CN1209063A - 玻连蛋白受体拮抗剂 - Google Patents

玻连蛋白受体拮抗剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1209063A
CN1209063A CN96180114A CN96180114A CN1209063A CN 1209063 A CN1209063 A CN 1209063A CN 96180114 A CN96180114 A CN 96180114A CN 96180114 A CN96180114 A CN 96180114A CN 1209063 A CN1209063 A CN 1209063A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
ethyl
carbonyl
chemical compound
pyridine radicals
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN96180114A
Other languages
English (en)
Inventor
F·E·阿利
W·E·邦迪内尔
R·M·克南
T·W·F·库
W·H·米勒
J·萨马仁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
Publication of CN1209063A publication Critical patent/CN1209063A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

公开式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐:其中:A是纤维蛋白原拮抗剂模板;W为－(CHRg)a－U－(CHRg)b－V－形式的连接部分;Q1、Q2、Q3和Q4独立为N或C－Ry,只要Q1、Q2、Q3、Q4不超过一个为N;R1为H或C1－6烷基,C3－7环烷基－C0－6烷基或Ar－C0－6烷基;Rg为H或C1－6烷基,Het－C0－6烷基、C3－7环烷基－C0－6烷基或Ar－C0－6烷基;Rk为Rg,－C(O)Rg或－C(O)RgRi为H、C1－6烷基、Het－C0－6烷基、C3－7环烷基－C0－6烷基、Ar－C0－6烷基、Het－C0－6烷基－U’－C1－6烷基、C3－7环烷基－C0－6烷基－U’－C1－6烷基或Ar－C0－6烷基－U’－C1－6烷基;Ry为H、卤素、－ORg、－SRg、－CN、－NRgRk、－NO2、－CF3、CF3S(O)r－、－CO2Rg、－CORg或－CONRg 2或可选为卤素、－ORg、－SRg、－CN、－NRgR”、－NO2、－CF3、R’S(O)3、－CO2Rg、－CORg或－CONRg 2取代的C1－6烷基;U和V不存在或为CO、CRg 2、C(=CRg 2)、S(O)C、O、NRg、CRgORg、CRg(ORk)CRg 2、CRg 2CRg(ORk)、C(O)CRg 2、CRg 2C(O)、CONRi、NRiCO、OC(O)、C(O)O、C(S)O、OC(S)、C(S)NRg、NRgC(S)、S(O)2NRg、NRgS(O)2N=N、NRgNRg、NRgCRg 2、NRgCRg 2、、CRg 2O、OCRg 2、CRg=CRg、C≡C、Ar或Het;a为0、1、2或3;b为0、1或2;c为0、1或2;r为0、1或2;u为0或1;上述化合物为用于治疗骨质疏松的玻连蛋白受体拮抗剂。

Description

玻连蛋白受体拮抗剂
本发明的范围
本发明涉及抑制玻连蛋白受体和用于治疗显示玻连蛋白受体被抑制的疾病例如炎症、癌、血管生成、动脉粥样硬化、再狭窄、以及骨吸收为诱因的疾病的药学活性化合物。
本发明的背景
整联蛋白为一类超家族细胞粘附受体，它们为表达在各类细胞上的透膜糖蛋白。这些细胞表面粘附受体包括gpⅡb/Ⅲa，即纤维蛋白原受体和αvβ3，即玻连蛋白受体。纤维蛋白原受体gpⅡb/Ⅲa表达在血小板表面上，它介导血小板的聚集并在出血伤口部位形成止血凝块(Philips,et,al.,Blood.,1988,71,831.)。
玻连蛋白受体αvβ3可表达在多种细胞上，包括内皮细胞、平滑肌细胞、破骨细胞及肿瘤细胞，因而它具有广泛的功能。据认为，表达在破骨细胞膜上的αvβ3受体在骨质吸收过程中起作用并且与骨质疏松症的发生有关(Ross,et al.,J.Biol,Chem.,1987,262,7703；Fisher,et al.,Endocrinology 1993,132,1411；Bertolini et al.,J.Bone Min.Res.,6,Sup.,1,S146,252；EP 528587和528586)。表达在人主动脉平滑肌细胞上的αvβ3受体刺激其游走进入新血管内膜，从而导致动脉粥样硬化和血管成形术后再狭窄的形成(Brown,et al.,Cardiovascular Res.,1994,28,1815)。此外，一项最近的研究表明αvβ3拮抗剂能够通过诱导血管原的吞噬作用以促进肿瘤消退(Brooks,et al,Cell,1994,79,1157)。因此，能够阻断玻连蛋白受体的制剂可用于治疗该受体介导的疾病如骨质疏松症、动脉粥样硬化、再狭窄和癌症。
Alig等(欧洲专利号0381033)、Hartman等(欧洲专利号0540334)、Blackburn等(世界专利号93/08174)、Bondinell等(世界专利号95/18619)、Bondinell等(世界专利号94/14776)、Blackburn等(世界专利号94/04057)、Egbertson等(欧洲专利号0478328)、Sugihara等(欧洲专利号529858)、Porter等(欧洲专利号0542363)及Fisher等(欧洲专利号0635492)和其他许多的人公开了部分用于选择抑制纤维蛋白原受体的化合物。PCT/US95/08306(申请日为1995年6月29日，Smithkline Boecham Corp)和PCT/US 95/08146(Smithikline beecham corp)公开了玻连蛋白受体的选择性拮抗剂。然而，有效的玻连蛋白受体拮抗剂化合物的报道极少。目前已经发现其某些被适当取代的氨基吡啶化合物是有效的玻连蛋白受体抑制剂。特别是，已发现氨基吡啶部分可与纤维蛋白原拮抗剂模板结合以制备比抑制纤维蛋白原受体更有效的抑制玻连蛋白受体的化合物。
本发明的概述
本发明包括如下文所述的式(Ⅰ)化合物，它具有抑制玻连蛋白受体的药理学活性并用于治疗炎症、癌症、心血管紊乱如动脉粥样硬化和再狭窄，以及由骨质吸收为诱因的疾病如骨质疏松症。
本发明也是一种药用组合物，它包括根据式(Ⅰ)的化合物和药学上可接受的载体。
本发明还是一种治疗由玻连蛋白受体介导的疾病的方法。具体地说，本发明的化合物可用于治疗动脉粥样硬化、再狭窄、癌症和骨质疏松症。
发明详述
本发明包括比抑制纤维蛋白原更为有效的抑制玻连蛋白受体的新化合物。本发明的化合物包括一种纤维蛋白原受体拮抗剂模板，它与根据式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9618011400111
的任选取代的2-吡啶基-氨基部分相连接，其中A为纤维蛋白原拮抗剂模板；W为-(CHRg)a-U-(CHRg)b-V-形式的连接部分；Q1、Q2和Q3独立为N或C-Ry，只要Q1、Q2、Q3、Q4不超过一个为N；R1为H或C1-6烷基，C3-7环烷基-C0-6烷基或Ar-C0-6烷基；R8为H或C1-6烷基，Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基或Ar-C0-6烷基；Rk为Rg,-C(O)Rg或-C(O)RgR1为H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基-U’-C1-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基-U’-C1-6烷基或Ar-C0-6烷基-U’-C1-6烷基；Ry为H、卤素、-ORg、-SRg、-CN、-NRgRk、-NO2、-CF3、CF3S(O)r-、-CO2Rg、-CORg或-CONRg 2或可选为卤素、-ORg、-SRg、-CN、-NRgR”、-NO2、-CF3、R’S(O)3、-CO2Rg、-CORg或-CONRg 2取代的C1-6烷基；U和V不存在或为CO、CRg2、C(=CRg 2)、S(O)c、O、NRg、CRgORg、CRg(ORk)CRg 2、CRg 2CRg(ORk)、C(O)CRg 2、CRg 2C(O)、CONRi、NRiCO、OC(O)、C(O)O、C(S)O、OC(S)、C(S)NRg、NRgC(S)、S(O)2NRg、NRgS(O)2N=N、NRgNRg、NRgCRg 2、NRgCRg 2、CRg 2O、OCRg 2、CRg=CRg、C≡C、Ar或Het；a为0、1、2或3；b为0、1或2；c为0、1或2；u为0或1。
优选Q1、Q2、Q3和Q4均为CH，和u为0。
R’适合为H和R”适合为H或C1-4烷基。
W适合为-(CHRg)a-CONRi-或-(CHRg)a-NRiCO-
纤维蛋白原受体拮抗剂为抑制纤维蛋白原结合到血小板-结合的纤维蛋白原受体GPⅡb-Ⅲa上的制剂。许多纤维蛋白原拮抗剂已为本领域内所周知。如本文所使用的，术语“纤维蛋白原受体拮抗剂模板”意指纤维蛋白原受体拮抗剂的核心结构，即所述核心含有酸性团并被连接到碱性氮部分取代的有机基团上。典型地，该核心结构在酸性部分和碱性氮部分之间加入一些形式的刚性空间结构，并且含有一个或多个环状结构或酰胺键以影响它。优选在纤维蛋白原受体拮抗剂模板的酸性团和在式(Ⅰ)吡啶部分的邻-氨基取代基的氮之间通过最短的分子内路径***大约12至15个(更优选13或14个)共价键。本发明的目的是通过用任选取代的吡啶-2-基-氨基替代纤维蛋白原受体拮抗剂的碱性氮基团使纤维蛋白原受体拮抗剂转化为玻连蛋白受体拮抗剂。此外，在酸性部分和吡啶环上邻-氨基取代基的氮之间***共价键的数目约为2至5(优选3或4)个共价键，比在纤维蛋白原的酸性部分和碱性氮基之间***的共价键数少些。可以选择连接部分W的同一性以在纤维蛋白原拮抗剂模板的酸性部分和吡啶的氮原子之间取得合适的空间间距。一般来说，纤维蛋白原拮抗剂的酸性部分(即给出质子或接受电子对的原子)和碱性部分(即接受质子或给出电子对)之间约有16埃的分子内距离，即玻连蛋白拮抗剂在个别的酸性和碱性中心之间约有14埃的间距。
为便于说明，采用WO 93/08174公开的7-2,3,4,5-四氢-3-氧代-4-甲基-苯并二氮杂纤维蛋白原拮抗模板作为适合的纤维蛋白拮抗剂模板，通过使(吡啶-2-基)乙基部分替代4-(氨基亚氨基甲基)苯基部分将化合物(R,S)-7-[[[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]氨基]羰基]-4-(2-苯基乙基)-1,3,4,5-四氢-3-氧代-2H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸(一种有效的和选择性的纤维蛋白原拮抗剂)转化为一种有效的和选择性的玻连蛋白受体拮抗剂。如下文图1所示，在前一个例子中，纤维蛋白原拮抗剂的酸性部分和碱性部分之间共有16个***的共价键；而在后一例子中，本发明的玻连蛋白受体共有13个***的共价键。图1
Figure A9618011400131
事实上，4-(氨基亚氨基甲基)苯基部分为该领域内所周知的纤维蛋白原拮抗剂模板上的常见取代基，用任选取代的(吡啶-2-基)氨基乙基部分简单替换该部分可以使含有已知纤维蛋白原拮抗剂模板的化合物转化成玻连蛋白受体拮抗剂的指导。
药学上可接受的加成盐，复合物和本发明化合物的前体药物也包括在本发明中。前体药物被认为是能够在体内释放根据式(Ⅰ)的活性母药的任何共价键合的载体药物。在本发明的化合物可以有一个或多个手性中心的情况下，除非特别指明，本发明包括可用常规技术合成和拆分的各自单一的非外消旋化合物。如果这些化合物具有不饱和的碳-碳双键，则顺式(Z)和反式(E)两种异构体均在本发明范围内。如果其中化合物存在互变异构形式，如酮-烯醇互变异构体，如
Figure A9618011400132
和
Figure A9618011400133
则每种互变异构形式被认为包括在本发明中，不管是以平衡形式存在，或是通过R’的适当取代闭锁在一种形式中。
式(Ⅰ)化合物抑制玻连蛋白和其它含RGD的肽结合到玻连蛋白(αvβ3)受体上。对破骨细胞上玻连蛋白受体的抑制作用抑制了破骨的再吸收并被用于治疗与骨的再吸收有关的病理性疾病如骨质疏松症。此外，因为本发明的化合物抑制多种不同类型细胞的玻连蛋白受体，故而所述化合物将可用于治疗炎症和心血管疾病如动脉粥样硬化和再狭窄，并且还可用作抗转移和抗肿瘤剂。
下面表1描述了某些纤维蛋白原受体拮抗剂，其核心结构已用于实施本发明。参考文献应与专利申请和其它出版物结合以便全面公开，包括制备所述模板和包含所述模板的特异性化合物的方法。通过全面的阐述使已注明的专利申请和其它出版物的完全公开结合在此作为参考。下列目录并非意在限制本发明的范围，仅仅是为了阐明某些已知的模板。
    表Ⅰ
    Adir et Compagnie
    FR 928004,June 30,1992,Fauchere,et al.
    EP 0578535,June 29,1993,Fauchere,et al.
    CA 2128560,Jan.24,1995,Godfroid,et al.
    Asahi Breweries,Ltd.
    JP 05239030,Sep.17,1993.
    Asahi Glass
    WO 90/02751,Ohba,et al.,Sept.8,1989.
    WO 90/115950,Mar.22,1990,Ohba,et al.
    EP 0406428,Jan.9,1991.
    WO 92/09627.Isoai,A.et al.,Nov.29,1991.
    Cassella AG
    DE 4207254,(Der 93-289298/37) Mar.7,1992,Zoller,et al.
    EP 93904010,Feb.24,1993.
    EP 0565896,Mar.18,1993,Klinger,et al.EP 0566919,(Der 93-338002/43)Apr.3,1993,Zoller,et al.EP 580008,(Der 94-027663/04)July 6,1993,Zoller,et al.DE 224414,July 6,1993.Zoller,et al.EP 584694,(Der 94-067259/09)Apr.2,1994.DE 4301747,(Der 94-235891/29)Jul.28,1994,Zoller,et al.DE 4308034,(Der 94-286666/36)Sept.15,1994,Klinger,O.et al.DE 4309867,Sept.29,1994,Klingler,et al.ChironWO 93/07169,(Der 93-134382/16),Mar.15,1993,Devlin,et al.Ciba GeigyEP 0452210,(Der 91-305246/42)Apr,5,1990，描述氨基链烷酰基-GDF类似物EP 0452257,Mar.26,1991,Allen,et al.：描述氨基链烷酰基Asp-Phe类似物COR TherapeuticsWO 90/15620,June 15,1990.EP 0477295,Apr.1,1992,Scarborough,et al.WO 92/08472,May 29,1992,Scarborough,et al.WO 93/223356,April 27,1993,Swift,et al.EP 0557442,Sept.1,1993,Scarborough,et al.Scarborough,et al.,J.Biol.Chem.,266,9359,1991.Daiichi Pharm Co Ltd.JP 05078344-A,(Der 93-140339/17)Mar,30,1993.DuPont MerckWO 93/07170,Apr.15,1993.WO 94/11398,May 26,1994:Wells,et al.IL 109237,Jul.31,1994.WO 94/22909,(Der 94-333113/41)Oct.13,1994,DeGrado,et al.WO 94/22910,(Der 94-333114/41 Oct.13,1994:DeGrado,et al.WO 94/22494,(Der 94-332838/41)Oct.13,1994:DeGrado,et al.EP625164,Nov.23,1994,Degrado,et al.Mousa,et al,Circulation,89,3,1994.Jackson,J.Amer.Chem.Soc.,116,3220,1994.Ellem Ind Farma SpaGB 2207922,Aug,3,1988.Farmitalia Erba SRL CarloEP 611765(Der 94-265375/33),Aug 24,1994:Cozzi,et al.Fuji Photo FilmJP 04208296-A(Der.92-303598/38),Nov.30,1990.JP 04213311-A(Der.92-305482/38),Nov.27,1990.JP 04217693-A,(Der 92-312284/38),Oct.23,1990.JP 04221394-A(Der.92-313678/38),Oct.26,1990.JP 04221395-A(Der.92-313679/38),Oct.26,1990.JP 04221396-A(Der.92-313680/38),Oct.26,1990.JP 04221397-A(Der.92-313681/38),Dec.20,1990.EP 0482649 A2,April 29,1992,Kojima,et al..EP 0488258A2,June 3,1992,Komazawa,et al..EP 503301-A2,Feb.14,1991,Kitaguchi,et al..JP 05222092,May 21,1993,Nishikawa,et al..JP 06239885,(Der 94-313705/39),Aug 30,1993,Nishikawa,et al.WO 9324448,(Der 93-405663/50),Dec.9,1993,Nishikawa,et al.JP 06228189,(Der 94-299801/37),Aug.16,1994.EP 619118,(Der 94-311647/39),Oct.12,1994,Nishikawa,et al..FujisawaEP 0513675,May 8,1992,Umekita,et al.WO 9409030-Al,Apr.28,1994,Takasugi,et al.EP 0513675,(Der 92-383589/47).WO 9500502,Jan,5,1995,Oku,et al.FR 144633:Thromb Haem.69,706,1993.Cox,et al.,Thromb.Haem.,69,707,1993.GenentechWO 90/15072(Der 91007159.WO 91/01331(Der 91058116),July 5,1990,Barker,et al.WO 91/04247,Sept.24,1990,Webb.WO 91/11458(Der 91252610),Jan.28,1991,Barker,et al.WO 92/07870,Oct.24,1991,Burnier,et al.WO 92/17492,Oct.15,1992,Bumier,et al.CA 2106314,Oct.6,1992,Bumier,et al.WO 93/08174,Oct.15,1991,Blaekbum,et al.CA 2106314,Oct.6,1992,Bumier,et al.EP 0555328,Aug.18,1993,Bumier,et al.WO 95/04057,Feb.9,1995,Blackbum,et al.Scarborough,et al.,J.Biol.Chem.268,1066,1993.Dennis,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,87,2471,1989.Barker,et al.,J.Med Chem.,35,2040,1992.McDowell；Gadek,T.R.,J.Amer.Chem.Soc.,114,9245,1992.GlaxoEP 537980,Oct.13,1992,Porter,et al.EO 0542363,Nov.10,1992,Porter,et al.WO 93/22303,Jan.11,1993,Middlemiss,et al.WO 93/22303,Jan.11,1993,Middlemiss,et al.WO 93/14077,Jan.15,1993,Porter,et al.EP 609282 Al,Aug.10,1994,Porter,et al.EP 612313,Aug.31,1994,Porter,et al.EP 93911769,Apr.20,1994,Midlemiss,et al.EP 637304 Al,Feb.8,1995,Middlemiss,et al.Hann,et al.,“含ARG-GLY-ASP环肽和抑制人血小板聚集的蛇毒肽生物
活性构象的研究”
            In Molecular Recognition,Chemical and Biochemical
Problems Ⅱ”,S.M.Roberts,Ed.,The Royal Society of Chemistry,Cambridge,
1992.Ross,B.C.,“非肽纤维蛋白原受体拮抗剂”In Seventh RSC-SCI
Medicinal Chemistry Symposium,The Royal Society of Chemistry Fine
Chemicals and Medicinals Group and SCI Fine Chemicals Group,Churchill
College,Cambridge,1993,L20.Pike,et al.,Thromb.Haem.,69,1071,1993.HoechstDE 4009506,Mar.24,1990,Konig,et al.Hoffmann-La RocheAU 9344935,(Der94-118783/15),Mar.10,1994.EP 0592791,Apr.20,1994,Bannwarth.et al.Kogyo GijutsuinJP 06179696,June 28,1994.Kyowa Hakko Kogyo KKJP 05078244-A,Mar.30,1993.Laboratoire ChauvinWO 9401456,Jan.20,1994,Regnouf,et al.La Jolla Cancer Res.FndnWO 9500544,Jan.5,1994,Pierschbacher,et al.US 079441,Jan 5,1994,Pierschbacher,et al.Lilly/COR TherapeuticsEP 0635492,Jan.25,1995,Fisher,et al.Medical University of South CarolinaEP 587770,Mar.23,1994,Halushka,et al.MerckEP 0368486(Der 90-149427/20),Nov.10,1988.EP 0382451(Der 90248531).EP 0382538(Der 90248420).EP 0410537,July 23,1990,Nutt,et al..EP 0410539,July 25,1990,Nutt,et al..EP 0410540,July 25,1990,Nutt,et al..EP 0410541,July 25,1990,Nutt,et al.EP 0410767,July 26,1990,Nutt,et al.EP 0411833,July 26,1990,Nutt,et al.EP 0422937,Oct.11,1990,Nutt,et al.EP 0422938,Oct.11,1990,Nutt,et al.EP 0487238,Octover 13,1991,Connolly,et al.EP 0437367(Der 91209968),Sato et al.EP 576898,Jan.5,1994,Jonczyk,et al.WO 9409029,Apr.28,1994,Nutt,et al.EP 618225,(Der 94-304404/38)Oct.5,1994.DE 4310643,(Der 94-311172/39),Oct.6,1994,Jonczyk,et al.,描述环RGD类似物
作为抗转移剂NO 9404093,Oct.27,1994,Jonczyk,et al.EP 0632053,Jan.4,1995,Jonezyk,et al.EP 0479481,Sept.25,1991,Duggan et al.EP 0478328,Sept.26,1991,Egbertson,et al.EP 0478362,Sept.27,1991,Duggan et al.EP 0478363,Sept.27,1991,Laswell,et al.EP 0512829,May,7,1992,Duggan,et al.EP 0512831,May,7,1992,Duggan,et al.EP 0528586,August 5,1992,Egbertson,et al.EP 0528587,August 5,1992,Egtertson,et al.EP 0540334,October 29,1992,Hartman,et al.US 5227490,Feb.21,1992,Hartman,et al.CA 2088518,Feb.10,1993,Egbertson,et al.US 5206373-A,(Der 93-151790/18)Apr.27,1993,Chung,et al.WO 9316994,(Der 93-288324/36),Sep.2,1993,Chung,et al.US 5264420-A,Nov.23,1993.US 5272158,Dec.21,1993,Hartman,et al.US 5281585,Jan.25,1994,Ihle,et al.GB 945317 A,Mar.17,1994.GB 2271567 A,Apr.20,1994,Hartman,et al.US 5294616,(Der 94-09156l/11)Mar.15,1994,Egoertson,et al.US 5292756,(Der 94-082364)Apr.8,1994,Hartman,et al.WO 9408577,Apr.28,1994,Hartman,et al.WO 9408962,Apr.28,1994,Hartman,et al.WO 9409029,(Der 94-151241/18)Apr.28,1994,Hartman,et al.US 5312923,May 17,1994,Chung,et al.HU 9400249,May 30,1994,Gante,et al.WO 9412181,(Der 94-199942/24),Jun.9,1994,Egbertson,et al.US 5321034,June 14,1994,Duggan,et al.US 5334596,Aug.2,1994,Hartman,et al.EP 0608759 A,Aug.3,1994,Gante,et al.WO 9418981,(Der 94-293975/36)Sep.1,1994,Claremon,et al.GB 2276384,(Der 94-287743/36)Sep.28,1994,Claremon,et al.WO 9422825,Oct.13,1994,Claremon,et al.EP 0623615A,Nov.9,1994,Raddatz,et al.WO 9504531,Feb.16,1995,Hartman,et al.Nutt,et al.,用作有效抗血栓剂的新的、
高选择性纤维蛋白原受体拮抗剂的开发。
            In Peptides,Chemistry and Biology,Proc.12th Amer.Peptide Symp.,J.
   A.Smith and J.E.Rivier,Ed.,ESCOM,Leiden,1992；914.Hartman,et al.,J.Med.Chem.,35,4640,1992.Gould,et al.,Thromb.Haem.,69,539,1993.Merrell DowWO 93/24520,May 14,1993,Harbeson.,et al.WO 9324520,Dec.9,1993,Harbeson,et al.WO 9429349,Dec.22,1994,Harbeson,et al.Nippon Steel CorpWO 9405696,Mar.17,1993,Sato.,et al,.EP 628571,Dec.14,1994,Sato,et al.WO 9501371,Jan.12,1995,Sato,et al.ONO PharmaceuticalsJP 05286922(Der 93-383035/48).RocheEP 038,362,Feb.19,1990,Muller,et al..EP 0372486,June,13,1990,Allig,et al.EP 0381033,July,8,1990,Allig,et al.EP 0384362,August 29,1990,Allig,et al.EP 0445796,Sept.11,1991,Allig,et al.EP 0505868,Sept.30,1992,Allig,et al.US 5273982-A,(Der 94-006713/01)Dec.28,1993Alig,et al.,J.Med.Chem.,35,4393,1992.Rhone-Poulenc RorerUS 4952562,Sept.29,1989,Klein et al.US 5064814,(Der 91-353169/48)Apr.5,1990WO 9104746,Sept.25,1990,Klein et al.WO 91/05562,Oct.10,1989,Klein et al.WO 91/07976,(Der 91-192965)Nov.28,1990,Klein et al.WO 91/04746,Klein et al.WO 92/18117,Apr.11,1991,Klein et al.US 5086069,(Der 92-064426/08)Apr.2,1992.WO 92/17196,Mar.30,1992.Klein et al.US 5328900,(Der 94-221950/27)Jul.12,1992.US 5332726,(Der 94-241043/29)Jul.26,1994.WO 93/11759,Dec.7,1992,Klein et al.EP 0577775,Jan 12,1994,Klein,et al.CA 2107088,Sept.29,1992,Klein,et al.SandozEP 0560730,Mar.8,1993,Kottirisch,et al,Kottirisch,et al.,Biorg.Mea.Chem.Lett 3,1675-1680,1993.Schering AGEP 530937,Mar.10,1993,Noeski-Jungblut,et al.Searle/MonsantoEP 0319506,(Der 89-3195506)Dec.2,1988,Adams,et al.EP 0462,960,June,19.1991,Tjoeng,et al.US 4857508,Adams,et al.EP 0502536,(Der 92-301855)Mar.3,1991,Garland,et al.EP 0319506,Dec.2,1988,Adams et al.US 4992463,Aug.18,1989.US 5037808,Apr.23,1990.EP 0454651 A2,Oct.30,1991,Tjoeng,et al..US 4879313,July,20,1988.WO 93/12074,Nov.19,1991,Abood,et al.WO 93/12103,Dec.11,1991,Bovy,et al.US 5091396,Feb.25,1992,Tjoeng,et al.WO 92/15607,Mar.5,1992,Garland,et al.WO 93/07867,Apr.29,1993,Bovy,et al.US 888686,May 22,1992,Bovy,et al.CA 2099994,Sept.7,1992,Garland,et al.US 5254573,Oct.6,1992,Bovy,et al.(PF54C06),EP 0539343,Oct.14,1992,Bovy et al.WO 93/12074,Nov.27,1992,Abood,et al.WO 93/12103,Dec.11,1992,Bovy et al.EP 0 539343,Apr.28,1993,Bovy,et al.EP 0542708,May,19,1993,Bovy,et al.WO 94/00424,June 23,1993,Abood,et al.WO 93/16038,Aug.16,1993,Miyano,et al.WO 93US7975,Aug.17,1993,Zablocki,et al.WO 93/18058,Sept.16,1993,Bovy,et al.US 5254573,Oct.19,1993,Bovy,et al.US,5272162,Dec.21,1993,Tjoeng,et al.EP 0574545,Dec.22,1993,Garland,et al.WO 9401396,Jan.20,1994,Tjoeng,et al.WO 9405694,(Der 94-101119/12)Mar.17,1994,Zablocki,et al.US 5314902,May 24,1994,Adams,et al.WO 9418162,Aug,18,1994,Adams,et al.WO 9419341,Sept.1,1994,Tjoeng,et al.US 5344837,(Der 94-285503/35),Sept.6,1994,Zablocki,et al.EP 614360,Sept.14,1994,Bovy,et al.WO 9420457,(Der 94-302907/37)Sep:15,1994,Tjoeng,et al.WO 9421602,(Der 94-316876/39),Sept.29,1994,Tjoeng,et al.WO 9422820,Oct.13,1994,Abood,et al.EP 630366,Dec.28,1994,Bovy,et al.US 5378727,Jan.3,1995,Bovy,et al.Fok,et al.,Int J.Peptide Prot.Res.,38,124-130,1991.Zablocki,et al.,J.Med.Chem.,35,4914-4917,1992.Tjoeng,et al.,RGD顺序的肽模拟物，In Peptides,Chem.and Biol.
Proc.12th Amer.Peptide Symp.,J.A.Smith and J.E.Rivier,Ed.,ESCOM,
Leiden,1992；752.Nicholson,et al.,Thromb.Haem.,69,975,1993.SmithKline BeechamEP 341 915,Ali,et al.EP 425 212,Ali,et al.EP 557 406 Callahan,et al.WO 93/09133,Callahan,et al.WO 93/00095,Bondinell,et al.WO 94/14776,Boindinell,et al.WO 95/18619,Bondinell,et al.WO 94/12478,Keenan,et.al.WO 94/12478,Callahan,et.al.WO 94/12478,Callahan,et.alWO 94/12478,Samanen,et.al.Sumitomo Pharm.Co.Ltd.WO 9501336,June 6,1994,Ikeda,et al.Sumitomo Seiyaku KKJP 06025290,(Der 94-077374/10)Feb.1,1994.Taisho Pharm.(Teijin,Ltd)JP 05230009,(Der 93-317431/40,Feb.24,1992.JP 9235479,Feb.24,1992.WO 94/17804,Aug.18,1994,Mizushima.EP 634171,Jan.18,1995,NizushimaTakedaEP 0529858,Apr.3,1993,H.Sugihara,et al.EP 606881,Jul.20,1994.EP 614664,Sept.14,1994,Miyake,et al.TanabeWO 89/07609,Lobl,et al.WO 92/00995,July 9,1991,Lobl,et al.WO 93/08823,Nov.6,1991,McKenzieCA 2087021,Jan 10,1991,Lobl,et al.WO 92/08464,Nov.15,1991,McKenzie,et al.Telios/La Jolia Cancer ResearchUS.4578079,Nov.22,1983,Ruoslahti,et al.US.4614517,June 17,1985,Ruoslahti,et al.US.4792,525,June 17,1985,Ruoslahti,et al.US 4879237,(Der 90-154405/20)May,24,1985WO 91/15515,(Der 91-325173/44)Apr.6,1990US.5041380,1991,Ruoslahti,et al.WO 95/00544 Jan.5,1995,Craig,et.al.Cheng,et al.,J.Medicin.Chem.,37,1,1994.Collen,et al.,71,95,1994.Temple UniversityWO 9409036(Der 94-151248/18),Apr.28,1994.Terumo KKJP 6279389,Oct.4,1994,Obama,et al.Karl Thomae/Boehringer IngelheimEP 0483667,May 6,1992,Himmelsbach,et al.EP 0496378,Jan.22,1992,Himmelsbach,et al.EP 0503548,Sep.16,1992,Himmelsbach,et al.AU A-86926/91,May 7,1992,Himmelsbach,et al.EP 0528369,Feb.24,1993,Austel,et al.EP 0537696,Apr.21,1993 Linz,et al.DE 4124942,Jan.28,1993,Himmelsbach,et al.DE 4129603,Mar,11,1993,Pieper,et al.EP 0547517 Al,(Der 93-198544)June 23,1993,Soyka,et al.EP 0567966,Nov.3,1993,Himmelsbach,et al.EP 0567967,Nov.3 1993,Weisenberger,et al.EP 0567968,Nov.3,1993,Linz,et al.EP 0574808,June 11,1993,Pieper,et al.Der 93-406657/51,Austel,et al.EP 587134,(Der 94-085077/11)Mar.16,1994,Himmerlsbach,et al.EP 589874,Apr.6,1994,Grell,et al.(P534005),DE 4234295,Apr.14,1994,Pieper,et al.EP 0592949,Apr.20,1994,Pieper,et al.EP 596326,May,11,1994,Maier,et al.DE 4241632,June 15,1994,Himmelsbach,et al.EP 0604800 A,Jul.6,1994,Himmelsbach,et al.DE 4302051,(Der 94-235999/29)July,28,1994.EP 0608858 A,Aug,3,1994,Linz,et al.DE 4304650,(Der 94-256165/32),Aug,18,1994,Austel,et al.EP 611660,Aug,24,1994,Austel,et al.DE 4305388,(Der 94-264904/33),Aug.25,1994,Himmelsbach,et al.(P5D4005),EP 612741,(Der 94-265886/33),Aug.31,1994,Himmelsbach,et al.EP 0639575 A,Feb.22,1995,Linz,et al.DE 4324580,Jan.26,1995,Linz,et al.EP 0638553,Feb.15,1995,Himmelsbach,et al.Hiummelsbach,et al.,in ⅩⅡth Int.Symp.on Med.Chem.Basel,Book of Abstracts,47,
     1992.Austel,et al.,Natl.Mtg.Amer.Chem.Soc.Book of Abstracts,Denver,Div.Med.Chem.,
     1993.Muller,et al.,BIBUl04，一种非肽纤维蛋白原受体拮抗剂
BIBU52的前药，在鼠和猴中的口服活性,Thromb.Haem.,69,975,
1993.Univ.CaliforniaWO 94/14848,July,7,1994,Zanetti.Univ.New YorkWO 94/00144,June 29,1993,Ojima,et al.Yeda Res.and Dev.Co.WO 93/09795,(Der 93-182236/22),Lido,et al.ZenecaWO 9422834,Oct.13,1994,Wayne,et al.WO 9422835,Oct.13,1994,Wayne,et al.EP 632016,Jan.4,1995,Brewster,et al.EP 632019,Jan.4,1995,Brown,et al.EP 632020,Jar.4,1995,Brown,et al.
在一个特定的实施例中,纤维蛋白原受体拮抗剂模板A为Bondinell等(世界专利号93/00095，公开日为1993年1月7日)所定义的稠合的6/7元环的双环结构，如亚式(Ⅵ)所定义或其药学上可接受的盐：
Figure A9618011400251
其中
A1至A5形成一种易取代的7元环，它可以是饱和的或不饱和的，可选含有多至两个选自O、S和N的杂原子，其中S和N任选被氧化；
D1至D4形成一个易取代的六元环，任选含有多至两个氮原子；
R至少为一个选自R7、或Q-C1-4烷基，Q-C2-4链烯基、Q-C2-4炔基的取代基，任选被一个或多个=O、R11或R7取代；
R*为H、Q-C1-6烷基、Q-C1-6氧代烷基、Q-C2-6链烯基、Q-C3-4氧代链烯基、Q-C3-4氧代炔基、Q-C2-4炔基、C3-6环烷基、Ar或Het，任选为一个或多个R11取代；
Q为H、C3-6环烷基、Het或Ar；
R7为-COR8、-COCR’2R9、-C(S)R8、-S(O)mOR’、-S(O)mNR’R”、-PO(OR’)、-PO(OR’)2、-B(OR’)2、-NO2和Tet；
R8为-OR’、-NR’R”、-NR’SO2R’、-NR’OR’、-OCR’2C(O)OR’、-OCR’2OC(O)-R’、-OCR’2C(O)NR’2、CF3或AA1；
R9为-OR’、-CN、-S(O)rR’、S(O)mNR’2、-C(O)R’C(O)NR’2或-CO2R’；
R11为H、卤素、-OR12、-CN、-NR’R12、-NO2、-CF3、CF3S(O)r、-CO2R’、-CONR’2、Q-C0-6烷基、Q-C1-6氧代烷基-、Q-C2-6链烯基、Q-C2-6炔基、Q-C0-6烷氧基、Q-C0-6烷基氨基-或Q-C0-6烷基-S(O)r-；
R12为R’、-C(O)R’、-C(O)NR’2、-C(O)OR15、-S(O)mR’或S(O)mNR’2；
R13为R’、-CF3、-SR’或-OR’；
R14为R’、-C(O)R’、CN、NO2、SO2R’或C(O)OR15；
R15为H、C1-6烷基或Ar-C0-4烷基；
R’为H、C1-6烷基、C3-7环烷基-C0-4烷基或Ar-C0-4烷基；
R”为R’、-C(O)R’或-C(O)OR15；
R”’为R”或AA2；
AA1为通过其氨基连接的氨基酸并且它的羧基可任选被保护，而AA2为通过其羧基连接的氨基酸，并且有它的氨基可任选被保护；
m为1或2；
n为0至3；
p为0或1；和
t为0至2。
至于式(Ⅱ)，适宜地，
A1为CR1R1’、CR1、NR1、N、O或S(O)x；
A2为CR2R2’、CR2、NR2；
A3为CR3R3’、CR3、NR3、N、O或S(O)x；
A4为CR4R4’、CR4、NR4或N；
A5为CR5R5’、CR5、NR5、N、O或S(O)x；
D1-D4为CR11、CR6或N；
R1和R1’为R*或R，或者一起为=O；
R2和R2’为R*、R或=O；
R3和R3’为R*、R或=O；
R4和R4’为R*、R或=O；
R5和R5’为R*、R或=O；和
x为0至2。
更适合，A1为CR1R1’、CR1、NR1、N、O或S；A2为CR2R2’、NR2或CR2；A3为CR3R3’；A4为CR4R4’、CR4、NR4或N；A5为CR5R5’、CR5、NR5、N、O；D1-D4为CH；R2或R4为R；R3、R3’和R5、R5’为=O或R*、H。
优选，A1为CHR1、CR1、NR”、N或S；A2为CR2或CR2R2’；A3为CR2R3’；A4为CR4R4’或NR4；A5为CR5R5’和D1-D4为CH。
在一个实施方案中，A1为CR1，A2为CR2，A3为C=O，A4为NR4和A5为CHR5。
在另一个实施方案中，A1为NR1，A2为CHCR2，A3为CR3R3’，A4为NR4和A5为C=O。
在另一个实施方案中，A1和A4为C=O，A2为NR2，A3为CHR3’和A5为NR5。
在一个优选的实施方案中，A1为NR1，A2为CHR2，A3为C=O，A4为NR’和A5为CHR5。
代表性的亚式(Ⅱ)由下列(Ⅱa)至(Ⅱi)给出
Figure A9618011400281
优选的模板如式(Ⅲ)给出：
Figure A9618011400282
其中A1-A2为NR1-CH、NC(O)R3-CH、N=C、CR1=C、CHR1CH、O-CH或S-CH；
R1为H，C1-6烷基或苄基；
R2为(CH2)qCO2H；
R4为H，C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、或C3-6环烷基-C0-6烷基；和q为1、2或3。优选A1-A2为NH-CH和R2为CH2CO2H。适宜地，R3为甲基和W(如式(Ⅰ)所定义)为CH2NR’CO。Ri适合为NHR1、CN、CO2H、生物素苯丙咪唑或任选取代的苯基。
使用这种模板的玻连蛋白拮抗剂的特殊实例为：(S)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[[2-[1-氧代-2-吡啶基)氨基]乙基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-3-氧代-7-[[[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-3-氧代-7-[[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]氨基]羰基]-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸；(±)-2,3,4,5-四氢-3-氧代-4-(苯基乙基)-7-[[[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-7-[[[2-[2-(6-甲基-吡啶基]氨基]乙基]氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]甲基氨基]羰基-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸；(±)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[[2-[2-(嘧啶基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸；(±)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-7-[[2-[(6-甲基-3-哒嗪基)氨基]乙基]氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸；和(±)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[2-[3-(哒嗪基氨基)乙基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸。
优选的化合物为(S)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸。
苯并二氮杂纤维蛋白原受体模板A的另一实施方案由亚式(Ⅳ)的1,4-苯并二氮杂2,5-二酮代表：
Figure A9618011400301
其中：
Y为H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、F、Cl、Br、I、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N(Rf)2、亚甲二氧基、CN、CO2Rf、OC(O)Rf、或NHC(O)Rf；和
Rh为(CH2)qCO2Rf。
Rh适宜为CH2CH2CO2H。
表Ⅱ(Ⅴ)-(ⅩⅤ)概括了其它一些包括在本发明范围内的说明性纤维蛋白原受体模板：
                            表Ⅱ
Figure A9618011400302
其中：R21和R22独立为H或Z-CO2Rf或Z-CON(Rf)2(以R21或R22之一为Z-CO2Rf或Z-CON(Rf)2为条件)：Z为-CH2-、-O(CH2)q-、-NRf(CH2)q、-S(CH2)q、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2、-(CH2)3、-CH=CH-、-C(CH3)=CH-、CH2-CH=CH或CH=CHCH2；和Y为H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、F、Cl、Br、I、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N(Rf)2、亚甲二氧基或Z-CORf，由Alig等公开，欧洲专利号0381033，公开日为1990年8月8日。其中：
R6为芳基、C1-10烷基、C3-6环烷基、C4-10芳烷基、C1-10烷氧基烷基、C1-10烷芳基、C1-10烷基硫代烷基、C1-10烷氧基硫代烷基、C1- 10烷基氨基、C4-10芳烷基氨基、C1-10链烷酰基氨基、C4-10芳烷酰基氨基、C1-10链烷酰基、C4-10芳烷酰基、或C1-10羧基烷基；和
Y为H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、F、Cl、Br、I、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N(Rf)2、亚甲二氧基、CN、CO2Rf、OC(O)Rf或NHC(O)Rf，由Egbertson等公开，欧洲专利号0478328，公开日为1992年4月1日。
Figure A9618011400312
其中：
M1为CH或N；
M2为CH或N，以当M1为CH时，M2是N为条件；
和G1为N或NR11，由Eldred等公开，欧洲专利0542363，公开日为1993年5月19日。其中：
M1为CH或N；
M2为CH或N，以当M1为CH时，M2为N，由Porter等公开(欧洲专利号0537980，公开日为1993年4月21日)。
Figure A9618011400322
其中：
M1为CH或N；
Y为H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、F、Cl、Br、I、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N(Rf)2、亚甲二氧基、CN、CO2Rf、OC(O)Rf或NHC(O)Rf；
D3为CH2或C=O；和
Rh为(CH2)qCO2Rf。由Klinnick等公开(欧洲专利号0635492，公开日：1995年1月25日)。
Figure A9618011400323
其中：
Y为H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、F、Cl、Br、I、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N(Rf)2、亚甲二氧基、CN、CO2Rf、OC(O)Rf或NHC(O)Rf。
Rh为(CH2)qCO2Rf；B为，或由Blackburn等公开(世界专利号95/04057，公开日：1995年2月9日)。
Figure A9618011400333
其中：
L*为-C(O)NRg-(CH2)-、-C(O)-(CH2)q-、NRg-(CH2)q-、-O-(CH2)q-、或S(O)k-(CH2)q-由Hartman等公开(欧洲专利号0540331，公开日：1993年5月5日)。
Figure A9618011400334
由Sugihara等公开(欧洲专利号0529858，公开日1993年3月3日)。
Figure A9618011400335
其中：Y为H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、F、Cl、Br、I、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N(Rf)2、亚甲二氧基、CN、CO2Rf、OC(O)Rf或NHC(O)Rf。
由Himmeisbach等公开(欧洲专利号0483667，公开日1992年5月6日)。
Figure A9618011400341
由Linz等公开(欧洲专利号0567968，公开日1993年11月3日)。
Figure A9618011400342
其中：
Rd为Het-C0-6烷基；和
Z”、Z”’独立为氢、C1-4烷基、卤素、ORf、CN、S(O)kRf、CO2Rf或OH，由Bovy等公开(欧洲专利号0539343，公开日1993年4月28日)。
对用于本发明的纤维蛋白原受体模板的以上描述摘自未决的公开的专利申请。应参照这些专利的全公开，包括各种这类模板的可能的变化及其制备所述模板的方法，这类专利申请的全面公开被结合在此作为参考。
在本发明的化合物可以有一个或多个手性中心的情况下，除非特别指明，本发明包括用常规技术合成和拆分为各自单一的非外消旋化合物。如果这些化合物具有不饱和的碳-碳双键，则顺式(Z)和反式(E)两种异构体均在本发明范围内。在任何情况下任何取代基的含义不受其本身的含义或在任何情况下任何其它取代基含义的限制。
本文使用一些在肽和化学领域内普遍使用的一些缩略语和符号来描述本发明化合物。一般来说，氨基酸的缩写遵循Eur.J.Biochem.,158,9(1984)描述的IUPAC-IUB联合会有关生物化学命名法则。
本文所使用的C1-4烷基意指任选取代的1至4个碳原子的烷基，包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基和叔-丁基。C1-6烷基另外还包括戊基、正-戊基、异戊基、新戊基和己基以及它们的简单脂肪族异构体。C0-4烷基和C0-6烷基另外表明不需存在烷基基团(例如存在共价键)、
任何C1-4烷基或C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或C1-6氧代烷基任选被Rx基团取代，这种取代可以在产生一种稳定结构并可通过常规合成技术完成此过程的任何碳原子上。合适的Rx基团为C1-4烷基、OR’、SR、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基硫氧基(sulfoxyl)、CN、N(R’)2、CH2N(R’)2、-NO2、-CF3、-CO2R’、-CO(R’)2、-COR’、-NR’C(O)R’、OH、F、Cl、Br、I、N3或CF3S(O)r，其中r为0至2和R’如有关式(Ⅱ)所定义。
本文使用的Ar或aryl意指苯基或萘基，或苯基或萘基为一个至3个取代基，例如上文定义的烷基，尤其是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、CO2H、N3、三氟烷基、OH、F、Cl、Br或I所取代。
Het或杂环基意指含有选自氮、氧和硫基团的一至3个杂原子的任选取代的5至6元单环，或一个9或10元双环，它是稳定的并可用常规化学合成获得。杂环基的例子有苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并吡喃、苯并噻吩、生物素、呋喃、咪唑、二氢吲哚、吗啉、哌啶、哌嗪吡咯、吡咯烷、四氢吡啶、吡啶、噻唑、噻吩、喹啉、异喹啉及四和全氢喹啉和异喹啉。杂环上多达3个取代基的任何可获得的组合(例如可通过化学合成获得的且稳定的如上所定义的烷基)都在本发明范围内。
C3-7环烷基系指任选取代的3至7个碳原子的碳环***，它可以含有多达2个不饱和碳-碳键。典型的C3-7环烷基有环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基和环庚基。环烷基环上多达3个取代基(如上所定义的烷基)的可通过常规化学合成获得并且是稳定的任何组合均在本发明范围内。
由    代表的环为至少含有一个氮原子的六元环，该环2位可由一个氮原子取代。所述环的环上任选有一个另外的氮原子，因而可以为吡嗪、哒嗪或嘧啶。取代基Ry可以在形成稳定结构Q1-Q4的任何位置上。很明显，当u为1时，所述化合物为N-氧化物，而当u为0时，则氮上为无氧取代基。吡啶环为优选的。
本文中的一些基团为缩略式。t-Bu为叔丁基，Boc系指叔丁氧基羰基，Fmoc指芴基甲氧基羰基，Ph指苯基，Cbz指苄氧基羰基，BrZ指邻-溴代苄氧基羰基，CIZ指邻-氯代苄氧基羰基，Bzl指苄基，4-MBzl指4-甲基苄基，Me指甲基，Et指乙基，Ac指乙酰基，Alk指C1-4烷基，Nph指1-或2-萘基和cHex指环己基，Tet指5-四唑基。
部分试剂在此也用缩略式。DCC指二环己基碳二亚胺，DMAP指二甲基氨基吡啶，DIEA指二异丙基乙胺，DEC指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，盐酸盐。HOBt指1-羟基苯并***，THF指四氢呋喃，DIEA指二异丙基乙胺，DME指二甲氧基乙烷，DMF指二甲基甲酰胺，NBS指N-溴代琥珀酰亚胺，Pd/C指钯炭催化剂，PPA指1-丙基膦酸环酐，DPPA指二苯基磷酰基叠氮化物，BOP指苯丙***-1-基氧基-三(二甲基-氨基)6氟磷酸鏻，HF指氢氟酸，TEA指三乙胺，TFA指三氟乙酸，PCC指氯铬酸吡啶翁。
式(Ⅰ)化合物一般通过该领域熟知的方法使式(ⅩⅥ)化合物与式(ⅩⅦ)化合物反应而制得，其中L1和L2为可以反应在W部分以形成共价键的基团。
Figure A9618011400371
典型的方法包括偶合形成酰胺键，亲核置换反应和钯催化偶合。
例如，当W含有醚键或胺键时，则该键可通过置换反应形成，并且L1和L2中的一个将含有氨基或羟基，而另一个将含有可取代的基团，如氯、溴或碘。当W含有酰胺键时，一般L1和L2中的一个含有氨基而另一个含有羧基。另一条途径是L1可以是芳基或杂芳基溴化物，杂芳基碘化物或三氟甲基磺酰氧基衍生物和L2可以含有氨基，并可通过钯-催化的氨基羰基化作用与一氧化碳在合适的溶剂如二甲基甲酰胺或甲苯中形成酰胺键。
很明显，L1和L2的准确的身份将取决于键形成的部位。已有制备键-(CHR”)r-U-(CHR”)s-V-的一般方法的描述如在欧洲专利申请号0372486和申请号A0381033及申请号A0478363中，结合在此作为参考。
例如，如果V为CONH，L1可以是-NH2，L2可以为OH(如在酸中)或Cl(如在酰氯中)。例如，(吡啶-2-基)氨基甲基(CH2)a-COCl可以与合适的胺反应。当L2为OH时，使用一种偶合剂。
类似地，如V为NHCO，L1可以是-CO2H或CO-Cl，L2可以是-NH2。例如，(吡啶-2-基)氨基甲基(CH2)a-NHR1可以与合适的羧酸反应。
在V为NHSO2时，L1可以是SO2Cl，L2可以是-NH2(如上)。在V为SO2NH时，L1可以是-NH2和L2可以是SO2Cl。制备此类磺酰氯的方法已有公开，如在J.Org.Chem.,23,1257(1958)中。
如果V为CH=CH，L1可以是-CHO，L2可以是CH=P-Ph3。或者L1可以是CH=P-Ph3和L2可以是CHO。例如，(吡啶-2-基)氨基甲基(CH2)a-CHO可以与合适的正膦反应。
在V为CH2CH2时，可通过还原适当保护的化合物(其中V为CH=CH)而获得。
在V为CH2O，CH2N或C≡C时，L1可以分别是-OH，-NH或-C≡CH；L2可以是-Br或-I。类似地，在U或V为OCH2，NR1CH2或C≡C时，L1可以是CH2Br和L2可以分别是-OH，-NH或-C≡CH。例如，(吡啶-2-基)氨基甲基(CH2)a-Br可以与合适的胺、醇盐或乙炔反应。或者当U或V为C≡C时，L1可以为Br、I或CF3SO3，L2可以是C≡CH，可通过钯和碱催化该偶合过程。
其中V为CHOHCH2的化合物可按在J.Org.Chem.,54,1354(1989)公开的方法由其中V为CH=CH的适合保护的化合物来获得。
其中V为CH2CHOH的化合物可按照在Tet.Lett.,31,231(1990)公开的硼氢化反应和碱性氧化反应由其中V为CH=CH的化合物获得。
式Ⅱ核心6-7稠合环纤维蛋白原模板可以通过该领域内众所周知的方法(例如Hynes等J.Het.Chem.,1988,25,1173；Muller等Helv.Chim.Acta.,1982,65,2118；Mori等Heterocycles,1981,16,1491)来制备。类似地，制备苯并氮杂1,4-苯并硫氮杂(benzothiazepines)，1,4-苯并氧氮杂(benzoxazepines)和1,4-苯并二氮杂的方法已为众所周知并公开，例如在Bondinell等(国际专利申请号WO 93/00095)中。
代表性的纤维蛋白原拮抗剂模板可根据下文图式A-CC来制备。
图式A描述了制备Blackbum等(WO 93/08174)中所述的示范性的纤维蛋白原受体模板的方法。
                        图式Aa)COCl2，碳酸钠，甲苯；b)对甲苯磺酸β-氨基丙酸苄酯，DMAP，吡啶；c)CH3I,2,6-二甲基吡啶，DMF；d)α-溴乙酰溴，Et3N,CH2Cl2；e)NaH,DMF；f)Pd(OAC)2,dppf,CO,DMSO,65℃,18小时；g)N-(2-吡啶基)乙二胺，EDC,HOBt·H2O,DIEA,CH3CN；h)H2,10％Pd/C,EtOH。
图式B描述了制备Blackbum等(WO 95/04057)所述的示范性纤维蛋白原受体模板的方法。
Figure A9618011400401
a)COCl2，碳酸氢钠，甲苯；b)盐酸β-氨基丙酸乙酯，DMAP，吡啶；c)α-溴乙酰溴，Et3N,CH2Cl2；d)NaH,DMF；e)Lswesson’s试剂，THF,50℃,2小时；f)CH3I，氢氧化钠，(n-Bu)4N.HSO4,CH2Cl2/H2O,RT,2小时；g)炔丙胺，甲苯，盐酸吡啶，回流，6小时；h)Pd(OAC)2,dppf,CO,DMSO,65℃，18小时；i)N-(2-吡啶基)乙二胺，EDC,HOBt·H2O,DIEA-CH3CN；j)LiOH,H2O,THF,18小时。
图式C描述了制备Porter等(EP 0542363)所述实例性纤维蛋白原受体模板的方法。                            图式C
Figure A9618011400411
a)NaBH3CN,HCl,CH3OH；b)HCl,二噁烷，CH2Cl2；c)1-氯代-3-[(2-吡啶基)氨基]丙烷，DIEA,THF；d)氢氧化钠，H2O,CH3OH。
图式D描述了制备Porter等(EP 0537980)所述实例性纤维蛋白原受体模板的方法。
                          图式D
Figure A9618011400412
a)1-氯代-3-[(2-吡啶基)氨基]丙烷，DIEA,TH-F；b)NaOH，水，甲醇。
D-1经1-氯-3-[(2-吡啶基)氨基]丙烷与DIEA在THF中烷基化，生成的酯经在甲醇水溶液的氢氧化钠皂化得到D-2。也可用TFA或HCl在适合的溶剂如CH2Cl2或二噁烷中裂解叔-丁基酯作为备选方法。
图式E描述了制备Porter等(EP 0542363)所述实例性纤维蛋白原受体模板的方法。
                        图式E
Figure A9618011400421
a)NaBH3CN、HCl、CH3OH、EtOH、分子筛；b)TFA、CH2Cl2；c)2-氯吡啶-N-氧化物、NaHCO3、丁醇；d)HCO2K、10％Pd/C、CH3OH；e)1N NaOH、CH3OH。
采用在甲醇和乙醇中的NaBH3CN、HCl和分子筛用E-2使E-1还原氨化，接着用在CH2Cl2中的TFA处理产生E-3。用2-氯代吡啶-N-氧化物和碳酸氢钠在加热的丁醇溶液中处理E-3，然后用在CH3OH中的HCO2K和10％Pd/C还原N-氧化物，再用在CH3OH中的1NNaOH皂化乙酯产生E-4。
图式F描述了制备Porter等(EP 0537980)所述实例性纤维蛋白原受体模板的方法。
                        图式F
a)NaBH3CN、HCl、CH3OH、EtOH、分子筛；b)TFA、CH2Cl2；c)2-氯吡啶-N-氧化物、NaHCO3、丁醇；d)HCO2K、10％Pd/C、CH3OH；e)1N NaOH、CH3OH。
采用在CH3OH和EtOH中的NaBH3CN、HCl和分子筛用F-2使F-1还原氨化，接着用在CH2Cl2中的TFA处理产生F-3。用2-氯代吡啶-N-氧化物和NaHCO3在加热的丁醇溶液中处理E-3，随后用在甲醇中的HCO2K和10％Pd/C还原N-氧化物，再用在甲醇溶液中的1NNaOH皂化乙酯产生F-4。
图式G描述了制备Beavers等(WO 95/25091)所述实例性纤维蛋白原受体模板的方法。                        图式G
Figure A9618011400441
a)N-[2-(吡啶基)氨基]丁酸、BOP-Cl、NMM、CH2Cl2；b)LiOH、H2O、THF；c)β-氨基丙酸苄酯、EDC、HOBT、NMM、CH2Cl2；d)H2、10％Pd/C、AcOH、THF、H2O。
遵照Beavers等(WO 95/25091)在实例1中的方法，但用N-[2-(吡啶基)氨基]丁酸替代Nα-Boc-D-lys(Cbz)-OH，产生F-4。
图式H描述了制备Hartman等(EP 0540334)所述实例性纤维蛋白原受体模板的方法。
                    图式H
Figure A9618011400442
Figure A9618011400451
a)N-(2-吡啶基)乙二胺、Et3N、苯；b)1.0N LiOH、H2O、CH3OH；e)β-氨基丙酸乙酯、BOP、Et3N、CH3CN；d)LiOH、H2O、THF、CH3OH。
在Hartman等(EP 0450334)描述的用于2,3-二氢-N-(2-羧基-乙基)-2-[2-(哌啶基)乙基]-3-氧代-1H-异吲哚-5-甲酰胺的一般条件下，用合适的官能化胺如N-(2-吡啶基)乙二胺处理4-(溴甲基)苯-1,3-二羧酸二甲酯(H-1)产生H-4。
图式I描述了制备Egbertson(EP 0478363)所述实例性纤维蛋白原受体模板的方法。Scheme I
Figure A9618011400452
Figure A9618011400461
a)4-[(2-吡啶基)氨基]丁醇，Ph3P、DEAD、CH2Cl2、苯；b)1.0N LiOH、THF、H2O。
N-(n-丁基磺酰基)-L-酪氨酸甲酯(I-1)经适当官能化的醇如4-[(2-吡啶基)氨基]丁醇处理产生了I-3。
图式J描述了制备Duggan等(J.Med.Chem.1995,38,3332)所述实例性纤维蛋白原受体模板的方法。
                            图式J
Figure A9618011400462
Figure A9618011400471
a)新戊酰氯、Et3N、THF,(S)-4-苄基-2-噁唑烷二酮(oxazolidinone)；b)Ti(O-i-Pr)Cl2、丙烯腈、DIEA、CH2Cl2；c)H2、PtO2、CH3OH、CHCl3；d)NaHCO3、CH3CN；e)NaHMDS、溴乙酸乙酯；f)1N NaOH、CH3OH；g)盐酸3(R)-甲基-β-氨基丙酸乙酯、EDC、HOBT、Et3N、DMF；h)1N NaOH、CH3OH。
激活一种适当的官能化的羧酸，如5-[(吡啶-2-基)氨基]戊酸(J-1)并使之与手性辅料如(S)-4-苄基-2-噁唑烷二酮反应以形成手性Evans试剂。用丙烯腈使烯醇化钛烷基化，随后经腈还原和形成内酰胺得到内酰胺J-2。内酰胺经试剂如溴乙酸乙酯烷基化，随后对酯皂化产生羧酸J-3。使用例如EDC和HOBt，或SOCl2将生成羧酸衍生物J-3转化成该羧酸的活化形式，然后使该活化形式在适合的溶液如DMF、CH2Cl2或CH3CN中与适宜的胺如3(R)-甲基-β-氨基丙酸乙酯反应。根据是否需要中和酸，可以加入碱如DIEA或吡啶。已知有许多其它可将羧酸转化酰胺的方法，这些方法在标准参考书，如‘Compendium ofOrganic Synthetic Methods”,Vol.Ⅰ-Ⅵ(由Wiley-Interscience出版)或Bodansky,“The Practice of Peptide Synthesis”(由Springer-Verlag出版)可被发现。根据J-2转化为J-3中描述的一般条件可使乙酸乙酯水解提供羰酸J-4。通过该领域技术人员所熟知的方法也可分离中间体羧酸盐，必要时也可制备游离羧酸的羧酸盐。
图式K描述了制备WO 93/07867所述实例性化合物纤维蛋白原受体模板的方法。
                            图式K
Figure A9618011400481
a)盐酸2-氯吡啶-N-氧化物、NaHCO3、叔-戊醇；b)HCO2NH4、Pd/C、EtOH；c)TsCl、NaH、THF；d)对-TsOH.H2O、丙酮、H2O；e)NH-H2OH.HCl、NaOAc、CH3OH；f)NCS、DMF；g)丁烯酸叔-丁酯、Et3N；h)4M HCl、二噁烷、CH2Cl2；i)3-氨基丁酸乙酯、EDC、HOBt·H2O、DIEA、CH3CN；j)1.0N LiOH、THF、H2O。
根据Misra,Bioorg(Med.Chem.Lett.1994,4,2165-2170)描述的一般方法使容易获得的2-(3-氨基丙基)-1,3-二氧戊环，即K-I(Chem.Pharm.Bull.1982,30,909-914)转化成吡啶基衍生物K-2。在适合的碱，通常为NaH或碱金属氢氧化物水溶液存在下，K-2氨基吡啶部分的氮原子的保护可通过与磺酰氯，例如对-甲苯磺酰氯在惰性溶剂(优选THF)中反应来实现，并得到K-3。也可采用该领域内技术人员已知的另外的保护基团，只要它们与随后的化学处理相容并且在必要时能够除去。Greene在“Protective Groups in Organic Synthesis”(由Wiley-Interscience出版)中描述了这类保护基团。在弱酸性条件下，例如对-甲苯磺酸，在适宜的溶剂中(优选丙酮水溶液)可以很方便地实现除去K-3二氧戊环基保护基团以得到醛K-4。通过该领域内技术人员周知的标准方法将该醛转化为醛肟K-5，通过WO 95/14682和WO95/14683中描述的方法将这种醛肟氧化成肟酰衍生物K-6。在合适的碱，例如Et3N或DIEA存在下，根据WO95/14682和WO 95/14683中描述的方法，使K-6在惰性溶液如苯或甲苯中与烯烃例如3-丁烯酸叔-丁酯(Tet.Lett.1985,26,381-384)反应产生环加合物K-7。在标准酸性条件下(通常为TFA在CH2Cl2中或HCl在二噁烷中)除去K-7的叔-丁酯以产生羧酸K-8。使用例如EDC和HOBt或SOCl2活化该羧酸，随后使活化的羧酸与适宜的胺例如β-氨基丙酸的适宜的衍生物在中性溶剂，例如DMF、CH2Cl2或CH3CN中反应以提供K-9。根据是否需要中和酸，可以使用碱如DIEA或吡啶。已知有许多其它的将羧酸转变为酰胺的方法，这些方法在标准参考书，例如“Compendinmof Organic Synthetic Methods”VolⅠ-Ⅵ由Wiley-Interscience出版)，或Bodansky,“The Practice of Peptide Synthesis(由Springer-Verlag出版)中可以发现。采用该领域内技术人员周知的各种方法可以容易获得外消旋型或光学纯型的β-氨基丙酸衍生物。WO 93/07867中描述了一个代表性的方法。采用碱的水溶液，例如LiOH(在THF水溶液中)或NaOH(在CH3OH或EtOH水溶液中)可除去K-9的乙酯和磺酰基保护基团。用适当的酸，例如TFA或HCl酸化中间体羧酸盐以提供羧酸K-10。作为选择也可通过本领域内技术人员周知的方法可分离该中间体羧酸盐，必要时，制备游离羧酸的羧酸盐。
图式L描述了制备Alig等(EP 0372486)所述的实例性纤维蛋白原受体模板的方法。
                        图式L
a)N-(2-吡啶基)-β-氨基丙酸、EDC、DIEA、DMF；b)NaOH、H2O、CH3OH。
在EDC和DIEA的存在下，使L-1(按Alig等在EP 0372486中所述制备)在适合的溶剂如DMF或CH3CN中与适当取代的羧酸如N-(2-吡啶基)-β-氨基丙酸缩合产生L-2，已知有许多可将羧酸转化为酰胺的其它方法，这些方法在标准参考书如“Compendium of OrganicSynthesis”Vol.Ⅰ-Ⅵ(由Springer-Velag出版)中可以发现。L-2的酯的水解可以在适宜的溶剂如CH3OH水溶液中通过用适当的试剂，例如NaOH进行皂化反应来实现。也可选择在适当的溶剂如CH3OH、EtOH或AcOH中通过用氢和适当的催化剂，如Pd/C处理使L-2的苄酯转化为酸。
图式M描述了制备Alig等(EP 0505868)所述实例性纤维蛋白原受体模板的方法。
                        图式M
Figure A9618011400511
a)N-(2-吡啶基)-β-氨基丙酸、EDC、DIEA、DMF；b)CF3CO2H,CH2Cl2。
在EDC和DIEA的存在下，使M-1(按Alig，等在EP 0505868中所述制备)在适当的溶剂如DMF或CH3CN中与适当取代的羧酸，如N-(2-吡啶基)-β-氨基丙酸缩合以提供M-2，已知有许多可将羧酸转化为酰胺的其它方法，这些方法在标准参考书如“Compendium ofOrganic Synthesis”Vol.Ⅰ-Ⅵ(由Springer-Velag出版)中可以发现。用三氟乙酸或盐酸水解M-2的酯产生M-3。作为选择，用适当的试剂，例如1N NaOH在适当的溶剂如CH3OH中使M-2的酯皂化。
图式N描述了制备(WO 93/07867所述)实例性纤维蛋白原受体模板的方法。
                      图式N
Figure A9618011400521
a)3-(羰基甲氧基)丙酰氯、DIEA、CH2Cl2；b)1.0N NaOH、CH3OH；c)3-氨基-4-戊炔酸乙酯、EDC、HOBt·H2O、DIEA、CH3CN；d)1.0N LiOH、THF、H2O。
在适宜的酸清除剂如Et3N、DIEA或吡啶存在下，使适当官能化的胺例如2-[(3-氨基丙-1-基)氨基]吡啶在中性溶剂(通常为CH2Cl2)中与3-(羰基甲氧基)丙酰氯反应以提供N-2。使用碱的水溶液例如LiOH在THF水溶液中，或NaOH在CH3OH或EtOH水溶液水解N-2的甲酯，并用适宜的酸例如TFA或HCl酸化该中间体羧酸盐以提供羧酸N-3。也可选择在适宜的碱例如Et3N、DIEA或吡啶的存在下，使N-1在中性溶剂(通常为CH2Cl2)中与琥珀酐反应以直接提供N-3。使用例如EDC和HOBt或SOCl2可使生成的羧酸衍生物N-3转化成羧酸的活化形式，随后使该活化的形式在适宜的溶剂例如DMF。CH2Cl2或CH3CN中与适合的胺，例如已知的3-氨基-4-戊炔酸乙酯(EP93/07867)反应以提供N-4。根据是否需要中和酸，可以使用碱如DIEA或吡啶。已知有许多其它的转化羧酸为酰胺的方法，这些方法在标准参考书，例如“Compendium of Organic Synthesis Methods”Vol.Ⅰ-Ⅵ(由Wiley-Interscience出版)，或Bodansky,“The Practice of PeptideSythesis”(由Springer-Verlag出版)中可以发现。根据用于转化N-2为N-3中所述的一般条件可实现对N-4的乙酯的水解以提供羧酸N-5。作为选择，可通过本领域内技术人员熟知的方法，以也可分离中间体羧酸盐，必要时制备游离羧酸的羧酸盐。
图式O描述了制备Sugihara等(EP 0529858)所述实例性纤维蛋白原受体模板的方法。
                        图式O
Figure A9618011400531
a)N-(2-吡啶基)-β-氨基丙酸、EDC、DIEA、DMF；b)CF3CO2H,CH2Cl2。
使O-1(按Sugihara等在EP 0529858中所述制备)与适当取代的羧酸如N-(2-吡啶基)-β-氨基丙酸缩合产生O-2，按照Sugihara等在实例59中的一般方法用TFA裂解叔-丁酯产生O-3。已知有许多其它的转化羧酸为酰胺的方法，这些方法在标准参考书，例如“Compendium ofOrganic Synthesis”Vol.Ⅰ-Ⅵ(由Springer-Verlag出版)可以发现。
图式P描述了制备Himmelsbach等(AU-A-86926/91)所述实例性纤维蛋白原受体模板的方法。
                        图式P
Figure A9618011400542
a)4-[(6-氨基-2-吡啶基)甲基]苯酚、Cs2CO3、DMF；b)1NNaOH、CH3OH。
按照Himmelsbach等在实例3(51)中的通常方法使化合物P-1(按Himmelsbach等在AU-A-86926/91所述制备，实施例Ⅵ(28))经适当取代酚的处理以产生P-2。用1N NaOH在CH3OH中水解P-2的叔-丁酯产生P-3。也可选择用TFA或HCl在适合的溶剂如CH2Cl2中裂解叔-丁酯。
图式Q描述了制备Linz等(EP 0567986)所述实例性纤维蛋白原受体模板的方法。
                        图式Q
Figure A9618011400552
Figure A9618011400561
a)N-(2-吡啶基)乙二胺、Ph2POCl、Et3N、DMAP、THF；b)NaH、BrCH2CO2CH3、DMF；c)KOtBu、CH3I、DMF；e)LiOH、H2O、THF。
按照Linz等(EP 0567968)的方法(除了用N-(2-吡啶基)乙二胺取代4-氰苯胺外)产生Q-5。
图式R描述了制备Wayne等(WO 94/22834)所述实例性纤维蛋白原受体模板的方法。
Figure A9618011400562
a)N-甲基-N’-(2-吡啶基)乙二胺、CH3CN；b)1N NaOH、CH3OH。
根据Wayne等(WO 94/22834)在实例1-2中的方法(除了用N-甲基-N’-(2-吡啶基)乙二胺替代1-(4-吡啶基)哌嗪基产生R-3。
图式5描述了制备Wayne等(WO 94/22834)所述实例性纤维蛋白原受体模板的方法。
                        图式S
Figure A9618011400571
a)N-甲基-N’-(2-吡啶基)乙二胺、CH3CN；b)1N NaOH、CH3OH。
按照Wayne等(WO 94/22834)的方法(除了用N-甲基-N’-(2-吡啶基)乙二胺替代1-(4-吡啶基)哌嗪外)产生S-3。
图式T描述了制备Alig等(EP 0381033)所述实例性纤维蛋白原受体模板的方法。
                        图式T
a)(Boc)2O、NaOH、二噁烷、H2O；b)BrCH2CO2Bn、K2CO3、丙酮；c)4M HCl、二噁烷；d)N-(2-吡啶基)-β-氨基丙酸、EDC、DIEA、DMF；e)1N NaOH、CH3OH。
用在二噁烷水溶液中的碳酸氢二叔丁酯和氢氧化钠处理T-1以提供T-2，用在丙酮中的溴乙酸苄酯和碳酸钾使T-2在酚基氧上烷基化产生T-3。用在二噁烷中的氯化氢除去T-3的Boc基团，用在DMF中的N-(2-吡啶基)-β-氨基丙酸、EDC和DIEA使生成的T-4在氮原子上酰化。T-5的苄酯经皂化产生T-6。也可选择通过用H2和适合的催化剂如Pd/C在适当的溶剂中如CH3OH，EtOH或AcOH中处理来裂解苄酯。
图式U描述了制备Alig等(EP 0381033)所述实例性纤维蛋白原受体模板的方法。
                        图式U
Figure A9618011400591
a)(Boc)2O、NaOH、二噁烷、H2O；b)BrCH2CO2CH3、K2CO3、丙酮；c)4M HCl、二噁烷；d)N-(2-吡啶基)-β-氨基丙酸、EDC、DIEA、DMF；e)1N NaOH、CH3OH。
用在二噁烷水溶液中的碳酸氢二叔丁酯和氢氧化钠处理U-1以提供U-2，用在丙酮中的溴乙酸甲酯和碳酸钾使U-2在酚氧上烷基化产生U-3。用在二噁烷中的氯化氢除去U-3的Boc基团，再用在DMF中的N-(2-吡啶基)-β-氨基丙酸、EDC和DIEA使生成的U-4在氮上酰化产生U-5。用在CH3OH中的1M NaOH处理来裂解U-5中的甲酯产生U-6。
图式Ⅴ描述了制备Himmelsbach等(EP 0587134)所述实例性纤维蛋白原受体模板的方法。
    图式V
Figure A9618011400601
a)乙醇醛二聚物、NaBH3CN、H2O、CH3CN、pH6-7；b)N-(2-吡啶基)乙二胺、COCl2；c)CH3SO2Cl、Et3N、CH3Cl2；d)NaI、KN(TMS)2THF、丙酮，回流；e)NH2NH2H2O；f)1N NaOH、EtOH。
图式V提供了制备2-氧代-咪唑烷化合物，如V-5的一种方法。其中乙醇醛二聚物和氰基氢硼化钠使胺如V-1还原氨化产生仲胺如V-2。用光气处理伯胺如N-(2-吡啶基)乙二胺所代表产生异氰酸酯，不经分离，使其与仲羟乙胺反应生成如化合物V-3所例证的羟基乙脲。所述羟基基团可转化成离去基团，如甲烷磺酸盐或碘化物，或可环化成2-氧代-咪唑烷，即V-4，采用的方法为本领域内所周知(Himmelsbach等EP 0587134)，例如用三氟磺酰氯和Et3N处理羟基乙脲4，接着用NaI，然后用二(三甲基甲硅烷基)叠氮化钾(如Himmelshach所述，EP 0587134，实例Ⅲ)处理。用肼处理V-4并使酯皂化产生V-5。
图式W提供了制备1,2,3,4-四氢异喹啉化合物作为示范性纤维蛋白原拮抗剂的方法(如M.J.Fisher等EP 0635492中所述)。
Figure A9618011400611
Figure A9618011400621
a)ClCH2CO2Et、Et3N、DMF；b)BBr3、CH2Cl2；c)(CF3SO2)2O、吡啶；d)CO、Pd(OAc)2、PPh3、DIEA、NMP、碳酸氢铵、水；e)N-(2-吡啶基)乙二胺、EDC、HOBt、DIEA、DMF；f)N-(2-吡啶基)乙二胺、CO、Pd(OAc)2、PPh3、DIEA、NMP、碳酸氢铵、水；g)1N NaOH、EtOH。
相应地，6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉如化合物W-1可按D.J.Sall和G.L.Grunewald(J.Med.Chem.1987,30,2208-2216)所述方法制备。在叔胺存在下用卤代乙酸酯处理所述异喹啉得到2-乙酸酯，如化合物W-2实例所说明的。通过本领域内已知的方法，例如使用BBr3使6-甲氧基化合物转化成相应的6-羟基化合物，再用三氟磺酸酐将其转化为三氟甲磺酸酯。经钯-催化的羰基化反应提供6-羧基化合物如化合物W-5，然后采用标准酰胺键形成剂使W-5与胺(如N-(2-吡啶基)乙二胺实例所说明)缩合产生所需的酯胺如W-6。皂化后提供实施例W的目标化合物，即W-7。作为选择，与三氟甲磺酸酯(如化合物W-4实例说明的)钯催化羰基化反应也可用N-(2-吡啶基)乙二胺进行，皂化后得到W-7。
图式X提供了制备作为示范性纤维蛋白原受体拮抗剂的3,4-二氢异喹啉-1-酮化合物的一种方法(如M.J.Fisher等在EP 0635492中所述)。
                        图式X
Figure A9618011400631
a)1.LiN(TMS)2、2.ClCH2CO2Et、DMF；b)BBr3、CH2Cl2；c)(CF3SO2)2O、吡啶；d)CO、Pd(OAc)2、PPh3、DIEA、NMP、碳酸氢铵、水；e)N-(2-吡啶基)乙二胺、EDC、HOBt、DIEA、DMF；f)N-(2-吡啶基)乙二胺、CO、Pd(OAc)2、PPh3、DIEA、NMP、碳酸氢铵、水；g)1N NaOH、EtOH。
相应地，按D.J.Sall和G.L.Grunewald(J.Med.Chem.1987,30,2208-2216)所述方法制备的1-氧代化合物X-1经碱如LiN(TMS)2，以及卤代乙酸酯处理以产生2-乙酸酯，如化合物X-2所例证。然后将1-氧代化合物用于图式U所示一系列类似的反应中，取代相应的1-氧代类似物(如图示U所示)以提供实施例X目标化合物，即X-7。如在图式U中，也可选择用三氟甲磺酸酸酯的钯催化羰基化反应(如化合物X-4所例证)处理胺(如N-(2-吡啶基)乙二胺所例证)提供(经皂化后)实施例X目标化合物所说明的酰胺，即X-7。
图式Y提供制备6-酰氨基四氢化萘化合物作为示范性纤维蛋白原受体拮抗剂的一种方法(如M.J.Fisher等EP 0635492中所述)。
                        图式Y
Figure A9618011400641
a)N-(2-吡啶基)-β-氨基丙酸、EDC、HOBt、DIEA、DMF；b)TFA、CH2Cl2。
相应地，使根据M.J.Fisher等EP 0635492所述方法制备6-氨基-2-叔丁氧基羰基四氢萘-1-酮(为化合物Y-1所例证)与获得的N-(2-吡啶基)-β-氨基丙酸的羧酸的活化衍生物缩合提供(经脱脂化作用后)酰胺Y-2。
图式Z提供了制备6-氨基酰基四氢化萘化合物作为示范性纤维蛋白原受体拮抗剂的一种方法(如M.J.Fisher等EP 0635492中所述)。
                        图式Z a)(CF3SO2)O，吡啶；b)CO,Pd(OAc)2,PPh3, DIEA,NMP,NH4HCO3,H2O；c)N-(2-吡啶基；)乙二胺 ,EDC,HOBt,DIEA,DMF；d) N-(2-吡啶基)乙二胺,CO,Pd(OAc)2,PPh3, DIEA,NMP,NH4HCO3,H2O；e)1NNaOH,EtOH.
相应地，根据M.J.Fisher等(EP 0635492)所述方法制备的乙氧基羰基甲基-6-羟基-四氢萘-1-酮(如化合物Z-1所例证9经三氟甲磺酸酐处理提供三氟甲磺酯(如化合物Z-2所例证)，将其用于钯催化的羰基化反应以提供羧酸如化合物Z-3，然后使之与胺如N-(2-吡啶基)乙二胺缩合并经脱酯后提供6-氨基酰基化合物(如实例Z所例证)，即Z-5。作为选择用三氟甲磺酸酯(如化合物Z-2所例证)进行的钯-催化羰基化反应可以与N-(2-吡啶基)乙二胺反应以提供(经皂化后)相应的6-氨基酰基化合物(如实例Z所例证)，即Z-5。
图式AA提供了制备作为示范性纤维蛋白原受体拮抗剂的5-酰基氨基苯并呋喃和5-酰基氨基二氢苯并呋喃化合物的一种方法(如M.L.Denney等在EP 0655439中所述)。
                        图式AA
Figure A9618011400661
a)BrCH2CO2Et,K2CO3,NaI,THF；b)1.DBU,EtOH,2.HCl,EtOH；c)DiBAL,-78C,THF；d)NaH,THF；e)H2,10％Pd/C,EtOH；f)N-(2-吡啶基)-β-丙氨酸,EDC,HOBT,Et3N。DMF；g)1N NaOH,CH3OH.
相应地，用卤代乙酸酯处理5-硝基水杨醛(如化合物AA-1所例证)产生苯氧基乙酸酯(为化合物AA-2所例证)。通过用碱如DBU来处理所述醛获得2-烷氧基羰基呋喃(如化合物AA-3所例证)。例如可用DiBAL使2-烷氧基羰基还原成醛。Wittig反应提供2-丙烯酸酯(为化合物AA-5所例证)。将其还原成苯并呋喃-2-丙酸酯(为化合物AA-6所例证)和二氢苯并呋喃-2-丙酸酯(为化合物AA-7所例证)。然后使胺AA-6与羧酸的活化衍生物如N-(2-吡啶基)-β-氨基丙酸缩合，并经脱酯后提供实施例AA的目标化合物所例证的酰胺，即AA-8。作为备选方法，也可用羧酸的活化衍生物如N-(2-吡啶基)-β-氨基丙酸与胺AA-7缩合，并经脱酯作用后提供AA-9所例证的酰胺。
图式BB-1,BB-2和BB-3提供了制备作为示范性纤维蛋白原受体拮抗剂的5-氨基酰基苯并呋喃和5-氨基酰基二氢苯并呋喃化合物的一种方法(如M.L.Denney等在EP 0655439中所述)。
                        图式BB-1a)TBDMS-Cl，咪唑，THF；b)DiBAL,-78℃,THF；c)NaH,THF；d)H2,5％Pd/C,EtOH；e)Et4NF,THF.
                        图式BB-2
Figure A9618011400672
Figure A9618011400681
a)(CF3SO2)2O，吡啶；b)CO,Pd(OAc)2,PPh3,DIEA,NMP,NH4HCO3,H2O；c)N-((2-吡啶基)乙二胺,EDC,HOBt,DOBA,DMF；d)N-(2-吡啶基)乙二胺
          ,CO,Pd(OAc)2,PPh3,DIEA,NMP,NH4HCO3,H2Oe)1NNaOH,EtOH.
                        图式BB-3a)(CF3SO2)2O,吡啶；b)CO,Pd(OAc)2,PPh3,DIEA,NMP,NH4HCO3,H2O；c)N-(2-吡啶基)乙二胺,EDC,HOBt,DIEA,DMF；d)N-(2-吡啶基)乙二胺,CO,Pd(OAc)2,PPh3,DIEA,NMP,NH4HCO3,H2O；e)1NNaOH,EtOH.
按M.L.Denney等(ED 0655439)的方法制备的5-羟基苯并呋喃-2-羧酸酯如化合物BB-1经TBDMS-Cl处理后提供该酯的TBDMS衍生物BB-1-2。将该酯还原成醛如化合物BB-1-3。Wittig反应提供丙烯酸酯(如化合物BB-1-5所例证)。催化还原反应提供苯并呋喃-2-乙酸酯和二氢苯并呋喃-2-乙酸酯。通过本领域内已知的方法裂解每种酯的甲硅烷基醚基团提供苯并呋喃-2-乙酸酯(如化合物BB-1-6所例证)和二氢苯并呋喃-2-乙酸酯(如化合物BB-1-7所例证)。
如图式BB-2和BB-3所示，通过钯-催化的羰基化作用可使每种酚转化成羧酸，如化合物BB-2-9和BB-3-13，然后使之与胺如N-(2-吡啶基)乙二胺缩合，并经脱酯后提供实施例CC(BB-2-11)或DD(BB-3-15)的目标化合物的酰胺。作为选择，经三氟甲磺酸酯(为化合物BB-2-8或BB-3-12所例证)的钯-催化羰基化反应可与N-(2-吡啶基)乙二胺反应以提供(经脱酯作用后)相应的6-氨基酰基化合物，即实施例CC(BB-2-11)或DD(BB-3-15)。
图式CC描述了制备更具示范性的纤维蛋白原受体模板的方法。
                        图式CC
Figure A9618011400691
a)Boc-Gly,EDC,HOBT,DIEA,CH3CN；b)TFA,CH2Cl2；c)5-吡啶-2-基)氨基]戊酸，EDC,HOBT,DIEA,DMF；d)1N LiOH,THF,CH3CN。
中间体CC-2制备起始于在标准肽键形成条件(在先前参考的Bondansky出版物中有描述)下使已知的3-氨基-4-戊炔酸乙酯(EP93/07867与市售的叔-丁氧基羰基甘氨酸(Boc-Gly)偶合。该反应的产物在已知可影响Boc保护基团的除去的酸性条件下去保护为CC-2。这些条件在先前参考的Bodansky和Greene出版物中已有描述。使两种中间体CC-2和5-[(吡啶-2-基)氨基]戊酸在标准肽偶合条件下偶合产生CC-3，然后在THF和CH3CN水溶液中用氢氧化锂水解CC-3或CC-4。
在适合的溶剂中，按标准方法以由母体化合物和一种过量的酸)例如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸或甲磺酸制备所述化合物的酸加成盐。这类化合物中有些形成可以接受的内盐或两性离子。用过量含有适当阳离子的碱试剂如氢氧化物、碳酸盐或醇盐；或用适合的有机胺处理母体化合物以制备阳离子盐。阳离子如Li+、Na+、K+、Ca++、Mg++、和NH+ 4为存在于药学上可接受的盐类中的阳离子的特殊例子。
本发明也提供药用组合物，包含根据式(Ⅰ)的化合物和药学上可接受的载体。因此，式(Ⅰ)化合物也用在药物的生产中。如上所述制备的式(Ⅰ)化合物的药用组合物可以配成用于胃肠外给药的溶液或冻干粉针剂。粉针剂在使用前通过加入适当的稀释剂或其它药学上可接受的载体而复制。液体配方可以是一种缓冲，等渗的水溶液。适当的稀释剂的实例为生理盐水溶液，标准的5％右旋糖水溶液或缓冲的乙酸钠和乙酸铵溶液。这类配方特别适于胃肠外给药，但也可用于口服给药或包含于定量剂量的吸入器或喷雾器。可能需要加入辅料如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、***胶、聚乙二醇、甘露醇、氯化钠或柠檬酸钠。
可选择的，这些化合物可以装入胶囊、压成片剂或制成乳剂或糖浆剂用于口服给药。可加入药学上可接受的固体或液体载体以增加或稳定液组合物或使组合物容易制备。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、白陶土、硬脂酸镁或硬脂酸、滑石粉、果胶、***胶、琼脂或明胶。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水或水。载体也包括缓释成份如单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯，单独使用或加上蜡。固体载体的量是变化的，但优选在每个剂量单位约20mg到约1g之间。依据药剂学上传统工艺来制备，对于片剂，如果需要时，包括研磨、混合、制粒和压片；或者对于硬胶囊包括研磨、混合或填充、当使用液体载体时，制备的形式为糖浆剂、酏剂、乳剂或水溶液性或非水溶液性的混悬液。这样一种液体形式可以直接口服给药或填装进软明胶胶囊。
对于直肠给药，本发明的化合物也可以与辅料如可可油、甘油、明胶或聚乙二醇结合，塑制成栓剂。
此处所述的化合物是玻体蛋白受体拮抗剂，可用于治疗其病理学归因于配体或细胞玻连蛋白受体相互作用的疾病。例如，这些化合物用于治疗其中骨基质丢失产生病理的疾病。所以，这些化合物可用于治疗骨质疏松、甲状旁腺机能亢进、Paget’s疾病、噁性高钙血症、骨转移而产生的溶骨损害。由于固定术或性激素缺乏而导致的骨丢失。本发明的化合物相信也有以下用途：抗肿瘤剂、抗炎剂、抗血管生成剂及抗转移剂，所以可用于动脉粥样硬化症和再狭窄的治疗。
该肽可以口服或注射给病人用药，在这种情况下，药物的浓度应足够于抑制骨的重吸收或其它的此类适应症。含有此肽的药学组合物给药的口服剂量为大约0.1到大约50mg/kg之间，应以与病人疾病一致的方式。优选口服剂量为大约0.5到大约20mg/kg。对于急性治疗，应优选肠道外给药。在5％葡萄糖水或生理盐水或适当赋形剂的相似组方中的所述肽的静脉输液是最有效的，尽管肌肉内团块(bolus)药物注射也是有用的。典型地，胃肠外剂量为大约0.01到大约100mg/kg；优选在0.1到20mg/kg之间。化合物每天给药一到四次，以达到日总剂量大约0.4到大约400mg/kg/天的水平。通过比较试剂的血液水平与产生治疗效果所需的浓度，本领域的技术人员可以较易确定化合物给药的精确水平和方法。
化合物可以通过几个生物学检验中的一个实验以确定要求达到预定药理作用的化合物浓度。
玻连蛋白结合抑制试验
固相[3H]-SK&F-107260与αvβ3之结合：用含有1mMCaCl2、1mMMnCl2、1mM MgCl2(缓冲液A)和0.05％NaN3的缓冲液T稀释在缓冲液T(含有2mM CaCl2和1％辛基葡萄糖苷)中的人胎盘或人血小板αvβ3(0.1-0.3mg/ml)，然后以每孔0.1ml立即加到96孔ELISA平板(Corning,New York,NY)中，每孔加入0.1-0.2μg的αvβ3。该平板于4℃过夜孵育。实验时，用缓冲液A洗涤孔眼一次，用在同样缓冲液中的3.5％牛血清白蛋白0.1ml在室温下孵育1小时。孵育后的孔内容物被完全抽出，用0.2ml缓冲液A洗涤两次。
化合物溶于100％DMSO得到2mM的储备液，将其用结合缓冲液(15mM Tris-HCl(pH 7.4),100mM NaCl,1mM CaCl2,1mMMnCl2,1mM MgCl2)稀释使最后化合物的浓度为100μM。该溶液然后稀释至所需要的化合物最终浓度。未标记的拮抗剂的各种浓度(0.001-100μM)分别以三份加入孔眼中，然后加入5.0mM的[3H]-SK&F-107260(65-86Ci/mmol)。
平血在室温下孵育1小时。孵育后孔内容物被完全抽出，以孔到孔的方式用0.2ml冰冷的缓冲液A洗涤一次。用0.1ml的1％SDS溶解受体，加入3ml Ready Safe到Beckman LS Liquid ScintillationCounter中，以40％的效率通过液体闪烁计数计算结合的[3H]-SK&F-107260。在2μM SK&F-107260存在时测定[3H]-SK&F-107260的非特殊结合，应一致性的少于总放射性配体输入的1％。通过由LUNDON-2程序所改进的非线性、最小二乘图解法程序测定IC50(抑制[3H]-SK&F-107260 50％结合的拮抗剂的浓度)。根据下列方程计算Ki(拮抗剂的解离常数)：Ki=IC50/(1+L/Kd)，其中L和Kd分别是[3H]-SK&F-107260的浓度和解离常数。
在浓度范围大约为0.01到25微摩尔时，本发明的化合物可以抑制玻连蛋白与SK&F-107260的结合。优选的化合物在低于1微摩的浓度抑制玻连蛋白结合。
以本领域中的检验标准也可以对本发明的化合物进行体内和体外骨重吸收的实验，用于评价骨形成的抑制，例如公开于EP 528587的凹痕形成检验，也可以用人的破骨细胞代替大鼠的破骨细胞和用卵巢切除术的大鼠模型完成实验(Wronski等发表于Cell and Materials1991,Sup.1,69-74)。甲状旁腺切除术大鼠模型
每一实验组包括5-6只雄性Sprague-Dawley大鼠。使用前7天将这些大鼠进行甲状旁腺切除(由卖主进行，Taconic Farms)。使用前24小时(即尾静脉取血后置于肝素抗凝试管中后)立即测定全部血中循环的离子钙的浓度。选择包括那些离子钙水平(Cika-Corningmodel 634钙pH分析仪测定)是1.2mM/E的大鼠。然后大鼠的饮食为不含钙的食物和去离子水。实验开始时，大鼠的体重为大约100g。测定基础钙水平，然后大鼠以单次静脉(尾静脉)药团块注射的方式给以对照载体(盐水)或化合物(溶解于盐水中)，然后立即单次皮下注射入甲状旁腺激素1-34肽(hPTH1-34，剂量为0.2mg/kg在盐水中/0.1％牛血清白蛋白，Bachem,Ca)或PTH载体。化合物/PTH给药后2小时测定血钙对PTH的响应(和化合物对这种响应的任何效果)。大鼠尺骨漂移模型
实验开始时，每一实验组包括8-10只雄性的体重大约为30-40g的Sprague-Dawley或Wistar大鼠。被试验的试剂以适当的途径给药7天，日剂量单次或多次给药。第一次剂量给药之前，给予大鼠单次剂量的荧光标记物(四环素25mg/kg，或钙黄绿素10mg/kg)，用以标记在当时的时间点骨形成表面的位置。化合物给药完成后，杀死大鼠和在肘处切掉两前肢，在踝关节处切掉脚，剥除皮肤。冷冻样品且将其垂直安放于切片机卡盘上。在恒冷切片机上将尺骨中间部位的交叉部分切片。在皮质骨的中-背部位以形态测定法测定骨重吸收的比率。测定方法如下：骨膜表面骨被重吸收的量等于骨膜表面向标记处移动的距离，标记处与第0天内膜骨形成表面相合并。通过从第0天的宽度减去骨内膜表面和标记处之间骨的宽度计算该距离；将结果除以7即为每天以微米计的重吸收比率。人体破骨细胞重吸收检验(“PIT检验”)·从液氮储存器中取出破骨细胞瘤衍生的细胞悬浮液的可分量，迅速于37℃升温，在PRMI-1640介质中离心洗涤一次(1000rpm,5min,4℃)。·抽出介质，用鼠的抗-HLA-DR抗体代替，该抗体用RPMI-1640以1∶3稀释。在冰上孵育30分钟，且不时搅拌细胞混悬液。·细胞用冷的RPMI-1640通过离心(1000rpm,5min,4℃)洗涤两次，细胞被转移至已消毒的15ml离心管中。在改良的Neubauer计数室中数出单核细胞的数量。·从储存瓶中取出以羊的抗-鼠IgG包被的足够的磁珠(5/单核细胞)，置入5ml新鲜介质中(除去可能存在的有毒的叠氮化物)。将磁珠固定在磁铁上以除去介质，再用新鲜介质替换。·磁珠与细胞混合，混悬液于冰上孵育30分钟，不断搅拌混悬液。·包被磁珠的细胞被固定在磁铁上，剩余的细胞(破骨细胞丰富部分)被倒入已消毒的50ml离心管中。·将新鲜介质加入包被磁珠的细胞中以使被吸附的破骨细胞脱离。该洗涤过程重复10次。包被珠子的细胞被弃掉。·使用一大孔的一次性的塑料Pasteur来放置装有样品的室箱，在计数室中数出破骨细胞。·通过离心使细胞成小丸，在EMEM介质将破骨细胞浓度调节为1.5×144ml，用10％胎牛血清和1.7g/l的碳酸氢钠补充。·细胞混悬液(每次处理)的每份量3ml被倒入15ml离心管中。通过离心将细胞成小丸。·经适当处理的3ml加到每一管中(在EMEM介质中稀释至50μM)。也包括适当的载体对照、阳性对照(87MEM1介质中稀释至100μg/ml)和一种同型对照(IgG2a稀释至100μg/ml)。37℃孵育30分钟。·细胞的每分量0.5ml接种到无菌的48-孔平板的牙质薄片上，在37℃孵育2小时。每次处理都监测为一式四份。·经六次更换的温PBS(在六孔平板中10ml/孔)洗涤薄片，然后置于新的处理或对照。37℃孵育48小时。抗酒石酸盐的酸性磷酸酯酶(TRAP)方法(破骨细胞谱系的细胞选择性着色剂)。·在磷酸盐缓冲盐水中洗涤薄片，在2％的gluteraldehyde(戊二醛)(在0.2M的二甲基胂酸钠中)中固定5分钟。·水中洗涤它们，在37℃时TRAP缓冲液中孵育5分钟。·冷水中洗涤后，将其于4℃在冷乙酸盐缓冲液/坚牢红garnet中孵育5分钟。·过量的缓冲液被抽干，薄片经水洗涤后空气干燥。·用亮区显微镜计数TRAP阳性破骨细胞，然后用超声处理从牙质表面除去破骨细胞。·用Nikon/Lasertec ILM21W同焦点显微镜测定凹痕体积。RGD-介导的GPⅡb-Ⅲa结合的抑制GPⅡb-Ⅲa的纯化
在3％的辛基葡萄糖苷、20mM Tris-HCl,pH 7.4 140mM NaCl,2mM CaCl2中，在4℃时轻轻搅拌2小时，将10单位的过时的已洗涤的人血小板(得自Red Cross)溶解。溶解产物以100000g离心1小时。所得上清液被加到5ml的经20mM Tris-HCl,pH 7.4 140mM NaCl,2mM CaCl21％辛基葡萄糖苷(缓冲液A)的预平衡的小扁豆植物凝血素琼脂凝胶4B柱(E.Y.Labs)。2小时孵育后，用50ml冷缓冲液A洗涤柱子，用含有10％葡萄糖的缓冲液A洗脱保留植物凝血素GPⅡb-Ⅲa。所有过程都在4℃进行。根据SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳所示，所得到的GPⅡb-Ⅲa纯度＞95％。脂质体中GPⅡb-Ⅲa的结合
在氮气流下，将磷酯酰丝氨酸(70％)和卵磷脂(30％)(AvantiPolar Lipids)的混合物干燥在玻璃管管壁上。将纯化的GPⅡb-Ⅲa被稀释到最终浓度为0.5mg/ml，且以蛋白：磷脂的比例为1∶3(w∶w)与磷脂混合。混合物重新混悬，且在超声溶中超声处理5分钟。使用12000-14000分子量的截断透析管，将混合物对1000倍过量的50mMTris-HCl,pH7.4,100mM NaCl,2mM CaCl2(更换2次)过夜透析。含有GPⅡb-Ⅲa的脂质体以12000g离心15分钟，且再混悬于透析缓冲液中，最终蛋白质的浓度为大约1mg/ml。脂质体贮存于-70℃直至需要时。与GPⅡb-Ⅲa的竞争结合
使用[3H]-SK&F-107260作为RGD-类型的配体，以间接竞争结合的方法检测与纤维蛋白原受体(GPⅡb-Ⅲa)的结合。使用0.22μm的亲水性微孔膜，在96孔过滤平板装置(Millipore Corporation,Bedfbrd,MA)中完成结合检测。孔眼在室温下用0.2ml的10μg/ml聚赖氨酸(SigmaChemical Co.,St.Louis,MO)预包被1小时以阻断非特异性的结合。未标记的苯并二氮杂的各种浓度一式四份加到孔眼中。[3H]-SK&F-107260以最终浓度4.5nM加到每一孔眼中，然后加入1μg的GPⅡb-Ⅲa的含有纯化的血小板脂质体。混合物在室温下孵育1小时。通过使用Mullipore过滤多支管过滤，将GPⅡb-Ⅲa-结合[3H]-SK&F-10726与未结合的分离，然后用冰冷的缓冲液洗涤(2次，每次0.2ml)。在1.5mlReady Solve(Beckman Instruments,Fullerton,CA于Beckman液体闪烁计数器(Model LS 6800)中以40％的效率计数仍然保留于滤器上的结合的放射活性。在2μM未标记的SK&F-107260中测定非特异性结合，应保持一致的小于加到样品中总放射性的0.14％。所有的数据点都是四份测定值的平均值。
竞争性结合资料通过非线性最小二乘图解法来分析。该方法确定所述拮抗剂的IC50(在平衡时拮抗剂抑制[3H]-SK&F-107260的特异性结合达50％时的浓度)根据Cheng和Prusoff方程：Ki=IC50/(HL/Kd)、其中L为用于竞争性测定的[3H]-SK&F-107260的浓度(4.5nM)，Kd为[3H]-SK&F-107260的解离常数，IC50与拮抗剂的平衡解离常数(Ki)有关，它经Scatchard分析法测定为4.5nM。
本发明的优选化合物对玻连蛋白受体的亲和力相对于纤维蛋白原受体来说大于4∶1。更优选化合物具有大于10∶1的活性比率。血管平滑肌细胞迁移检测
测定本发明化合物抑制动脉或静脉平滑肌组织的移行和增生的能力是为了评价其预防动脉再狭窄的能力，这种再狭窄是一般发生在血管成形术后。
使用大鼠和人的主动脉平滑肌细胞。在Transwell细胞孵育室中通过使用一种有8μm孔(Costar)的聚碳酸酯膜来监测细胞迁移。滤器较低的表面用玻连蛋白包被。细胞以2.5-5.0×106个细胞/ml的浓度悬浮于补充有0.2％牛血清白蛋白的DMEM中，且在20℃时先用各种浓度的实验化合物预处理20分钟。单独的溶剂用做对照。0.2ml细胞悬浮液被置于孵育室上层。下层含有以0.2％牛血清白蛋白补充的0.6ml DMEM。孵育于37℃在95％空气/5％CO2气体中进行24小时。孵育后，轻轻刮去滤器上表面上的未迁移细胞。然后将滤器定置于甲醇中，用10％Giemsa着色剂染色。可通过a)数出已适移到滤器下表面的细胞数或通过b)用10％乙酸提取已染色细胞，然后于600nm测定吸收度两种方法测定迁移。
                 实施例
用Bruker AM 250或Bruker AC 400分光计分别在250或400MHz处记录核磁共振谱。CDCl3是氘氯仿，DMSO-d6是6氘二甲基亚砜，及CD3OD是4氘甲醇。化学位移按自内标四甲基硅烷向低场偏离的百分之几(δ)表示。关于NMR数据的缩写如下：S=单峰、d=双峰、t=三重峰、q=四重峰、m=多重峰、dd=双二重峰、dt=双三重峰、app=明显的、br=宽峰。J表明用Hertz测量的NMR偶合常数。红外(IR)光谱在Perkin-Elmer 683红外线分光计按发射模式记录。IR带的位置以波数倒数(cm-1)表示。质谱在VG70EF,PE SyxAPIⅢ或VG ZAB HF设备上采用快速原子轰击(FAB)或电子喷射离子化技术进行。元素分析采用Perkin-Elmer 240C元素分析仪获得。熔点在Thomas-Hoover熔点仪上测得且是未加校正的。所有温度均以摄氏温度记录。
Analtech Silica Gel GF和E.Merck Silica Gel 60 F-254薄层板用于薄层层析。快速和重力层析法均在E.Merck Kieselger 60(230-400目)硅胶上进行。分析和制备性的HPLC在Rainin或Beckman色谱仪上进行。ODS系指十八甲硅烷基衍生的硅胶色谱载体。5μApex-ODS指为具有公制5μ粒径的颗粒十八甲硅烷衍生的硅胶色谱载体(由JonesChromatography,Littleton,Colorado.YMC Co.Ltd.Kyoto,Japan制造)。YMCODS-AQ为ODS层析支持物并以YMC.Co.Ltd.Kyoto,Japan商标注册。RPR-1是一种聚合的(苯乙烯-二乙烯基苯)色谱载体，且是Hamilton Co.,(Reno,Neveda)的注册商标。Celite为由酸洗过的硅藻土组成的助滤剂，且是Manville Corp(Denver,Colorado)的注册商标。
(±)-7-羧基-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯和(±)-7-羧基-2,3,4,5-四氢-3-氧代-4-苯乙基-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯通过Bondinell等(EP 93/00095)的方法制备。3-(溴甲基)-4-氟苯甲酸叔-丁酯和(S)-7-羧基-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯通过Bondinell等(WO 95/18619)的方法制备。中间体化合物的制备
                 制备A
3-[3,4-二氢-8-羧基-1-甲基-2,5-二氧代-1H-1,4-苯并二氮杂]-1,4-丙酸苄酯的制备
a)4-碘代-2-氨基苯甲酸
根据Sasson等(J.Org.Chem.1986,51,2880-83)所述使4-碘代-2-硝基甲苯氧化产生4-碘代-2-硝基苯甲酸，然后用铁和乙酸还原硝基产生目标化合物。
b)7-碘靛红酸酐
通过加液漏斗将1.93M COCl2在甲苯(80ml)中的溶液缓慢加入到机械搅拌的制备A(a)的化合物(26.3g,0.1mol),Na2CO3(10.6g,0.1mol)和水(250ml)的冰***液中。2小时后，过滤分离沉淀产物，用水(200ml)1∶1的EtOH∶Et2O的混合液(300ml)和Et2O(200ml)连续洗涤该固体，真空干燥产生目标化合物。
c)N-(2-氨基-4-碘代苯甲酰基)-β-丙氨酸苄酯
于80℃将制备A(b)化合物(5.0g,0.0173mol)，对甲苯磺酸β-丙氨酸苄酯(5.85g,0.0173mol)，和DMAP(0.5g,0.0041mol)在吡啶(35ml)中的磁力搅拌溶液加热2小时。使该反应混合物冷至室温并浓缩。生成的残留物溶于EtOAc(100ml)，并用10％硫酸铜(2×50ml)，饱和NaHCO3(1×50ml)和盐水(1×50ml)连续洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，层析后(硅胶，1∶1EtOAc/己烷)产生目标化合物。
d)N-(2-甲基氨基-4-碘代苯甲酰基)-β-丙氨酸苄酯
于50℃将制备A(c)化合物(2.0mmol),2,6-卢剔啶(0.35ml,3.0mmol)和CH3I(0.19g,3.0mmol)在DMF(15ml)中的磁力搅拌的溶液加热15小时。使反应混合物冷却至室温并浓缩。使生成的残留物溶于EtOAc(75ml)，用10％柠檬酸(1×50ml)，饱和NaHCO3(1×50ml)和盐水(1×50ml)连续洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，层析后提供目标化合物(硅胶，梯度35-65％EtOAc/己烷)。
e)3-[3,4-二氢-8-碘代-1-甲基-2,5-二氧代-1H-1,4-苯并二氮杂]-4-丙酸苄酯
在氩气下，将在CH2Cl2(2ml)中的α-溴乙酰溴(0.09ml,1.04mmol)溶液缓慢加入制备A(d)化合物(0.305g,0.69mmol),Et3N(0.144g,1.04mmol)在CH2Cl2(3ml)中的磁力搅拌的冷(-30℃)溶液中。使反应混合物温热到室温并搅拌2小时。该混合物经CH2Cl2(4ml)稀释并用10％柠檬酸(1×50ml)，饱和碳酸氢钠(1×50ml)连续洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。生成的残留物溶于DMF(3ml)并通过加液漏斗加入到在DMF(2ml)中的NaH(25mg,1.04mmol)的淤浆中(冷却至0℃)。搅拌2小时后，将该混合物注入10％柠檬酸(50ml)的冰***液中并用EtOAc(3×40ml)提取。用饱和NaHCO3(1×50ml)洗涤合并的提取物，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并经层析后提供目标化合物(硅胶，梯度40-70％EtOAc/己烷)。
f)3-[3,4-二氢-8-羧基-1-甲基-2,5-二氧代-1H-1,4-苯并二氮杂]-4-丙酸苄酯
在一氮化碳气囊鼓气下，将制备A(e)化合物(3.2mmol)、Pd(OAC)2(0.16mmol)，及1,1’-双(二苯膦)二茂铁(0.64mmol)在DMSO(20ml)的溶液加热至65℃18小时。用水稀释该反应混合物，用1N HCl酸化并用CH2Cl2提取。用水洗涤合并的有机提取物，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩和层析(硅胶)后提供目标化合物。
                 制备B
3-[4H-咪唑[1,2-a][1,4]苯并二氮杂-5(6H)-1-甲基-6-氧代-9-羧基]-5-丙酸乙酯
a)N-(2-氨基-4-碘苯甲酰基)-β-丙氨酸乙酯
于80℃将制备A(b)化合物(0.0173mol)、盐酸β-丙氨酸乙酯(0.0173mol)及DMAP(0.5g,0.0041mol)在吡啶(35ml)中的磁搅拌溶液加热2小时。使该反应混合物冷却至室温并浓缩。使生成的残留物溶于EtOAc(100ml),用10％硫酸铜(2×50ml)，饱和NaHCO3(1×50ml)和盐水(1×50ml)连续洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，层析(硅胶，1∶1EtOAc/己烷)后提供目标化合物。
b)3-[3,4-二氢-8-碘代-2,5-二氧代-1H-1,4-苯并二氮杂]-4-丙酸乙酯
在氩气中，将α-溴乙酰溴(0.09ml,1.04mmol)在CH2Cl2(2ml)的溶液缓慢加入到制备B(a)化合物(0.69mmol)及Et3N(0.144g,1.04mmol)在CH2Cl2(3ml)的磁搅拌的冷(-30℃)溶液中。使该反应混合物温热到室温并搅拌2小时。用CH2Cl2(4ml)稀释该混合物并用10％柠檬酸(1×50ml)，饱和NaHCO3(1×50ml)连续洗涤，干燥(Na2S04)，过滤并浓缩。生成的残留物溶于DMF(3ml)并通过加液漏斗加入到NaH(25mg,1.O4mmol)在DMF(2ml)的淤浆中(冷却至0℃)。搅拌2小时后，将该混合物注入10％柠檬酸(50ml)的冰***液中并用EtOAc(3×40ml)提取。用饱和NaHCO3(1×50ml)洗涤合并的提取物，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并经层析(硅胶)提供目标化合物。
c)3-[3,4-二氢-8-碘代-2-硫代-5-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂]-4-丙酸乙酯
于室温下氮气中，将Lawesson’s试剂(1.0g)加入制备B(b)化合物(1.0g,249mmol)在THF(10ml)溶液中并于50℃加热该反应物2小时。使反应混合物冷却至室温并浓缩。经层析(硅胶，梯度40-60％EtOAc/己烷)纯化产生的残留物得到目标化合物。
d)3-[4H-咪唑[1,2-a][1,4]苯并二氮杂-5(6H)-1-甲基-6-氧代-9-碘代]-5-丙酸乙酯
于室温下，将2N NaOH(1.2ml)加入制备B(c)(0.95g,2.27mmol),CH3I(0.2g)和催化量的硫酸氢四丁铵在CH2Cl2(10ml)和水(10ml)的剧烈搅拌的双相溶液中。2小时后，分离各层并用CH2Cl2(2×25ml)洗涤水层。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤，并浓缩。生成的残留物溶于甲苯(10ml)并使之与丙炔胺(0.64ml)和盐酸吡啶(0.23g)反应加热反应物至回流6小时，并冷却至室温，浓缩并层析后(硅胶，EtOAc)产生目标化合物。
e)3-[4H-咪唑[1,2-a][1,4]苯并二氮杂-5(6H)-1-甲基-6-氧代-9-羧基]-5-丙酸乙酯
在一氧化碳气囊鼓气下，将制备B(d)化合物(3.2mmol)Pd(OAc)2(0.16mmol)，及1,1’-双(二苯膦)二茂铁(0.64mmol)在DMSO(20ml)的溶液于65℃加热18小时。用水稀释该反应混合物，用1N HCl酸化并用CH2Cl2(3X)提取。用水洗涤合并的有机提取物，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并经层析(硅胶)纯化后提供目标化合物。
                 制备C
4-(1-哌嗪基)-1-哌啶乙酸乙酯的制备
a)4-[(4-叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯
根据Porter等(EP 0542363 A2)的方法通过NaBH3的还原氨化由1-哌嗪羧酸叔-丁酯(Aldrich)和4-氧代-1-哌啶乙酸乙酯制备目标化合物(Porter等EP 0542363 A2)。
b)4-(1-哌嗪基)-1-哌啶乙酸乙酯
于室温下将制备C(a)和4M HCl在二噁烷/CH2Cl2中的溶液搅拌18小时。浓缩所述反应混合物产生为盐酸盐目标化合物。
                 制备D
3-氯代-1-(2-吡啶基)丙胺
a)3-[(1-氧代-2-吡啶)氨基]-1-丙醇
将3-氨基-1-丙醇，盐酸2-氯吡啶-N-氧化物和NaHCO3在正丁醇中的混合物加热至100℃18小时。过滤并浓缩混合物，使其在NaHCO3水溶液和EtOAc中分配。用EtOAc提取水相，干燥，浓缩，并纯化产生目标化合物。
b)3-(2-吡啶基)氨基-1-丙醇
在氩气中将制备D(a)化合物，甲酸钾和10％Pd/C在CH3OH中的混合物加热至回流48小时。该混合物经过滤，浓缩及层析纯化产生目标化合物。
c)3-氯代-1-(2-吡啶基)丙胺
用在CH2Cl2中的亚硫酰氯将制备D(b)处理18小时。浓缩该混合物产生目标化合物。
                 制备E
4-[4-(2-氨基乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯的制备
a)4-[4-[2-(丁氧基羰基氨基)乙基]-1-[哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯
按照Porter等(EP 0542363 A2)的一般方法，除了用4-[2-(丁氧基羰基氨基)乙基]-1-哌嗪取代1-苄基哌嗪和用4-氧代-1-哌啶乙酸乙酯取代4-氧代-1-哌啶乙酸1,1-二甲基乙酯外，产生目标化合物。
b)4-[4-[2-(氨基乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯
用在CH2Cl2中的TFA处理制备E(a)化合物产生目标化合物。
                 制备F
1-羟基-4-[4-(2-氨基乙基)-1-哌嗪基]环己烷乙酸乙酯的制备
按照制备E的方法，除了用1-(羟基)环己烷乙酸乙酯取代4-氧代-1-哌啶乙酸乙酯外，产生目标化合物。
                 制备G
N-[2-(吡啶基)氨基]丁酸的制备
按照制备V(c)的步骤，除了用N-(1-氧代-2-吡啶基)氨基丁酸(Tortorella等Gazz.Chim.Ital.,1967,97,85-95)代替制备V(b)化合物，产生目标化合物。
                 制备H
2-(4-羟基丁-1-基氨基]吡啶的制备
a)2-(4-羟基-1-基氨基)吡啶-N-氧化物
在氩气中，在回流下加热4-氨基-1-丁醇(1.76g,20mmol)、盐酸2-氯吡啶N-氧化物(3.98g,24mmol)，及NaHCO3(8.40g,100mmol)在叔-戊醇(50ml)中的混合物。48小时后，使反应物冷却，用EtOH稀释，过滤，并浓缩。从甲苯中再浓缩残留物，并层析(硅胶)产生目标化合物。
b)2-(4-羟基丁-1-基氨基)吡啶
于40℃将制备H(a)化合物(1.82g,10mmol),甲酸铵(3.15g,50mmol)和10％Pd/C(10.64g,10mmol)在无水EtOH(50ml)的快速搅动的混合物加热过夜，然后冷却至室温，并通过Celite过滤。浓缩滤液，残留物在H2O(50ml)和CHCl3(50ml)中分配。分离各层，用CHCl3提取水层。干燥合并的有机层(Na2SO4)，浓缩，残留物经层析(硅胶)后产生目标化合物。
                 制备I
5-[(吡啶-2-基)氨基]戊酸的制备
a)5-[(吡啶-2-基)氨基]戊酸乙酯N-氧化物
在氩气中，在回流下加热5-氨基戊酸乙酯(2.9g,20mmol)，盐酸2-氯吡啶N-氧化物(3.98g,24mmol)和NaHCO3(8.40g,100mmol)在叔-戊醇(50ml)中的混合物。48小时后，使反应物冷却，用EtOH稀释。过滤，并浓缩。从甲苯中再浓缩残留物，并层析(硅胶)产生目标化合物。
b)5-[(吡啶-2-基)氨基]戊酸乙酯
于40℃将制备I(a)化合物(2.38g,10mmol)，甲酸铵(3.15g,50mmol)和10％Pd/C(10.64g,10mmol)在无水EtOH(50ml)的快速搅拌的混合物加热过夜，然后冷却至室温，并通过Celite过滤。浓缩滤液，残留物在H2O(50ml)和CHCl3(50ml)中分配。分离各层，用CHCl3提取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层并浓缩，层析(硅胶)产生目标化合物。
c)5-[(吡啶-2-基)氨基]戊酸
于室温下将制备I(b)化合物(444mg,2.0mmopl)、1.0N LiOH(3.0ml,3.0mmol),THF(10ml)及水(7ml)的混合液搅拌过夜，然后浓缩。使残留物溶解于水(5ml)中并用1.0N HCl中和。收集沉淀物并真空干燥产生目标化合物。
                 制备J
4-[N-吡啶-2-基-N-(甲苯磺酰基)氨基]正丁醛肟的制备
a)2-[3-(吡啶-2-基)氨基丙-1-基]-1,3-二氧戊环N-氧化物
在氩气中，在回流下加热2-(3-氨基丙基)-1,3-二氧戊环(100mmol)，盐酸2-氯吡啶N-氧化物(120mmol)及NaHCO3(500mmol)在叔-戊醇(250ml)中的混合物。反应完成后，用EtOH稀释。过滤，并浓缩。从甲苯中再浓缩残留物，并层析(硅胶)产生目标化合物。
b)2-[3-(吡啶-2-基)氨基丙-1-基]-1,3-二氧戊环
于40℃将制备J(a)化合物(60mmol)，甲酸铵(300mmol)和10％Pd/C(60mmol)在无水EtOH(300ml)的快速搅拌的混合物加热过夜，再冷却至室温，并通过Celite过滤。浓缩滤液，残留物在H2O和CHCl3中分配。分离各层，用CHCl3提取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层并浓缩，层析(硅胶)产生目标化合物。
c)2-[3-(N-吡啶-2-基]-N-(甲苯磺酰基)氨基]丙-1-基]-1,3-二氧戊环
将氢化钠(55mmol)小心加入制备J(b)化合物(50mmol)和4-甲苯磺酰氯(55mmol)在干燥THF(200ml)的溶液中。在室温下搅拌所述反应物直至反应完成，然后用饱和NH4Cl(200ml)使反应物骤冷，用EtOAc提取所述混合物。干燥(Na2SO4)和浓缩合并的有机层，经层析(硅胶)提纯残留物产生目标化合物。
d)4-[N-吡啶-2-基-N-(甲苯磺酰基)氨基]丁醛
于室温下搅拌制备J(c)化合物(40mmol)和对-TsOH·H2O(4mmol)在丙酮(180ml)和水(20ml)的溶液。当反应完成后，用Et2O稀释反应物，随后顺序用5％NaHCO3和饱和盐水洗涤。干燥(MgSO4)，浓缩及层析(硅胶)产生目标化合物。
e)4-[N-吡啶-2-基-N-(甲基磺酰基)氨基]丁醛肟
于0℃将盐酸胺(33mmol)加入制备J(d)的化合物(30mmol)和无水NaOAc(66mmol)在CH3OH(150ml)的溶液中。于0℃搅拌直至反应完全，然后浓缩，使残留物在水和EtOAc中分配。分离各层，并用EtOAc提取水层。随后顺序用5％碳酸氢钠和饱和盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并浓缩提供目标化合物。
                 制备K
2-[(3-氨基丙-1-基]氨基]吡啶二盐酸盐
a)2-[3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]丙-1-基氨基]吡啶-N-氧化物
在氩气中，回流加热N-Boc-1,3-二氨基丙烷(3.48g,20mmol)，盐酸2-氯吡啶N-氧化物(3.98g,24mmol)及NaHCO3(8.40g,100mmol)在叔-戊醇(50ml)中的混合物。48小时后，使反应物冷却，用EtOH稀释。过滤，并浓缩。从甲苯中再浓缩残留物，并层析(硅胶)产生目标化合物。
b)2-[3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]丙-1-基氨基]吡啶
于40℃将制备K(a)化合物(2.67g,10mmol)，甲酸铵(3.15g,50mmol)和10％Pd/C(10.64g,10mmol)在无水EtOH(50ml)中的快速搅拌的混合物加热过夜，然后冷却至室温，并通过Celite过滤。浓缩滤液，残留物在H2O(50ml)和CHCl3(50ml)中分配。分离各层，用CHCl3提取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层并浓缩，层析(硅胶)产生目标化合物。
c)2-[(3-氨基丙-1-基)氨基吡啶二盐酸盐
于0℃将在二噁烷(25ml,100mmol)中的4M HCl加入制备K(b)的化合物(1.26g,5.0mmol)在无水CH2Cl2(25ml)的溶液中。于室温下将反应物搅拌过夜并浓缩以提供目标化合物。
                 制备L
4-[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]苯酚的制备
按照制备V(a)和(c)的步骤，除了用4-(2-氨基乙基)苯酚代替N-(乙酰基)乙二胺外，产生目标化合物
                 制备M
盐酸4-[2-(甲基氨基)乙酰基]苯氧基乙酸苄酯的制备
a)4-[2-(Boc-甲基氨基)乙酰基]苯酚
于0℃将碳酸氢二叔-丁酯(5.96g,27.3mmol)在1,4-二噁烷(25ml)中的溶液滴加到盐酸4-[2-(甲基氨基)乙酰基]苯酚(5.0g,24.8mmol)，1,4-二噁烷(30ml)，水(25ml)和1.0 N NaOH(25ml,25mmol)的混合物中。24小时后，温热反应物至室温并搅拌1.5小时。再加入另外的1.0N NaOH(25ml,25mmol)的混合物中。于室温下再搅拌反应物0.5小时并浓缩。用EtOAc(80ml)稀释残留物并用1.0 M NaHSO4酸化该混合物至pH2。用EtOAc提取生成的混合物，用水洗涤合并的有机层并干燥(Na2SO4)。过滤并浓缩产生目标化合物(6.49g,99％)：1HNMR(250 MHz,CDCl3)δ6.70-8.05(m,4H),4.53(s,2H),2.98(s,3H),1.50(s,9H).
b)4-[2-(Boc-甲基氨基)乙酰基]苯氧基乙酸苄酯
在氩气中，在回流下将制备L(a)化合物(5.04g,19.0mmol)和K2CO3(2.63g,19.0mmol)在丙酮(100ml)中的混合物搅拌1小时。使该混合物冷却至室温和加入溴乙酸苄酯(5.23g,22.8mmol)。在回流下将反应物加热18小时，然后冷却并过滤。用丙酮洗涤滤饼，并浓缩滤液。使残留物溶于CH2Cl2(300ml)中，随后顺序用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。干燥(Na2SO4)，浓缩并经快速层析(硅胶，1∶3 EtOAc/己烷)产生目标化合物(7.28g,93％)：
                                              1H NMR(250 MHz,CDCl3)δ6.85-7.95(m,9H),5.23(s,2H),4.71(s,2H),4.55(d,2H),2.95(d,3H),1.45(d,9H).
c)盐酸4-[2-(甲基氨基)乙酰基]苯氧基乙酸苄酯
于室温下将制备L(b)化合物(7.26g,17.57mmol)和4M HCl在1,4-二噁烷(150ml)中的混合物搅拌1小时。浓缩和用Et2O研制提供白色粉末状目标化合物(5.93g,97％)：
                                                                  1H NMR(250MHHz.CD3OD)δ7.05-8.00(m,9H),5.23(s,2H),4.88(s,2H),4.65(s,2H),2.80(s,3H).
                 制备N
盐酸4-[2-(甲基氨基)乙酰基]-1,2-亚苯二氧基二乙酸二甲酯的制备
a)4-[2-(Boc-甲基氨基)乙酰基]-1,2-二羟基苯
按照制备L(a)的步骤，除了用盐酸肾上腺酮(5.0g,23.0mmol)代替盐酸4-[2-(甲基氨基)乙酰基]苯酚，然后用快速层析(硅胶，1∶1EtOAc/己烷)制备目标化合物(1.2g,19％):MS(ES)m/e 282.2[M+H]+。
b)4-[2-(Boc-甲基氨基)乙酰基]-1,2-亚苯二氧基二乙酸二甲酯
按照制备L(b)的步骤，除了用制备M(a)化合物(0.9g,3.2mmol)代替制备L(a)化合物和用溴乙酸甲酯(1.23g,8.0mmol)代替溴乙酸苄酯外，制备目标化合物(1.11g,81％):MS(ES)m/e 426.2[M+H]+。
c)盐酸4-[2-(甲基氨基)乙酰基]-1,2-亚苯二氧基二乙酸二甲酯
按照制备L(c)的步骤，除了用制备M(b)化合物(1.11g,2.6mmol)代替制备L(b)化合物外，制备目标化合物(1.1g，定量分析):MS(ES)m/e326.0[M+H]+。
                 制备O
(6-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)乙酸乙酯的制备
a)(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)乙酸乙酯
将6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(Sall和Grunewald,J.Med.Chem.1987,30,2208-2216,(1.1mmol),氯乙酸乙酯(1.17mmol)和K2CO3(1.17mmol)在CH3CN(10ml)的溶液搅拌18小时。在EtOAc和H2O中分配该混合物。浓缩有机相成油状物，并经层析(硅胶，梯度，20-80％EtOAc/己烷)纯化提供目标化合物。
b)(6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)乙酸乙酯
将制备O(a)化合物(0.249g,1.0mmol),1M BBr3在CH2Cl2(1.0ml,1.0mmol)的溶液于-70℃搅拌2小时，然后再于室温下搅拌12小时。浓缩该溶液，经水，5％NaHCO3和水洗涤生成的油在EtOAc中的溶液干燥(Mg2SO4)，过滤，并浓缩成油状提供目标化合物(0.223g,95％)。
c)[6-(三氟甲磺酰氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基]乙酸乙酯
将制备O(b)化合物(0.235g,1.0mmol)，三氟磺酸酐(0.23ml,1.1mmol)和Et3N(0.32ml,1.5mmol)在CH2Cl2(5ml)的溶液搅拌8小时。浓缩该溶液成油状，将其溶于EtOAc。用5％NaHCO3和水洗涤有机层。干燥(Mg2SO4)有机相，过滤，浓缩提供目标化合物(0.300g,82％)。
d)(6-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)乙酸乙酯
在CO气流中，将制备O(c)化合物(0.367g,1.0mmol)，Pd(OAc)2(0.022g,0.1mmol),Ph3P(0.262g,1.0mmol)，二异丙胺(0.34ml,2.5mmol)及NMP(5ml)在10％NH4CO3中的溶液搅拌8小时。浓缩溶液成油状并经层析(硅胶，梯度，10-33％CH3OH/CH2Cl2)纯化提供目标化合物(0.19g,72％)。
                 制备P
(6-羧基-1,2,3,4-四氢-1-氧代-异喹啉-2-基)乙酸乙酯的制备
a)(6-甲氧基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)乙酸乙酯
将6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-1-氧代-异喹啉(Sall和Grunewald.J.Med.Chem.,1987,30,2208-2216)(0.39mmol)和NaH(0.17g,0.43mmol)60％油的分散液在THF(5ml)中的混合液加热至回流1小时，然后冷却至室温。加入氯乙酸乙酯(0.43mmol)并搅拌该混合物1小时。用水(10ml)使该混合物骤冷并用EtOAc洗涤。合并有机层，用水(10ml)洗涤并浓缩成油状，经提纯(硅胶，梯度，10-33％CH3OH/CH2Cl2)提供目标化合物。
b)(6-羟基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)乙酸乙酯
于-70℃将制备P(a)化合物(0.263g,1.0mmol)和1M BBr3在CH2Cl2(1.1ml)中的溶液搅拌2小时，然后在室温下搅拌4小时。浓缩该溶液成油状并用EtOAc溶解。用水，5％NaHCO3，水洗涤该有机相，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩提供目标化合物(0.20g,80％)。
c)[6-(三氟甲基磺酰氧基)-1,2,3,4-四氢-1-氧代-异喹啉-2-基]乙酸乙酯
将制备P(b)化合物(3.4mmol)和三氟磺酸酐(3.4mmol,ml)在吡啶(5ml)中的溶液于0℃冷却并升温至室温1小时。用水(5ml)使混合物骤冷并用EtOAc洗涤。合并有机层，用H2O(7ml)洗涤并浓缩成油状。层析(硅胶，梯度，14-75％EtOAc/己烷)提纯该残留物提供目标化合物。
d)(6-羧基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基]乙酸乙酯
在CO气流下，搅拌制备P(c)化合物(0.23g,1.0mmol)、Pd(OAc)2(0.026g,0.1mmol),Ph3P(0.262g,1.0mmol)，二异丙胺(0.23ml,2.0mmol)和NMP(7ml)在10％NH4CO3中的溶液搅拌8小时。浓缩溶液成油状并经层析(硅胶，梯度，25-75％CH3OH/CH2Cl2)纯化提供目标化合物(0.31g,70％)。
                 制备Q
(6-羧基-四氢化萘-2-基)乙酸乙酯的制备
a)[6-(三氟甲基磺酰氧基)-四氢化萘-2-基]乙酸乙酯
按照制备O(c)的步骤，除了用(6-羟基-四氢化萘-2-基)乙酸乙酯(Fisher，等，EP 0635492，图式6和实施例20,A-D部分)取代制备O(b)化合物外，产生目标化合物。
b)6-羧基-四氢化萘-2-基)乙酸乙酯
按照制备O(d)的步骤，除了用制备Q(a)化合物取代制备O(c)化合物外，产生目标化合物。
                 制备R
(5-氨基苯并呋喃-2-基)丙酸乙酯和(5-氨基-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基]丙酸乙酯的制备
a)2-(乙氧基羰基)甲氧基-5-硝基苯甲醛
将5-硝基水杨醛(Aldrich)(0.167g,1.0mmol)，溴乙酸乙酯(0.166g,1.0mmol),K2CO3(0.276g,2.0mmol)和NaI(0.015g,0.1mmol)在THF(10ml)中的溶液加热至80℃24小时。浓缩该溶液，残留物经层析(硅胶，梯度，5-20％CH3OH在CH2Cl2中)纯化提供目标化合物(0.20g,87％)。
b)(5-硝基苯并呋喃-2-基)羧酸乙酯
于室温下搅拌制备R(a)化合物(0.229g,1.0mmol)和DBU(0.152g,1.0mmol)在EtOH(10ml)中的溶液18小时。浓缩该溶液并用EtOH(10ml)处理残留物。向该溶液通入氯化氢气体2分钟并回流5小时。浓缩该溶液并用EtOAc处理残留物。用水，5％柠檬酸，水，5％NaHCO3及水洗涤有机相。浓缩有机相提供目标化合物(0.19g,81％)。
c)乙基(5-硝基苯并呋喃-2-基)甲醛
用在THF(1.0ml,1.0mmol)中的1M DiBAL处理制备R(b)化合物(0.235g,1.0mmol)在THF(5ml)中的***液(-78℃)。于-78℃下搅拌该溶液30分钟和室温下搅拌3小时。用CH3CO2H(3ml)接着用H2O(2ml)处理该溶液。浓缩该溶液，残留物经甲苯处理共沸去除乙酸。真空干燥提供目标化合物(0.100g,52％)。
d)(5-硝基苯并呋喃-2-基)丙烯酸乙酯
于0℃用NaH(在矿物油中的60％悬浮液0.04g,1.0mmol)处理膦酰基乙酸三乙酯(0.224g,1.0mmol)在THF(5ml)中的溶液。将制备R(c)化合物(0.235g,1.0mmol)加入该溶液中。于室温下搅拌该溶液18小时，浓缩，经层析(硅胶，梯度，5-20％EtOAc/己烷)(EtOAc/己烷0.5∶9至4∶1)纯化残留物提供目标化合物(0.2g,77％)。
e)(5-氨基苯并呋喃-2-基)丙酸乙酯
在45psi气压下，使制备R(d)化合物(O.261g,1.0mmol)在含有10％Pd/C(0.026g)的EtOH(5ml)中的溶液氢化1小时。通过硅藻土过滤该溶液，滤液经浓缩和层析(硅胶，梯度，25-75％EtOAc/己烷)提供目标化合物。
                 制备S
(5-羧基-苯丙呋喃-2-基)丙酸乙酯的制备
a)[5-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)苯并呋喃-2-基]羧酸乙酯
将[5-(羟基)苯并呋喃-2-基]羧酸乙酯(Denny等，EP 0655439)(0.206g,1.0mmol)，叔-(丁基)二甲基甲硅烷基氯(0.23ml,1.0mmol)和咪唑(0.34g,1.0mmol)在THF中的溶液搅拌4小时。浓缩该溶液并用EtOAc处理残留物。用H2O洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，并浓缩提供目标化合物(0.35g,90％)。
b)[5-(叔-(丁基)二甲基甲硅烷氧基]苯并呋喃-2-基]丙烯酸乙酯
按照制备R(c)和(d)的方法，除了用制备S(a)化合物取代制备R(b)化合物外，产生目标化合物。
c)[5-(羟基)苯并呋喃-2-基]丙酸乙酯和[5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基]丙酸乙酯
于50psi下使制备S(b)(0.234g,1.2mmol)和10％Pd/C(0.023g,10％wt)在EtOH(5ml)中的混合物氢化1小时。通过硅藻土过滤该混合物并浓缩。于室温下搅拌残留物(0.34g,1.0mmol)和Et4NF(0.149g,1.0mmol)在THF(10ml)中的溶液18小时。该溶液经浓缩和层析(硅胶)纯化产生目标化合物(0.25g,57％)。
d)[5-三氟甲基磺酰氧基)苯并呋喃-2-基]丙酸乙酯
按照制备O(c)的方法，除了用制备S(c)的[5-(羟基)苯并呋喃-2-基]丙酸乙酯代替制备O(b)的化合物外，产生目标化合物。
e)(5-羧基-苯并呋喃-2-基)丙酸乙酯
按照制备O(d)的方法，除了用制备S(d)化合物取代制备O(c)化合物外，产生目标化合物。
                 制备T
(5-羧基-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基)丙酸乙酯的制备
a)[5-(三氟甲基磺酰氧基)-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基)丙酸乙酯
按照制备S(d)的方法，除了用制备S(c)的[5-羟基-2,3,-二氢-苯并呋喃-2-基]丙酸乙酯代替制备S(c)的[5-(羟基)苯并呋喃-2-基]丙酸乙酯外，产生目标化合物。
b)(5-羧基-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基)丙酸乙酯
按照制备S(e)的方法，除了用制备T(a)化合物取代制备S(d)化合物外，产生目标化合物。
                 制备U
(±)3-[(甘氨酰)氨基]-4-戊炔酸乙酯三氟乙酸盐的制备
a)(±)3-[[(N-叔-丁氧基羰基)甘氨酰]氨基]-4-戊酸乙酯
于室温下将DIEA(0.92ml,5.32mmol)加入(±)-3-氨基-4-戊炔酸乙酯(0.3g,2.13mmol),Boc-Gly(0.56g,3.19mmol),HOBt·H2O(0.43g,3.19mmol)和EDC(0.61g,3.19mmol)在无水CH3CN(15ml)中的搅拌溶液中。34小时后，浓缩反应混合物，用CH2Cl2(70ml)稀释，随后用5％NaHCO3(2×15ml)和盐水(15ml)洗涤。干燥(MgSO4)浓缩及层析(硅胶，1∶1 EtOAc/己烷)产生无色油状目标化合物(0.5g,79％):MS(ES)m/e299.2(M+H)+。
b)(±)3-[(甘氨酰)氨基]-4-戊炔酸乙酯三氟乙酸盐
于室温下将TFA(5ml)和CH2Cl2(15ml)一次全部加入制备S(a)(0.5g,1.68mmol)化合物中。30分钟后浓缩溶液，从甲苯中再浓缩残留物(除去残留的TFA)提供浅黄色糖浆状目标化合物(0.55g,106％):MS(ES)m/e 199.2(M+H)+。
                 制备V
N-(2-吡啶基)乙二胺的制备
a)N-乙酰基-N’-(1-氧代-2-吡啶基)乙二胺
将N-(乙酰基)乙二胺(0.5g,5mmol)，盐酸2-氯吡啶-N-氧化物(1.6g,10mmol),NaHCO3(1.6g,19mmol)，及正-丁醇(5ml)的混合液加热至100℃18小时。然后使混合物冷却，然后过夜并浓缩滤液。生成的残留物经层析(硅胶，梯度法，2％-10％CH3OH/CH2Cl2)纯化产生淡黄色固状目标化合物(0.40g,45％):MS(ES)m/e 196(M+H)+。
b)N-(1-氧代-2-吡啶)乙二胺
将制备V(a)化合物(0.4g)和浓盐酸(50ml)的混合物加热至90℃4天，浓缩，使残留物重结晶(CH3OH∶CHCl3)产生灰-白色针状目标化合物(3.2g,82％):MS(ES)m/e 154.2(M+H)+。
c)N-(2-吡啶)乙二胺
在氩气下，将制备V(b)化合物(1.0g,5mmol)甲酸钾(2.2g,25mmol)，10％Pd/C(0.30g)及CH3OH(20ml)的混合液加热至回流48小时。过滤该混合物，浓缩滤液，经层析(硅胶，10％CH3OH/CH2Cl2)提纯残留物产生琥珀色油状目标化合物(0.30g,41％):MS(ES)m/e138.1(M+H)+。
                 制备W
(S)-2,3,4,5-四氢-7- 碘代-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯的制备
a)(R)-苹果酸-O-三氟甲磺酸二甲酯
在氩气中于0℃将(R)-苹果酸二甲酯(12.96g,80mmol)和吡啶(6.8ml,84mmol)在CH2Cl2(50ml)中的溶液滴加到在直火干燥的烧瓶中的三氟甲磺酸酐在干燥CH2Cl2(40ml)中的溶液中。将生成的黄橙色混合物在0℃搅拌30分钟，然后再于室温下搅拌4小时。加水(50ml)使反应骤停并用水和盐水洗涤有机相3次，干燥(MgSO4)并浓缩产生灰白色固状目标化合物(22.45g,95％):MS(ES)m/e295.0(M+H)+。
b)N-[2(氰基)苯基]-(S)-天门天冬氨酸二甲酯
在氩气中于0℃将制备W(a)化合物(22.4g,76.2mmol)在1∶1CH3Cl/己烷(80ml)中的溶液加入在直火干燥的烧瓶中的2-氨基苄腈(9.0g,76.2mmol)和2,6-二-叔-丁基吡啶(14.5g,76.2mmol)在1∶1 CH3Cl/己烷(100ml)中的溶液中。于0℃搅拌生成的混合物30分钟，然后于室温下搅拌3天。浓缩生成的混合物，残留物溶于EtOAc，用5％HCl和盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。浓缩生成的混合物，用快速层析(硅胶，12％EtOAc/己烷)提纯残留物产生澄清油状目标化合物(12.3g,62％):MS(ES)m/e 263.3(M+H)+。
c)(S)-2,3,4,5-四氢-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
在室温下，在氢气球鼓气中将制备W(b)化合物(12g,45.7mmol)，Et3N(7.64ml,54.84mmol)和Raney镍(46g，用CH3OH预先洗过)在CH3OH(200ml)中的混合液搅拌2天。过滤混合物，用CH3OH洗涤催化剂3次。浓缩滤液，用快速层析(硅胶，逐步梯度，0-5％CH3OH/CH2Cl2)提纯残留物产生白色固体状目标化合物(7.39g,74％)：MS(ES)m/e 235.3(M+H)+。经NMR表明该目标化合物含有大约23％的(R)-对映体。
d)(S)-2,3,4,5-四氢-7-碘代-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
吡啶ICI复合物：将1M一氯化碘在CH2Cl2(100ml)缓慢加入吡啶(8.5ml,105mmol)在CH2Cl2(20ml)的溶液中，在氩气搅拌和预冷至5℃，以便维持内温在10-15℃之间。于5-10℃搅拌该溶液20分钟。加入己烷(50ml)，并在冷浴中再搅拌该混合物30分钟。过滤收集形成的固体，用己烷和石油醚洗涤，干燥产生黄色固状吡啶-ICI复合物(22.5g)，无需进一步纯化而直接使用。
将吡啶ICI复合物(1.27g,5.28mmol)分批加入制备W(c)化合物(1.18g,4.8mmol)在1∶1 CH2Cl2/CH3OH(40ml)中的溶液中。将生成的混合物在室温下搅拌40分钟，用1M NaHSO3(20ml)处理，过滤收集生成的固体，用Et2O洗涤，干燥产生灰白色固状目标化合物(1.72g，定量分析):MS(ES)m/e 361.2(M+H)+。
                 制备X
(S)-7-羧基-2,3,4,5-四氢-3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯的制备
a)4-氟代-3-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲基]苯甲酸叔-丁酯
于室温下氩气中将3-溴甲基-4-氟苯甲酸叔-丁酯(14g,48mmol)和2,2,2-三氟乙胺(25g,250mmol)在THF(300ml)中的混合物4天，浓缩，使残留物在Et2O和10％K2CO3之间分配。用10％K2CO3和盐水洗涤有机相，干燥并浓缩。用层析(硅胶梯度，0-8％乙酸乙酯/己烷)纯化残留物产生淡黄色油状目标化合物(10.7,72％):MS(ES)m/e308.3(M+H)+。
b)(S)-4-氟代-3-[[[2-(苄氧基羰基)氨基-1,4-二氧代-4-甲氧基-1-丁基](2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基]苯甲酸叔-丁酯
于室温下氩气中将氰尿酰氯(2.8ml,36mmol)滴加到Cbz-L-天门冬氨酸-β-甲酯(10g,36mmol)和吡啶(2.8ml,36mmol)在CH2Cl2(100ml)中的搅拌溶液中。于室温下搅拌生成的混和物过夜，用CH2Cl2(100ml)稀释，用水(100ml)骤冷。过滤混合物，分离各相，干燥(MgSO4)和浓缩有机相提供Cbz-L-天门冬氨酸-β-甲酯酰氟。使酰氟溶于CH2Cl2(50ml)并于0℃氩气中滴加于制备Ⅹ(a)化合物(5g,16mmol)在CH2Cl2(200ml)和吡啶(3ml,37mmol)中的溶液中。滴加完成后，于室温下搅拌生成的溶液过夜，用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。用层析(硅胶，CH2Cl2)纯化残留物产生无色糖浆状目标化合物(10g,100％):MS(ES)m/e 571.2(M+H)+。
c)(S)-4-氟-3-[[[2-氨基-1,4-二氧代-4-甲氧基-1-丁基](2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基]苯甲酸叔-丁酯
使制备Ⅹ(b)化合物(10g)和10％Pd/C(2g)在CH3OH(200ml)中的混合液在氢气(45psi)振荡2小时。过滤混合物，浓缩滤液，用层析(硅胶，梯度，0-2％CH3OH/CH2Cl2)提纯残留物产生无色糖浆状目标化合物(6g,78％):MS(ES)m/e 436.9(M+H)+。
d)(S)-7-(t-丁氧基羰基)-2,3,4,5-四氢-3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
在氩气中将制备X(c)化合物(5.8g)在DMSO(60ml)的溶液加热至125℃6小时。使该混合物冷却，并注入冰水中，用EtOAc提取3次，用水和盐水洗涤合并的有机提取物，干燥(MgSO4)并浓缩。用层析(硅胶，梯度，0-5％CH3OH/CH2Cl2)提纯残留物产生白色泡沫状目标化合物(3g,50％)：
                                    NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.59(s,1H),6.53(d,J=8.4Hz,1H),5.49(d,J=16.7Hz,1H),5.15(m,1H),4.57(d,J=6Hz,1H),4.31(m,1H),3.99(d,J=16.7Hz,1H),3.80(m 1H),3.75(s,3H),3.00(dd,J=16.2,6.5Hz,1H),2.72(dd,J=16,6.4Hz,1H),1.57(s,9H).
e)(S)-7-羧基-2,3,4,5-四氢-3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
于0℃氩气中将苯甲醚(1.56g,14mmol)在加入搅动中的TFA(25ml)中，随后将在CH2Cl2(25ml)中的制备X(d)化合物(3g,7mmol)的溶液滴加入上述溶液中。滴加完成后，使溶液升温至室温并搅拌2小时。浓缩该混合物并使残留物溶于EtOAc中。用浓NH4OH提取有机相以使水相的pH值为10。用EtOAc洗涤水层两次，用3N HCl使pH值为4，并用EtOAc提取。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并浓缩产生灰-白色固状目标化合物(2.1g,81％):MS(ES)m/e361.1(M+H)+。
                 制备Y
N-(6-甲基-2-吡啶基)乙二胺的制备
按照制备Ⅴ的方法，除了用6-甲基-2-氯吡啶-N-氧化物取代2-氯吡啶-N-氧化物外，产生目标化合物：MS(ES)m/e 152(M+H)+。
                 制备Z
N-甲基-N’-(2-吡啶基)乙二胺的制备
a)N-Boc-N-甲基-N’-(1-氧代-2-吡啶基)乙二胺
在氩气中，回流加热N-Boc-N-(甲基)乙二胺(Synth.Commun,1993,23,2443-2449)(849.2mg,4.87mmol),盐酸2-氯吡啶N-氧化物(970mg,5.84mmol)，及NaHCO3(2.05g,24.4mmol)在叔-戊醇(12ml)中的混合物。41.5小时后，冷却反应物，用EtOH稀释，过滤和浓缩。从甲苯再浓缩残留物并层析(硅胶，5％CH3OH/CHCl3)产生黄色粘性油状目标化合物(863.1mg,66％)，可不经进一步纯化而直接使用：MS(ES)m/e268(M+H)+。
b)N-Boc-N-甲基-N’-(2-吡啶基)乙二胺
回流加热制备Z(a)化合物(863.1mg,3.23mmol)，甲酸铵(1.02g,16.2mmol)及10％Pd/C(344mg,0.32mmol)在无水EtOH(16ml)中的快速搅拌的混合物。8小时后，使该反应冷却至室温，并加入更多的甲酸铵(2.04g,32.4mmol)和10％Pd/C(3.44g,3.23mmol)。于40℃搅拌该反应物14.5小时，冷却至室温，并通过Celite过滤。浓缩滤液，在H2O(20ml)和CHCl3(20ml)中分配残留物。分离各相，用CHCl3(2×20ml)提取水相，并干燥(Na2SO4)合并的有机相和浓缩。生成的黄色油状经层析(硅胶，5％CH3OH在1∶1 EtOAc/CHCl3)提纯产生淡黄色油状物的目标化合物(267.4mg,33％):MS(ES)m/e 252(M+H)+。
c)二盐酸N-甲基-N’-(2-吡啶基)乙二胺
于0℃将在二噁烷(5.3ml,21.2mmol)中的4M HCl成细流状加入制备Z(b)化合物(267.4mg,1.06mmol)在无水CH2Cl2(5.3ml)的溶液中。于室温下搅拌该反应物16小时并浓缩提供吸潮的黄色固状目标化合物(229.4mg,97％):MS(ES)m/e 152(M+H)+。
                 制备AA
N-(2-嘧啶基)乙二胺的制备
a)N-Boc-N’-(2-嘧啶)乙二胺
使N-Boc乙二胺(0.80g,5.0mmol)(Syn.Commun.1990,20,255-264)溶于1-丙醇(12ml)中并用K2CO3(1.2g,9.0mmol)，接着用2-氯嘧啶(0.91g,8.0mmol)处理，加热该混合液至回流24小时。将反应混合物注入水(30ml)中并用EtOAc(3×30ml)提取，干燥(MgSO4)并浓缩合并的有机部分产生黄色固状目标化合物(1.6g):MS(ES)m/e 238.9(M+H)+。
b)盐酸N-(2-嘧啶基)乙二胺
使制备AA(a)化合物(1.6g,6.7mmol)溶于CH2Cl2(6ml)中并用在二噁烷(16.7ml)中的4M HCl处理。搅拌反应混合物2小时，浓缩，并与CH2Cl2(3×10ml)共沸产生黄色盐的目标化合物(1.2g,100％):MS(ES)m/e 139.0(M+H)+。
                 制备BB
N-(6-甲基-3-哒嗪基)乙二胺的制备
a)N-乙酰基-N’-(6-甲基-3-哒嗪基)乙二胺
在氩气中回流加热3-氯-6-甲基哒嗪(1.29g,10mmol),N-(乙酰基)乙二胺(6.38mg,6.25mmol)和NaHCO3(1.6g)在干燥DMF(10ml)中的混合物20小时。过滤该混合物，浓缩滤液，使残留物溶于CH2Cl2中，并经快速层析(硅胶，梯度0-8％CH3OH/CH2Cl2)纯化产生黄色固体状目标化合物(700mg,44％):MS(ES)m/e195.0(M+H)+。
b)N-(6-甲基-3-哒嗪基)乙二胺
将制备BB(a)化合物(700mg,3.6mmol)和浓盐酸(10ml)的混合物加热至90℃48小时。浓缩反应混合物并用Et2O研磨产生紫色固体状目标化合物(691mg):MS(ES)m/e 152.9(M+H)+。
                 制备CC
N-(3-哒嗪基)乙二胺的制备
a)3-氯哒嗪
将3-(2H)-哒嗪酮(1g,10.4mmol)于90℃经磷酰氯(10ml)处理4小时。把该混合液注入冰(100g)中，用50％NaOH碱化，用CH2Cl2(3×150ml)提取。干燥(MgSO4)和浓缩合并的有机提取物产生黄色固状目标化合物(750mg,63％):MS(ES)m/e 115(M+H)+。
b)N-乙酰基-N’-(3-哒嗪基)乙二胺
在氩气中使制备CC(a)化合物(750mg,6.6mmol),N-(乙酰基)乙二胺(673mg,6.6mmol)，及NaHCO3(2g)在干燥DMF(10ml)中的混合物回流20小时。过滤该混合物，浓缩滤液，使残留物溶于CH2Cl2中，经快速层析(硅胶，梯度，0-8％CH3OH/CH2Cl2)纯化产生黄色固状目标化合物(710mg,60％):MS(ES)m/e 180.8(M+H)+。
c)N-(3-哒嗪基)乙二胺
使制备CC(b)化合物(700mg,3.9mmol)和浓盐酸(10ml)的混合物加热至90℃72小时。浓缩反应混合物并用Et2O研磨产生黄色固状目标化合物：MS(ES)m/e 138.1(M+H)+。
实施例
                 实施例1
(S)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[[2-[2-(吡啶基)氨基乙基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)(S)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
于室温下将制备Ⅴ(c)化合物(0.15g,1.1mmol)、(S)-7-羧基-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(0.325g,1.1mmol),HOBt(0.19g,1.3mmol),EDC(0.27g,1.3mmol)及DIEA(1.6ml,9mmol)在CH3CN(5ml)中的混合物搅拌4天。浓缩该混合物，使残留物在EtOAc和H2O中分配。用EtOAc提取水层两次并用盐水洗涤合并的有机提取物，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物经层析(硅胶，逐步梯度，2％-5％CH3OH/CH2Cl2)纯化产生无色泡沫体状目标化合物(0.175g,39％):MS(ES)m/e 412.4(M+H)+。
b)(S)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸
将实施例Ⅰ(a)化合物(0.175,0.42mmol),LiOH·H2O(0.027g,0.65mmol)、THF(5ml)及水(5ml)的溶液于室温下搅拌过夜。浓缩混合物并使残留物溶于水中。用EtOAc提取水溶液并用3N HCl调至pH5。使溶液稍稍加热并静置过夜。过滤收集生成的晶体，干燥后产生白色固体状目标化合物(0.13g,77％):MS(ES)m/e 398.4(M+H)+。
                                                 MS(ES)m/e 398.4[M+H]+.计算值C20H23N5O4·5/8H2O:C,58.78；H,5.98；N,17.14.实测值C,58.65；H,6.03；N,16.96.
                 实施例2
(S)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[[2-[(1-氧代-2-吡啶基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)(S)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[[2-[(1-氧代-2-吡啶基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
按照实施例1(a)的方法，除了用制备Ⅴ(b)化合物取代Ⅴ(c)化合物外，产生无色泡沫状目标化合物：MS(ES)m/e 428.4(M+H)+。
b)(S)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[[2-[(1-氧代-2-吡啶基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸
按照实施例1(b)的方法，除了用实施例2(a)化合物代替实施例1(a)化合物外，产生目标化合物：
                                                       MS(ES)m/e414.5[M+H]+.计算值C20H23N5O5·5H2O:C,56.86；H,5.73；N,16.58.实测值C.56.63；H,5.67；N,16.32.
                 实施例3
(S)-2,3,4,5-四氢-3-氧代-7-[[[2-[2-吡啶基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)(S)-2,3,4,5-四氢-3-氧代-7-[[[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
在CO气球鼓气下，将制备W(d)化合物(720mg,2mmol)，制备Ⅴ(c)化合物(672mg,3mmol),DIEA(1.8ml,10mmol)及(Ph3P)2 PdCl2(140mg,0.2mmol)在N-甲基-2-吡咯烷二酮(20ml)的混合物加热至110℃3小时。浓缩混合物并用快速层析(硅胶，逐步梯度，0-7％CH3OH/CH2Cl2)纯化残留物产生淡黄色半固体目标化合物：MS(ES)m/e398.2(M+H)+。
b)(S)-2,3,4,5-四氢-3-氧代-7-[[[2-[2-吡啶基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸
于室温下将1M LiOH(3.8ml,3.8mmol)滴加到实施例3(a)化合物(1g,2.5mmol)在1∶1CH3OH/THF(20ml)中的溶液中。将生成的混合物搅拌20小时并浓缩。使残留物溶于H2O中，用TFA(20％)酸化，并经层析(ODS,6％CH3CN/H2O·0.1％TFA)纯化。收集含有所需产物的部分并浓缩，冷冻干燥产生淡黄粉末状目标化合物(可能含有约23％的R对映体，参看制备W(c))：
                                            MS(ES)m/e 384.2[M+H]+；
计算值C19H21N5O4·2.5TFA:C,41.87；H,3.44；N,10.17.实测值C,42.01；H,3.62；N,10.15.
                 实施例4
(S)-2,3,4,5-四氢-3-氧代-7-[[[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]氨基]羰基]-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)(S)-2,3,4,5-四氢-3-氧代-7-[[[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]氨基]羰基]-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
根据实施例1(a)的方法，但用制备X(e)化合物代替(S)-7-羧基-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯得到为白色泡沫状的目标化合物：MS(ES)m/e 479.7(M+H)+。
b)(S)-2,3,4,5-四氢-3-氧代-7-[[[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]氨基]羰基]-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸
根据实施例1(b)的方法，但用实施例4(a)化合物代替实施例1(a)化合物得到为白色固体的目标化合物：MS(ES)m/e466.1[M+H]+.计算值C21H22F3N5O4·0.8H2O:C,52.56；H,4.96；N,14.60.实测值C,52.88；H,5.00；N,14.10.
                 实施例5
(±)-2,3,4,5-四氢-3-氧代-4-(苯基乙基)-7-[[[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)(±)-2,3,4,5-四氢-3-氧代-4-(苯基乙基)-7-[[[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯****将(±)-7-羧基-2,3,4,5-四氢-3-氧代-4-苯基乙基-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(2mmol),EDC(0.38g,2mmol),HOBt·H2O和制备Ⅴ(c)化合物(1.65mmol)合并在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，用5％Na2CO3处理残留物并用CH2Cl2提取。用H2O洗涤合并的有机提取物，干燥(MgSO4)和浓缩。层析纯化残留物产生白色泡沫状目标化合物：MS(ES)m/e 502(M+H)+。
b)(±)-2,3,4,5-四氢-3-氧代-4-(苯基乙基)-7-[[[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸
使实施例5(a)化合物(0.16g,0.4mmol)溶于CH3OH(10ml)和THF(1ml)中，并用1N NaOH(0.5ml)处理。搅拌该混合物过夜，浓缩，使残留物溶于水中并用CH2Cl2提取。用稀盐酸将水相pH调至5.5-6，过滤形成的固体，用水和Et2O洗涤，干燥产生目标化合物：
MS(ES)m/e488[M+H]+.计算值C27H29N5O4·0.625H2O:C,65.01；H,6.11；N,14.04.实测值C,64.95；H,5.92；N,13.94.
                 实施例6
(S)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-7-[[[2-[2-(6-甲基-吡啶基)氨基]乙基]氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)(S)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-7-[[[2-[2-(6-甲基-吡啶基)氨基]乙基]氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
按照实施例5(a)的方法，除了用制备Y化合物代替制备V(c)化合物外，产生目标化合物：MS(ES)m/e426(M+H)+。
b)(S)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-7-[[[2-[2-(6-甲基-吡啶基)氨基]乙基]氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸
按照实施例5(b)的步骤，除了用实施例6(a)化合物取代实施例5(a)化合物外，产生目标化合物：MS(ES)m/e412[M+H]+   计算值 C21H25N5O4·0.5H2O:C,59.99；H,6.23；N,16.66.实测值C,59.69；H,6.15；N,16.37.
                 实施例7
(S)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]甲基氨基]羰基]-1H-1,4-苯产二氮杂-2-乙酸的制备
a)(S)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]甲基氨基]羰基]-1H-1,4-苯产二氮杂-2-乙酸甲酯
于室温下将EDC(195.5mg,1.02mmol)加入(S)-7-羧基-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(248.4mg,0.85mmol)，制备Z(c)化合物(229.4mg,1.02mmol),HOBt·H2O(137.8g,1.02mmol)及DIEA(0.74ml,4.25mmol)在无水CH3CN(4.3ml)的溶液中。21小时后，浓缩反应物并层析(硅胶：10％CH3OH/CHCl3)纯化残留物提供淡黄色泡沫状目标化合物(353.8mg,98％):MS(ES)m/e 426(M+H)+。
b)(S)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]甲基氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
于室温下将1N LiOH(1.0ml,1.0mmol)一次全部加入实施例7(a)化合物(353.8mg,0.83mmol)在THF(4.2ml)和H2O(3.2ml)的溶液中。0.5小时后，浓缩反应物至干燥并将残留物溶于H2O(4ml)中。用EtOAc(2×4ml)提取该溶液并弃去EtOAc层。用0.1N HCl酸化水溶液至pH6并于5℃静置过夜。层析(ODS,12％CH3CN/H2O-0.1％TFA)纯化该溶液并收集含有所需化合物的部分，浓缩并冷冻干燥产生无色粉末状的目标化合物(399.7mg,81％):MS(ES)m/e412(M+H)+。计算值   C21H25N5O4·1.5TFA·0.75H2O:C,48.37；H,4.74；N,11.75.实测值C,48.25；H,4.89；N,11.86.
                 实施例8
(±)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[[-2-[2-(嘧啶基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)(±)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[[2-[(2-嘧啶基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
将制备AA(b)化合物(1.2g,6.7mmol),(±)-7-羧基-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(1.8g,6.1mmol),EDC(1.79g,9.2mmol)及DIEA(3.7ml,21.4mmol)溶于DMF(35ml)并于室温下搅拌该混合物24小时。将该混合物注入5％NaHCO3(50ml)中并用EtOAc(3×30ml)提取。用水(4×50ml)洗涤合并的有机提取物，干燥(MgSO4)浓缩。残留物经层析(硅胶，3％CH3OH/CH2Cl2)纯化产生目标化合物(300mg,12％)。通过制备性的HPLC(ODS-AQ,50×250mm,80ml/min,14％CH3CH/H2O-0.1％TFA,在220nmUV检测处可获得进一步纯化：MS(ES)m/e 412.9(M+H)+。
1H NMR(400 MHz DMSO-d6)δ8.28(d,J=2Hz,2H),8.18(bt,1H),7.51(m,2H),7.19(bt,1H),6.57(t,J=9.3Hz,1H),6.53(d,J=8Hz,1H),6.32(d,J=2Hz,1H),5.50(d,J=16Hz,1H),5.14(m,1H),3.84(d,J=16Hz,1H),3.38(s,4H),2.81(dd,J=16.9Hz,1H),2.67(dd,J=17.4Hz,1H).计算值C20H24N6O4·1.5TFA:C.47.34；H,4.40；N,14.40实测值C,47.21；H,4.49；N,14.13.
b)(±)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[[2-[(2-嘧啶基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸
将实施例8(a)化合物溶于含有1N NaOH(3.4ml)和水(2ml)的CH3OH(5ml)中并搅拌混合液，浓缩并经制备性的HPLC(ODS-AQ,50×250mm,80ml/min,14％CH3CN/H2O-0.1％TFA在220nm处UV测定)纯化产生白色固状目标化合物(80mg,35％):MS(ES)m/e 399.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,J=3Hz,2H),8.15(bt,1H),7.50(m,2H),7.23(bt,1H),6.57(t,J=7.3Hz,1H),6.52(d,J=8Hz,1H),6.30(d,J=3Hz,1H),5.49(d,J=18Hz,1H),5.08(m,1H),3.84(d,J=19Hz,1H),3.43(s,4H),2.81(d,J=19.9Hz,1H),2.55(d,1H).计算值C19H22N6O4:C,57.28；H,5.57:N,21.09.实测值：C,57.59；H,5.43；N,20.97
                 实施例9
(±)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-7-[[2-[(6-甲基-3-哒嗪基)氨基]乙基]氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
(SB 240375)
a)(±)-7-[[[2-[(6-甲基-3-哒嗪基)氨基]乙基]氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
于室温下将EDC(759mg,3.96mmol)加入到制备BB(b)化合物(3.6mmol),(±)-7-羧基-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(1.05g,3.6mmol),HOBt·H2O(535mg,3.96mmol)和DIEA(2.07ml,11.88mmol)在无水DMF的溶液中。20小时后，浓缩所述反应物，使残留物溶于CH2Cl2中并用层析(硅胶，逐步梯度0-10％,CH3OH/CH2Cl2)纯化产生淡黄色固体状目标化合物(960mg,63％)：MS(ES)m/e427(M+H)+。
b)(±)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-7-[[2-[(6-甲基-3-哒嗪基)氨基]乙基]氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸
于室温下将1M NaOH(4.0ml,4.0mmol)滴加到实施例9(a)化合物(800mg,1.94mmol)在1∶1 CH3OH∶THF(200ml)的溶液中。搅拌生成的温合物20小时，浓缩，使残留物溶于水中，用20％TFA酸化，并经层析(ODS逐步梯度，5-7％CH3CN/H2O-0.1％TFA)纯化产生白色粉末状目标化合物：
                                             MS(ES)m/e413.2[M+H]+.
计算值    C20H24N6O4·1.5TFA·0.75 H2O:C,46.27；H,4.56；N,14.08.实测值：C,46.04；H,4.27；N,13.78.
                 实施例10
(±)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[2-[3-(哒嗪基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)(±)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[[2-[3-(哒嗪基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
按照实施例9(a)的方法，除了用制备CC(c)化合物代替制备BB(b)化合物外，产生淡黄色固状目标化合物(1.12g,76％)。将200mg样品经层析(ODS,10％CH3CN/H2O-0.1％TFA)进一步纯化：
                                                MS(ES)m/e 413.2[M+H]+.计算值    C20H24N6O4·1.5TFA·0.5H2O:C,46.63；H,4.51；N,14.18.实测值：C,46.54；H,4.65；N,14.46.
b)(±)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[[2-[3-(哒嗪基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸
按照实施例9(b)的方法，除了用实施例10(a)化合物代替实施例9(a)化合物外，产生白色粉末状目标化合物：
MS(ES)m/e 399.2[M+H]+.计算值C19H22N6O4·1.5 TFA·H2O:C,44.98；H,4.37；N,14.31.实测值C,44.82；H,4.3；N,14.31.
                 实施例11
3-[3,4-二氢-8-[[[(2-吡啶基)-2-氨基乙基]氨基]羰基]-1-甲基-2,5-二氧代-1H-1,4-苯并二氮杂-4-丙酸的制备
a)3-[3,4-二氢-8-[[[(2-吡啶基)-2-氨基乙基]氨基]羰基]-1-甲基-2,5-二氧代-1H-1,4-苯并二氮杂-4-丙酸苄酯
于室温下将EDC(0.25g,1.3mmol)加入制备A(f)化合物(1.1mmol)，制备V(c)化合物(1.1mmol),HOBt·H2O(170mg,1.3mmol)和DIEA(0.9ml,4.4mmol)在无水CH3CN(5ml)的溶液中。21小时后，浓缩反应物并用层析(硅胶)纯化残留物提供目标化合物。
b)3-[3,4-二氢-8-[[[(2-吡啶基)-2-氨基乙基]氨基]羰基]-1-甲基-2,5-二氧代-1H-1,4-苯并二氮杂-4-丙酸
在氢气(50psi)中使实施例11(a)化合物(2mmol)和10％Pd/C(0.02g)在EtOH(100ml)中的混合物氢化6小时。过滤除去催化剂，浓缩滤液提供目标化合物。
                 实施例12
3-[4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂-5(6H)-1-甲基-6-氧代-9-[[[(2-吡啶基)-2-氨基乙基]氨基]羰基]-5-丙酸的制备
a)3-[4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂-5(6H)-1-甲基-6-氧代-9-[[[(2-吡啶基)-2-氨基乙基]氨基]羰基]-5-丙酸乙酯
于室温下将EDC(0.25g,1.3mmol)加入到制备B(e)化合物(1.1mmol)，制备V(c)化合物(1.1mmol),HOBt·H2O(170mg,1.3mmol)和DIEA(0.9ml,4.4mmol)在无水CH3CN(5ml)的溶液中。21小时后，浓缩反应物并用层析(硅胶)纯化残留物提供目标化合物。
b)3-[4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂-5(6H)-1-甲基-6-氧代-9-[[[(2-吡啶基)-2-氨基乙基]氨基]羰基]-5-丙酸
于室温下将实施例12(a)化合物(54mmol)LiOH·H2O(0.79mmol)和H2O(2ml)的溶液搅拌过夜。浓缩残留物和使残留物溶于水中。用3NHCl使生成的溶液调至pH5以提供目标化合物。
                 实施例13
4-[4-[3-(2-吡啶基)氨基]丙基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸的制备
a)4-[4-[3-(2-吡啶基)氨基]丙基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯
将制备C(b)化合物，制备D(c)化合物及DIEA在THF中的混合物于室温下搅拌4小时。用NaHCO3水溶液稀释该混合物并用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)并浓缩有机相产生目标化合物。
b)4-[4-[3-(2-吡啶基)氨基]丙基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸
于室温下搅拌实施例13(a)的化合物和NaOH水溶液在CH3OH中的溶液。18小时后，用HOAc中和该混合物，通过XAD-2柱脱盐，并冷冻产生目标化合物。
                 实施例14
1-羟基-4-[4-[3-[(2-吡啶基)氨基]丙基]-1-哌嗪基环己烷乙酸的制备
按照实施例13的一般步骤，除了用1-羟基-4-(1-哌嗪基)环己烷乙酸-1,1-二甲基乙酯取代制备C(b)化合物外，产生目标化合物。
                 实施例15
4-[4-[2-(2-吡啶基)氨基]乙基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸的制备
a)4-[4-[2-(1-氧代-2-吡啶基)氨基]乙基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯
加热在丁醇中的制备E(b)化合物，2-氯吡啶-N-氧化物和NaHCO3。使该混合物冷却，过滤，并浓缩滤液。使残留物在水和EtOAc中分配，干燥(Na2SO4)有机相并浓缩。用层析(硅胶)纯化残留物产生目标化合物。
b)4-[4-[2-(2-吡啶基)氨基]乙基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯
加热实施例15(a)化合物，甲酸钾，10％Pd/C和CH3OH，冷却，过滤和浓缩。层析纯化(硅胶)残留物产生目标化合物。
c)4-[4-[2-(2-吡啶基)氨基]乙基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸
搅拌在CH3OH中的实施例15(b)化合物和1N NaOH用稀盐酸调节该混合物至pH5并浓缩产生目标化合物。
                 实施例16
1-羟基-4-[4-[2-(2-吡啶基)氨基]乙基]-1-哌嗪基]环己烷乙酸的制备
按照实施例15的步骤，除了用制备F化合物代替制备E(b)化合物外，产生目标化合物。
                 实施例17
N-[3-[1-[[[(2-吡啶基)氨基]丙基]羰基]-3-哌啶基]羰基]-β-丙氨酸的制备
按照Beavers等(WO 95/25091，实施例1)的方法，除了用制备G化合物代替Na-Boc-D-lys(Cbz)-OH外，产生目标化合物。
                 实施例18
5-[2-(羧基-乙基)氨基]羰基]-2-[2-[(2-吡啶基)氨基]乙基]-2,3-二氢-3-氧代-1H-异吲哚的制备
按照Hartman等(EP 0540334 A1)制备1-12中制备2,3-二氢-N-(2-羧基-乙基)-2-[2-(哌啶基)乙基]-3-氧代-1H-异吲哚-5-甲酰胺的方法，除了用制备V(c)化合物取代N-Boc-4-哌啶-2-乙胺外，制备目标化合物。
                 实施例19
(S)-2-(丁基磺酰基氨基)-3-[4-[4-(N-吡啶-2-基氨基)]丁氧基苯丙酸的制备
按照Egbertson等(EP 0478363 A2)制备(S)-2-(丁基磺酰基氨基-3-[4-(N-苄氧基羰基哌啶-4-基]-2,2-二甲基]丁氧基苯丙酸的方法，除了用制备H(b)化合物取代4-[4-(N-苄氧基羰基哌啶-4-基]-2-甲基]戊-2-醇外，制备目标化合物。
                 实施例20
N-[3(R)-[3-[(2-吡啶基)氨基]丙基]-2-氧代-1-哌啶基]乙酰基]-3(R)-甲基-β-丙氨酸的制备
按照Duggan等(J.Med.Chem.,1995,38,3332)的方法，除了用制备I(c)化合物代替(N-Boc-哌啶-4-基)丁酸外，制备目标化合物。
                 实施例21
3-[[3-[3-[(2-吡啶基)氨基]丙基]异噁唑啉-5(R,S)-基]乙酰基]氨基-3(R,S)-甲基丙酸的制备
a)4-[N-吡啶-2-基-N-(甲苯磺酰基)氨基]丁肟酰氯
按照WO 95/14682(实施例1(b)的方法，除了用制备J(e)化合物取代4-氰基苯并肟外，制备目标化合物。
b)[3-[3-[N-吡啶-2-基-N-(甲苯磺酰基)氨基]丙基]异噁唑啉-5(R,S)-基]乙酸叔-丁酯
按照WO 95/14682(实施例1(d)的方法，除了用实施例21(a)化合物取代4-氰基苯并肟酰氯和用3-丁烯酸叔-丁酯取代3-丁烯酸甲酯外，制备目标化合物。
c)[3-[3-[N-吡啶-2-基-N-(甲苯磺酰基)氨基]丙基]异噁唑啉-5(R,S)-基]乙酸
于0℃将在二噁烷中的4M HCl(10ml)加入实施例21(b)化合物(5mmol)在CH2Cl2(40ml)的溶液中于室温下搅拌直至反应完全，浓缩提供目标化合物。
d)3-[[3-[3-[N-吡啶-2-基-N-(甲苯磺酰基)]氨基]丙基]异噁唑啉-5(R,S)-基]乙酰基]氨基-3(R,S)-甲基丙酸乙酯
于室温下将EDC(1.2mmol)加入实施例21(c)化合物(1mmol),3-(R,S)-氨基丁酸乙酯(1.2mmol),HOBt·H2O(1.2mmol)及DIEA(4mmol)在无水CH3CN(5ml)的溶液中。于室温下搅拌直至反应完全并浓缩。用层析(硅胶)纯化残留物提供目标化合物。
e)3-[[3-[3-[(2-吡啶基)氨基]丙基]异噁唑啉-5(R,S)-基]乙酰基]氨基-3(R,S)-甲基丙酸
将1.0N LiOH(2.5mmol)加入实施例21(d)化合物在THF(2.5ml)的溶液中。于室温下搅拌直至反应完全，然后用1.0N HCl中和。浓缩该溶液并用反相层析纯化残留物提供目标化合物。
                 实施例22
N-[3-[[[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]羰基]氨基]苯甲酰基]-β-丙氨酸的制备
a)N-[3-[[[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]羰基]氨基]苯甲酰基]-β-丙氨酸苄酯的制备
于室温下搅拌N-(3-氨基苯甲酰基)-β-丙氨酸苄酯(Alig等EP0372486)(1mmol)、N-(2-吡啶基)-β-丙氨酸(Chowdhary等，Indian J.Chem.,1990,29A,280-284)(1mmol)EDC(1.5mmol)和DIEA(3mmol)在DMF(25ml)的混合物。将该混合液注入5％NaHCO3中并用EtOAc提取。用水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)和浓缩。层析(硅胶)残留物产生目标化合物。
b)N-[3-[[[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]羰基]氨基]苯甲酰基]-β-丙氨酸
将实施例22(a)化合物(1mmol)和1N NaOH(1.5ml)在CH3OH(20ml)的混合物搅拌并浓缩。使残留物溶于水中，用CH2Cl2提取，用稀HCl调节该水相至pH5产生目标化合物。
                 实施例23
[[1-[N-[[2-[(2-吡啶基)氨基]乙基]羰基]酪氨酰基]-4-哌啶基]氧基]乙酸的制备
a)[[1-[N-[[2-[(2-吡啶基)氨基]乙基]羰基]酪氨酰基]-4-哌啶基]氧基]乙酸叔-丁酯
将[(1-酪氨酰基-4-哌啶基)氧基]乙酸叔-丁酯(Alig等，EP372486(1mmol)),N-(2-吡啶基)-β-丙氨酸(Chowdhary等Indian.J.Chem.,1990,29A,280-284)(1mmol)、EDC(1.5mmol)和DIEA(3mmol)在DMF(25ml)的混合物于室温下搅拌。将该混合液注入5％NaHCO3中并用EtOAc提取。用水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)和浓缩。层析(硅胶)残留物产生的目标化合物。
b)[[1-[N-[[2-[(2-吡啶基)氨基]乙基]羰基]酪氨酰基]-4-哌啶基]氧基]乙酸酯
搅拌和浓缩实施例23(a)(1mmol)和CF3CO2H在CH2Cl2中的混合物产生目标化合物。
                 实施例24
(±)-3-[[[[3-[(2-吡啶基)氨基]丙基]氨基]琥珀酰基]氨基]-4-戊炔酸的制备
a)4-[[3-[(2-吡啶基)氨基]丙基]氨基]-4-氧代丁酸甲酯
于0℃将3-羰基甲氧基丙酰氯(0.74ml,6.0mmol)加入制备K(c)的化合物(5.0mmol)和DIEA(4.4ml,25mmol)在干燥CH2Cl2(50ml)中的搅拌溶液中。于室温下搅拌1.5小时后，用CH2Cl2(50ml)稀释反应混合物，随后顺序用水(25ml)和5％NaHCO3(25ml)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，浓缩，从甲苯中再浓缩。层析(硅胶)产生的目标化合物。
b)4-[[3-[(2-吡啶基)氨基]丙基]氨基]-4-氧代丁酸
于室温下将实施例24(a)化合物(530.6mg,2.0mmol)、1.0NLiOH(3.0ml,3.0mmol),THF(10ml)和水(7ml)的混合物搅拌过夜，然后浓缩。用水(5ml)溶解残留物并用1.0N HCl中和。收集沉淀物并真空干燥产生目标化合物。
c)(±)-3-[[[[3-[(2-吡啶基)氨基]丙基]氨基]琥珀酰基]氨基]-4-戊炔酸乙酯
于室温下将EDC(230mg,1.2mmol)加入实施例24(b)化合物(203.3mg,1.0mmol),(±)-3-氨基-4-戊炔酸乙酯(WO 93/07867)(169.4mg,1.2mmol)HOBt·H2O(162.2mg,1.2mmol)及DIEA(0.70ml,4mmol)在无水CH3CN(5ml)中的溶液中。于室温下搅拌该反应物过夜并浓缩。经层析(硅胶)残留物产生目标化合物。
d)(±)-3-[[[[3-[(2-吡啶基)氨基]丙基]氨基]琥珀酰基]氨基]-4-戊炔酸
于室温下将实施例24(c)化合物(187.2mg,0.5mmol),1.0NLiOH(0.75ml,0.75mmol),THF(2.5ml)及水(1.7ml)的混合物搅拌过夜，然后浓缩。用水(2ml)溶解残留物并用TFA酸化。经ODS层析，然后冷冻纯化的物质产生目标化合物。
                 实施例25
(S)-4-[[[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]羰基]甘氨酰]-3-甲氧基]羰基甲基]-2-氧代哌嗪-1-乙酸
按照Sugihara等(EP 0529858，实施例59)的方法，除了用N-(2-吡啶基)-β-丙氨酸(Chowdhary等Indian.J Chem.,1990,29A,280-284)取代盐酸4-脒基苯甲酸外，产生的目标化合物。
                 实施例26
(3S,5S)-3-羰基甲基-5-[[4-[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]苯基]氧甲基]-2-吡咯烷二酮的制备
a)(3S,5S)-3-[(叔-丁氧基羰基)甲基]-5-[[4-[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]苯基]氧基甲基]-2-吡咯烷二酮
根据Himmelsbach等(AU-A-86926/91，实施例3(51))的方法，除了用制备L的化合物取代4’-氰基-3’-氟代-4-(羟基)联苯基外，产生目标化合物。
b)(3S,5S)-3-羧基甲基-5-[[4-[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]苯基]氧甲基]-2-吡咯烷二酮基]-2-吡咯烷二酮
根据Himmelsbach等(AU-A-86926/91，实施例7(93))的方法，除了用实施例26(a)的化合物取代(3S,5S)-3-[(叔-丁氧基羰基)甲基]-5-[(4’脒基-3’-氟代-4-联苯基基)氧基甲基]-2-吡咯烷二酮，产生目标化合物。
                 实施例27
1-[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]-3-[4-(2-羧基乙基)苯基]-4-甲氧基-3-吡咯烷-2-酮的制备
根据Linz等(EP 0567968)的方法，除了用制备V(c)化合物取代4-氰基苯胺外，产生目标化合物。
                 实施例28
4-[[[2-[(2-吡啶基)氨基]乙基]甲基氨基]乙酰基]苯氧基乙酸的制备
a)4-[[[2-[(2-吡啶基)氨基]乙基]甲基氨基]乙酰基]苯氧基乙酸甲酯
根据Wayne等(WO 94/22834，实施例1)的方法，除了用制备Z(c)化合物(1mmol)代替1-(4-吡啶基)哌嗪外，产生目标化合物。
b)4-[[[2-[(2-吡啶基)氨基]乙基]甲基氨基]乙酰基]苯氧基乙酸
根据Wayne等(WO 94/22834，实施例2)的方法，除了用制备28(a)化合物代替4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]苯氧基乙酸甲酯外，产生目标化合物。
                 实施例S
2,2’-[[4-[[[2-[(2-吡啶基)氨基]乙基]甲基氨基]乙酰基]-1,2-亚苯基]二(氧基)]二-乙酸的制备
a)2,2’-[[4-[[[2-[(2-吡啶基)氨基]乙基]甲基氨基]乙酰基]-1,2-亚苯基]二(氯基)]二-乙酸二甲酯
根据Wayne等(WO 94/22834，实施例3)的方法，除了用制备Z(c)化合物代替1-(4-吡啶基)哌嗪外，产生目标化合物。
b)2,2’-[[4-[[[2-[(2-吡啶基)氨基]乙基]甲基氨基]乙酰基]-1,2-亚苯基]二(氧基)]二-乙酸
根据Wayne等(WO 94/22834，实施例4)的方法，除了实施例S(a)化合物取代2,2’-[4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基)乙酰基]亚苯基-1,2-二氧基]二乙酸二甲酯外，产生目标化合物。
                 实施例29
4-[[[[2-[(2-吡啶基)氨基]乙基]羰基]甲基氨基]乙酰基]苯氧基乙酸的制备
a)4-[[[[2-[(2-吡啶基)氨基]乙基]羰基]甲基氨基]乙酰基]苯氧基乙酸甲酯
于室温下搅拌制备M(c)化合物(1mmol),N-(2-吡啶基)-β-丙氨酸(Chowdhary等Indian.J.Chem.,1990,29A,280-284)(1mmol)EDC(1.5mmol)和DIEA(3mmol)在DMF(25ml)中的混合物。将该混合液注入5％NaHCO3中并用EtOAc提取。用水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)和浓缩。层析(硅胶)残留物产生的目标化合物。
b)4-[[[[2-[(2-吡啶基)氨基]乙基]羰基]甲基氨基]乙酰基]苯氧基乙酸
搅拌和浓缩在CH3OH(20ml)中的实施例29(a)化合物(1mmol)和1N NaOH(1.5ml)。使残留物溶于水中，用CH2Cl2提取，用稀HCl调整水相至pH5产生目标化合物。
                 实施例30
4-[[[2-[(2-吡啶基)氨基]乙基]羰基]甲基氨基]乙酰基]-1,2-亚苯二氧基二乙酸的制备
a)4-[[[2-[(2-吡啶基)氨基]乙基]羰基]甲基氨基]乙酰基]-1,2-亚苯二氧基二乙酸二甲酯
按照实施例29(a)的方法，除了用制备N(c)化合物代替制备M(c)
b)4-[[[[2-[(2-吡啶基)氨基]乙基]羰基]甲基氨基]乙酰基]-1,2-亚苯二氧基二乙酸
按照实施例29(b)的方法，除了用实施例30(a)化合物代替实施例30(b)化合物外，产生目标化合物。
                 实施例31
1-[2-[(2-(吡啶基)氨基]乙基]-3-[4-[2-(羧基)乙基]苯基]-3-氧代-咪唑烷的制备
a)2-[4-(2-羟基乙基氨基)苯基]丙酸乙酯
按照Himmelsbach等(EP 0587134，实施例V)的方法，将乙醇醛二聚物(Aldrich)(1mmol)加入2-(4-氨基苯基)丙酸甲酯(1mmol)在CH3CN(pH6-7)(10ml)的水溶液中，随后加入NaBH3CN(1.2mmol)，搅拌混合物1小时。浓缩该混合物成油状，使残留物溶于冰水和EtOAc的混合液中。用4N NaOH中和水层并用EtOAc洗涤。浓缩有机相成油状。使该油状物在EtOAc中的溶液层析(硅胶，梯度，5-30％CH3OH/CH2Cl2-0.1％HOAc)纯化。合并和浓缩含该产物的部分产生目标化合物。
b)N-[2-[(2-吡啶基)氨基]乙基]-N’-羟乙基]-N’-[4-[2-(乙氧基羰基)乙基]苯基-脲
按照Himmelsbach等(EP 0587134，和EP 0612741)的方法，将制备V(c)化合物(1mmol)和COCl2在THF(10ml)中的溶液于-20℃搅拌20分钟。20分钟后，将实施例31(a)化合物(1mmol)加入该溶液中并将生成的混合物搅拌18小时。浓缩生成的溶液，用5％柠檬酸接着又用水洗涤残留物在EtOAc中的溶液。浓缩有机相并使生成的油状物在EtOAc中的溶液经层析(硅胶，梯度5-30％CH3OH/CH2Cl2-0.1％HOAc)纯化。合并和浓缩含该产物的部分产生目标化合物。
c)N’-[2-[(2-吡啶基)氨基]乙基]-N3-[4-[2-(乙氧基羰基)乙基)苯基]-2-氧代-咪唑烷
按照Himmelsbach等(EP 0587134，实施例Ⅲ和EP 0612741)的方法，将实施例30(b)化合物(1mmol)，甲磺酰氯(1.1mmol)和Et3N(1.1mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液于0℃搅拌1小时。使混合物在H2O和CH2Cl2之间分配。合并有机相，干燥(Na2SO4)和浓缩。将该残留物和NaI(1.1mmol)在丙酮(1ml)中的溶液加热至回流3小时并浓缩成油状。将双(三甲基甲硅烷叠氮化钾(1.1mmol)加入该残留物在DMF(5ml)中的溶液中，冷却至0℃。用30分钟，使该溶液温热至室温，然后浓缩成油状。使残留物在水和二氯甲烷间分配。合并有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩。使该油状物在EtOAc中的溶液经层析(硅胶，梯度5-30％CH3OH/CH2Cl2-0.1％HOAc)纯化。合并和浓缩含有所述产物的组分产生目标化合物。
d)N’-[2-[(2-吡啶基)氨基]乙基]-N3-[4-[2-(羧基)乙基]苯基]-2-氧代-咪唑烷
按照Himmelsbach等(EP 0587134，实施例Ⅲ和EP 0612741)的方法，将实施例31(c)化合物(1mmol)和1N NaOH(1.2ml,1.2mmol)的溶液搅拌18小时。用浓HCl中和所述混合物并经层析(硅胶，梯度，5-30％CH3OH/CH2Cl2-0.1％HOAc)纯化。合并和浓缩含有所述产物的组分产生目标化合物。
                 实施例32
[6-[[[2-[(吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基]乙酸的制备
a)[6-[[[2-[(吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基]乙酸乙酯
将制备O(d)化合物(0.263g,1.0mmol)制备V化合物(0.32g,1.0mmol),EDC(0.191g,1.0mmol),HOBt(0.151g,1.0mmol)及Et3N(0.235ml,2.0mmol)在DMF(7ml)中的溶液搅拌8小时。浓缩所述溶液和层析(硅胶，梯度，10-50％CH3OH/CH2Cl2)提纯残留物提供目标化合物(0.32g,68％)
b)[6-[[[2-[(吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基]乙酸
将实施例32(a)化合物(0.40g,1.0mmol)在1NaOH(1.5ml,1.5mmol)和EtOH(8ml)的水溶液搅拌8小时。浓缩该溶液并经层析(硅胶，梯度，25-73％CH3OH/CH2Cl2)提纯残留物提供目标化合物(0.32g,69％)。
                 实施例33
[6-[[[2-[(吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1,2,3,4-四氢-1-氧代-异喹啉-2-基]乙酸的制备
按照实施例32(a)的方法，除了用制备P(d)化合物代替制备O(d)化合物外，产生目标化合物。
                 实施例34
[6-[[[2-[(吡啶-2-基)氨基]乙基]羰基]氨基]四氢化萘-2-基]乙酸的制备
a)[6-[[[2-[(吡啶-2-基)氨基]乙基]羰基]氨基]四氢化萘-2-基]乙酸叔-丁酯
按照实施例32(a)的方法，除以用(6-氨基-四氢化萘-2-基)乙酸叔-丁酯(Fisher等EP 0635492，图式12和实施例28,A-D部分)取代制备O(d)化合物和用N-(2-吡啶基)-β-丙氨酸(Chowdhary等，Indian J.Chem.,1990,29A,280-284)代替制备V化合物外，产生目标化合物。
b)[6-[[[2-[(吡啶-2-基)氨基]乙基]羰基]氨基]四氢化萘-2-基]乙酸
将实施例34(a)化合物(0.20g,0.85mmol)和TFA(3ml)在CH2Cl2(3ml)中的溶液搅拌1小时。浓缩溶液成油状并用Et2O处理。过滤和真空干燥提供目标化合物(0.173g,74％)。
                 实施例35
[6-[[[-2-[(吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]羰基]四氢化萘-2-基]乙酸的制备
a)[6-[[[-2-[(吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]羰基]四氢化萘-2-基]乙酸
按照实施例32(a)的方法，除了用实施例27(b)化合物代替实施例25(d)化合物外，产生目标化合物。
作为选择，也可在CO气体中将制备Q(a)(0.31g,1.0mmol)，制备V化合物(0.32g,1.0mmol)、Pd(OAc)2(0.023g,0.1mmol),Ph3P(0.263g,1.0mmol)，二异丙胺(0.23ml,2.1mmol)及NMP(8ml)在10％NH4CO3中的溶液搅拌8小时。浓缩溶液并用层析(硅胶，梯度，10-66％CH3OH/CH2Cl2)8∶1至1∶2纯化残留物产生目标化合物(0.28g,50％)。
b)[6-[[[2-[(吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]羰基]四氢化萘-2-基]乙酸
按照实施例32(b)的方法，除了用实施例35(a)化合物代替32(a)化合物外，产生目标化合物。
                 实施例36
[5-[[[[(6-氨基-2-吡啶基)甲基]羰基]氨基]苯并呋喃-2-基]丙酸的制备
按照实施例32的方法，除了用来自制备R(e)的(5-氨基苯并呋喃-2-基)丙酸乙酯代替制备O(d)化合物外，产生目标化合物。
                 实施例37
[5-[[[[2-[(吡啶-2-基)氨基乙基]羰基]氨基]-2,3-二氢苯并呋喃-2-基]丙酸的制备
按照实施例32的方法，除了用来自制备R(c)的(5-氨基-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基)丙酸乙酯代替制备O(d)化合物外，产生目标化合物。
                 实施例38
[5-[[[[2-[(吡啶-2-基)氨基]乙基]甲基]氨基]羰基]苯并呋喃-2-基]丙酸的制备
按照实施例35的方法，除了用来自制备S(d)或(e)化合物代替制备Q(a)或(b)化合物，产生目标化合物。
                 实施例39
[5-[[[[2-[(吡啶-2-基)氨基]乙基]甲基氨基]羰基]-2,3-二氢苯并呋喃-2-基]丙酸的制备
按照实施例35的方法，除了用来自制备T(a)或(b)化合物代替制备Q(a)或(b)化合物，产生目标化合物。
                 实施例40
(±)-3-[[[5-[(吡啶-2-基)氨基]戊酰基]甘酰基]氨基]-4-戊炔酸的制备
a)(±)-3-[[[5-[(吡啶-2-基)氨基]丙酰基]甘酰基]氨基]-4-戊炔酸乙酯
于室温下将DIEA(5.43mmol)加入制备U(b)化合物(1.76mmol)，制备I(c)化合物(1.55mmol)，HOBt·H2O(2.33mmol)及EDC(2.33mmol)在无水CH3CN(15ml)的搅拌溶液中。搅拌反应混合物，浓缩，用CH2Cl2(100ml)稀释，随后顺序用5％NaHCO3和盐水洗涤。干燥(MgSO4)，浓缩并经层析(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)产生目标化合物。
b)(±)-3-[[[5-[(吡啶-2-基)氨基]丙酰基]甘酰基]氨基]-4-戊炔酸
于室温下将l.0N LiOH(0.71mmol)滴加到制备EE(a)化合物(0.285mmol)在THF(5ml)，水(5ml)和CH3CN(1ml)的混合物中。搅拌混合物，浓缩成很小的体积，在用1.0N AcOH(0.70ml)中和之前先在冰浴中冷却。溶液经冻干后使残留物经层析(ODS,CH3CN/H2O-0.1％TFA)提纯产生目标化合物。
以上描述全面公开了如何制作和利用本发明化合物。然而本发明并不限于上文描述的特定实施例，而是包括下文权利要求范围内的所有修改。本文所引用的杂志、专利和其它出版物的各种参考文献包括对本领域的阐述并结合在此作为全面阐述的参考。

Claims (17)

1．根据式(Ⅰ)的化合物或药学上可接受的盐：
Figure A9618011400021
A是一种纤维蛋白原拮抗剂模板；W为-(CHRg)a-U-(CHRg)b-V-形式的连接部分；Q1、Q2、Q3和Q4独立为N或C-Ry，只要Q1、Q2、Q3、Q4不超过一个为N；R1为H或C1-6烷基，C3-7环烷基-C0-6烷基或Ar-C0-6烷基；Rg为H或C1-6烷基，Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基或Ar-C0-6烷基；Rk为Rg,-C(O)Rg或-C(O)RgRi为H、C1-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基-U’-C1-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基-U’-C1-6烷基或Ar-C0-6烷基-U’-C1-6烷基；Ry为H、卤素、-ORg、-SRg、-CN、-NRgRk、-NO2、-CF3、CF3S(O)r-、-CO2Rg、-CORg或-CONRRg 2或可选为卤素、-ORg、-SRg、-CN、-NRgR、-NO2、-CF3、R’S(O)3、-CO2Rg、-CORg或-CONRg 2取代的C1-6烷基；U和V不存在或为CO、CRg 2、C(=CRg 2)、S(O)c、O、NRg、CRgORg、CRg(ORk)CRg 2、CRg 2CRg(ORk)、C(O)CRg 2、CRg 2C(O)、CONRi、NRiCO、OC(O)、C(O)O、C(S)O、OC(S)、C(S)NRg、NRgC(S)、S(O)2NRg、NRgS(O)2N=N、NRgNRg、NRgCRg 2、NRgCRg 2、CRg 2O、OCRg 2、CRg=CRg、C≡C、Ar或Het；a为0、1、2或3；b为0、1或2；c为0、1或2；r为0、1或2；u为0或1。
2．根据权利要求1的化合物，其中Q1、Q2、Q3和Q4各为CH，和u为0。
3．根据权利要求1的化合物，其中R1是H。
4．根据权利要求1的化合物，其中W为-(CHRg)a-CONR1-或(CHRg)a-NR1CO-。
5．根据式(Ⅰ)化合物，其中A为选自：
Figure A9618011400031
Figure A9618011400041
且该化合物在吡啶环的酸性部分和第一个N之间有13至14个共价键。
6．根据权利要求1的化合物，它为：其中
A1-A2为NR1-CH,NC(O)R3-CH,N=C,CR1=C,CHR1-CH,O-CH或S-CH；
R1为H，C1-6烷基或苄基；
R2为(CH2)qCO2H；
R4为H，C1-6烷基，Ar-C0-6烷基，Het-C0-6烷基或C3-6环烷基-C0-6烷基；和
q是1、2或3。
7．根据权利要求6的化合物，其中A1-A2为NH-CH和R2为CH2CO2H。
8．根据权利要求7的化合物，其中W为-(CHRg)a-CONRi-或(CHRg)a-NRiCO-。
9．根据权利要求1的化合物，该化合物为：3-[3,4-二氢-8-[[[(2-吡啶基)-2-氨基乙基]氨基]羰基]-1-甲基-2,5-二氧代-1H-1,4-苯并二氮杂]-4-丙酸；3-[4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂-5(6H)-1-甲基-6-氧代-9-[[[(2-吡啶基)-2-氨基乙基]氨基]羰基]-5-丙酸；4-[4-[3-(2-吡啶基)氨基]丙基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸；1-羟基4-[4-[3-[(2-吡啶基)氨基]丙基]-1-哌嗪基]环己烷乙酸；4-[4-[2-(2-吡啶基)氨基]乙基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸；1-羟基4-[4-[2-(2-吡啶基)氨基]乙基]-1-哌啶基]环己烷乙酸；N-[3-1-[[[(2-吡啶基)氨基]丙基]羰基]-3-哌嗪基]羰基]-b-丙氨酸；5-[2-(羧基-乙基)氨基]羰基]-2-[2-[(2-吡啶基)氨基]乙基]-2,3-二氢-3-氧代-1H-异吲哚；(S)-2-(丁磺酰氨基)-3-[4-[4-(N-吡啶-2-基氨基)]]丁氧基苯基丙酸；N-[3(R)-[3-[(2-吡啶基)氨基]丙基]-2-氧代-1-哌啶基]乙酰基]-3(R)-甲基-b-丙氨酸；3-[[3-[3-[(2-吡啶基)氨基]丙基]异噁唑啉-5(R,S)-基]乙酰基]氨基-3(R,S)-甲基丙酸；N-[3-[[[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]羰基]氨基]苯甲酰基]-b-丙氨酸；[[1-[N-[[2-[(2-吡啶基)氨基]乙基]羰基]酪氨酰基]-4-哌啶基]氧基]乙酸；(±)-3-[[[[3-[(2-吡啶基)氨基]丙基]氨基]琥珀酰基]氨基]-4-戊炔酸(S)-4-[[[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]羰基]甘氨酰基]-3-甲氧基羰基甲基]-2-氧代哌嗪-1-乙酸；(3S,5S)-3-羰基甲基-5-[[4-[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]苯基]氧基甲基]-2-吡咯烷二酮；1-[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]-3-[4-(2-羧基乙基)苯基]-4-甲氧基-3-吡咯烷-2-酮；4-[[[2-[(2-吡啶基)氨基]乙基]甲基氨基]乙酰基]苯氧基乙酸；2,2’-[[4-[[[2-[(2-吡啶基)氨基]乙基]甲基氨基]乙酰基]-1,2-亚苯基]二(氧基)二-乙酸的制备；4-[[[[2-[(2-吡啶基)氨基]乙基]羰基]甲基氨基]乙酰基]苯氧基乙酸；4-[[[[2-[(2-吡啶基)氨基]乙基]羰基]甲基氨基]乙酰基]-1,2-亚苯二氧基二乙酸的制备；1-[2-[(2-吡啶基)氨基]乙基]-3-[4-[2-(羧基)乙基)]苯基]-3-氧代-咪唑烷；[6-[[[2-[(吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基]乙酸；[6-[[[2-[(吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1,2,3,4-四氢-1-氧代-异喹啉-2-基]乙酸；[6-[[[2-[(吡啶-2-基)氨基]乙基]羰基]氨基]四氢化萘-2-基]乙酸；[6-[[[2-[(吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]羰基]四氢化萘-2-基]乙酸；[5-[[[[(6-氨基-2-吡啶基)甲基]羰基]氨基]苯并呋喃-2-基]丙酸；[5-[[[[[2-[(吡啶-2-基)氨基]乙基]羰基]氨基]-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基]丙酸；[5-[[[[2-[(吡啶-2-基)氨基]乙基]甲基氨基]羰基]苯并呋喃-2-基]丙酸；[5-[[[[2-[(吡啶-2-基)氨基]乙基]甲基氨基]羰基]-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基]-丙酸；或(±)-3-[[[5-[(吡啶-2-基)氨基]戊酰基]甘氨酰基]氨基-4-戊炔酸。
10．根据权利要求1的化合物，它是：(S)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[[2-[(1-氧代-2-吡啶基)氨基]乙基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-3-氧代-7-[[[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-3-氧代-7-[[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]氨基]羰基]-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸；(±)-2,3,4,5-四氢-3-氧代-4-(苯基乙基)-7-[[[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-7-[[[2-[2-(6-甲基-吡啶基]氨基]乙基]氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]甲基氨基]羰基-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸；(±)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[[2-[2-(嘧啶基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸；(±)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-7-[[2-[(6-甲基-3-哒嗪基)氨基]乙基]氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸；或(±)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[2-[3-(哒嗪基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂-2-乙酸。
11．药用组合物，它包含根据权利要求1-10中任何一项的化合物和药学上可接受的载体。
12．一种治疗涉及玻连蛋白受体拮抗作用的疾病状态的方法，该方法包括给予根据权利要求1的化合物。
13．根据权利要求12用于抑制血管生成或治疗动脉粥样硬化、再狭窄、炎症、癌或骨质巯松的方法。
14．根据权利要求1至10中的任何一项的化合物在药物生产中的用途。
15．根据权利要求1至10中的任何一项的化合物在需要的哺乳动物中抑制玻连白蛋受体的药物生产中的用途。
16．根据权利要求1至10中的任何一项的化合物在用于治疗动脉粥样硬化、再狭窄、炎症、癌或骨质巯松的药剂生产中的用途。
17．制备如权利要求1所定义的式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括使式(ⅩⅥ)化合物与式(ⅩⅦ)：
Figure A9618011400081
起反应，并且随后去除保护基团，任选形成药学上可接受的盐，其中
Q1、Q2、Q3、Q4、Ry、R、u和A如式(Ⅰ)所定义，带有任何被保护的活性官能团；和
L1和L2为可在如式(Ⅰ)所定义的W部分经反应形成共价键的基团。
CN96180114A 1995-12-29 1996-12-20 玻连蛋白受体拮抗剂 Pending CN1209063A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US936795P 1995-12-29 1995-12-29
US60/009,367 1995-12-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1209063A true CN1209063A (zh) 1999-02-24

Family

ID=21737218

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN96180114A Pending CN1209063A (zh) 1995-12-29 1996-12-20 玻连蛋白受体拮抗剂

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6159964A (zh)
EP (1) EP0906103A1 (zh)
JP (1) JP2000502704A (zh)
KR (1) KR19990076877A (zh)
CN (1) CN1209063A (zh)
AU (1) AU1295597A (zh)
BR (1) BR9612381A (zh)
CZ (1) CZ203898A3 (zh)
IL (1) IL125030A0 (zh)
NO (1) NO983001L (zh)
PL (1) PL327626A1 (zh)
TR (1) TR199801254T2 (zh)
WO (1) WO1997024124A1 (zh)
ZA (1) ZA9610854B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108558836A (zh) * 2018-05-14 2018-09-21 东南大学 一类具有双重作用机制的dpp-4抑制剂及其用途
CN110573499A (zh) * 2017-02-28 2019-12-13 莫菲克医疗股份有限公司 αvβ6整合蛋白的抑制剂

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0777657A1 (en) * 1994-08-22 1997-06-11 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic compounds
IL125034A0 (en) * 1995-12-29 1999-01-26 Smithkline Beecham Corp Vitronectin receptor antagonists
ES2185009T3 (es) * 1996-04-10 2003-04-16 Merck & Co Inc Antagonistas de alfa y beta 3'.
US20030125317A1 (en) 1996-10-02 2003-07-03 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
US6218387B1 (en) 1996-12-20 2001-04-17 Hoechst Aktiengesellschaft Vitronectin receptor anatagonists, their preparation and their use
US6482821B2 (en) 1996-12-20 2002-11-19 Hoechst Aktiengellschaft Vitronectin receptor antagonists, their preparation and their use
DE19653645A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
DE19653647A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
CO4920232A1 (es) * 1997-01-08 2000-05-29 Smithkline Beecham Corp Acidos aceticos dibenzo [a,d] cicloheptano con actividad antagonista del receptor de vitronectin
JP2002510328A (ja) * 1997-07-25 2002-04-02 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ビトロネクチン受容体アンタゴニスト
EP1047425A4 (en) * 1997-12-17 2009-04-22 Merck & Co Inc INTEGRIN RECEPTOR ANTAGONISTS
ES2226413T3 (es) 1998-02-26 2005-03-16 Celltech Therapeutics Limited Derivados de fenilalanina como inhibidores de alfa-4 integrinas.
HUP0101143A3 (en) * 1998-03-10 2002-12-28 Smithkline Beecham Corp Pyridin-carboxylic acid derivatives as vitronectin receptor antagonists, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9812088D0 (en) 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
SE9803773D0 (sv) * 1998-11-05 1998-11-05 Astra Pharma Prod Compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2358855A1 (en) 1999-02-03 2000-08-10 Merck & Co., Inc. Benzazepine derivatives as alpha-v integrin receptor antagonists
HUP0105479A3 (en) 1999-02-20 2002-06-28 Merck Patent Gmbh Betha-alanine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6429214B1 (en) 1999-07-21 2002-08-06 Wyeth Bicyclic antagonists selective for the αvβ3 integrin
DE19939980A1 (de) * 1999-08-24 2001-03-01 Merck Patent Gmbh Inhibitoren des Integrins alphavbeta¶3¶
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
DE10028575A1 (de) 2000-06-14 2002-03-14 Basf Ag Integrinliganden
GB9929988D0 (en) * 1999-12-17 2000-02-09 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
DE60130910T2 (de) 2000-04-17 2008-07-10 Ucb Pharma, S.A. Enamin-derivate als zell-adhäsionsmoleküle
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
DE10028402A1 (de) * 2000-06-13 2001-12-20 Merck Patent Gmbh Pyridin-2-yl-aminoalkycarbonylglycyl-beta-alanin und Derivate
WO2002004426A1 (en) 2000-07-07 2002-01-17 Celltech R & D Limited Squaric acid derivatives containing a bicyclic heteroaromatic ring as integrin antagonists
EP1305291A1 (en) 2000-08-02 2003-05-02 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
CA2419255A1 (en) * 2000-08-29 2002-03-07 Ish Kumar Khanna Compounds containing a bicyclic ring system useful as alpha v beta 3 antagonists
AU2001288515A1 (en) * 2000-08-30 2002-03-13 Pharmacia Corporation Gem-substituted alpha v beta 3 integrin antagonists
US6531494B1 (en) 2001-08-29 2003-03-11 Pharmacia Corporation Gem-substituted αvβ3 antagonists
US6472372B1 (en) * 2000-12-06 2002-10-29 Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials
KR100376088B1 (ko) * 2001-03-09 2003-03-28 주식회사 태평양 3-아미노프로필코질포스페이트 및 그의 염을 함유한미백화장료 조성물
EP1381384B1 (en) 2001-04-24 2011-05-25 Merck Patent GmbH COMBINATION THERAPY USING ANTI-ANGIOGENIC AGENTS AND TNFalpha
CA2464472C (en) 2001-10-22 2014-01-07 The Scripps Research Institute Antibody targeting compounds
JP2005511752A (ja) 2001-12-05 2005-04-28 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 抗バクテリア剤として有効なエリスロマイシンの６−Ｏ−アシルケトーリド（ｋｅｔｏｌｉｄｅ）誘導体
GB0130341D0 (en) * 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
WO2005030963A1 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Leader sequences for use in production of proteins
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
WO2007048127A2 (en) * 2005-10-20 2007-04-26 The Scripps Research Institute Fc labeling for immunostaining and immunotargeting
JP2009522295A (ja) * 2005-12-30 2009-06-11 アラントス・フアーマシユーテイカルズ・ホールデイング・インコーポレイテツド 置換ビス−アミドメタロプロテアーゼ阻害剤
WO2007084670A2 (en) 2006-01-18 2007-07-26 Merck Patent Gmbh Specific therapy using integrin ligands for treating cancer
KR20090108713A (ko) 2007-01-18 2009-10-16 메르크 파텐트 게엠베하 인테그린 리간드를 사용하는 암치료용 특이적 요법 및 의약
DE102007038250A1 (de) * 2007-08-13 2009-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Herstellverfahren
EP2730282A1 (en) 2007-11-08 2014-05-14 The General Hospital Corporation Methods and compositions for the treatment of proteinuric diseases
WO2009082437A2 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof
EP2395992A2 (en) 2009-02-10 2011-12-21 The Scripps Research Institute Chemically programmed vaccination
CA2763099A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Exelixis, Inc. Benzoxazepines based p13k/mt0r inhibitors against proliferative diseases
SG176103A1 (en) 2009-05-25 2011-12-29 Merck Patent Gmbh Continuous administration of cilengitide in cancer treatments
MX2016015467A (es) 2014-05-30 2017-03-23 Pfizer Derivados de carbonitrilo como moduladores selectivos del receptor de androgenos.
JP6769963B2 (ja) 2014-08-29 2020-10-14 ティエエッセ ファルマ ソチエタ レスポンサビリタ リミタータ α−アミノ−β−カルボキシムコン酸セミアルデヒド脱炭酸酵素の阻害剤
CA3026226A1 (en) 2016-06-13 2017-12-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Substituted pyridines as inhibitors of dnmt1
EP3760202A1 (en) 2017-02-28 2021-01-06 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
US20200071322A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibiting (alpha-v)(beta-6) integrin
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3450707A (en) * 1966-12-13 1969-06-17 Sterling Drug Inc Certain 2-anilino-pyridine derivatives
US3627754A (en) * 1970-05-13 1971-12-14 Hoffmann La Roche Process for preparing 7-lower alkanoyl benzodiazepines utilizing ceric salts
DE69332860T2 (de) * 1992-12-21 2004-03-11 Smithkline Beecham Corp. Bicyklische fibrinogen antagoniste
EP0762882A4 (en) * 1994-06-29 2002-09-11 Smithkline Beecham Corp Vibronectin Receptor Antagonists
ZA9610853B (en) * 1995-12-29 1998-04-06 Smithkline Beecham Corp Processes and intermediates for preparing pharmaceuticals.

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110573499A (zh) * 2017-02-28 2019-12-13 莫菲克医疗股份有限公司 αvβ6整合蛋白的抑制剂
CN110573499B (zh) * 2017-02-28 2023-04-21 莫菲克医疗股份有限公司 αvβ6整合蛋白的抑制剂
CN108558836A (zh) * 2018-05-14 2018-09-21 东南大学 一类具有双重作用机制的dpp-4抑制剂及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
AU1295597A (en) 1997-07-28
TR199801254T2 (xx) 1998-10-21
BR9612381A (pt) 1999-07-13
IL125030A0 (en) 1999-01-26
US6159964A (en) 2000-12-12
JP2000502704A (ja) 2000-03-07
WO1997024124A1 (en) 1997-07-10
ZA9610854B (en) 1998-04-02
NO983001L (no) 1998-08-26
NO983001D0 (no) 1998-06-26
PL327626A1 (en) 1998-12-21
KR19990076877A (ko) 1999-10-25
CZ203898A3 (cs) 1999-03-17
EP0906103A1 (en) 1999-04-07
EP0906103A4 (zh) 1999-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1209063A (zh) 玻连蛋白受体拮抗剂
CN1114403C (zh) 玻连蛋白受体拮抗剂
CN1209060A (zh) 玻连蛋白受体拮抗剂
CN1209744A (zh) 玻连蛋白受体拮抗剂
CN1156995A (zh) 玻璃体结合蛋白受体拮抗剂
CN1045768C (zh) 一种血管紧张肽ⅱ拮抗剂化合物及其制备方法和用途
CN1242995C (zh) 化合物,它们的用途和制备方法
CN1041921C (zh) 双环血纤维蛋白原拮抗剂
CN1177821C (zh) 基质金属蛋白酶抑制剂
CN1993347A (zh) 钾通道抑制剂
CN1553909A (zh) 作为gaba受体配体的苯并咪唑和吡啶并咪唑衍生物
CN1839133A (zh) 作为巨噬细胞移动抑制因子的抑制剂的取代的二氮杂萘衍生物及其在治疗人类疾病中的应用
CN1700918A (zh) 关于hiv整合酶的n－取代的羟基嘧啶酮甲酰胺抑制剂
CN1656073A (zh) 可用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的二芳基脲衍生物
CN1608054A (zh) 具有5－ht－拮抗特性的治疗用的喹诺酮化合物
CN1902171A (zh) 用作ccr－5拮抗剂的苄醚胺化合物
CN1684964A (zh) 一些新的咪唑并吡啶及其用途
CN1610671A (zh) 具有5－ht－拮抗特性的治疗用的喹啉化合物
CN1922174A (zh) 病毒聚合酶抑制剂
CN1608061A (zh) 治疗用的异喹啉化合物
CN1934091A (zh) 治疗神经变性障碍的咪唑化合物
CN1589269A (zh) 杂1,2－二氢化茚:一类新型有效的***配体
CN1660840A (zh) 治疗炎性疾病的酞嗪衍生物
CN1259942A (zh) 作为因子Xa抑制剂的新的胍模拟物
CN1630633A (zh) 用作缓激肽拮抗剂的在其甲基上具有取代基的n－联苯甲基氨基环烷烃羧酰胺衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication