KR20020015394A - 티로신 단백질 키나아제 Ｓｙｋ의 푸린 유도체 억제제 - Google Patents

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다렌 마크 리그랜드
헨리 매츠
키쓰 앨런 매니어
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시아오-링 콕크로프트
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한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터
노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물(식 중, X, R1, R2, R3및 R4는 본 명세서에서 정의된 바와 같음), 그의 제조 방법 및 제약으로서의 용도, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환을 치료하기 위한 그의 용도를 제공한다.
<화학식 I>

Description

티로신 단백질 키나아제 Ｓｙｋ의 푸린 유도체 억제제 {Purine Derivatives Inhibitors of Tyrosine Protein Kinase Syk}
본 발명은 유기 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 제약으로서의 용도에 관한 것이다.
보다 구체적으로는, 본 발명은
(a) 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물, 특히 제약으로서 사용하기 위한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태인 화학식 I의 화합물 및
(b) syk 키나아제로 매개된 질환의 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 정의되는 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서,
X는 산소 또는 황 원자 또는 NR5기이고,
R1은 임의로 히드록시, 알콕시, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 벤조시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 아랄킬기이거나, 또는 X가 NR5일 때, R1은 별법으로 헤테로시클릴기 또는 하기 화학식 II의 기일 수 있고,
R2, R3, R4, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, -N(R9)R10, -S02N(R1l)R12, C1-C4-알킬렌-SO2N(R11)R12또는 -CON(R13)R14이거나, 또는 R2, R3및 R4중 두 개, 또는 R6, R7및 R8중 두 개는 해당하는 벤젠 고리 상의 인접한 탄소 원자에 결합할 때, 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 5 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 카르보시클릭기 또는 고리 원자 중 1, 2 또는 3 개가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자인 5 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기를 나타내고,
R5는 수소 또는 알킬이고,
R9는 수소 또는 알킬이고, R10은 수소, 알킬 또는 -COR15(식 중, R15가 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 카르복시알킬 또는 알콕시카르보닐알킬임)이거나 또는 R9및 R10은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 고리 원자 중 1 또는 2 개가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자인 5 내지 6 개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기를 나타내고,
R11은 수소 또는 알킬이고, R12는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 카르복시알킬 또는 알콕시카르보닐알킬이거나, 또는 R11및 R12는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 고리 원자 중 1 또는 2 개가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자인 5 내지 6 개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기를 나타내고,
R13및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
화학식 I에서 R2, R3또는 R4중 R9, R10, R11, R12, R13또는 R14는 R6, R7또는 R8중의 각각의 기와 동일하거나 상이할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 2-(p-n-부틸아닐리노)-6-메톡시푸린, 2-(p-n-부틸아닐리노)-6-(메틸티오)푸린, 2,6-디(페닐아미노)푸린, 2,6-디(p-톨릴아미노)푸린 및 2-(p-톨릴아미노)-6-(페닐아미노)푸린을 제외한, 유리 형태 또는 염 형태로 정의되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 (i) X는 산소 또는 황이고, R1은 알킬이고,R2, R3및 R4중 두 개는 수소이고, R2, R3및 R4중 하나는 알킬이고, (ii) X는 NH이고, R1는 R6, R7및 R8중 두 개가 수소이고, 남은 하나가 수소 또는 알킬인 화학식 II의 기이고, R2, R3및 R4중 하나가 수소이고, 남은 두 개가 각각 수소 또는 알킬인 화학식 I의 화합물을 제외한 유리 형태 또는 염 형태로 정의되는 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
(a) X는 NR5이고, R1, R2, R3, R4및 R5가 상기에 정의된 바와 같되, 단 R1은 화학식 II의 기일 때, R6, R7및 R8이 각각 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, -N(R9)R10, -SO2N(R11)R12, C1-C4-알킬렌-SO2N(R11)R12또는 -CON(R13)R14이거나, R6, R7및 R8중 두 개가 해당하는 벤젠 고리에 인접한 탄소 원자에 결합할 때, 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 5 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 카르보시클릭기 또는 고리 중에 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 5 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기를 나타내거나, 또는 R6, R7및 R8중 1 개 또는 2 개가 수소인 것이거나, 또는
(b) X가 산소 또는 황이고, R1, R2, R3및 R4가 상기에 정의된 바와 같되, 단R1이 알킬이고, R2, R3및 R4가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, -N(R9)R10, -S02N(R11)R12, C1-C4-알킬렌-SO2N(R11)R12또는 -CON(R13)R14이거나, 또는 R2, R3및 R4중 2 개가 해당하는 벤젠 고리 상의 인접한 탄소 원자에 결합되었을 때, 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 5 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 카르보시클릭기 또는 고리 원자 중 1, 2 또는 3 개가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자인 5 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기를 나타내는, 유리 형태 또는 염 형태의 상기에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다.
"알킬"은 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 직쇄 또는 분지쇄 펜틸, 직쇄 또는 분지쇄 헥실, 직쇄 또는 분지쇄 헵틸, 직쇄 또는 분지쇄 노닐 또는 직쇄 또는 분지쇄 데실과 같은 C1-C10알킬일 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타낸다. 바람직한 알킬은 C1-C4알킬이다.
"알콕시"는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시를 나타내며, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 또는 직쇄 또는 분지쇄 펜톡시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시 또는 데실옥시와 같은 C1-C10알콕시일 수 있다. 바람직한 알콕시는 C1-C4알콕시이다.
"알케닐"은 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 이소부테닐, 또는 직쇄 또는 분지쇄 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐 또는 데세닐과 같은 C2내지 C10-알케닐일 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐을 의미한다. 바람직한 알케닐은 C2내지 C4알케닐이다.
"시클로알킬"은 3 내지 8 개의 고리 탄소 원자를 갖는 C3내지 C10-시클로알킬을 의미하고, 예를 들어, 1, 2 개 이상의 C1-C4알킬기, 특히 메틸기로 치환될 수 있는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로헵틸일 수 있다. 바람직한 시클로알킬은 C3-C6-시클로알킬이다.
"벤조시클로알킬"은 예를 들어 상기 언급된 C3내지 C10시클로알킬기 중 하나가 벤젠 고리에 대하여 두 개의 인접한 탄소 원자에 결합하는 시클로알킬기를 의미한다. 바람직한 벤조시클로알킬은 벤조-C5-C6-시클로알킬, 특히 벤조시클로헥실(테트라히드로나프틸)이다.
"시클로알킬알킬"은 C3내지 C10-시클로알킬기가 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 C3내지 C10-시클로알킬-C1-C10알킬을 의미하며, 예를 들어 상기에 언급한 C3-C10-시클로알킬기 중의 하나로 치환된 상기에 언급한 C1-C10-알킬기 중 하나, 특히C1-C4-알킬기 중 하나일 수 있다. 바람직한 시클로알킬알킬은 C3-C6-시클로알킬-C1-C4-알킬이다.
"아랄킬"은 C6-C10-아릴-C1-C10-알킬을 의미하며, 예를 들어 상기 언급한 C1-C10-알킬기 중 하나, 특히 페닐, 톨릴, 크실릴 또는 나프틸로 치환된 C1-C4-알킬기 중 하나일 수 있다. 바람직한 아랄킬은 페닐-C1-C4-알킬이고, 특히 벤질 또는 2-페닐에틸이다.
"헤테로시클릴"은 20 개 이하의 탄소 원자를 갖고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로 원자를 갖는 1가 헤테로시클릭 라디칼을 의미하며, 상기 라디칼은 고리 탄소 원자 또는 질소 원자와 결합하는 알킬, 알킬카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬 또는 아랄킬기를 임의로 갖고, 고리 탄소 원자를 통하여 분자의 잔기와 결합하며, 예를 들어 바람직하게는 피릴, 피리딜, 피페리딜, 푸릴, 테트라히드로푸릴 또는 티에닐과 같이 1 개의 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 모노시클릭 라디칼이거나, 또는 바람직하게는 이미다졸릴, 피리미디닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐과 같이 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 2 개의 헤테로 원자를 갖는 모노시클릭 라디칼일 수 있다. 바람직한 헤테로시클릴은 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖고, 고리 중에 1 또는 2 개의 질소 원자 또는 1 개의 질소 원자와 1 개의 산소 원자를 갖고, 고리 질소 원자 상에서 C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카르보닐 또는페닐-C1-C4-알킬로 임의로 치환된 모노시클릭 라디칼이다.
"알콕시알킬"은 1 개 이상의 알콕시기로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미하며, 예를 들어 상기 언급한 C1-C10-알킬기 중 하나, 특히 C1-C4-알콕시기 중 하나가 상기 언급한 C1-C10-알콕시기 중 하나, 바람직하게는 C1-C4-알콕시기 중 하나로 치환된 C1-C10-알콕시-C1-C10-알킬기일 수 있다. 바람직한 알콕시알킬은 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬이다.
"카르복시알킬"은 바람직하게는 주 탄소 원자상에서 카르복실기로 치환된 상기 언급한 C1-C10-알킬기 중 하나와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 예를 들어 C1-C10-알킬을 의미한다. 바람직한 카르복시알킬은 카르복시-C1-C4-알킬이다.
"알킬카르보닐"은 R16이 알킬, 예를 들어, 상기 언급된 C1-C10-, 바람직하게는 C1-C4-알킬기 중 하나와 같은 C1-C10-알킬인 R16CO기를 의미한다. 바람직한 알킬카르보닐은 C1-C4-알킬카르보닐, 예를 들어 R16이 C1-C4-알킬인 R16CO이다.
"알콕시카르보닐"은 R17이 알콕시기, 예를 들어, 상기 언급된 C1-C10-, 바람직하게는 C1-C4-알콕시기 중 하나와 같은 C1-C10-알콕시인 R17CO기를 의미한다. 바람직한 알콕시카르보닐은 C1-C4-알콕시카르보닐, 예를 들어 R17이 C1-C4-알콕시인 R17CO이다.
"알콕시카르보닐알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알콕시카르보닐기로 치환된 상기 언급한 C1-C10-, 바람직하게는 C1-C4-알킬 중 하나와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 예를 들어 C1-C10-알킬기를 의미한다. 바람직한 카르복시알킬은 카르복시-C1-C4-알킬이다.
"할로알킬"은 1 개 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 또는 염소 원자로 치환된 상기 언급된 C1-C10-알킬기 중 하나와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 예를 들어 C1-C10-알킬을 의미한다. 바람직한 할로알킬은 1, 2 또는 3 개의 불소 또는 염소 원자로 치환된 C1-C4-알킬이다.
"히드록시알킬"은 1, 2 또는 3 개의 히드록실기로 치환된 상기 언급된 C1-C10-알킬기 중 하나와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 예를 들어 C1-C10-알킬기를 의미한다. 바람직한 히드록시알킬은 1 개의 히드록실기로 치환된 C1-C4-알킬이다.
R2, R3및 R4중 하나, 또는 R6, R7및 R8중 하나가 수소인 경우, R2, R3및 R4의 두번째와 세번째, 또는 R6, R7및 R8의 두번째와 세번째는 각 벤젠 고리에 인접한 탄소 원자와 결합하고, 상기 인접한 탄소 원자와 함께 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기를 나타내고, R2, R3및 R4의 두번째와 세번째, 또는 R6, R7및 R8의 두번째와 세번째는 이들이 결합한 벤젠 고리와 함께, 1 개 이상의 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시기로 임의로 치환된 인데닐 또는 나프틸, 디히드로나프틸, 테트라히드로나프틸, 플루오레닐, 안트릴 또는 페난트릴과 같은 C9-C15-카르보시클릭기, 바람직하게는 C10-C15-카르보시클릭 방향족기 또는 테트라히드로나프틸을 나타낼 수 있거나; 또는 R2, R3및 R4의 두번째와 세번째, 또는 R6, R7및 R8의 두번째와 세번째는 이들이 결합한 벤젠 고리와 함께 고리 원자 중 1, 2 또는 3 개가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자인 9 내지 14 개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기, 예를 들어, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴 또는 카르바졸릴기(질소 원자 상에서 C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬 또는 페닐-C1-C4-알킬로 임의로 치환됨), 또는 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 디옥사나프틸(벤조디옥사닐), 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라노닐 또는 벤조푸라자닐과 같은 헤테로시클릭기, 바람직하게는 고리 원자 중 1 또는 2 개가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 9 내지 13 개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기를 나타낼 수 있다.
R9및 R10, 또는 R11및 R12가 이들이 결합한 질소 원자와 함께 헤테로시클릭기를 나타내는 경우, 헤테로시클릭기는 예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피페리딜 또는 피페라지닐기와 같이 고리 중에 1 또는 2 개의 질소 원자를 갖는 기로서, 고리 원자 중에 2 개의 질소 원자를 갖는 기는 두번째 질소 원자 상에서 C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐 또는 페닐-C1-C4-알킬기에 의해 임의로 치환된 기일 수 있거나, 또는 헤테로시클릭기는 1 개 이상의 고리 탄소 원자 상에서 C1-C4-알킬기에 의하여 치환될 수 있는 테트라히드로-옥사졸릴, 테트라히드로-이속사졸릴 또는 모르폴리노기와 같이 고리 중에 1 개의 질소 원자와 1 개의 산소 원자를 갖는 기일 수 있다.
바람직한 화학식 I의 화합물과 그의 염은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 III의 화합물이다.
상기 식에서,
R1은 상기와 같고, R1이 화학식 II의 기일 때, 이는 하기 화학식 IV의 기와 같고,
R2, R3, R4, R6, R7및 R8은 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 화학식 I과 화학식 III에서, R1은 C1-C10-알킬, 특히 C1-C4-알킬, C2-C10-알케닐, 특히, C2-C4-알케닐, C3-C10-시클로알킬, 특히 C3-C6-시클로알킬, 벤조-C3-C10-시클로알킬, 특히 벤조-C5-C6-시클로알킬, 페닐-C1-C10-알킬, 특히 페닐-C1-C4-알킬, 또는 C3-C10-시클로알킬-C1-C4-알킬, 특히 C3-C6-시클로알킬-C1-C4-알킬, 히드록시, 카르복시 또는 C1-C4-알콕시카르보닐기에 의해 임의로 치환된 기이거나, 또는
R1은 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖고, 고리 중에 1 또는 2 개의 질소 원자, 또는 1 개의 질소 원자와 1 개의 산소 원자가 고리 질소 원자 상에서 C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카르보닐 또는 페닐-C1-C4-알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릴 라디칼이거나, 또는
R1은 각각 R6, R7및 R8중 하나가 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이고,(i) R6, R7및 R8의 두번째와 세번째가 각각 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이거나, 또는 (ii) R6, R7및 R8의 두번째가 수소이고, R6, R7및 R8의 세번째가 카르복시, C1-C10-, 바람직하게는 C1-C4-알콕시카르보닐, 카르복시 C1-C10-, 바람직하게는 카르복시-C1-C4-알킬, C1-C10-알콕시카르보닐-C1-C10-알킬, 바람직하게는 C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬, -N(R9)R10, -SO2N(R11)R12, C1-C4-알킬렌-SO2N(R11)R12또는 -CON(R13)R14이거나, 또는 (iii) R6, R7및 R8의 두번째와 세번째가 해당하는 벤젠 고리의 인접한 탄소 원자에 결합하고, 상기 인접한 탄소 원자와 함께 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는 카르보시클릭기 또는 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖고, 고리 중에 1 또는 2 개의 질소 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릭기를 나타내는 화학식 II 또는 화학식 IV의 기이고,
R2, R3및 R4중 하나가 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이고 (a) R2, R3및 R4의 두번째와 세번째가 각각 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이거나, 또는 (b) R2, R3및 R4의 두번째가 수소이고, R2, R3및 R4의 세번째가 카르복시, C1-C10-, 바람직하게는 C1-C4-, 알콕시카르보닐, 카르복시-C1-C10-알킬, 바람직하게는 카르복시-C1-C4-알킬, C1-C10-알콕시카르보닐-C1-C10-알킬, 바람직하게는 C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬, -N(R9)R10, -SO2N(R11)R12, C1-C4-알킬렌-SO2N(R11)R12또는 -CON(R13)R14이거나, 또는 (c) R2, R3및 R4의 두번째와 세번째가 해당하는 벤젠 고리의 인접한 탄소 원자와 결합하고, 상기 인접한 탄소 원자와 함께 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는 카르보시클릭기 또는 고리 원자 중 1 또는 2 개가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자인 5 또는 10 개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기를 나타내고,
R9는 수소 또는 C1-C10-, 바람직하게는 C1-C4-, 알킬이고, R10은 수소, C1-C10-, 바람직하게는 C1-C4- 알킬, 또는 -COR15(식 중, R15는 C1-C10-, 바람직하게는 C1-C4- 알킬, C1-C10-할로알킬, 바람직하게는 C1-C4-할로알킬, C1-C10-알콕시-C1-C10-알킬, 바람직하게는 C1-C4-알콕시-, C1-C4-알킬, C1-C10-알콕시카르보닐, 바람직하게는 C1-C4-알콕시카르보닐, 카르복시-C1-C10-알킬, 바람직하게는 카르복시-C1-C4-알킬, 또는 C1-C10-알콕시카르보닐-C1-C10-알킬, 바람직하게는 C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬임)이거나, 또는 R9와 R10은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖고, 고리 중에 1 또는 2 개의 질소 원자 또는 1 개의 질소 원자와 1 개의 산소 원자를 갖는 헤테로시클릭기를 나타내며,
R11은 수소 또는 C1-C10-, 바람직하게는 C1-C4- 알킬이고, R12는 수소, C1-C10-, 바람직하게는 C1-C4-, 알킬, 히드록시-C1-C10-알킬, 바람직하게는 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C10-알콕시-C1-C10-알킬, 바람직하게는 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 카르복시-C1-C10-알킬, 바람직하게는 카르복시-C1-C4-알킬, 또는 C1-C10-알콕시카르보닐-C1-C10-알킬, 바람직하게는 C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬이거나, 또는 R11및 R12는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖고, 고리 중에 1 또는 2 개의 질소 원자, 또는 1 개의 질소 원자와 1 개의 산소 원자를 갖는 헤테로시클릭기를 나타내고,
R13및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C10-, 바람직하게는 C1-C4- 알킬이다.
바람직한 화학식 I 또는 III의 화합물 및 그의 염으로는 하기를 들 수 있다:
X는 NR5기이고,
R1은 임의로 히드록시, 카르복시 또는 C1-C4-알콕시카르보닐기로 치환된 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C3-C5-시클로알킬, 벤조-C5-C6-시클로알킬, 페닐-C1-C4-알킬 또는 C3-C5-시클로알킬-C1-C4-알킬기이거나, 또는 R1은 5 또는 6 개의 고리 원자를갖고, 고리 중에 1 또는 2 개의 질소 원자, 또는 1 개의 질소 원자와 1 개의 산소 원자를 갖고, 고리 질소 원자 상에서 C1-C4-알킬, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-알킬카르보닐 또는 페닐-C1-C4-알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릴 라디칼이거나, 또는 R1은 R6, R7및 R8중 하나가 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이고, (i) R6, R7및 R8의 두번째와 세번째가 각각 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이거나, 또는 (ii) R6, R7및 R8의 두번째가 수소이고, R6, R7및 R8의 세번째가 -N(R9)R10, -SO2N(R11)R12또는 -CON(R13)R14이거나, 또는 (iii) R6, R7및 R8의 두번째와 세번째가 해당하는 벤젠 고리 상의 인접한 탄소 원자에 결합하고, 상기 인접한 탄소 원자와 함께 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는 카르보시클릭기 또는 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖고, 고리 중에 1 또는 2 개의 질소 원자를 갖는 헤테로시클릭기를 나타내는 화학식 IV의 기이고, R2, R3및 R4중 하나는 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이고, (a) R2, R3및 R4의 두번째와 세번째가 각각 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이거나, 또는 (b) R2, R3및 R4의 두번째가 수소이고, R2, R3및 R4의 세번째가 카르복시, C1-C4-알콕시카르보닐, 카르복시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬, -N(R9)R10, -S02N(R11)R12, C1-C4-알킬렌-SO2N(R11)R12또는 -CON(R13)R14이거나, 또는 (c) R2, R3및 R4의 두번째와 세번째가 해당하는 벤젠 고리 상의 인접한 탄소 원자에 결합하고, 상기 인접한 탄소 원자와 함께 고리 원자 중 1 또는 2 개의 헤테로 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 5 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기를 나타내고,
R5는 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
R9는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, R10은 수소, C1-C4-알킬, 또는 -COR15(식 중, R15가 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐 또는 C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬이거나, 또는 R9및 R10은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 고리 중에 1 또는 2 개의 질소 원자, 또는 1 개의 질소 원자와 1 개의 산소 원자를 포함하는 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기를 나타내고,
R11은 수소 또는 C1-C4-알킬이고, R12는 수소, C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬이거나, 또는 R11및 R12는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 고리 중에 1 또는 2 개의 질소 원자, 또는 1 개의 질소 원자와 1 개의 산소 원자를 포함하는 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기를 나타내고,
R13및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬이다.
상기 언급한 화합물 중 보다 바람직한 화합물은 하기와 같다:
X는 NR5기이고,
R1은 임의로 히드록시로 치환된 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, 임의로 카르복시 또는 C1-C4-알콕시카르보닐로 치환된 C3-C5-시클로알킬, 벤조-C5-C6-시클로알킬, 임의로 히드록시로 치환된 페닐-C1-C4-알킬, C3-C5-시클로알킬-C1-C4-알킬, 6 개의 고리 원자를 갖거나, 고리 중에 1 또는 2 개의 질소 원자를 갖고, 고리 질소 원자 상에서 페닐-C1-C4-알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릴 라디칼이거나, 또는 R6, R7및 R8중 하나가 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이고, (i) R6, R7및 R8의 두번째와 세번째가 각각 수소이거나, 또는 (ii) R6, R7및 R8의 두번째가 수소이고, R6, R7및 R8의 세번째가 -N(R9)R10(식 중, R9가 수소 또는 C1-C4-알킬이고, R10이 -COR15(식 중,R15가 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시임)), S02N(R11)R12(식 중, R11및 R12는 각각 수소, C1-C4-알킬임) 또는 -CON(R13)R14(식 중, R13및 R14는 각각 수소임)이거나, (iii) R6, R7및 R8기의 두번째와 세번째가 해당하는 벤젠 고리 상의 인접한 탄소 원자에 결합하고, 상기 인접한 탄소 원자와 함께 6 개의 고리 원자를 갖는 카르보시클릭기 또는 고리 원자 중 2 개가 질소 원자인 5 개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기인 화학식 IV의 기이고,
R2, R3및 R4중 하나가 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이고, (a) R2, R3및 R4의 두번째와 세번째가 각각 독립적으로 수소, C1-C4-알콕시이거나, 또는 (b) R2, R3및 R4의 두번째가 수소이고, R2, R3및 R4의 세번째가 카르복시, C1-C4-알콕시카르보닐, 카르복시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬, -N(R9)R10(식 중, R9가 수소 또는 C1-C4-알킬이고, R10이 수소, C1-C4-알킬 또는 -COR15(식 중, R15가 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐 또는 C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬임)이거나 또는 R9및 R10이 이들이 결합한 질소 원자와 함께 1 또는 2 개의 고리 질소 원자를 포함하는 5 또는 6 개의 고리원자를 갖는 헤테로시클릭기(바람직하게는 피페라지닐, 피페리디노, 피롤리도닐), 또는 1 개의 고리 질소 원자와 1 개의 고리 산소 원자를 포함하는 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기(바람직하게는 모르폴리노)로서, 2 개의 고리 질소 원자를 갖는 헤테로시클릭기는 -R9-R10-라디칼 중에 질소 원자에 결합된 C1-C4-알킬, 히드록시 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐 또는 C1-C4-알콕시카르보닐알킬기를 임의로 갖고, 1 개의 고리 질소 원자와 1 개의 고리 산소 원자를 갖는 헤테로시클릭기는 고리 탄소 원자에 결합된 1 또는 2 개의 C1-C4알킬기를 임의로 가짐)이거나, 또는 R2, R3및 R4의 세번째가 -S02N(R11)R12(식 중, R11이 수소 또는 C1-C4-알킬이고, R12가 수소, C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬이거나, 또는 R11및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 또는 2 개의 고리 질소 원자(예를 들어, 피페리디노 또는 피페라지닐) 또는 1 개의 고리 질소 원자와 1 개의 고리 산소 원자(예를 들어, 모르폴리노)를 포함하는 6 개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기, -R11-R12-라디칼 중에 질소 원자에 결합된 C1-C4-알킬기를 임의로 갖는 2 개의 고리 질소 원자를 갖는 헤테로시클릭기를 나타냄)이거나, 또는 R2, R3및 R4의 세번째가C1-C4-알킬렌-SO2N(R11)R12(식 중, R11및 R12가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬임)이거나, 또는 R2, R3및 R4의 세번째가 -CON(R13)R14(식 중, R13및 R14가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬임)이거나, 또는 (c) R2, R3및 R4의 두번째와 세번째가 해당하는 벤젠 고리 상의 인접한 탄소 원자에 결합하고, 상기 인접한 탄소 원자와 함께 5 내지 9 개의 고리 원자를 갖고, 고리 원자 중 1 또는 2 개가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자인 헤테로시클릭기(특히, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 인돌릴, 벤조푸라노닐 또는 디옥사나프틸기)를 나타내고,
R5는 수소 또는 C1-C4-알킬이다.
화학식 I 또는 III의 화합물 및 그의 염 중 다른 바람직한 것은 X가 산소 원자이고, R1이 C1-C4-알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고, R2, R3및 R4중 하나가 수소이고, (i) R2, R3및 R4의 두번째가 수소이고, R2, R3및 R4의 세번째가 카르복시, C1-C4-알콕시카르보닐 또는 -N(R9)Rl0(식 중, R9및 R10은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 2 개의 고리 질소 원자 또는 1 개의 고리 질소 원자와 1 개의 고리 산소 원자를 포함하는 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기를 나타냄)이거나, 또는 (ii) R2, R3및 R4의 두번째와 세번째가 해당하는 벤젠 고리 상의 인접한 탄소 원자에 결합하고, 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖고, 고리 원자 중 1 또는 2 개가 질소 원자인 헤테로시클릭기를 나타내는 화합물이다.
화학식 I 또는 III의 화합물 및 그의 염 중 보다 바람직한 것은 X가 산소 원자이고, R1이 C1-C4-알킬 또는 C3-C5시클로알킬이고, R2, R3및 R4중 하나가 수소이고, (i) R2, R3및 R4의 두번째가 수소이고, R2, R3및 R4의 세번째가 카르복시, C1-C4-알콕시카르보닐 또는 -N(R9)Rl0(식 중, R9및 R10은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 1 개의 고리 질소 원자와 1 개의 고리 산소 원자를 포함하는 6 개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기를 나타냄)이거나, 또는 (ii) R2, R3및 R4의 두번째와 세번째가 해당하는 벤젠 고리 상의 인접한 탄소 원자에 결합하고, 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 5 개의 고리 원자를 갖고, 고리 원자 중 2 개가 질소 원자인 헤테로시클릭기를 나타내는 화합물이다.
X가 황 원자이고, R1이 C1-C4-알킬이고, R2, R3및 R4중 두 개가 수소이고, R2, R3및 R4의 세번째가 카르복시, C1-C4-알콕시카르보닐 또는 -N(R9)R10(식 중, R9는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, R10는 -COR15(식 중, R15는 C1-C4-알킬임)이거나, 또는 R9및 R10은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1 또는 2 개의 고리 질소 원자 또는 1 개의 고리 질소 원자와 1 개의 고리 산소 원자를 포함하는 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기, 바람직하게는 1 개의 고리 질소 원자와 1 개의 고리 산소 원자를 포함하는 6 개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기를 나타냄)인 화합물이다.
화학식 I으로 표현되는 화합물은 산 부가 염, 특히 제약상 허용되는 산 부가 염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가 염은 무기산, 예를 들어 불화수소산, 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산과 같은 할로겐화수소산, 질산, 황산, 인산; 유기산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산 및 부티르산과 같은 지방족 모노카르복실산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말산과 같은 지방족 히드록시산, 말레산 또는 숙신산과 같은 디카르복실산, 벤조산, p-클로로벤조산, 디페닐아세트산 또는 트리페닐아세트산과 같은 방향족 카르복실산, o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 또는 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산과 같은 방향족 수소산 및 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산과 같은 술폰산의 염이 있다. 상기 염들은 공지된 염-형성 방법에 의하여 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다.
또한, 산성(예를 들어, 카르복실기)를 함유하는 화학식 I의 화합물은 염기, 특히 당업계에 공지된 바와 같은 제약상 허용되는 염기와 함께 금속염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리토금속염(나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염)과 같은 적합한 염을 형성하거나, 암모니아 또는 제약상 허용되는 유기 아민 또는 헤테로시클릭 염기(에타놀아민, 벤질아민 또는 피리딘)과 같은 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 이 염은 공지된 염 형성 방법에 의하여 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다.
본 발명에 특히 바람직한 화합물은 하기 실시예에 기재하였다. 이들 중, 가장 바람직한 화합물은 하기와 같은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태, 특히 히드로클로라이드 또는 트리플루오로아세테이트 염 형태의 화학식 III의 화합물이다:
(i) X는 NH이고, R1은 시클로프로필이고, R2및 R4는 각각 수소이고, R3는 NHCOOC(CH3)3이거나, 또는
(ii) X는 NH이고, R1은 시클로프로필이고, R2및 R4는 각각 수소이고, R3는 모르폴리노이거나, 또는
(iii) X는 NH이고, R1은 시클로부틸이고, R2및 R4는 각각 수소이고, R3는 4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐이거나, 또는
(iv) X는 NH이고, R1은 시클로부틸이고, R2및 R4는 각각 수소이고, R3는 -N(CH3)COCH3이거나, 또는
(v) X는 NH이고, R1은 이소프로필이고, R2및 R4는 각각 수소이고, R3는 -S02N(CH3)2이거나, 또는
(vi) X는 NH이고, R1은 시클로프로필이고, R2및 R4는 각각 수소이고, R3는4-아세틸-1-피페라지닐이거나, 또는
(vii) X는 NH이고, R1은 tert-부틸이고, R2는 수소이고, R3및 R4는 함께 -CH2-O-CO-를 나타내거나, 또는
(viii) X는 O이고, R1은 시클로부틸이고, R2및 R4는 각각 수소이고, R3는 -N(CH3)COCH3이거나, 또는
(ix) X는 NH이고, R1은 시클로프로필이고, R2및 R4는 각각 수소이고, R3는 4-메틸-1-피페라지닐이거나, 또는
(x) X는 NH이고, R1은 tert-부틸이고, R2및 R4는 각각 수소이고, R3는 -N(CH3)COCH3이거나, 또는
(xi) X는 NH이고, R1은 이소프로필이고, R2및 R4는 각각 수소이고, R3는 -N(CH2CH3)COCH3이거나, 또는
(xii) X는 NH이고, R1은 시클로프로필이고, R2및 R4는 각각 수소이고, R3는 N(CH3)COCH2CH3이다.
또한, 본 발명은
(A) 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
(B) R2, R3또는 R4가 각각 알콕시카르보닐 또는 알콕시카르보닐알킬기인 상응하는 화학식 I의 화합물을 분해하여 R2, R3또는 R4가 카르복시 또는 카르복시알킬기인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계, 또는
(C) R2, R3또는 R4가 카르복시 또는 카르복시알킬기인 상응하는 화학식 I의 화합물을 적절하게 에스테르화시켜 R2, R3또는 R4가 알콕시카르보닐 또는 알콕시카르보닐알킬기인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계, 또는
(D) 상응하는 하기 화학식 VII의 화합물을 적절하게 아민화시켜 R2, R3또는 R4가 상기 정의된 화학식 -SO2N(R11)R12의 기인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계, 또는
(E) R2, R3또는 R4가 카르복시기인 상응하는 화학식 I의 화합물을 적절하게 아민화시켜 R2, R3또는 R4는 상기 정의된 화학식 -CON(R13)R14의 기인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계,
및 보호된 형태의 화학식 I의 생성된 화합물을 비보호된 형태의 상응하는 화합물로 임의로 전환시키는 단계,
및 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 생성된 화합물을 회수하는 단계
를 포함하는 화학식 I의 화합물과 그의 염의 제조 방법을 제공한다.
상기 식들에서,
X, R1, R2, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같고,
Y는 필요한 경우 제거가능한 보호기로 보호되는 반응과 관련된 기 이외의 화학식 V 및 VI의 화합물 중의 유리 관능기인 이탈기, 바람직하게는 브롬, 요오드 또는 특히 염소와 같은 할로겐이다.
상기 식에서,
R1은 상기 정의된 바와 같고,
R2 a, R3 a및 R4 a는 이들 중 하나 이상이 화학식 -SO2-Hal(식 중, Hal은 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬임)인 것을 제외하고는 각각 상기 정의된 R2, R3및 R4와 동일하다.
보호기, 그의 도입 및 그의 제거는 예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene et al., John Wiley & Sons Inc, Second Edition, 1991]에 기재되어 있다.
방법 변형(A)는 통상적인 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 통상적으로 불활성 유기 용매, 바람직하게는 디옥산 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 극성 용매 중에서 수행할 수 있다. 반응 온도는 통상적으로 50 내지 250 ℃이고, 바람직하게는 100 내지 150 ℃이다. 반응은 강산, 3급 염기 또는 바람직하게는 Ag, Cu, Li, Ni, Zn, La, Yb 또는 Sn와 같은 금속 이온에 의해 촉매화될 수 있다. 반응은 통상적으로 화학식 V의 화합물 1 당량 당 화학식 VI의 화합물 1 내지 5 당량, 예를 들어 1 내지 3 당량을 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 V 및 VI의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 화합물의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 또한, 화학식 V의 화합물은 예를 들어, W097/16452호에서 기재된 바와 같이, 또는 하기 실시예에서 기재하는 바와 같이 제조할 수 있다.
방법 변형(B)는 예를 들어, 통상적인 산- 또는 염기- 촉매화된 가수분해를 이용하는 에스테르 분해에 대한 통상적인 방법, 또는 하기 실시예에서 기재하는 바와 유사하게 수행될 수 있다.
방법 변형(C)는 통상적인 에스테르화 방법 또는 하기 실시예에서 기재하는 바와 유사하게 실시할 수 있다.
방법 변형(D)는 예를 들어, 화학식 VII의 할로술포닐 화합물과 화학식 HN(R11)R12(식 중, R11및 R12는 공지된 조건하에 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 반응시키는 통상적인 방법 또는 하기 실시예에서 기재하는 바와 유사한 방법으로 수행할 수 있다. 화학식 VII의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 화합물을 제조하는 데 사용되는 것과 유사한 방법, 예를 들어 할로술포닐기가 도입되는 벤젠 고리 상의 위치에서 비치환된 상응하는 화합물과 클로로술폰산과 같은 할로술폰화제를 반응시키는 방법, 즉 하기 실시예에서 기재하는 바와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
방법 변형(E)는 통상적인 방법, 예를 들어 상응하는 카르복시 화합물을 산 할라이드로 전환시키고, 아실 할라이드와 화학식 HN(R13)R14의 화합물(식 중, R13및 R14가 공지된 조건하에 상기 정의된 바와 같음)을 반응시키는 방법 또는 하기 실시예에 기재된 바와 유사하게 수행할 수 있다.
유리 형태의 화학식 I의 화합물은 통상적인 방법으로 염 형태로 전환될 수 있으며, 역으로 염 형태에서 유리 형태로도 전환시킬 수 있다. 유리 형태 또는 염형태의 화합물은 결정화에 사용된 용매를 함유하는 수화물 또는 용매화물의 형태로 얻을 수 있다.
화학식 I의 화합물은 반응 혼합물로부터 회수할 수 있고, 통상적인 방법으로 정제할 수 있다. 이성질체 혼합물은 예를 들어 분별 결정법과 같은 통상적인 방법으로 각각의 이성질체, 예를 들어 에난티오머들로 분리될 수 있다.
유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 제약으로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 제약으로서 사용하기 위한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다. 하기에 별법으로 "본 발명의 시약"으로서 언급되는 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 알레르기 반응을 일으키는 프로-염증 세포의 활성제인 티로신 단백질 키나아제 syk의 활성을 억제한다. 본 발명의 시약의 억제 효능을 하기 분석으로 예시할 수 있다.
이 분석으로, syk 키나아제에 의한 펩티드의 인산화에 대하여 본 발명의 시약의 효과를 측정하였다. 포스페이트는 아데노신 트리포스페이트(ATP)의 말단 포스페이트로부터 syk에 대한 공지된 특이 기질인 바이오틴-변형된 펩티드 바이오틴-EDPDYEWPSA(게노시스(Genosys)에서 구입)로 전사된다.33P-인산화 펩티드는 스트렙타비딘-폴리비닐톨루엔(PVT) 신틸레이션 프록시미티 어세이(SPA) 비즈(아머샴(Amersham)에서 구입)와 결합할 때, 방출하는 β-입자가 비즈내에서 형광단을 자극시켜 빛을 발생시킨다. 용액 중의 유리33P-ATP는 비즈가 용액으로부터 분리되어 부유하기 때문에 형광단을 자극시키지 않고, 그래서 비즈에 밀접하지 않는다. 그러므로, 신틸레이션 계수는 시험 화합물이 syk 키나아제에 의해 인산화를 억제시키는 정도에 대한 척도이다.
옵티플레이트(Optiplate)(캔베라 팩커드(Canberra Packard))의 웰에 (i) DMSO/증류수 (10 ㎕) 중에서 시험한 화합물, (ii) 1 mM 바이오틴-EDPDYEWPSA (5.5 ㎕), 300 μM ATP (18.3 ㎕) 및33P-ATP를 웰 당 0.1μCi33P-ATP(제조한 날에는 1.1 ㎕)를 첨가하기에 충분한 양으로 혼합하고, 증류수(80 mL) 중에 트리스-염기(0.36 g)을 용해시키고, 1M 염산으로 pH를 7.5로 조정하고, 1 M 수성 MgCl2(1.5 mL), 50 M 수성 나트륨 오르토바나데이트(30 ㎕) 및 1 M 수성 디티오트리에톨(150 ㎕)을 첨가하고, 증류수로 120 mL 까지의 부피를 만듬으로써 제조된 완충액(완충액 A)로 부피를 2.2 mL가 되게 함으로써 형성된 20 ㎕의 조성물, (iii) 완충액 A(20 ㎕) 중의 0.5 w/v% syk 키나아제를 첨가하였다. 플레이트를 진탕시키면서 30 분 동안 실온에서 인큐베이션시키고, 이후 리터 당 673.6 g 염화세슘, 20 mL 0.5 M EDTA 및 27.5 mg ATP(이나트륨염)를 함유하는 트리스-완충 식염수 373 mL 중에 500 mg 스트렙타비딘-PVT SPA 비즈를 재구성함으로써 제조된 150 ㎕의 혼합물을 모든 웰에 첨가함하으로써 반응을 종결하였다. 플레이트를 다시 진탕시키면서 30 분 동안 실온에서 인큐베이션한 후, 제조 업자의 지시에 따라 탑 실-에스(Top Seal-S)(캔버라 팩커드)를 사용하여 밀봉하고, 1 시간 동안 실온에서 방치하였다. 1 분 동안 각 웰을 계수하는 팩커드 탑카운트(Packard TopCount)를 사용하여 발생하는 신틸레이션을 계수하였다.
0% 내지 100% 억제 범위에 걸쳐 선택된 시험 화합물의 상이한 농도에서 방법을 반복하였고, 각 화합물에 대하여 syk 키나아제 인산화의 50% 억제가 발생하는 농도(IC50)는 통상적인 방법으로 농도-억제 곡선으로부터 측정하였다.
하기 기재된 실시예의 화합물은 상기 분석에서 약 1 μM 이하의 IC50값을 갖는다. 예를 들어, 하기 기재된 실시예 1 내지 7의 화합물은 각각 3 nM, 4 nM, 5 nM, 5 nM, 9 nM, 10 nM 및 10 nM의 IC50값을 갖고, 실시예 102 내지 104의 화합물은 각각 5 nM, 2 nM 및 3.6 nM의 IC50값을 갖고, 실시예 138, 141, 170, 172, 188 및 201의 화합물은 각각 14 nM, 4.5 nM, 10 nM, 6 nM, 5 nM 및 5 nM의 IC50값을 갖는다.
Syk 키나아제 억제 및 비만 세포에 대한 IgE-매개된 탈과립의 억제에 대하여, 본 발명의 시약은 syk 키나아제에 의해 매개된 질환, 특히 염증성 또는 알레르기성 증상의 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 치료는 증상 또는 예방 치료법일 수 있다.
따라서, 본 발명의 시약은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용하다. 본 발명이 적용가능한 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환은 내인성(비알레르기성) 천식 및 외인성(알레르기성) 천식 모두를 포함하는 임의의 유형 또는 발생의 천식이다. 또한, 천식의 치료는 의학상 주요 관심사인 확립된 환자 범주이며, 개시 또는 초기 천식으로 종종 확인되는 예를 들어, 천명 증상을 나타내고, "천명 유아"로진단되었거나 진단가능한 4세 또는 5세 미만인 환자를 채택한 치료로서 이해된다. (편리상, 이 특정 천식 상태를 "천명 유아 증후군"으로 부른다).
천식의 치료에 있어서, 예방학적 효능은 증상 발작, 예를 들어, 급성 천식 또는 기관지 수축제 발작의 감소된 횟수 또는 심각도, 폐 기능의 개선 또는 개선된 기도 반응 항진에 의해 증명될 것이다. 천식의 치료법에 있어서 예방학적 효능은 다른 증상 치료법, 즉 증상 발작이 발생하는 경우, 증상 발작을 제한하거나 중지시키거나 또는 그러기 위한 치료법, 예를 들어 항염증제 (예를 들어, 코르티코스테로이드) 또는 기관지 확장제에 대한 필요성의 감소에 의해 추가로 증명될 수 있다. 천식의 예방학적 잇점은 "아침 가라앉음 (morning dipping)"에 걸리기 쉬운 환자에게 특히 명백하다. "아침 가라앉음"은 인지성 천식 증후군이며, 상당한 퍼센트의 천식 환자에게 일상적이며, 임의의 미리 투여된 증후성 천식 치료법과는 보통 실질적으로 떨어진 시기에, 예를 들어 오전 약 4 시 내지 6 시 사이에 천식 발작을 특징으로 한다.
본 발명이 적용가능한 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 상태는 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법에 따라 발생하는 만성 기관지염 및 기종, 기관지확장증 및 기도 반응 항진의 악화를 포함하는 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 만성 폐쇄성 폐질환 또는 만성 폐쇄성 기도 질환(COPD 또는 COAD)이다. 또한 본 발명은 급성, 아라키디크, 카타르성, 크루푸스성, 만성 또는 결핵성 기관지염을 포함하는 임의의 유형 또는 내인성 기관지염의 치료에 적용가능하다. 본 발명이 적용가능한 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환은 알루미늄침착증, 탄분증, 석면증, 석분폐증, 첨모탈락증, 철침착증, 규폐증, 타바코증 및 면섬유흡입성폐렴을 포함하는, 임의의 유형 또는 발생의 진폐증(염증성이고, 통상적으로 직업성이고, 종종 기도 폐쇄를 수반하고, 만성 또는 급성이며, 먼지의 반복된 흡입에 의한 폐질환)을 포함한다.
항염증 활성에 관하여, 특히 호산구 활성의 억제와 관련하여, 본 발명의 시약은 또한 호산구 관련 질환, 예를 들어, 호산구증가증, 특히 기도 및(또는) 폐에 작용하는 과호산구증가증을 포함하는 기도의 호산구 관련 질환(예를 들어, 병든 폐 조직의 호산구성 침윤 포함) 뿐 아니라, 예를 들어 뢰플러 증후군, 호산구성 폐렴, 기생충(특히, 후생동물) 감염(열대성 호산구증가증 포함), 기관지 폐국군, 결절성 다발성 동맥염(처크 스트라우스 증후군 포함), 호산구성 육아종에 대하여 필연적이거나 부수적인 기도의 호산구 관련 질환 및 약물-반응으로 인하여 기도에 영향을 미치는 호산구 관련 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 시약은 또한 염증성 또는 알레르기성 상태의 피부, 예를 들어 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다발성 홍반, 포진성 피부염, 경피증, 백반, 과민성 맥관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루프스, 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 및 다른 염증성 또는 알레르기성 상태의 피부의 치료에 유용하다.
본 발명의 시약은 또한 다른 질병 또는 증상, 특히 염증성 요소를 갖는 질병 또는 증상의 치료, 예를 들어 결막염, 건성 각결막염, 및 춘계결막염과 같은 눈의 질병 및 증상의 치료, 알레르기성 비염을 포함하는 코에 영향을 미치는 질병, 및궤장성 대장염 및 크론병과 같은 염증성 장 질환의 치료에 사용될 수 있다.
염증성 증상, 예를 들어 염증성 기도 질환을 억제하는 본 발명의 시약의 효능은 기도 염증 또는 예를 들어 문헌[Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202: 49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:29242931; Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8]에 기재된 바와 같은 다른 염증성 증상을 갖고 있는 동물 모델, 예를 들어 마우스 또는 래트 모델로 설명할 수 있다.
본 발명의 시약은 또한 특히 상기 언급된 바와 같이 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에 있어서, 예를 들어 상기 약물의 치료 활성에 대한 약효 증가제로서 또는 상기 약물의 필요 투여량 또는 잠재적인 부작용을 감소시키기 위한 수단으로서 항염증제 또는 기관지확장제 약물과 함께 사용하기 위한 동시 치료제로서 유용하다. 본 발명의 시약은 고정된 제약 조성물 중에 항염증제 또는 기관지확장제와 혼합되거나, 항염증제 또는 기관지확장제와 별도로, 이전에, 동시에 또는 이후에 투여될 수 있다. 상기 항염증제로는 스테로이드, 특히 부데소나이드, 베클라메타손, 플루티카손 또는 모메타손과 같은 글루코코르티코스테로이드 및 카버골린, 브로모크립틴 또는 로피니롤과 같은 도파민 수용체 작용제를 들 수 있다. 상기 기관지확장제로는 항콜린제 또는 항무스카린제, 특히 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드 및 티오트로퓸 브로마이드를 들 수 있다. 본 발명의 시약과 스테로이드의 조합물은 예를 들어 COPD 또는 특히 천식의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 시약과 항콜린제 또는 항무스카린제 또는 도파민 수용체 작용제의 조합물은 예를 들어, 천식 또는 특히 COPD의 치료에 사용될 수 있다.
상기에 따라서, 본 발명은 또한 상기 기재된 바와 같이 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물 유효량을 이를 필요로 하는 피검자, 특히 인간 피검자에게 투여하는 것을 포함하는, syk 키나아제에 의해 매개된 질환, 예를 들어 염증성 또는 알레르기성 증상, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료 방법을 제공한다. 다른 측면에 있어서, 본 발명은 syk 키나아제에 의해 매개된 질환의 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한, 상기 기재된 바와 같은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 혐태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 시약은 임의의 적합한 경로, 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로 경구 투여; 예를 들어 정맥내 투여와 같은 비경구 투여; 예를 들어 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에는 흡입 투여; 예를 들어 알레르기성 비염의 치료에는 비강내 투여; 예를 들어 아토피성 피부염의 치료에는 피부에 국소 투여; 또는 예를 들어 염증성 장 질환의 치료에는 직장 투여할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 또한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물과 그의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 조성물은 상기 기재된 바와 같이 항염증제 또는 기관지확장제와 같은 동시 치료제를 함유할 수 있다. 상기 조성물은 통상적인 희석제 또는 부형제 및 생약 분야에 공지된 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 또한, 경구 투여형은 정제 및 캡슐을 포함할 수 있다. 국소 투여용 제제로는 크림제, 연고제, 겔제 또는 경피 전달 체계, 예를 들어 패치제의 형태를 취할 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 다른 분무 제제 또는 건조 분말 제제를 포함할 수 있다.
본 발명은 (A) 흡입 형태, 예를 들어 에어로졸 또는 다른 분무 조성물 또는 흡입용 입자, 예를 들어 미립자 형태의 본 발명의 시약, (B) 흡입 형태의 본 발명의 시약을 포함하는 흡입용 의약; (C) 흡입 장지와 연관된 흡입 형태의 본 발명의 시약을 포함하는 제약 제품; 및 (D) 흡입 형태의 본 발명의 시약을 함유하는 흡입 장치를 포함한다.
본 발명을 실시하는 데 사용되는 본 발명의 시약의 투여량은 물론 예를 들어, 치료하고자 하는 특정 증상, 기대하는 효과 및 투여의 설정에 따라서 변화시킬 수 있다. 일반적으로, 흡입 투여에 적합한 일일 투여량은 약 0.1 내지 100 mg/kg이며, 경구 투여에 적합한 일일 투여량은 약 1 내지 1000 mg/kg이다.
본 발명을 하기 실시예로 예시한다.
실시예에서 사용된 중간체들은 하기와 같이 제조하였다.
1.메타-(3,5-디메틸모르폴리노)아닐린
a. 메타-(3,5-디메틸모르폴리노)니트로벤젠
1-플루오로-3-니트로벤젠(2.8 g, 0.02 M)과 2,6-디메틸모르폴린(12.5 g, 0.12 M)을 100 ℃에서 66 시간 동안 DMSO(33 mL) 중에서 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 물(300 mL)에 부었다. 침전물을 여과하여 모으고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다; ES+ (M+Na) 258.96; mp 126.6 - 127.8 ℃.
b. 메타-(3,5-디메틸모르폴리노)아닐린
메타-(3,5-디메틸모르폴리노) 니트로벤젠(1a)(2 g, 8.5 mmol)을 에탄올(50 mL) 중에서 10% 탄소상 Pd(200 mg) 상에서 1.5 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 증발시켜 제거하여 오일을 수득하였다. 에난티오머를 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리할 수 있다. ES+ (M+1) 207.36
2. 메타-모르폴리노 아닐린
a. 메타-모르폴리노 니트로벤젠
DMSO(116 mL) 중의 1-플루오로-3-니트로벤젠(10 g, 0.07 M)과 모르폴린(33.5 g, 0.38 M)을 사용하여 문헌[Brown G.R. et al., Tet. Lett. 40(1999) 1219-1222]에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 침전된 생성물을 여과시켜 생성물을 수득하였다: mp 113.8 - 115.5 ℃.
b. 메타-모르폴리노 아닐린
메타-모르폴리노 니트로벤젠(2a)(2 g, 9.6 mmol)을 에탄올과 에틸아세테이트(50 mL/10 mL)의 혼합물 중에서 10% 탄소상 Pd(200 mg) 상에서 1 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 증발시켜 제거하여, 진공하에 건조시켜 고체를 수득하였다. ES+ (M+1) 179.35; mp 125.4 - 127.6 ℃.
3. 메타-(1-메틸피페라진)아닐린
a. 메타-(1-메틸피페라진)니트로벤젠
1-플루오로-3-니트로벤젠(8.5 mL, 0.08 M)과 1-메틸 피페라진(22.5 mL, 0.247 M)을 100 ℃에서 48 시간 동안 DMSO(100 mL) 중에서 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 물(500 mL)에 부었다. 수성 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고, 48 시간 후에 침전물을 여과하여 모으고, 냉수로 세척하고, 진공하에 건조시켰다; ES+ (M+1) 222, mp 107.5 - 108.2 ℃.
b. 메타-(1-메틸피페라진)아닐린
메타-(1-메틸피페라진)니트로벤젠(3a)(2 g, 0.009 M)을 에탄올(50 mL) 중에서 10% 탄소상 Pd(100 mg) 상에서 0.5 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 증발시켜 제거하여, 진공하에 건조시켜 오일을 수득하였다. ES+ (M+1) 191.5; mp 87.6 - 89.0 ℃.
4. 파라-(1-메틸피페라진)아닐린
a. 파라-(1-메틸피페라진)니트로벤젠
1-플루오로-4-니트로벤젠(8.5 mL, 0.08 M)과 1-메틸 피페라진(22.5 mL, 0.247 M)을 100 ℃에서 60 시간 동안 DMSO(100 mL) 중에서 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 물(500 mL)에 붓고, 침전물을 여과하여 모으고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다; ES+ (M+1) 222, mp 57.4 - 58.9 ℃.
b. 파라-(1-메틸피페라진)아닐린
파라-(1-메틸피페라진)니트로벤젠(4a)(2 g, 0.009 M)을 에탄올(50 mL) 중에서 10% 탄소상 Pd(250 mg) 상에서 5 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 증발시켜 제거하여 고체를 수득하였다. ES+ (M+1) 191.8; mp 101.5 - 103.4 ℃.
하기 화학식 VIII의 중간체 5a 내지 8b(식 중, Z는 NO2또는 NH2이고, 치환된피페라지닐기는 Z에 대하여 메틸 또는 파라임)들은 상기 방법과 유사하게 제조하였다. 이들을 유사한 제조 방법과 함께 하기 표에 나타내었다.
9. N-아세틸-N-에틸-4-아미노아닐린
a. N-아세틸-N-에틸-4-니트로아닐린
벤젠(15 mL) 중의 N-에틸 4-니트로아닐린(1.5 g, 9.026 mmol)의 현탁액에 아세틸클로라이드(10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 40 분 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시킨 후, 2N 중탄산나트륨과 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 생성물을 진공하에 건조시켰다; ES+ (M+1) 208.57
b. N-아세틸-N-에틸-4-아미노아닐린
N-아세틸-N-에틸-4-니트로아닐린(9a)(1.8 g, 8.64 mmol)을 THF(30 mL) 중에서 10% 탄소상 Pd(100 mg) 상에서 1.5 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 증발시켜 제거하였다. 생성물을 헥산 중에서 결정화시킨 후, 여과하고 진공하에서 건조시켰다; ES+ (M+1) 178.88
10. N-프로피오닐-N-메틸-4-아미노아닐린
a. N-프로피오닐-N-메틸-4-니트로아닐린
벤젠(30 mL) 중에 N-메틸-4-니트로아닐린(5 g, 32.86 mmol)을 사용하여 화합물(9a)와 유사한 방법으로 반응을 수행하였고, 프로피오닐 클로라이드(15 mL)로 처리하였다; ES+ (M+1) 208.88
b. N-프로피오닐-N-메틸-4-아미노아닐린
THF(75 mL) 중에 N-프로피오닐-N-메틸-4-니트로아닐린(10a)(6.8 g, 32.86 mmol), 10% 탄소상 Pd(447 mg)을 사용하여 화합물(9b)와 유사한 방법으로 반응을 수행하였다. 수소분해하여 오일을 수득하였다. ES+ (M+1) 178.87
11. 4-(에틸옥살릴아미도)아닐린
a. 4-(에틸옥살릴아미도)-1-tert-부틸 카르복실레이트 아닐린
디클로로메탄(15 mL) 중의 N-tert-부틸 카르복실레이트-1,4-페닐렌디아민(1 g, 4.8 mmol)과 트리에틸아민(1.34 mL)의 용액에 10 ℃에서 에틸 옥살릴 클로라이드(0.655 g, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 물로세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르와 헥산 중에서 현탁시켰다. 여과시킨 후 추가의 디에틸에테르/헥산으로 세척하고, 생성물을 진공하에 건조시켰다.
b. 4-(에틸옥살릴아미도)아닐린
10 ℃에서 디클로로메탄(25 mL) 중의 4-(에틸옥살릴아미도)-1-tert-부틸 카르복실레이트 아닐린(11a)(1.3 g, 4.2 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(5 mL)을 첨가하고, 5 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 진한 수산화암모늄을 첨가하여 염기화시키고, 에틸아세테이트(200 mL)로 희석하였다. 이를 물/얼음으로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 오렌지색 결정으로 수득하였다. mp 110 - 113 ℃.
12. 4-(메틸 말로닐아미도)아닐린
a. 디클로로메탄(15 mL) 중의 N-tert-부틸 카르복실레이트-1,4-페닐렌디아민(1 g, 4.8 mmol)과 트리에틸아민(2 mL)의 용액에 10 ℃에서 메틸 말로닐 클로라이드(1 mL, 9.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 40 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 현탁액을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다.
b. 4-(메틸 말로닐아미도)아닐린
10 ℃에서 디클로로메탄(25 mL) 중의 4-(메틸 말로닐아미도)-1-tert-부틸 카르복실레이트 아닐린(12a)(1.3 g, 4.2 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(5 mL)를 첨가하고, 5 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 이상계 혼합물을 0 ℃에서 교반하고, 진한 수산화암모늄을 첨가하여 염기화시키고, 에틸아세테이트(200 mL)로 희석시켰다. 이를 물/얼음으로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시킨 후 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 노란색 결정으로 수득하였다. mp 103 - 105 ℃.
13. 4-부틸아미도 아닐린
a. 4-(부틸아미도)-1-tert-부틸 카르복실레이트 아닐린
디클로로메탄(10 mL) 중의 N-tert-부틸 카르복실레이트-1,4-페닐렌디아민(0.6 g, 2.88 mmol)과 트리에틸아민(0.803 mL)의 용액에 10 ℃에서 부티릴 클로라이드(0.299 mL, 2.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 결정질 생성물을 수득하였다. ES+ (M+Na) 301.23
b. 4-(부틸아미도)아닐린
10 ℃에서 디클로로메탄(75 mL) 중의 4-(부틸아미도)-1-tert-부틸 카르복실레이트 아닐린(13a)(0.77 g, 2.77 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(2 mL)를 첨가하고, 18 시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 이상계 혼합물을 0 ℃에서 교반하고, 진한 수산화암모늄을 첨가하여 염기화시켰다. 이를 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시킨 후 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 결정질 형태로 수득하였다.
14. N-메틸 시클로프로필아민
a. N-카르보벤질옥시 시클로프로필아민
N-카르보벤질옥시 시클로프로필아민의 합성을 톨루엔(400 mL)와 물(400 mL) 중의 카르보벤질옥시클로라이드(56.3 g, 0.33 M), 시클로프로필아민(19.6 g, 0.344 M), 탄산나트륨(36.1 g, 0.34 M)을 사용하여 문헌[J. Heterocycl. Chem(1983), 1035]에 기재된 방법에 따라서 수행하였다. 생성물을 무색 결정으로 수득하였다. ES+ (M+1) 192.6.
b. N-메틸-N-카르보벤질옥시 시클로프로필아민
N-카르보벤질옥시 시클로프로필아민의 합성을 DMF(80 mL), 수산화나트륨(1.4 g) 및 메틸 요오다이드(4 mL) 중의 N-카르보벤질옥시 시클로프로필아민(14a)(10.5 g, 0.055 M)을 사용하여 문헌[J. Heterocycl. Chem(1983), 1035]에 기재된 방법에 따라서 수행하였다. 생성물을 진공 증류법으로 정제하였다. Bp 86 - 92 ℃, 0.02 Torr.
c. N-메틸 시클로프로필아민
N-메틸 시클로프로필아민의 합성을 에탄올(135 mL) 중의 N-메틸-N-카르보벤질옥시 시클로프로필아민(14b)(11.45 g, 0.0055 M), 진한 염산(4.32 mL), 10% 탄소상 Pd(700 mg)를 사용하여 문헌 [J. Heterocycl. Chem(1983), 1035]에 기재된 방법에 따라서 수행하였다. 생성물을 수득하고, 휘발성 용액으로 사용하였다.
15. 파라-(1-에틸피페라진)아닐린
a. 파라-(1-에틸피페라진)니트로벤젠
1-플루오로-4-니트로벤젠(0.54 mL, 0.005 M), 1-에틸 피페라진(1.9 mL, 0.015 M) 및 탄산칼륨(0.69 g, 0.005 M)을 85 ℃에서 N2하에 24 시간 동안 아세토니트릴(7 mL) 중에서 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 한데 합한 유기층을 염수로 2 회 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 증발시켜 고체를 수득하고, 필요한 경우 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제할 수 있다. ES+ (M+1) 236; mp. 79 - 81 ℃.
b. 파라-(1-에틸피페라진)아닐린
파라-(1-에틸피페라진)니트로벤젠(0.5 g, 0.002 M)을 에탄올/에틸아세테이트 혼합물(12.5 mL/2.5 mL) 중에서 10% 탄소상 Pd(50 mg) 중에서 24 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 증발시켜 제거하여 진공하에 건조시켜 고체를 수득하였다. ES+ (M+1) 206; mp. 77 - 78 ℃.
하기 화학식 VIII의 중간체 16a 내지 18b를 15a 및 15b와 유사하게 제조하였다. 이를 하기 표에 나타내었다.
파라-(1-히드록시피페리딘)니트로벤젠(19(a))을 1-플루오로-4-니트로벤젠과 4-히드록시피페리딘으로부터 화합물 15(a)와 유사하게 제조하였다. ES+ (M+1) 223.
파라-(1-히드록시피페리딘)아닐린(19(b))를 화합물 15(b) 내지 19(a)와 유사하게 제조하였다. TOF ES+ (M+1) 193.
20. 1-(4-아닐리노)-2-피롤리디온
1-(4-니트로페닐)-2-피롤리디온(1 g, 0.004 M)을 에틸아세테이트(75 mL), 5% 탄소상 Pd(160 mg) 중에서 18 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 증발시켜 제조하여 고체를 수득하였다. ES+ (M+1) 177. mp. 129 - 130 ℃.
21. 3,3-디메틸-1-(4-아닐리노)-2-아제티디논
3,3-디메틸-1-(4-니트로페닐)-2-아제티디논(985 mg, 0.004 M)을 에틸아세테이트(100 mL), 5% 탄소상 Pd(150 mg) 중에서 1 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를여과하여 제거하고, 용매를 증발시켜 제조하여 고체를 수득하였다. ES+ (M+1) 191. mp. 113 - 114 ℃.
화학식 III의 화합물을 하기 일반적인 방법 중 하나로 제조하였다.
방법 A: 화학식 V의 상응하는 2-클로로-6-치환 푸린을 화학식 VI의 적합한 아닐린 1.5 내지 3 당량과 함께 90 내지 190 ℃ 사이의 온도에서 2 내지 78 시간 동안 가열하였다. 필요한 생성물은 (i) 반응 혼합물로부터 침전시키고, 메탄올, 에탄올, 물 또는 디옥산으로 세척하고, 디옥산 중의 HCl로 처리하여 염산 염을 선택적으로 단리시키거나, 또는 (ii) 메탄올 또는 에탄올으로부터 농축시키거나, 또는 (iii) 농축시킨 후 플래시 실리카 크로마토그래피하거나 예비 HPLC로 직접 정제함으로써 단리시켰다.
방법 B: 화학식 V의 푸린을 화학식 VI의 아닐린 1.5 당량 및 디이소프로필에틸아민 1.5 당량과 함께 130 ℃에서 16 내지 96 시간 동안 가열시키는 것을 제외하고는 방법 A와 같이, 생성물을 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시킴으로써 단리시킨 후 에틸아세테으로 추출하고, 농축시키고, 플래시 실리카 크로마토그래피로 정제하였다.
방법 C: 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시키는 것을 제외하고, 1N NaOH 또는 NaHCO3포화 수용액으로 염기화시키는 것을 제외하고 방법 A와 같이 에틸아세테이트로 추출하고, 농축시키고, 플래시 실리카 크로마토그래피로 여과하여 제조하였다.
방법 D: 에탄올 중의 상응하는 에스테르, THF/수성 메탄올 또는 THF/물을 실온에서 1N NaOH 또는 LiOH 2.5 내지 13 당량으로 처리하였다. 혼합물을 1N 염산으로 중화시키고, 용매를 제거하였다. 생성물을 에탄올 중에서 용해시키고, 여과하고 여액을 증발시킴으로써 단리하였다.
방법 E: 방법 A와 같이, 진한 염산 또는 트리플루오로아세트산을 가열된 반응 혼합물에 첨가하였다.
방법 F: 방법 A와 같이, 생성물을 클로로술폰산으로 처리하였다. 400 μM의 생성된 술포닐 클로라이드의 용액을 화학식 HN(R13)R14의 적합한 아민 1M 용액에 첨가하고, 2 시간 후 용매를 제거하고 생성물을 예비 HPLC로 정제하였다.
방법 G: 방법 A와 같이, 은 트리플레이트(1 당량)을 가열된 반응 혼합물에 첨가하였다.
방법 H: 상응하는 카르복실산을 DMF 중에 용해시킨 화학식 HN(R13)R14의 적합한 아민 1 당량, 및 등량의 N-디메틸아미노피리딘 및 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트와 함께 20 ℃에서 16 시간 동안 DMF 중에서 교반하였다. 생성물을 1N 염산으로 처리하여 반응 혼합물로부터 침전시켜 단리한 후 플래시 실리카 크로마토그래피하여 정제하였다.
방법 I: 상응하는 카르복실산을 과량의 티오닐 클로라이드와 반응시켜 상응하는 산 클로라이드를 수득하고, 이를 화학식 HN(R13)R14의 적합한 아민 또는 벤젠 중의 적합한 알콜로 처리하였다. 생성물을 증발시켜 단리하고 예비 HPLC로 정제하였다.
방법 J: 화학식 V의 상응하는 2-클로로-6-치환 푸린과 화학식 VI의 적합한 아닐린(2.2 당량)을 140 ℃에서 50% 전력으로 10 분 동안 마이크로웨이브에서 가열한 후 메탄올로 분쇄하였다. 생성물을 여과하여 단리하였다.
실시예 1 내지 221을 나타내는 화학식 III의 제조된 화합물을 하기 표에 사용된 일반적인 방법과 함께 나타내었다. 표에 있어서, CyPr은 시클로프로필을 나타내고, CyBu는 시클로부틸을 나타내며, CyPe는 시클로펜틸을 나타내고, BnPp는 N-벤질피페리딜을 나타낸다.
특정의 상기 실시예의 제조 방법을 하기에 보다 상세하게 기술하였다.
약어는 하기와 같이 사용하였다.
NMP: N-메틸피롤리돈
DCM: 디클로로메탄
THF: 테트라히드로푸란
PyBOP: 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
DMAP: N,N-디메틸-4-아미노피리딘
DMF: 디메틸 포름아미드
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
TLC: 박층 크로마토그래피
실시예 5
a. 시클로프로필아민(6.65 g, 0.116 M)과 N,N-디이소프로필에틸아민(20.8 mL, 0.116 M)을 n-부탄올(200 mL) 중의 2,6-디클로로푸린(20 g, 0.106 M)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과하여 단리하고, n-부탄올로 세척하고, 진공하에 건조시켜 6-시클로프로필아미노-2-클로로푸린을 수득하였다. ES+ (M+1) 209.5; mp 249.7 ℃.
b. NMP(2.5 mL) 중의 6-시클로프로필아미노-2-클로로푸린(0.535 g, 2.5 mmol)과 모르폴리노아닐린(0.683 g, 3.8 mmol)의 용액을 130 ℃에서 교반하였다. 고체를 용해시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민(0.65 mL, 3.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 130 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고 수층을 에틸아세테이트(2×100 mL)로 추출하였다. 한데 합한 유기층을 증발시키고, 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(4% 메탄올:DCM)으로 정제하였다. 생성물을 갈색 고체로 단리하고, 진공하에 건조하였다. ES+ (M+1) 352; mp 201.9 - 203.7 ℃.
실시예 6
a. 시클로부틸아민(20 g, 0.28 M)과 N,N-디이소프로필에틸아민(50.4 mL, 0.28 M)을 n-부탄올(480 mL) 중의 2,6-디클로로푸린(48.4 g, 0.25 M)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과하여 단리하고, n-부탄올로 세척하고, 진공하에 건조하여 6-시클로부틸아미노-2-클로로푸린을 수득하였다. ES+ (M-1) 222.5; mp 237.8 ℃.
b. NMP(1 mL) 중의 6-시클로부틸아미노-2-클로로푸린(100 mg, 0.447 mmol), 4-아미노-N-메틸아세트아닐리드(220 mg, 1.34 mmol)의 용액을 아르곤하에 145 ℃에서 교반하였다. 7 시간 동안 용매를 증발시켜 제거한 후, 잔류물을 메탄올 중에서 현탁시키고, 현탁액을 3 분 동안 초음파처리하였다. 고체를 여과하여 분리하고, 차가운 메탄올로 세척하고, 진공하에 건조하였다; ES- (M-1) 350; mp 314 - 318 ℃.
실시예 19
a. NMP(2 mL) 중의 6-시클로프로필아미노-2-클로로푸린(5a)(0.209 g, 1 mmol)과 메틸 4-아미노벤조에이트(0.377 g, 2.5 mmol)의 용액을 130 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 4N 수산화나트륨으로 처리하여 pH14를 달성하였다. 용액을 에틸아세테이트(4×100 mL)로 추출하였다. 한데 합한 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 무색의 오일을 수득하였다. ES+ (M+1) 325.3.
실시예 34
a. N-메틸시클로프로필아민(50 mL)의 교반된 휘발성 용액에 2,6-디클로로푸린(1.3 g, 6.8 mmol)을 첨가하였다. 15 분 후, n-부탄올(3 mL)을 첨가하고, 현탁액을 40 ℃에서 1 시간 동안 초음파처리하였다. n-부탄올의 추가 분획을 첨가하고, 2.5 시간 동안 계속하여 초음파처리하였다. 혼합물을 주변 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 단리하고, 에테르/메탄올로 세척하고, 115 ℃에서 진공하에 건조시켜 6-N-메틸시클로프로필아미노-2-클로로푸린을 수득하였다. ES+ (M+1) 223.5; mp 234 - 235 ℃.
b. NMP(1.7 mL) 중의 6-N-메틸시클로프로필아미노-2-클로로푸린(0.2 g, 0.89 mmol)의 뜨거운 용액에 N-아미노인다졸(0.26 g, 1.96 mmol)과 진한 염산(7.7 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 107 ℃에서 20 시간 동안 교반하고, 주변 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 메탄올로 분쇄하였다. 고체를 여과하여 단리하고, 메탄올로 세척하고, 100 ℃에서 진공하에 건조시켰다. 고체를 실리카겔 크로마토그래피로 추가로 정제하고 메탄올로부터 결정화시켰다. ES+ (M+1) 321.3; mp 289 - 292 ℃.
실시예 75
a. NMP(25 mL) 중의 6-클로로부틸아미노-2-클로로푸린(6a)(5 g, 22.35 mmol)과 아닐린(6.1 mL, 67 mmol)의 용액을 150 ℃에서 6 시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. 주변 온도에서 16 시간 동안 방치한 후, 생성된 결정을 여과하여 단리하고, 디옥산(50 mL)으로 세척하고, 건조시켜 6-시클로부틸아미노-2-아닐리노푸린을 수득하였다. ES+ (M+1) 286.86; mp 312 - 314 ℃.
b. 6-시클로부틸아미노-2-아닐리노푸린(200 mg, 0.631 mmol)을 클로로술폰산(2 mL)에 조심스럽게 첨가하였다. 용액을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 주변 온도까지 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음/물(20 mL)에 적가하였다. 침전물을 여과하고, 냉수(5 mL)로 세척하였다. 고체 6-시클로부틸아미노-2-(4-클로로술포닐아닐리노)푸린을 NMP(2 mL) 중에 용해시켰다.
c. 에탄올(1 mL) 중의 메틸아민의 1M 용액에 NMP 중의 6-시클로부틸아미노-2-(4-클로로술포닐아닐리노)푸린의 용액 400 ㎕를 첨가하였다. 2 시간 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 예비 HPLC를 사용하여 정제하였다. ES+ (M+1) 374.4.
실시예 79
a. n-부탄올(3 mL) 중의 2,6-디클로로푸린(2 g, 10.6 mmol)의 현탁액에 에틸아민(THF 중의 2M)(15 mL)을 첨가하였다. 용액을 84 ℃에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 주변 온도로 냉각시키고 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 단리하고, n-부탄올, 메탄올과 에틸아세테이트로 세척하였다. ES+ (M+1) 197.5, 198.2; mp 237 - 239 ℃.
b. NMP(0.77 mL) 중의 6-에틸아미노-2-클로로푸린(200 mg, 1 mmol), 메틸-4-아미노벤조에이트(382 mg, 2.5 mmol)의 용액을 아르곤하에 123 ℃에서 교반하였다. 22 시간 후, 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 메탄올 중에서 현탁시키고, 현탁액을 3 분 동안 초음파처리하였다. 고체를 여과하여 분리하고, 이를 차가운 메탄올로 세척하고, 진공하에 건조시킨 후 실리카 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하였다. 생성물을 메탄올로부터 결정화하여 6-에틸아미노-2-(메틸-4-아미노벤조에이트)푸린을 수득하였다. ES+ (M+1) 312.84; mp 229 - 230 ℃.
c. THF/물(1:1)(55 mL) 중의 6-에틸아미노-2-(메틸-4-아미노벤조에이트)푸린(0.7 g, 2 mmol)의 현탁액에 물(17 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(1.1 g, 26 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 55 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 물 중에서 초음파처리하였다. 고체를 여과하여 제거하고, 여액을 진한 염산으로 중화시켰다. 침전물을 여과하여 단리하고, 물로 세척하고, 75 ℃에서 진공하에 건조시켰다. ES+ (M+1) 398.71; mp 301 - 303 ℃.
실시예 80
45 ℃에서 교반하면서 DMF(1 mL) 중의 6-에틸아미노-2-(메틸-4-아미노벤조산)푸린(79c)(50 mg, 0.1493 mmol)의 용액에 DMAP(20 mg)와 THF(0.5 mL) 중의 2M 에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃까지 냉각시키고, PyBOP(78 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 20 시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 물 중에 현탁시키고, 2 분 동안 초음파처리하였다. 1N 염산을 첨가하여 혼합물을 pH 4로 산성화시켰다. 생성물을 여과하여 단리하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 예비 TLC를 사용하여 생성물을 추가로 정제하여 결정질 고체를 수득할 수 있다. ES+ (M+1) 325; mp 295 ℃.
실시예 89
실시예 94a에서 제조된 6-에틸아미노-2-(메틸-4-아미노벤조일 클로라이드)의 현탁액 10 mL와 디메틸아민(메탄올 중 33% 용액)(2 mL)의 혼합물을 40 분 동안 초음파처리하고, 주변 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔류물을 물에서 현탁시켰다. 물을 가만히 따르고, 오일성 잔류물을 예비 HPLC로 정제하였다. 생성물을 뜨거운 메탄올로부터 결정화하여 70 ℃에서 진공하에 건조시켰다. ES+ (M+1) 325.64; mp 262 - 264 ℃.
실시예 94
a. 티오닐 클로라이드(12 mL) 중의 6-에틸아미노-2-(메틸-4-아미노벤조산)푸린(79c)(150 mg, 0.502 mmol)의 현탁액을 주변 온도에서 16 시간 동안 아르곤을 통하여 버블링시켜 진탕시켰다. 티오닐 클로라이드(5 mL)의 추가분을 첨가하고, 반응을 20 시간 동안 계속하였다. 잔류물 6-에틸아미노-2-(메틸-4-아미노벤조일 클로라이드)푸린을 벤젠(20 mL) 중에서 현탁시켰다.
b. 벤젠 중의 6-에틸아미노-2-(메틸-4-아미노벤조일 클로라이드)푸린의 현탁액 10 mL에 이소-프로판올(1.5 mL)과 트리에틸아민(0.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 초음파처리하고, 주변 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물과 함께 가열하였다. 생성된 결정질 고체를 여과하여 단리하고, 물로 세척하였다. 예비 HPLC로 추가로 정제하여 무색 고체를 수득하였다. ES-(M-1) 340.
실시예 96
a. 나트륨 금속(1.53 g, 0.067 M)을 90 ℃에서 질소하에 4 시간 동안 시클로부탄올(8 g, 0.11 M)과 무수 THF(20 mL)의 혼합물 중에서 용해시켰다. 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고, 2,6-디클로로푸린(4.39 g, 0.024 M)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후 빙초산(10 mL)과 물(30 mL)을 첨가하였다. 첨가물을 여과하여 단리하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 무색 고체 6-시클로부틸에테르-2-클로로푸린을 수득하였다. ES+ (M+1) 224.74; mp 247.6 - 249.7 ℃.
b. NMP(2 mL) 중의 6-시클로부틸에테르-2-클로로푸린(0.22 g, 0.98 mmol)의 현탁액에 은 트리플레이트(0.252 g, 0.98 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃까지 가열시켜 용해시켰다. 이 용액에 4-아미노-N-메틸 아세트아닐리드(0.402 g, 2.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물(10 mL)과 에틸아세테이트(20 mL)를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸아세테이트(2×30 mL)로 추출하였다. 한데 합한 유기층을 물(30 mL)로 세척하고, 염수(50 mL)로 포화시키고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하였다. ES+ (M+1) 352.72.
실시예 131
a. 무수 THF(8 mL) 중의 에탄에티올(0.93 mL, 12.5 mmol)의 용액에 수산화나트륨(0.48 g, 12.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 1.5 시간 동안 주변 온도에서 교반한 후, 2 시간 동안 환류하며 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켜 제거하고, 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-에탄머르캅토-2-클로로푸린을 수득하였다. ES+ (M+1) 215.3, 217.2; mp 262 - 263 ℃.
b. NMP(0.5 mL) 중의 6-에탄머르캅토-2-클로로푸린(107 mg, 0.5 mmol)과 4-아미노-N-메틸아세트아닐리드(246 mg, 1.5 mmol)의 용액을 140 ℃에서 17 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합무을 물에 붓고, 에틸아세테이트(3×50 mL)로 추출하였다. 한데 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 결정질 생성물을 수득하였다. ES+ (M+1) 342.76/343.46; mp 219 - 220 ℃.
실시예 220
실시예 6(500 mg, 1.42 mmol)의 생성물을 디클로로메탄(5 mL)와 물(5 mL)의 혼합물 중에 슬러리화하였다. 수성 4N 수산화나트륨을 첨가하여 수층의 pH를 10으로 조정하였따. 유기층을 버리고, 수층을 에틸아세테이트로 추출하엿다. 용액을 제거하고, 디클로로메탄 중에서 슬러리화시키고, 여과하고 건조시켜 고체를 무색 고체로 수득하였다. HPLC 체류 시간 2.669 분(휴렛 팩커드 켐스테이션(Hewlett Packard Chemstation) λ=254 nm, 포에노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C8 50 mm×0.2 mm 컬럼, 소공 크기 3 μM, 50 ℃; A = 시트레이트-포스페이트 완충액 pH3; B = 아세토니트릴; 구배 0.7 mL/분으로 3 분내에 0 내지 95% B)
다른 실시예들은 상기 표에서 나타낸 합성 방법(a 내지 J)에 적합한 상기의 각각의 상세한 실시예와 유사하게 제조하였다.
상기 실시예들에 대한 특성화 질량 분석 및 융점 데이타를 하기 표에 실시예의 염이 염-형성 산을 설명하는 것과 함께 나타내었다.

Claims (12)

  1. 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    X는 산소 또는 황 원자 또는 NR5기이고,
    R1은 임의로 히드록시, 알콕시, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 벤조시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 아랄킬기이거나, 또는 X가 NR5일 때, R1은 별법으로 헤테로시클릴기 또는 하기 화학식 II의 기일 수 있고,
    <화학식 II>
    R2, R3, R4, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, -N(R9)R10, -S02N(R1l)R12, C1-C4-알킬렌-SO2N(R11)R12또는 -CON(R13)R14이거나, 또는 R2, R3및 R4중 두 개, 또는 R6, R7및 R8중 두 개는 해당하는 벤젠 고리 상의 인접한 탄소 원자에 결합할 때, 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 5 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 카르보시클릭기 또는 고리 원자 중 1, 2 또는 3 개가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자인 5 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기를 나타내고,
    R5는 수소 또는 알킬이고,
    R9는 수소 또는 알킬이고, R10은 수소, 알킬 또는 -COR15(식 중, R15가 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 카르복시알킬 또는 알콕시카르보닐알킬임)이거나 또는 R9및 R10은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 고리 원자 중 1 또는 2 개가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자인 5 내지 6 개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기를 나타내고,
    R11은 수소 또는 알킬이고, R12는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 카르복시알킬 또는 알콕시카르보닐알킬이거나, 또는 R11및 R12는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 고리 원자 중 1 또는 2 개가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자인 5 내지 6 개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기를 나타내고,
    R13및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이되, 단 이 화학식 I의 화합물 중 2-(p-n-부틸아닐리노)-6-메톡시푸린, 2-(p-n-부틸아닐리노)-6-(메틸티오)푸린, 2,6-디(페닐아미노)푸린, 2,6-디(p-톨릴아미노)푸린 및 2-(p-톨릴아미노)-6-(페닐아미노)푸린은 제외한다.
  2. 제1항에 있어서, 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 III의 화합물인 화합물.
    <화학식 III>
    상기 식에서,
    R1이 제1항에서 정의된 바와 같고, R1이 화학식 II의 기일 경우 하기 화학식 IV의 기이며,
    <화학식 IV>
    R2, R3, R4, R6, R7및 R8이 제1항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 임의로 히드록시, 카르복시 또는 C1-C4-알콕시카르보닐기로 치환된 C1-C10-알킬, C2-Cl0-알케닐, C3-C10-시클로알킬, 벤조-C3-C10-시클로알킬, 페닐-C1-C10-알킬 또는 C3-C10-시클로알킬-C1-C4-알킬기이거나, 또는 R1이 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖고, 고리 중에 1 또는 2 개의 질소 원자, 또는 1 개의 질소 원자와 1 개의 산소 원자를 갖고, 고리 질소 원자 상에서 C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카르보닐 또는 페닐-C1-C4-알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릴 라디칼이거나, 또는
    R1이 각각 R6, R7및 R8중 하나가 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이고, (i) R6, R7및 R8의 두번째와 세번째가 각각 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이거나, 또는 (ii) R6, R7및 R8의 두번째가 수소이고, R6, R7및 R8의 세번째가 카르복시, C1-C10-알콕시카르보닐, 카르복시 C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시카르보닐-C1-C10-알킬, -N(R9)R10, -SO2N(R11)R12, C1-C4-알킬렌-S02N(R11)R12또는 -CON(R13)R14이거나, 또는 (iii) R6, R7및 R8의 두번째와 세번째가 해당하는 벤젠 고리 상의 인접한 탄소 원자에 결합하여, 상기 인접한 탄소 원자와 함께 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는 카르보시클릭기, 또는 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖고 고리 중에 1 또는 2 개의 질소 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릭기를 나타내는 화학식 II 또는 화학식 IV의 기이고,
    R2, R3및 R4중 하나가 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이고, (a) R2, R3및 R4의 두번째와 세번째가 각각 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이거나, 또는 (b) R2, R3및 R4의 두번째가 수소이고, R2, R3및 R4의 세번째가 카르복시, C1-C10알콕시카르보닐, 카르복시-C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시카르보닐-C1-C10-알킬, -N(R9)R10, -S02N(R11)R12, C1-C4-알킬렌-SO2N(R11)R12또는 -CON(R13)R14이거나, 또는 (c) R2, R3및 R4의 두번째와 세번째가 해당하는 벤젠 고리 상의 인접한 탄소 원자에 결합하고, 상기 인접한 탄소 원자와 함께 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는 카르보시클릭기 또는 고리 원자 중 1 또는 2 개가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자인 5 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기를 나타내고,
    R9가 수소 또는 C1-C10-이고, R10이 수소, C1-C10-알킬, 또는 -COR15(식 중, R15가 C1-C10-알킬, C1-C10-할로알킬, C1-C10-알콕시-C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시카르보닐, 카르복시-C1-C10-알킬 또는 C1-C10-알콕시카르보닐-C1-C10-알킬임)이거나, 또는 R9및 R10이 이들이 결합한 질소 원자와 함께 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖고, 고리 중에 1 또는 2 개의 질소 원자, 또는 1 개의 질소 원자와 1 개의 산소 원자를 갖는 헤테로시클릭기를 나타내고,
    R11이 수소 또는 C1-C10-알킬이고, R12가 수소, C1-C10-알킬, 히드록시-C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시-C1-C10-알킬, 카르복시-C1-C10-알킬, 또는 C1-C10-알콕시카르보닐-C1-C10-알킬이거나, 또는 R11및 R12가 이들이 결합한 질소 원자와 함께 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖고, 고리 중에 1 또는 2 개의 질소 원자, 또는 1 개의 질소 원자와 1 개의 산소 원자를 갖는 헤테로시클릭기를 나타내고,
    R13및 R14가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C10-알킬인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 NR5기이고,
    R1이 임의로 히드록시, 카르복시 또는 C1-C4-알콕시카르보닐기로 치환된 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C3-C5-시클로알킬, 벤조-C5-C6-시클로알킬, 페닐-C1-C4-알킬 또는 C3-C5-시클로알킬-C1-C4-알킬기이거나, 또는 R1이 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖고, 고리 중에 1 또는 2 개의 질소 원자, 또는 1 개의 질소 원자와 1 개의 산소 원자를 갖고, 고리 질소 원자 상에서 C1-C4-알킬, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-알킬카르보닐 또는 페닐-C1-C4-알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릴 라디칼이거나, 또는 R1이 R6, R7및 R8중 하나가 수소, C1-C4-알킬 또는 알콕시이고, (i) R6, R7및 R8의 두번째와 세번째가 각각 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이거나, (ii) R6, R7및 R8의 두번째가 수소이고, R6, R7및 R8의 세번째가 -N(R9)R10, -S02N(R11)R12또는 -CON(R13)R14이거나, (iii) R6, R7및 R8의 두번째 및 세번째가 해당하는 벤젠 고리 상의 인접한 탄소 원자에 결합하고, 상기 인접한 탄소 원자와 함께 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는 카르보시클릭기 또는 고리 원자 중 1 또는 2 개가 질소 원자인 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기인 화학식 IV의 기이고,
    R2, R3및 R4중 하나가 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이고, (a) R2, R3및 R4의 두번째와 세번째가 각각 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이거나 (b) R2, R3및 R4의 두번째가 수소이고, R2, R3및 R4의 세번째가 카르복시, C1-C4-알콕시카르보닐, 카르복시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬, -N(R9)R10, -S02N(R11)R12, C1-C4-알킬렌-SO2N(R11)R12또는 -CON(R13)R14이거나, 또는 (c) R2, R3및 R4의 두번째와 세번째가 해당하는 벤젠 고리 상의 인접한 탄소 원자에 결합하고, 상기 인접한 탄소 원자와 함께 5 내지 10 개의 고리 원자를 갖고, 고리 원자 중 1 또는 2 개가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자인 헤테로시클릭기를 나타내고,
    R5가 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
    R9가 수소 또는 C1-C4-알킬이고, R10이 수소, C1-C4-알킬, 또는 -COR15(식 중, R15가 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐 또는 C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬임)이거나, 또는 R9및 R10이 이들이 결합한 질소 원자와 함께 고리 중에 1 또는 2 개의 고리 질소 원자, 또는 1 개의 고리 질소 원자와 1 개의 고리 산소 원자를 포함하는 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기를 나타내고,
    R11이 수소 또는 C1-C4-알킬이고, R12가 수소, C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬이거나, 또는 R11과 R12가 이들이 결합한 질소 원자와 함께 고리 중에 1 또는 2 개의 고리 질소 원자, 또는 1 개의 고리 질소 원자와 1 개의 고리 산소 원자를 포함하는 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기를 나타내고,
    R13및 R14가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 산소 원자이고, R1이 C1-C4-알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고, R2, R3및 R4중 하나가 수소이고, (i) R2, R3및 R4의 두번째가 수소이고, R2, R3및 R4의 세번째가 카르복시, C1-C4-알콕시카르보닐 또는 -N(R9)Rl0(식 중, R9및 R10은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 고리 중에 2 개의 고리 질소 원자 또는 1 개의 고리 질소 원자와 1 개의 고리 산소 원자를 포함하는 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기를 나타냄)이거나, 또는 (ii) R2, R3및 R4의 두번째와 세번째가 해당하는 벤젠 고리 상의 인접한 탄소 원자에 결합하고, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖고, 고리 원자 중 1 또는 2 개가 질소 원자인 헤테로시클릭기를 나타내는 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 황 원자이고, R1이 C1-C4-알킬이고, R2, R3및 R4중 두 개가 수소이고, R2, R3및 R4의 세번째가 카르복시, C1-C4-알콕시카르보닐 또는 -N(R9)R10(식 중, R9는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, R10는 -COR15(식 중, R15는 C1-C4-알킬임)이거나, 또는 R9및 R10이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 고리 중에 1 또는 2 개의 고리 질소 원자 또는 1 개의 고리 질소 원자와 1 개의 고리 산소 원자를 포함하는 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭을 나타냄)인 화합물.
  7. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 III의 화합물.
    <화학식 III>
    상기 식에서,
    (i) X는 NH이고, R1은 시클로프로필이고, R2및 R4는 각각 수소이고, R3는 NHCOOC(CH3)3이거나, 또는
    (ii) X는 NH이고, R1은 시클로프로필이고, R2및 R4는 각각 수소이고, R3는 모르폴리노이거나; 또는
    (iii) X는 NH이고, R1은 시클로부틸이고, R2및 R4는 각각 수소이고, R3는 4-tert-부톡시카르보닐-1-피페라지닐이거나; 또는
    (iv) X는 NH이고, R1은 시클로부틸이고, R2및 R4는 각각 수소이고, R3는 -N(CH3)COCH3이거나; 또는
    (v) X는 NH이고, R1은 이소프로필이고, R2및 R4는 각각 수소이고, R3는 -S02N(CH3)2이거나; 또는
    (vi) X는 NH이고, R1은 시클로프로필이고, R2및 R4는 각각 수소이고, R3는 4-아세틸-1-피페라지닐이거나; 또는
    (vii) X는 NH이고, R1은 tert-부틸이고, R2는 수소이고, R3및 R4는 함께 -CH2-O-CO-를 나타내거나; 또는
    (viii) X는 O이고, R1은 시클로부틸이고, R2및 R4는 각각 수소이고, R3는 -N(CH3)COCH3이거나; 또는
    (ix) X는 NH이고, R1은 시클로프로필이고, R2및 R4는 각각 수소이고, R3는 4-메틸-1-피페라지닐이거나; 또는
    (x) X는 NH이고, R1은 tert-부틸이고, R2및 R4는 각각 수소이고, R3는 -N(CH3)COCH3이거나; 또는
    (xi) X는 NH이고, R1은 이소프로필이고, R2및 R4는 각각 수소이고, R3는 -N(CH2CH3)COCH3이거나; 또는
    (xii) X는 NH이고, R1은 시클로프로필이고, R2및 R4는 각각 수소이고, R3는 -N(CH3)COCH2CH3이다.
  8. 제약으로 사용하기 위한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    X는 산소 또는 황 원자 또는 NR5기이고,
    R1은 임의로 히드록시, 알콕시, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 벤조시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 아랄킬기이거나, 또는 X가 NR5일 때, R1은 별법으로 헤테로시클릴기 또는 하기 화학식 II의 기일 수 있고,
    <화학식 II>
    R2, R3, R4, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, -N(R9)R10,S02N(R1l)R12, C1-C4-알킬렌-SO2N(R11)R12또는 -CON(R13)R14이거나, 또는 R2, R3및 R4중 두 개, 또는 R6, R7및 R8중 두 개는 해당하는 벤젠 고리 상의 인접한 탄소 원자에 결합할 때, 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 5 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 카르보시클릭기 또는 고리 원자 중 1, 2 또는 3 개가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자인 5 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기를 나타내고,
    R5는 수소 또는 알킬이고,
    R9는 수소 또는 알킬이고, R10은 수소, 알킬 또는 -COR15(식 중, R15가 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 카르복시알킬 또는 알콕시카르보닐알킬임)이거나 또는 R9및 R10은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 고리 원자 중 1 또는 2 개가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자인 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기를 나타내고,
    R11은 수소 또는 알킬이고, R12는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 카르복시알킬 또는 알콕시카르보닐알킬이거나, 또는 R11및 R12는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 고리 원자 중 1 또는 2 개가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자인 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기를 나타내고,
    R13및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 그의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  10. syk 키나아제에 의해 매개된 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  11. 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  12. (A) 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
    (B) R2, R3또는 R4가 각각 알콕시카르보닐 또는 알콕시카르보닐알킬기인 상응하는 화학식 I의 화합물을 분해하여 R2, R3또는 R4가 카르복시 또는 카르복시알킬기인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계, 또는
    (C) R2, R3또는 R4가 카르복시 또는 카르복시알킬기인 상응하는 화학식 I의 화합물을 적절하게 에스테르화시켜 R2, R3또는 R4가 알콕시카르보닐 또는 알콕시카르보닐알킬기인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계, 또는
    (D) 상응하는 하기 화학식 VII의 화합물을 적절하게 아민화시켜 R2, R3또는 R4가 상기 정의된 화학식 -SO2N(R11)R12의 기인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계, 또는
    (E) R2, R3또는 R4가 카르복시기인 상응하는 화학식 I의 화합물을 적절하게 아민화시켜 R2, R3또는 R4가 상기 정의된 화학식 -CON(R13)R14의 기인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계,
    및 보호된 형태의 화학식 I의 생성된 화합물을 비보호된 형태의 상응하는 화합물로 임의로 전환시키는 단계,
    및 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 생성된 화합물을 회수하는 단계
    를 포함하는 화학식 I의 화합물과 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 V>
    <화학식 VI>
    상기 식들에서,
    X, R1, R2, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같고,
    Y는 필요한 경우 제거가능한 보호기로 보호되는 반응과 관련된 기 이외의 화학식 V 및 VI의 화합물 중의 유리 관능기인 이탈기이다.
    <화학식 VII>
    상기 식에서,
    R1은 상기 정의된 바와 같고,
    R2 a, R3 a및 R4 a는 이들 중 하나 이상이 화학식 -SO2-Hal(식 중, Hal은 할로겐임)인 것을 제외하고는 각각 상기 정의된 R2, R3및 R4와 동일하다.
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