した親油性置換基は式Ｃ
Ｈ₃（ＣＨ₂）_sＣＯ−ＮＨＣＨ（（ＣＨ₂）₂ＣＯＯＨ）ＣＯ−の基であり、
ここでｓは８〜２４の整数である。更に好ましい態様において、前記親油性置換基はｔが８〜２４の整数である式
ＣＯＯＨ（ＣＨ₂）_tＣＯ−の基である。

【００６７】更に好ましい態様において、前記のスペーサーと結合した親油性置換基は、ｕ
が８〜１８の整数である式−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ₂）₄ＮＨ−ＣＯ（Ｃ
Ｈ₂）_uＣＨ₃の基である。更に好ましい態様において、前記のスペーサーと結合した親油性置換基はｎが
８〜２４の整数であり、ｚが１〜６の整数である、式ＣＨ₃（ＣＨ₂）_vＣＯ−
ＮＨ−（ＣＨ₂）_z−ＣＯの基である。

【００６８】更に好ましい態様において、前記のスペーサーと結合した親油性置換基は、ｗ
が１０〜１６の整数である、式−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ₂）₄ＮＨ−ＣＯ
ＣＨ（（ＣＨ₂）₂ＣＯＯＨ）ＮＨ−ＣＯ（ＣＨ₂）_wＣＨ₃の基である。更に好ましい態様において、前記のスペーサーと結合した親油性置換基は、ｘ
が１０〜１６の整数である、式−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ₂）₄ＮＨ−ＣＯ
（ＣＨ₂）₂ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ−ＣＯ（ＣＨ₂）_xＣＨ₃の基である。

【００６９】更に好ましい態様において、前記のスペーサーと結合した親油性置換基は、ｙ
が０又は１〜２２の整数である、式−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ₂）₄ＮＨ−
ＣＯ（ＣＨ₂）₂ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_yＣＨ₃の基である。更に好ましい態様において、前記親油性置換基は負に荷電することができる。
その様な親油性置換基は、例えばカルボキシル基を有する置換基であることがで
きる。他の誘導体本発明のＧＬＰ−１類似体の誘導体は、１又は複数の（ａ）Ｃ−１−６−エス
テル、（ｂ）アミド、Ｃ−１−６−アルキルアミド、又はＣ−１−６−ジアルキ
ルアミド、及び（ｃ）医薬の塩の形態であることができる。好ましい態様におい
て、前記のＧＬＰ−１類似体の誘導体は酸付加塩又はカルボン酸塩の形態、最も
好ましくは酸付加塩の形態である。医薬組成物本発明はまた、本発明のＧＬＰ−１類似体の誘導体及び医薬として許容される
賦形剤又は担体を含んで成る医薬組成物に関する。

【００７０】好ましくは、前記医薬組成物は等張剤、保存剤、及び緩衝液を含んで成る。等
張剤の例は塩化ナトリウム、マンニトール及びグリセロールである。保存剤の例
は、フェノール、ｍ−クレゾール、メチルＰ−ヒドロキシベンゾアート及びベン
ジルアルコールである。適当な緩衝液は酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、
グリシルグリシン、ヒスチジン、２−フェニルエタノール及びリン酸ナトリウム
を含む。

【００７１】前記医薬組成物は、好ましくは前記ＧＬＰ−１誘導体の溶解性及び／又は安定
性を向上するための界面活性剤を更に含んで成る。好ましくは、前記界面活性剤
はｐｏｌｏｘｙｍｅｒ１８８，ｔｗｅｅｎ２０又はｔｗｅｅｎ８０である
。前記医薬組成物は、好ましくはまた亜鉛を含んで成る。

【００７２】前記医薬組成物は、好ましくはまたプロタミンを含んで成る。前記医薬組成物は、好ましくは更に別の抗糖尿病剤を含んで成る。前記の“抗糖尿病剤”の語は、インスリンの耐性及び疾病の治療及び／又は予
防のための化合物を含み、ここでインスリン耐性とは病態生理学上の機構である
。

【００７３】この発明の１つの態様において、前記の抗糖尿病剤はインスリン、更に好まし
くはヒトインスリンである。別の態様において、前記の抗糖尿病剤は低血糖剤、好ましくは経口の低血糖剤
である。経口の低血糖剤は好ましくはスルホニルウレア、ビグアニド、チアゾリ
ジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン拮抗薬、ＧＬＰ−１作用薬、カ
リウムチャンネル開口剤、インスリン増感剤、肝性酵素阻害剤、グルコース摂取
モジュレーター、脂質代謝修飾化合物、食物摂取低下化合物、及びβ−細胞のＡ
ＴＰ−依存カリウムチャンネルへの作用剤、から成る群から選択される。好まし
いスルホニルウレアはトルブタミド、グリベンクルアミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａ
ｍｉｄｅ）、グリピジド及びグリクルアジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）である。
好ましいビグアニドはメトホルミンである。好ましいチアゾリジンジオンはトロ
グリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）及びシグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚ
ｏｎｅ）である。好ましいグリコシダーゼ阻害剤は、アカルボース（ａｃａｒｂ
ｏｓｅ）である。好ましい、β細胞のＡＴＰ依存カリウムチャンネルへの作用剤
は：グリベレクルアミド、グリピジド、グリクルアジド、及びレパグリニド（ｒ
ｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）である。

【００７４】本発明の好ましい態様において、前記ＧＬＰ−１誘導体は、注射による投与に
適当な組成物の形態で提供される。その様な組成物は使用準備の整った注射可能
な溶液であるか、又はそれは、それを注射することが出来る前に溶媒に溶解しな
ければならないかなりの量の固体組成物、例えば凍結乾燥生成物のいずれかであ
ることができる。好ましくは前記の注射可能な溶液は、約２mg／ml以上、好まし
くは約５mg／ml以上、更に好ましくは約１０mg／ml以上の前記ＧＬＰ−１誘導体
、並びに好ましくは約１００mg／ml以下の前記ＧＬＰ−１誘導体を含む。

【００７５】本発明の医薬組成物はまた、好ましくは別の抗肥満薬を含んで成る。この発明の１つの態様において、前記の抗肥満剤はレプチンである。別の態様において、前記抗肥満剤はアンフェタミンである。別の態様において、前記抗肥満剤はデクスフェンフルラミンである。別の態様において、前記抗肥満剤はシブトラミンである。

【００７６】別の態様において、前記抗肥満剤はオルリスタットである。別の態様において、前記抗肥満剤はＣＡＲＴ作用薬、ＮＰＹ拮抗薬、オレキシ
ン拮抗薬、Ｈ３−拮抗薬、ＴＮＦ作用薬、ＣＲＦ作用薬、ＣＲＦＢＰ拮抗薬、
ウロコルチン作用薬、β３作用薬、ＭＳＨ作用薬、ＣＣＫ作用薬、セロトニン再
摂取阻害剤、混合したセロトニン及びノルアドレナリン作用化合物、５ＨＴ作用
薬、ボンベシン作用薬、ガラニン拮抗薬、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合
物、グルカゴン、ＴＲＨ作用薬、非結合タンパク質２又は３のモジュレーター、
レプチン作用薬、ＤＡ作用薬（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／
アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、ＰＸＲモジュレーター並びにＴＲ
β作用薬から成る群から選択される。

【００７７】本発明の幾らかのＧＬＰ−１誘導体は、水又は水溶液が加えられるとき、部分
的に構築されたミセル様集合形態で存在する。この構造は天然のＧＬＰ−１と比
較して、それらを更に可溶化及び安定化させる。前記の増大した溶解性及び安定
性は、医薬製剤、例えば０．１ＭＮａＣｌを加えた、pH６．９の５mMリン酸緩
衝液中に誘導体及び標準ＧＬＰ−１（７−３７）をそのままにしておき、９日後
の溶解性を比較することによって見ることができる。

【００７８】前記ＧＬＰ−１誘導体が、ある部分的に構築された構造を有していることを示
すために、円二色性（ＣＤ）を使用することができる。天然のＧＬＰ−１（７−
３７）と対照的に、本発明のいくつかのＧＬＰ−１誘導体のヘリックス含量は濃
度の増大と共に、ペプチドの自己集合と平行して１０〜１５％から３０〜３５％
（５００μＭの濃度）増大する。水溶液中で、部分的に構築されたミセル様集合
体を形成する前記ＧＬＰ−１誘導体にとって、ヘリックス含量は１０μＭの濃度
で一定して３０％以上を保っている。

【００７９】部分的にヘリックスであるミセル様集合体のサイズは、サイズ排除クロマトグ
ラフィーによって見積もることができる。同様に、前記ペプチドの見かけの（臨
界ミセル濃度）ＣＭＣを適当な染色液の存在下、蛍光に依存の濃度から見積もる
ことができる（例えば、Brito, R. & Vaz, W. (1986) Anal. Biochem. 152, 250
-255) 。

【００８０】従って、本発明はまた、水及び、２２±２℃でＨ₂Ｏ中、２２２nmでの円二色
性を測定したときに１０μＭのペプチド濃度で２５％を超える、好ましくは２５
％〜５０％の範囲内のヘリックス含量を有する本発明のＧＬＰ−１誘導体を含ん
で成る医薬組成物に関する。用途本発明はまた、ＧＬＰ−１（７−３７）に関する作用の延長したプロファイル
を有する薬剤の製造のための、本発明のＧＬＰ−１誘導体の使用に関する。

【００８１】本発明はまた、非インスリン依存性真性糖尿病の治療のために延長した効果を
有する薬剤の製造のための、本発明のＧＬＰ−１誘導体の使用に関する。本発明はまた、インスリン依存性真性糖尿病の治療のために延長した効果を有
する薬剤の製造のための、本発明のＧＬＰ−１誘導体の使用に関する。本発明はまた、インスリン耐性の治療のための本発明のＧＬＰ−１誘導体の使
用に関する。

【００８２】本発明はまた、肥満の治療のために延長した効果を有する製剤の製造のための
、本発明のＧＬＰ−１誘導体の使用に関する。本発明は医薬として許容される担体と一緒に、本発明のＧＬＰ−１誘導体の治
療的に効果のある量を患者に投与することを含んで成る様な、治療を必要とする
患者のインスリン依存性又は非インスリン性真性糖尿病の処置方法に関する。

【００８３】本発明は医薬として許容される担体と一緒に本発明のＧＬＰ−１誘導体の治療
的に効果的な量を患者に投与することを含んで成る様な、治療を必要とする患者
の肥満の処置方法に関する。あらゆる患者のための、使用するべき特定のＧＬＰ−１誘導体及び最適な投与
量は、治療すべき病気及び、使用する特異的なペプチド誘導体の効率、前記患者
の年齢、体重、身体の活動度、及び治療食を含む様々な因子、他の薬剤との可能
な組合わせ、並びに前記の症例の苛烈さに依存するだろう。

【００８４】本発明の医薬組成物は、その様な治療が必要患者に非経口で投与することがで
きる。非経口投与は、注射器、任意にペン様注射器による皮下、筋肉内又は静脈
注射によって行うことができる。あるいは非経口投与は注入ポンプによって行う
ことができる。更に選択可能なものは、経鼻又は経肺の噴霧の形態における、前
記ＧＬＰ−１誘導体の投与のために、粉末又は液体であることがある組成物であ
る。より更に選択可能なものとして、本発明のＧＬＰ−１誘導体もまた、経皮的
に、例えばパッチ、任意にイオン導入パッチから、又は経粘膜的に、例えば口内
に投与することができる。製造方法前記親ペプチドは前記ポリペプチドをコードするＤＮＡ配列を含む宿主細胞を
培養することを含んで成り、前記ペプチドの発現を可能にする条件下で、適当な
栄養培地において前記ポリペプチドを発現することができ、その後生じたペプチ
ドが前記培養から回収される方法によって製造することができる。

【００８５】前記細胞を培養するために使用した培地は、宿主細胞を培養するために適当な
従来の培地のいずれか、例えば適当な添加物を含む最少又は混合培地であること
ができる。適当な培地は商業用提供者から入手可能であり、又は公の方法（例え
ば、the American Type Culture Collectionのカタログ内）に従い調製すること
ができる。前記細胞によって産生したペプチドは、続けて従来の方法によって、
前記の培養培地から回収することができ、これは遠心又は濾過による前記培地か
らの宿主細胞の分離、塩、例えば硫安による上清又は濾液のタンパク質成分の沈
澱、様々なクロマトグラフィー的方法、例えばイオン交換クロマトグラフィー、
ゲル濾過クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィーによる精製などを問題
のペプチド型に依存して含む。

【００８６】前記親ペプチドをコードするＤＮＡ配列は、適当にゲノム又はｃＤＮＡ起源で
あることができ、例えばゲノム又はｃＤＮＡライブラリーを調製すること及び標
準的な技術に従い、合成オリゴヌクレオチドプローブを用いるハイブリダイゼー
ションによる前記ペプチドの全て、又は一部をコードするＤＮＡ配列をスクリー
ニングすることによって得ることができる（例えばSambrook, J, Fritsch, EF a
nd Maniatis, T, Molecular Cloning : A Laboratory Manual, Cold Spring Har
bor Laboratory Press, New York, 1989を参照のこと）。前記のペプチドをコー
ドするＤＮＡ配列はまた、確立された標準的な方法、例えばBeaucage and Carut
hers, Tetrahedron Letters 22 (1981), 1859-1869に記載のホスホアミダイト法
、又はMatthes et al., EMBO Journal 3 (1984), 801-805に記載の方法によって
合成的に調製することができる。前記ＤＮＡ配列はまた、特異的なプライマーを
用いるポリメラーゼ連鎖反応によって、例えば米国特許第４，６８３，２０２号
又はSaiki et al., Science 239 (1988), 487-491 に記載されている様に調製す
ることができる。

【００８７】前記ＤＮＡ配列は組換えＤＮＡ方法に都合よくかけることができるベクターの
いずれかに挿入することができ、そしてベクターの選択は、それが導入されるべ
き宿主細胞にしばしば依存するだろう。従って、前記ベクターは自律複製ベクタ
ー、すなわち染色体外の存在物として存在し、複製が染色体の複製から独立して
いるベクター、例えばプラスミドであることができる。あるいは、宿主細胞内に
導入されるとき、前記ベクターは宿主細胞のゲノムに組込まれ、そしてそれが組
込まれたクロモソームと一緒に複製するものであることができる。

【００８８】前記ベクターは、好ましくは前記ペプチドをコードするＤＮＡ配列が、前記の
ＤＮＡの転写に必要とされる付加的なフラグメント、例えばプロモーターに作用
可能に連結する発現ベクターである。前記プロモーターは選択の宿主細胞におい
て転写活性を示すＤＮＡ配列のいずれかであることができ、そして前記の宿主細
胞に相同又は非相同のいずれかであるタンパク質をコードする遺伝子に由来する
ことができる。様々な宿主細胞において、本発明のペプチドをコードするＤＮＡ
の転写を方向づけるために適当なプロモーターの例は、当業界で公知であり、例
えばSambrook et al., Supraを参照のこと。

【００８９】前記のペプチドをコードするＤＮＡ配列はまた、必要ならば適当なターミネー
ター、ポリアデニル化シグナル、転写エンハンサー配列、及び翻訳エンハンサー
配列に作用可能に連結することができる。更に、本発明の組換えベクターは、問
題の宿主細胞において、前記ベクターに複製を可能にさせるＤＮＡ配列を含んで
成ることができる。

【００９０】前記ベクターはまた、選択マーカー、例えば前記宿主細胞における欠損を補足
する遺伝子生成物又は薬剤、例えばアンピシリン、カナマイシン、テトラサイク
リン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、ハイグロマイシン若しくはメトト
レキセートに対する耐性を与えるものを含んで成ることができる。本発明の親ペプチドを前記宿主細胞の分泌経路に向かわせるために、分泌シグ
ナル配列（リーダー配列、プレプロ配列又はプレ配列としても知られている）を
前記の組換えベクター内に提供することができる。分泌シグナル配列は正確な読
み枠において、前記ペプチドをコードするＤＮＡ配列に連結する。分泌シグナル
配列は、一般に前記ペプチドをコードするＤＮＡ配列の５’に位置する。前記分
泌シグナル配列は、前記ペプチドと通常会合することができ、又は別の分泌タン
パク質をコードする遺伝子由来であることができる。

【００９１】本ペプチドをコードするＤＮＡ配列を、前記プロモーター及び任意に前記ター
ミネーター及び／又は分泌シグナル配列にそれぞれライゲーションし、そしてそ
れらを複製に必要な情報を含む適当なベクターに挿入するために使用する方法は
、当業者に公知である（例えばSambrook et al., Supraを参照とのこと）。前記ＤＮＡ配列又は前記組換えベクターが導入される宿主細胞は、本ペプチド
を産生することができ、そして細菌、酵母、菌類及び高等真核細胞を含む細胞の
いずれかであることができる。当業界で公知であり、そして使用される適当な宿
主細胞の例は、限定しないが、Ｅ．コリ（ｃｏｌｉ）、サッカロマイセス・セレ
ビシアエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、又は哺乳類
のＢＨＫ若しくはＣＨＯ細胞系である。

【００９２】本発明のＧＬＰ−１誘導体及び類似体は当業界で本質的に知られている方法に
よって製造することができる。従って、前記ポリペプチドの一部を、固層タンパ
ク質合成技術を用いて、又は組換えＤＮＡ技術を用いて化学的な合成によって調
製することができ、そしてそれに結合した親油性置換基を有するＧＬＰ−１ペプ
チドは、例えばＰＣＴ／ＤＫ９７／００３４０に記載されている様に製造するこ
とができる。

【００９３】本発明の医薬組成物は、従来の技術によって、例えばRemington's Pharmaceut
ical Sciences, 1985 又はRemington : The Science and Practice of Pharmacy
, 19^th edition, 1995に記載されている様に製造することができる。例えば本発明のＧＬＰ−１誘導体の注射可能な組成物は、製薬業の従来技術を
用いて製造することができ、これは所望の最終生成物を与えるために適当である
成分を溶解し、そして混合することを含む。

【００９４】１つの方法に従い、前記ＧＬＰ−１誘導体は製造すべき前記組成物の最終体積
よりも多少、少ない量の水に溶解される。等張剤、保存剤及び緩衝液が必要に応
じて加えられ、そして前記溶液のpH値は、必要ならば酸、例えば塩酸、又は塩基
、例えば水酸化ナトリウム溶液を用いて必要に応じて調整される。最終的に、前
記溶液の体積は、前記成分の所望の濃度を与えるために水を用いて調整される。

【００９５】あるペプチドの経鼻投与のための組成物は、例えば欧州特許第２７２０９７号
（Novo Nordisk A/S) 又は国際公開第９３／１８７８５号に記載されている様に
製造することができる。本発明はまた、本発明のＧＬＰ−１誘導体の製造方法に関し、これは相当する
ＧＬＰ−１類似体をアルキル化し、アシル化し、そして／又はアミド化すること
を含んで成る。

【００９６】本発明は更に以下の例によって例示されるが、これは保護の範囲を限定すると
して解釈されるべきではない。前述の記述及び以下の例において開示される構成
は、その変換形態において本発明を表わすための、別々に及びそのあらゆる組合
わせにおける、その両方の材料であることができる。例以下の例は本発明に従い修飾されるＧＬＰ−１誘導体の製造を例示する。それ
ぞれの場合において、修飾されるべき基本的なペプチドは、ＧＬＰ−１のアミノ
酸残基１９〜３５並びに１又は複数の追加の所望のＮ末端及び／又はＣ末端残基
を含んで成ることができる。

【００９７】従って、前記の基本的なペプチドは、一例として、そのＮ末端側の端における
ＧＬＰ−１のアミノ酸残基８，９，１０，１１又は１２及びＣ末端側の端におけ
るＧＬＰ−１のアミノ酸残基３６，３７又は３８を有する。もちろん、前記ペプ
チドは、上述した他の修飾もまた含む。商業的に入手可能な化学薬品のために、以下の頭文字を使用する：ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＤＣＣ：Ｎ，Ｎ−ジサイクロヘキシルカルボジイミドＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドンＥＤＰＡ：Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンＴＦＡ：トリフルオロ酢酸ＴＨＦ：テトラヒドロフランＰａｌ−ＯＮＳｕ：ヘキサデカン酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イル
エステルＭｙｒ−Ｇｌｕ（ＯＮＳｕ）−ＯＢｕ^t：Ｎα−テトラデカノイル−Ｌ−グル
タミン酸α−ｔ−ブチルエステルγ−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル
エステルＮα−アルカノイル−Ｇｌｕ（ＯＮＳｕ）−ＯＢｕ^t：Ｎα−アルカノイル−
（Ｌ）−グルタミン酸α−ｔ−ブチル−γ−２，５−ジオキシピロリジン−１−
イルジエステルＮα−Ｐａｌ−γ−Ｇｌｕ（ＯＮＳｕ）−ＯＢｕ^t：Ｎα−ヘキサデカノイル
−（Ｌ）−グルタミン酸α−ｔ−ブチル−γ−２，５−ジオキシピロリジン−１
−イルジエステルＮα−Ｓｔｅ−γ−Ｇｌｕ（ＯＮＳｕ）−ＯＢｕ^t：Ｎα−オクタデカノイル
−（Ｌ）−グルタミン酸α−ｔ−ブチル−γ−２，５−ジオキシピロリジン−１
−イルジエステル略語：ＰＤＭＳ：プラズマ脱着質量分析ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィーａｍｕ：原子質量単位一般的方法Ａ：アルカン酸２，５−ジオキシピロリジン−１−イルエステルの合成：無水アセトニトリル（１０ml）中のアルカン酸（３４．７mmol）及びＮ−ヒド
ロキシスクシンイミド（４ｇ，３４．７mmol）の溶液に、無水ジクロロメタン（
１５ml）中のＤＣＣ（７．１５ｇ，３４．７mmol）の溶液を加え、そして生じた
反応混合物を室温で１６時間撹拌した。沈澱した固体を濾過し、そしてｎ−ヘプ
タン及び２−プロパノールの混合液から再結晶化した。前記沈澱物を真空で１６
時間乾燥させ、表題の化合物を与えた。

【００９８】Ｌｙｓ（Ｎε−アルカノイル）−ペプチドの合成：所望の親ペプチド（５．９μmol ）、ＥＤＰＡ（２１mg，１６４μmol ）、Ｎ
ＭＰ（５．８ml）及び水（２．９ml）の混合物に、ＮＭＰ（０．５ml）中の、上
述した様に調製したアルカン酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエステ
ル（３７μmol ）の溶液を加えた。前記反応混合物を室温で５分間、おだやかに
振盪し、そして次に室温で更に２時間放置した。前記の反応を水（９７μｌ）の
中のグリシン（９．７mg，１２９μmol ）の溶液の添加によって停止した。溶媒
を真空で除去し、そして残査をシアノプロピルカラム（Ｚｏｒｂａｘ３００Ｓ
Ｂ−ＣＮ）及び標準的なアセトニトリル／ＴＦＡ系を用いて、カラムクロマトグ
ラフィーによって精製した。前記カラムは６５℃にまで加熱され、そして前記の
アセトニトリル勾配は６０分間、０〜１００％である。

【００９９】一般的方法Ｂ：Ｎα−アルカノイル−（Ｌ）−グルタミン酸α−ｔｅｒｔ−ブチル−γ−（２
，５ジオキソピロリジン−１−イル）ジエステルの合成：一般的方法Ａに記載した様に調製した、アルカン酸２，５−ジオキソピロリジ
ン−１−イルエステル（１６．２mmol）、（Ｌ）−グルタミン酸α−ｔｅｒｔ
−ブチルエステル（３．２８ｇ，１６．２mmol）、ＤＭＦ（２６８ml）及びＥＤ
ＰＡ（２．１ｇ，１６．２mmol）の懸濁液を室温で６４時間撹拌した。前記の反
応混合物を真空で濃縮し、そして残査を酢酸エチル（５０ml）中に溶解した。生
じた溶液を５％コハク酸水溶液（２×２５ml）で洗浄した。前記の溶媒を真空で
除去し、そして残査をＤＭＦ（３６ml）中に溶解した。生じた溶液を、コハク酸
の１０％水溶液（３５７ml）に慎重に加え、そして酢酸エチル（２００ml）で抽
出し、そして脱水（ＭｇＳＯ₄）した。前記の溶媒を真空で除去し、粗製グルタ
ミン酸ジエステル中間生成物を与えた。前記の粗製ジエステル、Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミド（１．８５ｇ，１６．１mmol）及び無水ＤＭＦ（２５ml）の混合
液に、無水ジクロロメタン（１５ml）中のＤＣＣ（３．３２ｇ，１６．１mmol）
の溶液を加えた。生じた混合物を環境温度で２０時間撹拌した。前記の反応混合
物を濾過し、そして溶媒を真空で除去した。残査をシリカゲルカラム（４０〜６
３μｍ）上で精製し、そしてジクロロメタン及びアセトニトリル（１：１）の混
合液で溶出し、表題の化合物を与えた。

【０１００】Ｌｙｓ（Ｎε−（γ−グルタミル（Ｎα−アルカノイル）））ペプチドの合成所望の親ペプチド（４．２μmol ）、ＥＤＰＡ（１５．３mg，１１９μmol ）
、ＮＭＰ（２ml）及び水（１ml）の混合物に、ＮＭＰ（１３５ml）中の、上述し
た様に調製したＮα−アルカノイル−（Ｌ）−グルタミン酸α−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−γ−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ジエステル（１２．７μmo
l ）の溶液を加えた。前記の反応混合物を室温で５分間、おだやかに振盪し、そ
して次に室温で更に２時間放置した。前記の反応を水（６９８μｌ）の中のグリ
シン（７mg，９３μmol ）の溶液の添加によって停止した。酢酸アンモニウムの
０．５％水溶液（４２ml）を加え、そして生じた混合液をＶａｒｉａｎ５ｇＣ
８ＭｅｇａＢｏｎｄＥｌｕｔ（商標）カートリッジ上で溶出し、固定された
化合物を５％アセトニトリル水溶液（２５ml）で洗浄し、そして最後にＴＦＡ（
２５ml）を用いる溶出によって前記のカートリッジから遊離させた。前記の溶離
液を真空で濃縮し、そして残査をシアノプロピルカラム（Ｚｏｒｂａｘ３００
ＳＢ−ＣＮ）及び標準的なアセトニトリル／ＴＦＡ系を用いるカラムクロマトグ
ラフィーによって精製した。前記カラムは６５℃まで加熱され、前記のアセトニ
トリル勾配は６０分間、０〜１００％である。例１Ａｒｇ³⁴Ｌｙｓ²⁶（Ｎε−（γ−グルタミル（Ｎα−テトラデカノイル）））
ＧＬＰ−１（９−３７）の合成。

【０１０１】Ａｒｇ³⁴−ＧＬＰ−１（９−３７）−ＯＨ（２２．４mg，７．１μmol ）、Ｅ
ＤＰＡ（２５．５mg，１９７μmol ）、ＮＭＰ（３．１４ml）及び水（１．５７
ml）の混合物に、ＮＭＰ（２７０μｌ）中のＭｙｒ−Ｇｌｕ（ＯＮＳｕ）−ＯＢ
ｕ^t（１０．８mg，２１．２μmol ）の溶液を加えた。前記の反応混合物を５分
間おだやかに振盪し、そして次に室温で更に２時間放置した。前記の反応を水（
１１６μｌ）の中のグリシン（１１．６mg，１５５μmol ）の溶液の添加によっ
て停止した。酢酸アンモニウムの０．５％水溶液（６７ml）を加え、生じた混合
液をＶａｒｉａｎ５ｇＣ８ＭｅｇａＢｏｎｄＥｌｕｔ（商標）上で溶
出し、固定化された化合物を５％アセトニトリル水溶液（２５ml）で洗浄し、そ
して最後にＴＦＡ（２５ml）を用いた溶出によって、前記のカートリッジから遊
離させた。前記の溶離液を真空で濃縮し、そして残査をシアノプロピルカラム（
Ｚｏｒｂａｘ３００ＳＢ−ＣＮ）及び標準的なアセトニトリル／ＴＦＡ系を用
いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。前記のカラムを６５℃まで加
熱し、前記のアセトニトリル勾配は６０分以内、０〜１００％であった。表題の化合物（２．３mg，９．２％）を単離し、そして生成物をＰＤＭＳによって解析
した。プロトン化した分子イオンのｍ／２値は３５１６．０±３であることが明
らかになった。従って、生じた分子量は３５１５．０±３amu （理論値３５１５
amu ）である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｋ 14/605 Ａ６１Ｋ 37/28 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者フースフェルト，ペルオラフデンマーク国，デーコー−1411 コペンハーゲンコー，５．エムエフ．，アップレビースプラッズ 27 Ｆターム(参考） 4B024 AA01 BA01 HA01 4C084 AA02 AA03 AA07 BA01 BA02 BA08 BA19 DB35 MA02 MA05 NA05 NA12 NA14 ZC351 ZC352 4H045 AA10 AA30 BA18 BA19 CA40 DA30 EA27

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式II Ａ−ＧＬＰ−１（１９−Ｂ）−Ｘ（II）（ここでＡはＧＬＰ−１（８−１８）のアミノ酸残基を有するペプチド又はその
フラグメントであり；Ｂは３５〜４５の範囲の整数であり；そしてＸは−ＯＨ，−ＮＨ₂、あるいはＣ_1-6アルキルアミド又はＣ_1-6ジアルキル
アミド基である）〔ここで親油性の置換基（任意にスペーサーを介する）が少な
くとも１つのアミノ酸残基に結合する〕のＧＬＰ−１誘導体又はその類似体。
【請求項２】ＡがＧＬＰ−１（８−１８），ＧＬＰ１−（９−１８），Ｇ
ＬＰ−１（１０−１８），ＧＬＰ−１（１１−１８），ＧＬＰ−１（１２−１８
），ＧＬＰ−１（１３−１８），ＧＬＰ−１（１４−１８），ＧＬＰ−１（１５
−１８），ＧＬＰ−１（１６−１８），ＧＬＰ−１（１７−１８）及びＧＬＰ−
１（１８）からなる群から選択されるペプチドである、請求項１に記載のＧＬＰ
−１誘導体。
【請求項３】ＡがＧＬＰ−１（８−１８），ＧＬＰ−１（９−１８），Ｇ
ＬＰ−１（１０−１８），ＧＬＰ−１（１１−１８）及びＧＬＰ−１（１２−１
８）から成る群から選択されるペプチドである、請求項２に記載のＧＬＰ−１誘
導体。
【請求項４】ＡがＧＬＰ−１（８−１８）である、請求項３に記載のＧＬ
Ｐ−１誘導体。
【請求項５】Ｂが３５，３６，３７，３８，３９，４０，４１，４２，４
３又は４４である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項６】Ｂが３６である、請求項５に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項７】Ｂが３７である、請求項５に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項８】Ｂが３８である、請求項５に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項９】最大１５、好ましくは最大１０個のアミノ酸残基がα−アミ
ノ酸のいずれかによって交換されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の
ＧＬＰ−１誘導体。
【請求項１０】最大１５、好ましくは最大１０個のアミノ酸残基が、遺伝
コードによってコードすることができるα−アミノ酸残基のいずれかによって交
換されている、請求項１〜９のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項１１】最大６個のアミノ酸残基が、遺伝コードによってコードす
ることができるα−アミノ酸残基のいずれかによって交換されている、請求項１
〜１０のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項１２】請求項１〜１１のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体
であって、ここで：ｉ）ＡがＧＬＰ−１（８−１８），ＧＬＰ−１（９−１８）及びＧＬＰ−１（
１０−１８）から成る群から選択され；そして ii）Ｂが３６であり、そして親ペプチドが、Ａｒｇ²⁶，Ａｒｇ³⁴及びＬｙｓ³⁶ から成る群から選択される、１又は複数のアミノ酸置換を含んで成り；Ｂが３７であり、そして親ペプチドがＡｒｇ²⁶，Ａｒｇ³⁴，Ｌｙｓ³⁶及びＬｙ
ｓ³⁷から成る群から選択される、１又は複数のアミノ酸置換を含んで成り；又はＢが３８であり、そして親ペプチドが、Ａｒｇ²⁶，Ａｒｇ³⁴，Ｌｙｓ³⁶及びＬ
ｙｓ³⁸から成る群から選択される、１又は複数のアミノ酸置換を含んで成るＧＬ
Ｐ−１誘導体。
【請求項１３】式III 【表１】（ここで８位のＸａａはＡｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ｇ
ｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、又は欠失し、９位のＸａａはＧｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、又は欠失し、１０位のＸａａはＧｌｙであり、又は欠失し、１１位のＸａａはＴｈｒ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，
Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、又は欠失し、１２位のＸａａはＰｈｅであり、又は欠失し、１３位のＸａａはＴｈｒであり、又は欠失し、１４位のＸａａはＳｅｒ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，
Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、又は欠失し、１５位のＸａａはＡｓｐであり、又は欠失し、１６位のＸａａはＶａｌ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，
Ｔｙｒ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、又は欠失し、１７位のＸａａはＳｅｒ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，
Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、又は欠失し、１８位のＸａａはＳｅｒ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，
Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり１９位のＸａａはＴｙｒ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓで
あり、２０位のＸａａはＬｅｕ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，
Ｖａｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、２１位のＸａａはＧｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、２２位のＸａａはＧｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，
Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、２３位のＸａａはＧｌｎ，Ａｓｎ，Ａｒｇ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓで
あり２４位のＸａａはＡｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，
Ａｒｇ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、２５位のＸａａはＡｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，
Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、２６位のＸａａはＬｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＨｉｓで
あり、２７位のＸａａはＧｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、３０位のＸａａはＡｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，
Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、３１位のＸａａはＴｒｐ，Ｐｈｅ，Ｔｙｒ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓで
あり、３２位のＸａａはＬｅｕ，Ｇｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，
Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、３３位のＸａａはＶａｌ，Ｇｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ，Ｌｅｕ，
Ｉｌｅ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、３４位のＸａａはＬｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＨｉｓであり、３５位のＸａａはＧｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，
Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、３６位のＸａａはＡｒｇ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＨｉｓであり、３７位のＸａａはＧｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，
Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、又は欠失し、３８位のＸａａはＡｒｇ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＨｉｓであり、又
は欠失し、３９位のＸａａはＡｒｇ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＨｉｓであり、又
は欠失し、４０位のＸａａはＡｓｐ，Ｇｌｕ、若しくはＬｙｓであり、又は欠失し、４１位のＸａａはＰｈｅ，Ｔｒｐ，Ｔｙｒ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓで
あり、又は欠失し、４２位のＸａａはＰｒｏ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕ、若しくはＡｓｐであり、又は欠失し
、４３位のＸａａはＧｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、又は欠失し、４４位のＸａａはＧｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、又は欠失し、そして
４５位のＸａａはＶａｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓであり、又は欠失し
ている）から成る、請求項１に記載のＧＬＰ−１誘導体、あるいは（ａ）そのＣ
−１−６−エステル、（ｂ）そのアミド、Ｃ−１−６−アルキルアミド、若しく
はＣ−１−６−ジアルキルアミド及び／又は（ｃ）医薬として許容されるその塩
（ここで（ｉ）９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６又は１７位のアミノ酸が
欠失するとき、前記アミノ酸の上流の各アミノ酸もまた欠失し、（ii）３７，３８，３９，４０，４１，４２，４３又は４４位のアミノ酸が欠失
するとき、前記アミノ酸の下流の各アミノ酸もまた欠失し、（iii)親油性置換基が、任意にスペーサーを介して、１又は複数の（ａ）Ｎ末端
アミノ酸のアミノ基、（ｂ）Ｃ末端アミノ酸のカルボキシ基、（ｃ）Ｌｙｓのε
−アミノ基、及び／又は（ｄ）Ａｓｐ又はＧｌｕのＲ基の一部であるカルボキシ
基に結合し、そして（iv）ＧＬＰ−１類似体の誘導体と、相当する天然型のＧＬＰ−１との間の異な
るアミノ酸の総数が１，２，３，４，５又は６である）。
【請求項１４】ＧＬＰ−１（８−３６），ＧＬＰ−１（８−３７），ＧＬ
Ｐ−１（８−３８）、又はＧＬＰ−１（８−３９）の類似体の誘導体であるＧＬ
Ｐ−１誘導体であって、１又は複数の以基の置換：Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくは
Ｌｙｓで置換される８位のＡｌａ、Ａｓｐ若しくはＬｙｓで置換される９位のＧｌｕ、Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくは
Ｌｙｓで置換される１１位のＴｈｒ、Ｓｅｒ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、
若しくはＬｙｓで置換される１４位のＳｅｒ、Ｖａｌ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｔｙｒ，Ｇｌｕ，
Ａｓｐ、若しくはＬｙｓで置換される１６位のＶａｌ、Ｓｅｒ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、
若しくはＬｙｓで置換される１７位のＳｅｒ、Ｓｅｒ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、
若しくはＬｙｓで置換される１８位のＳｅｒ、Ｔｙｒ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓで置換される１９位
のＴｙｒ、Ｌｅｕ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ｇｌｕ，
Ａｓｐ、若しくはＬｙｓで置換される２０位のＬｅｕ、Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓで置換される２１位のＧｌｕ、Ｇｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、
若しくはＬｙｓで置換される２２位のＧｌｙ、Ｇｌｎ，Ａｓｎ，Ａｒｇ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓで置換される２３位
のＧｌｎ、Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ａｒｇ，Ｇｌｕ，
Ａｓｐ、若しくはＬｙｓで置換される２４位のＡｌａ、Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、
若しくはＬｙｓで置換される２５位のＡｌａ、Ａｒｇ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＨｉｓで置換される２６位のＡｌａ
、Ａｓｐ若しくはＬｙｓで置換される２７位のＧｌｕ、Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくは
Ｌｙｓで置換される３０位のＡｌａ、Ｐｈｅ，Ｔｙｒ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＬｙｓで置換される３１位のＴｒｐ
、Ｇｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくは
Ｌｙｓで置換される３２位のＬｅｕ、Ｇｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、
若しくはＬｙｓで置換される３３位のＶａｌ、Ａｒｇ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＨｉｓで置換される３４位のＬｙｓ、Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくは
Ｌｙｓで置換される３５位のＧｌｙ、Ｌｙｓ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＨｉｓで置換される３６位のＡｒｇ、Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくは
Ｌｙｓで置換される３７位のＧｌｙ、Ｌｙｓ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＨｉｓで置換される３８位のＡｒｇ、及びＬｙｓ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、若しくはＨｉｓで置換される３９位のＡｒｇ、を含んで成るＧＬＰ−１誘導体、あるいは（ａ）そのＣ−１−６−エステル、（
ｂ）そのアミド、Ｃ−１−６−アルキルアミド、若しくはＣ−１−６−ジアルキ
ルアミド、及び／又は（ｃ）医薬として許容されるその塩（ここで（ｉ）親油性置換基が、任意にスペーサーを介して、１又は複数の（ａ）Ｎ末端
アミノ酸のアミノ基、（ｂ）Ｃ末端アミノ酸のカルボキシ基、（ｃ）Ｌｙｓのε
−アミノ基、及び／又は（ｄ）Ａｓｐ又はＧｌｕのＲ基の一部であるカルボキシ
基に結合し、そして（ii）ＧＬＰ−１類似体の誘導体と、相当する天然型のＧＬＰ−１との間の異な
るアミノ酸の総数が１，２，３，４，５又は６である）。
【請求項１５】Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ｇｌ
ｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓによる８位のＡｌａの置換を含んで成る、ＧＬＰ−１（８
−３６），ＧＬＰ−１（８−３７），ＧＬＰ−１（８−３８）、又はＧＬＰ−１
（８−３９）の類似体の誘導体であるＧＬＰ−１誘導体であって、前記誘導体が
任意に（ａ）そのＣ−１−６−エステル、（ｂ）そのアミド、Ｃ−１−６−アル
キルアミド、若しくはＣ−１−６−ジアルキルアミド及び／又は（ｃ）医薬とし
て許容されるその塩、の形態であるＧＬＰ−１誘導体（ここで（ｉ）親油性置換基が、任意にスペーサーを介して、１又は複数の（ａ）Ｎ末端
アミノ酸のアミノ基、（ｂ）Ｃ末端アミノ酸のカルボキシ基、（ｃ）Ｌｙｓのε
−アミノ基、及び／又は（ｄ）Ａｓｐ又はＧｌｕのＲ基の一部であるカルボキシ
基に結合し、そして（ii）ＧＬＰ−１類似体の誘導体と、相当する天然型のＧＬＰ−１との間の異な
るアミノ酸の総数が１，２，３，４，５又は６である）。
【請求項１６】Ａｒｇによる２６位のＬｙｓの置換を更に含んで成る、請
求項１５に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項１７】Ａｒｇによる３４位のＬｙｓの置換を更に含んで成る、請
求項１５又は１６に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項１８】Ａｒｇによる２６位のＬｙｓの置換を含んで成る、ＧＬＰ
−１（８−３６），ＧＬＰ−１（８−３７），ＧＬＰ−１（８−３８）、又はＧ
ＬＰ−１（８−３９）の類似体の誘導体であるＧＬＰ−１誘導体であって、前記
誘導体が任意に（ａ）そのＣ−１−６−エステル、（ｂ）そのアミド、Ｃ−１−
６−アルキルアミド、若しくはＣ−１−６−ジアルキルアミド及び／又は（ｃ）
医薬として許容されるその塩、の形態であるＧＬＰ−１誘導体（ここで（ｉ）親油性置換基が、任意にスペーサーを介して、１又は複数の（ａ）Ｎ末端
アミノ酸のアミノ基、（ｂ）Ｃ末端アミノ酸のカルボキシ基、（ｃ）Ｌｙｓのε
−アミノ基、及び／又は（ｄ）Ａｓｐ又はＧｌｕのＲ基の一部であるカルボキシ
基に結合し、そして（ii）ＧＬＰ−１類似体の誘導体と、相当する天然型のＧＬＰ−１との間の異な
るアミノ酸の総数が１，２，３，４，５又は６である）。
【請求項１９】Ａｒｇによる３４位のＬｙｓの置換を含んで成る、ＧＬＰ
−１（８−３６），ＧＬＰ−１（８−３７），ＧＬＰ−１（８−３８）、又はＧ
ＬＰ−１（８−３９）の類似体の誘導体であるＧＬＰ−１誘導体であり、前記誘
導体が任意に（ａ）そのＣ−１−６−エステル、（ｂ）そのアミド、Ｃ−１−６
−アルキルアミド、若しくはＣ−１−６−ジアルキルアミド及び／又は（ｃ）医
薬として許容されるその塩、の形態であるＧＬＰ−１誘導体（ここで（ｉ）親油性置換基が、任意にスペーサーを介して、１又は複数の（ａ）Ｎ末端
アミノ酸のアミノ基、（ｂ）Ｃ末端アミノ酸のカルボキシ基、（ｃ）Ｌｙｓのε
−アミノ基、及び／又は（ｄ）Ａｓｐ又はＧｌｕのＲ基の一部であるカルボキシ
基に結合し、そして（ii）ＧＬＰ−１類似体の誘導体と、相当する天然型のＧＬＰ−１との間の異な
るアミノ酸の総数が１，２，３，４，５又は６である）。
【請求項２０】Ａｒｇによる２６位のＬｙｓの置換を更に含んで成る、請
求項１９に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項２１】１又は２個だけＬｙｓが存在する、請求項１〜２０のいず
れか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項２２】１個だけＬｙｓが存在する、請求項２１に記載のＧＬＰ−
１誘導体。
【請求項２３】Ｌｙｓがカルボキシ末端に位置する、請求項１〜２２のい
ずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項２４】Ｇｌｕ又はＡｓｐがＬｙｓに隣接する、請求項１〜２３の
いずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項２５】前記ＧＬＰ−１類似体の誘導体と、前記のＧＬＰ−１の相
当する天然型との間の異なるアミノ酸の総数が５である、請求項１〜２４のいず
れか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項２６】前記ＧＬＰ−１類似体の誘導体と、前記のＧＬＰ−１の相
当する天然型との間の異なるアミノ酸の総数が４である、請求項１〜２４のいず
れか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項２７】前記ＧＬＰ−１類似体の誘導体と、前記のＧＬＰ−１の相
当する天然型との間の異なるアミノ酸の総数が３である、請求項１〜２４のいず
れか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項２８】前記ＧＬＰ−１類似体の誘導体と、前記のＧＬＰ−１の相
当する天然型との間の異なるアミノ酸の総数が２である、請求項１〜２４のいず
れか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項２９】前記ＧＬＰ−１類似体の誘導体と、前記のＧＬＰ−１の相
当する天然型との間の異なるアミノ酸の総数が１である、請求項１〜２４のいず
れか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項３０】３７〜４５位のアミノ酸を欠く、請求項１３〜２９のいず
れか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項３１】３８〜４５位のアミノ酸を欠く、請求項１３〜２９のいず
れか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項３２】３９〜４５位のアミノ酸を欠く、請求項１３〜２９のいず
れか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項３３】８位のＸａａがＡｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ、又はＶ
ａｌである、請求項１３及び２１〜３２のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導
体。
【請求項３４】９位のＸａａがＧｌｕである、請求項１３及び２１〜３３
のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項３５】１１位のＸａａがＴｈｒである、請求項１３及び２１〜３
４のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項３６】１４位のＸａａがＳｅｒである、請求項１３及び２１〜３
５のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項３７】１６位のＸａａがＶａｌである、請求項１３及び２１〜３
６のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項３８】１７位のＸａａがＳｅｒである、請求項１３及び２１〜３
７のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項３９】１８位のＸａａがＳｅｒ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕ、又はＡｓｐで
ある、請求項１３及び２１〜３８のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項４０】１９位のＸａａがＴｙｒ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕ、又はＡｓｐで
ある、請求項１３及び２１〜３９のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項４１】２０位のＸａａがＬｅｕ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕ、又はＡｓｐで
ある、請求項１３及び２１〜４０のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項４２】２１位のＸａａがＧｌｕ，Ｌｙｓ、又はＡｓｐである、請
求項１３及び２１〜４１のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項４３】２２位のＸａａがＧｌｙ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで
ある、請求項１３及び２１〜４２のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項４４】２３位のＸａａがＧｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで
ある、請求項１３及び２１〜４３のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項４５】２４位のＸａａがＡｌａ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで
ある、請求項１３及び２１〜４４のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項４６】２５位のＸａａがＡｌａ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで
ある、請求項１３及び２１〜４５のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項４７】２６位のＸａａがＬｙｓ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＡｒｇで
ある、請求項１３及び２１〜４６のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項４８】２７位のＸａａがＧｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓである、請
求項１３及び２１〜４７のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項４９】３０位のＸａａがＡｌａ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで
ある、請求項１３及び２１〜４８のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項５０】３１位のＸａａがＴｒｐ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで
ある、請求項１３及び２１〜４９のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項５１】３２位のＸａａがＬｅｕ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで
ある、請求項１３及び２１〜５０のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項５２】３３位のＸａａがＶａｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで
ある、請求項１３及び２１〜５１のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項５３】３４位のＸａａがＬｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｕ、又はＡｓｐで
ある、請求項１３及び２１〜５２のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項５４】３５位のＸａａがＧｌｙ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで
ある、請求項１３及び２１〜５３のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項５５】３６位のＸａａがＡｒｇ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕ、又はＡｓｐで
ある、請求項１３及び２１〜５４のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項５６】３７位のＸａａがＧｌｙ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで
ある、請求項１３及び２１〜５５のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項５７】３８位のＸａａがＡｒｇ又はＬｙｓである、請求項１３及
び２１〜５６のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項５８】２６位のＸａａがＡｒｇであり、３７〜４５位の各Ｘａａ
が欠失し、そして他の各Ｘａａが天然のＧＬＰ−１（８−３６）のアミノ酸であ
る、請求項１３に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項５９】２６位のＸａａがＡｒｇであり、３８〜４５位の各Ｘａａ
が欠失し、他の各Ｘａａが天然のＧＬＰ−１（８−３７）のアミノ酸である、請
求項１３に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項６０】２６位のＸａａがＡｒｇであり、３９〜４５位の各Ｘａａ
が欠失し、そして他の各Ｘａａが天然のＧＬＰ−１（８−３８）のアミノ酸であ
る、請求項１３に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項６１】３４位のＸａａがＡｒｇであり、３７〜４５位の各Ｘａａ
が欠失し、他の各Ｘａａが天然のＧＬＰ−１（８−３６）のアミノ酸である、請
求項１３に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項６２】３４位のＸａａがＡｒｇであり、３８〜４５位の各Ｘａａ
が欠失し、そして他の各Ｘａａが天然のＧＬＰ−１（８−３７）のアミノ酸であ
る、請求項１３に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項６３】３４位のＸａａがＡｒｇであり、３９〜４５位の各Ｘａａ
が欠失し、他の各Ｘａａが天然のＧＬＰ−１（８−３８）のアミノ酸である、請
求項１３に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項６４】２６及び３４位のＸａａがＡｒｇであり、３６位のＸａａ
がＬｙｓであり、３７〜４５位の各Ｘａａが欠失し、そして他の各Ｘａａが天然
のＧＬＰ−１（８−３６）のアミノ酸である、請求項１３に記載のＧＬＰ−１誘
導体。
【請求項６５】２６及び３４位のＸａａがＡｒｇであり、３６位のＸａａ
がＬｙｓであり、３８〜４５位の各Ｘａａが欠失し、そして他の各Ｘａａが天然
のＧＬＰ−１（８−３７）のアミノ酸である、請求項１３に記載のＧＬＰ−１誘
導体。
【請求項６６】２６及び３４位のＸａａがＡｒｇであり、３６位のＸａａ
がＬｙｓであり、３９〜４５位の各Ｘａａが欠失し、そして他の各Ｘａａが天然
のＧＬＰ−１（８−３８）のアミノ酸である、請求項１３に記載のＧＬＰ−１誘
導体。
【請求項６７】２６及び３４位のＸａａがＡｒｇであり、３８位のＸａａ
がＬｙｓであり、３９〜４５位の各Ｘａａが欠失し、そして他の各Ｘａａが天然
のＧＬＰ−１（８−３８）のアミノ酸である、請求項１３に記載のＧＬＰ−１誘
導体。
【請求項６８】８位のＸａａがＴｈｒ，Ｓｅｒ，Ｇｌｙ又はＶａｌであり
、３７位のＸａａがＧｌｕであり、３６位のＸａａがＬｙｓであり、３８〜４５
位の各Ｘａａが欠失し、そして他の各Ｘａａが天然のＧＬＰ−１（８−３７）の
アミノ酸である、請求項１３に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項６９】８位のＸａａがＴｈｒ，Ｓｅｒ，Ｇｌｙ又はＶａｌであり
、３７位のＸａａがＧｌｕであり、３６位のＸａａがＬｙｓであり、３９〜４５
位の各Ｘａａが欠失し、そして他の各Ｘａａが天然のＧＬＰ−１（８−３８）の
アミノ酸である、請求項１３に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項７０】８位のＸａａがＴｈｒ，Ｓｅｒ，Ｇｌｙ又はＶａｌであり
、３７位のＸａａがＧｌｕであり、３８位のＸａａがＬｙｓであり、３９〜４５
位の各Ｘａａが欠失し、そして他の各Ｘａａが天然のＧＬＰ−１（８−３８）の
アミノ酸である、請求項１３に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項７１】１８，２３又は２７位のＸａａがＬｙｓであり、そして２
６及び３４位のＸａａがＡｒｇであり、３７〜４５位の各Ｘａａが欠失し、そし
て他の各Ｘａａが天然のＧＬＰ−１（８−３６）のアミノ酸である、請求項１３
に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項７２】１８，２３又は２７位のＸａａがＬｙｓであり、そして、
２６及び３４位のＸａａがＡｒｇであり、３８〜４５位の各Ｘａａが欠失し、そ
して他の各Ｘａａが天然のＧＬＰ−１（８−３７）のアミノ酸である、請求項１
３に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項７３】１８，２３又は２７位のＸａａがＬｙｓであり、そして２
６及び３４位のＸａａがＡｒｇであり、３９〜４５位の各Ｘａａが欠失し、そし
て他の各Ｘａａが天然のＧＬＰ−１（８−３８）のアミノ酸である、請求項１３
に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項７４】８位のＸａａがＴｈｒ，Ｓｅｒ，Ｇｌｙ、又はＶａｌであ
り、１８，２３又は２７位のＸａａがＬｙｓであり、そして、２６及び３４位の
ＸａａがＡｒｇであり、３７〜４５位の各Ｘａａが欠失し、そして他の各Ｘａａ
が天然のＧＬＰ−１（８−３６）のアミノ酸である、請求項１３に記載のＧＬＰ
−１誘導体。
【請求項７５】８位のＸａａがＴｈｒ，Ｓｅｒ，Ｇｌｙ、又はＶａｌであ
り、１８，２３又は２７位のＸａａがＬｙｓであり、そして、２６及び３４位の
ＸａａがＡｒｇであり、３８〜４５位の各Ｘａａが欠失し、そして他の各Ｘａａ
が天然のＧＬＰ−１（８−３７）のアミノ酸である、請求項１３に記載のＧＬＰ
−１誘導体。
【請求項７６】８位のＸａａがＴｈｒ，Ｓｅｒ，Ｇｌｙ、又はＶａｌであ
り、１８，２３又は２７位のＸａａがＬｙｓであり、そして２６及び３４位のＸ
ａａがＡｒｇであり、３９〜４５位の各Ｘａａが欠失し、そして他の各Ｘａａが
天然のＧＬＰ−１（８−３８）のアミノ酸である、請求項１３に記載のＧＬＰ−
１誘導体。
【請求項７７】３つの親油性の置換基が存在する、請求項１〜７６のいず
れか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項７８】２つの親油性の置換基が存在する、請求項１〜７６のいず
れか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項７９】１つの親油性の置換基が存在する、請求項１〜７６のいず
れか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項８０】親油性の置換基が、親ＧＬＰ−１ペプチドのＮ末端のアミ
ノ酸残基のアミノ基に結合する、請求項１〜７９のいずれか１項に記載のＧＬＰ
−１誘導体。
【請求項８１】親油性の置換基が、親ＧＬＰ−１ペプチドのＣ末端のアミ
ノ酸残基のカルボキシ基に結合する、請求項１〜８０のいずれか１項に記載のＧ
ＬＰ−１誘導体。
【請求項８２】親油性の置換基が、親ＧＬＰ−１ペプチドのＡｓｐ又はＧ
ｌｕのＲ基の一部であるカルボキシ基に結合する、請求項１〜８１のいずれか１
項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項８３】親油性の置換基が、親ＧＬＰ−１ペプチドのＬｙｓのε−
アミノ基に結合する、請求項１〜８２のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体
。
【請求項８４】前記の親油性置換基が４〜４０個の炭素原子、更に好まし
くは８〜２５個の炭素原子、及び最も好ましくは１２〜２４個の炭素原子を含ん
で成る、請求項１〜８３のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項８５】前記の親油性置換基のカルボキシル基が前記の親ＧＬＰ−
１ペプチドのＬｙｓのε−アミノ基とアミド結合を形成するように、前記親油性
置換基がアミノ酸残基に結合する、請求項１〜８４のいずれか１項に記載のＧＬ
Ｐ−１誘導体。
【請求項８６】前記の親油性置換基がスペーサーによって、前記の親ＧＬ
Ｐ−１ペプチドに結合する、請求項１〜８５のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１
誘導体。
【請求項８７】前記スペーサーが、１〜７個のメチレン基、好ましくは２
個のメチレン基を有する非分枝アルカン−α、ω−ジカルボン酸基であり、前記
の親ＧＬＰ−１ペプチドのアミノ基とアミド結合を、及び前記の親油性置換基の
アミノ基とアミド結合を形成する、請求項８６に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項８８】前記スペーサーがＣｙｓ又はＭｅｔを除くアミノ酸残基で
あり、あるいはＧｌｙ−Ｌｙｓの様なジペプチドである、請求項８６に記載のＧ
ＬＰ−１誘導体。
【請求項８９】前記の親ＧＬＰ−１ペプチドのＬｙｓのε−アミノ基が前
記のアミノ酸残基又はジペプチドスペーサーのカルボキシル基とアミド結合を形
成し、そして前記のアミノ酸残基又はジペプチドスペーサーのアミノ基が前記の
親油性置換基のカルボキシル基とアミド結合を形成する、請求項８８に記載のＧ
ＬＰ−１誘導体。
【請求項９０】前記スペーサーがγ−Ｌ−グルタミルである、請求項８６
〜８９のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項９１】前記スペーサーがβ−Ｌ−アスパラギルである、請求項８
６〜８９のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項９２】前記スペーサーがグリシルである、請求項８６〜８９のい
ずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項９３】前記スペーサーがα−（γ−アミノブタノイル）である、
請求項８６〜８９のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項９４】前記スペーサーがβ−アラニルである、請求項８６〜８９
のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項９５】前記親油性置換基が、部分的に又は完全に水素化したシク
ロペンタンフェナントレン骨格を含んで成る、請求項１〜９４のいずれか１項に
記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項９６】前記親油性置換基が直鎖又は分枝アルキル基である、請求
項１〜９４のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項９７】前記親油性置換基が直鎖又は分枝脂肪酸のアシル基、好ま
しくは直鎖脂肪酸のアシル基である、請求項１〜９４のいずれか１項に記載のＧ
ＬＰ−１誘導体。
【請求項９８】前記アシル基が、ｎが４〜３８であるＣＨ₃（ＣＨ₂）_n ＣＯ−、好ましくはＣＨ₃（ＣＨ₂）₆ＣＯ−、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₈ＣＯ−、Ｃ
Ｈ₃（ＣＨ₂）₁₀ＣＯ−、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₂ＣＯ−、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₄ＣＯ
−、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₆ＣＯ−、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₈ＣＯ−、ＣＨ₃（ＣＨ₂） ₂₀ ＣＯ−及びＣＨ₃（ＣＨ₂）₂₂ＣＯ−を含んで成る群から選択される、請求項
９７に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項９９】前記アシル基がテトラデカノイルである、請求項９８に記
載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項１００】前記アシル基がヘキサデカノイルである、請求項９８に
記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項１０１】前記親油性置換基が直鎖又は分枝アルカンα、ω−ジカ
ルボン酸のアシル基である、請求項１〜９４のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１
誘導体。
【請求項１０２】前記アシル基が、ｍが４〜３８、好ましくは４〜２４の
ＨＯＯＣ（ＣＨ₂）_mＣＯ−を含んで成る群から選択され、更に好ましくはＨＯ
ＯＣ（ＣＨ₂）₁₄ＣＯ−、ＨＯＯＣ（ＣＨ₂）₁₆ＣＯ−、ＨＯＯＣ（ＣＨ₂）₁₈ ＣＯ−、ＨＯＯＣ（ＣＨ₂）₂₀ＣＯ−及びＨＯＯＣ（ＣＨ₂）₂₂ＣＯ−を含んで
成る群から選択される、請求項１０１に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項１０３】前記のスペーサーと結合した親油性置換基が、ｐが８〜
３３、好ましくは１２〜２８の整数である式ＣＨ₃（ＣＨ₂）_pＮＨ−ＣＯ（Ｃ
Ｈ₂）₂ＣＯ−の基である、請求項１〜８４のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１
誘導体。
【請求項１０４】前記のスペーサーと結合した親油性置換基が、ｒが１０
〜２４の整数である式ＣＨ₃（ＣＨ₂）_rＣＯ−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ₂ ）₂ＣＯ−の基である、請求項１〜８４のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導
体。
【請求項１０５】前記のスペーサーと結合した親油性置換基が、ｓが８〜
２４の整数である式ＣＨ₃（ＣＨ₂）_sＣＯ−ＮＨＣＨ（（ＣＨ₂）₂ＣＯＯＨ
）ＣＯ−の基である、請求項１〜８４のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体
。
【請求項１０６】前記のスペーサーと結合した親油性置換基が、ｕが８〜
１８の整数である式−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ₂）₄ＮＨ−ＣＯ（ＣＨ₂） _u ＣＨ₃の基である、請求項１〜８４のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体
。
【請求項１０７】前記のスペーサーと結合した親油性置換基が、ｗが１０
〜１６の整数である式−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ₂）₄ＮＨ−ＣＯＣＨ（（
ＣＨ₂）₂ＣＯＯＨ）ＮＨ−ＣＯ（ＣＨ₂）_wＣＨ₃の基である、請求項１〜８
４のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項１０８】前記のスペーサーと結合した親油性置換基が、ｘが１０
〜１６の整数である式−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ₂）₄ＮＨ−ＣＯ（ＣＨ₂ ）₂ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ−ＣＯ（ＣＨ₂）_xＣＨ₃の基である、請求項１〜８
４のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項１０９】前記のスペーサーと結合した親油性置換基が、ｙが０又
は１〜２２の整数である式−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ₂）₄ＮＨ−ＣＯ（Ｃ
Ｈ₂）₂ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ−ＣＯ（ＣＨ₂）_yＣＨ₃の基である、請求項１
〜８４のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体。
【請求項１１０】向インスリン活性を有する、請求項１〜１０９のいずれ
か１項に記載のＧＬＰ−１誘導体であって、グルカゴンを減少させることができ
、胃の運動性を抑えることができ、ベータ細胞に対するグルコース応答性を回復
することができ、そして／又は食欲抑制／体重減少をすることができるＧＬＰ−
１誘導体。
【請求項１１１】請求項１〜１１０のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘
導体及び医薬として許容される賦形剤又は担体を含んで成る医薬組成物。
【請求項１１２】更に別の抗糖尿病剤を含んで成る、請求項１１１に記載
の医薬組成物。
【請求項１１３】前記抗糖尿病剤がインスリン、更に好ましくはヒトイン
スリンである、請求項１１２に記載の医薬組成物。
【請求項１１４】前記抗糖尿病剤が低血糖剤である、請求項１１２に記載
の医薬組成物。
【請求項１１５】更に別の抗肥満剤を含んで成る、請求項１１１に記載の
医薬組成物。
【請求項１１６】前記抗肥満剤が、レプチン、アンフェタミン、デクスフ
ェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、シブトラミン（ｓｉｂｕ
ｔｒａｍｉｎｅ）、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）、ＣＡＲＴ作用薬、Ｎ
ＰＹ拮抗薬、オレキシン（ｏｒｅｘｉｎ）拮抗薬、Ｈ３−拮抗薬、ＴＮＦ作用薬
、ＣＲＦ作用薬、ＣＲＦＢＰ拮抗薬、ウロコルチン（ｕｒｏｃｏｒｔｉｎ）作
用薬、β３作用薬、ＭＳＨ作用薬、ＣＣＫ作用薬、セロトニン再摂取阻害剤、混
合したセロトニン及びノルアドレナリン作用化合物、５ＨＴ作用薬、ボンベシン
作用薬、ガラニン（ｇａｌａｎｉｎ）拮抗薬、成長ホルモン、成長ホルモン放出
化合物、グルカゴン、ＴＲＨ作用薬、非結合タンパク質２又は３のモジュレータ
ー、レプチン作用薬、ＤＡ作用薬（ブロモクリプチン、ドプレキシン（Ｄｏｐｒ
ｅｘｉｎ））、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、ＰＸＲ
モジュレーター並びにＴＲβ作用薬から成る群から選択される、請求項１１５に
記載の医薬組成物。
【請求項１１７】ＧＬＰ−１（７−３７）に関する作用の延長したプロフ
ァイルを有する薬剤の製造のための、請求項１〜１１０のいずれか１項に記載の
ＧＬＰ−１誘導体の使用。
【請求項１１８】非インスリン依存性真性糖尿病の治療のための作用の、
延長したプロファイルを有する薬剤の製造のための、請求項１〜１１０のいずれ
れか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体の使用。
【請求項１１９】インスリン依存性真性糖尿病の治療のための作用の、延
長したプロファイルを有する薬剤の製造のための、請求項１〜１１０のいずれか
１項に記載のＧＬＰ−１誘導体の使用。
【請求項１２０】インスリン耐性の治療のための、請求項１〜１１０のい
ずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体の使用。
【請求項１２１】肥満の治療のための作用の、延長したプロファイルを有
する薬剤の製造のための、請求項１〜１１０のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１
誘導体の使用。
【請求項１２２】医薬として許容される担体と一緒に、請求項１〜１１０
のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘導体の治療的に効果のある量を患者に投与
することを含んで成る様な治療が必要な患者における、インスリン依存性又は非
インスリン依存性真性糖尿病の処置方法。
【請求項１２３】請求項１〜１１０のいずれか１項に記載のＧＬＰ−１誘
導体の治療的に効果のある量を患者に投与することを含んで成る様な治療が必要
な患者における肥満の処置方法。