JP2000502704A - ビトロネクチン受容体拮抗物質 - Google Patents

ビトロネクチン受容体拮抗物質

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JP2000502704A JP9524453A JP52445396A JP2000502704A JP 2000502704 A JP2000502704 A JP 2000502704A JP 9524453 A JP9524453 A JP 9524453A JP 52445396 A JP52445396 A JP 52445396A JP 2000502704 A JP2000502704 A JP 2000502704A
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ミラー，ウィリアム・エイチ
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Abstract

(57)【要約】 骨粗霜症の治療に有用なビトロネクチン受容体拮抗物質である式（Ｉ） ［式中、Ａはフィブリノーゲン拮抗物質鋳型であり；Ｗは式一（ＣＨＲg）a−Ｕ−（ＣＨＲg）b−Ｖ−で示される連結部位であり；Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4は、独立してＮまたはＣ−Ｒyであり、但し、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4のうち１以下はＮであり；Ｒ’はＨまたはＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-6アルキルまたはＡｒ−Ｃ0-6アルキルであり；Ｒgは、ＨまたはＣ1-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-6アルキルまたはＡｒ−Ｃ0-6アルキルであり；ＲkはＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒgまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲgであり；ＲiはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル−Ｕ’−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル−Ｕ’−Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ−Ｃ0-6アルキル−Ｕ’−Ｃ1-6アルキルであり；ＲyはＨ、ハロ、−ＯＲg、−ＳＲg、−ＣＮ、−ＮＲgＲk、−ＮＯ2、−ＣＦ3、ＣＦ3Ｓ（Ｏ）r−、−ＣＯ2Ｒg、−ＣＯＲgまたは−ＣＯＮＲg２、またはハロ、−ＯＲg、−ＳＲg、−ＣＮ、−ＮＲgＲ''、−ＮＯ2、−ＣＦ3、Ｒ’Ｓ（Ｏ）3−、−ＣＯ2Ｒg、−ＣＯＲgまたは−ＣＯＮＲg 2によって置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり；ＵおよびＶは存在しないかまたはＣＯ、ＣＲg 2、Ｃ（＝ＣＲg 2）、Ｓ（Ｏ）c、Ｏ、ＮＲg、ＣＲgＯＲg、ＣＲg（ＯＲk）ＣＲg 2、ＣＲg 2ＣＲg（ＯＲk）、Ｃ（Ｏ）ＣＲg 2、ＣＲg 2Ｃ（Ｏ）、ＣＯＮＲi、ＮＲiＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲg、ＮＲgＣ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）2ＮＲg、ＮＲgＳ（Ｏ）2Ｎ＝Ｎ、ＮＲgＮＲg、ＮＲgＣＲg 2、ＮＲgＣＲg 2、ＣＲg 2Ｏ、ＯＣＲg 2、ＣＲg＝ＣＲg、Ｃ≡Ｃ、ＡｒまたはＨｅｔであり；ａは０、１、２または３であり；ｂは０、１または２であり；ｃは０、１または２であり；ｒは０、１または２であり；およびｕは０または１である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 ビトロネクチン受容体拮抗物質 発明の分野 本発明は、ビトロネクチン受容体を抑制し、炎症、癌、血管新生、アテローム 性動脈硬化症、再狭窄のごときビトロネクチン受容体の抑制が指示される疾患、 および骨吸収が一因である疾患の治療に有用な医薬上活性な化合物に関する。 発明の背景 インテグリンは、細胞接着受容体のスーパーファミリーであり、種々の細胞上 に発現される膜貫通糖蛋白質である。これらの細胞表面接着受容体には、フィブ リノーゲン受容体であるｇｐIIｂ／IIIａ、およびビトロネクチン受容体である αvβ3が含まれる。フィブリノーゲン受容体gｐIIｂ／IIIａは血小板表面に発現 され、出血性創傷の部位における血小板の凝集および止血性血餅の形成を媒介す る。フィリップス(Philips)ら、ブラッド(Blood)、１９８８、７１、８３１。 ビトロネクチン受容体αvβ3は内皮細胞、平滑筋細胞、破骨細胞、および腫瘍 細胞を含む多数の細胞上に発現され、ゆえに、様々な機能を持つ。破骨細胞膜上 に発現されるαvβ3受容体は、骨吸収の過程の一端を担い、骨粗鬆症発現の一因 となると考えられる。ロス (Ross)ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケ ミストリー (J．Biol．Chem.)、１９８７、２６２、７７０３；フィッシャー (F isher)ら、エンドクリノロジー (Endocrinology)、１９９３、１３２、１４１１ ；バートリニ (Bertolini)ら、ジャーナル・オブ・ボーン・ミヌ・レス(J．Bone ．Min．Res.)、６、サプリメント(Sup.)１、Ｓ１４６、２５２；ＥＰ５２８ ５ ８７およびＥＰ ５２８ ５８６。ヒト大動脈の平滑筋上に発現されるαvβ3受容 体は、該細胞の新生内膜 (neointima)への移動を刺激し、これは血管形成術後の アテローム性動脈硬化症および再狭窄の形成つながる。ブラウン(Brown)ら、カ ーディオバスキュラー・リサーチ (Cardiovascular Res.)、１９ ９４、２８、１８１５。さらに、最近の研究によりαvβ3拮抗物質が、新生血管 のアポトーシス(apoptosis)を誘発することにより腫瘍退縮を促進できることが 示された。ブルックス (Brooks)ら、セル (Cell)、１９９４、７９、１１５７。 従って、ビトロネクチン受容体を阻害する物質は、骨粗鬆症、アテローム性動脈 硬化症、再狭窄および癌のごとき、この受容体によって媒介される疾患の治療に 有用であろう。 アリグ (Alig)ら、ＥＰ ０ ３８１ ０３３、ハートマン(Hartman)ら、ＥＰ ０ ５４０，３３４、ボンディネル (Bondinell)ら、ＷＯ９５／１８６１９、ボンデ ィネル (Bondinell)ら、ＷＯ９４／１４７７６、ブラックバーン (Blackburn)ら 、ＷＯ９５／０４０５７、エグバートソン (Egbertson)ら、ＥＰ ０ ４７８３２ ８、スギハラ (Sugihara)ら、ＥＰ５２９，８５８、ポーター (Porter)ら、ＥＰ ０ ５４２ ３６３、およびフィッシャー (Fisher)ら、ＥＰ ０ ６３５ ４９２、 その他多数が、フィブリノーゲン受容体の選択的抑制に有用なある種の化合物を 開示している。１９９５年６月２９日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ９５／０８３０ ６[スミスクライン・ビーチャム社(SmithKline Beecham Corp.)]、および１９９ ５年６月２９日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ９５／０８１４６（スミスクライン・ ビーチャム社）は、ビトロネクチン受容体の選択的拮抗物質を開示している。し かしながら、ビトロネクチン受容体の強力な拮抗物質である化合物の報告はほと んどない。ある種の適当に置換されたアミノピリジン化合物がビトロネクチン受 容体の強力な抑制物質であることが今回判明した。特に、アミノピリジン基をフ ィブリノーゲン拮抗物質鋳型と組み合わせることにより、フィブリノーゲン受容 体よりも強力なビトロネクチン受容体の抑制物質である化合物を調製し得ること が判明した。 発明の概要 本発明は、ビトロネクチン受容体を抑制する薬理活性を有し、炎症、癌、アテ ローム性動脈硬化症および再狭窄のごとき心臓血管系疾患、ならびに骨粗鬆症の ごとき骨吸収が一因である疾患の治療に有用な、本明細書に後に記載された式 （Ｉ）の化合物を含む。 本発明はまた式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物 である。 本発明はまたビトロネクチン受容体によって媒介される疾患の治療方法である 。特別な態様において、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、 炎症、癌および骨粗鬆症の治療に有用である 詳細な記載 本発明は、フィブリノーゲン受容体よりもビトロネクチン受容体の強力な抑制 物質である新規化合物を含む。本発明の化合物は、式（Ｉ）： ［式中、 Ａはフィブリノーゲン拮抗物質鋳型であり、 Ｗは式−（ＣＨＲg）a−Ｕ−（ＣＨＲg）b−Ｖ−で示される連結部位であり； Ｑ1、Ｑ2およびＱ3は、独立してＮまたはＣ−Ｒyであり、但し、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3 およびＱ4のうち１以下がＮである； Ｒ’はＨまたはＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-6アルキルまたはＡ ｒ−C0-6アルキルであり； ＲgはＨまたはＣ1-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル− Ｃ0-6アルキルまたはＡｒ−Ｃ0-6アルキルであり； ＲkはＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒgまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲgであり； ＲiはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0- 6 アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル−Ｕ’−Ｃ1-6 アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル−Ｕ’−Ｃ1-6アルキルまたは Ａｒ−Ｃ0-6アルキル−Ｕ’−Ｃ1-6アルキルであり； ＲyはＨ、ハロ、−ＯＲg、−ＳＲg、−ＣＮ、−ＮＲgＲk、−ＮＯ2、−ＣＦ3、 ＣＦ3Ｓ（Ｏ）r−、−ＣＯ2Ｒg、−ＣＯＲgまたは−ＣＯＮＲg 2、またはハロ、 −ＯＲg、−ＳＲg、−ＣＮ、−ＮＲgＲ''、−ＮＯ2、 −ＣＦ3、Ｒ’Ｓ（Ｏ）3−、−ＣＯ2Ｒg、−ＣＯＲgまたは−ＣＯＮＲg 2によっ て置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり； ＵおよびＶは存在しないかまたはＣＯ、ＣＲg 2、Ｃ (＝ＣＲg 2）、Ｓ（Ｏ）c、 Ｏ、ＮＲg、ＣＲgＯＲg、ＣＲg（ＯＲk）ＣＲg 2、ＣＲg 2ＣＲg（ＯＲk）、Ｃ（ Ｏ）ＣＲg 2、ＣＲg 2Ｃ（Ｏ）、ＣＯＮＲi、ＮＲiＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ 、Ｃ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲg、ＮＲgＣ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）2ＮＲg、 ＮＲgＳ（Ｏ）2Ｎ＝Ｎ、ＮＲgＮＲg、ＮＲgＣＲg 2、ＮＲgＣＲg 2、ＣＲg 2Ｏ、Ｏ ＣＲg 2、 ＣＲg＝ＣＲg、Ｃ≡Ｃ、ＡｒまたはＨｅｔであり； ａは０、１、２または３であり； ｂは０、１または２であり； ｃは０、１または２であり； ｕは０または１である］ で示される、置換されていてもよい２−ピリジル−アミン基に連結したフィブリ ノーゲン受容体拮抗物質鋳型およびその医薬上許容される塩を含む。 好ましくは、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4は全てＣＨであって、ｕは０である。 適当には、Ｒ’はＨであって、Ｒ”はＨまたはＣ1-4アルキルである。 適当には、Ｗは−（ＣＨＲg）a−ＣＯＮＲi−または −（ＣＨＲg）a−ＮＲiＣＯ−である。 フィブリノーゲン受容体拮抗物質とは、血小板に結合したフィブリノーゲン受 容体ＧＰIIｂ−IIIａへのフィブリノーゲンの結合を抑制する物質である。多く のフィブリノーゲン拮抗物質は当該分野において公知である。本明細書で用いる 「フィブリノーゲン受容体拮抗物質鋳型」なる語は、フィブリノーゲン受容体拮 抗物質の中心構造を意味し、この中心は酸性基を含み、塩基性の窒素基によって 置換された有機の基に結合している。典型的には、中心構造は、酸性基および塩 基性窒素基の間に、ある形態の堅いスペーサーを加えるもので、これを達成する ために１個以上の環構造またはアミド結合を含む。式（Ｉ）において、フィブリ ノーゲン受容体拮抗物質鋳型の酸性基およびピリジン基上のｏ−アミノ置換基の 窒素の間には、約１２ないし１５個，より好ましくは１３または１４個の、最短 分子内距離を経由した共有結合が介在するのが好ましい。フィブリノーゲン受容 体拮抗物質の塩基性窒素基を、置換されていてもよいピリダ−２−イル−アミノ 基で置き換えることにより、フィブリノーゲン受容体拮抗物質をビトロネクチン 受容体拮抗物質に変換することは、本発明の目的である。さらに、ピリジン環上 のｏ−アミノ置換基の酸性基および窒素の間にある共有結合の数は、２ないし５ 個、好ましくは、３または４個であり、フィブリノーゲン拮抗物質の酸性基と窒 素基の間にある共有結合の数よりも少ないであろう。連結部位Ｗは、フィブリノ ーゲン拮抗物質鋳型の酸性基とピリジンの窒素原子の間に適当な間隔が得られる ように選択してよい。一般的に、フィブリノーゲン拮抗物質の酸性基（すなわち 、陽子を放出し１対の電子を受け取る原子）および塩基性基（すなわち、陽子を 受け取り、１対の電子を供与する）の間の分子内距離は、約１６オングストロー ムであり、一方、ビトロネクチン拮抗物質のそれぞれの酸性および塩基性中心間 の距離は約１４オングストロームである。 例示のために、ＷＯ９３／０８１７４に開示された７−２，３，４，５−テト ラヒドロ−３−オキソ−４−メチル−ベンゾジアゼピンフィブリノーゲン拮抗物 質鋳型を適当なフィブリノーゲン拮抗物質鋳型として用い、強力な選択的フィブ リノーゲン拮抗物質である化合物（Ｒ，Ｓ）−７−［[[４−（アミノイミノメチ ル）フェニル] アミノ] カルボニル］−４−（２−フェニルエチル）−１，３， ４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢 酸は、４−（アミノイミノメチル）フェニル基の代わりに（ピリダ−２−イル） エチル基で置き換えることにより、強力な選択的ビトロネクチン拮抗物質に変換 される。図１に例示するように、前者の場合、酸性基と塩基性基の間に介在する 共有結合は１６個であり；フィブリノーゲン拮抗物質に対して、後者の場合、本 発明のビトロネクチン拮抗物質では、介在共有結合は１３個である。 図１ 実際、４−（アミノイミノメチル）フェニル基は当該分野で公知のフィブリノ ーゲン拮抗物質鋳型の一般的な置換基であり、この基を、置換されていてもよい （ピリダ−２−イル）アミノエチル基で単に置き換えることが、公知のフィブリ ノーゲン拮抗物質鋳型を持つ化合物をビトロネクチン受容体拮抗物質に変換する ための指標となり得る。 本発明にはまた、本発明の化合物の医薬上許容される付加塩、錯体およびプロ ドラッグも含まれる。プロドラッグとは、in vivoで式（Ｉ）で示される活性な 親薬物を放出する、共有結合した担体であると考えられる。本発明の化合物が１ 個以上の不斉中心を持つ場合、明記されていない限り、本発明は通常の技術で合 成および分割し得る各ユニークな非ラセミ化合物を含む。化合物が炭素−炭素間 の不飽和二重結合を持つ場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体はともに トートマーのごとき互変異性体として存在する場合、各互変異性体は、平衡状態 で存在するにせよ、Ｒ’によって適当に置換されることで１つの形態に固定され ているにせよ、本発明に含まれると考えられる。 式（Ｉ）の化合物は、ビトロネクチンおよび他のＲＤＧ−を含むペプチドのビ トロネクチン（αvβ3）受容体への結合を抑制する。破骨細胞におけるビトロネ クチン受容体の抑制は、破骨細胞による骨吸収を抑制し、骨粗鬆症のごとき、骨 吸収が病理に関連する疾患の治療に有用である。さらに、本発明の化合物は、幾 つかの異なる種類の細胞上のビトロネクチン受容体を抑制するため、該化合物は 炎症ならびに、アテローム性動脈硬化症および再狭窄のごとき心臓血管系疾患の 治療に有用であり、抗転移および抗腫瘍薬としても有用であろう。 以下の表１に中心構造が本発明の実施に有用な、ある種のフィブリノーゲン受 容体を記載する。該鋳型および該鋳型を具体的に例示した特定の化合物の製法を 含む、完全な開示については、特許出願および他の出版物を参照すべきである。 表示された特許出願および他の出版物の全ての開示を引用して完全に説明された ごとく本明細書の一部とする。以下のリストは、本発明の範囲を限定する意図の ものではなく、単にある種の公知の鋳型を例示するものである。 表１ アディール・エ・カンパーニュ（Adir et Compagnie） ＦＲ９２８００４、１９９２年６月３０日、フォシェール (Fauchere)ら ＥＰ０５７８５３５、１９９３年６月２９日、フォシェール(Fauchere)ら ＣＡ２１２８５６０、１９９５年１月２４日、ゴッドフロイド (Godfroid)ら アサヒ醸造（Asahi Breweries，Ltd.） ＪＰ０５２３９０３０、１９９３年、９月、１７日 アサヒガラス（Asahi Glass） ＷＯ９０／０２７５１、オーバ (0hba)ら、１９８９年９月８日 ＷＯ９０／０２７５１、１９９０年３月２２日、オーバ (0hba)ら ＥＰ０４０６４２８、１９９１年１月９日 ＷＯ９２／０９６２７、イソアイ・エイ (Isoai，A.)ら、１９９１年１１月２ ９日 カセラ・エイ・ジー（Cassella AG） ＤＥ４２０７２５４、[Der９３−２８９２９８／３７]、１９９２年３月７日 、ゾラー(Zoller)ら ＥＰ９３９０４０１０、１９９３年２月２４日 ＥＰ０５６５８９６、１９９３年３月１８日、クリンガー (Klinger)ら ＥＰ０５６６９１9、Ｄｅｒ９３−３３８００２／４３)、１９９３年４月３日 、ゾラー(Zoller)ら ＥＰ５８０００８、(Ｄｅｒ９４−０２７６６３／０４)、１９９３年７月６日 、ゾラー(Zoller)ら ＤＥ２２４４１４、１９９３年７月６日、ゾラー(Zoller)ら ＥＰ５８４６９４、(Ｄｅｒ９４−０６７２５９／０９)、１９９４年４月２日 ＤＥ４３０１７４７、(Ｄｅｒ９４−２３５８９１／２９)、１９９４年７月２ ８日、ゾラー(Zoller)ら ＤＥ４３０８０３４、(Ｄｅｒ９４−２８６６６６／３６)、１９９４年９月１ ５日、クリンガー・オウ (Klinger，O.)ら ＤＥ４３０９８６７、１９９４年９月２９日、クリンガー (Klinger)ら チロン（Chiron） ＷＯ９３／０７１６９、（Ｄｅｒ９３−１３４３８２／１６）、１９９３年３ 月１５日、デブリン (Devlin)ら チバ・ガイギー（Chiba Geigy） ＥＰ０４５２２１０、（Ｄｅｒ９１−３０５２４６／４２）、１９９０年４月 ５ 日、アミノアルカノイル−ＧＤＦ類似体を記載 ＥＰ０４５２２５７、１９９１年３月２６日、アレン (Allen)ら：アミノアル カノイルＡｓｐ−Ｐｈｅ類似体を記載 シー・オー・アール・セラピューティックス（C0R Therapeutics） ＷＯ９０／１５６２０)１９９０年６月１５日 ＥＰ０４７７２９５、１９９２年４月１日、スカーボロー (Scarborough)ら ＷＯ９２／０８４７２、１９９２年５月２９日、スカーボロー (Scarborough) ら ＷＯ９３／２２３３５６、１９９３年４月２７日、スウィフト (SWift)ら ＥＰ０５５７４４２、１９９３年９月１日、スカーボロー (Scarborough)ら スカーボロー (Scarborough)ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミス トリー (J．Biol．Chem.)、２２６、９３５９、１９９１ 第一製薬（Daiichi Pharm Co Ltd.） ＪＰ０５０７８３４４−Ａ、(Ｄｅｒ９３−１４０３３９１／１７)、１９９３ 年３月３０日 デュポン・メルク（DuPont Merck） ＷＯ９３／０７１７０、１９９３年４月１５日 ＷＯ９４／１１３９８、１９９４年５月２６日：ウェルズ (Wells)ら ＩＬ１０９２３７、１９９４年７月３１日 ＷＯ９４／２２９０９、（Ｄｅｒ９４−３３３１１３／４１）、１９９４年１ ０月１３日、デグラード (DeGrado)ら ＷＯ９４／２２９０９、（Ｄｅｒ９４−３３３１１３／４１）、１９９４年１ ０月１３日、デグラード (DeGrado)ら ＷＯ９４／２２４９４、（Ｄｅｒ９４−３３２８３８／４１）、１９９４年１ ０月１３日、デグラード (DeGrado)ら ＥＰ６２５１６４、１９９４年１１月２３日、デグラード (DeGrado)ら ムーサ (Mousa)ら、サーキュレーション (Circulation)、８９、３、１９９４ ジャクソン (Jackson)、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエ ティー (J．Amer．Chem．Soc．)、１１６、３２２０、１９９４ エレム・インド・ファルマ・スパ（Ellem Ind Farma Spa） ＧＢ２２０７９２２、１９８８年、８月３日 ファルムイタリア・エルバ・エス・アール・エル・カルロ（Farmitalia ErbaSRL Carlo） ＥＰ６１１７６５、(Ｄｅｒ９４−２６５３７５／３３)、１９９４年８月２４ 日：コッジ (Cozzi)ら フジフォトフィルム（Fuji Photo Film） ＪＰ０４２０８２９６−Ａ (Ｄｅｒ９２−３０３５９８／３８)、１９９０年 １１月３０日 ＪＰ０４２１３３１１−Ａ (Ｄｅｒ９２−３０５４８２／３８)、１９９０年 １１月２７日 ＪＰ０４２１７６９３−Ａ (Ｄｅｒ９２−３１２２８４／３８)、１９９０年 １０月２３日 ＪＰ０４２２１３９４−Ａ (Ｄｅｒ９２−３１３６７８／３８)、１９９０年 １０月２６日 ＪＰ０４２２１３９５−Ａ (Ｄｅｒ９２−３１３６７９／３８)、１９９０年 １０月２６日 ＪＰ０４２２１３９６−Ａ (Ｄｅｒ９２−３１３６８０／３８)、１９９０年 １０月２６日 ＪＰ０４２２１３９７−Ａ (Ｄｅｒ９２−３１３６８１／３８)、１９９０年 １２月２０日 ＥＰ０４８２６４９Ａ２、１９９２年４月２９日、コジマ (Kojima)ら ＥＰ０４８８２５８Ａ２、１９９２年６月３日、コマザワ (Komazawa)ら ＥＰ５０３３０１−Ａ２、１９９１年２月１４日、キタグチ (Kitaguchi)ら ＪＰ０５２２２０９２、１９９３年５月２１日、ニシカワ (Nishikawa)ら ＪＰ０６２３９８８５、(Ｄｅｒ９４−３１３７０５／３９)、１９９３年８月 ３０日、ニシカワ (Nishikawa)ら ＷＯ９３２４４４８、(Ｄｅｒ９３−４０５６６３／５０)、１９９３年１２月 ９日、ニシカワ (Nishikawa)ら ＪＰ０６２２８１８９、(Ｄｅｒ９４−２９９８０１／３７)、１９９４年８月 １６日 ＥＰ６１９１１８、(Ｄｅｒ９４−３１１６４７／３９)、１９９４年１０月１ ２日、ニシカワ (Nishikawa)ら フジサワ (Fujisawa) ＥＰ０５１３６７５、１９９２年５月８日、ウメキタ (Umekita)ら ＷＯ９４０９０６０−Ａ１、１９９４年４月２８日、タカスギ (Takasugi)ら ＥＰ０５１３６７５、(Ｄｅｒ９２−３８３５８５９／４７) ＷＯ９５００５Ｏ２、１９９５年１月５日、オク (0ku)ら ＦＲ１４４６３３：スロンブ・ヘム (Thromb Haem.)、６９、７０６、１９９ ３ コックス (Cox)ら、スロンボーシス・アンド・ヘモスタシス (Thromb Haem.) 、６９、７０７、１９９３ ジェネンテク(Genentech) ＷＯ９０／１５０７２（Ｄｅｒ９１００７１５９） ＷＯ９１／０１３３１ (Ｄｅｒ９１０５８１１６)、１９９０年７月５日、 バー カァー (Barker)ら ＷＯ９１／０４２４７、１９９０年９月２４日、ウェッブ(Webb) ＷＯ９１／１１４５８ (Ｄｅｒ９１２５２６１０)、１９９１年１月２８日、 バーカー (Barker)ら ＷＯ９２／０７８７０、１９９１年１０月２４日、バーニエ (Burnier)ら ＷＯ９２／１７４９２、１９９２年１０月１５日、バーニエ (Burnier)ら ＣＡ２１０６３１４、１９９２年１０月６日、バーニエ (Burnier)ら ＷＯ９３／０８１７４、１９９１年１０月１５日、ブラックバーン(Blackburn )ら ＣＡ２１０６３１４、１９９２年１０月６日、バーニエ (Burnier)ら ＥＰ０５５５３２８、１９９３年８月１８日、バーニエ (Burnier)ら ＷＯ９３／０４０５７、１９９５年２月９日、ブラックバーン (Blackburn)ら スカーボロ (Scarborough)ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミスト リー (J．Biol．Chem.)、２６８、１０６６、１９９３ デニス (Dennis)ら、プロシーディングズ・ナチュラル・アカデミック・サイ エンス・ユー・エス・エイ (Proc．Natl．Acad．Sci．USA)、８７、２４７１、 １９８９ バーカー (Barker)ら、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J．Me d．Chem)、３５、２０４０、１９９２ マクダウエル (McDowell)；ガデック・ティー・アール (Gadek，T．R.)、ジャ ーナル・オブ・アメイカン・ケミストリー・ソサイエティー (J．Amer．Chem．S oc.)、１１４、９２４５、１９９２ グラクソ（Glaxo） ＥＰ５３７９８０、１９９２年１０月１３日、ポーター (Porter)ら ＥＯ０５４２３６３、１９９２年１１月１０日、ポーター (Porter)ら ＷＯ９３／２２３０３、１９９３年１月１１日、ミドルミス (Middlemiss)ら ＷＯ９３／２２３０３、１９９３年１月１１日、ミドルミス (Middlemiss)ら ＷＯ９３／１４０７７、１９９３年１月１５日、ポーター (Porter)ら ＥＰ６０９２８２Ａ１、１９９４年８月１０日、ポーター (Porter)ら ＥＰ６１２３１３、１９９４年８月３１日、ポーター (Porter)ら ＥＰ９３９１１７６９、１９９４年４月２０日、ミドルミス (Middlemiss)ら ＥＰ６３７０４Ａ１、１９９５年２月８日、ミドルミス (Middlemiss)ら ハン (Hann)ら、「環状ペプチドおよびヒトの血小板集合を阻害する蛇毒ペプチ ドを含むＡＲＧ−ＧＬＹ−ＡＳＰの生物活性構造の研究」、モレキュラー・レコ グニション (Molecular Recognition)、ケミカル・アンド・バイオケミカル・プ ロブレムズ (Cemical and Piochemical Problems)II、エス・エム・ロバーツ(S ．M．Roberts)編、英国化学学士院、ケンブリッジ (Cambridge)、１９９２ ロス・ビー・シー (Ross．B．C.)、「非ペプチドフィブリノーゲン受容体拮抗 物質」、第７回ＲＳＣ−ＳＣＩ医薬化学シンボジウム(Seventh RSC-SCIHedicinal Chemisty Symposium)、英国化学学士院、ファイン・ケミカルズ・アンド・メ ディシナ ルズ・グループ(Fine Chemicals and Medicinals Group)およびＳＣ Ｉ・ファイン・ケミカルズ・グループ(SCI Fine Chemicals Group)、チャーチル ・カレッジ(Churchill College)、ケンブリッジ (Cambridge)、１９９３、Ｌ２ ０ パイク (Pike)ら、スロンボーシス・アンド・ヘモスタシス (Thromb．Haem.) 、６９、１０７１、１９９３ ヘキスト（Hoechst） ＤＥ４００９５０６、１９９０年３月２４日、ケーニッヒ(Konig)ら ホフマン−ラロッシュ（Hoffmarm-La Roche） ＡＵ９３４４９３５、(Ｄｅｒ９４−１１８７８３／１５)、１９９４年３月１ ０日 ＥＰ０５９２７９１、１９９４年４月２０日、バンワース (Bannwarth)ら 工業技術院（Kogyo Gljutuin） ＪＰ０６１７９６９６、１９９４年６月２８日 協和発酵工業ＫＫ（Kyowa Hakko Kogyo KK） ＪＰ０５０７８２４４−Ａ、１９９３年３月３０日 ラボラトワ・ショーヴァン（Laboratoire Chauvin） ＷＯ９４０１４５６、１９９４年１月２０日、レグヌフ (Regnouf)ら ラ・ヨラ・キャンサー・リサーチ・ファウンデイション（La Jolla Cancer Res ．Fndn） ＷＯ９５００５４４、１９９４年１月５日、ピアシュバッハー(Pierschbacher )ら ＵＳ０７９４４１、１９９４年１月５日、ピアシュバッハー（Pierschbacher ）ら リリー／シー・オー・アール・セラピューティックス（Lilly / CORTherapeutic s） ＥＰ０６３５４９２、１９９５年１月２５日、フィッシャー (Fisher)ら サウスカロライナ医科大学（Meducak School of South Carolina） ＥＰ５８７７７０、１９９４年３月２３日、ハルシュカ (Halushka)ら メルク（Merk） ＥＰ０３６８４８６（Ｄｅｒ９０−１４９４２７／２０）、１９８８年１１月 １０日 ＥＰ０３８２４５１（Ｄｅｒ９０２４８５３１） ＥＰ０３８２５３８（Ｄｅｒ９０２４８４２０） ＥＰ０４１０５３７、１９９０年７月２３日、ナット (Nutt)ら ＥＰ０４１０５３９、１９９０年７月２５日、ナット (Nutt)ら ＥＰ０４１０５４０、１９９０年７月２５日、ナット (Nutt)ら ＥＰ０４１０５４１、１９９０年７月２５日、ナット (Nutt)ら ＥＰ０４１０７６７、１９９０年７月２６日、ナット (Nutt)ら ＥＰ０４１１８３３、１９９０年７月２６日、ナット (Nutt)ら ＥＰ０４２２９３７、１９９０年１０月１１日、ナット (Nutt)ら ＥＰ０４２２９３８、１９９０年１０月１１日、ナット (Nutt)ら ＥＰ０４８７２３８、１９９１年１０月１３日、コノリー (Connolly)ら ＥＰ０４３７７３６７(Ｄｅｒ９１２０９９６８)、サトウ (Sato)ら ＥＰ５７６６８９８、１９９４年１月５日、ジョンジク (Jonczyk)ら ＷＯ９４０９０２９、１９９４年４月２８日、ナット (Nutt)ら ＥＰ６１８２２５、(Ｄｅｒ９４−３０４４０４／３８)、１９９４年１０月５ 日 ＤＥ４３１０６４３、(Ｄｅｒ９４−３１１１７２／３９)、１９９４年１０月 ６日、ジョンジク (Jonczyk)ら、環状ＲＧＤ類似体を抗転移剤として記載 ＮＯ９４０４０９３、１９９４年１０月２７日、ジョンジク (Jonczyk)ら ＥＰ０６３２０５３、１９９５年１月４日、ジョンジク (Jonczyk)ら ＥＰ０４７９４８１、１９９１年９月２５日、ダッガン (Duggao)ら ＥＰ０４７８３２８、１９９１年９月２６日、エグバートソン (Egbertson)ら ＥＰ０４７８３６２、１９９１年９月２７日、ダッガン（Duggan)ら ＥＰ０４７８３６３、１９９１年９月２７日、ラスウェル (Laswell)ら ＥＰ０５１２８２９、１９９２年５月７日、ダッガン (Duggan)ら ＥＰ０５１２８３１、１９９２年５月７日、ダッガン(Duggan)ら ＥＰ０５２８５８６、１９９２年８月５日、エグバートソン (Egbertson)ら ＥＰ０５２８５８７、１９９２年８月５日、エグバートソン (Egbertson)ら ＥＰ０５４０３３４、１９９２年１０月２９日、ハートマン (Hartman)ら ＵＳ５２２７４０９、１９９２年２月２１日、ハートマン (Hartman)ら ＣＡ２０８８５１８、１９９３年２月１０日、エグバートソン (Egbertson)ら ＵＳ５２０６３７３-Ａ、(Ｄｅｒ９３−１５１７９０／１８)、１９９３年４ 月２７日、チャング (Chung)ら ＷＯ９３１６９９４、(Ｄｅｒ９３−２８８３２４／３６)、１９９３年９月２ 日、チャング (Chung)ら ＵＳ５５２６４４２０-Ａ、１９９３年１１月２３日 ＵＳ５２７２１８５、１９９３年１２月２１日、ハートマン (Hartman)ら ＵＳ５２８１５８５、１９９４年１月２５日、イール (Ihle)ら ＧＢ９４５３１７Ａ、１９９４年３月１７日 ＧＢ２２７１５６７、１９９４年４月２０日、ハートマン (Hartman)ら ＵＳ５２９４６１６、(Ｄｅｒ９４−０９１５６１／１１)、１９９４年５月１ ５日、エグバートソン (Egbertson)ら ＵＳ５２９２７５６、(Ｄｅｒ９４−０８２３６４)、１９９４年４月８日、ハ ートマン (Hartman)ら ＷＯ９４０８５７７、１９９４年４月２８日、ハートマン (Hartman)ら ＷＯ９４０８９６２、１９９４年４月２８日、ハートマン (Hartman)ら ＷＯ９４０９０２９、(Ｄｅｒ９４−１５１２４１／１８)、１９９４年４月２ ８日、ハートマン (Hartman)ら ＵＳ５３１２９２３、１９９４年５月１７日、チャング (Chung)ら ＨＵ９４００２４９、１９９４年５月３０日、ガンテ (Gante)ら ＷＯ９４１２１８１、(Ｄｅｒ９４−１９９９４２／２４)、１９９４年６月９ 日、エグバートソン (Egbertson)ら ＵＳ５３２１０３４、１９９４年６月１４日、ダッガン (Duggan)ら ＵＳ５３３４５９６、１９９４年８月２日、ハートマン Hartman)ら ＥＰ０６０８７５９Ａ、１９９４年８月３日、ガンテ (Gante)ら ＷＯ９４１８９８１、(Ｄｅｒ９４−２９３９７５／３６)、１９９４年９月１ 日、クレアモン (Claremon)ら ＧＢ２２７６３８４、(Ｄｅｒ９４−２８７７４３／３６)、１９９４年９月２ ８日、クレアモン (Claremon)ら ＷＯ９４２２８２５、１９９４年１０月１３日、クレアモン (Claremon)ら ＥＰ０６２３６１５Ａ、１９９４年１１月９日、ラダッツ (Raddatz)ら ＷＯ９５０４５３１、１９９５年２月１６日、ハートマン (Hartman)ら、ナッ ト (Nutt)ら、抗血栓剤としての有用性が期待される、新規な高度に選択的なフ ィブリノーゲン受容体拮抗物質の開発、ベプタイズ、ケミストリー・アンド・バ イオロジー (Peptides，Chemistry and Biology)、第１２回米国ペプチドシンボ ジウム議事録 (Proc.12th Amer. Peptide Symp.)、ジェイ・エイ・スミス (J．A ．Smith)およびジェイ・イー・リバー(J．E．River)編、エスコム(ESCOM)、ライ デン (Leiden)、１９９２；９１４ ハートマン (Hartman)ら、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー (J ．Med．Chem.)、３５、４６４０、１９９２ グールド (Gould)ら、スロンボーシス・アンド・ヘモスタシス (Thromb．Haem )、６９、５３９、１９９３ メレル・ダウ（Merrell Dow） ＷＯ９３／２４５２０、１９９３年５月１４日、ハーブソン (Harbeson)ら ＷＯ９３２４５２０、１９９３年１２月９日、ハーブソン (Harbeson)ら ＷＯ９４２９３４９、１９９４年１２月２２日、ハーブソン (Harbeson)ら 日本鋼管（Nippon Steel Corp） ＷＯ９４０５６９６、１９９３年３月１７日、サトウ (Sato)ら ＥＰ６２８５７１、１９９４年１２月１４日、サトウ (Sato)ら ＷＯ９５０１３７１、１９９５年１月１２日、サトウ (Sato)ら 小野薬品（ONO Pharmaceuticals） ＪＰ０５２８６９２２（Ｄｅｒ９３−３８３０３５／４８） ロッシュ（Roche） ＥＰ０３８，３６２、１９９０年２月１９日、ムラー (Muller)ら ＥＰ０３７２４８６、１９９０年６月１３日、アリグ (Allig)ら ＥＰ０３８１０３３、１９９０年７月８日、アリグ (Allig)ら ＥＰ０３８４３６２、１９９０年８月２９日、アリグ (Allig)ら ＥＰ０４４５７９６、１９９１年９月１１日、アリグ (Allig)ら ＥＰ０５０５８６８、１９９２年９月３０日、アリグ (Allig)ら ＵＳ５２７３９８２-Ａ、(Ｄｅｒ９４−００６７１３／０１)、１９９３年１ ２月２８日 アリグ (Alig)ら、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー (J．Med．C hem.)、３５、４３９３、１９９２ ローヌープーラン・ローラー（Rhone-Poulenc Rorer） ＵＳ４９５２５６２、１９８９年９月２９日、クライン (Klein)ら ＵＳ５０６４８１４、(Ｄｅｒ９１−３５３１６９／４８)、１９９０年４月５ 日 ＷＯ９１０４７６４、１９９０年９月２５日、クライン (Klein)ら ＷＯ９１／０５５６２、１９８９年１０月１０日、クライン (Klein)ら ＷＯ９１／０７９７６、（Ｄｅｒ９１−１９２９６５）、１９９０年１１月２ ８日、クライン (Klein)ら ＷＯ９１／０４７４６、クライン (Klein)ら ＷＯ９２／１８１１７、１９９１年４月１１日、 ＵＳ５０８６０６９、(Ｄｅｒ９２−０６４４２６／０８)、１９９２年４月２ 日 ＷＯ９２／１７１９６、１９９２年３月３０日、クライン (Klein)ら ＵＳ５３２８９００、(Ｄｅｒ９４−２２１９５０／２７)、１９９２年７月１ ２日 ＵＳ５３３２７２６、(Ｄｅｒ９４−２４１０４３／２９)、１９９２年７月２ ６日 ＷＯ９３／１１７５９、１９９２年１２月７日、クライン (Klein)ら ＥＰ０５７７７７５、１９９４年１月１２日、クライン (Klein)ら ＣＡ２１０７０８８、１９９２年９月２９日、クライン (Klein)ら サンド（Sandoz） ＥＰ０５６０７３０、１９９３年３月８日、コッティリッシュ（Kottirisch） ら コッティリッシュ(Kottirisch)ら、バイオオーガニック・メディカル・ケミス トリー・レター(Biorg．Med．Chem．Lett)３，１６７５−１６８０、１９９３ シェーリング・エイ・ジー（Schering AG） ＥＰ５３０９３７、１９９３年３月１０日、ネスキー−ユングブラット(Noesk i-Jungblut)ら サール／モンサント（Searle / Monsanto） ＥＰ０３１９５０６（Ｄｅｒ８９−３１９５５０６）１９８８年１２月２日、 アダムス (Adams)ら ＥＰ０４６２９６０、１９９１年６月１９日、ツジェング (Tjoeng)ら ＵＳ４８５７５０８、アダムス (Adams)ら ＥＰ０５０２０３６、（Ｄｅｒ９２−３０１８５５）１９９１年３月３日、ガ ーランド(Garland)ら ＥＰ０３１９５０６、１９８８年１２月２日、アダムス (Adams)ら ＵＳ４９９２４６３、１９８９年８月１８日 ＵＳ５０３７８０８、１９９０年４月２３日 ＥＰ０４５４６５１Ａ２、１９９１年１０月３０日、ツジェング (Tjoeng)ら ＵＳ４８７９３１３、１９８８年７月２０日 ＷＯ９３／１２０７４、１９９１年１１月１９日、アブード (Abood)ら ＷＯ９３／１２１０３、１９９１年１２月１１日、ボヴィー (Bovy)ら ＵＳ５０９１３９６、１９９２年２月２５日、ツジェング (Tjoeng)ら ＷＯ９２／１５６０７、１９９２年３月５日、ガーランド (Garland)ら ＷＯ９３／０７８６７、１９９３年４月２９日、ボヴィー (Bovy)ら ＵＳ８８８６８６、１９９２年５月２２日、ボヴィー (Bovy)ら ＣＡ２０９９９９４、１９９２年９月７日、ガーランド (Garland)ら ＵＳ５２５４５７３、１９９２年１０月６日、ボヴィー (Bovy)ら (ＰＦ５４Ｃ０６)、ＥＰ０５３９４３、１９９２年１０月１４日、ボヴィー(Bov y)ら ＷＯ９３／１２０７４、１９９２年１１月２７日、アブード (Abood)ら ＷＯ９３／１２１０３、１９９２年１２月１１日、ボヴィー (Bovy)ら ＥＰ０５３９３４３、１９９３年４月２８日、ボヴィー (Bovy)ら ＥＰ０５４２７０８、１９９３年５月１９日、ボヴィー (Bovy)ら ＷＯ９４／００４２４、１９９３年６月２３日、アブード (Abood)ら ＷＯ９３／１６０３８、１９９３年８月１６日、ミヤノ (Miyano)ら ＷＯ９３ＵＳ７９７５、１９９３年８月１７日、ザブロッキー (Zablocki)ら ＷＯ９３／１８０５８、１９９３年９月１６日、ボヴィー (Bovy)ら ＵＳ５２５４５７３、１９９３年１０月１９日、ボヴィー (Bovy)ら ＵＳ５２７２１６２、１９９３年１２月２１日、ツジェング (Tjoeng)ら ＥＰ０５７４５４５、１９９３年１２月２２日、ガーランド (Garlaod)ら ＷＯ９４０１３９６、１９９４年１月２０日、ツジェング (Tjoeng)ら ＷＯ９４０５６９４、（Ｄｅｒ９４−１０１１１９／１２）１９９４年３月１ ７日、ザブロッキー (Zablocki)ら ＵＳ５３１４９０２、１９９４年５月２４日、アダムス (Adams)ら ＷＯ９４１８１６２、１９９４年８月１８日、アダムス (Adams)ら ＷＯ９４１９３４１、１９９４年９月１日、ツジェング (Tjoeng)ら ＵＳ５３４４８３７、（Ｄｅｒ９４−２８５５０３／３５）、１９９４年９月 ６日ザブロッキー (Zablocki)ら ＥＰ６１４３６０、１９９４年９月１４日、ボヴィー (Bovy)ら ＷＯ９４２０４５７、（Ｄｅｒ９４−３０２９０７／３７）１９９４年９月１ ５日、ツジェング (Tjoemg)ら ＷＯ９４２１６０２、（Ｄｅｒ９４−３１６８７６／３９）１９９４年９月２ ９日、ツジェング (Tjoeng)ら ＷＯ９４２２８２０、１９９４年１０月１３日、アブード (Abood)ら ＥＰ６３０３６６、１９９４年１２月２８日、ボヴィー (Bovy)ら ＵＳ５３７８７２７、１９９５年１月３日、ボヴィー (Bovy)ら フォク (Fok)ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ペプチド・アンド・ プロテイン・リサーチ (Int．J．Peptide Prot．Res.)、３８，１２４−１３０ 、１９９１ ザブロッキー (Zablocki)ら、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー( J．Med．Chem.)、３５、４９１４−４９１７、１９９２ ツジェング (Tjoeng)ら、ＲＧＤ配列のペプチド・ミメティックス、ペプタイ ズ、ケミストリー・アンド・バイオロジー (Peptides，Chemistry and Biology) 、第１２回米国ペプチドシンポジウム議事録 (Proc.12th Amer. Peptide Symp.) 、ジェイ・エイ・スミス (J．A．Smith)およびジェイ・イー・リバー (J．E．Ri ver)、編、エスコム(ESC0M)、ライデン(Leiden)、１９９２；７５２ ニコルソン (Nicolson)ら、スロンボーシス・アンド・ヘモスタシス (Thromb. Haem.)、６９，９７５，１９９３ スミスクライン・ビーチャム (SmithKlein Beecham) ＥＰ３４１９１５、アリ (Ali)ら ＥＰ４２５２１２、アリ( Ali)ら ＥＰ５５７４０６、キャラハン (Callahan)ら ＷＯ９３／０９１３３、キャラハン (Callahan)ら ＷＯ９３／０００９５、ボンディネル (Bondinell)ら ＷＯ９４／１４７７６、ボンディネル (Bondinell)ら ＷＯ９５／１８６１９、ボンディネル (Bondinell)ら ＷＯ９４／１２４７８、キーナン (Keenan)ら ＷＯ９４／１４７７６、ボンディネル (Bondinell)ら ＷＯ９４／１２４７８、キャラハン (Callahan)ら ＷＯ９４／１２４７８、キャラハン (Callahan)ら ＷＯ９４／１２４７８、サマネン (Samanen)ら 住友製薬（Sumitomo Pharm. Co. Ltd.） ＷＯ９５０１３３６、１９９４年６月６日、イケダ (Ikeda)ら 住友製薬（Sumitomo Seiyaku KK） ＪＰ０６０２５２９０、（Ｄｅｒ９４−０７７３７４／１０）１９９４年２月 １日 大正製薬（帝人）[Taisho Pharm.(Teijin, Ltd)] ＪＰ０５２３０００９、（Ｄｅｒ９４−３１７４３１／１０）１９９２年２月 ２４日 ＪＰ９２３５４７９、１９９２年２月２４日 ＷＯ９４／１７８０４、１９９４年８月１８日、ミズシマ (Mizushima) ＥＰ６３４１７１、１９９５年１月１８日、ニズシマ (Nizushima) タケダ (Takeda) ＥＰ０５２９８５８、１９９３年４月３日、スギハラ (Sugihara)ら ＥＰ６０６８８１、１９９４年７月２０日 ＥＰ６１４６６４、１９９４年９月１４日、ミヤケ (Miyake)ら タナベ (Tanabe) ＷＯ８９／０７６０９、ロブル (Lobl)ら ＷＯ９２／００９９５、１９９１年７月９日、ロブル (Lobl)ら ＷＯ９３／０８８２３、１９９１年１１月６日、マッケンジー (McKenzie) ＣＡ２０８７０２１、１９９１年１月１０日、ロブル (Lobl)ら ＷＯ９２／０８４６４、１９９１年１１月１５日、マッケンジー (McKenzie) テリオス／ラ・ジョラ癌研究所 (Telios / La Jolla Cancer Research) ＵＳ．４５７８０７９、１９８３年１１月２２日、ルオスラティ (Ruoslahti) ら ＵＳ．４６１４５１７、１９８５年６月１７日、ルオスラティ (Ruoslahti)ら ＵＳ．４７９２５２５、１９８５年６月１７日、ルオスラティ (Ruoslahti)ら ＵＳ４８７９２７３、（Ｄｅｒ９０−１５４４０５／２０）１９８５年５月２ ４日 ＷＯ９１／１５５１５、（Ｄｅｒ９１−３２５１７３／４４）１９９０年４月 ６日 ＵＳ．５０４１３８０、１９９１、ルオスラティ (Ruoslahti)ら ＷＯ９５／００５４４１９９５年１月５日、クレイグ (Craig)ら チェン (Cheng)ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー (J.Medi cin. Chem.)、３７、１、１９９４ コレン(Collen)ら、７１、９５、１９９４ テンプル大学（Temple University） ＷＯ９４０９０３６、(Ｄｅｒ９４−１５１２４８／１８)、１９９４年４月２ ８日 テルモ（Terumo） ＪＰ６２７９３８９、１９９４年１０月４日、オバマ (0bama)ら カール・トマエ／ベーリンガー・インゲルハイム (Karl Thomae / BoehringerIn gelheim) ＥＰ０４８３６６７、１９９２年５月６日、ヒンメルスバッハ (Himmelsbach) ら ＥＰ０４９６３７８、１９９２年１月２２日、ヒンメルスバッハ(Himmelsbach )ら ＥＰ０５０３５４８、１９９２年９月１６日、ヒンメルスバッハ(Himmelsbach )ら ＡＵＡ−８６９２６／９１、１９９２年５月７日、ヒンメルスバッハ(Himmels bach)ら ＥＰ０５２８３６９、１９９３年２月２４日、オーステル (Austel)ら ＥＰ０５３７６９６、１９９３年４月２１日、リンツ (Linz)ら ＤＥ４１２４９４２、１９９３年１月２８日、ヒンメルスバッハ(Himmelsbach )ら ＤＥ４１２９６０３、１９９３年３月１１日、パイパー (Pieper)ら ＥＰ０５４７５１７Ａ１、（Ｄｅｒ９３−１９８５４４）１９９３年６月２３ 日、ソイカ (Soyka)ら ＥＰ０５６７９６６、１９９３年１１月３日、ヒンメルスバッハ(Himmelsbach )ら ＥＰ０５６７９６７、１９９３年１１月３日、ワイセンバーガー(Weisenberge r)ら ＥＰ０５６７９６８、１９９３年１１月３日、リンツ (Linz)ら ＥＰ１５７４８０８、１９９３年１１月１１日、パイパー (Pieper)ら Ｄｅｒ９３−４０６６５７／５１、オーステル (Austel) ＥＰ５８７１３４、（Ｄｅｒ９４−０８５０７７／１１）１９９４年３月１６ 日、ヒンメルスバッハ (Himmelsbach)ら ＥＰ５８９８７４、１９９４年４月６日、グレル (Grell)ら(Ｐ５３４００５) 、ＤＥ４２３４２９５、１９９４年４月１４日、パイパー(Pieper)ら ＥＰ０５９２９４９、１９９４年４月２０日、パイパー (Pieper)ら ＥＰ５９６３２６、１９９４年５月１１日、マイヤー (Maier)ら ＤＥ４２４１６３２、１９９４年６月１５日、ヒンメルスバッハ(Himmelsbach )ら ＥＰ０６０４８００Ａ、１９９４年７月６日、ヒンメルスバッハ(Himmelsbach )ら ＤＥ４３０２０５１、（Ｄｅｒ７９４−２３５９９９／２９）１９９４年７月 ２８日 ＥＰ０６０８８５８Ａ、１９９４年８月３日、リンツ (Linz)ら ＤＥ４３０４６５０、(Ｄｅｒ９４−２５６１６５／３２)、１９９４年８月１ ８日、オーステル (Austel)ら ＥＰ６１１６６０、１９９４年８月２４日、オーステル (Austel)ら ＤＥ４３０５３８８、(Ｄｅｒ９４−２６４９０４／３３)、１９９４年８月２ ５日、ヒンメルスバッハ (Himmelsbach)ら (Ｐ５Ｄ４００５)、ＥＰ６１２７４１、(Ｄｅｒ９４−２６５８８６／３３)、１ ９９４年８月３１日、ヒンメルスバッハ (Himmelsbach)ら ＥＰ０６３９５７５Ａ、１９９５年２月２２日、リンツ (Linz)ら ＤＥ４３２４５８０、１９９５年１月２６日、リンツ (Linz)ら ＥＰ０６３８５５３、１９９５年２月１５日、ヒンメルスバッハ(Himmelsbach )ら ヒンメルスバッハ (Himmelsbach)ら、第１２回バーゼル国際医化学シンポジウ ム (XIIth Int．Symp．on Med．Chem．Basel)、要旨集、４７、１９９２ オーステル (Austel)ら、ナショナル・ミーティング・オブ・アメリカン・ケ ミカル・ソサイエティー (Natl. Mtg. Amer. Chem. Soc.)、要旨集、デンバー(D enver)、医化学分科会 (Div. Hed. Chem.)、１９９３ ミュラー (Muller)ら、非ペプチド性フィブリノーゲン受容体拮抗物質ＢＩＢ Ｕ５２のプロドラッグ、ＢＩＢＵ１０４の、マウスおよびサルにおける経***性 、スロンボーシス・アンド・ヘモスタシス (Thromb. Haem)、６９、９７５、１ ９９３ ニューヨーク大学 (Univ. New York) ＷＯ９３／０９７９５、(Ｄｅｒ９３−１８２２３／２２)、リド (Lido)ら イエダ研究開発 (Yeda Res. and Dev. Co.) ＷＯ９３／０９７９５、(Ｄｅｒ９３−１８２２３６／２２)、リド (Lido)ら ゼネカ (Zeneca) ＷＯ９４２２８３４、１９９４年１０月１３日、ウェイン (Wayne)ら ＷＯ９４２２８３５、１９９４年１０月１３日、ウェイン (Wayne)ら ＥＰ６３２０１６、１９９５年１月４日、ブルースター (Brewster)ら ＥＰ６３２０１９、１９９５年１月４日、ブラウン (Brown)ら ＥＰ６３２０２０、１９９５年１月４日、ブラウン (Brown)ら ある特別な具体例において、フィブリノーゲン受容体拮抗物質鋳型Ａは、１９ ９３年１月７日にボンディネル (Bondinell)らが公開したＷＯ９３／０００９５ に定義された縮合した６／７員の二環式化合物であるか、またはその医薬上許容 される塩であり、サブ構造式（ＶＩ）： ［式中、 Ａ1ないしＡ5は、Ｏならびに酸化されていてもよいＳおよびＮの群から選択し た異項原子を２つまで含んでいてもよい、飽和または不飽和の、アクセシブルな (accessible)置換された７員環を形成し； Ｄ1ないしＤ4は、所望により２つまでの窒素原子を含んでいてもよい、反応 しやすい６員環を形成し； ＲはＲ7の基、またはＱ−Ｃ1-4アルキル、Ｑ−Ｃ2-4アルケニル、Ｑ−Ｃ2-4ア ルキニルから選択した少なくとも１つの置換基であり、Ｏ、Ｒ11またはＲ7のう ちの１つ以上により置換されていてもよく； Ｒ*はＨ、Ｑ−Ｃ1-6アルキル、Ｑ−Ｃ1-6オキソアルキル、 Ｑ−Ｃ2-6アルケニル、Ｑ−Ｃ3-4オキソアルケニル、Ｑ−Ｃ3-4オキソアルキニ ル、Ｑ−Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔ、であり、 １つ以上のＲ11により置換されていてもよく； ＱはＨ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＨｅｔまたはＡｒであり； Ｒ7は−ＣＯＲ8、−ＣＯＣＲ' 2Ｒ9、−Ｃ（Ｓ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）mＯＲ'、− Ｓ（Ｏ）mＮＲ'Ｒ"、−ＰＯ(ＯＲ')、−ＰＯ（ＯＲ'）2、−Ｂ（ＯＲ'）2、−Ｎ Ｏ2およびＴｅｔであり； Ｒ8は−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲ' ＳＯ2Ｒ'、−ＮＲ'ＯＲ'、−ＯＣＲ'2Ｃ （Ｏ）ＯＲ'、−ＯＣＲ'2ＯＣ（Ｏ）−Ｒ'、−ＯＣＲ'2Ｃ（Ｏ）ＮＲ' 2、ＣＦ3 またはＡＡ1であり； Ｒ9は−ＯＲ'、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）rＲ'、Ｓ（Ｏ）mＮＲ'2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'2 または−ＣＯ2Ｒ' であり； Ｒ11はＨ、ハロ、−ＯＲ12、−ＣＮ、−ＮＲ'Ｒ12、−ＮＯ2、−ＣＦ3、ＣＦ3 Ｓ（Ｏ）r、−ＣＯ2Ｒ'、−ＣＯＮＲ'2、Ｑ−Ｃ0-6アルキル−、Ｑ−Ｃ1-6オキ ソアルキル−、−Ｑ−Ｃ2-6アルケニル−、Ｑ−Ｃ2-6アルキニル−、Ｑ−Ｃ0-6 アルキルオキシ−、Ｑ−Ｃ0-6アルキルアミノ−またはＱ−Ｃ0-6アルキル−Ｓ（ Ｏ）r−であり； Ｒ12はＲ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'2、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、−Ｓ（Ｏ）mＲ'またはＳ（Ｏ）mＮＲ'2であり； Ｒ13はＲ'、−ＣＦ3、ＳＲ'、または-ＯＲ'であり； Ｒ14はＲ'、Ｃ（Ｏ）Ｒ'、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ'またはＣ（Ｏ）ＯＲ15であ り； Ｒ15はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ−Ｃ0-4アルキルであり； Ｒ'はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキルまたはＡｒ− Ｃ0-4アルキルであり； Ｒ"はＲ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ15であり； Ｒ'''はＲ"またはＡＡ２であり； ＡＡ１は、そのカルボキシ基が保護されていてもよく、そのアミノ基を通して 結合したアミノ酸であり、ＡＡ２は、そのアミノ基が保護されていてもよく、そ のカルボキシル基を通して結合したアミノ酸であり； ｍは１または２； ｎは０ないし３； ｐは０または１；そして ｔは０ないし２である］ によって定義される。 式(II)に関して、適当には、 Ａ1はＣＲ1Ｒ1'、ＣＲ1、ＮＲ1、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）x； Ａ2はＣＲ2Ｒ2'、ＣＲ2、ＮＲ2； Ａ3はＣＲ3Ｒ3'、ＣＲ3、ＮＲ3、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）x； Ａ4はＣＲ4Ｒ4'、ＣＲ4、ＮＲ4、またはＮ； Ａ5はＣＲ5Ｒ5'、ＣＲ5、ＮＲ5、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）x； Ｄ1−Ｄ4はＣＲ11、ＣＲ6またはＮ； Ｒ1およびＲ1'はＲ*またはＲ、または一緒になって＝Ｏ； Ｒ2およびＲ2'はＲ*、Ｒまたは＝Ｏ； Ｒ3およびＲ3'はＲ*、Ｒまたは＝Ｏ； Ｒ4およびＲ4'はＲ*、Ｒまたは＝Ｏ； Ｒ5およびＲ5'はＲ*、Ｒまたは＝Ｏ；そして ｘは０ないし２である。 より適当には、Ａ1はＣＲ1Ｒ1'、ＣＲ1、ＮＲ1、Ｎ、ＯまたはＳ；Ａ2はＣＲ2 Ｒ2'、ＮＲ2またはＣＲ2；Ａ3はＣＲ3Ｒ3'；Ａ4はＣＲ4Ｒ4'、ＣＲ4、ＮＲ4、ま たはＮ；Ａ5はＣＲ5Ｒ5'、ＣＲ5、ＮＲ5、Ｎ、Ｏ；Ｄ1−Ｄ4はＣＨ； Ｒ2またはＲ4はＲ；Ｒ3、Ｒ3'およびＲ5、 Ｒ5'は＝ＯまたはＲ*、Ｈである。 好ましくは、Ａ1はＣＨＲ1、ＣＲ1、ＮＲ"、ＮまたはＳ；Ａ2はＣＲ2またはＣ Ｒ2Ｒ2'；Ａ3はＣＲ3Ｒ3'；Ａ4はＣＲ4Ｒ4'；Ａ5はＣＲ5Ｒ5'、そしてＤ1−Ｄ4 はＣＨである。 １つの具体例において、Ａ1はＣＲ1、Ａ2はＣＲ2、Ａ3はＣ＝Ｏ、Ａ4はＮＲ4 、そしてＡ5はＣＨＲ5である。 もう１つの具体例において、Ａ1はＮＲ1、Ａ2はＣＨＣＲ2、Ａ3はＣＲ3Ｒ3'、 Ａ4はＮＲ4、そしてＡ5はＣ＝Ｏである。 さらにもう１つの具体例において、Ａ1およびＡ4はＣ＝Ｏ、Ａ2はＮＲ2、Ａ3 はＣＨＲ3'そしてＡ5はＮＲ5である。 好ましい具体例において、Ａ1はＮＲ1、Ａ2はＣＨＲ2、Ａ3はＣ＝Ｏ、Ａ4はＮ Ｒ'そしてＡ5はＣＨＲ5である。 代表的な式(II)のサブ構造式を式(IIa)−(IIi)として以下に示す； 好ましい鋳型は式（III）： ［式中、 Ａ1-Ａ2はＮＲ1−ＣＨ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ3−ＣＨ、Ｎ＝Ｃ、ＣＲ1＝Ｃ、ＣＨＲ1 −ＣＨ、Ｏ−ＣＨまたはＳ−ＣＨ； Ｒ1はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはベンジル； Ｒ2は（ＣＨ2）ｑＣＯ2Ｈ； Ｒ4はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、ま たはＣ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル；そしてｑは１、２または３である］ で示される。 好ましくはＡ1−Ａ2はＮＨ−ＣＨでありＲ2はＣＨ2ＣＯ2Ｈである。適当には、 Ｒ3はメチルであり、Ｗは（式（Ｉ）で定義された通り）ＣＨ2ＮＲ'ＣＯである 。適当にはＲｉはＮＨＲ'、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ビオチン、ベンズイミダゾールまた は所望により置換されていてもよいフェニルによって置換される。 この鋳型を使用しているビトロネクチン拮抗物質の具体例は以下のものである ： （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル-３−オキソ−７−[[[２− ［２−（ピリジニル）アミノ］エチル]アミノ]カルボニル]−１Ｈ−１，４−ベ ンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−７−[[[２ −［(１−オキソ−２−ピリジニル)アミノ］エチル]アミノ]カルボニル]−１Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−７−[[[２−［２−（ピ リジニル）アミノ］エチル]アミノ]カルボニル]−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−７−[[[２−［２−（ピ リジニル）アミノ］エチル]アミノ]カルボニル]−４−（２，２，２−トリフル オロエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（フェニルエチル） −７−[[[２−［２−（ピリジニル）アミノ］エチル]アミノ]カルボニル]−１Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７−[[[２−［２−（６ −メチル−ピリジニル）アミノ］エチル]アミノ]カルボニル]−３−オキソ−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−７−[[[２−［２−（ピ リジニル）アミノ］エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１，４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−７−[[[２−［２−（ピ リミジニル）アミノ］エチル]アミノ]カルボニル]−１Ｈ−１，４−ベンゾジア ゼピン−２−酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７−[[２−［(６−メチ ル−３−ピリダジニル)アミノ］エチル]アミノ]カルボニル]−３−オキソ−１Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸；および （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−７−[[[２ −［３−（ピリダジニル）アミノ］エチル]アミノ]カルボニル]−１Ｈ−１，４ −ベンゾジアゼピン−２−酢酸。 好ましい化合物は（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オ キソ−７−[[[２−［２−（ピリジニル）アミノ］エチル]アミノ]カルボニル]− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸である。 ベンゾジアゼピンフィブリノーゲン受容体拮抗物質鋳型Ａのもう１つの具体例 はサブ構造式（ＩＶ）； ［式中、 ＹはＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ（Ｏ）kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ（Ｒf）2、Ｃ Ｏ（ＮＲf）2、メチレンジオキシ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒf、ＯＣ（Ｏ）Ｒf、またはＮ ＨＣ（Ｏ）Ｒfであり； Ｒhは（ＣＨ2）qＣＯ2Ｒfである］ で示される１，４−ベンゾジアゼピン２，５−ジオンで表される。 適当にはＲhはＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈである。 表IIに記載された（Ｖ）−（ＸＶ）は、本発明の範囲内に含まれる他の例示的 なフィブリノーゲン受容体鋳型をまとめたものであり、式（Ｖ）： または［式中、 Ｒ21およびＲ22は、独立してＨまたは-Ｚ−ＣＯ2Ｒfまたは Ｚ−ＣＯＮ（Ｒf）2であり、但し、Ｒ21またはＲ22のうち１つは−Ｚ−ＣＯ2Ｒf またはＺ−ＣＯＮ（Ｒf）2である； Ｚは−ＣＨ2−、−Ｏ（ＣＨ2）q-、−ＮＲf（ＣＨ2）q−、−Ｓ（ＣＨ2）q、− ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）3、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ （ＣＨ3）＝ＣＨ−またはＣＨ＝ＣＨＣＨ2であり；そして ＹはＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｆ、 Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ（Ｏ）kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ（Ｒf）2、 ＣＯ（ＮＲf）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒf）2、メチレンジオキシまたはＺ−ＣＯＲfである ］ は、１９９０年８月８日にアリグ (Alig)らによって公開されたＥＰ０３８１０ ３３に開示されたものであり、式（ＶＩ）： ［式中、 Ｒ6はアリール、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-10アラルキル、 Ｃ1-10アルコキシアルキル、Ｃ1-10アルカリル、 Ｃ1-10アルキルチオアルキル、Ｃ1-10アルコキシチオアルキル、 Ｃ1-10アルキルアミノＣ4-10アラルカノイル、またはＣ1-10カルボキシアル キルであり；そして ＹはＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ（Ｏ）kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ（Ｒf）2、Ｃ Ｏ（ＮＲf）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒf）2、メチレンジオキシ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒf、ＯＣ（ Ｏ）Ｒf、またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒfである］ は、１９９２年４月１日にエグバートソン (Egbertson)らにより公開されたＥＰ ０４７８３２８に開示されたものであり、式(VII)： ［式中、 Ｍ1はＣＨまたはＮであり； Ｍ2はＣＨまたはＮであり、但し、Ｍ1がＣＨの場合はＭ2がＮである；そして は、１９９３年５月１９日にエルドレッド (ELdred)らによって公開されたＥＰ ０５４２３６３に開示されたものであり、式(VIII)： ［式中、 Ｍ1はＣＨまたはＮであり；そして Ｍ2は、ＣＨまたはＮであり、但し、Ｍ1がＣＨの場合はＭ2はＮである］ は、１９９３年４月２１日にポーター (Porter)らによって公開されたＥＰ０５ ３７９８０に開示されたものであり、式（ＩＸ）： ［式中、 Ｍ1はＣＨまたはＮであり； ＹはＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ（Ｏ）kＲf、 ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ（Ｒf）2、ＣＯＮ（Ｒf）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒf）2、メチレンジ オキシ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒf、ＯＣ（Ｏ）Ｒf、またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒfであり； Ｄ3はＣＨ2またはＣ＝Ｏであり；そして Ｒhは（ＣＨ2）qＣＯ2Ｒfである］ は、１９９５年１月２５日にクリニック (Klinnick)らによって公開されたＥＰ ０６３５４９２に開示されたものであり、式（Ｘ）： ［式中、 ＹはＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ（Ｏ）kＲf、 ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ（Ｒf）2、ＣＯＮ（Ｒf）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒf）2、メチレンジ オキシ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒf、ＯＣ（Ｏ）Ｒf、またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒfであり； Ｒhは（ＣＨ2）qＣＯ2Ｒfであり；そして Ｂはである］ は、１９９５年２月９日にブラックバーン (Blackburn)らによって公開されたＷ Ｏ９５／０４０５７に開示されたものであり、式（ＸＩ）： ［式中、 Ｌ*は−Ｃ（０）ＮＲg−（ＣＨ2）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）q−、ＮＲg−（ ＣＨ2）q−、−Ｏ−（ＣＨ2）q−、またはＳ（Ｏ）k−（ＣＨ2）q−である］ は、１９９３年５月５日にハートマン (Hartman)らによって公開されたＥＰ０５ ４０３３１に開示されたものであり、式(XII)： は、１９９３年３月３日にスギハラ (Sugihara)らによって公開されたＥＰ０５ ２９８５８に開示されたものであり、式(XIII)： ［式中、 ＹはＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ（０）kＲf、 ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ（Ｒf）2、ＣＯＮ（Ｒf）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒf）2、メチレンジ オキシ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒf、ＯＣ（Ｏ）Ｒf、またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒfである］ は、１９９２年５月６日にヒンメルスバッハ (Himmeisbach)らによって公開され たＥＰ０４８３６６７に開示されたものであり、式：(XIV) は、１９９３年１１月３日にリンツ (Linz)らによって公開されたＥＰ０５６７ ９６８に開示されたものであり、式（ＸＶ）： ［式中、 ＲdはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり；そして Ｚ"、Ｚ'''は独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ、ＯＲf、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）k Ｒf、ＣＯ2Ｒf、またはＯＨである］ は、１９９３年４月２８日にボヴィー (Bovy)らによって公開されたＥＰ０５３ ９３４３に開示されたものである。 本発明で使用するフィブリノーゲン受容体鋳型に関する前の記載は、係属中の 公開された特許出願から引用したものである。該特許出願の全ての開示を引用し て本明細書の一部とし、該鋳型の可能な変形および該鋳型の製法を含む完全な開 示については、該特許出願を参照すべきである。 本発明の化合物が１個以上の不斉中心を持つ場合、明記されていない限り、本 発明は通常の技術で合成および分割し得る各ユニークな非ラセミ化合物を含む。 化合物が炭素−炭素間の不飽和二重結合を持つ場合、シス（Ｚ）およびトランス （Ｅ）異性体はともに本発明の範囲内にある。置換基の意味は、いかなる場合で も、その意味、またはいかなる他の場合におけるいかなる他の置換基の意味にも 影響されない。 ペプチドおよび化学の分野で通常使用される略語および記号は、本明細書中で 本発明の化合物を記載するために使用される。一般に、アミノ酸の略語は、ヨー ロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー(Eur. J. Biochem.)、１５８ 、９（１９８４）に記載された生化学専門用語体系に関するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ 共同委員会に従ったものである。 本明細書で用いるＣ1-4アルキルとは、１ないし４個の炭素原子からなる置換 されていてもよいアルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ ロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含む。Ｃ1-6アルキルはさ らにペンチル、Ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルなら びにそれらの単純脂肪族異性体を含む。さらに、Ｃ0-4アルキルおよびＣ0-6アル キルは、アルキル基が存在する必要のない（例えば共有結合が存在する）ことを 示す。 いずれのＣ1-4アルキルまたはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキ ニルまたはＣ1-6オキソアルキルも、安定した構造が得られるいずれの炭素上に あってもよく、通常の合成手法によって得られる基Ｒxによって、置換されてい てもよい。Ｒxとして適当な基は、 Ｃ1-4アルキル、ＯＲ'、ＳＲ'、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、 Ｃ1-4アルキルスルホキシル、−ＣＮ、Ｎ（Ｒ'）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒ'）2、−ＮＯ2 、−ＣＦ3、−ＣＯ2Ｒ'、−ＣＯＮ（Ｒ'）2、−Ｃ０Ｒ'、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ'、 ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ3またはＣＦ3Ｓ（Ｏ）r−基であり、ここでｒは ０ないし２であり、Ｒ'は式(II)に関して定義された通りである。 本明細書で用いるＡｒ、またはアリールとは、フェニルまたはナフチル、ある いは１ないし３個の、アルキル基について前に定義したごとき置換基、特にＣ1- 4 アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルクチオ、ＣＯ2Ｈ、Ｎ3、トリフルオロ アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換されたフェニルまたはナ フチルを意味する。 Ｈｅｔ、または複素環とは、窒素、酸素および硫黄の群から選択した１ないし ３個の異項原子を含む、安定で、通常の化学合成によって得られる、所望により 置換されていてもよい５ないし６員の単環式合物、または９ないし１０員の二環 式化合物を指す。例示的な複素環は、ベンゾフリル、ベンズイミダゾール、ベン ゾピラン、ベンゾチオフェン、ビオチン、フラン、イミダゾール、インドリン、 モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピロリジン、テトラヒドロピ リジン、ピリジン、チアゾール、チオフェン、キノリン、イソキノリン、および テトラ−ならびにペルヒドロ−キノリン、およびイソキノリンである。アルキル 基について前に定義したごとき、化学合成によって得られる安定な、Ｈｅｔ環上 の３個までの置換基の可能な組合せはいずれも本発明の範囲内にある。 Ｃ3-7シクロアルキルとは、炭素−炭素間の不飽和結合を２個まで含んでいて もよく、所望により置換されていてもよい、３ないし７個の炭素原子からなる炭 素環系を指す。典型的なＣ3-7シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチ ル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルお よびシクロヘプチルである。アルキル基について前に定義したごとき、通常の化 学合成によって得られ、安定な、シクロアルキル環上の３個までの置換基の組み 合わせは、いずれも本発明の範囲内にある。 窒素原子により置換された６員環である。該環は所望により環中にもう１個の窒 素原子を持っていてもよく、ゆえにピラジン、ピリダジンまたはピリミジンであ ってもよい。置換基Ｒyは安定な構造の得られるＱ1−Ｑ4のいずれの位置にあっ てもよい。ｕの値が１の場合、記載された化合物がＮ−オキシドであることは明 らかであろう；一方、ｕの値が０の場合、窒素上には酸素原子を含む置換基はな い。ピリジン環が好ましい。 本明細書では、ある種の基は略記されている。ｔ−Ｂｕは第三ブチル基を指し 、Ｂｏｃは、ｔ−ブチルオキシカルボニル基を指し、Ｆｍｏｃは、フルオレニル メトキシカルボニル基を指し、Ｐｈはフェニル基を指し、Ｃｂzは、べンジルオ キシカルボニルを指し、ＢｒＺは、ｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル基を指 し、ＣｌＺは、ｏ−クロロベンジルオキシカルボニルを指し、Ｂｚｌは、ベンジ ル基を指し、４−ＭＢｚＬは、４−メチルベンジル基を指し、Ｍｅはメチルを指 し、Ｅｔは、エチルを指し、Ａｃは、アセチルを指し、Ａｌｋは、Ｃ１−４アル キルを指し、Ｎｐｈは、１−または２−ナフチルを指し、ｃＨｅｘは、シクロヘ キシルを指す。Ｔｅｔは、５−テトラゾリルを指す。 本明細書では、ある種の試薬は略記されている。ＤＣＣはジシクロヘキシルカ ルボジイミドを指し、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンを指し、ＤＩＥＡはジ イソプロピルエチルアミンを指し、ＥＤＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル ）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を指す。ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾ トリアゾールを指し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを指し、ＤＩＥＡはジイソプ ロピルエチルアミンを指し、ＤＭＥはジメトキシエタンを指し、ＤＭＦはジメチ ルホルムアミドを指し、ＮＢＳはＮ−ブロモサクシンイミドを指し、Ｐｄ／Ｃは カーボン上のパラジウム触媒を指し、ＰＰＡは１−プロパンホスホン酸環状無水 物を指し、ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドを指し、ＢＯＰはベンゾト リアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフ ルオロリン酸を指し、ＨＦはフッ化水素酸を指し、ＴＥＡはトリエチルアミンを 指し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を指し、ＰＣＣはクロロクロム酸ビリジニウム を指す。 式（Ｉ）の化合物は通常、当該分野で一般に知られた方法で、式（XVI）の化 合物を式（XVII）の化合物と反応させることにより調製され、ここでＬ1および Ｌ2は、反応して基Ｗ中に共有結合を形成し得る基である。 典型的な方法には、アミド結合を形成するカップリング反応、求核置換反応お よびパラジウムを触媒としたカップリング反応が含まれる。 例えば、Ｗがエーテルまたはアミン結合を含む場合、結合は、置換反応により 形成されてもよく、Ｌ1およびＬ2のうち一方がアミノ基またはヒドロキシ基を含 み、他方がクロロ基、ブロモ基またはヨード基のごとき置換可能な基を含むであ ろう。Ｗがアミド基を含む場合、典型的にはＬ1およびＬ2のうち一方がアミノ基 を含み、他方がカルボキシル基を含む。もう１つの方法では、Ｌ1はアリールま たはヘテロアリールの臭化物またはヨウ化物、またはトリフルオロメチルスルホ ニルオキシ誘導体であってもよく、Ｌ2はアミノ基を含んでいてもよく、そして 、アミド結合は、ジメチルホルムアミドまたはトルエンのごとき適当な溶媒中の 、パラジウムを触媒とした一酸化炭素とのアミノカルボニル反応によって形成さ れてもよい。 Ｌ1およびＬ2が正確に何であるかは、結合が形成される位置に依存するという ことは明らかであろう。結合 −（ＣＨＲ"）r−（ＣＨＲ"）s−Ｖ−の一般的な製法は、例えば、引用して本明 細書の一部とした、ＥＰ−Ａ ０ ３７２ ４８６およびＥＰ−Ａ ０ ４７８ ３ ６３に記載されている。 例えば、もしＶがＣＯＮＨであるならば、Ｌ1は−ＮＨ2であってもよく、Ｌ2 はＯＨ（酸において）またはＣｌ（酸塩化物において）であってもよい。例えば 、(ピリダ−２−イル)アミノメチル(ＣＨ2)a−ＣＯＣｌを適当なアミンと反応さ せてもよい。Ｌ2がＯＨの場合、カップリング剤が用いられる。 同様に、もしＶがＮＨＣＯであるならば、Ｌ1は−ＣＯ2ＨまたはＣＯ−Ｃｌで あってもよく、Ｌ2は−ＮＨ2であってもよい。例えば、（ピリダ−２−イル）ア ミノメチル（ＣＨ2）a−ＮＨＲ’を適当なカルボン酸と反応させてもよい。 ＶがＮＨＳＯ2の場合、Ｌ1はＳＯ2Ｃｌであってもよく、Ｌ2は前記のごとく− ＮＨ2であってもよい。ＶがＳＯ2ＮＨの場合、Ｌ1は −ＮＨ2であってもよく、Ｌ2はＳＯ2Ｃｌであってもよい。かかる塩化スルホニ ルの製法は、例えば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J．0rg .Chem.)、２３、１２５７（１９５８）に開示されている。 もしＶがＣＨ＝ＣＨであるならば、Ｌ1は−ＣＨＯであってもよく、Ｌ2はＣＨ ＝Ｐ−Ｐｈ3であってもよい。他に、Ｌ1がＣＨ＝Ｐ−Ｐｈ3でＬ2がＣＨＯであっ てもよい。例えば、（ピリダ−２−イル）アミノメチル（ＣＨ2）a−ＣＨＯを適 当なホスホランと反応させてもよい。 ＶがＣＨ2ＣＨ2である場合は、ＶがＣＨ＝ＣＨである適当に保護された化合物 の還元によって得ることができる。 ＶがＣＨ2Ｏ、ＣＨ2ＮまたはＣ≡Ｃである場合、Ｌ1はそれぞれ−ＯＨ、−Ｎ Ｈまたは−Ｃ≡ＣＨであってもよく；Ｌ2は−Ｂｒまたは−Ｉであってもよい。 同様に、ＵまたはＶがＯＣＨ2、ＮＲ’ＣＨ2またはＣ≡Ｃである場合、Ｌ1は− ＣＨ2Ｂｒであってもよく、Ｌ2はそれぞれ−ＯＨ、−ＮＨまたは−Ｃ≡ＣＨでっ てもよい。例えば、（ピリダ−２−イル）アミノメチル（ＣＨ2）a−Ｂｒを適当 なアミン、アルコキシドまたはアセチレンと反応させてもよい。他に、Ｕまたは ＶがＣ≡Ｃである場合、Ｌ1はＢｒ、ＩまたはＣＦ3ＳＯ3であってもよく、Ｌ2は Ｃ≡ＣＨであってもよく、そしてカップリングはパラジウムおよび塩基によって 触媒されてもよい。 ＶがＣＨＯＨＣＨ2である化合物は、ＶがＣＨ＝ＣＨである適当に保護された 化合物から、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J．0rg．Chem.) 、５４、１３５４（１９８９）に開示された手法によって調製し得る。 ＶがＣＨ2ＣＨＯＨである化合物は、ＶがＣＨ＝ＣＨである適当に保護された 化合物から、テトラヘドロン・レター(Tet．Lett.)、３１、２３１（１９９０） に開示されたハイドロボレーションおよび塩基性の酸化反応によって調製し得る 。 式（II）の中心の６−７員の縮合環フィブリノーゲン鋳型は当該分野でよく知 られた方法、例えば、ハインズ(Hynes)ら、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリ ック・ケミストリー(J．Het．Chem.)、１９８８、２５、１１７３；ミュラー(Mu ller)ら、ヘルベティカ・キミカ・アクタ(Helv．Chim．Acta.)、１９８２、６５ 、２１１８；モリ(Mori)ら、ヘテロサイクルズ(Heterocycles)、１９８１、１６ 、１４９１の方法によって調製される。同様に、ベンザゼピン、１，４−ベンゾ チアゼピン、１，４−ベンゾキサゼピンおよび１，４−ベンゾジアゼピンの製法 は公知であり、例えば、ボンディネル(Bondinell)ら、国際特許出願ＷＯ９３／ ０００９５に開示されている。 代表的なフィブリノーゲン拮抗物質鋳型は、以下に示す反応図式Ａ−ＣＣに従 って調製し得る： 反応図式Ａに、ブラックバーン(Blackburn)ら、ＷＯ９３／０８１７４に記載 された代表的フィブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ａａ）ＣＯＣｌ2、Ｎａ2ＣＯ3、トルエン；ｂ）β−アラニンベンジルエステルト シレート、ＤＭＡＰ、ピリジン；ｃ）ＣＨ3Ｉ、２，６−ルチジン、ＤＭＦ； ｄ）α−ブロモアセチル臭化物、Ｅｔ3Ｎ、 ＣＨ2Ｃｌ2；ｅ）ＮａＨ、ＤＭＦ、 ｆ）Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ｄｐｐｆ、ＣＯ、Ｄ ＭＳＯ、６５℃、１８ｈ；ｇ）Ｎ−（２−ピリジニル）エチレンジアミン、ＥＤ Ｃ、ＨＯＢＴ−Ｈ2Ｏ、ＤＩＥＡ、ＣＨ3ＣＮ；ｈ）Ｈ2、１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｅｔ ＯＨ 反応図式Ｂに、ブラックバーン(Blackburn)ら、ＷＯ９５／０４０５７に記載 された代表的フィブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｂ ａ）ＣＯＣｌ2、ＮａＨＣＯ3、トルエン；ｂ）塩酸β−アラニンエチルエステ ル、ＤＭＡＰ、ピリジン；ｃ）α−ブロモアセチル臭化物、Ｅｔ3Ｎ、ＣＨ2Ｃｌ2 ；ｄ）ＮａＨ、ＤＭＦ；ｅ）ローエソン試薬、ＴＨＦ、５０℃、２ｈ；ｆ）Ｃ Ｈ3Ｉ、ＮａＯＨ、（ｎ−Ｂｕ）４Ｎ．ＨＳＯ4、ＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏ、ＲＴ、２ ｈ；ｇ）プロパギルアミン、トルエン、塩酸ピリジン、還流、６ｈ；ｈ）Ｐｄ（ ＯＡｃ）2、ｄｐｐｆ、ＣＯ、ＤＭＳＯ、６５℃、１８ｈ；ｉ）Ｎ−（２−ピリ ジニル）エチレンジアミン、ＥＤＣ、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ、ＤＩＥＡ、ＣＨ3ＣＮ； ｊ）ＬｉＯＨ、Ｈ2Ｏ、ＴＨＦ、１８ｈ 反応図式Ｃに、ポーター(Porter)ら、ＥＰ０５４２３６３に記載された代表的 フィブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｃ ａ）ＮａＢＨ3ＣＮ、ＨＣｌ、ＣＨ3ＯＨ；ｂ）ＨＣｌ、ジオキサン、 ＣＨ2Ｃｌ2；Ｃ）１−クロロ−３−［（２−ピリジニル）アミノ］プロパン、Ｄ ＩＥＡ、ＴＨＦ；ｄ）ＮａＯＨ、Ｈ2Ｏ、ＣＨ3ＯＨ 反応図式Ｄに、ポーター(Porter)ら、ＥＰ０５３７９８０に記載された代表的 フィブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｄ ａ）１−クロロ−３−［（２−ピリジニル）アミノ］プロパン、ＤＩＥＡ、ＴＨ Ｆ；ｂ）ＮａＯＨ、Ｈ2Ｏ、ＣＨ3ＯＨ Ｄ−１を１−クロロ−３−［（２−ピリジニル）アミノ］プロパンと共にＴＨ のＤＩＥＡでアルキル化し、得られたエステルをＣＨ3ＯＨ水溶液中のＮａＯＨ で鹸化してＤ−２を得る。別法として、ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ＣＨ2Ｃ ｌ2またはジオキサンのごとき適当な溶媒中のＴＦＡまたはＨＣｌによって切断 してもよい。 反応図式Ｅに、ポーター(Porter)ら、ＥＰ０５４２３６３に記載された代表的 フィブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｅ ａ）ＮａＢＨ3ＣＮ、ＨＣｌ、ＣＨ3ＯＨ、ＥｔＯＨ、モレキュラーシーブ； ｂ）ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2；ｃ）２−クロロピリジン−Ｎ−オキシド、ＮａＨＣＯ3 、ブタノール；ｄ）ＨＣＯ2Ｋ、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＣＨ3ＯＨ；ｅ）１ＮＮａＯ Ｈ、ＣＨ3ＯＨ ＣＨ3ＯＨおよびＥｔＯＨ中で、ＮａＢＨ3ＣＮ、ＨＣｌ、およびモレキュラー シーブを用いて、Ｅ−１をＥ−２とともに還元的にアミノ化し、次いで生成物を ＣＨ2Ｃｌ2中のＴＨＦで処理することによりＥ−３が得られる。Ｅ−３をブタノ ール中、加熱しながら２−クロロピリジン−Ｎ−オキシドおよびＮａＨＣＯ3で 処理し、次いでＮ−オキシドをＣＨ3ＯＨ中でＨＣＯ2Ｋおよび１０％Ｐｄ／Ｃで 還元し、エチルエステルをＣＨ3ＯＨ中の１Ｎ ＮａＯＨで鹸化することによりＥ −４が得られる。 反応図式Ｆに、ポーター(Porter)ら、ＥＰ０５３７９８０に記載された代表的 フィブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｆａ）ＮａＢＨ3ＣＮ、ＨＣｌ、ＣＨ3ＯＨ、ＥｔＯＨ、モレキュラーシーブ； ｂ）ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2；Ｃ）２−クロロピリジン−Ｎ−オキシド、ＮａＨＣＯ3 、ブタノール；ｄ）ＨＣＯ2Ｋ、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＣＨ3ＯＨ；ｅ）１ＮＮａＯ Ｈ、ＣＨ3ＯＨ ＣＨ3ＯＨおよびＥｔＯＨ中で、ＮａＢＨ3ＣＮ、ＨＣｌ、およびモレキュラー シーブを用いて、Ｆ−１をＦ−２とともに還元的にアミノ化し、次いで生成物を ＣＨ2Ｃｌ2中のＴＨＦで処理することによりＦ−３が得られる。Ｆ−３をブタノ ール中、加熱しながら２−クロロピリジン−Ｎ−オキシドおよびＮａＨＣＯ3で 処理し、次いでＮ−オキシドをＣＨ3ＯＨ中でＨＣＯ2Ｋおよび１０％Ｐｄ／Ｃで 還元し、エチルエステルをＣＨ3ＯＨ中の１Ｎ ＮａＯＨで鹸化することによりＦ −４が得られる。 反応図式Ｇに、ビーバース(Beavers)ら、ＷＯ９５／２５０９１に記載された 代表的フィブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｇａ）Ｎ−［２−（ピリジニル）アミノ］酪酸、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＮＭＭ、ＣＨ2Ｃ ｌ2；ｂ）ＬｉＯＨ、Ｈ2Ｏ、ＴＨＦ；ｃ）β−アラニンベンジルエステル、ＥＤ Ｃ、ＨＯＢＴ、ＮＭＭ、ＣＨ2Ｃｌ2；ｄ）Ｈ2、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＡｃＯＨ、Ｔ ＨＦ、Ｈ2Ｏ Ｎα−Ｂｏｃ−Ｄ−ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＯＨの代わりにＮ−［２−（ピリジニ ル）アミノ］酪酸で置き換える以外は、ビーバース(Beavers)ら、ＷＯ９５／２ ５０９１、実施例１の手法に従ってＦ−４を得る。 反応図式Ｈに、ハートマン(Hartman)ら、ＥＰ０５４０３３４に記載された代 表的フィブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｈａ）Ｎ−（２−ピリジニル）エチレンジアミン、Ｅｔ3Ｎ、ベンゼン；ｂ）１． ０Ｎ ＬｉＯＨ、Ｈ2Ｏ、ＣＨ3ＯＨ；ｃ）β−アラニンエチルエステル、ＢＯＰ 、Ｅｔ3Ｎ、ＣＨ3ＣＮ；ｄ）ＬｉＯＨ、Ｈ2Ｏ、ＴＨＦ、ＣＨ3ＯＨ ジメチル４−（ブロモメチル）ベンゼン−１，３−ジカルボキシレート、Ｈ− １を、ハートマン(Hartman)ら、ＥＰ０５４０３３４の中の、２，３−ジヒドロ −Ｎ−（２−カルボキシ−エチル）−２−［２−（ピペリジニル）エチル］−３ −オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキシアミドについて記載された一 般的条件下で、Ｎ−（２−ピリジニル）エチレンジアミンのごとき適当に機能化 されたアミンで処理してＨ−４を得る。 反応図式Ｉに、エグバートソン(Egbertson)ら、ＥＰ０４７８３６３に記載さ れた代表的フィブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｉａ）４−［２−（ピリジニル）アミノ］ブタノール、Ｐｈ3Ｐ、ＤＥＡＤ、ＣＨ2 Ｃｌ2、ベンゼン；ｂ）１．０Ｎ ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ Ｎ−（ｎ−ブチルスルホニル）−Ｌ−チロシンメチルエステル、Ｉ−１を４− ［（２−ピリジニル）アミノ］ブタノールのごとき適当に機能化されたアルコー ルで処理してＩ−３を得る。 反応図式Ｊに、ダッガン(Duggan)ら、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミス トリー(J．Med．Chem.)、１９９５、３８、３３３２に記載された代表的フィブ リノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｊａ）塩化ピバロイル、Ｅｔ3Ｎ、ＴＨＦ、（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾ リジノン；ｂ）Ｔｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）Ｃｌ2、アクリロニトリル、ＤＩＥＡ、Ｃ Ｈ2Ｃｌ2；ｃ）Ｈ2、ＰｔＯ2、ＣＨ3ＯＨ、ＣＨＣｌ3；ｄ）ＮａＨＣＯ3、ＣＨ3 ＣＮ；ｅ）ＮａＨＭＤＳ、ブロモ酢酸エチル；ｆ）１Ｎ ＮａＯＨ、ＣＨ3ＯＨ； ｇ）３（Ｒ）−メチル−β−アラニンエチルエステルＨＣｌ、ＥＤＣ、ＨＯＢＴ 、Ｅｔ3Ｎ、ＤＭＦ；ｈ）１Ｎ ＮａＯＨ、ＣＨ3ＯＨ ５−［（ピリダ−２−イル）アミノ］吉草酸、Ｊ−１のごとき適当に機能化さ れたカルボン酸を活性化させ、リチウム（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリ ジノンのごときキラルな置換基と反応させてキラルなエバンズ試薬を形成する。 アクリロニトリルによるチタニウムエノレートのアルキル化に次ぐニトリルの還 元、およびラクタムの形成によりラクタムＪ−２が得られる。ブロモ酢酸エチル のごとき試薬によりラクタムをアルキル化し、次いでエステルを鹸化することに よりカルボン酸Ｊ−３が得られる。得られたカルボン酸誘導体Ｊ−３を、例えば ＥＤＣおよびＨＯＢｔ、またはＳＯＣｌ2を用いてカルボン酸の活性化された形 に変換し、次いで活性化された化合物を、ＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ、またはＣＨ3ＣＮ のごとき適当な溶媒中の適切なアミン、例えば３（Ｒ）−メチル−β−アラニン エチルエステルと反応させる。酸の中和を要するか否かに従って、ＤＩＥＡまた はピリジンのごとき塩基をさらに使用してもよい。カルボン酸をアミドに変換す る方法は他にも多数知られており、「有機合成法概諭」、Ｉ−ＶＩ巻[ワイリー −インターサイエンス(Wiley-Interscience)出版]、またはボダンスキー(Bodans ky)、「ペプチド合成の実験法」［スプリンガー−ヴァーラグ(Springer-Verlag)出 版］のごとき標準的参考書中に見いだすことができる。エチルエステルの加水分 解はＪ−２のＪ−３への変換において記載された一般条件に従って達成され、カ ルボン酸Ｊ−４が得られる。別法として、所望により、中間体のカルボキシレー ト塩を単離することもでき、また、遊離のカルボン酸のカルボキシレート塩を当 業者によく知られた方法で調製することもできる。 反応図式Ｋに、ＷＯ９３／０７８６７に記載された代表的フィブリノーゲン受 容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｋａ）２−クロロピリジンＮ−オキシド塩酸塩、ＮａＨＣＯ3、ｔｅｒｔ−アミル アルコール；ｂ）ＨＣＯ2ＮＨ4、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ；ｃ）、ＴｓＣｌ、ＮａＨ 、ＴＨＦ；ｄ）ｐ−ＴｓＯＨ−Ｈ2Ｏ、アセトン、 Ｈ2Ｏ；ｅ）ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ、ＮａＯＡｃ、ＣＨ3ＯＨ；ｆ）ＮＣＳ、ＤＭＦ ；ｇ）ｔｅｒｔ−ブチル３−ブテノエート、Ｅｔ3Ｎ；ｈ）４Ｍ ＨＣl、ジ オキサン、ＣＨ2Ｃｌ2；ｉ）３−アミノ酪酸エチル、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ 、ＤＩＥＡ、ＣＨ3ＣＮ；ｊ）１．０Ｎ ＬｉＯＨ、 ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ 容易に入手できる２−（３−アミノプロピル）−１，３−ジオキソラン、Ｋ− １［ケミカル・ファーマシューティカル・ブレティン(Chem．Pharm．Bull)、１ ９８２、３０、９０９−９１４］は、ミスラ(Misra)、バイオオーガニック・メ ディカル・ケミカル・レター(Bioorg．Med．Chem．Lett.)、１９９４、４、２１ ６５−２１７０に記載された一般的プロトコールに従って、ピリジル誘導体Ｋ− ２に変換される。Ｋ−２のアミノピリジン基の窒素のうちの１つの保護は、適当 な塩基、一般的にはＮａＨまたは水溶性のアルカリ金属水酸化物の存在下、不活 性溶媒、好ましくはＴＨＦ中で、ｐ−トルエンスルホニル塩化物のごとき塩化ス ルホニルとの反応によって達成され、Ｋ−３が得られる。他の当業者に公知の保 護基も、その後の化学反応と適合性があり、所望により除去できる限り使用して もよい。かかる保護基はグリーン(Greene)、「有機合成における保護基」［ワイリ ー−インターサイエンス(Wiley-Interscience)出版］に記載されている。Ｋ−３ のジオキソラニル保護基の除去は、ｐ−トルエンスルホン酸のごとき弱酸性の条 件下で、適当な溶媒、好ましくはアセトン水溶液中で好都合に達成され、アルデ ヒドＫ−４が得られる。該アルデヒドは当業者に公知の標準的手法により、アル ドキシムＫ−５に変換され、このアルドキシムは、ＷＯ９５／１４６８２および ＷＯ／１４６８３に記載された方法によって酸化されて塩化オキシミノイル誘導 体Ｋ−６になる。Ｋ−６を、適当な塩基、例えばＥｔ3ＮまたはＤＩＥＡの存在 下、ベンゼンまたはトルエンのごとき不活性溶媒中で、ＷＯ９５／１４６８２お よびＷＯ９５／１４６８３に記載されたプロトコールに従って、ｔｅｒｔ−ブチ ル３−ブテノエート［テトラヘドロン・レター(Tet．Lett.)、１９８５、２６、 ３８１−３８４］のごときオレフィンと反応させることにより環状アダクツＫ− ７が得られる。Ｋ−７のｔｅｒｔ−ブチルエステルは、標準的酸性条件、一般に ＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡまたはジオキサン中のＨＣｌ、の下で除去され、カルボン 酸Ｋ−８が得られる。該カルボン酸は、例えばＥＤＣおよびＨＯＢｔ、 またはＳＯＣｌ2を用いて活性化され、次いで活性化された化合物を、ＤＭＦ、 ＣＨ2Ｃｌ2、またはＣＨ3ＣＮのごとき中性溶媒中で、適当なアミン、例えばβ −アラニンの適当な誘導体と反応させることによりＫ−９が得られる。酸の中和 の要否によって、ＤＩＥＡまたはピリジンのごとき付加塩基を使用してもよい。 カルボン酸をアミドに変換する方法は他にも多数知られており、「有機合成法概 論」、Ｉ−ＶＩ巻[ワイリー−インターサイエンス(Wiley-Interscience)出版]、 またはボダンスキー(Bodansky)、「ペプチド合成の実験法」［スプリンガー−ヴァ ーラグ(Springer-Verlag)出版］のごとき標準的参考書中に見いだすことができ る。β−アラニンの誘導体は、当業者に公知の様々な方法により、ラセミ体また は光学的に純粋な形態で容易に入手できる。代表的な方法はＷＯ９３／０７８６ ７に記載されている。Ｋ−９のエチルエステルおよびスルホニル保護基は水溶性 塩基、例えば、ＴＨＦ水溶液中のＬｉＯＨあるいはＣＨ3ＣＯＨまたはＥｔＯＨ 水溶液中のＮａＯＨを用いて除去される。中間体のカルボキシレート塩は適当な 酸、例えば、ＴＦＡまたはＨＣｌによって酸性化され、カルボン酸Ｋ−１０が得 られる。別法として、所望により、中間体のカルボキシレート塩を単離すること もでき、また、遊離のカルボン酸のカルボキシレート塩を当業者によく知られた 方法で調製することもできる。 反応図式Ｌに、アリグ(Alig)ら、ＥＰ０３７２４８６に記載された代表的フィ ブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｌ ａ）Ｎ−（２−ピリジニル）−β−アラニン、ＥＤＣ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｂ） ＮａＯＨ、Ｈ2Ｏ、ＣＨ3ＯＨ アリグ(Alig)ら、ＥＰ０３７２４８６に記載された通りに調製したＬ−１を、 ＥＤＣおよびＤＩＥＡの存在下、適当な溶媒、例えばＤＭＦまたはＣＨ3ＣＮ中 で、Ｎ−（２−ピリジニル）−β−アラニンのごとき適当な置換されたカルボン 酸と共に縮合し、Ｌ−２を得る。カルボン酸をアミドに変換する方法は他にも多 数知られており、「有機合成法概論」、Ｉ−ＶＩ巻［スプリンガー−ヴァーラグ(S pringer-Verlag)出版］のごとき標準的参考書中に見いだすことができる。Ｌ− ２のエステルの加水分解は、適当な溶媒、例えばＣＨ3ＯＨ水溶液中で、適当 な試薬、例えばＮａＯＨで鹸化することにより達成される。別法として、Ｌ−２ のベンジルエステルを、適当な溶媒、たとえばＣＨ3ＯＨ、ＥｔＯＨ、またはＡ ｃＯＨ中で、水素および適当な触媒、例えばＰｄ／Ｃで処理することにより酸に 変換してもよい。 反応図式Ｍに、アリグ(Alig)ら、ＥＰ０５０５８６８に記載された代表的フィ ブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｍａ）Ｎ−（２−ピリジニル）−β−アラニン、ＥＤＣ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｂ） ＣＦ3ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2Ｃｌ2 アリグ(Alig)ら、ＥＰ０５０５８６８に記載された通りに調製したＭ−１を、 ＥＤＣおよびＤＩＥＡの存在下、適当な溶媒、例えばＤＭＦまたはＣＨ3ＣＮ中 で、Ｎ−（２−ピリジニル）−β−アラニンのごとき適当な置換されたカルボン 酸と共に縮合し、Ｍ−２を得る。カルボン酸をアミドに変換する方法は他にも多 数知られており、「有機合成法概論」、Ｉ−ＶＩ巻［スプリンガー−ヴァーラグ(S pringer-Verlag)出版］のごとき標準的参考書中に見いだすことができる。Ｍ− ２のエステルの加水分解は、トリフルオロ酢酸または塩化水素よって達成され、 Ｍ−３が得られる。別法として、Ｍ−２のエステルを、適当な溶媒、例えばＣＨ3 ＯＨ中で、適当な試薬、例えば１Ｎ ＮａＯＨにより鹸化してもよい。 反応図式Ｎに、ＷＯ９３／０７８６７に記載された代表的フィブリノーゲン受 容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｎ ａ）３−（カルボメトキシ）プロピオニル塩化物、ＤＩＥＡ、ＣＨ2Ｃｌ2； ｂ）１．０ＮＮａＯＨ、ＣＨ3ＯＨ；ｃ）３−アミノ−４−ペンチン酸エチル、 ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ、ＤＩＥＡ、ＣＨ3ＣＮ；ｄ）１．０Ｎ ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ2 Ｏ ２−［（３−アミノプロパ−１−イル）アミノ］ピリジンのごとき適当に機能 化されたアミンを、Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＥＡ、またはピリジンのごとき適当な酸スカ ベンジャーの存在下、中性溶媒、一般にＣＨ2Ｃｌ2中で、３−（カルボメトキシ ）プロピオニル塩化物と反応させ、Ｎ−２を得る。Ｎ−２のメエチルエステル は水溶性塩基、例えば、ＴＨＦ水溶液中のＬｉＯＨあるいはＣＨ3ＯＨまたはＥ ｔＯＨ水溶液中のＮａＯＨを用いて加水分解され、中間体のカルボキシレート塩 は適当な酸、例えば、ＴＨＦまたはＨＣｌによって酸性化され、カルボン酸Ｎ− ３が得られる。別法として、Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＥＡ、またはピリジンのごとき適当 な塩基の存在下、中性溶媒、一般にＣＨ2Ｃｌ2中で、Ｎ−１を無水コハク酸と反 応させて、直接Ｎ−３を得てもよい。得られたカルボン酸誘導体Ｎ−３は、例え ばＥＤＣおよびＨＯＢｔ、またはＳＯＣｌ2を用いてカルボン酸の活性化された 形に変換され、次いで活性化された化合物体を、ＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2、またはＣ Ｈ3ＣＮのごとき適当な溶媒中で、適当なアミン、例えば公知の３−アミノ−４ −ペンチノエート（ＷＯ９３／０７８６７）と反応させて、Ｎ−４が得られる。 酸の中和の要否によって、ＤＩＥＡまたはピリジンのごとき塩基をさらに使用し てもよい。カルボン酸をアミドに変換する方法は他にも多数知られており、「有 機合成法概論」、Ｉ−ＶＩ巻[ワイリー−インターサイエンス（Wiley-Interscien ce)出版]、またはボダンスキー(Bodansky)、「ペプチド合成の実験法」［スプリン ガー−ヴァーラグ(Springer-Verlag)出版］のごとき標準的参考書中に見いだす ことができる。Ｎ−４のエチルエステルの加水分解は、Ｎ−２のＮ−３への変換 において記載された一般条件に従って達成され、カルボン酸Ｎ−５が得られる。 別法として、所望により、中間体のカルボキシレート塩を単離することもでき、 また、遊離のカルボン酸のカルボキシレート塩を当業者によく知られた方法で調 製することもできる。 反応図式Ｏに、スギハラ(Sugihara)ら、ＥＰ０５２９８５８に記載された代表 的フィブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｏａ）Ｎ−（２−ピリジニル）−β−アラニン、ＥＤＣ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｂ） ＣＦ3ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2Ｃｌ2 スギハラ(Sugihara)ら、ＥＰ０５２９８５８に記載された通りに調製したＯ− １を、Ｎ−（２−ピリジニル）−β−アラニンのごとき適当な置換されたカルボ ン酸と共に縮合し、Ｏ−２を得、ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、スギハラ(Sugih ara)ら、実施例５９にある一般的手法に従って、ＴＦＡにより切断される。カル ボン酸をアミドに変換する方法は他にも多数知られており、「有機合成法概論」、 Ｉ−ＶＩ巻［スプリンガー−ヴァーラグ(Springer-Verlag)出版］のごと き標準的参考書中に見いだすことができる。 反応図式Ｐに、ヒンメルスバッハ(Himmelsbach)ら、ＡＵ−Ａ−８６９２６／ ９１に記載された代表的フィブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｐａ）４−［(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル］フェノール、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｄ ＭＦ；ｂ）１Ｎ ＮａＯＨ、ＣＨ3ＯＨ ヒンメルスバッハ(Himmelsbach)ら、ＡＵ-Ａ−８６９２６／９１、実施例ＶＩ （２８）に記載された通りに調製した化合物Ｐ−１を、ヒンメルスバッハ(Himme lsbach)ら、実施例３（５１）にある一般的手法に従って、４−［２−［２−（ ピリジニル）アミノ］エチル］フェノールのごとき適当な置換されたフェノール で処理し、Ｐ−２を得る。Ｐ−２のｔｅｒｔ−ブチルエステルをＣＨ3ＯＨ中の １Ｎ ＮａＯＨで加水分解し、Ｐ−３を得る。別法として、ｔｅｒｔ−ブチルエ ステルをＣＨ2Ｃｌ2のごとき適当な溶媒中でＴＦＡまたは ＨＣｌで切断してもよい。 反応図式Ｑに、リンツ(Lintz)ら、ＥＰ０５６７９６８に記載された代表的フ ィブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｑａ）Ｎ−（２−ピリジニル）エチレンジアミン、Ｐｈ2ＰＯＣｌ、Ｅｔ3Ｎ、ＤＭ ＡＰ、ＴＨＦ；ｂ）ＮａＨ、ＢｒＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＤＭＦ； ｃ）ＫＯｔＢｕ、ＣＨ3Ｉ、ＤＭＦ；ｅ）ＬｉＯＨ、Ｈ2Ｏ、ＴＨＦ ４−シアノアニリンの代わりにＮ−（２−ピリジニル）エチレンジアミンで置 き換える以外は、リンツ(Lintz)ら、ＥＰ０５６７９６８の手法に従って、Ｑ− ５を得る。 反応図式Ｒに、ウェイン(Wayne)ら、ＷＯ９４／２２８３４に記載された代表 的フィブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｒａ）Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−ピリジニル）エチレンジアミン、ＣＨ3ＣＮ； ｂ）１Ｎ ＮａＯＨ、ＣＨ3ＯＨ １−（４−ピリジル）ピペラジンの代わりにＮ−メチル-Ｎ’−（２−ピリジ ニル）エチレンジアミンで置き換える以外は、ウェイン(Wayne)ら、ＷＯ９４／ ２２８３４、実施例１−２にある手法に従って、Ｒ−３を得る。 反応図式Ｓに、ウェイン(Wayne)ら、ＷＯ９４／２２８３４に記載された代表 的フィブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｓａ）Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−ピリジニル）エチレンジアミン、ＣＨ3ＣＮ； ｂ）１Ｎ ＮａＯＨ、ＣＨ3ＯＨ １−（４−ピリジル）ピペラジンの代わりにＮ−メチル-Ｎ’−（２−ピリジ ニル）エチレンジアミンで置き換える以外は、ウェイン(Wayne)ら、ＷＯ９４／ ２２８３４、実施例３−４にある手法に従って、Ｓ−３を得る。 反応図式Ｔに、アリグ(Alig)ら、ＥＰ０３８１０３３に記載された代表的フィ ブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｔａ）（Ｂｏｃ）2Ｏ、ＮａＯＨ、ジオキサン、Ｈ2Ｏ；ｂ）ＢｒＣＨ2ＣＯ2Ｂｎ、 Ｋ2ＣＯ3、アセトン；ｃ）４Ｍ ＨＣｌ、ジオキサン；ｄ）Ｎ−（２−ピリジニ ル）−β−アラニン、ＥＤＣ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｅ）１Ｎ ＮａＯＨ、ＣＨ3Ｏ Ｈ Ｔ−１をジオキサン水溶液中でジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩および水酸化ナ トリウムで処理して得たＴ−２を、フェノール酸素上、アセトン中で、ベンジル ブロモ酢酸および炭酸カリウムでアルキル化してＴ−３を得る。Ｔ−３のＢｏｃ 基をジオキサン中の塩化水素で除去し、得られたＴ−４を窒素上、ＤＭＦ中で、 Ｎ−（２−ピリジニル）−β−アラニン、ＥＤＣおよびＤＩＥＡでアシル化して Ｔ−５を得る。Ｔ−５のベンジルエステルを鹸化してＴ−６を得る。別法として 、ベンジルエステルを、ＣＨ3ＯＨ、ＥｔＯＨ、またはＡｃＯＨのごとき適当な 溶媒中で、Ｈ2およびＰｄ／Ｃのごとき適当な触媒で処理して切断してもよい。 反応図式Ｕに、アリグ(Alig)ら、ＥＰ０３８１０３３に記載された代表的フィ ブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｕ ａ）（Ｂｏｃ）2Ｏ、Ｎａ０Ｈ、ジオキサン、Ｈ2Ｏ；ｂ）ＢｒＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3 、Ｋ2ＣＯ3、アセトン；ｃ）４Ｍ ＨＣｌ、ジオキサン；ｄ）Ｎ−（２−ピリジ ニル）−β−アラニン、ＥＤＣ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｅ）１Ｎ ＮａＯＨ、ＣＨ3 ＯＨ Ｕ−１をジオキサン水溶液中でジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩および水酸化ナ トリウムと処理して得たＵ−２を、フェノール酸素上、アセトン中で、メチルブ ロモ酢酸および炭酸カリウムでアルキル化してＵ−３を得る。Ｕ−３のＢｏｃ基 をジオキサン中の塩化水素で除去し、得られたＵ−４を窒素上、ＤＭＦ中で、Ｎ −（２−ピリジニル）−β−アラニン、ＥＤＣおよびＤＩＥＡでアシル化してＵ −５を得る。Ｕ−５のメチルエステルを、ＣＨ3ＯＨ中で１Ｍ ＮａＯＨで処理し て切断し、Ｕ−６を得る。 反応図式Ｖに、ヒンメルスバッハ(Himmelsbach)ら、ＥＰ０５８７１３４に記 載された代表的フィブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する。 反応図式Ｖ ａ）グリコールアルデヒド二量体、ＮａＢＨ3ＣＮ、Ｈ2Ｏ、ＣＨ3ＣＮ、ｐＨ６ −７；ｂ）Ｎ−（２−ピリジニル）エチレンジアミン、 ＣＯＣｌ2；ｃ）ＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ、Ｅｔ3Ｎ、ＣＨ2Ｃｌ2；ｄ）ＮａＩ、ＫＮ（Ｔ ＭＳ）2、ＴＨＦ、アセトン、還流；ｅ）ＮＨ2ＮＨ2Ｈ2Ｏ；ｆ）１ＮＮａＯＨ、 ＥｔＯＨ 反応図式Ｖに、アミン、例えばＶ−１を、グリコールアルデヒド二量体および シアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元的にアミノ化することにより、Ｖ−２のご とき第二級アミンを得ることよりなる、２−オキソ−イミダゾリジン化合物、例 えばＶ−５の製法を提供する。Ｎ−（２−ピリジニル）エチレンジアミンに例示 される第一級アミンをホスゲンで処理して得たイソシアン酸塩を、単離せずに放 置し、第二級ヒドロキシエチルアミンと反応させ、化合物Ｖ−３に例示されるヒ ドロキシエチル尿素を得る。ヒンメルスバッハ(Himmelsbach)ら、ＥＰ０５８７ １３４、実施例 IIIに記載されたように、ヒドロキシル尿素４を塩化トリフルオ ロスルホニル塩化物およびＥｔ3Ｎに続いてＮａＩ、次にビス（トリメチルシリ ル）アジドカリウムで処理するという、当該分野で公知の、ヒンメルスバッハ(H immelsbach)ら、ＥＰ０５８７１３４の手法を用いてヒドロキシル基を、メタン スルホン酸またはヨウ化物のごとき脱離基に変換し、放置して２−オキソ−イミ ダゾリジンＶ−４に環化させる。Ｖ−４をヒドラジンで処理し、エステルを鹸化 することによりＶ−５が得られる。 反応図式Ｗに、エム・ジェイ・フィッシャー(M．J．Fisher)ら、ＥＰ０６３５ ４９２に記載された、代表的フィブリノーゲン受容体拮抗物質である１，２，３ ，４−テトラヒドロイソキノリン化合物の製法を提供する。 反応図式Ｗａ）ＣｌＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ、Ｅｔ3Ｎ、ＤＭＦ；ｂ）ＢＢｒ3、ＣＨ2Ｃｌ2；ｃ）（ ＣＦ3ＳＯ2）2Ｏ、ピリジン；ｄ）ＣＯ、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＰＰｈ3、ＤＩＥＡ 、ＮＭＰ、ＮＨ4ＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ；ｅ）Ｎ−（２−ピリジニル）エチレンジアミ ン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｆ）Ｎ−（２−ピリジニル）エチレ ンジアミン、ＣＯ、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＰＰｈ3、ＤＩＥＡ、ＮＭＰ、ＮＨ4ＨＣ Ｏ3、Ｈ2Ｏ；ｇ）１Ｎ ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ 反応図式に従って、化合物Ｗ−１のごとき６−メトキシ−３，４−ジヒドロイ ソキノリンを、ディー・ジェイ・サル(D．J．Sall)およびジー・エル・グルン ワルド(G．L．Grnewald)がジャーナル・オブメディカル・ケミストリー(J．Med ．Chem)、１９８７、３０、２２０８−２２１６に記載した方法によって調製す る。イソキノリンを第三級アミンの存在下でハロ酢酸エステルで処理し、化合物 Ｗ−２に例示される２−酢酸エステルを得る。６−メトキシ化合物は、当該分野 で公知の方法、例えば、ＢＢｒ3を用いて、それを無水トリフルオロスルホン酸 によってトリフレートに変換する方法により、対応する６−ヒドロキシ化合物に 変換される。パラジウムを触媒としたカルボニル化反応により化合物Ｗ−５のご とき６−カルボキシ化合物を得、次いでそれを標準的アミド結合形成試薬を用い て、Ｎ−（２−ピリジニル）エチレンジアミンに例示されるアミンと共に縮合し 、化合物Ｗ−６のごとき所望のアミドを得る。鹸化により実施例Ｗの標題化合物 、Ｗ−７を得る。別法として、化合物Ｗ−に例示されるトリフレートとのパラジ ウムを触媒としたカルボニル化反応を、Ｎ−（２−ピリジニル）エチレンジアミ ンでトラップ(trap)し、鹸化の後Ｗ−７を得てもよい。 反応図式Ｘに、エム・ジェイ・フィッシャー(M．J．Fisher)ら、ＥＰ０６３５ ４９２に記載された、代表的フィブリノーゲン受容体拮抗物質である３，４−ジ ヒドロイソキノリナ−１−オン化合物の製法を提供する。 反応図式Ｘａ）１．ＬｉＮ（ＴＭＳ)2、２．ＣｌＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ、ＤＭＦ；ｂ）ＢＢｒ3、 ＣＨ2Ｃｌ2；ｃ）（ＣＦ3ＳＯ2）2Ｏ、ピリジン；ｄ）ＣＯ、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、 ＰＰｈ3、ＤＩＥＡ、ＮＭＰ、ＮＨ4ＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ；ｅ）Ｎ−（２−ピリジニル ）エチレンジアミン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｆ）Ｎ−（２−ピ リジニル）エチレンジアミン、ＣＯ、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＰＰｈ3、ＤＩＥＡ、Ｎ ＭＰ、ＮＨ4ＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ；ｇ）１Ｎ ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ 反応図式に従って、ディー・ジェイ・サル(D．J．Sall)およびジー・エル・グ ルンワルド(G．L．Grnewald)がジャーナル・オブメディカル・ケミストリー (J．Hed．Chem)、１９８７、３０、２２０８−２２１６に記載された方法によっ て調製した１−オキソ化合物Ｘ−１を、ＬｉＮ（ＴＭＳ）2のごとき塩基および ハロ酢酸エステルで処理し、化合物Ｘ−２に例示される２−酢酸エステルを得る 。次いで１−オキソ化合物を、反応図式Ｕと同様の一連の反応に付し、反応図式 Ｕに示した、対応する１−オキソアナローグを置換して、実施例Ｘの標題化合物 Ｘ−７を得る。反応図式Ｕと同様に、別法として、化合物Ｘ−４に例示されるト リフレートとのパラジウムを触媒としたカルボニル化反応を、Ｎ−（２−ピリジ ニル）エチレンジアミンで例示されるアミンでトラップすることにより、鹸化の 後、実施例Ｘの標題化合物Ｘ−７に例示されるアミドが得られる。 反応図式Ｙに、エム・ジェイ・フィッシャー(M．J．Fisher)ら、ＥＰ０６３５ ４９２に記載された、代表的フィブリノーゲン受容体拮抗物質である６−アシル アミノテトラリン化合物の製法を提供する。 反応図式Ｙ ａ）Ｎ−（２−ピリジニル）−β−アラニン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、Ｄ ＭＦ；ｂ）ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2 反応図式に従って、エム・ジェイ・フィッシャー(M．J．Fisher)ら、ＥＰ０６ ３５４９２に記載された方法に従って調製された、化合物Ｙ−１に例示される６ −アミノ２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−テトララ−１−オンを、Ｎ− （２−ピリジニル）−β−アラニンから得たカルボン酸の活性誘導体と共に縮合 し、脱エステル化の後、アミドＹ−２が得られる。 反応図式Ｚに、エム・ジェイ・フィッシャー(M．J．Fisher)ら、ＥＰ０６３ ５４９２に記載された、代表的フィブリノーゲン受容体拮抗物質である６−アミ ノアシルテトラリン化合物の製法を提供する。 反応図式Ｚａ）（ＣＦ3ＳＯ2）2Ｏ、ピリジン；ｂ）ＣＯ、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＰＰｈ3、Ｄ ＩＥＡ、ＮＭＰ、ＮＨ4ＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ；ｃ）Ｎ−（２−ピリジニル）エチレン ジアミン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｄ）Ｎ−（２−ピリジニル） エチレンジアミン、ＣＯ、 Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＰＰｈ3、ＤＩＥＡ、ＮＭＰ、ＮＨ4ＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ；ｅ）１ Ｎ ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ 反応図式に従って、エム・ジェイ・フィッシャー(M．J．Fisher)ら、ＥＰ０６ ３５４９２に記載された方法に従って調製した、化合物Ｚ−１に例示されるエト キシカルボニルメチル−６−ヒドロキシ−テトララ−１−オンを、無水トリフル 酸で処理して化合物Ｚ−２に例示されるトリフレートを得、それをパラジウム を触媒としたカルボニル化反応に付して化合物Ｚ−３のごときカルボン酸を得、 次いでそれをＮ−（２−ピリジニル）エチレンジアミンのごときアミンと共に縮 合して、脱エステル化の後、実施例Ｚ、Ｚ−５に例示される６−アミノアシル化 合物を得る。別法として、化合物Ｚ−２に例示されるトリフレートとのパラジウ ムを触媒としたカルボニル化反応を、Ｎ−（２−ピリジニル）エチレンジアミン でトラップ（trap)し、鹸化の後、実施例Ｚ、Ｚ−５に例示される、対応する６ −アミノアシル化合物を得てもよい。 反応図式ＡＡに、エム・エル・デニー(M．L．Denny)ら、ＥＰ０６５５４３９ に記載された、代表的フィブリノーゲン受容体拮抗物質である５−アシルアミノ ベンゾフラン化合物および５−アシルアミノジヒドロベンゾフラン化合物の製法 を提供する。 反応図式ＡＡ ａ）ＢｒＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＩ、ＴＨＦ；ｂ）ＤＢＵ、ＥｔＯＨ、 ２．ＨＣｌ、ＥｔＯＨ；ｃ）ＤｉＢＡＬ、−７８℃、ＴＨＦ；ｄ）ＮａＨＮ、Ｔ ＨＦ；ｅ）Ｈ2、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ；ｆ）Ｎ−（２−ピリジニル）−β −アラニン、ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、Ｅｔ3Ｎ、ＤＭＦ；ｇ）１Ｎ ＮａＯＨ、ＣＨ3 ＯＨ 反応図式に従って、化合物ＡＡ−１に例示される５−ニトロサリチルアルデヒ ドを、ハロ酢酸エステルで処理し、化合物ＡＡ−２に例示されるフェノキシ酢酸 エステルを得る。化合物ＡＡ−３に例示される２−アルコキシカルボニルフラン は、該アルデヒドを塩基、例えばＤＢＵで処理することにより得られる。２−ア ルコキシカルボニル基は、例えばＤｉＢＡＬによりアルデヒドに還元される。 ウィッチヒ反応によって得られた、化合物ＡＡ−５に例示される２−アクリル酸 エステルを、化合物ＡＡ−６に例示されるベンゾフラン−２−プロピオン酸エス テル、および化合物ＡＡ−７に例示されるジヒドロフラン−２−プロピオン酸エ ステルに還元する。次いでアミンＡＡ−６を、Ｎ−（２−ピリジニル）−β−ア ラニンのごときカルボン酸の活性誘導体と共に縮合し、脱エステル化の後、実施 例ＡＡの標題化合物、ＡＡ−８に例示されるアミドを得る。別法として、アミン ＡＡ−７を、Ｎ−（２−ピリジニル）−β−アラニンのごときカルボン酸の活性 誘導体と共に縮合し、脱エステル化の後、ＡＡ−９に例示されるアミドを得ても よい。 反応図式ＢＢ−１，ＢＢ−２およびＢＢ−３に、エム・エル・デニー(M．L．D enny)ら、ＥＰ０６５５４３９に記載された、代表的フィブリノーゲン受容体拮 抗物質である５−アミノアシルベンゾフラン化合物および５−アミノアシルジヒ ドロベンゾフラン化合物の製法を提供する。 反応図式ＢＢ−１ａ）ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ、イミダゾール、ＴＨＦ；ｂ）ＤｉＢＡＬ、−７８℃、Ｔ ＨＦ；ｃ、ＮａＨ、ＴＨＦ；ｄ）Ｈ2、５％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ；ｅ）Ｅｔ4ＮＦ 、ＴＨＦ 反応図式ＢＢ−２ａ）（ＣＦ3ＳＯ2）2Ｏ、ピリジン；ｂ）ＣＯ、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＰＰｈ3、Ｄ ＩＥＡ、ＮＭＰ、ＮＨ4ＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ；ｃ）Ｎ−（２−ピリジニル）エチレン ジアミン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｄ）Ｎ−（２−ピリジニル） エチレンジアミン、ＣＯ、 Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＰＰｈ3、ＤＩＥＡ、ＮＭＰ、ＮＨ4ＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ；ｅ）１ Ｎ ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ 反応図式ＢＢ−３ａ）（ＣＦ3ＳＯ2）2Ｏ、ピリジン；ｂ）ＣＯ、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＰＰｈ3、Ｄ ＩＥＡ、ＮＭＰ、ＮＨ4ＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ；ｃ）Ｎ−（２−ピリジニル）エチレン ジアミン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｄ）Ｎ−（２−ピリジニル） エチレンジアミン、ＣＯ、 Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＰＰｈ3、ＤＩＥＡ、ＮＭＰ、ＮＨ4ＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ；ｅ）１ Ｎ ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ 反応図式に従って、エム・エル・デニー(M．L．Denny)ら、ＥＰ０６５５４３ ９の方法で調製された化合物ＢＢ−１−１のごとき５−ヒドロキシベンゾフラン −２−カルボン酸を、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌで処理し、エステルのＴＢＤＭS誘導体 ＢＢ−１−２を得る。該エステルを化合物ＢＢ−１−３のごときアルデヒドに還 元する。ウィッチヒ反応により化合物ＢＢ−１−５に例示されるアクリル酸エス テルが得られる。接触還元によりベンゾフラン−２−酢酸エステルおよびジヒド ロベンゾフラン−２−酢酸エステルが得られる。それぞれのエステルのシリル エーテル基を当該分野で公知の方法により切断すると、化合物ＢＢ−１−６に例 示されるベンゾフラン−２−酢酸エステルおよび、化合物ＢＢ−１−７に例示さ れるジヒドロベンゾフラン−２−酢酸エステルが得られる。 反応図式ＢＢ−２およびＢＢ−３に示されるように、パラジウムを触媒とした カルボニル化反応を通して、それぞれのフェノールを化合物ＢＢ−２−９および ＢＢ−３−１３のごときカルボン酸に変換し得、それらをＮ−（２−ピリジニル ）エチレンジアミンのごときアミンと共に縮合して、脱エステル化の後、実施例 ＣＣの標題化合物（ＢＢ−２−１１）またはＤＤの標題化合物（ＢＢ−３−１５ ）が得られる。別法として、化合物ＢＢ−２−８またはＢＢ−３−１２に例示さ れるトリフレートとのパラジウムを触媒としたカルボニル化反応を、Ｎ−（２− ピリジニル）エチレンジアミンでトラップし、脱エステル化の後、対応する６− アミノアシル化合物、実施例ＣＣ（ＢＢ−２−１１）またはＤＤ（ＢＢ−３−１ ５）を得てもよい。 反応図式ＣＣにさらなる代表的フィブリノーゲン受容体鋳型の製法を記載する 。 反応図式ＣＣ ａ）Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、ＤＩＥＡ、ＣＨ3ＣＮ；ｂ）ＴＦＡ、 ＣＨ2Ｃｌ2；ｃ）５−［(ピリダ−２−イル)アミノ］ペンタン酸、ＥＤＣ、ＨＯ ＢＴ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｄ）１Ｎ ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、ＣＨ3ＣＮ 中間体ＣＣ−２の調製は、公知の３−アミノ−４−ペンチン酸エチル（ＷＯ９ ３／０７８６７）を、市販されているｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（ Ｂｏｃ−Ｇｌｙ）と、前に引用したボダンスキー(Bodansky)の文献に記載された 標準的ペプチド結合形成条件下でカップリングすることより始まる。この反応の 生成物を、Ｂｏｃ保護基の除去を達成させることが知られている酸性条件下で、 脱保護してＣＣ−２を得る。該条件は前に引用したボダンスキー(Bodansky)およ びグリーン(Green)の文献に記載されている。２つの中間体、ＣＣ−２および５ −［(ピリダ−２−イル)アミノ］ベンタノ酸を、標準的ペプチドカップリング条 件下でカップリングして得られたＣＣ−３を、ＴＨＦ水溶液中 の水酸化リチウムおよびＣＨ３ＣＮで加水分解するとＣＣ−４が得られる。 化合物の酸付加塩は、適当な溶媒中、標準的手法により、親化合物および過剰 量の塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸 、マレイン酸、クエン酸、またはメタンスルホン酸のごとき酸から調製される。 ある種の化合物は、許容され得る分子内塩または双性イオンを形成する。カチオ ン塩は親化合物を、適当なカチオンを含んだ過剰量の水酸化物、炭酸塩、または アルコキシドのごときアルカリ性試薬；あるいは適当な有機アミンで処理するこ とにより調製される。Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃａ++、Ｍｇ++およびＮＨ4 +のごと きカチオンは医薬上許容される塩中に存在する典型的なカチオンの具体例である 。 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体からなる医薬組 成物も提供する。従って、式（Ｉ）の化合物は医薬品の製造に使用してもよい。 本明細書中に前に記載した様に調製した式（Ｉ）の化合物の医薬組成物は、非経 口投与用に液剤または凍結乾燥散剤として製剤化してもよい。散剤は適当な希釈 剤または他の医薬上挙油される担体の添加によって使用前に復元してもよい。液 体製剤は、ｐＨ調節された、等張な水溶液であってもよい。適当な希釈剤の例と して、通常の平衡状態にあるセライン溶液、水、ｐＨ調節した酢酸ナトリウムま たは酢酸アンモニウム中の標準的５％デキストロースが挙げられる。該製剤は、 非経口投与に特に適しているが、経口投与に使用するか、または、通気用の定量 吸入剤または噴霧剤に含まれていてもよい。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、 ヒドロキシセルロース、アラビアガム、ポリエチレングリコール、マンニトール 、塩化ナトリウム、またはクエン酸ナトリウムのごとき賦形剤の添加が望ましい こともある。 他方、これら、化合物は、カプセル化または錠剤化されてもよく、あるいは経 口投与用の懸濁剤またはシロップとして調製されてもよい。医薬上許容される固 体または液体の担体を、組成物の増強または安定化、あるいは、組成物の調製を 促進するために加えてもよい。固体担体には、澱粉、乳糖、硫酸カルシウムニ水 塩、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、 アラビアガム、寒天またはゼラチンが含まれる。液体担体には、シロツプ、落花 生油、オリーブ油、セラインおよび水が含まれる。担体はまた、モノステアリン 酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのごとき徐放性物質を、単独また はロウと共に含んでいてもよい。固体担体の量は様々だが、好ましくは、用量単 位当たり約２０ｍｇないし約１ｇの間である。医薬製剤は錠剤形態の場合は粉砕 、混合、造粒、および要すれば圧縮；また、ハードゼラチンカプセル形態の場合 は、粉砕、混合および充填からなる通常の製薬技術に従って作られる。液体担体 が用いられる場合の調製は、シロップ、エリキシル、乳剤、あるいは水性または 非水性の懸濁剤の形態をとるであろう。該液体製剤は、直接経口投与されるか、 またはソフトゼラチンカプセルに充填される。 直腸投与用には、本発明の化合物をカカオ油、グリセリン、ゼラチンまたはポ リエチレングリコールのごとき賦形剤と組み合わせ、成形して坐薬にしてもよい 。 本明細書中に記載された化合物は、ビトロネクチン受容体の拮抗物質で、根本 病変が、ビトロネクチン受容体と相互作用するリガンドまたは細胞に起因する疾 患の治療に有用である。例えば、該化合物は、骨の細胞間質の消失が病変を作り 出す疾患の治療に有用である。ゆえに、本化合物は骨粗鬆症、過上皮小体症、ベ ージェット病、悪性の高カルシウム血症、骨転移により生じた骨変性病変、固定 または性ホルモン欠乏に起因する骨の喪失の治療に有用である。本発明の化合物 はまた抗腫瘍、抗炎症、抗血管新生および抗転移剤としても有用性を持ち、癌、 アテローム性動脈硬化症および再狭窄の治療にも有用であると考えられる。 該ペプチドは、薬物の濃度が骨吸収または他の該適応症を抑制するのに十分と なるような方法で患者に経口または非経口投与される。該ペプチドを含む医薬組 成物は患者の症状に合った方法で、約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇの経口用量 にて投与される。好ましくは、経口用量は約０．５ないし約２０ｍｇ／ｋｇであ ろう。急性症状の治療には、非経口投与が好ましい。水または通常のセライン中 の５％デキストロース中、または適当な賦形剤を加えた同様の製剤中の該ペプチ ドの静脈内注入が最も効果的であるが、筋肉内のボーラス注射もまた有用である 。典型的には、非経口用量は約０．０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ；好ましくは 、０．１および２０ｍｇ／ｋｇの間であろう。該化合物は１日に１ないし４回、 総 投与量が約０．４ないし４００ｍｇ／ｋｇ／日に達する量にて投与される。化合 物の正確な投与量および投与方法は、薬剤の血中濃度を治療効果を示すのに必要 な濃度と比較することで、当業者により容易に決定される。一定の薬理学的効果 を示すのに要する化合物の濃度を決定するために、該化合物を幾つかの生物学的 分析のうちの１つで検査してもよい。 ビトロネクチン結合の抑制 固相［3Ｈ」−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０のαVβ3への結合：緩衝液Ｔ（２ｍＭＣ ａＣｌ2および１％オクチルグルコシドを含む）中のヒト胎盤またはヒト血小板 のαVβ3（０．１−０.３ｍｇ／ｍＬ）を１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭＭｎＣｌ2、 １ｍＭ ＭｇＣｌ2（緩衝液Ａ）および０．０５％ＮａＮ3を含む緩衝液Ｔで希釈 し、直ちに９６ウェルのエリザ(ELISA)プレート［コ−ニング(Corning)、ニュー ヨーク(New York)、ニューヨーク州（NY）]に１ウェル当たり０．１ｍＬ添加し た。１ウェル当たり０．１−０．２μgのαVβ3を加えた。プレートを一晩４℃ にてインキュベートした。実験に際して、ウェルを緩衝液Ａで１回洗浄し、同じ 緩衝液中の３．５％ウシアルブミン血清０．１ｍＬと共に室温にて１時間インキ ュベートした。インキュベーションに続いて、ウェルを完全に吸引し、０．２ｍ Ｌの緩衝液Ａで２回洗浄した。 化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解して得た２ｍＭ貯蔵溶液を、化合物の最終濃 度が１００μＭになるように結合緩衝液（１．５ｍＭトリス−塩酸(ｐＨ７．４ ）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１Ｍ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｎＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣ ｌ2）で希釈した。次いでこの溶液を必要な最終化合物濃度にまで希釈した。種 々の濃度の、標識していない拮抗物質（０．０１−１００μＭ）をウェルに３回 加え、次いで５．０ｎＭの［3Ｈ」−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０（６５−８６Ｃｉ ／ミリモル）を加えた。 プレートを室温にて１時間インキュベートした。インキュベーションに続いて 、ウェルを完全に吸引し０．２ｍＬの氷冷した緩衝液Ａで、ウェルを次々に１回 洗浄した。受容体を０．１ｍＬの１％ＳＤＳで可溶化し、結合した［3Ｈ」−Ｓ Ｋ ＆Ｆ−１０７２６０を、ベックマン(Beckman)ＬＳ液体シンチレーションカウン ターで、３ｍＬレディー・セーフ(Ready Safe)を加えて、効率４０％で液体シン チレーションを測定することにより決定した。[3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０ の非特異的結合は２μＭ ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の存在下で決定し、常に放射 性リガンドの総投入量の１％より少なかった。ＩＣ50（[3Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０ ７２６０の結合を５０％抑制する拮抗物質の濃度）は、ルンドン(LUND0N)−２プ ログラムを修飾した非線形の最小二乗曲線の当てはめルーチンにより決定した。 Ｋｉ（拮抗物質の解離定数）は式： Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋｄ） ［式中、ＬおよびＫｄはそれぞれ［3Ｈ」−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の濃度およ び解離定数である］ に従って計算した。 本発明の化合物はビトロネクチンの［3Ｈ」−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０への結 合を、０．０１ないし２５マイクロモルの範囲内の濃度において抑制する。好ま しい化合物は、ビトロネクチンの結合を１マイクロモルより少ない濃度で抑制す る。 本発明の化合物は、ＥＰ ５２８ ５８７に開示された陥凹(pit)形成試験のご とき、骨形成抑制を評価するための当該分野で標準的な分析によって、in vitro および in vivoの骨吸収についても検査されるが、この分析は、ラット破骨細胞 の代わりにヒト破骨細胞を用い、ウロンスキー(Wronski)ら、セルズ・アンド・ マテリアルズ(Cells and Haterials)１９９１、サプリメント１、６９−７４に 記載された卵巣を摘出したラットモデルを用いて実施してもよい。 副甲状腺摘出ラットモデル 各実験グループはオスのスプレーグ・ドーリー(Sprague-Dawley)ラット５−６匹 からなる。使用の７日前に［売り主、タコニック・フアームズ(TaconicFarms)に よって］ラットの副甲状腺を摘出する。使用の２４時間前に、全血のイオン化カ ルシウムの循環レベルを、静脈穿刺によって尾から採血しへパリン処理 したチューブに入れた直後に測定する。イオン化Ｃａのレベル［チバ−コーニン グ(Chiba-Corning)モデル６３４カルシウムｐＨアナライザーにより測定］が２ １．２ｍＭ／Ｌであればラットを実験に組み入れる。次いでラットにカルシウム 除去食および脱イオン水を与える。実験開始時のラットの体重は約１００ｇであ った。ベースラインのＣａレベルを測定し、ラットにコントロールビヒクル（セ ライン）または化合物（セラインに溶解）を静脈内（尾の静脈）にボーラス注射 で１回投与し、直後にヒト副甲状腺ホルモン１−３４ペプチド（ｈＰＴＨ１−３ ４、用量セライン中に０．２ｍｇ／ｋｇ／０．１％ウシ血清アルブミン、バヘム (Bachem)、Ｃａ、またはＰＴＨビヒクルを１回皮下注射する。ＰＴＨに対するカ ルシウム血症の反応（およびこの反応に対する化合物の影響）を化合物／ＰＴＨ の投与２時間後に測定する。 ラット尺骨ドリフト(drift)モデル 各実験グループは、実験開始時の体重約３０−４０ｇのオスのスプレーグ−ドー リー(Sprague-Dawley)またはウィスター(Wistar)ラット８−１０匹からなる。被 検薬を適当な投与経路で１日１回または数回７日間に渡り投与する。初回投与の 前に、骨形成表面の位置を形成時に標識する蛍光マーカー（テトラサイクリン２ ５ｍｇ／ｋｇ、またはカルセイン１０ｍｇ／ｋｇ）を１回投与した。化合物の投 与終了後、ラットを殺して両方の前脚を肘から切断し、足を足首で切除して皮膚 を除いた。サンプルを凍結しミクロトームのチャック(chuck)上に垂直に乗せた 。冷却器中で尺骨骨幹部を横に切断した。骨吸収の速度は、形態計測学的(morph ometrically)に皮質骨(cortical bone)の中央背側部分（medial-dorsalportion) で測定した。測定は以下の通りに行った：骨膜表面で吸収された骨の量は、０日 目に骨内膜の骨形成表面に取り込まれた蛍光標識に向かって骨膜表面が進んだ距 離と等しく；この距離は７日目の標識と骨膜表面間の骨の幅を０日目の幅から引 くことで算出され；この結果を７で割ると吸収速度がミクロン／日の単位で算出 される。 ヒト破骨細胞吸収アッセイ[ピット・アッセイ(PIT Assay)] ・分別量の破骨巨大細胞腫由来の細胞懸濁液を、液体窒素保存液から取り出し、 ３７℃にて急速に温め、ＲＰＭＩ−１６４０培地中で、遠心分離（１０００ｒｐ ｍ、４℃にて５分間）により洗浄する。 ・培地を吸引し、ＲＰＭＩ−１６４０培地に１：３に希釈したハツカネズミの抗 ＨＬＡ−ＤＲ抗原に入れ換える。氷上で３０分間インキュベートし、細胞懸濁液 を頻繁に攪拌する。 ・細胞を冷却したＲＰＭＩ−１６４０で遠心分離（１０００ｒｐｍ、４℃にて５ 分間）により２回洗浄し、滅菌した１５ｍｌの遠心管に移す。単核細胞の数は、 改良型ノイバウウアー・カウンティング・チェンバー(Neubauer countingchambe r)で数える。 ・ヤギの抗マウスＩｇＧでコーティングした十分な数の磁性ビーズ（５個／単核 細胞）を貯蔵瓶から取り出して５ｍｌの新鮮培地に入れた(これで有毒なアジド 保存液が洗い流される)。磁石上でビーズを固定することにより培地を除去し、 新鮮な培地に入れ換える。 ・ビーズを細胞と混合し、懸濁液を氷上で３０分間インキュベートする。懸濁液 は頻繁に攪拌する。 ・ビーズでコーティングした細胞は磁石上に固定され、残りの細胞（破骨細胞の 多い分画）を滅菌した５０ｍｌの遠心管に注入する。 ・捕捉された破骨細胞を除去するために、ビーズでコーティングした細胞に新鮮 培地を加える。この洗浄工程を１０回繰り返す。ビーズでコーティングした細胞 は廃棄される。 ・破骨細胞は大口径のディスポーザブルプラスチックパスツールを用いて試料を カウンティングチャンバーに入れ、チャンバー中で数えた。 ・細胞を遠心分離によりペレット状にし、１０％胎児ウシ血清および１．７ｇ／ ｌの重炭酸ナトリウムを添加したＥＭＥＭ培地中で、破骨細胞密度を１．５ｘ１ ０４／ｍｌに調節した。 ・３ｍｌ分別量の細胞懸濁液（１処理当たり）を１５ｍｌの遠心管に注入する。 細胞を遠心分離によりペレット状にする。 ・各管に３ｍｌの適当な処理薬を加える（ＥＭＥＭ培地中で５０μＭに希釈）。 適当なビヒクルコントロール、陽性コントロール（１００μｇ／ｍｌに希釈され た８７ＭＥＭ１）およびアイソタイプ(isotype)コントロール（１００μｇ／ｍ ｌに希釈されたＩｇＧ２ａ）も加える。３７℃にて３０分間インキュベートする 。 ・０．５ｍｌ分別量の細胞を４８−ウェルプレート中の滅菌した象牙質切片上に 散布し、３７℃にて２時間インキュベートした。それぞれの処理は４重にスクリ ーニングされる。 ・切片を温かいＰＢＳ（６ウェルプレート中に１０ｍｌ／ウェル）を６回換えて 洗浄し、次いで新鮮な処理剤またはコントロール剤中に入れる。３７℃にて４８ 時間インキュベートする。 酒石酸塩耐性酸ホスファターゼ［トラップ(ｔｒａｐ)］法（破骨細胞系の細胞に 対する選択的ステイン） ・切片をリン酸でｐＨ調節したセラインで洗浄し（０．２Ｍカコジル酸ナトリウ ム中の）２％グルテルアルデヒド中に５分間固定する。 ・切片を水で洗浄しＴＲＡＰ緩衝液中で３７℃にて５分間インキュベートする。 ・冷水で洗浄後、切片を冷アセトン／ファストレッドガーネット中で４℃にて５ 分間インキュベートする。 ・過剰な緩衝液を吸引し、切片を水洗した後空気乾燥する。 ・ＴＲＡＰ陽性の破骨細胞を明視野顕微鏡検査で数え、次いで音波処理により象 牙質から取り除く。 ・陥凹容積をニコン／レーザーテック(Nikon/Lasertec)ＩＬＭ２１Ｗ共焦点顕微 鏡を用いて決定する。 ＲＧＤを媒介とするＧＰIIＢ−IIIＡ結合の抑制 ＧＰIIb-IIIaの精製 １０単位の古い、洗浄されたヒトの血小板（赤十字より入手）を、３％オクチ ルグルコシド、２０ｍＭトリス−塩酸、ｐＨ７．４、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、２ ｍＭＣａＣｌ2中で４℃にて２時間緩やかに攪拌して溶解した。細胞分解産物を １００，０００ｇにて１時間遠心分離した。得られた上澄液を、２０ｍＭトリス −塩酸、ｐＨ７．４、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ2、１％オクチル グルコシド（緩衝液Ａ）で予め平衡状態にした５ｍＬレンズマメレクチンセファ ロース４Ｂカラム［イー・ワイ・研究所(E.Y.Labs)］にかけた。２時間インキュ ベートした後、カラムを５０ｍＬの冷たい緩衝液Ａで洗浄した。レクチンの残っ たＧＰIIb-IIIaを１０％デキストロースを含んだ緩衝液Ａで溶出した。全工程を ４℃にて実施した。得られたＧＰIIb-IIIaの純度は、ＳＤＳポリアクリルアミド ゲル電気泳動により＞９５％であることが示された。 ＧＰIIb-IIIaのリポソームへの取り込み ホスファチジルセリン（７０％）およびホスファチジルコリン（３０％）［ア バンティー・ポーラー・リピッズ(Avanti polar lipids)］の混合物を窒素気流 下、ガラス管壁上で乾燥させた。精製したＧＰIIb-IIIaを最終濃度０．５ｍｇ／ ｍＬに希釈し、蛋白質：リン脂質の比が１：３（ｗ：ｗ）になるようにリン脂質 と混合した。混合物を再懸濁し、超音波浴にて５分間音波処理した。混合物を１ ２，０００−１４，０００以下の分子量をカットする透析チューブを用い、１０ ００倍量の過剰な５０ｍＭトリス−塩酸、ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、 ２ｍＭ ＣａＣｌ2（２回交換）の存在下で透析した。ＧＰIIｂ−IIIaを含んだリ ポソームを１２，０００ｇにて１５分間遠心分離し、最終蛋白質濃度約１ｍｇ／ ｍＬになるよう透析緩衝液に再懸濁した。リポソームは必要になるまで−７０℃ にて保存した。 ＧＰIIb-IIIaへの競合結合 フィブリノーゲン受容体（ＧＰIIb-IIIa）への結合をＲＧＤタイプリガンドと して［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を使用して間接競合結合法により検査し た。結合検査は９６−ウェルの濾過プレート［ミリポア・コーポレーション(Mil lipore Corporation)、ベッドフォード(Bedford)、マサチューセッツ州 (MA)］中で０．２２μｍの親水性デュラポア(durapore)膜を用いて実施した。非 特異的結合を防止するため、ウェルを予め０．２ｍＬの１０μｇ／ｍＬポリリジ ン［シグマ・ケミカル社(Sigma Chemical Co.)、セント・ルイス(st.Louis)、ミ ズーリー州(MO)］で室温にて１時間コーティングした。種々の濃度の標識されて いないベンゾジアゼピンをウェルに４回加えた。「3Ｈ」−ＳＫ＆Ｆ−１０７２ ６０を最終濃度が４．５ｎＭになるように各ウェルに入れ、次いでリポソームを 含んだ１μｇの精製した血小板ＧＰIIb-IIIaを加えた。混合液を室温にて１時間 インキュベートした。ＧＰIIb-IIIaの結合した［3Ｈ」−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６ ０を結合していないものからのミリポア濾過マニホルドを用いて濾別し、次いで 氷冷した緩衝液により洗浄した（それぞれ０．２ｍＬで２回）。フィルターに残 った結合放射能は１．５ｍＬのレディー・ソルブ(Ready Solve)［ベックマン・ インスツルメント(Beckman Instruments)、フラートン(Fullerton)、カリフォル ニア州(CA)］中でべックマン液体シンチレーションカウンター（モデルＬＳ６８ ００）により効率４０％で計測した。非特異的結合は、２μＭの標識されていな いＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の存在下で測定され、常に試料に加えられた総放射能 の０．１４％よりも少なかった。全てのデータポイントは４回の測定結果の平均 値である。 競合結合データは非線形最小二乗曲線への当てはめ法により分析した。この方 法により拮抗物質のＩＣ50（平衡状態において［3Ｈ」−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６ ０の非特異的結合を５０％抑制する拮抗物質の濃度）が提供される。チェン(Che ng)およびプルソフ(Prusoff)の式： Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋｄ） ［式中、Ｌは競合結合検査に用いた［3Ｈ」−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の濃度（ ４．５ｎＭ）であり、Ｋｄは［3Ｈ」−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の解離定数で、 スキャッチャード(Scatchard)の分析によれば４．５ｎＭである］ によればＩＣ50は平衡解離定数(Ki)と関連がある。 本発明の好ましい化合物は、ビトロネクチン受容体に対しフィブリノーゲン受 容体に対するのと比べて４：１以上の親和性を持つ。より好ましい化合物の活性 の比は１０：１以上である。 血管平滑筋細胞移動検査 本発明の化合物の、血管形成術後に典型的に起こるような動脈の再狭窄に対す る予防能力を評価するために、動脈または静脈内の平滑筋組織の移動および増殖 の抑制能力について検査を行った。 ラットまたはヒトの動脈平滑筋細胞を使用した。細胞移動は８μｍの穴のあい たポリカーボネート膜［コスター（Costar)］を用いてトランスウェル(Transwel l)細胞培養容器中でモニターした。フィルターの下面はビトロネクチンでコーテ ィングされていた。細胞は０．２％ウシ血清アルブミンを添加したＤＭＥＭに２ ．５−５．０ｘ１０６細胞／ｍＬの濃度で懸濁し、予め様々な濃度の試験化合物 で２０℃にて２０分間処理してあった。溶媒を単独でコントロールとして用いた 。０．２ｍＬの細胞懸濁液を容器の上部に入れた。下部には０．２％ウシ血清ア ルブミンを添加した０．６ｍＬのＤＥＭＥＭを入れた。インキュベーションは３ ７℃にて９５％空気５％ＣＯ2の気流下で２４時間実施した。インキュベーショ ン後、フィルター上面の移動していない細胞をそっと削り取った。次いでフィル ターをメタノール中に固定し、１０％ギームザ染色で染色した。移動は、ａ）フ ィルターの下面に移動した細胞の数を数えるかまたはｂ）染色された細胞を１０ ％酢酸で抽出した後、６００ｎＭでの吸収を測ることにより測定した。 実施例 核磁気共鳴スペクトルを２５０または４００ＭＨｚにて、それぞれブルーカー ・エイ・エム(Bruker AM)２５０またはブルーカー・エイ・シー(BrukerAC)４０ ０スペクトロメーターを用いて記録した。ＣＤＣｌ3はジューテリオクロロホル ム、ＤＭＳＯ−ｄ6は、ヘキサジューテリオジメチルスルホキシド、そしてＣＤ3 ＯＤは、テトラジューテリオメタノールである。化学シフトは内部標準のテトラ メチルシランからの低磁場方向へのシフトをｐｐｍ（δ）で表示した。 ＮＭＲデータの略号は以下の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線 、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ａ ｐｐ＝みかけの、ｂｒ＝幅広の、ＪはＮＭＲのカップリング定数がヘルツで測定 されることを意味する。赤外（ＩＲ）スペクトルは、パーキン−エルマー(Perki n-Elmer)６８３赤外スペクトロメーターの透過モードで記録した。ＩＲ吸収帯の 位置は波数の逆数（ｃｍ-1）で表示した。マススペクトルはＶＧ ７０ＦＥ、Ｐ Ｅ Ｓｙｘ ＡＰＩ III装置、またはＶＧ ＺＡＢ ＨＦ装置のいずれかにより、速 原子衝撃（ＦＡＢ）法またはエレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて測 定した。元素分析は、パーキン・エルマー(Perkin-Elmer)２４０Ｃ元素分析装置 を用いて行った。融点はトーマス−フーバー(Thomas-Hoover)融点測定装置によ り測定し補正は行わなかった。全ての温度は摂氏で表示した。 薄層クロマトグラフィーにはアナルテック・シリカ・ゲル・ジー・エフ(Analt ech Silica Gel GF)およびイー・メルク・シリカ・ゲル(E.MerckSilica Gel)６ ０Ｆ−２４５薄層プレートが用いられた。フラッシュおよび重カ方向のクロマト グラフィーは共にイー・メルク・キーセルゲル(E.MerckKieselgel)６０（２３０ −４００メッシュ）シリカゲル上で実施した。分析用および分取用ＨＰＬＣはレ イニン(Rainin)またはベックマン(Beckman)クロマトグラフ上で実施した。ＯＤ Ｓはジョーンズ・クロマトグラフィー(JonesChromatography)、リトルトン(Litt leton)、コロラド(Colorado)が作成した平均５μの粒子からなるオクタデシルシ リル誘導体シリカゲルクロマトグラフ用保 ジビニルベンゼン）クロマトグラフ用保持体であり、ハミルトン(Hamilton)社、 珪藻シリカからなる濾過助剤でＡｒ、マンビル(Manville)社、デンバー(Denver) 、コロラド(Colorado)の登録商標である。 （±）−７−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル-３− オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２-酢酸メチルおよび（±）− ７−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−フェニルエ チル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２-酢酸メチルは、ボンディネル(Bond inell)ら、ＷＯ９３／０００９５の方法に従って調製した。３−（ブロモメチル ）−４−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび（Ｓ）−７−カルボキシ−２ ，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸メチルはボンディネル(Bondinell)ら、ＷＯ９５／１８６ １９の方法に従って調製した。 中間化合物の調製 調製Ａ ３−［３，４−ジヒドロ−８−カルボキシ−１−メチル−２，５−ジオキソ−１ Ｈ−１，４−べンゾジアゼピン］−４−プロパン酸べンジルの調製 ａ）４−ヨード−２−アミノ安息香酸 ４−ヨード−２−ニトロトルエンをサッソン(Sasson)ら、ジャーナル・オブ・ オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)、１９８６、５１、２８８０−８３ に従って酸化して４−ヨード−２−ニトロ安息香酸を得、次いで鉄および酢酸を 用いてニトロ基を還元して標題化合物を得る。 ｂ）７−ヨードイサト酸無水物 調製Ａ（ａ）の化合物(２６．３ｇ)０．１モル)、Ｎａ2ＣＯ3（１０．６ｇ、 ０．１モル）およびＨ2Ｏ（２５０ｍＬ）の機械攪拌した氷***液に、滴加漏斗 を通して１．９３Ｍ ＣＯＣｌ2のトルエン（８０ｍＬ）中溶液を徐々に加える。 ２時間後、沈殿生成物を濾過により単離し、その固体をＨ2Ｏ(２００ｍＬ)、Ｅ ｔＯＨ：Ｅｔ2ｏの１：１の混合液(３００ｍＬ)、およびＥｔ2Ｏ（２００ｍＬ） で続けて洗浄し、真空乾燥して標題化合物を得る。 ｃ）ベンジルＮ−（２−アミノ−４−ヨードベンゾイル）−β−アラニン マグネットスターラーで攪拌した調製Ａ（ｂ）の化合物(５．０ｇ、０．０１ ７３モル)、β−アラニンベンジルエステルトシレート(５．８５ｇ)０．０１７ ６モル)、およびＤＭＡＰ（０．５ｇ、０．００４１モル）のピリジン（３５ｍ Ｌ）中溶液を８０℃にて２時間加熱する。反応混合液を室温まで放置冷却し、濃 縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、１０％硫酸第二銅 (２ｘ５０ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ3（１ｘ５０ｍＬ）および食塩水（１ｘ５０ｍ Ｌ）で続けて洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフ ィー（シリカゲル、１：１ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）の後、標題化合物を得る。 ｄ）ベンジルＮ−（２−メチルアミノ−４−ヨードベンゾイル）−β−アラニン マグネットスターラーで攪拌した調製Ａ（ｃ）の化合物 (２．０ミリモル)、２ ，６−ルチジン（０．３５ｍＬ、３．０ミリモル）およびＣＨ3Ｉ（０．１９ｍ Ｌ、３．０ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液を、５０℃にて１５時間加熱 する。反応混合液を室温まで放置冷却し濃縮する。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（ ７５ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸 (１ｘ５０ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ3（１ｘ ５０ｍＬ）および食塩水（１ｘ５０ｍＬ）で続けて洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4） し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント３５−６ ５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の後、標題化合物を得る。 ｅ）３−［３，４−ジヒドロ−８−ヨード−１−メチル−２，５−ジオキソ−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン］−４−プロパン酸ベンジル 冷たく (−３０℃)、マグネットスターラーで攪拌した、調製Ａ（ｄ）（０． ３０５ｇ、０．６９ミリモル）およびＥｔ3Ｎ（０．１４４ｇ、１．０４ミリモ ル）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中溶液に臭化α−ブロモアセチル（０．０９ｍＬ、 １．０４ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）溶液をアルゴン気流下で徐々に加え る。反応混合液を放置して室温まで温め、２時間攪拌する。反応混合液を ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸（１ｘ５０ｍＬ）、飽和Ｎａ ＨＣＯ3（１ｘ５０ｍＬ）で続けて洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃 縮する。得られた残渣をＤＭＦ（３ｍＬ）で希釈し、滴加漏斗を通して０℃に冷 却したＮａＨ（２５ｍｇ、１．０４ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中スラリーに 加える。２時間攪拌後、反応混合液を氷冷した１０％クエン酸溶液（５０ｍＬ） に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和Ｎ ａＨＣＯ3（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮し 、クロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント４０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘ キサン）の後、標題化合物を得たる ｆ）３−［３，４−ジヒドロ−８−カルボキシ−１−メチル−２，５−ジオキソ −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン］−４−プロパン酸ベンジル 調製Ａ（ｅ）の化合物（３．２ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2 (０．１６ミリ モル)、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン（０．６４ ミリモル）のＤＭＳＯ（２０ｍ）中溶液を一酸化炭素バルーン下で１８時間６５ ℃に加熱する。反応混合液を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2 で抽出する。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し 、濃縮して、クロマトグラフィー（シリカゲル）の後、標題化合物を得る。 調製Ｂ エチル３−［４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（ ６Ｈ）−１−メチル−６−オキソ−９−カルボキシ−５−プロパン酸 ａ）エチルＮ−（２−アミノ−４−ヨードベンゾイル）−β−アラニン マグネットスターラーで攪拌した調製Ａ（ｂ）の化合物 (０．０１７３モル) 、β−アラニンエチルエステル塩酸塩 (０．０１７３モル)、およびＤＭＡＰ（ ０．５ｇ、０．００４１モル）のピリジン（３５ｍＬ）中溶液を、８０℃にて２ 時間 加熱する。反応混合液を室温まで放置冷却して濃縮する。得られた残渣をＥｔＯ Ａｃ（１００ｍＬ）に溶解し、１０％硫酸第二銅（２ｘ５０ｍＬ）、飽和ＮａＨ ＣＯ3（１ｘ５０ｍＬ）および食塩水（１ｘ５０ｍＬ）で続けて洗浄し、濾過し 、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の 後、標題化合物を得る。 ｂ）３−［３，４−ジヒドロ−８−ヨード−２，５−ジオキソ−１Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン］−４−プロパン酸エチル マグネットスターラーで攪拌した、調製Ｂ（ａ）（０．６９ミリモル）および Ｅｔ3Ｎ（０．１４４ｇ、１．０４ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の冷た い（−３０℃）溶液に臭化α−ブロモアセチル（０．０９ｍＬ、１．０４ミリモ ル）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）溶液をアルゴン気流下で徐々に加える。反応混合液 を放置して室温まで温め、２時間攪拌する。混合液をＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）で 希釈し、１０％クエン酸（１ｘ５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（１ｘ５０ｍＬ） で続けて洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮する。得られた残渣をＤ ＭＦ（３ｍＬ）で希釈し、滴加漏斗を通して０℃に冷却したＮａＨ（２５ｍｇ） １．０４ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中スラリーに加える。２時間攪拌後、反 応混合液を氷冷した１０％クエン酸溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（ ３ｘ４０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3（１ｘ５０ｍＬ ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シ リカゲル）の後、標題化合物を得る。 ｃ）３−［３，４−ジヒドロ−８−ヨード−２−チオキソ−５−オキソ−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン］−４−プロパン酸エチル 調製Ｂ（ｂ）の化合物（１．０ｇ、２．４９ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ） 中溶液に窒素気流下、室温にてローエソン試薬（１．０ｇ）を加え、反応溶液を ５０℃にて２時間加熱する。反応混合液を室温まで放置冷却し、濃縮する。得ら れた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、４０−６０％ＥｔＯＨ／ヘ キサン）により精製して標題化合物を得る。 ｄ）３−［４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６ Ｈ）−１−メチル−６−オキソ−９−ヨード］−５−プロパン酸エチル 激しく撹拌したＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中における調製Ｂ（ｃ）の化合物 (０ ．９５ｇ、２．２７ミリモル)、ＣＨ3Ｉ（０．２ｇ）およびテトラブチルアンモ ニウム硫酸水素塩の二層性溶液に、室温で２Ｎ ＮａＯＨ（１．２ｍＬ）を加え る。２時間後、層を分離し、水層を ＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄する。合わせた有機層を乾燥 (Ｎａ2ＳＯ4)、濾過および濃縮する。得られた残渣をトルエン（１０ｍＬ）中 に溶解し、プロパルギルアミン（０．６４ｍＬ）およびピリジン塩酸塩（０．２ ３ｇ）と反応させる。反応物を６時間熱還流し、室温まで冷却し、濃縮して、ク ロマトグラフィー（シリカゲル、 ＥｔＯＡｃ）の後、標題化合物を得る。 ｅ）３−［４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６ Ｈ）−１−メチル−６−オキソ−９−カルボキシ］−５−プロパン酸エチル 調製Ｂ（ｄ）の化合物（３．２ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．１６ミリ モル）および１，１'−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン（０．６４ミ リモル）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中溶液を一酸化炭素バルーン下、６５℃にて１ ８時間加熱する。反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ2 Ｃｌ2（３ｘ）で抽出する。合わせた有機層をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥 (Ｎａ2ＳＯ4)、濾過および濃縮して、クロマトグラフィー（シリカゲル）の後 、標題化合物を得る。 調製Ｃ ４−（１−ピペラジニル）−１−ピペリジン酢酸エチルの調製 ａ）４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１− ピペリジン酢酸エチル 標題化合物は、１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［アルドリッチ(A ldrich)］および４−オキソ−１−ピペリジン酢酸エチル、ポーター(Porter)ら 、ＥＰ０５４２３６３Ａ２より、ポーター(Porter)ら、ＥＰ０５４２３６３Ａ２ の方法に従ってＮａＢＨ3ＣＮと共に還元的アミノ化に付すことにより調製され る。 ｂ）４−（１−ピベラジニル）−１−ピペリジン酢酸エチル 調製Ｃ（ａ）のおよび４Ｍ ＨＣｌのジオキサン／ＣＨ2Ｃｌ2中溶液を室温に て１８時間攪拌する。反応混合液を濃縮して、標題化合物を塩酸塩として得る。 調製Ｄ３−クロロ−１（２−ピリジニル）プロピルアミンの調製 ａ）３−［（１−オキソ−２−ピリジニル）アミノ］−１−プロパノール ３−アミノ−１−プロパノール、２−クロロピリジン−Ｎ−オキシド塩酸塩、 およびＮａＨＣＯ3のｎ−ブタノール中混合溶液を１００℃に１８時間加熱する 。混合液を濾過し、濃縮し、ＮａＨＣＯ3水溶液およびＥｔＯＡｃに分配する。 水層をＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、精製して標題化合物を得る。 ｂ）３−（２−ピリジニル）アミノ−１−プロパノール 調製Ｄ（ａ）の化合物、ギ酸カリウム、および１０％Ｐｄ／ＣのＣＨ3ＯＨ中 混合液を加熱して、アルゴン下で４８時間還流する。混合液を濾過し、クロマト グラフィーによって精製して標題化合物を得る。 ｃ）３−（２−ピリジニル）プロピルアミン 調製Ｄ（ｂ）の溶液をＣＨ2Ｃｌ2中の塩化チオニルで１８時間処理する。混合 液を濃縮して標題化合物を得る。 調製Ｅ ４−［４−（２−アミノエチル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジン酢酸エ チルの調製 ａ）４−［４−（２−（ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−１−ピペラジニ ル］−１−ピペリジン酢酸エチル ４−［２−（ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−ピペラジンで１−ベンジ ルピペラジンを、１，１−ジメチルエチル４−オキソ−１−ピベラジン酢酸塩の 代わりに４−オキソ−１−ピペリジン酢酸エチルで置き換える以外は、ポーター (Porter)ら、ＥＰ０５４２３２３Ａ２の一般的手法に従って、標題化合物が得ら れる。 ｂ）４−［４−（２−アミノエチル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジン酢 酸エチル 調製Ｅ（ａ）の化合物をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理して標題化合物を得る。調製Ｆ １−ヒドロキシ−４−［４−（２−アミノエチル）−１−ピペラジニル］シクロ ヘキサン酢酸エチルの調製 ４−オキソ−１−ピペリジン酢酸エチルの代わりに１−（ヒドロキシ）シクロ ヘキサン酢酸エチルで置き換える以外は、調製Ｅの手法に従って標題化合物を得 る。調製Ｇ Ｎ−「２−（ピリジニル）アミノ］ブチル酸の調製 調製Ｖ（ｂ）の化合物の代わりにＮ−（１−オキソ−２−ピリジニル）アミノ ブチル酸、トートレラ(Tortorella)ら、ガゼッタ・キミカ・イタリアーナ(Gazz. Chim.Ital.)、１９６７、９７、８５−９５で置き換える以外は、調製Ｖ（ｃ） の手法に従って標題化合物を得る。 調製Ｈ ２−（４−ヒドロキシブタ−１−イルアミノ）ピリジンの調製 ａ）２−（４−ヒドロキシブタ−１−イルアミノ）ピリジン−Ｎ−オキシド ４−アミノ−１−ブタノール (１．７６ｇ、２０ミリモル)、２−クロロピリ ジンＮ−オキシド塩酸塩 (３．９８ｇ、２４ミリモル)、およびＮａＨＣＯ3（８ ．４０ｇ、１００ミリモル）のｔｅｒｔ−アミルアルコール（５０ｍＬ）中の混 合液を、アルゴン気流下で、還流下加熱する。４８時間後、反応溶液を冷却し、 ＥｔＯＨで希釈し、濾過し、濃縮する。残渣をトルエンから再濃縮し、クロマト グラフィー（シリカゲル）に付して標題化合物を得る。 ｂ）２−（４−ヒドロキシブタ−１−イルアミノ）ピリジン 激しく攪拌した、調製Ｈ（ａ）の化合物 (１．８２ｇ、１０ミリモル)、ギ酸 アンモニウム (３．１５ｇ、５０ミリモル)、および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０．６ ４ｇ、１０ミリモル）の無水エタノール（５０ｍＬ）中混合液を４０℃にて一晩 を水（５０ｍＬ）および ＣＨＣｌ3（５０ｍＬ）に分配する。層を分離し、水層をＣＨＣｌ3で抽出する。 合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ シリカゲル）に付して標題化合物を得る。 調製Ｉ ５−［(ピリダ−２−イル) アミノ］ペンタン酸の調製 ａ）エチル５−［(ピリダ−２−イル) アミノ］ペンテノエートＮ−オキシド ５−アミノペンタン酸エチル (２．９ｇ、２０ミリモル)、２−クロロピリジ ンンＮ−オキシド塩酸塩 (３．８９ｇ、２４ミリモル)、およびＮａＨＣＯ3（８ ．４０ｇ、１００ミリモル）のｔｅｒｔ−アミルアルコール（５０ｍＬ）中混合 液をアルゴン気流下、還流下加熱する。４８時間後、反応溶液を冷却し、ＥｔＯ Ｈで希釈し、濾過し、濃縮する。残渣をトルエンから再濃縮し、クロマトグラフ ィー（シリカゲル）に付して標題化合物を得る。 ｂ）５−［（ピリダ−２−イル）アミノ］ペンタン酸エチル 激しく攪拌した、調製Ｉ（ａ）の化合物（２．３８ｇ、１０ミリモル）、ギ酸 アンモニウム（３．１５ｇ、５０ミリモル）、および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０．６ ４ｇ、１０ミリモル）の無水エタノール（５０ｍＬ）中混合液を４０℃にて一晩 を水およびＣＨＣｌ3に分配する。層を分離し、水層をＣＨＣｌ3で抽出する。 合わせた有機層を乾燥 （Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮する。クロマトグラフィー（シリカゲル）により標題化 合物を得る。 ｃ）５−［（ピリダ−２−イル）アミノ］ペンタン酸 調製Ｉ（ｂ）の化合物（４４４ｍｇ、２．０ミリモル）、１．０Ｎ ＬｉＯＨ( ３．０ｍＬ、３．０ミリモル)、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および Ｈ2Ｏ（７ｍＬ）の混合液を室温にて一晩撹拌し、次いで濃縮する。残渣をＨ2Ｏ （５ｍＬ）に溶解し、１．０Ｎ ＨＣｌで中和する。沈殿を回収し、真空乾燥し て標題化合物を得る。 調製Ｊ ４−［Ｎ−ピリダ−２−イル−Ｎ−（トルエンスルホニル）アミノ］ブタナール オキシムの調製 ａ）２−［３−（ピリダ−２−イル）アミノプロパ−１−イル］−１，３−ジオ キソランＮ−オキシド ２−（３−アミノプロピル）−１，３−ジオキソラン (１００ミリモル)、２ −クロロピリジンＮ−オキシド塩酸塩 (１２０ミリモル)、およびＮａＨＣＯ3（ ５００ミリモル）のｔｅｒｔ−アミルアルコール（２５０ｍＬ）中混合物をアル ゴン下で還流下、加熱する。完了後、反応液を冷却し、ＥｔＯＨで希釈し、濾過 し、濃縮する。残渣をトルエンから再濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル ）に付して標題化合物を得る。 ｂ）２−［３−（ピリダ−２−イル）アミノプロパ−１−イル］−１，３−ジオ キソラン 激しく撹拌した、調製Ｊ（ａ）の化合物 (６０ミリモル)、ギ酸アンモニウム( ３００ミリモル)、および１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ミリモル）の無水ＥｔＯＨ よって濾過する。濾液を濃縮し、残渣をＨ2ＯおよびＣＨＣｌ3に分配する。層を 分離し、水層をＣＨＣｌ3で抽出する。合わせた有機層を乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、 濃縮する。クロマトグラフィー（シリカゲル）によって標題化合物を得る。 ｃ）２−［３−［Ｎ−ピリダ−２−イル−Ｎ−（トルエンスルホニル）アミノ］ プロパ−１−イル］−１，３−ジオキソラン 水素化ナトリウム（５５ミリモル）を、調製Ｊ（ｂ）の化合物（５０ミリモル ）および４−トルエンスルホニル塩化物（５５ミリモル）の乾燥TＨＦ（２００ ｍＬ）中溶液に、注意深く加える。反応が完了するまで室温にて攪拌し、次いで 飽和ＮＨ4Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、混合液をＥｔＯＡｃで抽出する。 合わせた有機抽出物を乾燥 （ＭｇＳＯ4）および濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル）により 精製して標題化合物を得る。 ｄ）４−［Ｎ−ピリダ−２−イル−Ｎ−（トルエンスルホニル）アミノ］ブタナ ール 調製Ｊ（ｃ）の化合物（４０ミリモル）およびｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ（４ミリ モル）のアセトン（１８０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２０ｍＬ）中溶液を室温にて攪 拌する。完了後、反応溶液をＥｔ2Ｏで希釈し、５％ＮａＨＣＯ3および飽和ブラ インで続けて洗浄し、クロマトグラフィー（シリカゲル）によって標題化合物を 得る。 ｅ）４−［Ｎ−ピリダ−２−イル−Ｎ−（トルエンスルホニル）アミノ］ブタナ ールオキシム 塩酸ヒドロキシルアミン（３３ミリモル）を、調製Ｊ（ｄ）の化合物（３０ミ リモル）および無水ＮａＯＡｃ（６６ミリモル）のＣＨ3ＯＨ（１５０ｍＬ）中 溶液に０℃にて加える。反応溶液を完了まで０℃にて攪拌し、次いで濃縮し、残 渣をＨ2ＯおよびＥｔＯＡＣに分配する。合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ3およ び飽和ブラインで続けて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して標題化合物を 得る。 調製Ｋ ２−［(３−アミノプロパ−１−イル７) アミノ］ピリジン二塩酸塩の調製 ａ）２−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパ−１−イルア ミノ］ピリジン−Ｎ−オキシド Ｎ−Ｂｏｃ−１，３−ジアミノプロパン (３．４８ｇ、２０ミリモル)、２− クロロピリジンＮ−オキシド塩酸塩 (３．９８ｇ、２４ミリモル)、およびＮａ ＨＣＯ3（８．４０ｇ、１００ミリモル）のｔｅｒｔ−アミルアルコール（５０ ｍＬ）中混合液をアルゴン気流下、還流下加熱する。４８時間後、反応溶液を冷 却し、ＥｔＯＨで希釈し、濾過し、濃縮する。残渣をトルエンから再濃縮し、ク ロマトグラフィー（シリカゲル）に付して標題化合物を得る。 ｂ）２−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパ−１−イルア ミノ］ピリジン 激しく攪拌した、調製Ｋ（ａ）の化合物 (２．６７ｇ、１０ミリモル)、ギ酸 アンモニウム (３．１５ｇ、５０ミリモル)、および1０％Ｐｄ／Ｃ（１０．６４ ｇ、１０ミリモル）の無水エタノール（５０ｍＬ）中混合液を４０℃にて一晩 を水（５０ｍＬ）および ＣＨＣｌ3（５０ｍＬ）に分配する。層を分離し、水層をＣＨＣｌ３で抽出する 。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮する。クロマトグラフィー（ シリカゲル）により標題化合物を得る。 ｃ）２−［（３−アミノプロパ−１−イル）アミノ］ピリジン二塩酸塩 ジオキサン（２５ｍＬ、１００ミリモル）中の４Ｍ ＨＣｌを調製Ｋ（ｂ）の 化合物（１．２６ｇ、５．０ミリモル）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中溶液に ０℃にて加える。反応溶液を室温にて一晩攪拌し、濃縮して標題化合物を得る。調製Ｌ ４−「２−「２−（ピリジニル）アミノ］エチル］フェノールの調製 Ｎ−（アセチル）エチレンジアミンを４−（２−アミノエチル）フェノールに 置き換える以外は調製Ｖ（ａ）および（ｃ）の手法に従って、標題化合物を得る 。 調製Ｍ ベンジル４−「２−（チルアミノ）アセチル］フェノキシアセテート塩酸塩の調 製 ａ）４−［２−（Ｂｏｃ−メチルアミノ）アセチル］フェノール ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩（５．９６ｇ、２７．３ミリモル）の１，４− ジオキサン（２５ｍＬ）中溶液を０℃にて４−［２−（メチルアミノ）アセチル ］フェノール塩酸塩 (５．０ｇ、２４．８ミリモル)、１，４−ジオキサン(３０ ｍＬ)、Ｈ2Ｏ（２５ｍＬ）および１．０Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ、２５ミリモル ）の混合液に滴下した。２４時間後、反応溶液を室温に温めて１．５時間攪拌し た。さらに１．０Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ、２５ミリモル）を加え、反応溶液を 室温にてさらに０．５時間攪拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で 希釈し、混合液を１．０Ｍ ＮａＨＳＯ4を用いてｐＨ２に酸性化した。得られた 混合液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ2Ｓ Ｏ4）した。濾過および濃縮により標題化合物（６．４９ｇ、９９％）を得た：1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ6．７０−８．０５ (ｍ，４Ｈ)、４． ５３ (ｓ，２Ｈ)、２．９８ (ｓ，３Ｈ)、１．５０ (ｓ，９Ｈ)。 ｂ）４−［２−（Ｂｏｃ−メチルアミノ）アセチル］フェノキシ酢酸ベンジル 調製Ｌ（ａ）の化合物（５．０４ｇ、１９．０ミリモル）およびＫ2ＣＯ3 （２．６３ｇ、１９．０ミリモル）のアセトン（１００ｍＬ）中混合液をアルゴ ン気流下、還流下１時間攪拌した。混合液を室温に冷却し、ブロモ酢酸ベンジル （５．２３ｇ、２２．８ミリモル）を加えた。反応溶液を還流下で１８時間加熱 し、次いで冷却して濾過した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）に溶解し、Ｈ2 Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で続けて洗浄した。乾燥 (Ｎａ2Ｓ Ｏ4)、濃縮、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により標題化合物（７．２８ｇ、９３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ６．８５−７．９５ (ｍ，９Ｈ)、５.２ ３ (ｓ，２Ｈ)、４．７１ (ｓ，２Ｈ)、４．５５ (ｄ，２Ｈ)、２．９５ (ｄ， ３Ｈ)、１．４５ (ｄ，９Ｈ)。 ｃ）４−［２−（メチルアミノ）アセチル］フェノキシ酢酸ベンジル塩化物 調製Ｌ（ｂ）（７．２６ｇ、１７．５７ミリモル）および４Ｍ ＨＣｌの１， ４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中混合液を室温にて１時間攪拌した。濃縮してＥ ｔ2Ｏと共にトリチュレートすることにより標題化合物を白色粉末（５．９３ｇ 、９７％）として得た：1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．０５− ８．００ (ｍ，９Ｈ)、５．２３ (ｓ，２Ｈ)、４．６５ (ｓ，２Ｈ)、２．８０ (ｓ，３Ｈ)。 調製Ｎ ４−［２−（チルアミノ）アセチル］−１，２−フェニレンジオキシ二酢酸ジメ チル塩酸塩の調製 ａ）４−［２−（Ｂｏｃ−メチルアミノ）アセチル］−１，２−ジヒドロキシベ ンゼン ４−［２−（メチルアミノ）アセチル］フェノール塩酸塩の代わりに塩酸アド レナロン（５．０ｇ、２３．０ミリモル）で置き換える以外は、調製Ｌ（ａ）の 手法に従って、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン）の後、標題化合物（１．２ｇ、１９％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅｅ２８２２．２［Ｍ＋Ｈ］+。 ｂ）４−［２−（Ｂｏｃ−メチルアミノ）アセチル］−１，２−フェニレンジオ キシ二酢酸ジメチル 調製Ｌ（ａ）の化合物の代わりに調製Ｍ（ａ）の化合物（０．９ｇ、３．２ミ リモル）で置き換え、ブロモ酢酸ベンジルの代わりにブロモ酢酸メチル（１．２ ３ｇ、８．０ミリモル）で置き換える以外は、調製Ｌ（ｂ）の手法に従って、標 題化合物（１．１１ｇ、８１％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２６．２［ Ｍ＋Ｈ］+。 ｃ）４−［２−（メチルアミノ）アセチル］−１，２−フェニレンジオキシ二酢 酸ジメチル塩酸塩 調製Ｌ（ｂ）の化合物の代わりに調製Ｍ（ｂ）の化合物（１．１１ｇ、２．６ ミリモル）で置き換える以外は、調製Ｌ（ｃ）の手法に従って、標題化合物を調 製した（１．１ｇ、等量）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３２６．０［Ｍ＋Ｈ］+。 調製Ｏ （６−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリナ−２−イル）酢 酸エチルの調製 ａ）（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリナ−２−イル） 酢酸エチル ６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、サル(Sall)およ びグルンワルド(Grunwald)、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー(J.M ed.Chem.)、１９８７、３０、２２０８−２２１６、（１．１ミリモル）、 クロロ酢酸エチル (１．１７ミリモル)、およびＫ2ＣＯ3（１．１７ミリモル） のＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中溶液を１８時間攪拌した。混合液をＥｔＯＡｃおよ びＨ2Ｏで分配した。有機層を濃縮して得た油を、クロマトグラフィー（シリカ ゲル、勾配、２０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を 得た。 ｂ）（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリナ−２−イル ）酢酸エチル 調製Ｏ（ａ）の化合物（０．２４９ｇ、１．０ミリモル）および１ＭＢＢｒ3 のＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍＬ、１．０ミリモル）中溶液を、−７０℃にて２時間攪 拌し、次いで室温にて１２時間攪拌した。溶液を濃縮し、得られた油のＥｔＯＡ ｃ中溶液をＨ2Ｏ、５％ＮａＨＣＯ3、およびＨ2Ｏで洗浄し、乾燥（Ｍｇ2ＳＯ4 ）し、濾過し、油に濃縮して標題化合物（０．２２３ｇ、９５％）を得た。 ｃ）［６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，２，３，４−テトラ ヒドロイソキノリナ−２−イル］酢酸エチル 調製Ｏ（ｂ）の化合物 (０．２３５ｇ、１．０ミリモル)、無水トリフルオロ スルホン酸 (０．２３ｍＬ、１．１ミリモル)、およびＥｔ3Ｎ（０．３２ｍＬ、 １．５ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中溶液を８時間攪拌する。溶液を濃縮 して得た油をＥｔＯＡｃに溶解する。有機層を５％ＮａＨＣＯ3およびＨ2Ｏで洗 浄する。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮して標題化合物（０．３ ００ｇ、８２％）を得る。 ｄ）（６−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリナ−２−イル ）酢酸エチル 調製Ｏ（ｃ）の化合物 (０．３６７ｇ、１．０ミリモル)、Ｐｄ（ＯＡｃ）2( ０．０２２ｇ、０．１ミリモル)、Ｐｈ3Ｐ (０．２６２ｇ、１．０ミリモ ル)、ジイソプロピルアミン (０．３４ｍＬ、２．５ミリモル)、およびＮＭＰ（ ５ｍＬ）の１０％ＮＨ4ＣＯ3中溶液を、ＣＯ気流下で８時間攪拌する。溶液を濃 縮して得た油をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、１０−３３％ＣＨ3Ｏ Ｈ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、標題化合物（０．１９ｇ、７２％）を得る。調製Ｐ （６−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−イソキノリナ −２−イル）酢酸エチルの調製 ａ）（６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリナ −２−イル）酢酸エチル ６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソーイソキノリン、 サル(Sall)およびグルンワルド(Grnwald)、ジャーナル・オブ・メディカル・ケ ミストリー(J．Med．Chem.)、１９８７、３０、２２０８−２２１６、（０．３ ９ミリモル）およびＮａＨ（０．１７ｇ、０．４３ミリモル、６０％油分散）の ＴＨＦ（５ｍＬ）中混合液を加熱して１時間還流し、次いで室温まで放置冷却す る。クロロ酢酸エチル（０．４３ミリモル）を加え、混合液を１時間攪拌放置し た。混合液をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで洗浄する。有機層 を合わせ、Ｈ2Ｏで洗浄し、濃縮して得た油を（シリカゲル、グラジエント、１ ０−３３％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して標題化合物を得る。 ｂ）（６−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ ナ−２−イル）酢酸エチル 調製Ｐ（ａ）の化合物（０．２６３ｇ、１．０ミリモル）および１ＭＢＢｒ3 のＣＨ2Ｃｌ2（１．１ｍＬ）中溶液を−７０℃にて２時間、次いで室温にて４時 間攪拌する。溶液を濃縮して得た油をＥｔＯＡｃに溶解する。有機層をＨ2Ｏ、 ５％ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃 縮して標題化合物（０．２０ｇ、８０％）を得る。 ｃ）［６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，２，３，４−テトラ ヒドロ−１−オキソ−イソキノリナ−２−イル］酢酸エチル 調製Ｐ（ｂ）の化合物（３．４ミリモル）および無水トリフルオロスルホン酸 （３．４ミリモル、ｍＬ）のピリジン（５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、室温に て１時間放置して温める。混合液をＨ2Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ で洗浄する。有機層を合わせ、Ｈ2Ｏ（７ｍＬ）で洗浄し濃縮して油を得る。残 渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、１４−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ ン）で精製して標題化合物を得る。 ｄ）（６−カルボキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ ナ−２−イル）酢酸エチル 調製Ｐ（ｃ）の化合物 (０．２３ｇ、１．０ミリモル)、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０ ．０２６ｇ、０．１ミリモル)、Ｐｈ3Ｐ (０．２６２ｇ、１．０ミリモル)、ジ イソプロピルアミン (０．２３ｍＬ、２．０ミリモル)、およびＮＭＰ（７ｍＬ ）の１０％ＮＨ4ＣＯ3中溶液を、ＣＯ気流下で８時間攪拌する。溶液を濃縮して 得た油をクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント、２５−７５％ＣＨ3 ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、標題化合物（０．３１ｇ、７０％）を得る。 調製Ｑ （６−カルボキシ−テトラリナ−２−イル）酢酸エチルの調製 ａ）［６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−テトラリナ−２−イル］ 酢酸エチル 調製Ｏ（ｂ）の化合物の代わりに（６−ヒドロキシ−テトラリナ−２−イル） 酢酸エチル、フィッシャー(Fisher)ら、ＥＰ０６３５４９２、反応図式６および 実施例２０、パートＡ−Ｄで置き換える以外は、調製Ｏ（ｃ）の手法に従って標 題化合物を得る。 ｂ）（６−カルボキシ−テトラリナ−２−イル）酢酸エチル 調製Ｏ（ｃ）の化合物の代わりに調製Ｑ（ａ）の化合物で置き換える以外は、 調製Ｏ（ｄ）の手法に従って標題化合物を得る。 調製Ｒ （５−アミノベンゾフラナ−２−イル）プロピオン酸エチルおよび（５−アミノ −２，３−ジヒドロ−ベンゾフラナ−２−イル）プロピオン酸エチルの調製 ａ）２−（エトキシカルボニル）メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド ５−ニトロサリチルアルデヒド［アルドリッチ(Aldrich)］(０．１６７ｇ、１ ．０ミリモル)、ブロモ酢酸エチル (０．１６６ｇ、１．０ミリモル)、Ｋ2ＣＯ3 （０．２７６ｇ、２．０ミリモル）およびＮａＩ（０．０１５ｇ、０．１ミリモ ル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を８０℃に２４時間加熱する。溶液を濃縮し、 残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、５−２０％ＣＨ2Ｃｌ2中のＣＨ3 ＯＨ）で精製し、標題化合物（０．２０ｇ、８７％）を得る。 ｂ）（５−ニトロベンゾフラナ−２−イル）カルボン酸エチル 調製Ｒ（ａ）の化合物（０．２２９ｇ、１．０ミリモル）およびＤＢＵ（０． １５２ｇ、１．０ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を室温にて１８時間 攪拌放置した。溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で処理する。溶液を ＨＣｌガスで２分間バブリングし、５時間還流する。溶液を濃縮し残渣をＥｔＯ Ａｃで処理する。有機層をＨ2Ｏ、５％ＮａＨＣＯ3、およびＨ2Ｏで洗浄する。 有機層を濃縮して標題化合物（０．１９ｇ、８１％）を得る。 ｃ）エチル（５−ニトロベンゾフラナ−２−イル）カルボキシアルデヒド 調製Ｒ（ｂ）の化合物（０．２３５ｇ、１．０ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ） 中の冷たい（−７８℃）溶液をＴＨＦ（１．０ｍＬ、１．０ミリモル）中の１Ｍ ＤｉＢＡＬで処理する。溶液をＣＨ3ＣＯ2Ｈ（３ｍＬ）に次いでＨ2Ｏ（２ｍＬ ）で処理する。溶液を濃縮し、酢酸を共沸させて除くため残渣をトルエンで処理 する。真空乾燥により標題化合物（０．１００ｇ、５２％）が得られた。 ｄ）（５−ニトロベンゾフラナ−２−イル）プロペン酸エチル ホスホノ酢酸トリエチル（０．２２４ｇ、１．０ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ ）中溶液をＮａＨ（鉱物油中の６０％懸濁液、０．０４ｇ、１．０ミリモル）で ０℃にて１時間処理する。溶液に調製Ｒ（ｃ）の化合物（０．２３５ｇ、１．０ ミリモル）を加える。溶液を室温にて１８時間攪拌し、濃縮し、残渣をクロマト グラフィー（シリカゲル、勾配、５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）（ＥｔＯＡ ｃ／ヘキサン０．５：９ないし４：１）で精製して標題化合物（０．２g、７７ ％）を得る。 ｅ）（５−アミノベンゾフラナ−２−イル）プロピオン酸エチルおよび（５−ア ミノ−２，３−ジヒドロベンゾフラナ−２−イル）プロピオン酸エチル １０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２６ｇ）を含む調製Ｒ（ｄ）の化合物（０．２６１ｇ 、１．０ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液を４５ｐｓｉ下で１時間水素化 する。溶液をセライトによって濾過し、濾液を濃縮しクロマトグラフィー（シリ カゲル、グラジエント、２５−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して標題化合 物を得る。 調製Ｓ （５−カルボキシ−ベンゾフラナ−２−イル）プロピオン酸エチルの調製 ａ）［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンゾフラナ−２−イル ］カルボン酸エチル ［５−（ヒドロキシ）ベンゾフラナ−２−イル］カルボン酸エチル、デニー(D ermy)ら、ＥＰ０６５５４３９、(０．２０６ｇ、１．０ミリモル)、ｔｅｒｔ− （ブチル）ジメチルシリル塩化物（０．２３ｍＬ、１．０ミリモル）およびイミ ダゾール（０．３４ｇ、１．０ミリモル）のＴＨＦ中溶液を４時間攪拌放置する 。溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで処理する。有機層をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥 （Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して標題化合物（０．３５ｇ、９０％）を得る。 ｂ）［５−（ｔｅｒｔ−（ブチル）ジメチルシリルオキシ］ベンゾフラナ−２− イル］プロペン酸エチル 調製Ｒ（ｂ）の化合物の代わりに調製Ｓ（ａ）の化合物で置き換える以外は、 調製Ｒ（ｃ）および（ｄ）の手法に従って、標題化合物を得る。 ｃ）［５−（ヒドロキシ）ベンゾフラナ−２−イル］プロピオン酸エチルおよび ［５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラナ−２−イル］プロピオン酸エ チル 調製Ｓ（ｂ）の化合物（０．２３４ｇ、１．２ミリモル）および１０％Ｐｄ／ ／Ｃ（０．０２３ｇ、１０％ｗｔ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合液を５０ｐｓｉ 下で１時間水素化する。混合液をセライトによって濾過し濃縮する。残渣（０． ３４ｇ、１．０ミリモル）およびＥｔ4ＮＦ（０．１４９ｇ、１．０ミリモル） のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を室温にて１８時間攪拌放置する。溶液を濃縮しク ロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して標題化合物（０．２５ｇ、５７％） を得る。 ｄ）［５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾフラナ−２−イル］ プロピオン酸エチル 調製Ｏ（ｂ）の化合物の代わりに調製Ｓ（ｃ）の［５−（ヒドロキシ）ベンゾ フラナ−２−イル］プロピオン酸エチルで置き換える以外は、調製Ｏ（ｃ）の手 法に従って、標題化合物を得る。 ｅ）（５−カルボキシ−ベンゾフラナ−２−イル）プロピオン酸エチル 調製Ｏ（ｃ）の化合物の代わりに調製Ｓ（ｄ）の化合物で置き換える以外は、 調製Ｏ（ｄ）の手法に従って、標題化合物を得る。 調製Ｔ （５−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラナ−２−イル）プロピオン酸 エチルの調製 ａ）［５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベン ゾフラナ−２−イル］プロピオン酸エチル 調製Ｓ（ｃ）の［５−（ヒドロキシ）ベンゾフラナ−２−イル］プロピオン酸 エチルの代わりに調製Ｓ（ｃ）の［５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ フラナ−２−イル］プロピオン酸エチルで置き換える以外は、調製Ｓ（ｄ）の手 法に従って、標題化合物を得る。 ｂ）（５−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラナ−２−イル）プロピオ ン酸エチル 調製Ｓ（ｄ）の化合物の代わりに調製Ｔ（ａ）の化合物で置き換える以外は、 調製Ｓ（ｅ）の手法に従って、標題化合物を得る。 調製Ｕ （±）−３−［（グリシル）アミノ］−４-ペンチン酸エチルトリフルオロ酢酸 塩の調製 ａ）（±）−３−［[(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル) グリシル］アミノ］ −４−ペンタン酸エチル ＤＩＥＡ（０．９２ｍＬ、５．３２ミリモル）を攪拌中の（±）−３−アミノ −４−ペンチン酸エチル (０．３ｇ、２．１３ミリモル)、 Ｂｏｃ−Ｇｌｙ (０．５６ｇ、３．１９ミリモル)、ＨＯＢｔ／Ｈ2Ｏ (０．４３ g、３．１９ミリモル)、およびEＤＣ（０．６１ｇ）３．１９ミリモル）の無水 ＣＨ3ＣＮ（１５ｍＬ）中溶液に室温にて加えた。３４時間後、反応混合液を濃 縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（７０ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ3（２ｘ１５ｍＬ）お よびブライン（１５ｍＬ）で続いて洗浄した。乾燥 (ＭｇＳＯ4)、濃縮、および クロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により標題化 合物（０．５ｇ、７９％）が無色油として得られた：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２９９ ．２（Ｍ＋Ｈ）+。 ｂ）（±）−３−［（グリシル）アミノ］−４-ペンチン酸エチルトリフルオロ 酢酸塩 ＴＦＡ（５ｍＬ）およびＣＨ2Ｃ１2（１５ｍＬ）の溶液を室温にて調製Ｓ （ａ）の化合物（０．５ｇ、１．６８ミリモル）に一度に加えた。３０分後、溶 液を濃縮し、残渣を（残ったＴＦＡを除去するため）トルエンから再濃縮して標 題化合物（０．５５ｇ、１０６％）を淡黄色シロップとして得た：ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ１９９．２（Ｍ＋Ｈ）+。 調製Ｖ Ｎ−（２−ピリジニル）エチレンジアミンの調製 ａ）Ｎ−アセチル−Ｎ’−（１−オキソ−２−ピリジニル）エチレンジアミン Ｎ−（アセチル）エチレンジアミン (０．５ｇ、５ミリモル)、２−クロロピ リジン−Ｎ−オキシド塩酸塩 (１．６ｇ、１０ミリモル)、 ＮａＨＣＯ3 (１．６ｇ、１９ミリモル)、およびｎ−ブタノール（５ｍＬ）の混 合液を、１８時間１００℃に加熱した。次いで混合液を放置冷却し、濾過して、 濾液を濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配、 ２％−１０％ＣＨ3ＯＨ／ ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、標題化合物を淡黄色固体（０．４０ｇ、４５％）と して得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９６［Ｍ＋Ｈ］+。 ｂ）Ｎ−（１−オキソ−２−ピリジニル）エチレンジアミン 調製Ｖ（ａ）の化合物（０．４ｇ）および濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）の混合液を４ 日間９０℃に加熱し、濃縮し、残渣を再結晶（ＣＨ3ＯＨ：ＣＨＣｌ3）して、標 題化合物をオフホワイトの針状物質（３．２ｇ、８２％）として得た：ＭＳ（Ｅ Ｓ）ｍ／ｅ１９６［Ｍ＋Ｈ］+。 ｃ）Ｎ−（２−ピリジニル）エチレンジアミン 調製Ｖ（ｂ）の化合物 (１．０ｇ、５ミリモル)、ギ酸カリウム (２．２ｇ、 ２５ミリモル)、１０％Ｐｄ／Ｃ (０．３０ｇ)、およびＣＨ3ＯＨ（２０ｍＬ） の混合溶液をアルゴン気流下で４８時間加熱し還流させた。混合液を濾過し、濾 液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2 Ｃｌ2）により精製して標題化合物を琥珀色油（０．３０ｇ、４１％）として得 た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１３８．１［Ｍ＋Ｈ］+。 調製Ｗ （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−ヨード−３−オキソ−１Ｈ−１４ −ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルの調製 ａ）（Ｒ）−リンゴ酸ジメチルＯ−トリフレート （Ｒ）−リンゴ酸ジメチル（１２．９６ｇ、８０ミリモル）およびピリジン（ ６．８ｍＬ、８４ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中溶液をアルゴン気流下 、０℃にて、炎で乾燥させたフラスコ中の、無水トリフル酸（４．２ｍＬ、８４ ミリモル）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）中溶液に滴下した。得られた黄燈色の 混合液を０℃にて３０分間、次いで室温で４時間攪拌した。反応溶液にＨ2Ｏ（ ５０ｍＬ）を加えてクエンチし、有機層をＨ2Ｏおよびブラインで３回洗浄し、 乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して標題化合物をオフホワイトの固体（２２．４５ ｇ、９５％）として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２９５．０［Ｍ＋Ｈ］+。 ｂ）Ｎ−［２−（シアノ）フェニル］−（Ｓ）−アスパラギン酸ジメチル 調製Ｗ（ａ）の化合物（２２．４ｇ、７６．２ミリモル）の１：１ＣＨ3Ｃｌ ：ヘキサン（８０ｍＬ）中溶液を炎で乾燥させたフラスコ中の２−アミノベンゾ ニトリル（９．０ｇ、７６．２ミリモル）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ピリジン（１４．５ｇ、７．６２ミリモル）の１：１ＣＨ3Ｃｌ−ヘキサン（１ ００ｍＬ）中溶液に、アルゴン気流下、０℃にて加えた。得られた混合液を０℃ にて３０分間、次いで室温にて３日間攪拌した。得られた混合液を濃縮し、残渣 をＥｔＯＡｃに溶解し、５％ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）した。得られた混合液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリ カゲル、１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標題化合物を透明油（１２． ３ｇ、６２％）として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６３．３［Ｍ＋Ｈ］+。 ｃ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベン ゾジアゼピン−２−酢酸メチル 調製Ｗ（ｂ）(１２ｇ、４５．７ミリモル)、Ｅｔ3Ｎ (７．６４ｍＬ、５４． ８ミリモル)、およびラネー−Ｎｉ（４６ｇ、予めＣＨ3ＯＨで洗浄）のＣＨ3Ｏ Ｈ（２００ｍＬ）中混合液を室温にて水素バルーン下、２日間攪拌した。混合液 を濾過し、触媒をＣＨ3ＯＨで３回洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュ クロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配、０−５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2 ）で精製し、標題化合物を白色固体（７．９３ｇ、７４％）として得た：ＭＳ（ ＥＳ）ｍ／ｅ２３５．３［Ｍ＋Ｈ]+。 ｄ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−ヨード−３−オキソ−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ピリジン−ＩＣｌ錯体：ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中の１Ｍ−塩化ヨウ素をピ リジン（８．５ｍＬ、１０５ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中溶液に徐々 に加え、アルゴン気流下で攪拌し、内部温度を１０−１５℃に保つために予め５ ℃に冷却した。混合液を５−１０℃にて２０分間攪拌した。ヘキサン（５０ｍＬ ）を加え、混合液を冷浴中でさらに３０分間攪拌した。生成した固体を濾過によ り集め、ヘキサンおよび石油エーテルで洗浄し、乾燥することにより黄色固体と して得られたピリジン−ＩＣｌ錯体（２２．５ｇ）は、さらに精製することなく 用いられた。 ピリジン−ＩＣｌ錯体（１．２７ｇ、５．２８ミリモル）を調製Ｗ（ｃ）の化 合物（１．１８ｇ、４．８ミリモル）の１：１ ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に数回に分けて加えた。得られた混 合液を室温にて４０分間攪拌し、１Ｍ ＮａＨＳＯ3（２０ｍＬ）で処理し、得ら れた固体を濾過により集め、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥して、標題化合物をオフホ ワイトの固体（１．７２ｇ、等量）として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］+。 調製Ｘ （Ｓ）−７−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（ ２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢 酸メチルの調製 ａ）４−フルオロ−３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノエチル］ 安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル ３−ブロモメチル−４−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４ｇ、４８ミ リモル）および２，２，２−トリフルオロエチルアミン（２５ｇ、２５０ミリモ ル）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中混合液をアルゴン気流下、室温にて４日間攪拌し 、残渣をＥｔ2Ｏおよび１０％Ｋ2ＣＯ3に分配した。有機層を１０％Ｋ2ＣＯ3お よびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ ゲル、段階勾配、０−８％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物を 淡黄色油（１０．７、７２％）として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３０８．３［Ｍ ＋Ｈ］+。 ｂ）（Ｓ）−４−フルオロ−３−［[[２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ −１，４−ジオキソ−４−メトキシ−１−ブチル］（２，２，２−トリフルオロ エチル）アミノ］メチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル フッ化シアヌル酸（２．８ｍＬ、３６ミリモル）をＣｂｚ−Ｌ−アスパラギン 酸−β−メチルエステル（１０ｇ、３６ミリモル）およびピリジン（２．８ｍＬ 、３６ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中溶液に滴下した。得られた混合 液を室温にて一晩攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（１００ ｍＬ）でクエンチした。混合液を濾過し、層を分離し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮してＣｂｚ−Ｌ−アスパルギン酸−β−メチルエステル酸フッ化物 を得た。酸フッ化物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に溶解し、調製Ｘ （ａ）の化合物（５ｇ、１６ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）およびピリ ジン（３ｍＬ、３７ミリモル）中溶液に滴下し、得られた溶液を室温にて一晩撹 拌し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残渣をクロマトグラフ ィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して標題化合物を無色のシロップ（１０ ｇ、１００％）として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５７１．２［Ｍ＋Ｈ］+。 ｃ）（Ｓ）−４−フルオロ−３−［[[２−アミノ−１，４−ジオキソ−４−メト キシ−１−ブチル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル］安息 香酸ｔｅｒｔ−ブチル 調製Ｘ（ｂ）の化合物（１０ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）のＣＨ3ＯＨ （２００ｍＬ）中混合液を水素気流（４５ｐｓｉ）下で２時問振盪した。混合液 を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配、 ０−２％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して、標題化合物を無色のシロップ（ ６ｇ、７８％）として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４３６．９［Ｍ＋Ｈ］+。 ｄ）（Ｓ）−７−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ −３−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，４−ベン ゾジアゼピン−２-酢酸メチル 調製Ｘ（ｃ）の化合物（５．８ｇ）のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中溶液をアルゴン 気流下６時間１２５℃に加熱した。混合液を放置冷却し、氷水に注ぎ入れ、Ｅｔ ＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄し、 乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、段 階勾配、０％−５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、標題化合物を白色泡沫 （３ｇ、５０％）として得た：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７２( d，J＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)、７．５９（ｓ，１Ｈ)、６．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ ｚ，１Ｈ)、５．１５ (ｍ，１Ｈ)、４．５７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ)、４．３ １ (ｍ，１Ｈ)、３．９９ (ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ)、３．８０ (ｍ，１Ｈ )、３．７５ (ｓ，３Ｈ)、３．００ (ｄｄ,Ｊ＝１６．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ)、 ２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１６，６．４Ｈｚ，１Ｈ)、１．５７ (ｓ，９Ｈ)。 ｅ）（Ｓ）−７−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−４ −（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸メチル アニソール（１．５６ｇ、１４ミリモル）をＴＦＡ（２５ｍＬ）に加え、アル ゴン気流下、０℃にて攪拌し、次いで調製Ｘ（ｄ）（３ｇ、７ミリモル）のＣＨ2 Ｃｌ2（２５ｍＬ）中溶液を滴下した。添加終了後、溶液を室温まで放置して温 め、２時間攪拌した。混合液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。水層のｐ Ｈを１０にするため有機層を濃縮ＮＨ4ＯＨで抽出し多。水層をＥｔＯＡｃで２ 回洗浄し、３Ｎ ＨＣｌでｐＨ４とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライ ンで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して標題化合物をオフホワイトの固体 （２．１ｇ、８１％）として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３６１．１［Ｍ＋Ｈ］+ 。 調製Ｙ Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）エチレンジアミンの調製 ２−クロロピリジン−Ｎ-オキシドの代わりに６−メチル−２−クロロピリジ ン−Ｎ−オキシドで置き換える以外は、調製Ｖの手法に従って、標題化合物を得 た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１５２［Ｍ＋Ｈ］+。 調製Ｚ Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−ピリジニル）エチレンジアミンの調製 ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル-Ｎ’−（１−オキソ−２−ピリジニル）エチレン ジアミン Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（メチル）エチレンジアミン（シンセティック・コミュニケ ーション(Synth.Commun.)、１９９３、２３、２４４３−２４４９）(８４９．２ ｍｇ、４．８７ミリモル)、２−クロロピリジンＮ−オキシド塩酸塩 (９７０ｍg 、５．８４ミリモル)、およびＮａＨＣＯ3（２．０５ｇ、２４．４ミリモル）の ｔｅｒｔ−アミルアルコール（１２ｍＬ）中混合液を還流下、アルゴン気流下で 加熱した。４１．５時間後、反応溶液を冷却し、ＥｔＯＨで希釈し、濾過 し、濃縮した。残渣をトルエンから再濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル 、５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨＣｌ3）に付して粘性黄色油として得た標題化合物（８６ ３．１ｍｇ、６６％）は、さらに精製することなく用いられた：ＭＳ（ＥＳ）ｍ ／ｅ２６８［Ｍ＋Ｈ］+。 ｂ）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−ピリジニル）エチレンジアミン 激しく攪拌された調製Ｚ（ａ）の化合物 (８６３．１ｍｇ、３．２３ミリモル )、ギ酸アンモニウム (１．０２ｇ、１６．２ミリモル)、および１０％Ｐｄ／Ｃ （３４４ｍｇ、０．３２ミリモル）の無水ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）中混合液を還流 下、加熱した。８時間後、反応溶液を室温まで冷却し、ギ酸アンモニウム（２． ０４ｇ、３２．４ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３．４４ｇ、３．２３ミリ モル）をさらに加えた。反応溶液を４０℃にて１４．５時間攪拌し、室温に冷却 びＣＨＣｌ3（２０ｍＬ）に分配した。層を分離し、水層をＣＨＣｌ3（２ｘ２０ ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。得られた 黄色油をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ3中の ５％ＣＨ3ＯＨ）に付して標題化合物を淡黄色油（２６７．４ｍｇ、３３％）と して得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２５２［Ｍ＋Ｈ］+。 ｃ）Ｎ−メチル-Ｎ’−（２−ピリジニル）エチレンジアミン二塩酸塩 ジオキサン（５．３ｍＬ、２１．２ミリモル）中の４Ｍ ＨＣｌを調製Ｚ（ｂ ）の化合物（２６７．４ｍｇ、１．０６ミリモル）の無水 ＣＨ2Ｃｌ2（５．３ｍＬ）中溶液に０℃にて流し込んだ。反応溶液を室温にて１ ６時間攪拌し、濃縮して標題化合物を吸湿性の黄色固体（２２９．４ｍｇ、９７ ％）として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１５２［Ｍ＋Ｈ］+。 調製ＡＡ Ｎ−（２−ピリミジニル）エチレンジアミンの調製 ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ’−（２−ピリミジニル）エチレンジアミン Ｎ−（Ｂｏｃ）エチレンジアミン（０．８０ｇ、５．０ミリモル）［シンセテ ィック・コミュニケーション(Syn.Commun.)、１９９０、２０、２５−２６４） を１−プロパノール（１２ｍＬ）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3 (１．２ｇ、９．０ミリモ ル)、次いで２−クロロピリミジン（０．９１ｇ、８．０ミリモル）で処理し、 混合溶液を還流下、２４時間加熱した。反応混合液をＨ2Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ 入れ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を乾燥（Ｍｇ ＳＯ4）し、濃縮して標題化合物を黄色固体（１．６ｇ）として得た：ＭＳ（Ｅ Ｓ）ｍ／ｅ１５２［Ｍ＋Ｈ］+。 ｂ）Ｎ−（２−ピリミジニル）エチレンジアミン塩酸塩 調製ＡＡ（ａ）の化合物（１．６ｇ、６．７ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ ）に溶解し、ジオキサン（１６．７ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。反応混 合液を２時間攪拌し、濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ１０ｍＬ）と共沸して標題化合 物を黄色塩（１．２ｇ、１００％）として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１３９．０ ［Ｍ＋Ｈ］+。 調製ＢＢ Ｎ−（６−メチル−３−ピリダジニル）エチレンジアミンの調製 ａ）Ｎ−アセチル−Ｎ’−（６−メチル−３−ピリダジニル）エチレンジアミン ３−クロロ−６−メチルピリダジン (１．２９ｇ、１０ミリモル)、Ｎ−（ア セチル）エチレンジアミン（６３８ｍｇ、６．２５ミリモル）および ＮａＨＣＯ3（１．６ｇ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合液を還流下、アルゴ ン気流下で２０時間加熱した。混合液を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃ ｌ2に溶解し、フラッシユクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配、０−８ ％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して標題化合物を黄色固体（７００ｍｇ 、４４％）として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９５．０［Ｍ＋Ｈ］+。 ｂ）Ｎ−（６−メチル−３−ピリダジニル）エチレンジアミン 調製ＢＢ（ａ）の化合物（７００ｍｇ、３．６ミリモル）および濃ＨＣｌ（１ ０ｍＬ）を９０℃に４８時間加熱した。反応溶液を濃縮し、Ｅｔ2Ｏでトリチュ レートして標題化合物を紫色の固体（６９１ｍｇ）として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ ／ｅ１５２．９［Ｍ＋Ｈ]+。 調製ＣＣ Ｎ−（３−ピリダジニル）エチレンジアミンの調製 ａ）３−クロロピリダジン ３−（２Ｈ）−ピリダジノン（１．０ｇ、１０．４ミリモル）を酸塩化リン（ １０ｍＬ）で９０℃にて４時間処理した。混合液を氷（１００ｇ）に注ぎ入れ、 ５０％ＮａＯＨで塩基化し、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせ た有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して標題化合物を黄色固体（７５０ｍｇ 、６３％）として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１１５［Ｍ＋Ｈ］+。 ｂ）Ｎ−アセチル−Ｎ’−（３−ピリダジニル）エチレンジアミン 調製ＣＣ（ａ）の化合物 (７５０ｍｇ、６．６ミリモル)、Ｎ−（アセチル） エチレンジアミン (６７３ｍｇ、６．６ミリモル)、および ＮａＨＣＯ3（２ｇ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合液をアルゴン気流下２０ 時間還流した。混合液を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、フ ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配０−８％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2 Ｃｌ2）で精製して標題化合物を黄色固体（７１０ｍｇ、６０％）として得 た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１８０．８［Ｍ＋Ｈ］+。 ｃ）Ｎ−（３−ピリダジニル）エチレンジアミン 調製ＣＣ（ｂ）（７００ｍｇ、３．９ミリモル）および濃ＨＣｌ（１０ｍＬ） を９０℃に７２時間加熱した。反応混合液を濃縮し、Ｅｔ2Ｏとともにトリチュ レートして、標題化合物を黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１３８．１ ［Ｍ＋Ｈ］+。 実施例 実施例１ （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−７−[[[２ −［２−（ピリジニル）アミノ］エチル］アミノ］カルボニル］−１Ｈ−１，４ −ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−７−[[ [２−［２−（ピリジニル）アミノ］エチル］アミノ］カルボニル］−１Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 調製Ｖ（ｃ）の化合物 (０．１５ｇ、１．１ミリモル)、（Ｓ）−７−カルボ キシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４ −ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル (０．３２５ｇ、１．１ミリモル)、ＨＯ ＢＴ (０．１９ｇ、１．３ミリモル)、ＥＤＣ (０．２７ｇ、１．３ミリモル)、 およびＤＩＥＡ（１．６ｍＬ、９ミリモル）のＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中混合液を 室温にて４日間攪拌した。混合液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡＣおよびＨ2Ｏ間で 分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄し、合わせた有機抽出物をブラインで洗 浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲ ル、段階勾配、２％−５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して標題化合物を無 色泡 沫（０．１７５ｇ、３９％）として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１４１２．４［Ｍ ＋Ｈ］+。 ｂ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−７−[[ [２−［２−（ピリジニル）アミノ］エチル］アミノ］カルボニル］−１Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例１（ａ）の化合物 (０．１７５、０．４２ミリモル)、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ (０．０２７ｇ、０．６５ミリモル)、ＴＨＦ (５ｍＬ)、および水（５ｍＬ）の 溶液を室温にて一晩攪拌した。混合液を濃縮し、残渣をＨ2Ｏに溶解した。水溶 液をＥｔＯＡｃで抽出し、３Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に調整した。溶液を短時間温め 、一晩放置した。得られた結晶を濾過により集め、乾燥して標題化合物を白色固 体（０．１３ｇ、７７％）として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９８．４［Ｍ＋Ｈ ］+。元素分析 Ｃ20Ｈ23Ｎ5Ｏ4・５／８Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，５８．７８ ；Ｈ，５．９８；Ｎ，１７．１４。実測値Ｃ，５８．６５；Ｈ，６．０３；Ｎ， １６．９６。 実施例２ （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−７−[[[２ −（１−オキソ−２−ピリジニル）アミノ］エチル］アミノ］カルボニル］−１ Ｈ−１、４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−７−[[ [２−（１−オキソ−２−ピリジニル）アミノ］エチル］アミノ］カルボニル］ −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 調製Ｖ（ｃ）の化合物の代わりに調製Ｖ（ｄ）の化合物で置き換える以外は、 実施例１（ａ）の手法に従って、標題化合物を無色の泡沫として得た：ＭＳ（Ｅ Ｓ）ｍ／ｅ４２８．４［Ｍ＋Ｈ］+。 ｂ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−７−[[ [２−（１−オキソ−２−ピリジニル）アミノ］エチル］アミノ］カルボニル］ −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例１（ａ）の化合物の代わりに実施例２（ａ）の化合物で置き換える以外 は、実施例１（ｂ）の手法に従って、標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）)ｍ／ｅ ４１４．５［Ｍ＋Ｈ］+。Ｃ20Ｈ23Ｎ5Ｏ5・５Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，５８． ８６；Ｈ，５．７３；Ｎ，１６．５８。実測値Ｃ，５６．６３；Ｈ，５．６７； Ｎ，１６．３２。 実施例３ （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−７−[[[２−２−ピリジ ニル）アミノ] エチル] アミノ] カルボニル］−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸の調製 ａ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−７−［[[２−（２− ピリジニル）アミノ] エチル] アミノ] カルボニル］−１Ｈ−１，４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸メチル 調製Ｗ（ｄ）の化合物 (７２０ｍｇ、２ミリモル)、調製Ｖ（ｃ）の化合物(６ ７２ｍｇ、３ミリモル)、ＤＩＥＡ (１．８ｍＬ、１０ミリモル)、および（Ｐｈ3 Ｐ）2ＰｄＣｌ2（１４０ｍｇ、０．２ミリモル）のＮ−メチル−２−ピロリジ ノン（２０ｍＬ）中溶液をＣＯバルーン下で３時間１１０℃に加熱した。混合液 を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配、０−７％ＣＨ3 ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して標題化合物を淡黄色半固体として得た：ＭＳ（Ｅ Ｓ）ｍ／ｅ３９８．２［Ｍ＋Ｈ］+。 ｂ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−７−［[[２−（２− ピリジニル）アミノ］エチル］アミノ］カルボニル］−１Ｈ−１，４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸 １Ｍ ＬｉＯＨ（３．８ｍＬ、３．８ミリモル）を、実施例３（ａ）の化合物 （１ｇ、２．５ミリモル）の１：１ＣＨ3ＯＨ：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に室 温にて滴下した。得られた混合液を２０時間攪拌し濃縮した。残渣をＨ2Ｏに溶 解し、ＴＦＡ（２０％）で酸性化し、クロマトグラフィー（ＯＤＳ、６％ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０．１％ＴＦＡ）により精製した。所望される生成物を含んだ分 画をためて、濃縮し、凍結乾燥して標題化合物［約２３％のＲ−エナンチオマー を含み得る、調製Ｗ（ｃ）参照］を淡黄色の粉末として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ ｅ３８４．２［Ｍ＋Ｈ］+。元素分析 Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ4・２．５ＴＦＡとして 計算値：Ｃ，４１．８７；Ｈ，３．４４；Ｎ，１０．１７。実測値Ｃ，４２．０ １；Ｈ，３．６２；Ｎ，１０．１５。 実施例４ （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−７−[[２−（２−ピリジ ニル）アミノ] エチル] アミノ] カルボニル］−４−（２，２，２−トリフルオ ロエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−７−［[[２−（２− ピリジニル）アミノ］エチル］アミノ］カルボニル］−４−（２，２，２−トリ フルオロエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル （Ｓ）−７−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３− オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルの代わりに調製Ｘ（ ｅ）の化合物で置き換える以外は、実施例１（ａ）の手法に従って標題化合物を 白色泡沫として得た。 ｂ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−７−［[[２−（２− ビリジニル）アミノ］エチル］アミノ］カルボニル］−４−（２，２，２−トリ フルオロエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例１（ａ）の化合物の代わりに実施例４（ａ）の化合物で置き換える以外 は、実施例１（ｂ）の手法に従って、標題化合物を白色固体として得た：ＭＳ（ ＥＳ）ｍ／ｅ４６６．１［Ｍ＋Ｈ］+。元素分析 Ｃ21Ｈ22Ｆ3Ｎ5Ｏ4・０．８Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，５２．５６；Ｈ，４．９ ６；Ｎ，１４．６０。実測値Ｃ，５２．８８；Ｈ，５．００；Ｎ，１４．１０。 実施例５ （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（フェニルエチル） −７−[[[２−（２−ピリジニル）アミノ］エチル］アミノ］カルボニル］−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（フェニルエチ ル）−７−［[[２−（２−ピリジニル）アミノ］エチル］アミノ］カルボニル］ −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル**** （±）−７−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−４ −フェニルエチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２-酢酸メチル (２ミリ モル)、ＥＤＣ (０．３８ｇ、２ミリモル)、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏおよび調製Ｖ （ｃ）の化合物（１．６５ミリモル）を合わせて室温にて一晩攪拌した。混合液 を濃縮し、残渣を５％Ｎａ2ＣＯ3で処理し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有 機抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残渣をクロマトグ ラフィーに付して標題化合物を白色泡沫として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５０２ ［Ｍ＋Ｈ］+。 ｂ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（フェニルエチ ル）−７−［[[２−（２−ピリジニル）アミノ］エチル］アミノ］カルボニル］ −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例５（ａ）の化合物（０．１６ｇ、０．４ミリモル）をＣＨ3ＯＨ（１０ ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）で処理 した。混合液を一晩攪拌し、残渣をＨ2Ｏに溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。水 層のｐＨを希ＨＣｌで５．５−６に調整し、生成した固体を濾過し、Ｈ2Ｏおよ びEｔ2Ｏで洗浄し、乾燥して標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４８８［Ｍ ＋Ｈ］+。元素分析 Ｃ27Ｈ29Ｎ5Ｏ4・０．６２５Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，６ ５．０１；Ｈ，６．１１；Ｎ，１４．０４。実測値Ｃ，６４．９５；Ｈ，５．９ ２；Ｎ，１３．９４。 実施例６ （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７−[[[２− [２−（６ −メチル−ピリジニル）アミノ] エチル] アミノ] カルボニル］−３−オキソ− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７−［[[２−［２− （６−メチル−ピリジニル）アミノ］エチル］アミノ］カルボニル］−３−オキ ソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 調製Ｖ（ｃ）の化合物の代わりに調製Ｙの化合物で置き換える以外は、実施例 ５（ａ）の手法に従って、標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２６［Ｍ＋ Ｈ］+。 ｂ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７−［[[２−［２− （６−メチル−ピリジニル）アミノ］エチル］アミノ］カルボニル］−３−オキ ソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例５（ａ）の化合物の代わりに実施例６（ａ）の化合物で置き換える以外 は、実施例５（ｂ）の手法に従って、標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４ １２［Ｍ＋Ｈ］+。元素分析 Ｃ21Ｈ25Ｎ5Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ ，５９．９９；Ｈ，６．２３；Ｎ，１６．６６。実測値Ｃ，５９．６９；Ｈ，６ ．１５；Ｎ，１６．３７。 実施例７ （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−７−[[[２ −［２−（ピリジニル）アミノ］エチル］メチルアミノ］カルボニル］−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−７−[[ [２−［２−（ピリジニル）アミノ］エチル］メチルアミノ］カルボニル］−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ＥＤＣ（１９５．５ｍｇ、１．０２ミリモル）を（Ｓ）−７−カルボキシ−２ ，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸メチル (２４８．４ｍｇ、０．８５ミリモル)、調製Ｚ （ｃ）の化合物 (２２９．４ｍｇ、１．０２ミリモル)、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ (１３ ７．８ｍg、１．０２ミリモル)、およびＤＩＥＡ（０．７４ｍＬ、４．２５ミリ モル）の無水ＣＨ3ＣＮ（４．３ｍＬ）中溶液に室温にて加えた。２１時間後、 反応溶液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＣＨ3ＯＨ ／ＣＨＣｌ3）にかけ、標題化合物を淡黄色の泡沫（３５３．８ｍｇ、９８％） として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２６［Ｍ＋Ｈ］+。 ｂ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−７−[[ [２−［２−（ピリジニル）アミノ］エチル］メチルアミノ］カルボニル］−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 １Ｎ ＬｉＯＨ（１．０ｍＬ、１．０ミリモル）を、実施例７（ａ）の化合物 （３５３．８ｍｇ、０．８３ミリモル）のＴＨＦ（４．２ｍＬ）およびＨ2Ｏ （３．２ｍＬ）中溶液に室温にて一度に加えた。０．５時間後、反応溶液をＥｔ ＯＡｃ（２ｘ４ｍＬ）で抽出し、ＥｔＯＡＣ層を廃棄した。水層を１．０Ｎ Ｈ ＣｌでｐＨ６に酸性化し、５℃にて一晩放置した。溶液をクロマトグラフィー（ ＯＤＳ、１２％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０．１％ＴＦＡ）に付し、所望の生成物を含 んだ分画をためて、濃縮し、凍結乾燥して標題化合物を無色の粉末（３９９．７ ｍｇ、８１％）として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析 Ｃ21Ｈ25Ｎ5Ｏ4・１．５ＴＦＡ・０．７５Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，４８． ３７；Ｈ，４．７４；Ｎ，１１．７５。実測値Ｃ，４８．２５；Ｈ，４．８９； Ｎ，１１．８６。 実施例８ （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−７−[[[２ −（２−ピリミジニル）アミノ］エチル］アミノ］カルボニル］−１Ｈ−１，４ −ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−７−[[ [２−（２−ピリミジニル）アミノ］エチル］アミノ］カルボニル］−１Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 調製ＡＡ（ｂ）の化合物（１．２ｇ、６．７ミリモル）、（±）−７−カルボ キシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４ −ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル (１．８ｇ、６．１ミリモル)、ＥＤＣ(１ ．７ｇ、９．２ミリモル)、およびＤＩＥＡ（３．７ｍＬ、２１．４ミリモル） をＤＭＦ（３５ｍＬ）に溶解し、混合液を室温にて２４時間攪拌した。混合液を ５％ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出 した。合わせた有機抽出物をＨ2Ｏ（４ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、３％ＣＨ3ＯＨ／Ｃ Ｈ2Ｃｌ2）に付し、標題化合物（３００ｍｇ、１２％）を得た。さらな る精製は、分取用ＨＰＬＣ（ＯＤＳ−ＡＱ、５０ｘ２５０ｍｍ、８０ｍＬ／分、 １４％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０．１％ＴＦＡ)２２０ｎｍのＵＶ光で検出）により 得られた：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４１２．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．２８ (ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ)、８．１８ (ｂｔ， １Ｈ)、７．５１ (ｍ，２Ｈ)、７．１９（ｂｔ、１Ｈ）６．７５（ｔ，Ｊ＝９． ３Ｈｚ、１Ｈ)、６．５３ (ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、６．３２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ 、１Ｈ)、５．５０ (ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ)、５．１４ (ｍ，１Ｈ)、３．８ ４ (ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ)、３．３８ (ｓ，４Ｈ)、２．８１(ｄｄ、Ｊ＝１ ６．９Ｈｚ、１Ｈ)、２．６７ (ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１Ｈ)。元素分析Ｃ20Ｈ24 Ｎ6Ｏ4・１．５ＴＦＡとして 計算値：Ｃ，４７．３４；Ｈ４．４０；Ｎ，１４ ．４０。実測値：Ｃ，４７．２１；Ｈ，４．４９；Ｎ，１４．１３。 ｂ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−７−[[ [２−（２−ピリミジニル）アミノ］エチル］アミノ］カルボニル］−１Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例８（ａ）の化合物を１Ｎ ＮａＯＨ（３．４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２ｍＬ ）を含んだＣＨ3ＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、混合液を攪拌し、濃縮し、分取用Ｈ ＰＬＣ（ＯＤＳ−ＡＱ、５０ｘ２５０っｍ）８０ｍＬ／分、１４％ＣＨ3CＮ／Ｈ2 Ｏ−０．１％ＴＦＡ、２２０ｎｍのＵＶ光で検出）で精製して、標題化合物を 白色固体（８０ｍｇ、３５％）として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４１２［Ｍ＋Ｈ ]+；1Ｈ ＮＭＲ（4００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6）δ８．３０ (ｄ，Ｊ＝３ＨＺ， ２Ｈ)、８．１５ (ｂｔ，１Ｈ)、７．５０ (ｍ，２Ｈ)、７．２３ (ｂｔ，１Ｈ) 、６．５７ (ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ)、６．５２ (ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)、 ６．３０ (ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，1Ｈ)、５．４９ (ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ)、５． ０８ (ｍ，１Ｈ)、３．８４ (ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ)、３．４３ (ｓ，４Ｈ) 、２．８１ (ｄ，Ｊ＝１９．９Ｈｚ，１Ｈ)、２．５５ (ｄ，１Ｈ)。 元素分析 Ｃ19Ｈ22Ｎ6Ｏ4として 計算値：Ｃ，５７．２８；Ｈ５．５７；Ｎ， ２１．０９。実測値：Ｃ，５７．５９；Ｈ，５．４３；Ｎ，２０．９７。実施例９ （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７−[[２−６−メチル− ３−ピリダジニル）アミノ] エチル] アミノ] カルボニル］−３−オキソ−１Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 （ＳＢ２４０３７５） ａ)（±）−７−［[[２−（６−メチル−３−ピリダジニル）アミノ］エチル］ アミノ］カルボニル］−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢 酸メチル ＥＤＣ（７５９ｍｇ、３．９６ミリモル）を調製ＢＢ（ｂ）の化合物 (３．６ ミリモル)、（±）−７−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メ チル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル (１．０ ５ｇ、３．６ミリモル)、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ (５３５ｍｇ、３．９６ミリモル)、 およびＤＩＥＡ（２．０７ｍＬ、１１．８８ミリモル）の無水ＤＭＦ中溶液に室 温にて加えた。２０時間後、反応溶液を濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ク ロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配、０−１０％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2 ）で精製して標題化合物を淡黄色固体（９６０ｍg、６３％）として得た： ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２７［Ｍ＋Ｈ］+。 ｂ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７− [[[２−［(６ −メチル−３−ピリダジニル) アミノ］エチル］アミノ］カルボニル］−３−オ キソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 １Ｍ ＮａＯＨ（４．０ｍＬ、４．０ミリモル）を実施例９（ａ）の化合物（ ８００ｍｇ、１．９４ミリモル）の１：１ＣＨ3ＯＨ：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶 液に室温にて滴下した。得られた混合液を２０時間攪拌し、濃縮し、残渣をＨ2 Ｏに溶解し、２０％ＴＦＡにより酸性化し、クロマトグラフィー（ＯＤＳ、 段階勾配、５−７％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０．１％ＴＦＡ）にかけて標題化合物を 白色粉末として得た：ＭS（ＥＳ）ｍ／ｅ４１３．２［Ｍ＋Ｈ］+。元素分析Ｃ20 Ｈ24Ｎ6Ｏ4・１．５ＴＦＡ・０．７５Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，４６．２７； Ｈ，４．５６；Ｎ，１４．０８。実測値Ｃ，４６．０４；Ｈ，４．２７；Ｎ，１ ３．７８。 実施例１０ （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−７−[[２ −［３（ピリダジニル）アミノ］エチル］アミノ］カルボニル］−１Ｈ−１４−ベ ンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−７−[[ [２−［３−（ピリダジニル）アミノ］エチル］アミノ］カルボニル］−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 調製ＢＢ（ｂ）の化合物の代わりに調製ＣＣ（ｃ）の化合物で置き換える以外 は、実施例９（ａ）の手法に従って、標題化合物を淡黄色固体（１．１２ｇ、７ ６％）として得た。２００ｍｇの試料をクロマトグラフィー（ＯＤＳ、１０％Ｃ Ｈ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０．１％ＴＦＡ）に付してさらに精製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ ｅ４１３．２［Ｍ＋Ｈ］+。元素分析 Ｃ20Ｈ24Ｎ6Ｏ4・１．５ＴＦＡ・０．５ Ｈ2Ｏにつき計算した分析値：Ｃ，４６．６３；Ｈ，４．５１；Ｎ，１４．１８ 。実測値Ｃ，４６．５４；Ｈ，４．６５；Ｎ，１４．４６。 ｂ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−７−[[ [２−［３−（ピリダジニル）アミノ］エチル］アミノ］カルボニル］−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例９（ａ）の化合物の代わりに実施例１０（ａ）の化合物で置き換える以 外は、実施例９（ｂ）の手法に従って、標題化合物を白色粉末として得た：ＭＳ （ＥＳ）ｍ／ｅ３９９．２［Ｍ＋Ｈ］+。元素分析 Ｃ19Ｈ22Ｎ6Ｏ4・１．５Ｔ ＦＡ−Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，４４．９８；Ｈ，４．３７；Ｎ，１４．３１ 。実測値Ｃ，４４．８２；Ｈ，４．３；Ｎ，１４．３１。 実施例１１ ３−「３，４−ジヒドロ−８−[[[２−ピリジニル）−２−アミノエチル」アミ ノ］カルボニル］−１−メチル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジア ゼピン]−４−プロパン酸の調製 ａ）３−［３，４−ジヒドロ−８−［[[（２−ピリジニル）−２−アミノエチル ］アミノ］カルボニル］−１−メチル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−１，４−ベン ゾジアゼピン］−４−プロパン酸ベンジル ＥＤＣ（０．２５ｇ、１．３ミリモル）を調製Ａ（ｆ）の化合物 (１．１ミリ モル)、調製Ｖ（ｃ）の化合物（１．１ミリモル）ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（１７０ｍｇ 、１．３ミリモル)、およびＤＩＥＡ（０．９ｍＬ、４．４ミリモル）の無水Ｃ Ｈ3ＣＮ（５ｍＬ）中溶液に室温にて加える。２１時間後、反応溶液を濃縮し、 残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して標題化合物を得る。 ｂ）３−［３，４−ジヒドロ−８−［[[（２−ピリジニル）−２−アミノエチル ］アミノ］カルボニル］−１−メチル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−１，４−ベン ゾジアゼピン］−４−プロパン酸 実施例１１（ａ）の化合物（２ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｇ ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中混合液をＨ2気流（５０ｐｓｉ）下６時間水素化 する。触媒を濾過により除き、濾液を濃縮して標題化合物を得る。実施例１２ ３−［４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６−１ −メチル−６−オキソ−９−[[[２−ピリジニル）−２−アミノエチルアミノ]カ ルボニル]−５−プロパン酸の調製 ａ）３−［４Ｈ−ィミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６ Ｈ）−１−メチル−６−オキソ−９−［[[（２−ピリジル）−２−アミノエチル ］アミノ］カルボニル］−５−プロパン酸エチル ＥＤＣ（０．２５ｇ、１．３ミリモル）を調製Ｂ（ｅ）の化合物 (１．１ミリ モル)、調製Ｖ（ｃ）の化合物（１．１ミリモル）ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ (１７０ｍｇ 、１．３ミリモル)、およびＤＩＥＡ（０．９ｍＬ、４．４ミリモル）の無水Ｃ Ｈ3ＣＮ（５ｍＬ）中溶液に室温にて加える。２１時間後、反応溶液を濃縮し、 残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して標題化合物を得る。 ｂ）３−［４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６ Ｈ）−１−メチル−６−オキソ−９−［[[（２−ピリジニル）−２−アミノエチ ル］アミノ］カルボニル］−５−プロパン酸 実施例１２（ａ）の化合物（５４ミリモル）、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ (０．７９ミ リモル)、ＴＨＦ（５ｍＬ）、および水（５ｍＬ）の溶液を室温にて一晩攪拌す る。混合液を濃縮し、残渣を水に溶解する。得られた溶液を３Ｎ ＨＣｌでｐＨ ５に調整して標題化合物を得る。 実施例１３ ４−［４−［３−（２−ピリジニル）アミノ］プロピル］−１−ピペラジニル− １−ピペリジン酢酸の調製 ａ）４−［４−［３−（２−ピリジニル）アミノ］プロピル］−１−ピペラジニ ル］−１−ピペリジン酢酸エチル 調製Ｃ（ｂ）の化合物、調製Ｄ（ｃ）の化合物、およびＤＩＥＡのＴＨＦ中混 合液を室温にて一晩攪拌する。混合液をＮａＨＣＯ3水溶液で希釈し、ＥｔＯＡ ｃで抽出する。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して標題化合物を得る。 ｂ）４−［４−［３−（２−ピリジニル）アミノ］プロピル］−１−ピペラジニ ル］−１−ピペリジン酢酸 実施例１３（ａ）の化合物およびＮａＯＨ水溶液のＣＨ3ＯＨ中溶液を室温に て攪拌する。１８時間後、混合液をＨＯＡｃで中和し、ＸＡＤ−２カラムを通し て脱塩し、凍結乾燥して標題化合物を得る。 実施例１４ １−ヒドロキシ４−［４−［３−（２−ピリジニル）アミノ］プロピル］−１− ピペラジニル］シクロヘキサン酢酸の調製 調製Ｃ（ｂ）の化合物の代わりに１，１−ジメチルエチル−１−ヒドロキシ− ４−（１−ピペラジニル）シクロヘキサン酢酸塩で置き換える以外は、実施例１ ３の一般的手法に従って、標題化合物を得る。 実施例１５ ４−［４−［２−（２−ピリジニル）アミノ］エチル］−１−ピペラジニル］− １−ピペリジン酢酸の調製 ａ）４−［４−［２−（１−オキソ−２−ピリジニル）アミノ］エチル］−１− ピペラジニル］−１−ピペリジン酢酸エチル 調製Ｅ（ｂ）の化合物、２−クロロピリジン−Ｎ−オキシド、およびＮａＨＣ Ｏ3のブタノール中溶液を加熱する。混合液を冷却し、濾過し、濾液を濃縮する 。残渣をＨ2ＯおよびＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃 縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して標題化合物を 得る。 ｂ）４−［４−［２−（２−ピリジニル）アミノ］エチル］−１−ピペラジニル ］−１−ピペリジン酢酸エチル 実施例１５（ａ）の化合物、ギ酸カリウム、１０％Ｐｄ／ＣおよびＣＨ3ＯＨ を加熱し、冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル ）に付して標題化合物を得た。 ｃ）４−［４−［２−（２−ピリジニル）アミノ］エチル］−１−ピペラジニル ］−１−ピペリジン酢酸 ＣＨ3ＯＨ中の実施例１５（ｂ）の化合物および１Ｎ ＮａＯＨを攪拌する。混 合液を希ＨＣｌでｐＨ５に調整し、濃縮して標題化合物を得る。 実施例１６ １−ヒドロキシ４−［４−［２−（２−ピリジニル）アミノ］エチル］−１−ピ ペラジニル］シクロヘキサン酢酸の調製 調製（ｂ）の化合物の代わりに調製Ｆの化合物で置き換える以外は、実施例１ ５の手法に従って、標題化合物を得る。 実施例１７ Ｎ−［３−［１−［[[(２−ピリジニル)アミノ]プロピル]カルボニル］−３ −ピペリジニル］カルボニル］−β−アラニンの調製 Ｎα−Ｂｏｃ−Ｄ−ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＯＨの代わりに調製Ｇの化合物で置き 換える以外は、ビーバース(Beavers)らの手法に従って、標題化合物を得る。 実施例１８ ５−［２−（カルボキシ−エチル）アミノ］カルボニル］−２−［２−［(２− ピリジニル )アミノ］エチル］−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−イソイ ンドールの調製 Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジン−２−エチルアミンの代わりに調製Ｖ（ｃ）の化 合物で置き換える以外は、２，３−ジヒドロ−Ｎ−（２−カルボキシ−エチル） −２−［２−（ピペリジニル）エチル］−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール− ５−カルボキサミドの調製に関するハートマン(Hartman)ら、ＥＰ０５４０３３ ４Ａ１の調製１−１２の手法に従って、標題化合物を調製する。 実施例１９ （Ｓ）−２−（ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−[４−(Ｎ−ピリダ−２− イルアミノ)]]ブチルオキシフェニルプロピオン酸の調製 ４−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルビペリジナ−４−イル）−２−メ チル］ペンタナ−２−オールの代わりに調製Ｈ（ｂ）の化合物で置き換える以外 は、（Ｓ）−２−（ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（Ｎ−ベンジルオキ シカルボニルピペリジナ−４−イル）−２，２−ジメチル］ブチルオキシフェニ ルプロピオン酸の調製に関するエグバートソン(Egbertson)ら、ＥＰ０４７８３ ６３Ａ２の手法に従って、標題化合物を調製する。 実施例２０ Ｎ−［３（Ｒ）−［３−［(２−ピリジニル)アミノ］プロピル］−２−オキソ− １−ピペリジニル］アセチル］−３（Ｒ）−メチル−β−アラニンの調製 （Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジナ−４−イル）酪酸の代わりに調製Ｉ（ｃ）の化合物 で置き換える以外は、ダッガン(Duggan)ら、ジャーナル・オブ・メディカル・ケ ミストリー(J．Med．Chem.)、１９９５、３８、３３３２の手法に従って、標題 化合物を調製する。実施例２１ ３−［[３−［３−［(２−ピリジニル)アミノ］プロピル］イソキサゾリナ−５ （Ｒ，Ｓ）−イル]アセチル］アミノ−３（Ｒ，Ｓ）−メチルプロパン酸の調製 ａ）４−［Ｎ−ピリダ−２−イル−Ｎ−（トルエンスルホニル）アミノ］ブタノ キシミノイル塩化物 ４−シアノベンズオキシムの代わりに調製Ｊ（ｅ）の化合物で置き換える以外 は、ＷＯ９５／１４６８２、実施例１（ｂ）の手法に従って、標題化合物を調製 する。 ｂ）［３−［３−［Ｎ−ピリダ−２−イル−Ｎ−（トルエンスルホニル）アミノ ］プロピル］イソキサゾリナ−５（Ｒ，Ｓ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル ４−シアノベンズオキシミノイル塩化物の代わりに実施例２１（ａ）の化合物 で置き換え、３−ブテン酸メチルの代わりに３−ブテン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置 き換える以外は、ＷＯ９５／１４６８２、実施例１（ｄ）の手法に従って、標題 化合物を調製する。 ｃ）［３−［３−［Ｎ−ピリダ−２−イル−Ｎ−（トルエンスルホニル）アミノ ］プロピル］イソキサゾリナ−５（Ｒ，Ｓ）−イル］酢酸 ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌをＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）中の実施 例２１（ｂ）の化合物（５ミリモル）に０℃にて加える。反応溶液を室温にて反 応が完了するまで攪拌し、濃縮して標題化合物を得る。 ｄ）３−［[３−［３−［Ｎ−ピリダ−２−イル−Ｎ−（トルエンスルホニル） アミノ］プロピル］イソキサゾリナ−５（Ｒ，Ｓ）−イル]アセチル］アミノ− ３（Ｒ，Ｓ）−メチルプロパン酸エチル ＥＤＣ（１．２ミリモル）を実施例２１（ｃ）の化合物（１ミリモル）、３− （Ｒ，Ｓ）アミノブチル酸エチル(１．２ミリモル)、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ(１．２ミ リモル)、およびＤＩＥＡ（４ミリモル）の無水ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中溶液に室 温にて加える。２１時間後、反応溶液を室温にて反応が完了するまで攪拌し、濃 縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して標題化合物を 得る。 ｅ）３−［[３−［３−［(２−ピリジニル)アミノ］プロピル］イソキサゾリナ −５（Ｒ，Ｓ）−イル]アセチル］アミノ−３（Ｒ，Ｓ）−メチルプロパン酸 １．０Ｎ ＬｉＯＨ（２．５ミリモル）を実施例２１（ｄ）の化合物（０．５ ミリモル）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液に加える。反応溶液を室温にて反応が 完了するまで攪拌し、次いで１．０Ｎ ＨＣｌで中和する。溶液を濃縮し、残渣 を逆相クロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得る。 実施例２２ Ｎ−［３−［[[２−［２−（ピリジニル）アミノ］エチル]カルボニル]アミノ］ ベンゾイル］−β−アラニンの調製 ａ）Ｎ−［３−［[[２−［２−（ピリジニル）アミノ］エチル]カルボニル]アミ ノ］ベンゾイル］−β−アラニンベンジル Ｎ−（３−アミノベンゾイル）−β−アラニンベンジル、アリグ(Alig)ら、 ＥＰ０３７２４８６、（１ミリモル）、Ｎ−（２−ピリジニル）−β−アラニン 、チョーダリー(Chowdhary)ら、インディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリ ー(Indian J．Chem.)、１９９０、２９Ａ、２８０−２８４、(１ミリモル)、Ｅ ＤＣ（１．５ミリモル）およびＤＩＥＡ（３ミリモル）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中 混合液を室温にて攪拌する。混合液を５％ＮａＨＣＯ3に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ で抽出する。合わせた有機層をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮する 。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル）に付して標題化合物を得る。 ｂ）Ｎ−［３−［[[２−［２−（ピリジニル）アミノ］エチル]カルボニル]アミ ノ］ベンゾイル］−β−アラニン 実施例２２（ａ）の化合物（１ミリモル）および１Ｎ ＮａＯＨ（１．５ｍＬ ）のＣＨ3ＯＨ中混合液を撹拌し、濃縮する。残渣をＨ2Ｏに溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2 で抽出して、水層を希ＨＣｌでｐＨ５に調整して標題化合物を得る。 実施例２３ ［[１−［Ｎ−［[２−［(２−ピリジニル)アミノ］エチル]カルボニル］チロシ ル］−４−ピペリジニル]オキシ］酢酸の調製 ａ）［[１−［Ｎ−［[２−［(２−ピリジニル)アミノ］エチル]カルボニル］チ ロシル］−４−ピペリジニル]オキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル [(１−チロシル)−４−ピペリジニル)オキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、アリグ (Alig)ら、ＥＰ３７２４８６、(１ミリモル)、Ｎ−（２−ピリジニル）−β−ア ラニン、チョーダリー(Chowdhary)ら、インディアン・ジャーナル・オブ・ケミ ストリー(Indian J．Chem.)、１９９０、２９Ａ、２８０−２８４、(１ミリモ ル)、ＥＤＣ（１．５ミリモル）およびＤＩＥＡ（３ミリモル）のＤＭＦ（２５ ｍＬ）中混合液を室温にて撹拌する。混合液を５％ＮａＨＣＯ3に注ぎ入れ、Ｅ ｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥（Ｍｇ ＳＯ4）し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル）に付して標題 化合物を得る。 ｂ）［[１−［Ｎ−［[２−［(２−ピリジニル)アミノ］エチル]カルボニル］チ ロシル］−４−ピペリジニル]オキシ］酢酸塩 実施例２３（ａ）の化合物（１ミリモル）およびＣＦ3ＣＯ2ＨのＣＨ2Ｃｌ2中 混合液を攪拌し、濃縮して標題化合物を得る。 実施例２４ （±）−３−［[[[３−［(２−ピリジニル)アミノ］プロピル]アミノ]スクシノ イル]アミノ］−４−ペンチン酸の調製 ａ）４−［[３−［(２−ピリジル)アミノ］プロピル]アミノ］−４−オキソブチ ル酸メチル ３−カルボメトキシプロピオニル塩化物（０．７４ｍＬ、６．０ミリモル）を ０℃にて攪拌された、調製Ｋ（ｃ）の化合物（５．０ミリモル）およびＤＩＥＡ （４．４ｍＬ、２５ミリ燃す）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中溶液に加える。 １．５時間室温にて撹拌後、反応混合液をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2 Ｏ（２５ｍＬ）および５％ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）で続けて洗浄する。有機層 を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、トルエンから再濃縮する。クロマトグラフィ ー（シリカゲル）に付して、標題化合物を得る。 ｂ）４−［[３−［(２−ピリジル)アミノ］プロピル]アミノ］−４−オキソブチ ル酸 実施例２４（ａ）の化合物(５３０．６ｍｇ、５．０ミリモル)、１．０Ｎ Ｌ ｉＯＨ(３．０ｍＬ、３．０ミリモル)、ＴＨＦ(１０ｍＬ)、およびＨ2Ｏ（７ｍ Ｌ）を室温にて一晩撹拌し、次いで濃縮する。残渣をＨ2Ｏ（５ｍＬ）に溶解 し、１．０Ｎ ＨＣｌで中和する。沈殿物を集めて真空乾燥し、標題化合物を得 る。 ｃ）（±）−３−［[[[３−［(２−ピリジニル)アミノ］プロピル]アミノ]スク シノイル]アミノ］−４−ペンチン酸エチル ＥＤＣ（２３０ｍｇ、１．２ミリモル）を実施例２４（ｂ）の化合物(２０３ ．３ｍg、１．０ミリモル)、（±）−３−アミノ−４−ペンチン酸エチル、ＷＯ ９３／０７８６７，(１６９．４ｍｇ、１．２ミリモル)、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ(１６ ２．２ｍｇ、１．２ミリモル)、およびＤＩＥＡ（０．７０ｍＬ、４ミリモル） の無水ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中溶液に室温にて加える。反応溶液を室温にて一晩 攪拌し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル）に付して標題化合 物を得る。 ｄ）（±）−３−［[[[３−［（2−ピリジニル)アミノ］プロピル]アミノ]スク シノイル]アミノ］−４−ペンチン酸 実施例２４（ｃ）の化合物(１８７．２ｍｇ、０．５ミリモル)、１．０Ｎ Ｌ ｉＯＨ(０．７５ｍＬ、０．７５ミリモル)、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）、およびＨ2 Ｏ（１．７ｍＬ）の勘合液を室温にて一晩攪拌し、次いで濃縮する。残渣をＨ2 Ｏ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡで酸性化する。ＯＤＳクロマトグラフィーに次い で、精製された物質を凍結乾燥することにより標題化合物を得る。 実施例２５ （Ｓ）−４−［[[２−［２−（ピリジニル）アミノ］エチル]カルボニル]グリシ ル］−３−メトキシカルボニルメチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸の調製 ４−アミジノ安息香酸塩酸塩の代わりにＮ−（２−ピリジニル）−β−アラニ ン、チョーダリー(Chowdhary)ら、インディアン・ジャーナル・オブ・ケミスト リー(Indian J．Chem.)、１９９０、２９Ａ、２８０−２８４、で置き換える以 外は、スギハラ(Sugihara)ら、ＥＰ０５２９８５８，実施例５９の手法に従って 、標題化合物を得る。 実施例２６ ３Ｓ，５Ｓ）−３−カルボキシメチル−５−［[４−［２−［２−（ピリジニア ミノ］エチル］フェニル]オキシメチル］−２−ピロリジノンの調製 ａ）（３Ｓ，５Ｓ）−３−［(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)メチル］−５−［ [４−［２−［２−（ピリジニル）アミノ］エチル］フェニル]オキシメチル］− ２−ピロリジノン ４’−シアノ−３’−フルオロ−４−（ヒドロキシ）ビフェニルの代わりに調 製Ｌの化合物で置き換える以外は、ヒンメルスバッハ(Himmelsbach)ら、ＡＵ− Ａ−８６９２６／９１、実施例３（５１）の手法に従って、標題化合物を得る。 ｂ）（３Ｓ，５Ｓ）−３−カルボキシメチル−５−［[４−［２−［２−（ピリ ジニル）アミノ］エチル］フェニル]オキシメチル］−２−ピロリジノン （３Ｓ，５Ｓ）−３−［(ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル)メチル］−５−［ (４’−アミジノ−３’−フルオロ−４−ビフェニルイル)オキシメチル］−２− ピロリジノンの代わりに実施例２６（ａ）の化合物で置き換える以外は、ヒンメ ルスバッハ(Himmelsbach)ら、ＡＵ−Ａ−８６９２６／９１、実施例７（９３） の手法に従って、標題化合物を得る。 実施例２７ １−［２−［２−（ピリジニル）アミノ］エチル］−３−［４−（２−カルボキ シエチル）フェニル］−４−メトキシ−３−ピロリン−２-オンの調製 ４−シアノアニリンの代わりに調製Ｖ（ｃ）の化合物で置き換える以外は、リ ンツ(Lintz)ら、ＥＰ０５６７９８６の手法に従って、標題化合物を得る。 実施例２８ ４−［[[２−[(２−ピリジニル)アミノ]エチル]メチルアミノ］アセチルフェノ キシ酢酸の調製 ａ）４−［[[２−［(２−ピリジニル)アミノ］エチル]メチルアミノ]アセチル］ フェノキシ酢酸メチル １−（４−ピリジル）ピペラジンの代わりに調製Ｚ（ｃ）の化合物（１ミリモ ル）で置き換える以外は、ウェイン(Wayne)ら、ＷＯ９４／２２８３４、実施例 １の手法に従って、標題化合物を得る。 ｂ）４−［[[２−［(２−ピリジニル)アミノ］エチル]メチルアミノ]アセチル］ フェノキシ酢酸 ４−［２−［４−（４−ピリジニル）ピペラジナ−１−イル］アセチル］フェ ノキシ酢酸メチルの代わりに実施例２８（ａ）の化合物で置き換える以外は、ウ ェイン(Wayne)ら、ＷＯ９４／２２８３４、実施例２の手法に従って、標題化合 物を得る。 実施例Ｓ ２，２’−［[４−［[[２−［(２−ピリジニル)アミノ］エチル]メチルアミノ] アセチル］−１，２−フェニレン]ビス(オキシ)］−ビス−酢酸の調製 ａ）２，２’−［[４−［[[２−［(２−ピリジニル)アミノ］エチル]メチルアミ ノ]アセチル］−１，２−フェニレン]ビス(オキシ)］ビス−酢酸ジメチル １−（４−ピリジル）ピペラジンの代わりに調製Ｚ（ｃ）の化合物（１ミリモ ル）で置き換える以外は、ウェイン(Wayne)ら、ＷＯ９４／２２８３４、実施例 ３の手法に従って、標題化合物を得る。 ｂ）２，２’−［[４−［[[２−［(２−ピリジニル)アミノ］エチル]メチルアミ ノ]アセチル］−１，２−フェニレン]ビス(オキシ)］−ビス−酢酸 ２，２’−［４−［２−［４−（４−ピリジニル）ピペラジナ−１−イル］ア セチル］フェニレン−１，２−ジオキシ］二酢酸ジメチルの代わりに、実施例Ｓ （ａ）の化合物で置き換える以外は、ウェイン(Wayne)ら、ＷＯ９４／２２８３ ４、実施例４の手法に従って、標題化合物を得る。 実施例２９ ４−［[[[２−［(２−ピリジニル)アミノ］エチル]カルボニル]メチルアミノ]ア セチル］フェノキシ酢酸の調製 ａ）４−［[[[２−［(２−ピリジニル)アミノ］エチル]カルボニル]メチルアミ ノ]アセチル］フェノキシ酢酸メチル 調製Ｍ（ｃ）の化合物（１ミリモル）、Ｎ−（２−ピリジニル）−β−アラニ ン、チョーダリー(Chowdhary)ら、インディアン・ジャーナル・オブ・ケミスト リー(Indian J．Chem.)、１９９０、２９Ａ、２８０−２８４、(１ミリモル)、 ＥＤＣ（１．５ミリモル）およびＤＩＥＡ（３ミリモル）のＤＭＦ（２５ｍＬ） 中混合液を室温にて撹拌する。混合液を５％ＮａＨＣＯ3に注ぎ入れ、ＥｔＯＡ ｃで抽出する。有機層をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮する。残渣 をクロマトグラフィー（シリカゲル）に付して標題化合物を得る。 ｂ）４−［[[[２−［(２−ピリジニル)アミノ］エチル]カルボニル]メチルアミ ノ]アセチル］フェノキシ酢酸 ＣＨ3ＯＨ（２０ｍＬ）中の実施例２９（ａ）の化合物（１ミリモル）および １Ｎ ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を攪拌し、濃縮する。残渣をＨ2Ｏに溶解し、ＣＨ2 Ｃｌ2で抽出し、水層を希ＨＣｌでｐＨ５に調整して標題化合物を得る。 実施例３０ ４−［[[[２−［(２−ピリジニル)アミノ］エチル]カルボニル]メチルアミノ]ア セチル］−１，２−フェニレンジオキシ二酢酸の調製 ａ）４−［[[[２−［(２−ピリジニル)アミノ］エチル]カルボニル]メチルアミ ノ]アセチル］−１，２−フェニレンジオキシ二酢酸ジメチル 調製Ｍ（ｃ）の化合物の代わりに調製Ｎ（ｃ）の化合物で置き換える以外は、 実施例２９（ａ）の手法に従って、標題化合物を得る。 ｂ）４−［[[[２−［(２−ピリジニル)アミノ］エチル]カルボニル]メチルアミ ノ]アセチル］−１，２−フェニレンジオキシ二酢酸 実施例２９（ａ）の化合物の代わりに実施例３０（ａ）の化合物で置き換える 以外は、実施例２９（ｂ）の手法に従って、標題化合物を得る。 実施例３１ １−［２−［(２−(ピリジニル)アミノ］エチル］−３−［４−［２−(カルボキ シ)エチル)］フェニル］−３−オキソ−イミダゾリジンの調製 ａ）２−［４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）フェニル］プロピン酸エチル ヒンメルスバッハ(Himmelsbach)ら、ＥＰ０５８７１３４，実施例Ｖの手法に従 って、グリコアルデヒド二量体［アルドリッチ(Aldrich)］（１ミリモル）を２ −（４−アミノフェニル）プロピオン酸メチル（１ミリモル）のＣＨ3ＣＮ水 溶液（ｐＨ６−７）（１０ｍＬ）中溶液に加え、次いでＮａＢＨ3ＣＮ（１．２ ミリモル）を加えて、混合液を１時間撹拌放置する。混合液を油に濃縮し、残渣 を氷水およびＥｔＯＡｃの混合液に溶解する。有機層を油に濃縮する。油のＥｔ ＯＡｃ中溶液をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、５−３０％ＣＨ3ＯＨ ／ＣＨ2Ｃｌ2−０．１％ＨＯＡｃ）にかける。生成物を含む分画を合わせ、濃縮 して標題化合物を得る。 ｂ）Ｎ−［２−［(２−ピリジニル)アミノ］エチル］−Ｎ’−ヒドロキシエチル −Ｎ’−［４−［２−(エトキシカルボニル)エチル)］フェニル］−尿素 ヒンメルスバッハ(Himmelsbach)ら、ＥＰ０５８７１３４、およびＥＰ０６１ ２７４１の手法に従って、調製Ｖ（ｃ）の化合物（１ミリモル）およびＣＯＣｌ2 のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を−２０℃にて２０分間攪拌放置する。２０分後 、実施例３１（ａ）の化合物（１ミリモル）を溶液に加え、得られた混合液を１ ８時間攪拌放置する。得られた溶液を濃縮し、残渣のＥｔＯＡｃ中溶液を５％ク エン酸に次いでＨ2Ｏで洗浄する。有機層を濃縮し、得られた油のＥｔＯＡｃ中 溶液をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、５−３０％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃ ｌ2−０．１％ＨＯＡｃ）にかける。生成物を含む分画を合わせ、濃縮して標題 化合物を得る。 ｃ）Ｎ1−［２−［(２−ピリジニル)アミノ］エチル］−Ｎ3−［４−［２−(エ トキシカルボニル)エチル)］フェニル］−２−オキソ−イミダゾリジン ヒンメルスバッハ(Himmelsbach)ら、ＥＰ０５８７１３４、実施例III、および ＥＰ０６１２７４１の手法に従って、実施例３１（ｂ）の化合物(１ミリモル)、 塩化メタンスルホニル（１．１ミリモル）およびＥｔ3Ｎ（１．１ミリモル）の ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中溶液を０℃にて１時間攪拌放置する。混合液をＨ2Ｏ およびＣＨ2Ｃｌ2に分配する。有機層を合わせ、乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、濃縮する 。残渣およびＮａＩ（１．１ミリモル）のアセトン（１０ｍＬ）中溶液を加熱し て３時間還流し、次いで油に濃縮する。カリウムビス（トリメチルシリ ル）アジド（１．１ミリモル）を残渣のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に加え、０℃に 冷却する。溶液を３０分間にわたり放置して室温まで温め、次いで油に濃縮する 。残渣をＨ2ＯおよびＣＨ2Ｃｌ2に分配する。有機層を合わせ、乾燥し(Ｎａ2Ｓ Ｏ4)、濃縮する。油のＥｔＯＡｃ中溶液をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾 配、５−３０％ＣＨ2ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）に付す。生成物を含む分画を合わせて 濃縮し、標題化合物を得る。 ｄ）Ｎ1−［２−［(２−ピリジニル)アミノ］エチル］−Ｎ3−［４−［２−(カ ルボキシ)エチル)］フェニル］−２−オキソ−イミダゾリジン ヒンメルスバッハ(Himmelsbach)ら、ＥＰ０５８７１３４、実施例III、および ＥＰ０６１２７４１の手法に従って、調製３１（ｃ）の化合物（１ミリモル）お よび１Ｎ ＮａＯＨ（１．２ｍＬ、１．２ミリモル）の溶液を１８時間攪拌放置 する。混合液を濃ＨＣｌで中和しクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、５− ３０％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０．１％ＨＯＡｃ）に付す。生成物を含む分画 を合わせて濃縮し、標題化合物を得る。 実施例３２ ［６−［[[２−［２−［(ピリジナ−２−イル)アミノ］エチル]アミノ]カルボニ ル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリナ−２−イル］酢酸の調製 ａ）［６−［[[２−［(ピリジナ−２−イル)アミノ］エチル]アミノ]カルボニル ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリナ−２−イル］酢酸エチル 調製Ｏ（ｄ）の化合物（０．２６３ｇ、１．０ミリモル）、調製Ｖの化合物( ０．３２ｇ、１．０ミリモル)、ＥＤＣ(０．１９１ｇ、１．０ミリモル)、ＨＯ Ｂｔ（０．１５１ｇ、１．０ミリモル）および Ｅｔ3Ｎ（０．２３５ｍＬ、２．０ミリモル）のＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液を８時 間攪拌する。溶液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、１ ０−５０％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して、標題化合物（０．３２ｇ、６ ８％）を得る。 ｂ）［６−［[[２−［２−［(ピリジナ−２−イル)アミノ］エチル]アミノ]カル ボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリナ−２−イル］酢酸 実施例３２（ａ）の化合物（０．４０ｇ、１．０ミリモル）のＮａＯＨ水溶液 （１．５ｍＬ、１．５ミリモル）およびＥｔＯＨ（８ｍＬ）中溶液を８時間攪拌 する。溶液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、２５−７ ３％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して、標題化合物（０．３２ｇ、６９％） を得る。 実施例３３ ［６−［[[２−［(ピリジナ−２−イル)アミノ]エチル]アミノ］カルボニル］− １，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−イソキノリナ−２−イル酢酸の調 製 調製Ｏ（ｄ）の化合物の代わりに調製Ｐ（ｄ）の化合物で置き換える以外は、 実施例３２（ａ）の手法に従って、標題化合物を得る。 実施例３４ ［６−［[[２−［(ピリジナ−２−イル)アミノ］エチル]カルボニル]アミノ］テ トラリナ−２−イル］酢酸の調製 ａ）［６−［[[２−［(ピリジナ−２−イル)アミノ］エチル]カルボニル]アミノ ］テトラリナ−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル 調製Ｏ（ｄ）の化合物の代わりに（６−アミノ−テトラリナ−２−イル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル、フィッシャー(Fisher)ら、ＥＯ０６３５４９２、反応図式 １２および実施例２８，パートＡ−Ｄ、で置き換え、調製Ｖの化合物の代わりに Ｎ−（２−ピリジニル）−β−アラニン、チョーダリー(Chowdhary)ら、インデ ィアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Indian J．Chem.)、１９９０、２９ Ａ、２８０−２８４、で置き換える以外は、実施例３２（ａ）の手法に従って、 標題化合物を得る。 ｂ）［６−［[[２−［(ピリジナ−２−イル)アミノ］エチル]カルボニル]アミノ ］テトラリナ−２−イル］酢酸 実施例３４（ａ）の化合物（０．２０ｇ、０．８５ミリモル）およびＴＦＡ（ ３ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中溶液を１時間攪拌放置する。溶液を濃縮して 得た油をＥｔ2Ｏで処理する。濾過および真空乾燥により標題化合物（０．１７ ３ｇ、７４％）を得る。 実施例３５ ［６−［[[２−［(ピリジナ−２−イル)アミノ］エチル]アミノ]カルボニル］テ トラリナ−２−イル］酢酸の調製 ａ）エチル［６−［[[２−［(ピリジナ−２−イル)アミノ］エチル]アミノ]カル ボニル］テトラリナ−２−イル］酢酸 実施例２５（ｄ）の化合物の代わりに実施例２７（ｂ）の化合物で置き換える 以外は、実施例３２（ａ）の手法に従って、標題化合物が得られる。 別法として、調製Ｑ（ａ）の化合物（０．３１ｇ、１．０ミリモル）、調製Ｖ の化合物(０．３２ｇ、１．０ミリモル)、Ｐｄ（ＯＡｃ）2(０．０２３ｇ、０． １ミリモル)、Ｐｈ3Ｐ(０．２６２ｇ、１．０ミリモル)、ジイソプロピルアミン (０．２３ｍＬ、２．１ミリモル)、およびＮＭＰ（８ｍＬ）の１０％ＮＨ4ＣＯ3 中溶液をＣＯ気流下、８時間攪拌する。溶液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィ ー（シリカゲル、勾配、１０−６６％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）８： １ないし１：２）で精製して、標題化合物（０．２８ｇ、５０％）を得る。 ｂ）［６−［[[２−［(ピリジナ−２−イル)アミノ］エチル]アミノ]カルボニル ］テトラリナ−２−イル］酢酸 実施例３２（ａ）の化合物の代わりに実施例３５（ａ）の化合物で置き換える 以外は、実施例３２（ｂ）の手法に従って、標題化合物を得る。 実施例３６ ［５−［[[[(６−アミノ−２−ピリジニル)メチル]カルボニル]アミノ]ベンゾフ ラナ−２−イル］プロピオン酸の調製 調製Ｏ（ｄ）の化合物の代わりに調製Ｒ（ｅ）の（５−アミノベンゾフラナ− ２−イル）プロピオン酸エチルで置き換える以外は、実施例３２の手法に従って 、標題化合物を得る。 実施例３７ ［５−［[[[２−［(ピリジナ−２−イル)アミノ]エチル]カルボニル]アミノ］− ２，３−ジヒドロベンゾフラナ−２−イル］プロピオン酸の調製 調製Ｏ（ｄ）の化合物の代わりに調製Ｒ（ｅ）の（５−アミノ−２，３−ジヒ ドロ−ベンゾフラナ−２−イル）プロピオン酸エチルで置き換える以外は、実施 例３２の手法に従って、標題化合物を得る。 実施例３８ ［５−［[[[２−［(ピリジナ−２−イル)アミノ]エチル]メチルアミノ]カルボニ ル］ベンゾフラナ−２−イル］プロピオン酸の調製 調製Ｑ（ａ）または（ｂ）の化合物の代わりに調製Ｓ（ｄ）または（ｅ）で置 き換える以外は、実施例３５の手法に従って、標題化合物を得る。 実施例３９ ［５−［[[[２−［(ピリジナ−２−イル)アミノ]エチル]メチルアミノ]カルボニ ル］−２，３−ジヒドロベンゾフラナ−２−イル］プロピオン酸の調製 調製Ｑ（ａ）または（ｂ）の化合物の代わりに調製Ｔ（ａ）または（ｂ）で置 き換える以外は、実施例３５の手法に従って、標題化合物を得る。 実施例４０ （±）−３−［[[５−［(ピリジナ−２−イル)アミノ］ペンタノイル]グリシル] アミノ］−４−ペンチン酸の調製 ａ）（±）−３−［[[５−［(ピリジナ−２−イル)アミノ］ペンタノイル]グリ シル]アミノ］−４−ペンチン酸エチル ＤＩＥＡ（５．４３ミリモル）を調製Ｕ（ｂ）の化台物（１．７６ミリモル） 、調製Ｉ（ｃ）の化合物（１．５５ミリモル）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ(２．３３ミリ モル)、およびＥＤＣ（２．３３ミリモル）の無水ＣＨ3ＣＮ（１５ｍＬ）中の攪 拌された溶液に室温にて加える。反応混合液を攪拌し、濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（１ ００ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ3およびブラインで続いて洗浄する。乾燥 （ＭｇＳＯ4）、濃縮、およびクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ3ＯＨ／Ｃ Ｈ2Ｃｌ2）により標題化合物を得る。 ｂ）（±）−３−［[[５−［(ピリジナ−２−イル)アミノ］ペンタノイル]グリ シル]アミノ］−４−ペンチン酸 １．０Ｎ ＬｉＯＨ（０．７１ミリモル）を室温にて、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の 調製ＥＥ（ａ）の化合物（０．２８５ミリモル）、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）およびＣＨ3 ＣＮ（１ｍＬ）の混合液に滴下する。混合液を攪拌し、少量に濃縮し、４．０Ｎ ＡｃＯＨ（０．７０ｍＬ）で中和する前に氷浴中で冷却する。溶液を凍結乾燥し 、残渣をクロマトグラフィー（ＯＤＳ，ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０．１％ＴＦＡ）で 精製して標題化合物を得る。 前の記載は、本発明の製法および使用法を完全に開示したものである。しかし ながら、本発明は本明細書中に前に記載された特定の具体例に限定されるもので はなく、以下の請求の範囲内にある、具体例のあらゆる修飾を含むものである。 本明細書中で引用した様々な雑誌、特許、および他の出版物は現在の技術水準を 形成するもので、完全に説明されたごとく引用して本明細書の一部とする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３５ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/443 31/44 ６１０ 31/4439 ６１３ 31/4545 31/445 ６１５ 31/4725 31/47 ６０５ 31/497 31/495 ６０３ 31/5513 31/55 ６０２ 31/5517 ６０３ Ｃ０７Ｄ 213/73 Ｃ０７Ｄ 213/73 401/12 ２０７ 401/12 ２０７ ２０９ ２０９ ２１１ ２１１ ２１３ ２１３ ２３３ ２３３ ２４１ ２４１ ２４３ ２４３ 403/12 ２３７ 403/12 ２３７ ２３９ ２３９ 405/12 ２１３ 405/12 ２１３ 413/12 ２１３ 413/12 ２１３ 487/04 １５４ 487/04 １５４ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 キーナン，リチャード・エム アメリカ合衆国19355ペンシルベニア州マ ルバーン、バス・コーブ796番 (72)発明者 ク，トーマス・ウェン・フ アメリカ合衆国19025ペンシルベニア州ド レシャー、サウスウィンド・ウェイ1413番 (72)発明者 ミラー，ウィリアム・エイチ アメリカ合衆国19473ペンシルベニア州シ ュウェンクスビル、フェル・レイン333番 (72)発明者 サマネン，ジェイムズ アメリカ合衆国19460ペンシルベニア州フ ェニックスビル、ジャグ・ハロー・ロード 145番 【要約の続き】 およびｕは０または１である］で示される化合物または その医薬上許容される塩を開示する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、 Ａはフィブリノーゲン拮抗物質鋳型であり； Ｗは式−（ＣＨＲg）a−Ｕ−（ＣＨＲg）b−Ｖ−で示される連結部位であり； Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4は、独立してＮまたはＣ−Ｒyであり、但し、Ｑ1、Ｑ2 、Ｑ3およびＱ4のうち１以下はＮであり； Ｒ’はＨまたはＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-6アルキルまたはＡ ｒ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒgは、ＨまたはＣ1-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル −Ｃ0-6アルキルまたはＡｒ−Ｃ0-6アルキルであり； ＲkはＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒgまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲgであり； ＲiはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0- 6 アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル−Ｕ’−Ｃ1-6アルキ ル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル−Ｕ’−Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ−C0-6 アルキル−Ｕ’−Ｃ1-6アルキルであり； ＲyはＨ、ハロ、−ＯＲg、−ＳＲg、−ＣＮ、−ＮＲgＲk、−ＮＯ2、−ＣＦ3、 ＣＦ3Ｓ（Ｏ）r−、−ＣＯ2Ｒg、−ＣＯＲgまたは−ＣＯＮＲg 2、あるいはハロ 、−ＯＲg、−ＳＲg、−ＣＮ、−ＮＲgＲ”、−ＮＯ2、−ＣＦ3、Ｒ’Ｓ（Ｏ）3 −、−ＣＯ2Ｒg、−ＣＯＲgまたは-ＣＯＮＲg 2によって置換されていてもよいＣ1-6 アルキルであり； ＵおよびＶは存在しないかまたはＣＯ、ＣＲg 2、Ｃ (＝ＣＲg 2)、Ｓ（Ｏ）c、 Ｏ、ＮＲg、ＣＲgＯＲg、ＣＲg（ＯＲk）ＣＲg 2、ＣＲg 2ＣＲg（ＯＲk）、Ｃ（ Ｏ）ＣＲg 2、ＣＲg 2Ｃ（Ｏ）、ＣＯＮＲi、ＮＲiＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ 、Ｃ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲg、ＮＲgＣ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）2ＮＲg、 ＮＲgＳ（Ｏ）2Ｎ＝Ｎ、ＮＲgＮＲg、ＮＲgＣＲg 2、ＮＲgＣＲg 2、ＣＲg 2Ｏ、Ｏ ＣＲg 2、ＣＲg＝ＣＲg、Ｃ≡Ｃ、ＡｒまたはＨｅｔであり； ａは０、１、２または３であり； ｂは０、１または２であり； ｃは０、１または２であり； ｒは０、１または２であり；および ｕは０または１である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4がそれぞれＣＨであって、ｕが０である請求項１ 記載の化合物。 ３．Ｒ’がＨである請求項１記載の化合物。 ４．Ｗが−（ＣＨＲg）a−ＣＯＮＲi−または−（ＣＨＲg）a−ＮＲiＣＯ−で ある請求項１記載の化合物。 ５．Ａが以下の群： から選択され、酸性基およびピリジン環の１つ目の窒素の間に１３−１４個の共 有結合を有する式（Ｉ）で示される化合物。 ６．式： ［式中、 Ａ1-Ａ2はＮＲ1−ＣＨ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ3−ＣＨ、Ｎ＝Ｃ、ＣＲ1＝Ｃ、ＣＨＲ1− ＣＨ、Ｏ−ＣＨまたはＳ−ＣＨであり； Ｒ1はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはベンジルであり； Ｒ2は（ＣＨ2）qＣＯ2Ｈであり； Ｒ4はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、ま たはＣ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキルであり；そして ｑは１、２または３である］ で示される請求項１記載の化合物。 ７．Ａ1−Ａ2がＮＨ−ＣＨであって、Ｒ2がＣＨ2ＣＯ2Ｈである請求項６記載 の化合物。 ８．Ｗが−（ＣＨＲg）a−ＣＯＮＲi−または−（ＣＨＲg）a−ＮＲiＣＯ−で ある請求項７記載の化合物。 ９．３−［３，４−ジヒドロ−８−[[[(２−ピリジニル) −２−アミノエチル ]アミノ]カルボニル] −１−メチル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾ ジアゼピン］−４−プロパン酸； ３−［４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ） −１−メチル−６−オキソ−９− [[[(２−ピリジニル) −２−アミノエチル]ア ミノ]カルボニル］−５−プロパン酸； ４−［４−［３−（２−ピリジニル）アミノ］プロピル］−１−ピペラジニル］ −１−ピペリジン酢酸； １−ヒドロキシル４−［４−［３−［(２−ピリジニル) アミノ］プロピル］− １−ピペラジニル］シクロヘキサン酢酸； ４−［４−［２−（２−ピリジニル）アミノ］エチル］−１−ピペラジニル］− １−ピペリジン酢酸； １−ヒドロキシ４−［４−［２−（２−ピリジニル）アミノ］エチル］−１−ピ ペラジニル］シクロヘキサン酢酸； Ｎ−［３−［１− [[[(２−ピリジニル)アミノ] プロピル] カルボニル] −３− ピペリジニル］カルボニル］−ｂ−アラニン； ５−［２−（カルボキシ−エチル）アミノ］カルボニル］−２−［２−［(２− ピリジニル) アミノ］エチル］−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−イソイ ンドール； （Ｓ）−２−（ブチルスルホニルアミノ）−３−[４− [４− (Ｎ−ピリダ−２ −イルアミノ)]]ブチルオキシフェニルプロピオン酸； Ｎ−［３（Ｒ）−［３−［(２−ピリジニル) アミノ］プロピル］−２−オキソ −１−ピペリジニル］アセチル］−３（Ｒ）−メチル−ｂ−アラニン； ３−［[３− [３− [(２−ピリジニル) アミノ] プロピル] イソキサゾリナ−５ （Ｒ，Ｓ）−イル] アセチル］アミノ−３（Ｒ，Ｓ）−メチルプロパン酸； Ｎ−［３− [[[２− [２−（ピリジニル）アミノ] エチル] カルボニル] アミノ ] ベンゾイル］−ｂ−アラニン； [[１− [Ｎ− [[２− [(２−ピリジニル) アミノ] エチル] カルボニル] チロシ ル] −４−ピペリジニル] オキシ] 酢酸； （±）−３−［[[[３− [(２−ピリジニル) アミノ] プロピル] アミノ] スクシ ノイル] アミノ］−４−ペンチン酸 （Ｓ）−４−［[[２− [２−（ピリジニル）アミノ] エチル] カルボニル] グリ シル］−３−メトキシカルボニルメチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸； （３Ｓ，５Ｓ）−３−カルボキシメチル−５−［[４−［２−［２−（ピリジニ ル）アミノ］エチル］フェニル]オキシメチル］−２−ピロリジノン； １−［２−［２−（ピリジニル）アミノ］エチル］−３−［４−（２−カルボキ シエチル）フェニル］−４−メトキシ−３−ピロリナ−２−オン； ４−［[[２− [(２−ピリジニル)アミノ] エチル] メチルアミノ] アセチル］フ ェノキシ酢酸； 調製２，２’−［[４− [[[２− [(２−ピリジニル) アミノ] エチル] メチルア ミノ] アセチル] −１，２−フェニレン] ビス（オキシ）］ビス−酢酸； ４−［[[[２ [(２−ピリジニル) アミノ] エチル] カルボニル] メチルアミノ] アセチル］フェノキシ酢酸； 調製４−［[[[２− [(２−ピリジニル) アミノ] エチル] カルボニル] メチルア ミノ] アセチル］−１，２−フェニレンジオキシニ酢酸； １−［２−［(２−（ピリジニル）アミノ] エチル］−３−［４−［２−（カル ボキシ）エチル)］フェニル］−３−オキソ−イミダゾリジン； ［６−[[[２− [(ピリジナ−２−イル) アミノ] エチル] アミノ] カルボニル] −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリナ−２−イル]酢酸； ［６− [[[２− [(ピリジナ−２−イル) アミノ] エチル] アミノ] カルボニル] −１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−イソキノリナ−２−イル］酢 酸； ［６− [[[２− [(ピリジナ−２−イル) アミノ] エチル] カルボニル] アミノ] テトラリナ−２−イル］酢酸； ［６− [[[２− [(ピリジナ−２−イル) アミノ] エチル] アミノ] カルボニル] テトラリナ−２−イル］酢酸； ［５− [[[[(６−アミノ−２−ピリジニル) メチル] カルボニル] アミノ] ベン ゾフラナ−２−イル］プロピオン酸； ［５− [[[[２− [(ピリジナ−２−イル) アミノ] エチル] カルボニル] アミノ ] −２，３−ジヒドロ−べンゾフラナ−２-イル］プロピオン酸； ［５− [[[[２− [(ピリジナ−２−イル) アミノ] エチル] メチルアミノ] カル ボニル] ベンゾフラナ−２−イル］プロピオン酸； ［５− [[[[２− [(ピリジナ−２−イル) アミノ] エチル] メチルアミノ] カル ボニル] −２，３−ジヒドロ−ベンゾフラナ−２−イル］−プロピオン酸；また は （±）−３−［[[５− [(ピリジナ−２−イル) アミノ] ペンタノイル] グリシ ル] アミノ］−４−ペンチン酸 である、請求項１記載の化合物。 １０．(Ｓ) −２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−７ −［[[２− [２−（ピリジニル）アミノ] エチル] アミノ] カルボニル］−１Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−７−［[[２ − [(１−オキソ−２−ピリジニル) アミノ] エチル] アミノ] カルボニル］− １Ｈ−１，４-ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−７−[[[２− [２−（ピ リジニル）アミノ] エチル] アミノ] カルボニル]−１Ｈ−１，４−ベンゾジア ゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−７−［[２− [２−（ピ リジニル）アミノ] エチル] アミノ] カルボニル］−４（２，２，２−トリフル オロエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼビン−２−酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（フェニルエチル） −７−［[[２− [２−（ピリジニル）アミノ] エチル] アミノ] カルボニル］− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７−[[[２− [２−（６ −メチル−ピリジニル）アミノ] エチル] アミノ] カルボニル]−３−オキソ− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−７−[[[２ − [２−（ピリジニル）アミノ] エチル] メチルアミノ] カルボニル]−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−７−[[[２ − [２−（ピリジニル）アミノ] エチル] アミノ] カルボニル]−１Ｈ−１，４ −ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７−[[２− [(６−メチ ル−３−ピリダジニル) アミノ] エチル] アミノ] カルボニル]−３−オキソ− １Ｈ−１，４-ベンゾジアゼピン−２−酢酸；または （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−７−[[２− [３−（ピリダジニル）アミノ] エチル] アミノ] カルボニル]−１Ｈ−１，４ −べンゾジアゼピン−２−酢酸 である、請求項１記載の化合物。 １１．請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担 体を含む医薬組成物。 １２．請求項１記載の化合物を投与することを特徴とするビトロネクチン受容 体に対する拮抗が指示される病的状態の治療方法。 １３．血管新生を抑制するかまたはアテローム性動脈硬化症、再狭窄、炎症、 癌および骨粗鬆症を治療する請求項１２記載の方法。 １４．薬剤の製造における請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物の使用 。 １５．ビトロネクチン受容体の抑制を必要とする哺乳動物におけるビトロネク チン受容体の抑制のための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項 記載の化合物の使用。 １６．アテローム性動脈硬化症、再狭窄、炎症、癌または骨粗鬆症を治療する ための薬剤の製造における請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物の使用。 １７．請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（ＸＶＩ）の 化合物を式（ＸＶＩＩ）： ［式中、 Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ4、Ｒy、Ｒ、ｕおよびＡは、式（Ｉ）と同じであり、いず れかの保護された反応性の官能基を有し； Ｌ1およびＬ2は、反応して式（Ｉ）と同じ部位Ｗにおいて共有結合を形成する 基である］ で示される化合物と反応させ、その後いずれかの保護基を除去し、所望により医 薬上許容される塩を形成することを特徴とする方法。
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