CN1213047C - 酪氨酸蛋白激酶syk的嘌呤衍生物抑制剂 - Google Patents

酪氨酸蛋白激酶syk的嘌呤衍生物抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1213047C
CN1213047C CNB008110263A CN00811026A CN1213047C CN 1213047 C CN1213047 C CN 1213047C CN B008110263 A CNB008110263 A CN B008110263A CN 00811026 A CN00811026 A CN 00811026A CN 1213047 C CN1213047 C CN 1213047C
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
atoms
nitrogen
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB008110263A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1365360A (zh
Inventor
S·P·克林伍德
J·海勒
D·M·勒戈兰德
H·马特斯
K·A·米尼尔
C·V·沃尔克
X－L·考克克罗夫特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN1365360A publication Critical patent/CN1365360A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1213047C publication Critical patent/CN1213047C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/24—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one nitrogen and one sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine

Abstract

本发明公开了通式(I)的游离或盐形式的化合物，其中X、R1、R2、R3和R4如本说明书中所定义，本发明还公开了这类化合物的制备方法及其作为药物、特别是用于治疗炎症或阻塞性气道疾病的药物的用途。

Description

酪氨酸蛋白激酶SYK的嘌呤衍生物抑制剂
技术领域
本发明涉及酪氨酸蛋白激酶SYK的嘌呤衍生物抑制剂、其制备方法及其用作药物的用途。
发明内容
更具体地说，本发明涉及：
(a)游离或盐形式的通式I的化合物、特别涉及用作药物的游离或药物上可接受的盐形式的通式I化合物：
其中
X是氧或硫原子或基团NR5；
R1是可以被羟基、烷氧基、羧基或烷氧基羰基所取代或不被它们取代的烷基、链烯基、环烷基、苯并环烷基、环烷基烷基或芳烷基；或当X是NR5时，R1可以是杂环基或通式II的基团：
Figure C0081102600092
R2、R3、R4、R6、R7和R8各自独立为氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、-N(R9)R10、-SO2N(R11)R12、C1-C4亚烷基-SO2N(R11)R12或-CON(R13)R14；或当R2、R3和R4中的两个或R6、R7和R8中的两个与所示苯环上的相邻碳原子连接时，它们和它们所连接的碳原子一起表示带有5-10个环原子的碳环基或带有5-10个环原子的杂环基，其中在所述杂环基的环原子中有1、2或3个杂原子，它们选自氮、氧或硫；
R5是氢或烷基；
R9是氢或烷基且R10是氢、烷基或-COR15，其中R15是烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基；或R9和R10与它们所连接的氮原子一起表示带有5或6个环原子的杂环基，其中在所述的环原子中有1或2个是杂原子，它们选自氮、氧和硫；
R11是氢或烷基且R12是氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基；或R11和R12与它们所连接的氮原子一起表示带有5或6个环原子的杂环基，其中在所述的环原子中有1或2个是杂原子，它们选自氮、氧和硫；且
R13和R14各自独立为氢或烷基；和
(b)如上文所定义用于制备治疗由syk激酶介导的疾病的药物的游离或药物上可接受的盐形式的通式I化合物。
在通式I中，在R2，R3或R4中的R9、R10、R11、R12、R13或14可以与相应的R6、R7或R8中的基团相同或可以与它们不同。
在另一个方面中，本发明提供了如上文所定义的游离或盐形式的通式I的化合物，但不包括2-(对正丁基苯胺基)-6-甲氧基嘌呤、2-(对正丁基苯胺基)-6-(甲硫基)嘌呤、2，6-二(苯基氨基)嘌呤、2，6-二(对甲苯基氨基)嘌呤和2-(对甲苯基氨基)-6-(苯基氨基)嘌呤。
在另一个方面中，本发明提供了如上文所定义的游离或盐形式的通式I的化合物，但不包括下列通式I化合物：其中(i)X是氧或硫，R1是烷基，R2、R3和R4中的2个是氢且R2、R3和R4中的1个是烷基；和(ii)X是NH，R1通式II的基团，其中R6，R7和R8中的2个是氢且剩余的1个是氢或烷基，R2、R3和R4中的1个是氢且剩余的2个各自是氢或烷基。
在另一个方面中，本发明提供了如上文所定义的游离或盐形式的通式I的化合物，其中：
(a)X是NR5且R1、R2、R3、R4和R5如上文所定义，条件是当R1是通式II的基团时，R6，R7和R8各自独立为卤素、卤代烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、-N(R9)R10、-SO2N(R11)R12、C1-C4-亚烷基-SO2N(R11)R12或-CON(R13)R14或，当R6，R7和R8中的2个与所示苯环上相邻的碳原子连接时，它们与它们所连接的碳原子一起表示带有5-10个环原子的碳环基或带有5-10个环原子的杂环基，其中在所述杂环基的环原子中有1个，2个或3个杂原子，它们选自氮，氧和硫；或R6，R7和R8中的1个或2个是氢；或
(b)X是氧或硫且R1、R2、R3和R4如上文所定义，条件是当R1是烷基时，R2、R3和R4各自独立为氢、卤素、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、-N(R9)R10、-SO2N(R11)R12、C1-C4-亚烷基-SO2N(R11)R12或-CON(R13)R14或，当R2、R3和R4中的2个与所示苯环上相邻的碳原子连接时，它们与它们所连接的碳原子一起表示带有5-10个环原子的碳环基或带有5-10个环原子的杂环基，其中在所述杂环基的环原子中有1个、2个或3个杂原子，它们选自氮，氧和硫。
本说明书中所用的术语具有下列含义：
″烷基″表示直链或支链烷基，例如：它们可以是C1-C10烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基，正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；直链或支链戊基；直链或支链己基；直链或支链庚基；直链或支链壬基或直链或支链癸基。优选的烷基是C1-C4烷基。
″烷氧基″表示直链或支链烷氧基且可以是：例如C1-C10烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或直链或支链戊氧基、己氧基、庚氧基、壬氧基或癸氧基。优选的烷氧基是C1-C4烷氧基。
″链烯基″指的是直链或支链链烯基，例如，它们可以是：C2-C10-链烯基，诸如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基；或直链或支链戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基或癸烯基。优选的链烯基是C2-C4-链烯基。
″环烷基″指的是带有3-8个环碳原子的C3-C10-环烷基且可以是：例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环戊基，它们中的任意一个可以被一个、两个或多个C1-C4烷基、特别是甲基所取代。优选的环烷基是C3-C6-环烷基。
″苯并环烷基″指的是环烷基，例如上文所述的在苯环的两个相邻碳原子上连接的C3-C10-环烷基。优选苯并环烷基是苯并C5-C6-环烷基、特别是苯并环己基(四氢化萘基)。
″环烷基烷基″指的C3-C10-环烷基-C1-C10烷基，其中C3-C10-环烷基带有3-8个环碳原子且可以是：例如上文所述的C1-C10-烷基之一、特别是C1-C4-烷基之一，它们可以被上文所述的C3-C10-环烷基之一所取代。优选的环烷基烷基是C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基。
″芳烷基″指的是C6-C10-芳基-C1-C10烷基且可以是：例如上文所述的C1-C10-烷基之一、特别是C1-C4-烷基之一，它们可以被苯基、甲苯基、二甲苯基或萘基所取代。优选的芳烷基是苯基-C1-C4-烷基、特别是苄基或2-苯乙基。
″杂环基″指的是：带有达20个碳原子和选自氮、氧和硫的1个、2个、3个或4个杂原子的单价杂环基；可以带有与环碳或氮原子连接的烷基、烷基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基或芳烷基或不带有这些基团并通过环碳原子与该分子的剩余部分连接的基团；且所述的杂环基可以是：例如含有1个氮、氧或硫原子的基团，优选单环基团，诸如吡咯基、吡啶基、哌啶基、呋喃基、四氢呋喃基或噻吩基；或含有选自氮、氧或硫中的2个杂原子的基团，优选单环基团，诸如咪唑基、嘧啶基、哌嗪基，噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吗啉基或硫代吗啉基。优选杂环基是在环上带有5或6个环原子和1个或2个氮原子或1个氮原子和1个氧原子的单环基团且在环氮原子上可以被C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基或苯基-C1-C4-烷基所取代。
″烷氧基烷基″指的是可以被一个或多个烷氧基取代的直链或支链烷基且可以是：例如C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基，诸如上文所述的C1-C10-烷基之一、特别是C1-C4-烷基之一，它们可以被上文所述的C1-C10-烷氧基之一、特别是C1-C4-烷氧基之一所取代。优选烷氧基烷基是C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基。
″羧基烷基″指的是直链或支链烷基，例如C1-C10-烷基，诸如上文所述的C1-C10-烷基之一，它优选在伯碳原子上被羧基所取代。优选羧基烷基是羧基-C1-C4-烷基。
″烷基羰基″指的是R16CO，其中R16是烷基，例如C1-C10-烷基，诸如上文所述的C1-C10-烷基、优选C1-C4-烷基之一。优选烷基羰基是C1-C4-烷基羰基，即R16CO，其中R16是C1-C4-烷基。
″烷氧基羰基″指的是R17CO，其中R17是烷氧基，例如C1-C10-烷氧基，诸如上文所述的C1-C10-烷氧基、优选C1-C4-烷氧基之一。优选烷氧基羰基是C1-C4-烷氧基羰基，即R17CO，其中R17是C1-C4-烷氧基。
″烷氧基羰基烷基″指的是直链或支链烷基，例如C1-C10-烷基，例如C1-C10-烷基，诸如上文所述的C1-C10-烷基、优选C1-C4-烷基之一，它可以被如上文所带有的烷氧基羰基所取代。优选烷氧基羰基烷基是C1-C4-烷氧基-羰基-C1-C4-烷基。
″卤代烷基″指的是直链或支链烷基，例如C1-C10-烷基，诸如上文所述的C1-C10-烷基之一，它被一个或多个、例如1个、2个或3个卤原子、优选氟或氯原子所取代。优选卤代烷基是被1个、2个或3个氟或氯原子取代的C1-C4-烷基。
″羟基烷基″指的是直链或支链烷基，例如C1-C10-烷基，诸如上文所述的C1-C10-烷基之一，它被1个、2个或3个羟基所取代。优选羟基烷基是被1个羟基所取代的C1-C4-烷基。
如果R2、R3和R4之一或R6、R7和R8之一是氢且R2、R3和R4中的第2个和第3个或R6、R7和R8中第2个和第3个与相应苯环上的相邻碳原子连接且与所述相邻碳原子一起表示碳环基或杂环基，那么R2、R3和R4中的第2个和第3个或R6、R7和R8中第2个和第3个可以与它们所连接的苯环一起表示：可以被一个或多个C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基、二氢化萘基、四氢化萘基、芴基、蒽基或菲基所取代或不被它们取代的C9-C15-碳环基，诸如茚基或萘基，优选C10-C15-碳环芳香基或四氢化萘基；或R2、R3和R4中的第2个和第3个或R6、R7和R8中第2个和第3个可以与它们所连接的苯环一起表示带有9-14个环原子的杂环基，在所述的环原子中有1个、2个或3个杂原子，它们选自氮、氧和硫，例如吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基或咔唑基(可以在氮原子上被C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基或苯基-C1-C4-烷基所取代或不被它们取代)、或苯并呋喃基、苯并苯硫基、喹啉基、异喹啉基、二氮杂萘基、二噁烷萘基(苯并二噁烷基)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃酮基或苯并呋咱基，优选带有9-13个环原子的杂环基，在所述的环原子中有1个或2个杂原子，它们选自氮、氧和硫。
如果R9和R10或R11和R12与它们所连接的氮原子一起表示杂环基，那么该杂环基可以是：例如在所述环上带有1个或2个氮原子的基团，诸如吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、哌啶基或哌嗪基；在所述环上带有2个氮原子的基团，在该环的第2个氮原子上可以被C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基或苯基-C1-C4-烷基所取代或不被这些基团所取代；或该杂环基可以是在所述环上带有1个氮原子和1个氧原子的杂环基，诸如四氢噁唑基、四氢异噁唑基或吗啉代，它们可以在一个或多个环原子上被C1-C4-烷基。
通式I及其盐的优选化合物是通式III的游离或盐形式的化合物：
Figure C0081102600141
其中
R1如上文所述且当它是通式II的基团时，它是通式IV的基团：
Figure C0081102600151
且R2、R3、R4、R6、R7和R8如上文所定义。
优选在通式I和通式III中，R1是C1-C10-烷基、尤其是C1-C4-烷基、C2-C10-链烯基、尤其是C2-C4-链烯基、C3-C10-环烷基、尤其是C3-C6-环烷基、苯并-C3-C10-环烷基、尤其是苯并-C5-C6-环烷基、苯基-C1-C10-烷基、尤其是苯基-C1-C4-烷基、或C3-C10-环烷基-C1-C4-烷基、尤其是C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，它们可以被羟基、羧基或C1-C4-烷氧基羰基所取代或不被它们取代；或R1是在环上带有5或6个环原子和1或2个氮原子或1个氮原子和1个氧原子的杂环基且在环氮原子上可以被C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基或苯基-C1-C4-烷基所取代或不被它们取代；或
R1分别是通式II或通式IV的基团，其中R6、R7和R8中的一个是氢、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基，且：(i)R6、R7和R8中的第2个和第3个各自独立为氢、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基或(ii)R6、R7和R8中的第2个是氢且R6、R7和R8中的第3个是羧基、C1-C10-烷氧基羰基、优选C1-C4-烷氧基羰基、羧基C1-C10-烷基、优选羧基C1-C4-烷基、C1-C10-烷氧基羰基-C1-C10-烷基、优选C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基、-N(R9)R10、-SO2N(R11)R12、C1-C4-亚烷基-SO2N(R11)R12或-CON(R13)R14；或(iii)R6、R7和R8中的第2个和第3个与所示苯环上的相邻碳原子连接且与所述相邻碳原子一起表示在环上带有5或6个环原子的碳环基或在环上带有5或6个环原子和1或2个氮原子的单环杂环基；R2、R3和R4之一是氢、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基；且(a)R2、R3和R4中的第2个和第3个各自独立为氢、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基；或(b)R2、R3和R4中的第2个是氢且R2、R3和R4中的第3个是羧基、C1-C10烷氧基羰基、优选C1-C4烷氧基羰基、羧基-C1-C10-烷基、优选羧基-C1-C4-烷基、C1-C10-烷氧基羰基-C1-C10-烷基、优选C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基、-N(R9)R10、-SO2N(R11)R12、C1-C4-亚烷基-SO2N(R11)R12或-CON(R13)R14；或(c)R2、R3和R4中的第2个和第3个与所示苯环上的相邻碳原子连接且与所述相邻碳原子一起表示带有5或6个环原子的碳环基或带有5或10个环原子的杂环基，其中在所述杂环基的环原子中有1或2个杂原子，它们选自氮、氧和硫；R9是氢或C1-C10-烷基、优选C1-C4-烷基且R10是氢、C1-C10-烷基、优选C1-C4-烷基或-COR15，其中R15是C1-C10-烷基、优选C1-C4-烷基、C1-C10-卤代烷基、优选C1-C4-卤代烷基、C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、优选C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C10-烷氧基羰基、优选C1-C4-烷氧基羰基、羧基-C1-C10-烷基、优选羧基-C1-C4-烷基或C1-C10-烷氧基羰基-C1-C10-烷基、优选C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基；或R9和R10与它们所连接的氮原子一起表示在环上带有5或6个环原子和1或2个氮原子或1个氮原子和1个氧原子的杂环基；
R11是氢或C1-C10-，优选C1-C4-烷基且R12是氢、C1-C10-烷基、优选C1-C4-烷基、羟基-C1-C10-烷基、优选羟基-C1-C4-烷基、C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、优选C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、羧基-C1-C10-烷基、优选羧基-C1-C4-烷基或C1-C10-烷氧基羰基-C1-C10-烷基、优选C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基；或R11和R12与它们所连接的氮原子一起表示在环上带有5或6个环原子和1或2个氮原子或1个氮原子和1个氧原子的杂环基；
且R13和R14各自独立为氢或C1-C10-烷基、优选C1-C4-烷基。
优选的通式I或III的化合物及其盐包括下列化合物，其中：
X是基团NR5；
R1是可以被羟基，羧基或C1-C4-烷氧基羰基所取代或不被它们取代的C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C3-C5-环烷基、苯并-C5-C6-环烷基、苯基-C1-C4-烷基或C3-C5环烷基-C1-C4-烷基；或R1是在所述环上带有5或6个环原子和1个或2个氮原子或1个氮原子和1个氧原子的杂环基且在环氮原子上可以被C1-C4-烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷基羰基或苯基-C1-C4-烷基取代或不被它取代；或R1是通式IV的基团，其中R6、R7和R8中的1个是氢、C1-C4-烷基或烷氧基；且：(i)R6、R7和R8中的第2个和第3个各自为氢、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基；或(ii)R6、R7和R8中的第2个是氢且R6、R7和R8中的第3个是：-N(R9)R10、-SO2N(R11)R12或-CON(R13)R14；或(iii)R6、R7和R8中的第2个和第3个与所示苯环上的相邻碳原子连接且与所述相邻碳原子一起表示带有5或6个环原子碳环基或带有5或6个环原子的杂环基、其中在所述杂环基的环原子中有1或2个氮原子；R2、R3和R4之一是氢、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基；且(a)R2、R3和R4中的第2个和第3个各自独立为氢，C1-C4烷基或C1-C4-烷氧基；或(b)R2、R3和R4中的第2个是氢且R2、R3和R4中的第3个是羧基、C1-C4-烷氧基羰基、羧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基、-N(R9)R10、-SO2N(R11)R12、C1-C4-亚烷基-SO2N(R11)R12或-CON(R13)R14，或(c)R2、R3和R4中的第2个和第3个与所示苯环上的相邻碳原子连接且与所述相邻碳原子一起表示带有5-10个环原子的杂环基，其中在所述环原子中有1或2个杂原子，它们选自氮、氧和硫；
R5是氢或C1-C4-烷基；
R9是氢或C1-C4-烷基且R10是氢、C1-C4-烷基或-COR15，其中R15是C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基或C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基；或R9和R10与它们所连接的氮原子一起表示带有包括1个或2个环氮原子或1个环氮原子和1个环氧原子在内的5或6个环原子的杂环基，
R11是氢或C1-C4-烷基且R12是氢、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基羰基；或R11和R12与它们所连接的氮原子一起表示带有包括1个或2个环氮原子或1个环氮原子和1个环氧原子在内的5或6个环原子的杂环基；且
R13和R14各自独立为氢或C1-C4-烷基。
在上述其中X是基团NR5的化合物中的进一步优选化合物是下列化合物，其中：
R1是可以被羟基取代或不被它取代的C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、可以被羧基或C1-C4-烷氧羰基取代或不被它取代的C3-C5-环烷基、苯并-C5-C6-环烷基、可以被羟基取代或不被它取代的苯基-C1-C4-烷基、C3-C5环烷基-C1-C4-烷基，在所述环上带有6个环原子和1个或2个氮原子的杂环基且在环氮原子上任选地被苯基-C1-C4-烷基所取代，或通式IV的基团，其中R6、R7和R8中的1个是氢、C1-C4-烷基或烷氧基；且(i)R6、R7和R8中的第2个和第3个各自为氢；或(ii)R6、R7和R8中的第2个是氢且R6、R7和R8中的第3个是：-N(R9)R10，其中R9是氢或C1-C4-烷基且R10是-COR15，其中R15是C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、-SO2N(R11)R12，其中R11和R12各自为氢、C1-C4-烷基或-CON(R13)R14，其中R13和R14各自为氢；或(iii)R6、R7和R8中的第2个和第3个与所示苯环上的相邻碳原子连接且与所述相邻碳原子一起表示带有6个环原子的碳环基或带有5个环原子的杂环基、其中在所述杂环基的环原子中有2个氮原子；
R2、R3和R4之一是氢、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基；且(a)R2、R3和R4中的第2个和第3个各自独立为氢或C1-C4-烷氧基；或(b)R2、R3和R4中的第2个是氢且R2、R3和R4中的第3个是羧基、C1-C4-烷氧基羰基、羧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基、-N(R9)R10，其中R9是氢或C1-C4-烷基且R10是氢、C1-C4-烷基、-COR15，其中R15是C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基或C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基；或R9和R10与它们所连接的氮原子一起表示带有包括1个或2个环氮原子在内的5或6个环原子的杂环基，优选哌嗪基、哌啶并、吡咯烷酮基，或表示带有包括1个环氮原子和1个环氧原子在内的5或6个环原子的杂环基，优选吗啉代，所述带有2个环氮原子的杂环基任选地带有与-R9-R10-基团上的氮原子连接的C1-C4-烷基、羟基C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基或C1-C4-烷氧基羰基烷基；且所述带有1个环氮原子和1个环氧原子的杂环基任选地带有1个或2个与环碳原子连接的C1-C4-烷基；或R2、R3和R4中的第3个是-SO2N(R11)R12，其中R11是氢或C1-C4-烷基且R12是氢、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基；或R11和R12与它们所连接的氮原子一起表示：带有包括1个或2个氮原子在内的6个环原子的杂环基，例如哌啶并或哌嗪基；或带有包括1个环氮原子和1个环氧原子在内的6个环原子的杂环基，例如吗啉代，该带有2个环氮原子的杂环基任选地带有与-R11-R12-基团上的氮原子连接的C1-C4-烷基；或R2、R3和R4中的第3个是C1-C4-亚烷基-SO2N(R11)R12，其中R11和R12各自独立为氢或C1-C4-烷基；或R2、R3和R4中的第3个是-CON(R13)R14，其中R13和R14各自独立为氢或C1-C4-烷基；或(c)R2、R3和R4中的第2个和第3个与所示苯环上的相邻碳原子连接且与所述相邻碳原子一起表示带有5-9个环原子的杂环基，其中在所述环原子中有1或2个杂原子，它们选自氮、氧和硫，尤其是吲唑基、苯并噻唑基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃酮基或二噁萘基；且
R5是氢或C1-C4-烷基。
通式I或III的其它优选化合物及其盐是下列化合物，其中：X是氧原子；R1是C1-C4-烷基或C3-C10环烷基；R2、R3和R4之一是氢，且(i)R2、R3和R4中的第2个是氢且R2、R3和R4中的第3个是羧基、C1-C4-烷氧基羰基或-N(R9)R10，其中R9和R10与连接的氮原子一起表示带有包括2个环氮原子或1个环氮原子和1个环氧原子在内的5或6个环原子的杂环基；或(ii)R2、R3和R4中的第2个和第3个与所示苯环上的相邻碳原子连接且与它们所连接的碳原子一起表示带有5或6个环原子的杂环基，在所述环原子中有1或2个氮原子。
其中X是氧原子的通式I或III的进一步优选化合物及其盐是下列化合物，其中：R1是C1-C4-烷基或C3-C5环烷基；R2、R3和R4之一是氢，且(a)R2、R3和R4中的第2个是氢且R2、R3和R4中的第3个是羧基、C1-C4-烷氧基羰基或-N(R9)R10，其中R9和R10与所连接的氮原子一起表示带有包括1个环氮原子和1个环氧原子在内的6个环原子的杂环基；或(b)R2、R3和R4中的第2个和第3个与所示苯环上的相邻碳原子连接且与它们所连接的所述碳原子一起表示带有5个环原子的杂环基，在所述环原子中有2个氮原子。
通式I或III的另一组优选化合物及其盐是下列化合物，其中：X是硫原子；R1是C1-C4-烷基；R2、R3和R4中的2个是氢且R2、R3和R4中的第3个是羧基、C1-C4-烷氧基羰基或-N(R9)R10，其中R9是氢或C1-C4-烷基且R10是-COR15，其中R15是C1-C4-烷基；或R9和R10与所连接的氮原子一起表示带有包括1个或2个环氮原子或1个环氮原子和1个环氧原子在内的5或6个环原子的杂环基，优选带有包括1个环氮原子和1个环氧原子在内的6个环原子的杂环基。
通式I所代表的化合物能够形成酸加成的盐、特别是药物上可接受的酸加成的盐。通式I化合物的药物上可接受的酸加成的盐包括那些无机酸的盐，例如所述的无机酸是氢卤酸，诸如氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸、或氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸；和有机酸，例如脂族一元羧酸，诸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸；脂族羟酸，诸如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸；芳香羧酸，诸如苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸；芳香羟酸，诸如邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-羧酸或3-羟基萘-2-羧酸；以及磺酸，诸如甲磺酸或苯磺酸。可以通过已知的成盐步骤由通式I的化合物制备这些盐。
含有例如羧基这样的酸性基团的通式I化合物还能够与碱、特别是诸如那些本领域中众所周知的药物上可接受的碱成盐；合适的这类盐包括金属盐、特别是碱金属或碱土金属盐，诸如钠、钾、镁或钙盐；或与氨或药物上可接受的有机胺类形成的盐或诸如乙胺类、苄胺类或吡啶这样的杂环碱类。可以通过已知的成盐步骤由通式I的化合物制备这些盐。
本发明特殊的特别优选的化合物是那些下文实施例中所述的化合物。在它们中，最优选的化合物包括那些通式III的化合物，其中：
(i)X是NH，R1是环丙基，R2和R4各自为氢且R3是NHCOOC(CH3)3；或
(ii)X是NH，R1是环丙基，R2和R4各自为氢且R3是吗啉代；或
(iii)X是NH，R1是环丁基，R2和R4各自为氢且R3是4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基；或
(iv)X是NH，R1是环丁基，R2和R4各自为氢且R3是-N(CH3)COCH3；或
(v)X是NH，R1是异丙基，R2和R4各自为氢且R3是-SO2N(CH3)2；或
(vi)X是NH，R1是环丙基，R2和R4各自为氢且R3是4-乙酰基-1-哌嗪基；或
(vii)X是NH，R1是叔丁基，R2是氢且R3和R4一起表示-CH2-O-CO-；或
(viii)X是O，R1是环丁基，R2和R4各自为氢且R3是-N(CH3)COCH3；或
(ix)X是NH，R1是环丙基，R2和R4各自为氢且R3是4-甲基-1-哌嗪基；或
(x)X是NH，R1是叔丁基，R2和R4各自为氢且R3是-N(CH3)COCH3；或
(xi)X是NH，R1是异丙基，R2和R4各自为氢且R3是-N(CH2CH3)COCH3；或
(xii)X是NH，R1是环丙基，R2和R4各自为氢且R3是-N(CH3)COCH2CH3；
这些化合物是游离形式或药物上可接受的盐的形式，特别是氢氯酸盐或三氟乙酸盐。
本发明还提供了通式I化合物及其盐的制备方法，该方法包括下列步骤：
(A)使通式V的化合物与通式VI的化合物反应：
Figure C0081102600211
其中
X、R1、R2、R3和R4如上述所定义且Y是离去基团，优选卤素如溴，碘或，尤其是氯，通式V和VI化合物中的除该反应所涉及的外的游离官能基是被保护的，必要时，被可除去的保护基所保护；或
(B)为了制备通式I的化合物，其中R2、R3或R4是羧基或羧基烷基，裂解通式I的相应化合物，其中R2、R3或R4分别是烷氧基羰基或烷氧基羰基烷基；或
(C)为了制备通式I的化合物，其中R2、R3或R4是烷氧基羰基或烷氧基羰基烷基，适当酯化通式I的相应化合物，其中R2、R3或R4是羧基或羧基烷基；或
(D)为了制备通式I的化合物，其中R2、R3或R4是如上述所定义的通式-SO2N(R11)R12基团，适当胺化通式VII的相应化合物：
Figure C0081102600222
其中R1如上文所定义且R2 a、R3 a和R4 a分别与如上文所定义的R2、R3和R4相同，除了它们中的至少一个是通式-SO2-Hal的情况，其中Hal是卤素，优选氯或溴；或
(E)为了制备通式I的化合物，其中R2、R3或R4是如上定义的通式-CON(R13)R14的基团，适当胺化通式I的相应化合物，其中R2、R3和R4是羧基；
且任选地将所得的被保护形式的通式I的化合物转化成相应的非被保护形式的化合物；
并回收所得的游离或盐形式的通式I的化合物。
例如在《有机合成中的保护基》(″Protective Groups in OrganicSynthesis″)，T.W.Greene等，John Wiley & Sons Inc，第2版，1991中描述了保护基、其引入及其除去方法。
可以使用常规方法实施方法的变化形式(A)。便利的是在惰性有机溶剂、优选诸如二噁烷或N-甲基吡咯烷酮这样的极性溶剂中进行。反应温度便利的是50-250℃、优选100-150℃。该反应可以用强酸、叔碱或优选诸如Ag、Cu、Li、Ni、Zn、La、Yb或Sn这样的金属离子催化。便利的是每当量的通式V化合物使用1-5个当量、例如1-3个当量的通式VI化合物来进行该反应。
通式V和VI化合物是公知的或可以提供与制备已知化合物所用的那些方法类似的方法来制备。因此，例如，可以如WO97/16452或下文实施例中所述的方法来制备通式V的化合物。
可以通过常规的酯裂解方法、例如使用常规的酸或碱催化的水解或与下文实施例中所述类似的方法来实施方法的变化形式(B)。
可以使用常规的酯化方法或与下文实施例中所述类似的方法完成方法的变化形式(C)。
通过常规方法、例如可以在已知条件下或与下文实施例中所述类似的条件下通过使通式VII的卤代磺酰基化合物与通式HN(R11)R12的化合物反应来完成方法的变化形式(D)，其中R11和R12如上文所定义。通式VII的化合物是公知的或可以通过与制备已知化合物所用类似的方法来制备，例如通过下列方法制备：例如如下文实施例中所述使在引入卤代磺酰基的苯环上的所述位置上不被取代的相应化合物与诸如氯磺酸这样的卤代磺化剂反应。
可以通过常规方法、例如在已知条件或与如下文实施例中所述类似的条件下通过将相应的羧基化合物转化成酰基卤并使该酰基卤与通式HN(R13)R14反应来完成方法的变化形式(E)，其中R13和R14如上文所定义。
可以按照常规方式将游离形式的通式I的化合物转化成盐形式且反之亦然。可以获得游离或盐形式的化合物，所述的盐形式的化合物是水合物或含有用于结晶的溶剂的溶剂合物的形式。
可以从反应混合物中回收通式I的化合物且可以按照常规方式纯化它。例如，可以按照常规方式、例如通过分级结晶将异构体混合物分离成各个异构体、例如对映体。
游离或盐形式的通式I的化合物用作药物。因此，本发明还提供了用作药物的游离或药物上可接受的盐形式的通式I的化合物。下文也称作“本发明的活性剂”的游离或药物上可接受的盐形式的通式I的化合物抑制酪氨酸蛋白激酶syk的活性，酪氨酸蛋白激酶syk是引发过敏反应的促炎细胞的激活物。本发明活性剂的这种抑制特性可以在下列试验中得到证明：
在本试验中，测定了本发明活性剂对通过syk激酶使肽磷酸化的作用。将所述磷酸由腺苷三磷酸(ATP)末端磷酸转化成生物素修饰的肽生物素-EDPDYEWPSA(获自Genosys)，它是一种已知对syk具有特异性的底物。当33P-磷酸化肽与链霉抗生物素-聚甲基苯乙烯(PVT)闪烁亲近测定(SPA)珠(商购自Amersham)结合时，发射的β-粒子刺激所述珠中的荧光团并产生光。溶液中的游离33P-ATP不会刺激所述荧光团，因为通过飘浮法从溶液中分离所述珠且由此不与所述珠邻近。闪烁计数由此是测试化合物通过syk激酶抑制磷酸化到一定程度的测定值。
向Optiplate(Canberra Packard)的各孔中加入(i)试验中所述化合物的DMSO/蒸馏水(10μl)溶液；(ii)通过下列步骤制成的20μl组合物：混合1mM生物素EDPDYEWPSA(5.5μl)、300μM ATP(18.3μl)和向各孔中足量添加0.1μCi 33P-ATP的33P-ATP(生产的当天为1.1μl)并用通过将tris-碱(36mg)溶于蒸馏水(80ml)、用1M盐酸调节pH至7.5、添加1M MgCl2(1.5ml)、50mM原钒酸钠水溶液(30μl)和1M二硫苏糖醇水溶液(150μl)并用蒸馏水制成120ml体积而制成的缓冲液(缓冲液A)制成2.2ml体积；(iii)0.5％w/v syk激酶的缓冲液A的溶液(20μl)。在室温下将平板保温30分钟、同时振摇，然后通过向全部孔中添加150μl混合物来终止反应，所述的混合物通过将500mg链霉抗生物素-PVT SPA珠在每升含有673.6g氯化铯、20ml 0.5M EDTA和27.5mg ATP(二钠盐)的373ml Tris-缓冲盐水中再溶解来制备。在室温下将该平板再保温30分钟、同时振摇，然后使用Top Seal-S(Canberra Packard)、按照制造商的说明密封并在室温下保持稳定1小时。使用Packard TopCount对产生的闪烁进行计数，对各孔来说均计数1分钟。
对所选择的不同浓度的测试化合物重复所述步骤以便覆盖0％-100％范围的抑制率且从按照常规方式根据浓度-抑制率曲线测定各化合物产生对syk激酶磷酸化50％抑制率下的浓度(IC50)。
在上述试验中下文实施例化合物具有的IC50值数量级约为1μM或1μM以下。例如，下文实施例1-7的化合物具有的IC50值分别为3nM、4nM、5nM、5nM、9nM、10nM和10nM；实施例102-104的化合物具有的IC50值分别为5nM、2nM和3.6nM；且实施例138、141、170、172、188和201的化合物具有的IC50值分别为14nM、4.5nM、10nM、6nM、5nM和5nM。
鉴于对syk激酶的抑制作用及其对IgE-介导的肥大细胞的脱粒作用的抑制，本发明的活性剂用于治疗由syk激酶介导的疾病，特别是用于治疗炎症或过敏性疾病。本发明的治疗方法可以根据症状进行或是预防性的。
因此，本发明的活性剂用于治疗炎症或气道阻塞性疾病。本发明所适用的炎症或气道阻塞性疾病包括任意类型或原因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘。还可以将对哮喘的治疗理解为包括治疗：例如年龄低于4或5岁的受治疗者，他们表现出喘鸣症状并且被诊断为或可诊断为″喘鸣婴儿″；确立的主要医学相关类别且目前通常鉴定为哮喘初期或早期的患者。(为了便利，将这种特定的哮喘疾病称作″喘鸣婴儿综合征″。)
哮喘治疗中的预防功效通过下列情况证明：症状发作、例如急性哮喘或支气管收缩发作的频率或严重程度降低；肺功能改善或气道的过度反应性得到改善。通过对其它哮喘疗法、即对用于限制或终止哮喘出现时症状发作的疗法、例如抗炎(例如皮质类固醇)或支气管舒张的需求减少而进一步得到证明。哮喘中的预防性有益作用在易于″早晨发作(morning dipping)″的受治疗者中特别显著。″早晨发作(morningdipping)″是一种可辨别的哮喘综合征，它常见于主要比例的哮喘中且特征在于例如在早晨约4-6之间哮喘发作、即通常基本上在任何预先根据症状给予的哮喘疗法间隔时发作。
本发明所适用的其它炎症或气道阻塞性疾病和情况包括：成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺或气道疾病(COPD或COAD)，包括慢性支气管炎或与之相关的呼吸困难；肺气肿；以及随其它药物疗法、特别是其它吸入药物疗法发生的气道反应过度加剧。本发明还涉及任意类型或原因的支气管炎的治疗方法，所述的支气管炎包括：例如急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、慢性支气管炎或结核性支气管炎。本发明所涉及的其它炎症或气道阻塞性疾病包括任意类型或原因的肺尘埃沉着病(一种肺的炎症、通常是职业性疾病，通常伴随气道阻塞、慢性或急性且原因是反复吸入尘埃)，包括：例如铝质沉着病、碳末沉着病、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、石末沉着病、烟尘肺和棉尘肺。
鉴于抗炎活性、特别是涉及对嗜酸细胞活化的抑制作用，本发明的活性剂还用于治疗与嗜酸细胞相关的疾病，例如嗜酸粒细胞增多、特别是与嗜酸细胞相关的气道疾病(例如包括肺组织的病态嗜酸细胞浸润)，包括嗜酸细胞增多症，此时所述活性剂作用于气道和/或肺；以及例如与嗜酸细胞相关的因Lffler’s综合征而发生或伴随Lffler’s综合征的气道疾病、嗜酸细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生动物)感染(包括热带嗜酸粒细胞增多)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括Churg Strauss综合征)、嗜酸性肉芽肿病和与嗜酸细胞相关的因药物反应而影响气道的疾病。
本发明的活性剂还用于治疗皮肤炎症或过敏性疾病，例如银屑病、接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、过敏性脉管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮(pemphisus)、后天性大疱表皮松解和其它皮肤炎症或过敏性疾病。
本发明的活性剂还用于治疗其它疾病或情况，特别是治疗带有炎症成分的疾病或情况，例如治疗眼部疾病和疾患，诸如：结膜炎、干性角膜结膜炎和春季结膜炎；侵害鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎；和肠炎疾病，诸如溃疡性结肠炎和局限性回肠炎。
例如，如下列文献中所述，本发明的活性剂在抑制炎症疾病、例如气道炎症疾病中的功效可以在气道炎症或其它炎症疾病的动物模型、例如小鼠或大鼠模型中得到证明：Szarka等《免疫学方法杂志》(J.Immunol.Methods)(1997)202：49-57；Renzi等《美国呼吸疾病综述》(Am.Rev.Respir.Dis.)(1993)148：932-939；Tsuyuki等《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)(1995)96：29242931；和Cernadas等(1999)《美国呼吸细胞分子生物学杂志》(Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.)20：1-8。
本发明的活性剂还用作与消炎药或支气管舒张药物质联用的特别是用于治疗诸如上文所述的那些疾病这样的阻塞性或炎症疾病的共同治疗剂，例如作为这类药物的治疗活性的增效剂或作为降低这类药物给药剂量或潜在副作用所需的装置。可以将本发明的活性剂与消炎药或支气管舒张药混合成固定的药物组合物或可以将它单独给药、在给予消炎药或支气管舒张药之前、与之同时或之后给药。这类消炎药包括：类固醇，特别是糖皮质类固醇，诸如布地萘德、beclamethasone、氟地松或毛他松；和多巴胺受体***，诸如卡麦角林、溴隐亭或罗匹尼罗。这类支气管舒张药包括抗胆碱能药或抗毒蕈碱药，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵和噻托溴铵。本发明活性剂与类固醇的联合用药物例如可以用于治疗COPD或特别是用于治疗哮喘。本发明活性剂与抗胆碱能药或多巴胺受体***的联合用药物例如可以用于治疗哮喘或特别是用于治疗COPD。
根据上述描述，本发明还提供了一种由syk激酶介导的疾病、例如炎症或过敏性疾病、特别是炎症或气道阻塞性疾病的治疗方法，该方法包括下列步骤：根据受治疗者、特别是人体受治疗者的需要对其给予有效量的上文所述的游离或药物上可接受的盐形式的通式I化合物。在另一个方面中，本发明提供了上文所述的用于制备治疗由syk激酶介导的疾病的药剂的游离或药物上可接受的盐形式的通式I的化合物。
可以通过任意合适的途径给予本发明的活性剂：例如通过口服途径、例如以片剂或胶囊剂的形式；通过非肠道途径、例如通过静脉内方式；通过吸入途径、例如用于治疗炎症或气道阻塞性疾病；通过鼻内途径、例如用于治疗过敏性鼻炎；通过局部途径施用于皮肤、例如用于治疗异位性皮炎；或通过直肠途径、例如用于治疗肠炎疾病。
在另一个方面中，本发明还提供了一种药物组合物，它包括游离或药物上接受的盐形式的通式I的化合物及其药物上可接受的稀释剂或载体。该组合物可以含有如上文所述的诸如消炎药或支气管舒张药这样的共同治疗剂。可以使用常用稀释剂或赋形剂和医学领域中所公知的技术来制备这类组合物。因此，口服剂型可以包括片剂和胶囊剂。局部给药用制剂可以采用霜剂、软膏、凝胶或例如贴剂这样的经皮转运***的剂型。吸入用组合物可以包括气溶胶或其它可喷雾制剂或干粉制剂。
本发明包括：(A)可吸入形式的本发明活性剂，例如气溶胶或其它可喷雾组合物或吸入颗粒形式、例如微粉化剂型；(B)包括可吸入形式的本发明活性剂的可吸入药物；(C)包括这类可吸入形式的本发明活性剂与吸入装置的药物产品；和(D)含有可吸入形式的本发明活性剂的吸入装置。
用于实施本发明的本发明活性剂的剂量当然可以随例如所治疗的特定疾病、所需的作用和给药方式的不同而改变。一般来说，通过吸入给药的合适每日剂量约为0.1-100mg/kg数量级，而口服给药的合适每日剂量约为1-1000mg/kg数量级。
通过下列实施例来解释本发明。
具体实施方式
实施例
如下制备实施例中所用的中间体：
1.间-(3，5-二甲基吗啉代)苯胺
a.间-(3，5-二甲基吗啉代)硝基苯
在100℃下将1-氟-3-硝基苯(2.8g，0.02M)和2，6-二甲基吗啉(12.5g，0.12M)在DMSO(33ml)中加热66小时。将冷却的混合物倾入水(300ml)中。通过过滤收集沉淀、用水洗涤并在真空中干燥；ES+(M+Na)258.96；mp 126.6-127.8℃。
b.间-(3，5-二甲基吗啉代)苯胺
用10％Pd/碳(200mg)作催化剂使间-(3，5-二甲基吗啉代)硝基苯(1a)(2g，8.5mmol)在乙醇(50ml)中氢化1.5小时。通过过滤除去催化剂并蒸发溶剂而得到一种油状物。可以通过硅胶柱层析分离对映体。ES+(M+1)207.36。
2.间-吗啉代苯胺
a.间-吗啉代硝基苯
使用Brown G.R.等在《四面体通讯》(Tet.Lett.)40(1999)1219-1222中所述的方法制备使用1-氟-3-硝基苯(10g，0.07M)和吗啉(33.5g，0.38M)的DMSO(116ml)溶液。过滤沉淀的产物而得到所述产物；mp 113.8-115.5℃。
b.间-吗啉代苯胺
用10％Pd/碳(200mg)作催化剂使间-吗啉代硝基苯(2a)(2g，9.6mmol)在乙醇和乙酸乙酯的混合物(50ml/10ml)中氢化1小时。通过过滤除去催化剂并通过蒸发除去溶剂而得到一种固体，将其在真空中干燥；ES+(M+1)179.35；mp 125.4-127.6℃。
3.间-(1-甲基哌嗪)苯胺
a.间-(1-甲基哌嗪)硝基苯
在100℃下将1-氟-3-硝基苯(8.5ml，0.08M)和1-甲基哌嗪(22.5ml，0.247M)在DMSO(100ml)中加热48小时。将冷却的混合物倾入(500ml)。在0℃下冷却该含水混合物并在48小时后通过过滤收集沉淀、用冷水洗涤并在真空中干燥；ES+(M+1)222，mp 107.5-108.2℃。
b.间-(1-甲基哌嗪)苯胺
用10％Pd/碳(100mg)作催化剂使间-(1-甲基哌嗪)硝基苯(3a)(2g，0.009M)在乙醇(50ml)中氢化0.5小时。通过过滤除去催化剂并通过蒸发除去溶剂而得到一种油状物；ES+(M+1)191.5；mp.87.6-89.0℃。
4.对-(1-甲基哌嗪)苯胺
a.对-(1-甲基哌嗪)硝基苯
在100℃下将1-氟-4-硝基苯(8.5ml，0.08M)和1-甲基哌嗪(22.5ml，0.247M)在DMSO(100ml)中加热60小时。将冷却的混合物倾入(500ml)并通过过滤收集沉淀、用冷水洗涤并在真空中干燥；ES+(M+1)222；mp 57.4-58.9℃。
b.对-(1-甲基哌嗪)苯胺
用10％Pd/碳(250mg)作催化剂使对-(1-甲基哌嗪)硝基苯(4a)(2g，0.009M)在乙醇(50ml)中氢化5小时。通过过滤除去催化剂并通过蒸发除去溶剂而得到一种固体。ES+(M+1)191.8；mp 101.5-103.4℃。
按照与上述类似的方式制备通式VIII的中间体5a-8b：
Figure C0081102600301
其中Z是NO2或NH2且取代的哌嗪基与Z是间位或对位。它们与类似的制备方法如下表中所示：
号    Z      间位/    R           方法   ES+(M+1)    mp(℃)
             对位
5a    NO2    m-    COCH3        3(a)           151.3-153.6
5b    NH2    m-    COCH3        3(b)    220    127.8-129.4
6a    NO2    p-    COCH3        4(a)    250    98.2-101.3
6b    NH2    p-    COCH3        4(b)    220    138.8-140.7
7a    NO2    m-    COC(CH3)3   3(a)           146.1-147.0
7b    NH2    m-    COC(CH3)3   3(b)
8a    NO2    p-    COC(CH3)3   4(a)           88.4-90.1
8b    NH2    p-    COC(CH3)3   4(b)    278
9.N-乙酰基-N-乙基-4-氨基苯胺
a.N-乙酰基-N-乙基-4-硝基苯胺
向N-乙基4-硝基苯胺(1.5g，9.026mmol)溶于苯(15ml)所得到的混悬液中加入乙酰基氯(10ml)并将该混合物回流40分钟。通过蒸发除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，此后用2N碳酸氢钠和水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。将产物在真空中干燥；ES+(M+1)208.57。
b.N-乙酰基-N-乙基-4-氨基苯胺
用10％Pd/碳(100mg)作催化剂使N-乙酰基-N-乙基-4-硝基苯胺(9a)(1.8g，8.64mmol)在THF(30ml)中氢化1.5小时。通过过滤除去催化剂并通过蒸发除去溶剂。在稳定时产物在己烷中结晶且在过滤后将其在真空中干燥；ES+(M+1)178.88。
10.N-丙酰基-N-甲基-4-氨基苯胺
a.N-丙酰基-N-甲基-4-硝基苯胺
使用与(9a)类似的方法、使用用丙酰基氯(15ml)处理的N-甲基-4-硝基苯胺(5g，32.86mmol)在苯(30ml)中进行该反应。氢化得到一种油状物。ES+(M+1)208.88。
b.N-丙酰基-N-甲基-4-氨基苯胺
使用与(9b)类似的方法、用10％Pd/碳(447mg)作催化剂、用N-丙酰基-N-甲基-4-硝基苯胺(10a)(6.8g，32.86mmol)在THF(75ml)中进行该反应。氢化得到一种油状物。ES+(M+1)178.87。
11.4-(乙基草酰氨基)苯胺
a.4-(乙基草酰氨基)-1-叔丁基羧酸酯苯胺
在10℃下向N-叔丁基羧酸酯-1，4-苯二胺(1g，4.8mmol)和三乙胺(1.34ml)溶于二氯甲烷(15ml)所得到的溶液中加入乙基草酰氯(0.655g，4.8mmol)。在环境温度下将该混合物搅拌10分钟。使该混合物分配在二氯甲烷和水之间。分离有机层并用水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物悬浮于***和己烷中。在过滤并进一步用***/己烷洗涤后，在真空中干燥产物。
b.4-(乙基草酰氨基)苯胺
在10℃下向4-(乙基草酰氨基)-1-叔丁基羧酸苯胺(11a)(1.3g，4.2mmol)溶于二氯甲烷(25ml)所得到的溶液中加入三氟乙酸(5ml)并在5℃下搅拌48小时。通过添加浓氢氧化铵将该混合物碱化并用乙酸乙酯(200ml)稀释。将其用水/冰和盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发，随后通过硅胶柱层析纯化。获得橙色结晶产物；mp 110-113℃。
12.4-(甲基丙二酰氨基)苯胺
a.4-(甲基丙二酰氨基)-1-叔丁基羧酸酯苯胺
在10℃下向N-叔丁基羧酸酯-1，4-苯二胺(1g，4.8mmol)和三乙胺(2ml)溶于二氯甲烷(15ml)所得到的溶液中加入甲基丙二酰氯(1ml，9.6mmol)。在环境温度下将该混合物搅拌1小时且然后在40℃下搅拌30分钟。使该混悬液分配在二氯甲烷和水之间。分离有机层并用水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。将产物通过硅胶柱层析纯化。
b.4-(甲基丙二酰氨基)苯胺
在10℃下向4-(甲基丙二酰氨基)-1-叔丁基羧酸苯胺(12a)(1.3g，4.2mmol)溶于二氯甲烷(25ml)所得到的溶液中加入三氟乙酸(5ml)并在5℃下搅拌48小时。在0℃下搅拌该双相混合物并通过添加浓氢氧化铵使其碱化并用乙酸乙酯(200ml)稀释。将其用水/冰和盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发，随后通过硅胶柱层析纯化。获得黄色结晶产物；mp 103-105℃。
13.4-丁酰氨基苯胺
a.4-(丁酰氨基)-1-叔丁基羧酸酯苯胺
在10℃下向N-叔丁基羧酸-1，4-苯二胺(0.6g，2.88mmol)和三乙胺  (0.803ml)溶于二氯甲烷(10ml)所得到的溶液中加入丁酰氯(0.299ml，2.88mmol)。在环境温度下将该混合物搅拌1小时。使该混悬液分配在二氯甲烷和水之间。分离有机层并用水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发而得到一种结晶产物；ES+(M+Na)301.23。
b.4-(丁酰氨基)苯胺
在10℃下向4-(丁酰氨基)-1-叔丁基羧酸苯胺(13a)(0.77g，2.77mmol)溶于二氯甲烷(75ml)所得到的溶液中加入三氟乙酸(2ml)并在环境温度下搅拌18小时。在0℃下搅拌该双相混合物并通过添加浓氢氧化铵使其碱化将其用水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发，此后通过硅胶柱层析纯化。获得结晶形式的产物。
14.N-甲基环丙基胺
a.N-苄酯基环丙基胺
按照《杂环化学杂志》(J.Heterocycl.Chem)(1983)，1035中概括的方法，使用苄酯基氯(56.3g，0.33M)、环丙基胺(19.6g，0.344M)、碳酸钠(36.1g，0.34M)在甲苯(400ml)和水(400ml)中合成N-苄酯基环丙基胺。获得无色结晶产物；ES+(M+1)192.6。
b.N-甲基-N-苄酯基环丙基胺
按照《杂环化学杂志》(J.Heterocycl.Chem)(1983)，1035中概括的方法，使用苄酯基环丙基胺(14a)(10.5g，0.055M)的DMF(80ml)溶液、氢化钠(1.4g)和甲基碘(4ml)合成N-苄酯基环丙基胺。将产物通过真空蒸馏进行纯化。Bp 86-92℃，0.02托。
c.N-甲基环丙基胺
按照《杂环化学杂志》(J.Heterocycl.Chem)(1983)，1035中概括的方法，使用N-甲基-N-苄酯基环丙基胺(14b)(11.45g，0.055M)、浓盐酸(4.32ml)、10％Pd/碳(700mg)在乙醇(135ml)中合成N-甲基环丙基胺。获得产物并作为醚溶液使用。
15.对-(1-乙基哌嗪)苯胺
a.对-(1-乙基哌嗪)硝基苯
在85℃下和N2环境中将1-氟-4-硝基苯(0.54ml，0.005M)，1-乙基哌嗪(1.9ml，0.015M)和碳酸钾(0.69g，0.005M)在乙腈(7ml)中加热24小时。使冷却的混合物分配在二氯甲烷和水之间。分离有机层并用二氯甲烷提取水层。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发而得到一种固体，如果需要，可以将其通过柱层析纯化。ES+(M+1)236；mp.79-81℃。
b.对-(1-乙基哌嗪)苯胺
使用10％Pd/碳(50mg)作催化剂、使对-(1-乙基哌嗪)硝基苯(0.5g，0.002M)在乙醇/乙酸乙酯混合物(12.5ml/2.5ml)中氢化24小时。通过过滤除去催化剂并通过蒸发除去溶剂而得到一种固体，将其在真空中干燥。ES+(M+1)206；mp.77-78℃。
按照与15a和15b类似的方式制备通式VIII的中间体16a-18b。它们如下表中所示。
号     Z       间位/    R              方法    ES+(M+1)   mp(℃)
               对位
16a    NO2    p-    CH2CH2OH       15(a)    252      98-100.5
16b    NH2    p-    CH2CH2OH       15(b)    222      -
17a    NO2    p-    CH2COOCH2CH3  15(a)    -        -
17b    NH2    p-    CH2COOCH2CH3  15(b)    264      -
18a    NO2    p-    COOCH2CH3      15(a)    -        114-117
18b    NH2    p-    COOCH2CH3      15(b)    -        -
按照与15(a)类似的方式由1-氟-4-硝基苯和4-羟基哌啶制备对-(1-羟基哌啶)硝基苯(19(a))；ES+(M+1)223。
按照与15(b)类似的方式由19(a)制备对-(1-羟基哌啶)苯胺(19(b))；TOF ES+(M+1)193。
20.1-(4-苯胺基)-2-吡咯烷酮
使用10％Pd/碳(160mg)作催化剂、使1-(4-硝基苯基)-2-吡咯烷酮(1g，0.004M)在乙酸乙酯(75ml)中氢化18小时。通过过滤除去催化剂并通过蒸发除去溶剂而得到一种固体。ES+(M+1)177；mp.129-130℃。
21.3，3-二甲基-1-(4-苯胺基)-2-β-丙内酰胺
使用10％Pd/碳(160mg)作催化剂、使3，3-二甲基-1-(4-硝基苯基)-2-β-丙内酰胺(985mg，0.004M)在乙酸乙酯(100ml)中氢化1小时。通过过滤除去催化剂并通过蒸发除去溶剂而得到一种固体。ES+(M+1)191；mp.113-114℃。
通过下列一般方法之一制备通式III的化合物：
方法A：在90-190℃的温度下，将通式V相应的2-氯-6-取代的嘌呤与1.5-3个当量的通式VI合适的苯胺一起加热3-78小时。通过下列方式分离所需的产物：(i)从反应混合物中沉淀；用甲醇、乙醇、水或二噁烷洗涤且可以通过用HCl的二噁烷溶液处理而分离盐酸盐；或(ii)从甲醇或乙醇中浓缩；或(iii)浓缩、随后进行闪蒸硅胶层析或通过制备型HPLC直接纯化。
方法B：如方法A所述，但区别在于：在130℃下将通式V的嘌呤与1.5个当量的通式VI的苯胺和1.5个当量的二异丙基乙胺一起加热16-96小时并通过在乙酸乙酯和水之间分配来分离产物，随后用乙酸乙酯提取、浓缩并通过闪蒸硅胶层析法纯化。
方法C：如方法A所述，区别在于：使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配、用1N NaOH或饱和NaHCO3碱化、用乙酸乙酯提取、浓缩并通过闪蒸硅胶层析法纯化。
方法D：在室温下用2.5-13个当量的1N NaOH或LiOH处理相应酯的乙醇、THF/含水甲醇或THF/水的溶液。用1N盐酸中和该混合物并除去溶剂。通过在乙醇中溶解、过滤并蒸发滤液来分离产物。
方法E：如方法A所述，其中向加热的反应混合物中添加浓盐酸或三氟乙酸。
方法F：如方法A所述，随后用氯磺酸处理产物。将400μL的所得磺酰氯溶液加入到通式HN(R11)R12的适宜胺的1M溶液中且在2小时后除去溶剂并通过制备型HPLC纯化产物。
方法G：如方法A所述，其中向加热的反应混合物中添加三氟乙酸银(1当量)。
方法H：在20℃下和DMF中将相应的羧酸与1当量溶于THF的通式HN(R13)R14的适宜胺和等当量的N-二甲氨基吡啶和苯并***-1-基-氧基-三-吡咯烷并-六氟磷酸鏻一起搅拌16小时。通过在用1N盐酸处理时从反应混合物中沉淀来分离产物，随后通过闪蒸硅胶层析法纯化。
方法I：使相应的羧酸与过量的亚硫酰氯反应而得到相应的酰基氯，将其用通式HN(R13)R14)的适宜的胺或适宜的醇的苯溶液处理。将该产物通过蒸发分离并通过制备型HPLC纯化。
方法J：在140℃、50％能量下使相应通式V的2-氯-6-取代的嘌呤和适宜的通式VI的苯胺(2.2当量)进行微波处理10分钟，随后用甲醇研磨。通过过滤分离产物。
实施例1-221中所述制备的通式III的化合物与所用的一般方法如下表中所示。在该表中，CyPr表示环丙基，CyBu表示环丁基，CyPe表示环戊基且BnPp表示N-苄基哌啶基。
Figure C0081102600381
Figure C0081102600391
Figure C0081102600411
Figure C0081102600431
Figure C0081102600461
Figure C0081102600481
Figure C0081102600501
Figure C0081102600511
Figure C0081102600531
某些上述实施例中的制备方法如下更具体地描述：
所用的缩写如下：
NMP：N-甲基吡咯烷酮
DCM：二氯甲烷
THF：四氢呋喃
PyBOP：苯并***-1-基氧基-三-吡咯烷并-六氟磷酸鏻
DMAP：N，N-二甲基-4-氨基吡啶
DMF：二甲基甲酰胺
HPLC：高效液相层析
TLC：薄层层析
实施例5
a.将环丙基胺(6.65g，0.116M)和N，N-二异丙基乙胺(20.8ml，0.116M)加入到2，6-二氯嘌呤(20g，0.106M)溶于正丁醇(200ml)所得到的混悬液中。在60℃下将该混合物搅拌20小时。将该混合物冷却并通过过滤分离沉淀、用正丁醇洗涤并在真空中干燥而得到6-环丙基氨基-2-氯嘌呤；ES+(M+1)209.5；mp 249.7℃、分解。
b.在130℃下搅拌6-环丁基氨基-2-氯嘌呤(0.535g，2.5mmol)和4-吗啉代苯胺(0.683g，3.8mmol)溶于NMP(2.5ml)所得到的溶液。在将所述固体溶解后，加入N，N-二异丙基乙胺(0.65ml，3.8mmol)并在130℃下将该混合物搅拌48小时。将该混合物冷却并在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层并乙酸乙酯(2×100ml)提取水层。蒸发合并的有机层并通过硅胶柱层析纯化残余物(4％甲醇：DCM)。分离产物得到棕色固体，将其在真空中干燥；ES+(M+1)352；mp 201.9-203.7℃
实施例6
a.将环丙基胺(20g，0.28M)和N，N-二异丙基乙胺(50.4ml，0.28M)加入到2，6-二氯嘌呤(48.4g，0.25M)溶于正丁醇(480ml)所得到的混悬液中。在60℃下将该混合物搅拌20小时。将该混合物冷却并通过过滤分离沉淀、用正丁醇洗涤并在真空中干燥而得到6-环丙基氨基-2-氯嘌呤；ES+(M-1)222.5；mp 237.8℃、分解(dec)。
b.在145℃下和氩气环境中搅拌6-环丁基氨基-2-氯嘌呤(100mg，0.447mmol)、4-氨基-N-甲基乙酰苯胺(220mg，1.34mmol)溶于NMP(1ml)所得到的溶液。7小时后通过蒸发除去溶剂、将残余物悬浮于甲醇中且将该混悬液超声处理3分钟。通过过滤分离固体、用冷甲醇洗涤并在真空中干燥；ES-(M-1)350；mp 314-318℃。
实施例19
a.在130℃下将6-环丙基氨基-2-氯嘌呤(5a)(0.209g，1mmol)和4-氨基苯甲酸甲酯(0.377g，2.5mmol)溶于NMP(2ml)所得到的溶液搅拌16小时。将该混合物用水稀释并用4N氢氧化钠处理以使pH为14。将该溶液用乙酸乙酯(4×100ml)提取。将合并的有机层用水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。通过硅胶柱层析进一步纯化残余物而得到无色油状物；ES+(M+1)325.3。
实施例34
a.向搅拌的N-甲基环丙基胺的醚溶液(50ml)中加入2，6-二氯嘌呤(1.3g，6.8mmol)。15分钟后，加入正丁醇(3ml)并在40℃下将该混悬液超声处理1小时。再加入等份的正丁醇并继续超声处理2.5小时。在环境温度下将该混合物搅拌16小时。通过过滤分离沉淀、用***/甲醇洗涤并在115℃的真空中干燥而得到6-N-甲基环丙基氨基-2-氯嘌呤；ES+(M+1)223.5；mp 234-235℃、分解。
b.向6-N-甲基环丙基氨基-2-氯嘌呤(0.2g，0.89mmol)溶于NMP(1.7ml)所得到的热溶液中加入N-氨基吲唑(0.26g，1.96mmol)和浓盐酸(7.7ml)。在107℃下将该混合物搅拌20小时并在环境温度下搅拌48小时。通过蒸发除去溶剂并用甲醇研磨残余物。通过过滤分离固体、用甲醇洗涤并在100℃下的真空中干燥。通过硅胶层析进一步纯化所述固体并使其从甲醇中结晶；ES+(M+1)321.3；mp 289-292℃。
实施例75
a.在150℃下将6-环丁基氨基-2-氯嘌呤(6a)(5g，22.35mmol)和苯胺(6.1ml，67mmol)溶于NMP(25ml)所得到的溶液加热6小时并使之冷却。在环境温度下稳定16小时时，通过过滤分离所得的结晶、用二噁烷(50ml)洗涤并干燥而得到6-环丁基氨基-2-苯胺基嘌呤；ES+(M+1)280.86；mp 312-314℃。
b.谨慎地将6-环丁基氨基-2-苯胺基嘌呤(200mg，0.631mmol)加入到氯磺酸(2ml)中。在50℃下将该溶液搅拌2小时。在冷却至环境温度后，将该混合物逐滴加入到冰/水(20ml)中。过滤沉淀并用冷水(5ml)洗涤。将固体6-环丁基氨基-2-(4-氯磺酰基苯胺基)嘌呤溶于NMP(2ml)。
c.向1M甲胺溶于乙醇(1ml)所得到的溶液中加入400μl 6-环丁基氨基-2-(4-氯磺酰基苯胺基)嘌呤溶于NMP所得到的溶液。2小时后，除去溶剂并使用制备型HPLC纯化残余物；ES+(M+1)374.4。
实施例79
a.向2，6-二氯嘌呤(2g，10.6mmol)溶于正丁醇(3ml)所得到的混悬液中加入乙胺(2M的THF溶液)(15ml)。在84℃下将该溶液搅拌2.5小时且然后冷却至环境温度并进一步搅拌2小时。通过过滤分离所得的沉淀、用正丁醇、甲醇和乙酸乙酯洗涤。将该固体在70℃下的真空中干燥16小时而得到6-乙氨基-2-氯嘌呤；ES+(M+1)197.5，198.2；mp 237-239℃。
b.在123℃下和氩气环境中搅拌6-乙氨基-2-氯嘌呤(200mg，1mmol)、甲基-4-氨基苯甲酸酯(382mg，2.5mmol)溶于NMP(0.77ml)中所得到的溶液。22小时后，通过蒸发除去溶剂、将残余物悬浮于甲醇中并将该混悬液超声处理3分钟。在进一步用硅胶柱层析纯化前，通过过滤分离固体、用冷甲醇洗涤并在真空中干燥。使产物从甲醇中结晶而得到6-乙氨基-2-(甲基-4-氨基苯甲酸酯)嘌呤；ES+(M+1)312.84；mp 229-230℃
c.向6-乙氨基-2-(甲基-4-氨基苯甲酸酯)嘌呤(0.7g，2mmol)溶于THF/水(1∶1)(55ml)所得到的混悬液中加入氢氧化锂一水合物(1.1g，26mmol)溶于水(17ml)所得到的溶液。在55℃下将该混合物搅拌48小时。通过蒸发除去溶剂并在水中超声处理残余物。通过过滤除去固体并用浓盐酸中和滤液。通过过滤分离沉淀、用水洗涤并在75℃的真空中干燥；ES+(M+1)398.71；mp 301-303℃、分解。
实施例80
在45℃下，向6-乙氨基-2-(甲基-4-氨基苯甲酸)嘌呤(79c)(50mg，0.1493mmol)溶于DMF(1ml)所得到的溶液中加入DMAP(20mg)和2M乙胺的THF(0.5ml)溶液，同时搅拌。将该混合物冷却至25℃并加入PyBOP(78mg)。在除去溶剂前将该混合物在环境温度下搅拌20小时。将残余物悬浮于水中并超声处理2分钟。通过添加1N的盐酸将该混合物酸化至pH 4。通过过滤分离产物、用水洗涤并在真空中干燥。可以使用制备型TLC进一步纯化产物而得到一种结晶固体；ES+(M+1)325；mp 295℃、分解。
实施例89
将实施例94a中制备的10ml 6-乙氨基-2-(甲基-4-氨基苯甲酰氯)嘌呤溶于苯所得到的混悬液与二甲胺(33％的甲醇溶液)(2ml)的混合物超声处理40分钟并在环境温度下搅拌48小时。在真空中除去溶剂并将残余物悬浮于水中。滗析出水并通过制备型HPLC纯化油状残余物。使产物从热甲醇中结晶并在70℃的真空中干燥；ES+(M+1)325.64；mp 262-264℃、分解。
实施例94
a.在环境温度下通过氩气发泡将6-乙氨基-2-(甲基-4-氨基苯甲酸)嘌呤(79c)(150mg，0.502mmol)溶于亚硫酰氯(12ml)所得到的混悬液搅拌16小时。再添加部分亚硫酰氯(5ml)并使该反应继续进行20小时。将残余物6-乙氨基-2-(甲基-4-氨基苯甲酰氯)嘌呤悬浮于苯(20ml)中。
b.向10ml 6-乙氨基-2-(甲基-4-氨基苯甲酰氯)嘌呤溶于苯所得到的混悬液中加入异丙醇(1.5ml)和三乙胺(0.2ml)。将该混合物超声处理30分钟并在环境温度下搅拌48小时。在真空中除去溶剂并将残余物与水一起加热。通过过滤分离所得的结晶固体并用水洗涤。通过制备型HPLC进一步纯化而得到一种无色固体；ES-(M-1)340。
实施例96
a.在90℃下和氮气环境中将金属钠(1.53g，0.067M)溶于环丁醇(8g，0.11M)与干THF(20ml)的混合物、持续4小时。将该混合物冷却至0℃并加入2，6-二氯嘌呤(4.39g，0.024M)。在添加冰醋酸(10ml)和水(30ml)前将该混合物在环境温度下搅拌0.5小时。通过过滤分离沉淀、用水洗涤并在真空中干燥而得到一种无色固体6-环丁基醚-2-氯嘌呤；ES+(M+1)224.74；mp 247.6-249.7℃、分解。
b.向6-环丁基醚-2-氯嘌呤(0.22g，0.98mmol)溶于NMP(2ml)所得到的混悬液中加入三氟甲磺酸银(0.252g，0.98mmol)。将该混合物加热至120℃而使之溶解。向该溶液中加入4-氨基-N-甲基乙酰苯胺(0.402g，2.4mol)并在120℃下将该混合物搅拌16小时。将该混合物冷却并加入水(10ml)和乙酸乙酯(20ml)。分离各相并用乙酸乙酯(2×30ml)提取水相。将合并的有机相用水(30ml)、饱和盐水(50ml)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。进一步通过硅胶柱层析纯化残余物；ES+(M+1)352.72。
实施例131
a.向乙硫醇(0.93ml，12.5mmol)溶于干THF(8ml)所得到的溶液中加入氢化钠(0.48g，12.5mmol)。一旦起的泡沫已经沉降，则加入2，6-二氯嘌呤(0.945g，5mmol)。在环境温度下和氮气环境中将该混合物搅拌1.5小时且然后加热至回流2小时。将该混合物冷却、通过蒸发除去溶剂并通过硅胶柱层析纯化而得到6-乙巯基-2-氯嘌呤；ES+(M+1)215.3，217.2；mp 262-263℃。
b.在140℃下将6-乙巯基-2-氯嘌呤(107mg，0.5mmol)和4-氨基-N-甲基乙酰苯胺(246mg，1.5mmol)溶于NMP(0.5ml)所得到的溶液加热1 7小时。将冷却的混合物倾入水中并用乙酸乙酯(3×50ml)提取。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。通过硅胶柱层析纯化残余物而得到一种无色结晶产物；ES+(M+1)342.76/343.46；mp 219-220℃。
实施例220
将实施例6的产物(500mg，1.42mmol)在二氯甲烷(5ml)和水(5ml)的混合物中搅拌成淤浆。加入4N的氢氧化钠水溶液以便将水层的pH调节至10。弃去有机层并用乙酸乙酯提取水层。除去溶剂而得到一种固体，将其在二氯甲烷中搅拌成淤浆、过滤并干燥而得到一种无色固体。HPLC保留时间为2.669分钟(λ＝254nm处的Hewlett PackardChemstation，Phenomenex Luna C8 50mm×0.2mm柱，孔径大小3μm，50℃下；A＝柠檬酸盐-磷酸盐缓冲液、pH3；B＝乙腈；3分钟内的梯度0-95％B、流速0.7ml/分钟)。
按照与上述适合于上表中所示合成方法(A-J)的相应具体实施例类似的方式制备其它实施例。
上述实施例的特征化质谱和熔点数据以及其中实施例是盐的具体的成盐的酸如下表中所示：
实施例   酸  ES+/ES-  MP℃ 实施例   酸  ES+/ES-  MP℃
 1   HCl  MH+307  302-305  2  -  MH+307  315-317
 3   -  MH+382  -  4  -  MH+295.4  329-330
 5   -  MH+352  201.9-203.7  6  HCl  MH-350  314-318
 7   -  MH+321  289-291  8  -  MH+321  322-324
 9   -  MH-350  231.8-232.5  10  -  MH+325.6  300-302
 11  HCl  MH+352  198.7-199.8  12  HCl  MH+320.7  380 dec
 13  -  MH+327.6  -  14  -  M-H320.5  265-271
 15  -  MH+323.2  198-220dec  16  -  MH+321.3  319-321
 17  -  MH+352.2  305-308  18  -  MH-320.3  248 dec
 19  -  MH+325.3  164.5-169.1  20  -  MH-364  124.3-128.5
 21  HCl  MH+335.0  350-355  22  -  MH+321.2  182-185
 23  -  MH+396  182-185  24  HCl  MH+307  292-296
 25  -  MH+320.7  292-296  26  -  MH+339  105.5-110.3
 27  HCl  MH+267.2M-H265.1  253-254  28  HCl  MH+340  303-305
 29  -  MH+353  161.9-162.6  30  HCl  MH+353  216.8-219.4
 31  HCl  MH+342  287-289  32  HCl  MH+356  302-305
 33  HCl  M-H336  316-319  34  -  MH+321.3  289-292
 35  -  MH+352.4  280-282  36  -  MH+366.2  271-273
 37  -  MH+353  161.9-162.6  38  -  MH+353  216.8-219.4
 39  HCl  MH+460  297-299  40  -  MH+325.6  314-317
 41  -  MH+297.1  -  42  -  M-H307.9  214-216
 43  HCl  -  337-339  44  -  MH+327.2  -
 45  HCl  MH+346.2  250-300  46  -  MH+396  -
 47  -  MH+339.67  225-228  48  HCl  MH+325  280 dec
 49  -  MH+367  193.2-195.0  50  -  MH+394  148-150
 51  HCl  MH+310.7  307-310  52  -  MH+339  189.6-192.4
 53  HCl  MH+298.8  304-307  54  HCl  MH+357.3  251-252
 55  -  MH+324.7  127-130  56  -  MH+353  113.2-115.7
 57  HCl  MH+325  284-286  58  HCl  M-H337  290 dec
 59  -  M-H406  136.3-138.4  60  HCl  M-H469.4  245-251
 61  HCl  MH+325  350 dec  62  -  MH+399.8  -
  63   -   MH+403.1   179-183   64   -   MH+464   -
  65   HCl   MH+281   -   66   -   M-H379.98   225-230
  67   HCl   MH+212.2   294-297   68   -   MH+410.07   253-255
  69   HCl   MH+378.8   231-233   70   HCl   MH+340.17   317-321
  71   HCl   MH+326.2   318-322   72   -   MH+396.14   240-241
  73   -   MH+312.71   229-230   74   CF3CO2H   MH+360.4   -
  75   CF3CO2H   MH+374.4   -   76   CF3CO2H   MH+388.4   -
  77   CF3CO2H   MH+430.4   -   78   CF3CO2H   MH+418.4   -
  79   -   MH+398.71   301-303   80   -   MH+325   295 dec
  81   -   M-H322   227.6-229.3   82   -   M-H322   228.9-230.2
  83   -   M-H336   214.3-216.7   84   -   MH+339.7   291 dec
  85   -   MH+353.67   307 dec   86   -   MH+353.62   286 dec
  87   -   MH+367.84   295 dec   88   -   MH+377.61   258-261dec
  89   CF3CO2H   MH+325.64   262-264dec   90   HCl   MH+365.74   295-298
  91   -   MH-449   226.7-228.4   92   -   MH-309   278.2-280.1
  93   -   MH-323   -   94   CF3CO2H   M-H340   -
  95   -   MH+365.78   243-245   96   -   MH+352.72   -
  97   -   MH+339.68   -   98   -   MH+366.80   -
  99   -   MH+326.80   -   100   -   MH+313.75   -
  101   -   MH+340.51   -   102   -   MH-363   -
  103   -   MH-391   -   104   -   MH-405   -
  105   -   MH-405   -   106   -   MH-463   -
  107   -   MH+387.83   257 dec   108   -   MH+415.64   263 dec
  109   -   MH+415.69   278 dec   110   -   MH+403.66   242 dec
  111   -   MH+431.79   231 dec   112   -   MH+427.76   255 dec
  113   CF3CO2H   MH+442.69   250 dec   114   -   MH+431.57   240 dec
  115   -   MH+473.67   237 dec   116   -   MH+333.59   267 dec
  117   -   MH+347.53   260 dec   118   -   MH+361.78   231 dec
  119   -   MH+403.72   252 dec   120   -   MH+416.69   246 dec
  121   -   MH+280.86   312-314   122   -   MH+254.69   305-306
  123   -   MH+280.76   304-306   124   -   MH+379.56   212-214dec
  125 -   MH+312.5   ＞250   126   -   M-1338.5  243-244
  127 -   MH+368.1   227-229   128   -   MH+341.5  163-165
  129 -   MH-391   -   130   -   MH-337  256.4-257.6
  131 -   MH+342.76/343.46   219-220   132   -   MH-377   -
  133 -   MH-363   -   134   -   MH-377   -
  135 -   MH+451   -   136   -   MH+465   -
  137 -   MH+330.5   196-199   138   -   MH+354.5   273-274
  139 -   MH+371.5   138-140   140   -   MH+344.4   224-226
  141 -   MH+393.7   327-332   142   HCl   MH+373.35   348-351
  143 -   MH+414.2   -   144   HCl   MH+343.26   380-388
  145 -   MH+403.3   331-334   146   -   MH+453.1   -
  147 -   MH+406.3   -   148   -   MH+460.1   -
  149 -   MH+445.3   -   150   -   MH+499.1   -
  151 -   MH+436.8   -   152   -   MH+403.3   179-183
  实施例     酸     质谱法   M+/M-     MP℃
  153     -     AP+   MH+357.5     115-116
  154     -     AP+   MH+312.8     222-224
  155     -     ES+   MH+350     168.4-169.2
  156     -     AP+   MH+306.5     254-256
  157     -     ES+   MH+408     ＞300
  158     -     ES+   MH+380     248.8-250.9
  159     -     ES+   MH+366     244.4-245.2
  160     -     AP+   MH+324.4     -
  161     -     AP+   MH+338.4     -
  162     -     AP+   MH+340.5     -
  163     -     AP+   MH+325.5     -
  164     -     ES+   MH+422.79     162-165
  165     -     ES+   MH+351.85     -
  166     -     ES+   MH+365.76     -
  167     -     ES+   MH+436.88     -
  168     -     TOF ES+   MH-368.2     -
  169     -     TOF ES+   MH-382.2     -
  170     -     TOF ES+    MH+354.2     -
  171     -     TOF ES+    MH+366.2     -
  172     -     TOF ES+    MH+352.8     -
  173     -     TOF ES+    MH+340.14     -
  174     -     TOF ES+    MH+326.7     -
  175     -     TOF ES+    MH+326.8     -
  176     CF3COOH     TOF ES+    MH+347.78     264-267
  177     CF3COOH     ES+    MH+402.19     242-243
  178     CF3COOH     ES+    MH+389.82     248-250
  179     CF3COOH     ES+    MH+401.89     250-252
  180     CF3COOH     ES+    MH+408.79     143-144 dec
  181     CF3COOH     ES+    MH+436.86     146-148 dec
  182     -     TOF ES+    MH+366     -
  183     -     TOF ES+    MH+354     -
  184     -     TOF ES+    MH+366     -
  185     -     TOF ES+    MH+380     -
  186     CF3COOH     AP+    MH+404.5     267-268
  187     -     TOF ES+    MH+408     -
  188     CF3COOH     AP-    M-376.4     261-262
  189     -     TOF ES+    MH+354     -
  190     CF3COOH     AP+    MH+416.3     245-247
  191     -     TOF ES+    MH+382     -
  192     CF3COOH     AP+    MH+390.3     259-260
  193     CF3COOH     ES+    MH+376.14     267-268
  194     CF3COOH     ES+    MH+388.11     249-252
  195     -     TOF ES+    MH+408.99     -
  196     CF3COOH     ES+    MH+375.74     245-246
  197     CF3COOH     ES+    MH+352.78     -
  198     CF3COOH     TOF ES+    MH+283.11     ＞280
  199     -     TOF ES+    MH+341.22     -
  200     -     TOF ES+    MH+337.17     -
  201     -     TOF ES+    MH+339.16     -
  202     -     TOF ES+    MH+351.19     -
  203     CF3COOH     TOF ES+    MH+339.12     -
  204     CF3COOH     TOF ES+   MH+418.11     -
  205     -     TOF ES+   MH+368.15     -
  206     -     TOF ES+   MH+338.07     -
  207     -     TOF ES+   MH+380.19     -
  208     -     TOF ES+   MH+368.18     -
  209     -     AP+   MH+364.5     -
  210     CF3COOH     TOF ES+   MH+481.03     242-243
  211     CF3COOH     ES+   MH+366.9     258-259
  212     CF3COOH     ES+   MH+378     ＞285
  213     CF3COOH     ES+   MH+363.8     -
  214     CF3COOH     TOF ES+   MH+354.8     103.5-105.8
  215     CF3COOH     -   -     129.3-131.4
  216     HCl     ES+   MH+349.9     280-283
  217     -     -   -     -
  218     -     -   -     -
  219     CF3COOH     ES+   MH+392.93     184-186 dec
  220     -
  221     -     TOF ES+   MH+479.22

Claims (9)

1.游离或盐形式的通式(III)的化合物：
其中
X是氧或硫原子或基团NR5；
其中R1是C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基、C3-C10-环烷基、苯并-C3-C10-环烷基、苯基-C1-C10-烷基或C3-C10-环烷基-C1-C4-烷基，它们可以被羟基、羧基或C1-C4-烷氧基羰基所取代或不被它们取代；或者，当X是NR5时，R1是在环上带有5或6个环原子和1或2个氮原子、或1个氮原子和1个氧原子的杂环基且在环氮原子上可以被苯基-C1-C4-烷基所取代或不被它们取代；或R1是式IV的基团
Figure C008110260002C2
其中R6、R7和R8中的一个是氢、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基，且：(i)R6、R7和R8中的第2个是氢且R6、R7和R8中的第3个是-N(R9)R10、-SO2N(R11)R12、或-CON(R13)R14；或(ii)R6、R7和R8中的第2个和第3个与所示苯环上的相邻碳原子连接且与所述相邻碳原子一起表示在环上带有5或6个环原子和1或2个氮原子的单环杂环基；
R2、R3和R4之一是氢或C1-C4-烷氧基；且(a)R2、R3和R4中的第2个和第3个各自独立为氢、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基；或(b)R2、R3和R4中的第2个是氢且R2、R3和R4中的第3个是羧基、C1-C10烷氧基羰基、羧基-C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基羰基-C1-C10-烷基、-N(R9)R10、-SO2N(R11)R12、C1-C4-亚烷基-SO2N(R11)R12或-CON(R13)R14；或(c)R2、R3和R4中的第2个和第3个与所示苯环上的相邻碳原子连接且与所述相邻碳原子一起表示带有5-10个环原子的杂环基，其中在所述杂环基的环原子中有1或2个杂原子，它们选自氮、氧和硫；
R5是氢或C1-C4-烷基，
R9是氢或C1-C10-烷基且R10是氢、C1-C10-烷基或-COR15，其中R15是C1-C10-烷基、C1-C10-卤代烷基、C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、羧基-C1-C10-烷基或C1-C10-烷氧基羰基-C1-C10-烷基；或R9和R10与它们所连接的氮原子一起表示在环上带有5或6个环原子和1或2个氮原子、或1个氮原子和1个氧原子的杂环基；
R11是氢或C1-C10-烷基且R12是氢、C1-C10-烷基、羟基-C1-C10-烷基、或C1-C10-烷氧基羰基-C1-C10-烷基；或R11和R12与它们所连接的氮原子一起表示在环上带有5或6个环原子和1或2个氮原子、或1个氮原子和1个氧原子的杂环基；且R13和R14各自独立为氢或C1-C10-烷基；
其条件是下列化合物除外：
2-(对-正丁基苯胺基)-6-甲氧基嘌呤，2-(对-正丁基苯胺基)-6-(甲基硫代)嘌呤，2，6-二(苯基氨基)嘌呤，2，6-二(对-甲苯基氨基)嘌呤和2-(对-甲苯基氨基)-6-(苯基氨基)嘌呤。
2.一种根据权利要求1的化合物，其中：
X是基团NR5；
R1是C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C3-C5环烷基、苯并-C5-C6-环烷基、苯基-C1-C4-烷基或C3-C5环烷基-C1-C4-烷基，它们可以被羟基、羧基或C1-C4-烷氧基羰基所取代或不被它们取代；或者，当X是NR5时，R1是在环上带有5或6个环原子和1或2个氮原子、或1个氮原子和1个氧原子的杂环基且在环氮原子上可以被苯基-C1-C4-烷基取代或不被取代；或R1是通式IV的基团，其中R6、R7和R8中的1个是氢；且：(i)R6、R7和R8中的第2个是氢且R6、R7和R8中的第3个是-N(R9)R10、-SO2N(R11)R12或-CON(R13)R14；或(ii)R6、R7和R8中的第2个和第3个与所示苯环上的相邻碳原子连接且与所述相邻碳原子一起表示带有5或6个环原子的杂环基，其中在所述杂环基的环原子中有1或2个氮原子；
R2、R3和R4之一是氢或C1-C4-烷氧基；且(a)R2、R3和R4中的第2个和第3个各自独立为氢、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基；或(b)R2、R3和R4中的第2个是氢且R2、R3和R4中的第3个是羧基、C1-C4-烷氧基羰基、羧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基、-N(R9)R10、-SO2N(R11)R12、C1-C4-亚烷基-SO2N(R11)R12或-CON(R13)R14；或(c)R2、R3和R4中的第2个和第3个与所示苯环上的相邻碳原子连接且与所述相邻碳原子一起表示带有5-10个环原子的杂环基，其中在所述环原子中有1或2个杂原子，它们选自氮、氧和硫；
R5是氢或C1-C4-烷基；
R9是氢或C1-C4-烷基且R10是氢、C1-C4-烷基或-COR15，其中R15是C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、或C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4烷基；或R9和R10与它们所连接的氮原子一起表示带有5或6个环原子的杂环基，其中在所述的环原子中包括1或2个氮原子或1个氮原子和1个氧原子；
R11是氢或C1-C4-烷基且R12是氢、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、或C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基；或R11和R12与它们所连接的氮原子一起表示带有5或6个环原子的杂环基，其中在所述的环原子中包括1或2个氮环原子或1个环氮原子和1个环氧原子；且
R13和R14各自独立为氢或C1-C4-烷基。
3.一种根据权利要求1的化合物，其中X是氧原子；R1是C1-C4-烷基或C3-C10-环烷基；R2、R3和R4之一是氢；且(i)R2、R3和R4中的第2个是氢且R2、R3和R4中的第3个是羧基、C1-C4-烷氧基羰基或-N(R9)R10，其中R9和R10与连接的氮原子一起表示带有包括两个环氮原子或1个环氮原子和1个环氧原子在内的5或6个环原子的杂环基；或(ii)R2、R3和R4中的第2个和第3个与所示苯环上的相邻碳原子连接且与它们所连接的碳原子一起表示带有5或6个环原子的杂环基，其中在所述环原子中有1或2个氮原子。
4.一种根据权利要求1的化合物，其中X是硫原子，R1是C1-C4-烷基；R2、R3和R4中的2个是氢且R2、R3和R4中的第3个是羧基、C1-C4烷氧基羰基或-N(R9)R10，其中R9是氢或C1-C4-烷基且R10是-COR15，其中R15是C1-C4-烷基；或R9和R10与它们所连接的氮原子一起表示带有包括一个或两个环氮原子或1个环氮原子和1个环氧原子在内的5或6个环原子的杂环基。
5.根据权利要求1的化合物：
其中
(i)X是NH，R1是环丙基，R2和R4各自为氢且R3是NHCOOC(CH3)3；或
(ii)X是NH，R1是环丙基，R2和R4各自为氢且R3是吗啉代；或
(iii)X是NH，R1是环丁基，R2和R4各自为氢且R3是4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基；或
(iv)X是NH，R1是环丁基，R2和R4各自为氢且R3是-N(CH3)COCH3；或
(v)X是NH，R1是异丙基，R2和R4各自为氢且R3是-SO2N(CH3)2；或
(vi)X是NH，R1是环丙基，R2和R4各自为氢且R3是4-乙酰基-1-哌嗪基；或
(vii)X是NH，R1是叔丁基，R2是氢且R3和R4一起表示-CH2-O-CO-；或
(viii)X是O，R1是环丁基，R2和R4各自为氢且R3是-N(CH3)COCH3；或
(ix)X是NH，R1是环丙基，R2和R4各自为氢且R3是4-甲基-1-哌嗪基；或
(x)X是NH，R1是叔丁基，R2和R4各自为氢且R3是-N(CH3)COCH3；或
(xi)X是NH，R1是异丙基，R2和R4各自为氢且R3是-N(CH2CH3)COCH3；或
(xii)X是NH，R1是环丙基，R2和R4各自为氢且R3是-N(CH3)COCH2CH3。
6.一种药物组合物，它包括权利要求1-5中任意一项的化合物以及药物上可接受的稀释剂或载体。
7.权利要求1-5中任意一项的化合物在制备用于治疗SYK激酶介导的疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求7的用途，其中所述药物是用于治疗炎症或阻塞性气道疾病。
9.一种制备权利要求1所述的通式III化合物及其盐的方法，该方法包括下列步骤：
(A)使通式V的化合物与通式VI的化合物反应：
Figure C008110260007C1
其中
X、R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义且Y是离去基团，通式V和VI化合物中的除该反应所涉及的以外的游离官能基是被保护的，必要时被可除去的保护基所保护；或
(B)为了制备通式III的化合物，其中R2、R3或R4是羧基或羧基-C1-C10烷基，裂解通式III的相应化合物，其中R2、R3或R4分别是C1-10烷氧基羰基或C1-10烷氧基羰基C1-10烷基；或
(C)为了制备通式III的化合物，其中R2、R3或R4是C1-10烷氧基羰基或C1-10烷氧基羰基C1-10烷基，适当酯化通式III的相应化合物，其中R2、R3或R4是羧基或羧基C1-10烷基；或
(D)为了制备通式III的化合物，其中R2、R3或R4是如权利要求1所定义的通式-SO2N(R11)R12基团，R11和R12如权利要求1所定义，适当胺化通式VII的相应化合物：
其中X如权利要求1所定义；并且
其中R1如权利要求1所定义且R2 a、R3 a和R4 a相应地与权利要求1所定义的R2、R3和R4相同，除了它们中的一个是通式-SO2-Hal的情况，其中Hal是卤素；或
(E)为了制备通式III的化合物，其中R2、R3或R4之一是如权利要求1所述式-CON(R13)R14的基团，并且其中R13和R14如权利要求1中所定义，适当胺化通式III的相应化合物，其中R2、R3和R4是羧基；
且任选地将所得的被保护形式的通式III的化合物转化成相应的非被保护形式的化合物；
并回收所得的游离或盐形式的通式III的化合物。
CNB008110263A 1999-07-30 2000-07-28 酪氨酸蛋白激酶syk的嘌呤衍生物抑制剂 Expired - Fee Related CN1213047C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9918035.8 1999-07-30
GBGB9918035.8A GB9918035D0 (en) 1999-07-30 1999-07-30 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1365360A CN1365360A (zh) 2002-08-21
CN1213047C true CN1213047C (zh) 2005-08-03

Family

ID=10858317

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB008110263A Expired - Fee Related CN1213047C (zh) 1999-07-30 2000-07-28 酪氨酸蛋白激酶syk的嘌呤衍生物抑制剂

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6589950B1 (zh)
EP (1) EP1200435B1 (zh)
JP (2) JP2003506375A (zh)
KR (1) KR100485289B1 (zh)
CN (1) CN1213047C (zh)
AR (1) AR029175A1 (zh)
AT (1) ATE251160T1 (zh)
AU (1) AU767349B2 (zh)
BR (1) BR0012888A (zh)
CA (1) CA2379560C (zh)
CO (1) CO5180626A1 (zh)
CZ (1) CZ2002299A3 (zh)
DE (1) DE60005684T2 (zh)
DK (1) DK1200435T3 (zh)
EC (1) ECSP003589A (zh)
ES (1) ES2208395T3 (zh)
GB (1) GB9918035D0 (zh)
HK (1) HK1046679A1 (zh)
HU (1) HUP0201935A3 (zh)
IL (1) IL147455A0 (zh)
MX (1) MXPA02001102A (zh)
MY (1) MY126862A (zh)
NO (1) NO20020467L (zh)
NZ (1) NZ516667A (zh)
PE (1) PE20010543A1 (zh)
PL (1) PL354477A1 (zh)
PT (1) PT1200435E (zh)
RU (1) RU2248977C2 (zh)
SK (1) SK285730B6 (zh)
TR (1) TR200200234T2 (zh)
TW (2) TWI274754B (zh)
WO (1) WO2001009134A1 (zh)
ZA (1) ZA200200783B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015027667A1 (zh) * 2013-08-30 2015-03-05 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 2，6-二含氮取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其药物组合物与应用
CN110300590A (zh) * 2016-10-21 2019-10-01 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂及其用途

Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001040800A2 (en) * 1999-11-30 2001-06-07 Parker Hughes Institute Syk localized at centrosome
FR2802091A1 (fr) * 1999-12-08 2001-06-15 Oreal Compositions pour la teinture des fibres keratiniques contenant des derives de paraphenylenediamine a groupement azetidinyle
AU2001293817A1 (en) 2000-09-20 2002-04-02 Merck Patent Gmbh 4-amino-quinazolines
SI2311825T1 (sl) 2000-12-21 2016-02-29 Novartis Ag Pirimidinamini kot angiogenetski modulatorji
GB0101686D0 (en) * 2001-01-23 2001-03-07 Cancer Res Campaign Tech Cyclin dependent kinase inhibitors
US7829566B2 (en) 2001-09-17 2010-11-09 Werner Mederski 4-amino-quinazolines
CA2463563A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-17 Irm Llc Kinase inhibitor scaffolds and methods for their preparation
US20030158195A1 (en) * 2001-12-21 2003-08-21 Cywin Charles L. 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase
US20040014755A1 (en) 2002-01-10 2004-01-22 Dhanapalan Nagarathnam Rho-kinase inhibitors
US6924290B2 (en) 2002-01-23 2005-08-02 Bayer Pharmaceuticals Corporation Rho-kinase inhibitors
JP4423043B2 (ja) 2002-01-23 2010-03-03 バイエル ファーマセチカル コーポレーション Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
BR0307599A (pt) 2002-03-13 2005-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de sulfonilamino como inibidores de histona deacetilase
EA007272B1 (ru) 2002-03-13 2006-08-25 Янссен Фармацевтика Н. В. Новые ингибиторы гистондеацетилазы
US6897307B2 (en) 2002-03-28 2005-05-24 Novartis Ag Process for preparing 2,6-diaminopurine derivatives
US6855724B2 (en) 2002-04-08 2005-02-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
AU2003276125B2 (en) * 2002-06-17 2007-05-17 Smithkline Beecham Corporation Chemical process
AU2003256601B2 (en) * 2002-07-19 2009-10-29 Memory Pharmaceuticals Corporation 6-amino-1H-indazole and 4-aminobenzofuran compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
CN1678321A (zh) 2002-07-29 2005-10-05 里格尔药品股份有限公司 用2,4－嘧啶二胺化合物治疗或者预防自体免疫性疾病的方法
EP1444982A1 (de) * 2003-02-06 2004-08-11 Merckle Gmbh Verwendung von Purinderivaten als selektive Kinase-Inhibitoren
CN1849318B (zh) 2003-07-30 2011-10-12 里格尔药品股份有限公司 用2,4-嘧啶二胺化合物预防和治疗自体免疫疾病的方法
EP1656378A4 (en) * 2003-08-15 2011-05-11 Irm Llc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS INHIBITING TYROSINE KINASE RECEPTOR ACTIVITY
US8026245B2 (en) * 2003-09-25 2011-09-27 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV replication inhibiting purine derivatives
CN1901903A (zh) * 2003-11-06 2007-01-24 细胞基因公司 用于治疗和控制石棉相关性疾病和病症的包含jnk抑制剂的组合物以及其使用方法
US7592177B2 (en) * 2003-11-10 2009-09-22 The Scripps Research Institute Compositions and methods for inducing cell dedifferentiation
GB0407723D0 (en) * 2004-04-05 2004-05-12 Novartis Ag Organic compounds
US8057815B2 (en) * 2004-04-19 2011-11-15 Portola Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment with Syk inhibitors
WO2005118543A1 (ja) * 2004-06-03 2005-12-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. キナーゼ阻害薬およびその用途
US7439246B2 (en) 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7173031B2 (en) * 2004-06-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
SG156685A1 (en) 2004-07-27 2009-11-26 Sgx Pharmaceuticals Inc Fused ring heterocycle kinase modulators
KR20070053237A (ko) * 2004-07-27 2007-05-23 에스지엑스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 피롤로-피리딘 키나제 조절제
US7361764B2 (en) * 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US7709645B2 (en) * 2004-07-27 2010-05-04 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US7626021B2 (en) * 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
AU2005266312C1 (en) * 2004-07-28 2011-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CA2579007A1 (en) * 2004-09-10 2006-03-16 Altana Pharma Ag Ciclesonide and syk inhibitor combination and methods of use thereof
SI1814878T1 (sl) 2004-11-24 2012-06-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Spojine spiro-2,4-pirimidindiamina in njihova uporaba
CN100526315C (zh) * 2005-06-16 2009-08-12 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 N2-喹啉或异喹啉取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其用途
AR056691A1 (es) * 2005-10-13 2007-10-17 Glaxo Group Ltd Derivados pirrolopirimidina como inhibidores de syk
CA2628474A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-10 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl-thiophene kinase modulators
EP1960372B1 (en) 2005-12-15 2015-12-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors and their uses
EP1979326B1 (en) 2006-01-19 2012-10-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
PL1981874T3 (pl) * 2006-01-19 2009-10-30 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodne aminofenylowe jako nowe inhibitory deacetylazy histonowej
AU2007206950B2 (en) * 2006-01-19 2012-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
WO2007117465A2 (en) * 2006-03-31 2007-10-18 Abbott Laboratories Indazole compounds
KR20090071612A (ko) 2006-10-23 2009-07-01 에스지엑스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 단백질 키나제 조정제로서의 바이시클릭 트리아졸
US20080139531A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Alcon Manufacturing Ltd. Use of connective tissue mast cell stabilizers to facilitate ocular surface re-epithelization and wound repair
JP5208123B2 (ja) * 2006-12-08 2013-06-12 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
EA019941B1 (ru) 2006-12-08 2014-07-30 АйАрЭм ЭлЭлСи Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
WO2008081928A1 (ja) 2006-12-28 2008-07-10 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾロピリミジン化合物
CA2683016A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh 9h- purine derivatives and their use in the treatment of proliferative diseases
US8242280B2 (en) 2007-04-10 2012-08-14 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
CN101289449A (zh) * 2007-04-20 2008-10-22 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 2,6-二含氮取代的嘌呤衍生物及其制备方法和应用
WO2008135232A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Riccardo Cortese Use and compositions of purine derivatives for the treatment of proliferative disorders
JP2010528991A (ja) * 2007-05-21 2010-08-26 エスジーエックス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド 複素環式キナーゼ調節因子
CL2008001540A1 (es) * 2007-05-29 2009-05-22 Sgx Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de pirrolopiridinas y pirazolopiridinas; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento del cancer.
US7705004B2 (en) 2007-08-17 2010-04-27 Portola Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase inhibitors
FR2929851B1 (fr) * 2008-04-09 2012-11-30 Centre Nat Rech Scient Molecules inhibant une voie metabolique impliquant la proteine tyrosine kinase syk et procede d'identification de ces molecules
BRPI0910921B1 (pt) 2008-04-16 2022-06-21 Portola Pharmaceuticals, Inc Inibidores de proteína syk quinase, composição farmacêutica, kit e usos dos referidos inibidores
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
WO2009131687A2 (en) * 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
DK2300013T3 (en) 2008-05-21 2017-12-04 Ariad Pharma Inc PHOSPHORUS DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
US20100029689A1 (en) * 2008-07-02 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
WO2010111406A2 (en) * 2009-03-24 2010-09-30 Myriad Pharmaceuticals, Inc. Compounds and therapeutic uses thereof
CN102858767B (zh) * 2009-12-17 2015-08-19 默沙东公司 作为syk抑制剂的氨基嘧啶
PT2516434E (pt) * 2009-12-23 2015-10-05 Takeda Pharmaceutical Pirrolidinonas heteroaromáticas fundidas como inibidores de syk
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
EP2489663A1 (en) 2011-02-16 2012-08-22 Almirall, S.A. Compounds as syk kinase inhibitors
CA2832504C (en) 2011-05-04 2019-10-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
US9145391B2 (en) 2011-05-10 2015-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as Syk inhibitors
CA2834604A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
US9120785B2 (en) 2011-05-10 2015-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as Syk inhibitors
AU2012262021B2 (en) * 2011-06-01 2016-07-28 Janus Biotherapeutics, Inc. Novel immune system modulators
WO2012177714A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted 6-aza-isoindolin-1-one derivatives
WO2013052391A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PHENYL CARBOXAMIDE-CONTAINING SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
EP2763975B1 (en) 2011-10-05 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
EP2763976B1 (en) 2011-10-05 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
EA026939B1 (ru) 2011-11-23 2017-06-30 Портола Фармасьютикалз, Инк. Пиразиновые ингибиторы киназы
AR090650A1 (es) * 2012-04-12 2014-11-26 Alcon Res Ltd Tratamiento para respuestas inflamatorias inducidas por microbios en el ojo
WO2013169401A1 (en) 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
EP2863914B1 (en) 2012-06-20 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl derivatives as syk inhibitors
WO2013192128A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolyl analogs as syk inhibitors
US9376418B2 (en) 2012-06-22 2016-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
WO2013192088A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED DIAZINE AND TRIAZINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
EP2884982B1 (en) 2012-08-20 2017-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PHENYL SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
WO2014048065A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl derivatives as syk inhibitors
WO2014093191A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Merck Sharp & Dohme Corp. AMINO-PYRIMIDINE-CONTAINING SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
EP2934525B1 (en) 2012-12-21 2019-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyridines as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
EP2988749B1 (en) 2013-04-26 2019-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyrimidines as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2014176210A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9822107B2 (en) 2013-12-20 2017-11-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9670196B2 (en) 2013-12-20 2017-06-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as Spleen Tyrosine Kinase inhibitors
WO2015094997A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9775839B2 (en) 2014-03-13 2017-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyrazine carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9868744B2 (en) 2014-04-25 2018-01-16 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine D1 ligands
RU2570113C1 (ru) * 2014-12-08 2015-12-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук N-(2-ацетамидопурин-6-ил)глицин, обладающий противотуберкулезной активностью
CN107801397B (zh) * 2015-02-13 2021-07-30 达纳－法伯癌症研究所公司 Lrrk2抑制剂及其制备和使用方法
WO2017017571A1 (en) * 2015-07-24 2017-02-02 Glaxo Group Limited Treatment for vitiligo
US10711002B2 (en) 2016-04-21 2020-07-14 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Purine compounds and method for the treatment of cancer
MX2020004155A (es) 2017-10-19 2020-08-03 Bayer Animal Health Gmbh Uso de pirrolidonas heteroaromaticas fusionadas para el tratamiento y prevencion de enfermedades en animales.
WO2019241896A1 (en) * 2018-06-22 2019-12-26 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Purine compounds and method for the treatment of cancer
WO2020123675A1 (en) * 2018-12-11 2020-06-18 Duke University Compositions and methods for the treatment of cancer
KR20210142154A (ko) 2019-03-21 2021-11-24 옹쎄오 암 치료를 위한 키나제 억제제와 조합된 dbait 분자
US20220401436A1 (en) 2019-11-08 2022-12-22 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3529497A1 (de) 1985-08-17 1987-02-26 Boehringer Mannheim Gmbh N(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-disubstituierte purinderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5583137A (en) 1992-02-19 1996-12-10 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds for enhancing antitumor activity
JPH08502721A (ja) 1992-04-03 1996-03-26 ジ・アップジョン・カンパニー 医薬的に活性な二環式‐複素環アミン
US5550132A (en) 1994-06-22 1996-08-27 University Of North Carolina Hydroxyalkylammonium-pyrimidines or purines and nucleoside derivatives, useful as inhibitors of inflammatory cytokines
EP0874846B1 (en) * 1995-11-01 2003-04-02 Novartis AG Purine derivatives and processes for their preparation
US5866702A (en) 1996-08-02 1999-02-02 Cv Therapeutics, Incorporation Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2
AU735127B2 (en) * 1997-08-07 2001-06-28 Regents Of The University Of California, The Purine inhibitor of protein kinases, G proteins and polymerases
GB9903762D0 (en) * 1999-02-18 1999-04-14 Novartis Ag Organic compounds

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015027667A1 (zh) * 2013-08-30 2015-03-05 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 2，6-二含氮取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其药物组合物与应用
CN110300590A (zh) * 2016-10-21 2019-10-01 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
BR0012888A (pt) 2002-04-09
JP2003506375A (ja) 2003-02-18
KR20020015394A (ko) 2002-02-27
TR200200234T2 (tr) 2002-06-21
NZ516667A (en) 2004-05-28
DE60005684D1 (de) 2003-11-06
CA2379560A1 (en) 2001-02-08
AU6567700A (en) 2001-02-19
PE20010543A1 (es) 2001-05-14
MY126862A (en) 2006-10-31
ATE251160T1 (de) 2003-10-15
WO2001009134A1 (en) 2001-02-08
MXPA02001102A (es) 2002-08-20
HUP0201935A2 (hu) 2002-11-28
SK1262002A3 (en) 2002-07-02
TWI255268B (en) 2006-05-21
HUP0201935A3 (en) 2005-02-28
NO20020467D0 (no) 2002-01-29
PL354477A1 (en) 2004-01-26
CA2379560C (en) 2009-09-29
ECSP003589A (es) 2002-02-25
AU767349B2 (en) 2003-11-06
IL147455A0 (en) 2002-08-14
AR029175A1 (es) 2003-06-18
GB9918035D0 (en) 1999-09-29
KR100485289B1 (ko) 2005-04-27
ES2208395T3 (es) 2004-06-16
HK1046679A1 (zh) 2003-01-24
NO20020467L (no) 2002-03-20
ZA200200783B (en) 2003-04-30
SK285730B6 (sk) 2007-07-06
DE60005684T2 (de) 2004-07-29
DK1200435T3 (da) 2004-02-02
EP1200435A1 (en) 2002-05-02
JP2007217426A (ja) 2007-08-30
PT1200435E (pt) 2004-02-27
EP1200435B1 (en) 2003-10-01
CZ2002299A3 (cs) 2002-04-17
CO5180626A1 (es) 2002-07-30
TWI274754B (en) 2007-03-01
US6589950B1 (en) 2003-07-08
TW200524932A (en) 2005-08-01
RU2248977C2 (ru) 2005-03-27
CN1365360A (zh) 2002-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1213047C (zh) 酪氨酸蛋白激酶syk的嘌呤衍生物抑制剂
CN1028758C (zh) 吡唑并嘧啶酮类抗心绞痛剂的制备方法
CN1255403C (zh) 用作磷酸二酯酶抑制剂的β－咔啉衍生物
CN1045778C (zh) 具有p*de－ⅳ抑制活性的新型化合物
JP2009542645A (ja) Ｔｌｒ７のモジュレーターとして作用する８−オキソアデニン誘導体
JPWO2008114819A1 (ja) 新規アデニン化合物
EP2844657B1 (en) Therapeutic compounds
CN1047502A (zh) 8-取代黄嘌呤的制备方法
CN1477963A (zh) 有机化合物
CN1917875A (zh) 治疗呼吸疾病的苯并噻唑－2－酮β2肾上腺素受体激动剂与皮质类固醇的组合
AU728990B2 (en) New flavone compounds, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
CN1198158A (zh) 作为酪氨酸激酶抑制剂的双环4－芳烷基氨基嘧啶衍生物
CN101479245B (zh) 喹啉酮衍生物和其药物组合物
US9447092B2 (en) Pharmaceutically active compounds
IE852403L (en) 1h-indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1h-purine-2,6-diones
CN1649843A (zh) 新查耳酮衍生物及其应用
CN1726215A (zh) 作为pde4抑制剂的[1,7]二氮杂萘
US6248746B1 (en) 3-(arylalkyl) xanthines
CN1751043A (zh) 咪唑并(4,5－b)喹啉衍生物及其作为no－合酶抑制剂的应用
CN115785074A (zh) Parp7抑制剂及其用途
CN1022686C (zh) 一种内酰胺衍生物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20050803

Termination date: 20100728