CN1608054A - 具有5-ht-拮抗特性的治疗用的喹诺酮化合物 - Google Patents
具有5-ht-拮抗特性的治疗用的喹诺酮化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1608054A CN1608054A CNA028262573A CN02826257A CN1608054A CN 1608054 A CN1608054 A CN 1608054A CN A028262573 A CNA028262573 A CN A028262573A CN 02826257 A CN02826257 A CN 02826257A CN 1608054 A CN1608054 A CN 1608054A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- piperazine
- methyl
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 title description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 250
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 59
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims abstract description 10
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 113
- -1 methoxyl group Chemical group 0.000 claims description 89
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 59
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 27
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 26
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 21
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 claims description 9
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000004760 (C1-C4) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 7
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical group C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 5
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000000177 1,2,3-triazoles Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002240 furans Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical group C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical group C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004869 1,3,4-thiadiazoles Chemical group 0.000 claims description 3
- VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxadiazole Chemical compound N1NC=CO1 VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical group C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002460 imidazoles Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical group C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical group C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003217 pyrazoles Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003233 pyrroles Chemical group 0.000 claims description 3
- 229930192474 thiophene Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 3
- CEBXXEKPIIDJHL-UHFFFAOYSA-N alternariol Chemical compound O1C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2C2=C1C=C(O)C=C2C CEBXXEKPIIDJHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical group C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 11
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 abstract 1
- 101000783611 Takifugu rubripes 5-hydroxytryptamine receptor 1D Proteins 0.000 abstract 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 208000037870 generalized anxiety Diseases 0.000 abstract 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 204
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 172
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 103
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 101
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000002585 base Substances 0.000 description 57
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000047 product Substances 0.000 description 55
- GUWNNHQLQTXJKF-UHFFFAOYSA-N 8-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GUWNNHQLQTXJKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 40
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 39
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 38
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 29
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 29
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 26
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000463 material Substances 0.000 description 22
- QBOUWRKFJKMBRE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC(F)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O QBOUWRKFJKMBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 17
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 17
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 208000035217 Ring chromosome 1 syndrome Diseases 0.000 description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 16
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical class CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 13
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 13
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 11
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 11
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 11
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 10
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 8
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 8
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SIGUQEKSFHISJA-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC(C)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O SIGUQEKSFHISJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000012549 training Methods 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- AFLLJULIEIALKU-UHFFFAOYSA-N 8-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1OC(C(O)=O)CC2 AFLLJULIEIALKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 6
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 6
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 6
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N γS-GTP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=S)[C@@H](O)[C@H]1O XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 6
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PPWNCLVNXGCGAF-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbut-1-yne Chemical compound CC(C)(C)C#C PPWNCLVNXGCGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCOCC1 PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WCFKSHDZKWZMTG-UHFFFAOYSA-N 8-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxo-2,3-dihydrochromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1OC(C(O)=O)CC2=O WCFKSHDZKWZMTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RUPWLQIXFGDRSS-UHFFFAOYSA-N C(=O)OC(C)(C)C.NC1=CC=C(C=C1)N1CCNCC1 Chemical compound C(=O)OC(C)(C)C.NC1=CC=C(C=C1)N1CCNCC1 RUPWLQIXFGDRSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFPJKGROIQPTID-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxo-1h-quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC(F)=CC2=C1NC(C(O)=O)=CC2=O AFPJKGROIQPTID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 4
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZTGCSHBYSCMAN-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(C)C2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O CZTGCSHBYSCMAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTVKTGOGXWGVEO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC(Cl)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O HTVKTGOGXWGVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UKPIUMRLSBMSEI-UHFFFAOYSA-N C(=O)OCC.BrC=1C=CC=C2C(C=COC12)=O Chemical compound C(=O)OCC.BrC=1C=CC=C2C(C=COC12)=O UKPIUMRLSBMSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 2
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- VWOJSRICSKDKAW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCNCC1 VWOJSRICSKDKAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUZMCJMGHMRZHA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QUZMCJMGHMRZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIIQBVNBFQUOTO-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonyl-4-(4-nitrophenyl)piperazine Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VIIQBVNBFQUOTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJMFTMAKNXNFJA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxo-3H-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C1(C(O)=O)OC2=CC=CC=C2C(=O)C1 RJMFTMAKNXNFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCDBHFCQLBZAAZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-aminophenyl)piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCN(CCO)CC1 HCDBHFCQLBZAAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVNWORSPZLORHV-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-3-methylpent-1-yne Chemical compound CCC(C)(CC)C#C OVNWORSPZLORHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEQCFSSBZPZEFJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-4-nitrophenyl)morpholine Chemical compound FC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCOCC1 ZEQCFSSBZPZEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKECFAGKGYRYAT-UHFFFAOYSA-N 4-(3-nitrophenyl)morpholine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(N2CCOCC2)=C1 DKECFAGKGYRYAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRHIMRCEUXJBGP-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)thiomorpholine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCSCC1 IRHIMRCEUXJBGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 9H-thioxanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3SC2=C1 PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N Dimethyl phthalate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N Methiothepine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2CC1N1CCN(C)CC1 RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOSKZEXSHHNCTD-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)C(C)C(=O)C(C)N1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)N Chemical compound NC1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)C(C)C(=O)C(C)N1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)N VOSKZEXSHHNCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006793 metitepine Drugs 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- 229920001721 polyimide Polymers 0.000 description 2
- 239000009719 polyimide resin Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000003153 stable transfection Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- JYCGXZGGVUKKNQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate piperazine Chemical compound C(C)(C)(C)OC=O.N1CCNCC1 JYCGXZGGVUKKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N thietane Chemical compound C1CSC1 XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- ZWAJLVLEBYIOTI-OLQVQODUSA-N (1s,6r)-7-oxabicyclo[4.1.0]heptane Chemical compound C1CCC[C@@H]2O[C@@H]21 ZWAJLVLEBYIOTI-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVGHIQUXSVAJBC-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1C2CCN1NC2 AVGHIQUXSVAJBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQKQAIXOTCPWFE-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-2,3-dihydroindol-1-yl)ethanone Chemical compound BrC1=CC=C2N(C(=O)C)CCC2=C1 WQKQAIXOTCPWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVUJJNEILZYJQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-aminophenyl)-1-piperazinyl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C1=CC=C(N)C=C1 AFVUJJNEILZYJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical class C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical compound NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBIQYINMBNOQRL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydrochromene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1CCN(CC1)C1(OC2=CC=CC=C2CC1)C(=O)O UBIQYINMBNOQRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIYRDJLAJYTELF-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1Br ZIYRDJLAJYTELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEYRABVEYCFHHB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1Br MEYRABVEYCFHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMSUXSPKZRMAB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C(Br)=C1 LTMSUXSPKZRMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTIDYGLTAOZOGU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(Br)=C1 MTIDYGLTAOZOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHGMUWBYGFWGCZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(O)=C1 KHGMUWBYGFWGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Br VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMFHPCZZAAMJJO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(O)=C1 SMFHPCZZAAMJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGILLTVEEBNDOB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(C#N)=C1 ZGILLTVEEBNDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMUXSMXIQBNMGZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydrocoumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)CCC2=C1 VMUXSMXIQBNMGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUFTXMBONJQTC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1Br NMUFTXMBONJQTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFLQDPGZILSRHW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)aniline Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1C1=CC=C(N)C=C1 DFLQDPGZILSRHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJDSUYFELYZCS-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)morpholine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCOCC1 IAJDSUYFELYZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- KXFBGXZEKANBLZ-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-4-oxobut-2-ynoic acid Chemical compound CCOC(=O)C#CC(O)=O KXFBGXZEKANBLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWWYQPWLWKACDW-UHFFFAOYSA-N 5-(4-nitrophenyl)thiadiazole Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CN=NS1 FWWYQPWLWKACDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVNIRKFAKNLJBP-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC(O)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O LVNIRKFAKNLJBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFNLSXQIGJCK-UHFFFAOYSA-N 7-oxabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1CC2CCC1O2 YPWFNLSXQIGJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100230376 Acetivibrio thermocellus (strain ATCC 27405 / DSM 1237 / JCM 9322 / NBRC 103400 / NCIMB 10682 / NRRL B-4536 / VPI 7372) celI gene Proteins 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- VAAQISPGMUGORA-UHFFFAOYSA-N C(=O)OC(C)(C)C.[N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)N1CCNCC1 Chemical compound C(=O)OC(C)(C)C.[N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)N1CCNCC1 VAAQISPGMUGORA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOSNPYNOBJDSCY-UHFFFAOYSA-N C(=O)OCC.BrC=1C=C(C=C2C(C=COC12)=O)O Chemical compound C(=O)OCC.BrC=1C=C(C=C2C(C=COC12)=O)O FOSNPYNOBJDSCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJRQCTAKCNELKF-UHFFFAOYSA-N C(=O)OCC.CC1=C2C(C=COC2=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)=O Chemical compound C(=O)OCC.CC1=C2C(C=COC2=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)=O LJRQCTAKCNELKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIJJFYMZOBKCT-UHFFFAOYSA-N C(=O)OCC.CC=1C=C2C(C=COC2=C(C1)Br)=O Chemical compound C(=O)OCC.CC=1C=C2C(C=COC2=C(C1)Br)=O NOIJJFYMZOBKCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZVUNHHKVGVBIE-UHFFFAOYSA-N C(=O)OCC.CC=1C=C2C(C=COC2=C(C1)N1CCN(CC1)C)=O Chemical compound C(=O)OCC.CC=1C=C2C(C=COC2=C(C1)N1CCN(CC1)C)=O JZVUNHHKVGVBIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAFJSYXEVPAKFV-UHFFFAOYSA-N C(=O)OCC.ClC=1C=C2C(C=COC2=C(C1)Br)=O Chemical compound C(=O)OCC.ClC=1C=C2C(C=COC2=C(C1)Br)=O VAFJSYXEVPAKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMCDZYCDUZHNAT-UHFFFAOYSA-N C(=O)OCC.ClC=1C=C2C(C=COC2=C(C1)N1CCN(CC1)C)=O Chemical compound C(=O)OCC.ClC=1C=C2C(C=COC2=C(C1)N1CCN(CC1)C)=O FMCDZYCDUZHNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQUWWYAFDAXJOR-UHFFFAOYSA-N C(=O)OCC.FC=1C=C2C(C=COC2=C(C1)Br)=O Chemical compound C(=O)OCC.FC=1C=C2C(C=COC2=C(C1)Br)=O RQUWWYAFDAXJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPQGCHHVTCIVNI-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C1(OC2=CC=CC=C2C(C1)O)N1CCNCC1.CC1=C(C=C(C(=O)O)C=C1)C(=O)O Chemical compound C(C)OC(=O)C1(OC2=CC=CC=C2C(C1)O)N1CCNCC1.CC1=C(C=C(C(=O)O)C=C1)C(=O)O HPQGCHHVTCIVNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YURNUQQDKASIIJ-UHFFFAOYSA-N CCOClC Chemical compound CCOClC YURNUQQDKASIIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCOSGCMTYNBTCX-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)CCOClC Chemical compound C[Si](C)(C)CCOClC BCOSGCMTYNBTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N Ethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCOS(O)(=O)=O KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVOVAEUCTUZFRH-UHFFFAOYSA-N OC=1C=C(C=CC1)N1CCOCC1.C(C)O Chemical compound OC=1C=C(C=CC1)N1CCOCC1.C(C)O MVOVAEUCTUZFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N Tetrakis(2-hydroxypropyl)ethylenediamine Chemical compound CC(O)CN(CC(C)O)CCN(CC(C)O)CC(C)O NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940059260 amidate Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical compound C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical group OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001297 coherence probe microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 208000018459 dissociative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- GFAUNYMRSKVDJL-UHFFFAOYSA-N formyl chloride Chemical compound ClC=O GFAUNYMRSKVDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002223 garnet Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000006198 methoxylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000010813 municipal solid waste Substances 0.000 description 1
- CZGIEJXGCLWRPY-UHFFFAOYSA-N n,1-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CNC1CCN(C)C1 CZGIEJXGCLWRPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOTQULLXGZGQMK-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CC1=CC=CC=C1 GOTQULLXGZGQMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWYHDWGGACRVEH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(4-pyrrolidin-1-ylbut-2-ynyl)acetamide Chemical compound CC(=O)N(C)CC#CCN1CCCC1 HWYHDWGGACRVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229960004839 potassium iodide Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical class O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADRDEXBBJTUCND-UHFFFAOYSA-N pyrrolizidine Chemical compound C1CCN2CCCC21 ADRDEXBBJTUCND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DASZTFGYDXJWBT-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 DASZTFGYDXJWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJPZHJUSICYOIX-UHFFFAOYSA-N quinolizidine Chemical compound C1CCCC2CCCCN21 LJPZHJUSICYOIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N thiirane Chemical compound C1CS1 VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供具有式(I)的化合物(R2通常为叔氮原子,其或者为烷基取代或为杂环的成员;R7通常为单环或双环芳环或杂环),其中所述化合物用于治疗精神病学的疾病,其包括(但不限于)抑郁症、泛化性焦虑症、饮食障碍、痴呆症、恐慌病和睡眠障碍。本发明化合物也可以用于治疗胃肠道疾病、心血管调节、运动障碍、内分泌失调、血管痉挛和性功能障碍。本发明化合物为5-HT1B和5-HT1D拮抗剂。
Description
发明领域
本发明涉及新的8-氨基衍生物,它们的制备方法,含有它们的药用组合物及其在治疗中的用途。
发明背景
5-羟色胺(5-HT)一直与许多精神病学的疾病有关,这些疾病包括(但不限于)抑郁症、泛化性焦虑症、饮食障碍、痴呆症、恐慌病和睡眠障碍。此外,5-羟色胺涉及胃肠道疾病、心血管的调节、运动障碍、内分泌紊乱、血管痉挛和性功能障碍。5-羟色胺受体已被细分为14种亚型,见Barnes和Sharp,Neuropharmacology,1999,38,1083-1152,该文献通过引用结合到本文中。这些不同的亚型在许多病理生理学疾病中起着5-羟色胺的作用。5-HT1受体家族对5-羟色胺具有高度亲和力,它包含5个相关受体。该家族包括5-HT1B和5-HT1D受体亚型。已知与5-HT1家族相互作用的化合物在上述病症和疾病中具有治疗效果。特别是,作为5-HT1B和5-HT1D拮抗剂的化合物一直被认为是快速起效的抗抑郁剂和抗焦虑剂。为5-HT1B和5-HT1D激动剂的化合物已被用于治疗偏头痛。
发明概述
本文提供具有式(I)的化合物:
其中
R1在每个位置上独立表示氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、甲氧基、甲硫基、-NHA、-NA2、-NHC(=O)A、氨基羰基、-C(=O)NHA、-C(=O)NA2、卤素、羟基、-OA、氰基或芳基;
A为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基或任选取代的炔基;
R2表示下面的(i)、(ii)、(iii)或(iv):
R3为-H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6链烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基或AOH;
n为2、3或4;
P为杂环基环;
R4为-H或任选取代的C1-4烷基;
R5为=O、=NR4或=S;
R6为-H或甲基;
Y为-C(=O)NH-、-C(=O)NA-、-C(=O)N(A)-、-NHC(=O)-、-C(=S)NH-、-CH2NH-、-C(=O)CH2-、-CH2C(=O)-、-C(=O)-哌嗪-、-C(=O)R8-、-NAC(=O)-、-C(=S)N(A)-、-CH2N(A)-、-N(A)CH2-或5-元杂环基。
R7为单环或二环芳环或杂环,其任选由一个或多个选自R8-R9和R10的取代基取代;其中R7通过单键或通过环稠合连接于Y;
R8为-CH2-、-C(=O)-、-SO2-、-SO2NH-、-C(=O)NH-、-O-、-S-、-S(=O)-、通过环稠合或通过单键作为系链连接于R7的5-元杂环基;
R9为任选由至少一个选自以下的取代基取代的吗啉:A、硫代吗啉、哌嗪-R11、任选取代的芳基、任选取代的杂环或-C(=O)CA;
R10为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、羟基、芳基、氰基、卤素、-C(=O)NH2-、甲硫基、-NHA、-NA2、-NHC(=O)A、-C(=O)NHA、-C(=O)NA2或OA;
R11为-H、烷基、AOH、-SO2A、-SO2NH2、-SO2NHA、-SO2NA2、-SO2NHAR9、-C(=O)R9、-烷基R9、C(=O)A、C(=O)NH2、C(=O)NHA、C(=O)NA2或-C(=O)OA。
术语″烃基″指仅包含碳和氢原子且最多可至14个碳原子的任何结构。
术语″烷基″单独使用或作为后缀或前缀使用时,指包含1个至约12个碳原子的直链或支链烃基。
术语″链烯基″指具有至少一个碳-碳双键并包含至少2个至最多约12个碳原子的直链或支链烃基。
术语″炔基″指具有至少一个碳-碳三键并包含至少2个至最多约12个碳原子直链或支链烃基。
术语″环烷基″指含有至少3个至最多约12个碳原子的含环烃基。
术语″环烯基″指具有至少一个碳-碳双键并包含至少3个至最多约12个碳原子的含环烃基。
术语″环炔基″指具有至少一个碳-碳三键并包含约7个至最多约12个碳原子含环烃基。
术语″芳族的″指具有一个或多个多元不饱和碳环的烃基,所述碳环具有芳族的特性(即,4n+2个离位电子)并包含6个至最多约14个碳原子。
术语″芳基″指包括含6个碳原子的单环芳族基团以及包含至最多约14个碳原子多环芳族基团的芳族基团。
术语″亚烷基″指二价烷基部分,其中所述部分起将两个结构连接在一起的作用。
术语″杂环″或″杂环基″或″杂环基部分″指在所述环上具有一个或多个作为环结构部分的杂原子并含有至少3个至最多约20个原子的含环一价和二价基团,所述杂原子独立选自N、O和S。杂环基部分可以是饱和的或不饱和的,它含有一个或多个双键,并且杂环基部分可含有一个以上的环。
术语″杂芳基″指具有芳族特性的杂环基一价和二价基团。
杂环基部分包括例如单环部分如:1-氮杂环丙烷、环氧乙烷、硫杂丙环、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、二氧戊环、四氢噻吩砜、2,3-二氢呋喃、2,5-二氢呋喃、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、1,2,3,6-四氢-吡啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡喃、噻喃、2,3-二氢吡喃、四氢吡喃、1,4-二氢吡啶、1,4-二噁烷、1,3-二噁烷、二噁烷、高哌啶、2,3,4,7-四氢-1H-氮杂、高哌嗪、1,3-二氧庚环、4,7-二氢-1,3-氧杂草和环己烷氧化物。此外,杂环基部分包括杂芳环如:吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-***基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-***基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-***基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-噁二唑基。此外,杂环基部分包括多环部分如:吲哚、二氢吲哚、喹啉,四氢喹啉,异喹啉,四氢异喹啉,1,4-苯并二噁烷、香豆素、二氢香豆素、苯并呋喃、2,3-二氢苯并呋喃、1,2-苯并异噁唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并***、噻吨(thioxanthine)、咔唑、咔啉、吖啶、吡咯烷士定(pyrolizidine)和quinolizidine。
除了上述的多环杂环外,杂环基部分包括多环杂环基部分,其中在两个或两个以上的环之间的环稠合包含一个以上的为两个环共有的键和两个以上的为两个环其有的原子。这样的桥接杂环的实例包括奎宁环、二氮杂双环[2.2.1]庚烷和7-氧杂双环[2.2.1]庚烷。
术语″卤代基″或″卤素″指氟、氯、溴和碘基团。
术语″烷氧基″指通式-O-R的基团,其中R选自烃基。烷氧基部分包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。
术语胺或氨基指通式-NRR’的基团,其中R和R′独立选自氢或烃基。
发明详述
在本发明的另一方面,作为烷基、链烯基、炔基和环烷基的A、R1和R3各自独立,可任选被以下的基团取代:卤素、硝基、氰基、羟基、三氟代甲基、氨基、羧基、碳酰胺基、脒基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷酰基氨基、(C1-4烷酰基)2氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、(C1-4)S、(C1-4烷基)S(O)、(C1-4烷基)S(O)2、(C1-4)烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N,N-(C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基和杂环基。
作为烷基、链烯基或炔基的A、R1和R3各自独立是直链或支链的基团,优选具有1-6个碳原子。A、R1和R3当它们各自独立为环烷基时,优选具有3-6个原子。当A、R1和R3各自为烷基时,它们的其它优选值包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、新戊基和环己基。当R1为卤素时,R1的优选值为氟、氯和溴。当R1在二环上的6位时,R1的其它优选值为甲基、乙基、乙氧基和甲氧基。当R1在二环上的5位时,R1的优选值为-H、甲基、乙基和甲氧基。当R1在二环上的5位时,R1更优选为-H。当R1在二环上的7位时,R1优选为-H。
R2的具体值为式i的取代基。优选R2由式i表示,其中n等于2。最优选R2表示N-甲基哌嗪基。
R3的具体值为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。R3优选为甲基.
R4的具体值为氢、甲基、乙基、n-丙基,异丙基和三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基。优选R4为甲基。
R6优选表示H。
Y表示连接基团。当Y为-C(=O)N(A)-时,Y优选为-C(=O)N(CH3)-。Y也可以是-C(=O)-哌嗪。当Y表示一个5-元杂环基环时,Y可以表示,例如,吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、1,2,3-***、1,2,3-噻二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-***、1,2,4-噻二唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-***、1,3,4-噻二唑或1,3,4-噁二唑。
更优选Y为-C(=O)NH-。
R7代表单环或二环芳环或杂环时,其实例包括(但不限于)苯基;1-和2-萘基;2-、3-和4-吡啶基;2-和3-噻吩基;2-和3-呋喃基1-、2-和3-吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-***基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-***基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-***基、1,3,4-噻二唑基、1,3,4-噁二唑基、喹啉基;异喹啉基;吲哚基;苯并噻吩基和苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或三嗪基。
R7也可以由式(v)表示:
R7还可以由式(vi)表示:
当R7为如上所述值时,R8可以是作为系链的单键、-C(=O)-、-CH2-、-C(=O)-,-SO2-、-S(=O)-、-S-、-O-、-C(=O)NH-、-SO2NH-或通过环稠合连接于R7的5元杂环;R9可以表示芳基、杂环基或杂芳基,其各自独立任选由以下的基团取代:卤素、硝基、氰基、羟基、三氟代甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷酰基氨基、(C1-4烷酰基)2氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-4)2氨基甲酰基、(C1-4烷基)S、C1-4S(O)、(C1-4烷基)S(=O)2、(C1-4)烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N,N-(C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基或杂环基。优选R9为杂环基部分。
更优选R9表示在碳上任选由至少一个选自A的取代基取代的哌嗪、硫代吗啉或吗啉。优选当R7为苯基时,R8可以是掺入至少一个选自N、O或S的杂原子的5元杂环,并且它可通过环稠合连接于R7。当R8为作为系链的单键时,R9优选为甲氧基、氰基、5-元杂环或由式(vii)表示的化合物:
当R8表示含有氮的5-元杂环基时,且当它还通过环稠合连接于R7时,R9优选为在氮原子上连接的-C(=O)A。R9最优选为-C(=O)CH2CH3。
当R7为苯基或6-元杂环基环时,R9通过苯基或6-元杂环基环的2-、3-或4-位上的R8系链被连接。优选R9通过苯基或6-元杂环基环的3-或4-位上的R8系链被连接。更优选R9通过苯基或6-元杂环基的4-位上的R8系链被连接。
R10可以表示烷基或环烷基,其各自独立地任选被以下的基团取代:卤素、硝基、氰基、羟基、三氟代甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷酰基氨基、(C1-4烷酰基)2氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-4)2氨基甲酰基、C1-4)S、C1-4S(O)、(C1-4烷基)S(O)2、(C1-4)烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N,N-(C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基或杂环基。R10优选为卤素,优选为氯或氟,氰基或-OCH3。当R10为卤素时,它优选为氯或氟。当R7为苯基或6-元杂芳环时,R10被连接在苯基或6-元杂环基环的2-、3-或4-位上。当R9通过苯基或6-元杂环基环的4-位上的R8系链连接时,优选R10被连接在苯基或6-元杂环基环的2-或3-位上。当R9通过苯基或6-元杂环基环的4-位上的R8系链连接时,更优选R10被连接在苯基或6-元杂环基环的3-位上。
当R8表示一个作为系链的单键时,R9优选表示在碳上任选由至少一个选自A的取代基取代的哌嗪、硫代吗啉或吗啉。
在此也提供当R8为单键系链时,R9为哌嗪-R11。当R11表示SO2A时,它优选表示烷基磺酰基,更优选-SO2CH3、-SO2CH2CH3、SO2-n-C3H7、SO2-i-C3H7、SO2-n-C4H10、-SO2-i-C4H10或-SO2-t-C4H10。当R11表示C(=O)A时,它优选表示烷基羰基,更优选为-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、C(=O)-n-C4H10、-C(=O)-i-C4H10、-C(=O)-t-C4H10或-C(=O)C3H7-。当R11表示C(=O)NHA或C(=O)NA2时,它优选为烷基或二烷基氨基甲酰基,更优选为C(=O)NCH2CH3、C(=O)NH-环C6H12或C(=O)NH-环C5H10。当R11表示C(=O)R9时,它优选为-C(=O)-吡咯烷或-C(=O)-吗啉。当R11表示SO2NA2时,它优选为SO2N(CH3)2。当R11表示AOH时,它优选表示CH2CH2OH或-C(=O)CH2CH2OH。
R11也可以表示-C(=O)OC4H10。
本发明提供的化合物的有用的形式为游离碱形式,但也可以为药学上可接受的盐的形式,和/或为药学上可接受的水合物的形式。例如,式I化合物的药学上可接受的盐包括那些衍生自无机酸的盐例如:盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸和亚磷酸的盐。药学上可接受的盐也可以由有机酸(包括脂族的一元和二元羧酸和芳族酸)产生。本发明化合物的其它药学上可接受的盐包括例如盐酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、酸式亚硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐。
作为本发明的其它特征,本发明提供式I化合物的制备方法。在此描述的许多化合物可以通过化学领域制备结构上类似的化合物的已知方法制得。因此,本发明的化合物可以通过采用文献中已知的方法,从已知的化合物或容易制备的中间体制得。
对于具有Y作为酰胺键的本发明的化合物来说,所述化合物优选通过用于酰胺偶合的通用方法制备,即通过使胺(anime)与酸盐酸盐偶合制备。本发明所用的胺如果不能由市售获得,可通过已知的技术制得。例如,作为制备式I化合物的方法中的第一步,可以将硝基化合物还原为胺。所述硝基化合物可以是硝基苯基化合物。可以使生成的胺与酰氯反应。用于合成色酮的制备酸盐酸盐的方法在下文的流程1中阐明。
另外,可将所述色酮-2-甲酸转化为酰氯,然后立即与适宜的胺反应,如以下流程2中所示。其它的官能团处理包括(但不限于)O-脱烷基化和N-脱烷基化(流程3)。
本发明的喹啉和喹诺酮化合物通过类似于上述和在流程1-3中用于合成色酮-2-甲酰胺的合成途径制备和得到。这些合成本发明的喹啉和喹诺酮化合物的途径描述于下文流程4中。
流程1:作为本发明化合物合成的中间体的色酮-2-甲酸的制备
流程2.通过酰氯中间体合成酰胺,其中,R1、R3、R7、n和q按说明书中定义。
流程3:本发明的化合物的官能团处理包括(但不限于)N-和O-脱烷基化
流程4.本发明的喹啉和喹诺酮化合物的制备途径
本领域技术人员应该理解,本发明的某些化合物含有例如非对称取代的碳和/或硫原子,因此可以以光学活性的和外消旋的形式存在和以光学活性的和外消旋的形式被分离。某些化合物可以表现为多晶型性,因此,应该理解,本发明包括外消旋的、光学活性的、多晶型的或立体异构的形式或其混合物,这些形式具有治疗下述疾病的有用性质。本领域熟知如何制备光学活性形式(例如通过重结晶技术将外消旋形式拆分,通过从光学活性的起始原料合成,通过手性合成或通过采用手性固定相层析分离)并熟知如何确定治疗上述疾病的效能。
本发明人发现式I化合物可用作5-HT1B和5-HT1D的拮抗剂。式I化合物及其药学上可接受的盐也可以用于治疗下述疾病的方法中:抑郁症、泛化性焦虑症、饮食障碍、痴呆症、恐慌病、睡眠障碍、胃肠道疾病、运动障碍、内分泌紊乱、血管痉挛和性功能障碍。这些疾病的治疗包括给予需要此种治疗的温血动物,优选哺乳动物,更优选人,有效量的式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
本发明进一步提供式I化合物及其药学上可接受的盐,它们用于在需要此种治疗的温血动物,优选哺乳动物,更优选人中治疗抑郁、泛化性焦虑、饮食障碍、痴呆、恐慌病、睡眠障碍、胃肠道疾病、运动障碍、内分泌紊乱、血管痉挛和性功能障碍。
本发明进一步提供治疗患有下述疾病的温血动物(优选哺乳动物,更优选人)的方法,所述疾病有如抑郁症、泛化性焦虑症、饮食障碍、痴呆、恐慌病、睡眠障碍、胃肠道疾病、运动障碍、内分泌紊乱、血管痉挛和性功能障碍,该方法包括给予这样的动物有效量的式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
本发明还提供式I化合物在制备药物中的用途,所述药物用于在患有这样的疾病的温血动物(特别是哺乳动物,更特别是人)中治疗诸如抑郁症、泛化性焦虑症、饮食障碍、痴呆症、恐慌病、睡眠障碍、胃肠道疾病、运动障碍、内分泌紊乱、血管痉挛和性功能障碍的疾病。
本发明还提供适合用于治疗上述疾病的药用组合物,包括给予患有这样的疾病的温血动物有效量的式I化合物或药学上可接受的盐的药用组合物。
本发明还提供包含如本文所定义的式I化合物或药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的药用组合物。用于本发明的组合物的优选式I化合物如上所述。
本文描述的所有化合物在下述测定法中均显示低于约10μM的结合亲和力(观察的Ki值)。此外,本发明的化合物在豚鼠中不仅显示出抑制5-HT1B激动剂-诱导的低体温的5-HT1B拮抗剂活性,而且这些化合物被认为是有口服活性的,因此,它们是优选的化合物。下面的实施例1、10、11、31、32、34、44、55、56、57、71和72在0.006-5.5mg/kg的剂量范围内显示出5-HT1B拮抗剂活性此外,在此描述的化合物在用于抗抑郁/抗焦虑活性的学习性无助测试中显现活性。下面的实施例31、44、71和72在学习性无助测试中呈现活性。此外,对化合物测试了最大内在活性(IA),发现在下述的GTPγS测定中具有-50%至+150%的IA的测量值,因此显示了从激动作用(低百分率)至拮抗作用(高百分率)的响应范围。
在此描述的化合物可以以适合于口服使用的形式,例如以片剂、锭剂、硬和软胶囊、水溶液、油溶液、乳液和悬浮液的形式提供或传递。所述化合物也可以被提供用于局部给药,例如,以霜剂、软膏剂、凝胶剂、喷雾剂或水溶液、油溶液、乳液和悬浮液形式。在此描述的化合物也可以适合于鼻腔给药,例如以鼻腔喷雾剂、滴鼻剂或干粉剂的形式提供。所述组合物也可以以栓剂的形式给予***或直肠。在此描述的化合物也可以经胃肠外给予,例如通过静脉内、膀胱内、皮下或肌内注射或输注给予。所述化合物可以通过吹入(例如作为细分散的粉末)给予。所述化合物也可以经透皮或舌下给予。
因此,本发明的组合物可以通过常规方法,采用本领域熟知的常用药用赋形剂制得。因此,意欲用于口服使用的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
与一种或多种赋形剂合用以生产单一剂型的活性成分的量将必然地根据待治疗的宿主和具体的给药途径而变化。用于治疗或预防目的式I化合物的剂量大小将自然地根据所述疾病的性质和严重程度、动物或病人的年龄和性别及给药途径,根据熟知的医学原理而变化。对于测定所述化合物在上述疾病中以及尤其是作为5-HT1B和5-HT1D激动剂和拮抗剂的效用,各种测试和体内试验方法是已知的。
化合物的效用,例如治疗抑郁症的效用,可通过豚鼠的学习无助试验而证实,该试验与人的抗抑郁活性的密切相关。学习无助试验可如下进行:使70只每只重约350-425克的Hartley豚鼠自由进食并在12小时光/暗循环环境下关养。该程序包括2期:诱导期和逃避训练期。在诱导期内,将受试者置于配备有栅格门的标准穿梭笼(20L×16W×21厘米H)内。在每天1小时的学习期间,每90秒钟向笼子的门递送电刺激(1.25mA,10秒持续时间)。受试者没有机会避开或避免电击。诱导连续进行2天。
在逃避训练中,试验也在穿梭笼中进行,但受试者并不返回到已进行诱导的相同室中。此外,所有的笼都配备有隔壁,笼的中央有拱门,通过该拱门,动物可以在笼的左右两半区穿越。采用的程序为标准穿梭逃避程序,其中使用一种复合式的条件刺激(一种灯的色调和旋转达10-秒钟的闪现,该灯在豚鼠占据的笼中的一侧)指示电流到达笼门。电击持续5秒钟,即条件刺激开始后5秒钟。电击开始前通过拱形的隔壁进入穿梭笼的对面一侧,即引致试验结束(逃避反应)。如果传送电击,进入笼的对侧引致电击和CS(逃避)终止。在诱导的受试者中学习性无助的逆转与试验化合物的抗抑郁活性相关。
逃避训练(45-分钟的持续时间)连续进行2天,在最终的诱导学习期间结束后48小时开始。70个受试者被分配到6个组中,每组11-12只动物。各组情况如下:
1)无诱导组。将受试动物置于穿梭笼中,但不给出不可避免的电击,随后使动物在逃避程序中进行训练,给予溶媒;
2)诱导溶媒对照组;
3)丙咪嗪17.8mg/kg;
4)0.3mg/kg化合物;
5)1mg/kg化合物;和
6)5mg/kg化合物。
对2-6组给予诱导和逃避训练学习。在诱导期结束后及在逃避训练期前1小时立即注射给药。第二次注射在第一次注射7-8小时后给予,在5天内总共给予9次注射。在最终的逃避训练期结束后不再给予注射。
本发明的化合物可以以1mL/kg bwt的量给予。使丙咪嗪溶于DI水中。使所述化合物溶于DI水中,向其中加入几滴乳酸(pH5.5)。溶媒对照为用乳酸制备的DI水,其pH与治疗组相同。
最初的依赖性变量为在逃避训练期间的逃避失败。采用变量(ANOVA)的二向分析以评价整个治疗效果,同时采用Dunn′s post hoc分析对溶媒-处理组和药物-治疗组进行比较。使用未诱导组通过与溶媒处理组的比较,以测定是否建立了学习无助。
测定本发明化合物用途的另一个可供选择的方法是采用豚鼠低体温试验研究所述化合物的体内活性(J.Med.Chem.,41:1218-1235(1998))。已经知道结合5-HT1B受体的化合物在治疗上述疾病(即,抑郁症、泛化性焦虑症、饮食障碍、痴呆症、恐慌病、睡眠障碍、胃肠道疾病、运动障碍、内分泌紊乱、血管痉挛和性功能障碍)中是有用的。虽然不希望受到任何理论的束缚,但相信神经末梢上的5-HT1B受体控制5-HT释放进入突触的量。因此,可以表明式I化合物及其药学上可接受的盐可用作5-HT1B拮抗剂,能阻断激动剂-诱导的低温效应(给予5-HT1B激动剂后0.5-1.5小时内观察到降低约2℃),并能作为一种用于评价新化合物作为5-HT1B受体拮抗剂是否有效的方法。
低体温试验如下进行:使用配备有易曲探针的电感-温度计。使用期间,将探针的尖端浸入盛有润滑剂的试管中。通过将探针***直肠并待温度稳定后(可在20-60秒内发生)测量核心温度。在给予试验物质之前测量核心温度1次(预测),以对所有动物建立基线温度。然后经皮下或腹膜内注射,给予豚鼠试验物质(候选药物5-HT1B拮抗剂)。一般来说,给予拮抗剂30分钟后,皮下给予激动剂。然后在给予激动剂30-、60-、90-分钟后记录温度。在某些研究中,为了记录拮抗剂活性的时间过程,可以允许在给予拮抗剂和激动剂之间有最多可达12小时的间隔。药物可以经皮下、腹膜内注射或口服给予(使用易曲的塑料管饲用软管,或不锈钢管饲用软管)。此外,可以在给药的数天内对动物进行观察,以监测异常的毒性。对每只豚鼠在每一测试时间点独立记录豚鼠的体温,并采用受试者之间的一个因素:剂量,以及受试者中的一个因素:时间,进行ANOVA分析。按照显著的二-向相互作用(p<0.05),进行Dunnett′s t-检验以将药物治疗与盐水进行比较或与降体温剂的治疗效果比较。
采用雄性豚鼠(Dunkin-Hartley),每笼最多3只动物。在试验中,可将动物分组为每组5只动物。在实验室的时间内,将不限制的动物进食或饮水。给药途径为:S.C.、I.P.、P.O。最大剂量(体积)为2mL/kgs.c.或i.p.,5mL/kg P.O.,每日3次。
该方法作为拮抗剂活性的测定方法,可以用作对5-HT1B受体具有亲和力的化合物的初级体内筛选。每次试验可包括5个受试者的独立的组别(各试验水平)。一组在给予激动剂前给予溶媒,因而可作为对照组,即低体温将不因引入拮抗剂而变化。其它组在给予激动剂前给予不同剂量的拮抗剂,但一次试验不超过5组。为确定化合物的全部剂量效果功能(以确定药物效能),对每个化合物的4-6个剂量进行了评价。这导致对每个药物需要进行评价约25-35只动物。得到剂量-响应曲线,并测定ED50值。本发明化合物的ED50值的范围为0.006-5.5mg/kg。
可以用于测定例如本发明化合物对5-HT1B和5-HT1D受体的亲和力的其它测定法描述于J.Med.Chem 41:1218-1235,1228(1998)和J.Med.Chem 42:4981-5001,(1999)中,这些文献均通过引用结合到本文中。这些测试法可以经某些修饰而使用:将表达5-HT1B和5-HT1D受体的稳定转染中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系的冻干膜制剂快速融化,短暂涡旋,然后在含有50mM Tris-HCl、4mM MgCl2、4mM CaCl2、1mM EDTA的测定缓冲液(AB)中稀释,用NaOH调节至pH7.4。最终蛋白浓度对5-HT1B膜为-0.185mg/mL,而对5-HT1D膜为0.4mg/mL。在竞争试验中采用[3H]-GR125743(Amersham)评价试验化合物。在两种测定法中的配体浓度为0.27nM。[3H]-GR125743的Kd可以在0.15nM-0.25nM之间变化。5-HT1B和5-HT1D测定在96-孔测定板上同时进行,每板一种药物/化合物。在DMSO中,用10mM储备液制备化合物的10个系列稀释液(1uM-4pM,终浓度)。在96-深孔测定板(Matrix 1mL)上按一式四份制备孵育混合物。每孔的最终测定体积为10μl化合物/非特异性的;100μl膜;100μl[3H]-GR125743;和790μl AB。特异性结合采用10uM甲替平限定。将测定板震摇5分钟,然后再孵育55分钟。然后采用Packard Filtermate 196,将测定板通过Beckman GF/B滤器(在PEI中浸泡>2小时)过滤。用1mL冰冷的洗涤缓冲液(5mM Tris-HCl,用NaOH调节至PH7.4)洗涤滤器2次。干燥滤器后,将35μl Microscint 20加入到各孔中。然后在PackardTopCount上对测定板计数,以测定每孔的CPM′s。采用图解和分析软件包(GraphPad Prism)测定每一试验化合物的Ki值。再将化合物按对5-HT1B和5-HT1D受体的效能和选择性的次序排列。
可以用于测定化合物对5-HT1B和5-HT1D受体的亲和力的一种方法为豚鼠皮层试验。这种测定由Roberts等,在Br.J.Pharmacol.,1996,117,384-388中详细描述,该文献通过引用结合到本文中。该试验如下进行:将豚鼠斩首并分离出皮层,称重,然后在50mM Tris-HCl,pH7.7中用Ultra-Turrax匀化,接着于5℃,以48000xg离心10分钟。使沉淀物再次悬浮并离心。使最终的沉淀物悬浮于0.32M蔗糖缓冲液中,使浓度为0.5g原始湿重/mL,然后在-70℃下冷冻贮存。放射配体结合测定如下进行:在5mL缓冲液(50mM Tris,4mM CaCl2,4mM MgCl2和1mM EDTA,pH7.7)中,以每管3-4mg w.w.按一式两份进行[3H]GR125743饱和研究,放射配体浓度范围在0.012-2nM(10-12浓度)。在10mM甲替平的存在下测定非特异性结合。在竞争试验中,对10-12个浓度的竞争药物,使用每管4-8mg w.w.和0.2nM的放射配体浓度。所述试验于30℃进行2-4小时,然后采用Brandel细胞收集器,通过Whatman GF/B滤器(用0.1%聚乙烯亚胺预处理)快速过滤终止。将牛血清白蛋白(0.1%)加入到洗涤缓冲液中,以减少非特异性结合。采用迭代非线性曲线-拟合程序LIGAND分析来自试验的数据。在Ki值的计算中,通过LIGAND程序,使用得自饱和研究的Kd值。[3H]GR125743的Kd值可以测得为46±4pM,BMAX的测定值为4.9±0.2pmol/g w.w.。
GTPγS结合测定可以用于确定一种化合物是否为5-HT1B和5-HT1D激动剂或拮抗剂。一种现有的测定法测定激动剂刺激的GTP结合,例如由Lazareno,S.(1999)在Methods in Molecular Biology 106:231-245中提出的方法。表达人5-HT1B受体的稳定转染CHO细胞系的膜制品可从例如Unisyn,Hopkinton,MA购得。将冷冻的膜融化,进行短暂的超声处理,然后在含有20mM HEPES、100mM NaCl、1mMMgCl2和1μM GDP(用NaOH将pH调节至7.4)的测定缓冲液中稀释至167μg/mL蛋白。将稀释的膜用Polytron短暂匀化,然后在使用前于室温下使之平衡至少15分钟。在有或无100nM 5-HT(终浓度)的缓冲液中,从10mM DMSO储备液中制备试验化合物的系列稀释液(10μM-1pM,终浓度)。在96-孔深孔测定板中,按一式四份制备孵育混合物,其由180μL膜(30μg蛋白)和40μL化合物(有或无5-HT)组成。于室温下孵育15分钟后,加入20μL[35S]GTPγS (NEN;100pM终浓度)开始测试。将该混合物震摇2分钟,然后于室温下再孵育28分钟。使用96-孔packard细胞收集器,通过Beckman GF/B玻璃纤维滤器过滤以迅速停止反应。用1mL冰冷却的水洗涤滤器4次。干燥过滤板,将30μL闪烁合剂(MicroScint 40,Packard)加入到各孔中。用TopCount闪烁计数器(Packard)测量每孔的CPMs。在100nM 5-HT的存在下,定义[35S]GTPγS结合的最大刺激值。在单独的缓冲液中定义基础[35S]GTPγS结合值。IC50值被定义为获得50%的100nM5-HT响应时的化合物浓度。化合物的最大内在活性(IA)被定义为在5-HT的存在下,被10μM化合物引起的最大5-HT-诱导的刺激百分率。作为一种中间-测定标准(inter-assay standard),在无化合物的存在下,5-HT(1μM-1pM最终)的浓度响应曲线包括在每一次测定中,然后测定ES50。
本发明的优选的化合物包括(但不限于)列于以下各页表的1中的化合物。
表1:本发明的化合物。
表1:(续)本发明的化合物。
表1:(续)本发明的化合物。
表1:(续)本发明的化合物。
表1:(续)本发明的化合物。
表1:(续)本发明的化合物。
表1:(续)本发明的化合物。
表1:(续)本发明的化合物。
表1:(续)本发明的化合物。
表1:(续)本发明的化合物。
表1:(续)本发明的化合物
表1:(续)本发明的化合物。
表1:(续)本发明的化合物。
表1:(续)本发明的化合物。
表1:(续)本发明的化合物。
表1:(续)本发明的化合物。
表1:(续)本发明的化合物。
下面的参考实施例说明在本发明化合物的合成中的中间体的制备,但不以任何方式限定本发明。
参考实施例1
参考实施例1的制备:8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐。
参考实施例1a:(E,Z)-2-(2-溴代-苯氧基)-丁-2-烯二酸二乙酯。
将丁炔二酸二乙酯(20ml,0.162mol)加入到在无水2-丙醇(60ml)中的2-溴代苯酚(28g,0.162mol)中,接着加入催化量的氟化四丁基铵(0.5ml,1.0M在THF中)。于室温下搅拌该溶液4小时,然后加热至回流1小时。将该混合物冷却至室温,然后在真空下浓缩成油状物(51g=91%)。
参考实施例1b:(E,Z)-2-(2-溴代-苯氧基)-丁-2-烯二酸。
使如在参考实施例1a中制备的(E,Z)-2-(2-溴代-苯氧基)-丁-2-烯二酸二乙酯(51g,148mmol)悬浮于乙醇(95ml)中,加入氢氧化钠(12.9g,0.323mol)在水(95ml)中的溶液。将该溶液回流1小时,得到澄清的橙色溶液。将该混合物冷却至室温,用6M HCl(50ml)酸化。然后减压浓缩该混合物,使残留物与乙醇共沸(4x)。过滤固体,用水洗涤,然后干燥得到(2Z)-2-(2-溴代-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸,为浅橙色固体(24.3g,88%收率)。该粗产物无须进一步纯化而使用。
参考实施例1c:8-溴代-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
将硫酸(95mL)加入到如在参考实施例1b中制备的粗品(E,Z)-2-(2-溴代-苯氧基)-丁-2-烯二酸中。用加热枪加热该混合物45分钟后,得到一种橙色乳状溶液。将该溶液缓慢加入到回流的无水乙醇(500mL)中。加入后,使反应物回流30分钟,然后使之冷却。20分钟后开始形成结晶,将反应物置于冰箱中过夜。过滤固体,用冷乙醇/水9∶1洗涤,干燥得到8-溴代-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯,为灰白色固体(11.7g,24%收率,mp124-126℃)。
参考实施例1d:8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
使如在参考实施例1c中制备的8-溴代-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(Davies,Stephen等,J.Chem.Soc.Perkin Trans I 2597页,1987)(3.0g,10.1mmol)与无水甲苯共沸,然后使得到的白色固体溶于100mL无水甲苯中,之后移入反应容器中。使该混合物置于真空/氩气下(x2),按顺序加入以下物质(氩气正压):N-甲基哌嗪(1.3ml,11.1mmol)、2,2′-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(0.75g,1.2mmol,)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.48g,0.5mmol)和碳酸铯(4.6g,14.1mmol)。使该混合物再次置于真空/氩气下,于80℃加热过夜。
通过硅藻土过滤冷却的反应混合物,将该甲苯溶液直接加入到600ml过滤漏斗(silica 230-400目ASTM浸泡在乙酸乙酯中),然后用乙酸乙酯(21)洗涤。将产物用5-8%甲醇/氯仿洗脱,收集所需物质,得到2.5g稍有不纯的橙黄色固体(mp 120-123℃)。使该不纯产物经Waters Delta Prep 4000层析,采用1根PrepPak柱(Porasil 37-55μm125),用3-5%甲醇/氯仿洗脱。收集产物,干燥得到8-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯,为黄色固体(2.25g,70%收率mp 124-125℃)。GC/MS(EI,M+)m/z 316。
参考实施例1e:8-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐。
使如在参考实施例1d中制备的8-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(1.01g.3.19mmol)悬浮于6M HCl(60ml)中并回流1.5小时(20分钟后获得澄清溶液)。
使反应物冷却。真空浓缩该溶液,加入无水甲苯(x3),将该溶液再次真空浓缩,得到8-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐,为黄色粉末(1.02g,定量产量)。LC/MS(M+1)m/z 289。
参考实施例2
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐的制备。
参考实施例2a:(2Z)-2-(2-溴代-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯的制备。
将丁炔二酸乙酯(17.8ml,0.145mol)加入到在无水2-丙醇(55ml)中的2-溴代-4-甲氧基苯酚(Synlett 1241页,1997)(27.3g,0.134mol)中,接着加入催化量的氟化四丁基铵(0.4ml,1.0M的THF液)。于室温下搅拌该溶液过夜,然后加热至回流30分钟。冷却后形成沉淀。冷却该溶液并过滤,得到(2Z)-2-(2-溴代-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯,为黄色固体(29.9g,62%收率)。注意:该固体含10%(2E)-2-(2-溴代-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯。GC/MS(EI、M+)m/z 344和346。
参考实施例2b:(2Z)-2-(2-溴代-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸。
使如在参考实施例2a中制备的(2Z)-2-(2-溴代-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯(29.9g,86.6mmol)悬浮于乙醇(55ml)中,加入氢氧化钠(7.0g,0.175mol)在水(55ml)中的浴液。将该溶液回流1小时,得到澄清的橙色溶液。真空除去大部分乙醇,然后加入6M HCl(50ml)。过滤固体,用水洗涤并干燥,得到(2Z)-2-(2-溴代-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸,为浅橙色固体(24.3g,88%收率)。
参考实施例2c:6-甲氧基-8-溴代-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
将硫酸(50mL)加入到(2Z)-2-(2-溴代-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸(24.3g,86.6mmol;如在上面的参考实施例2b中制备)中。用加热枪加热该混合物5-10分钟,得到澄清的深棕色溶液。将该溶液缓慢加入到回流的无水乙醇(250ml)中。加入后,使反应物回流30分钟,然后使之冷却。20分钟后开始形成结晶,将反应物置于冰箱中过夜。过滤固体,用冷乙醇/水9∶1洗条,干燥得到8-溴代-6-甲氧基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯,为灰白色固体(12.3g,50%收率,mp159-161℃)。
参考实施例2d:6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
使如在上面的参考实施例2c中制备的8-溴代-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(9.2g,28.1mmol)与无水甲苯共沸,然后使得到的白色固体溶于在500mL单颈圆底烧瓶中的300ml无水甲苯中。通过轮流喷入氩气和保持真空(3x)使该混合物脱气,按顺序加入以下物质:N-甲基哌嗪(4.0ml,35.1mmol)、2,2′-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(1.05g,1.69mmol,)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.50g,0.56mmol)和碳酸铯(12.8g,39.3mmol)。通过轮流喷入氩气和保持真空使该混合物再次脱气,于80℃加热17小时。加入另外的三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.10g,0.11mmol)和2,2′-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(0.20g,0.32mmol,),于80℃再搅拌反应物55小时,此时转化基本完成。
将冷却的反应混合物用四氢呋喃(250mL)稀释,过滤并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化,用2-5%甲醇/氯仿洗脱,收集所需部分,真空浓缩,用二氯甲烷研磨残留物,得到7.4g(76%)黄色粉末。
参考实施例2e:6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸。
使如在上面的参考实施例2d中制备的6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(1.0g,2.89mmol)悬浮于6MHCl(60ml)和甲醇(10mL)中,温热至回流3.0小时。使反应物冷却。真空浓缩该溶液,加入无水甲苯(x3),将该溶液再次真空浓缩。残留物经真空干燥(17小时),得到6-甲氧基-8-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐,为黄色粉末(1.0g,定量产量)。
参考实施例3:
6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐。
参考实施例3a:(EZ)-2-(2-溴代-4-氟代苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯。
采用在上面的参考实施例1a中所示的相同合成方法和相同的化学计量,从2-溴代-4-氟代苯酚和丁炔二酸二乙酯合成该化合物。
参考实施例3b:(EZ)-2-(2-溴代-4-氟代苯氧基)-2-丁烯二酸。
采用如上面的参考实施例1b中所示的相同合成方法和相同的化学计量,从如在上面的参考实施例3a中所制备的(EZ)-2-(2-溴代-4-氟代苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯合成该化合物。
参考实施例3c:6-氟-8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
采用如上面的参考实施例1c中所示的相同合成方法和相同的化学计量,从如在上面的参考实施例3b中所制备的(EZ)-2-(2-溴代-4-氟代苯氧基)-2-丁烯二酸合成该化合物。
参考实施例3d:6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
采用如上面的参考实施例1d中所示的相同合成方法和相同的化学计量,从如在上面的参考实施例3c中所制备的6-氟-8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯合成该化合物。
参考实施例3e:6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐。
采用如上面的参考实施例1e中所示的相同合成方法和相同的化学计量,从如在实施例3d中所制备的6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯合成该化合物。
参考实施例4
6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐的制备。
参考实施例4a:(E,Z)-2-(2-溴代-4-甲基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯。
使2-溴代-4-甲基苯酚(10mL,83mmol)溶于***(90mL)中。向其中滴加入三乙胺(13.7mL,98mmol),接着加入丁炔二酸二甲酯(11.2mL,91mmol)。于室温下,搅拌得到的混合物过夜。通过加入***(200mL)和四氢呋喃(50mL)处理反应物,将得到的混合物用1N HCl(200mL)、水(200mL)和盐水(100mL)洗涤。然后干燥(硫酸钠)有机相,过滤,浓缩至红棕色油状物,其无须进一步纯化而使用。
参考实施例4b:(2E,Z)-2-(2-溴代-4-氟代苯氧基)-2-丁烯二酸。
采用如上面的实施例1b中所示的相同合成方法和相同的化学计量,从如在上面的参考实施例4a中所制备的(E,Z)-2-(2-溴代-4-甲基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯合成该化合物。
参考实施例4c:6-甲基-8-溴代-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
采用如上面的参考实施例1c中所示的相同合成方法和相同的化学计量,从如在上面的参考实施例4b中所制备的(2Z)-2-(2-溴代-4-甲基苯氧基)-2-丁烯二酸合成该化合物。
参考实施例4d:6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
采用如上面的参考实施例1d中所示的相同合成方法和相同的化学计量,从如在上面的参考实施例4c中所制备的6-甲基-8-溴代-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯合成该化合物。
参考实施例4e:6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐。
采用如上面的参考实施例1e中所示的相同合成方法和相同的化学计量,用如在上面的参考实施例4d中所制备的6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯作为起始原料,合成该化合物。
参考实施例5
6-氯代-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐的制备。
参考实施例5a:(E,Z)-2-(2-溴代-4-氯代苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯。
通过如在上面的参考实施例4a中所述制备的相同合成方法和相同的化学计量,从2-溴代-4-氯代苯酚和丁炔二酸二甲酯制备该化合物。
参考实施例5b:(2E,Z)-2-(2-溴代-4-氯代苯氧基)-2-丁烯二酸。
采用如上面的参考实施例1b中所示的相同合成方法和相同的化学计量,从如在上面的参考实施例5a中所制备的(E,Z)-2-(2-溴代-4-氯代苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯合成该化合物。
参考实施例5c:6-氯代-8-溴代-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
采用如上面的参考实施例1c中所示的相同合成方法和相同的化学计量,从如在上面的参考实施例5b中所制备的(2E,Z)-2-(2-溴代-4-氯代苯氧基)-2-丁烯二酸合成该化合物。
参考实施例5d:6-氯代-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
采用如上面的参考实施例1d中所示的相同合成方法和相同的化学计量,从如在上面的参考实施例5c中所制备的6-氯代-8-溴代-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯合成该化合物。
参考实施例5e:6-氯代-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐。
采用如上面的参考实施例1e中所示的相同合成方法和相同的化学计量,用在上面的参考实施例5d中所制备的6-氯代-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯作为起始原料合成该化合物。
参考实施例6
5-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐的制备
参考实施例6a:(E,Z)-2-(2-氯代-5-甲基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯。
通过如上面的参考实施例1a中所示的相同合成方法和相同的化学计量,从2-氯代-5-甲基苯酚和丁炔二酸二甲酯制备该化合物。
参考实施例6b:(2E,Z)-2-(2-氯代-5-甲基苯氧基)-2-丁烯二酸。
采用如上面的参考实施例1b中所示的相同合成方法和相同的化学计量,从如在上面的参考实施例6a中所制备的(E,Z)-2-(2-氯代-5-甲基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯合成该化合物。
参考实施例6c:5-甲基-8-氯代-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
采用如上面的参考实施例1c中所示的相同合成方法和相同的化学计量,从如在上面的参考实施例6b中所制备的(2Z)-2-(2-氯代-5-甲基苯氧基)-2-丁烯二酸合成该化合物。
参考实施例6d:5-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
使如在上面的参考实施例6c中所制备的5-甲基-8-氯代-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(1.0g,3.6mmol)与无水甲苯共沸,然后使得到的白色固体溶于在250mL单颈圆底烧瓶中的100ml无水甲苯中。通过轮流喷入氩气和保持真空(3x)使该混合物脱气,按顺序加入以下物质:N-甲基哌嗪(0.6ml,5.37mmol)、(2′-二环己基膦基(phosphanyl)-联苯-2-基)-二甲基-胺(JACS 1998,120,9722页)(40mg,0.1mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(66mg,0.072mmol)和碳酸铯(1.6g,5.37mmol)。通过轮流喷入氩气和保持真空使该混合物再次脱气,于80℃加热17小时。加入另外的三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(66mg,0.072mmol)和(2′-二环戊基膦基-联苯-2-基)-二甲基-胺(40g,0.1mmol,),于80℃再搅拌反应物4天,此时经HPLC检测,转化仅完成约50%。加入四氢呋喃(100mL),过滤合并的混合物,真空浓缩,经硅胶层析纯化,用2.5%甲醇的氯仿溶液洗脱。真空浓缩所需的部分,得到黄色粉末(250mg=21%)。
参考实施例6e:5-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐。
采用如上面的参考实施例1e中所示的相同合成方法和相同的化学计量,用如在上面的参考实施例6d中所制备的5-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯作为起始原料,合成该化合物。
参考实施例7
5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐的制备。
参考实施例7a:(E,Z)-2-(2-溴代-5-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸。
通过如上面的参考实施例1a中所示的相同合成方法和相同的化学计量,从2-溴代-5-甲氧基苯酚和丁炔二酸二甲酯制备该化合物。
参考实施例7b:(E,Z)-2-(2-溴代-5-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸。
采用如上面的参考实施例1b中所示的相同合成方法和相同的化学计量,从如在上面的参考实施例7a中所制备的(E,Z)-2-(2-溴代-5-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯合成该化合物。
参考实施例7c:5-甲氧基-8-溴代-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
采用如上面的参考实施例1c中所示的相同合成方法和相同的化学计量,从如在上面的参考实施例7b中所制备的(E,Z)-2-(2-溴代-5-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸合成该化合物。
参考实施例7d:5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
采用如上面的参考实施例1d中所示的相同合成方法和相同的化学计量,从如在上面的参考实施例7c中所制备的5-甲氧基-8-溴代-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯合成该化合物。
参考实施例7e:5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐。
采用如在1e中制备的相同方法,从如在上面的参考实施例7d中所制备的5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯制备该化合物。
参考实施例8
1-(6-哌嗪-1-基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮的制备
参考实施例8a:1-[5-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-乙酮。
使1-乙酰基-5-溴代二氢吲哚(3.0g,12.5mmol)溶于甲苯(60mL)中。向其中加入叔丁醇钠(1.68g,17.5mmol)、N-苄基哌嗪(2.4mL,13.8mmol)、S-BINAP(0.93g,1.5mmol)和Pd2(dba)3(0.46g,0.5mmol)。通过3个真空和喷入氩气的循环使该混合物脱气,然后在95℃下搅拌,直至GC分析证实该反应完成(1小时)。将该混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释,用水洗涤,用2N HCl(2×100mL)提取。将合并的含水提取物用浓氢氧化铵碱化,用乙酸乙酯(2×100mL)提取。干燥(硫酸镁)合并的有机提取物,然后浓缩,得到一固体(2.7g),使其经层析纯化,得到白色固体(1.81g,43%)。MP=150.5-152.8℃。
参考实施例8b:1-(6-哌嗪-1-基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮。
使如在上面的参考实施例8a中制备的1-[5-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2,3-二氢-吲哚-1-基]-乙酮(0.37g,1.1mmol)溶于甲醇(5mL)中。加入Pd/C(90mg,10%)和甲酸铵(0.9g,14mmol),将得到的化合物加热至65℃ 2小时。过滤该混合物,用热甲醇洗涤滤饼。浓缩合并的滤液,得到所需产物(0.26g,90%)。
参考实施例9
2-氯代-5-哌嗪-1-基苄腈的制备。
参考实施例9a:3-氰基-4-氯代苯胺。
使2-氯代-5-硝基苄腈(25g,137mmol)溶于乙醇(275mL)中。加入氯化亚锡二水合物(154.5g,.685M),于70℃下搅拌该混合物30分钟。然后使该混合物冷却至室温,倾入碎冰中。用固体氢氧化钠使该混合物呈碱性。用乙酸乙酯(3×100mL)提取该混合物。合并提取物,用盐水洗涤,干燥(硫酸镁),浓缩,真空下干燥残留物,从乙醇中重结晶,得到浅棕色针状物(10.6g,51%)。
参考实施例9b:2-氯代-5-哌嗪-1-基苄腈。
使如在参考实施例9a中制备的3-氰基-4-氯代苯胺(10.1g,66mmol)溶于正丁醇(300mL)中,加入双-(2-氯代乙基)胺盐酸盐(23.2g,130mmol)和碘化钾(50mg,催化量)。将该混合物在回流下加热3天,然后在冰箱中冷却过夜。通过过滤收集固体沉淀,用冷的正丁醇洗涤并干燥。使粗产物分配于二氯甲烷和2N氢氧化铵之间。分离有机层,干燥(硫酸钠)并浓缩,得到淡黄色固体(9.1g,59%),经GC和TLC分析,给出一个单峰。
参考实施例10
4-[1,2,3]噻二唑-5-基-苯基胺的制备。
将SnCl2·H2O(3.21g,5eq)加入到(5-(4-硝基苯基)-1,2,3-噻二唑(Lancaster Synthesis)(0.59g,2.8mmol)在无水EtOH(50mL)中的淤浆中,将反应物加热至70℃ 2小时。使反应物冷却至室温,然后倾入到饱和碳酸氢钠和冰中。用EtOAc(2X)提取该产物,干燥(硫酸镁)该溶液,真空蒸发至干,得到0.47g淡黄色固体mp 126-128℃。
参考实施例11
1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮的制备。
参考实施例11a:4-(4-硝基苯基)-1-乙酰基哌嗪。
使1-(4-硝基苯基)哌嗪(2.5g,12.1mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中。加入三乙胺(2.0ml,14.5mmol),使反应物冷却至0℃。滴加入乙酸酐(1.25ml,13.3mmol),于0℃搅拌该混合物1小时。加入饱和碳酸氢钠,用二氯甲烷提取(x3)该反应物,干燥(硫酸镁)、过滤并真空浓缩,得到4-(4-硝基苯基)-1-乙酰基哌嗪,为黄色固体(3.01g,)。GC/MS(EI、M+)m/z=249。
参考实施例11b:1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮。
将如在上面参考实施例11a中制备的4-(4-硝基苯基)-1-乙酰基哌嗪(3.0g,12.0mmol)在甲醇(100ml)和2M氨的甲醇(50ml)溶液中混合,加入10%披钯碳(300mg)。将该混合物在Paar装置中氢化(50psi)1.5小时。
使该反应物冷却,过滤催化剂,真空浓缩该溶液。从乙酸乙酯中重结晶粗制固体,得到4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯胺,为浅紫色固体(1.86g,70%收率,mp 149.5-150.5℃)。GC/MS(EI,M+)m/z=219
参考实施例12
4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基胺的制备
参考实施例12a:4-(4-硝基苯基)-1-甲基磺酰基哌嗪。
使1-(4-硝基苯基)哌嗪(2.79g,13.5mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中。加入三乙胺(2.25ml,16.2mmol),使反应物冷却至0℃。滴加入甲磺酰氯(1.15ml,14.9mmol),将该反应物于0℃搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠,用二氯甲烷(x3)提取反应物,干燥(硫酸镁),过滤并真空浓缩,得到4-(4-硝基苯基)-1-甲基磺酰基哌嗪,为黄色固体(3.83g,定量产量)。GC/MS(EI,M+)m/z=285。
参考实施例12b:4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基胺。
使如在上面参考实施例12a中制备的4-(4-硝基苯基)-1-甲基磺酰基哌嗪(3.83g,13.4mmol)在甲醇(100ml)和2M氨的甲醇(50ml)溶液中混合,加入10%披钯碳(400mg)。将该混合物在Paar装置中氢化(50psi)3小时。
使该反应物冷却,过滤催化剂,用甲醇洗涤,然后用氯仿洗涤。氯仿部分含有少量所需产物,但看上去较为纯净。真空浓缩氯仿部分并从乙酸乙酯中重结晶,得到4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]苯胺,为有光泽的棕色固体(0.94g,27%收率,mp 192-193℃)。GC/MS(EI,M+)m/z=255。
参考实施例13
4-硫代吗啉-4-基-苯基胺的制备:
参考实施例13a:4-(4-硝基-苯基)-硫代吗啉。
使4-氟代硝基苯(3.0g,21.3mmol)溶于甲苯(25mL)中。加入硫代吗啉(2.4mL,23.4mmol),将该混合物于100℃搅拌过夜。17小时时,使该混合物分配于乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠(50mL)之间。分离有机层,干燥(硫酸钠)、过滤并真空浓缩。用己烷研磨残留物,得到淡黄色固体。
参考实施例13b:4-硫代吗啉-4-基-苯基胺。
使如在上面参考实施例13a中制备的4-(4-硝基-苯基)-硫代吗啉(3.0g,13.4mmol)溶于乙醇(250mL)中,加入10%披钯碳(250mg)。在Parr氢化器中震摇该混合物3小时。然后通过硅藻土过滤反应混合物,真空浓缩。用己烷研磨残留物,得到灰色固体(2.1g)。
参考实施例14
1-(4-氨基-苯基)-1-吗啉-4-基-甲酮的制备。
参考实施例14a:1-吗啉-4-基-1-(4-硝基-苯基)-甲酮:
将在四氢呋喃(10mL)中的4-硝基苯甲酰氯(5g,27mmol)缓慢加入到吗啉(5g,88mmol)和三乙胺(2.7g,27mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中,于室温下搅拌4小时。将乙酸乙酯(200mL)加入到该混合物中,将合并的混合物用水(25mL)、1N HCl(25mL)、水(25mL)、饱和碳酸氢钠(25mL)、水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。干燥(硫酸钠)该混合物,过滤,真空浓缩,残留物无须进一步纯化而使用。
参考实施例14b:1-(4-氨基-苯基)-1-吗啉-4-基-甲酮。
从如在参考实施例13b中制备的1-吗啉-4-基-1-(4-硝基-苯基)-甲酮制备该化合物。
参考实施例15
5-氨基-2-吗啉-4-基-苄腈的制备
参考实施例15a:2-吗啉-4-基-5-硝基-苄腈。
使3-氰基-4-氟代硝基苯(3.3g,19.9mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中。加入吗啉(2.2ml,25mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.5mL,20mmol),于室温下将该混合物搅拌过夜。17小时时,加入另外的乙酸乙酯(150mL),将合并的混合物用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤,干燥(硫酸钠)、过滤并真空浓缩。残留物无须进一步纯化而使用。
参考实施例15b:5-氨基-2-吗啉-4-基-苄腈
按在参考实施例13b中的制备方法,从2-吗啉-4-基-5-硝基-苄腈(如在上面参考实施例15a中制备)制备该化合物。
参考实施例16
3-氟-4-吗啉-4-基-苯基胺的制备
参考实施例16a:4-(2-氟-4-硝基-苯基)-吗啉。
使3,4-二氟硝基苯(3.7g,23.2mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中。加入吗啉(2.2ml,25mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4mL,23mmol),于室温下将该混合物搅拌过夜。在17小时时,加入另外的乙酸乙酯(150mL),将合并的混合物用水(50ml)和盐水(50mL)洗涤,干燥(硫酸钠)、过滤并真空浓缩。残留物无须进一步纯化而使用。
参考实施例16b:3-氟-4-吗啉-4-基-苯基胺。
按在参考实施例13b中的制备方法,从4-(2-氟-4-硝基-苯基)-吗啉(如在上面参考实施例16a中制备)制备该化合物。
参考实施例17
4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备:
参考实施例17a:4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
使4-氟代硝基苯(4.8g,34mmol)溶于乙酸乙酯(25mL)中。加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.7g,36mmol)和N,N-二异丙基乙胺(6.3ml,36mmol),于65℃搅拌该混合物5天,然后冷却至室温。加入***(100mL),将合并的混合物用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤,干燥(硫酸钠),过滤并真空浓缩。用己烷研磨残留物,得到淡黄色固体(8g,77%)。
参考实施例17b:4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
按在参考实施例13b中的制备方法,从4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(如在参考实施例17a中制备)制备4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
参考实施例18
3-吗啉-4-基-苯基胺的制备
参考实施例18a:4-(3-硝基-苯基)-吗啉。
使3-氟代硝基苯(10g,71mmol)溶于乙腈(100mL)中。加入吗啉(30mL,350mmol),在压力反应器中,使该混合物于150℃/80psi下反应18小时。使该反应物冷却至室温,真空浓缩,将5g总混合物经硅胶柱层析纯化,用二氯甲烷洗脱。分离出产物(3.6g),为亮黄色油状物。
参考实施例18b:3-吗啉-4-基-苯基胺
按在参考实施例13b的制备方法,从4-(3-硝基-苯基)-吗啉(如在参考实施例18a中制备)制备3-吗啉-4-基-苯基胺。
参考实施例19
2-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙醇的制备。
参考实施例19a:2[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-乙醇。
通过上面参考实施例13a中描述的相同方法,从可市售获得的4-氟代硝基苯(Aldrich)和可市售获得的N-(2-羟基乙基)哌嗪(Aldrich)制备2[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-乙醇。
参考实施例19b:2-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙醇。
如在参考实施例13b中所述,通过2[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-乙醇(如在参考实施例19a中制备)的催化氢化制备2-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙醇。
参考实施例20
4-吗啉-4-基-苯基胺的制备。
使4-(4-硝基苯基)吗啉(10.3g,49.5mmol)(Lancaster Synthesis)悬浮于甲醇(130ml)中,加入2M氨的甲醇溶液(70mL)和5%披钯碳(100mg)。将该混合物在Paar装置中氢化(50psi)1小时。使该反应物冷却,过滤催化剂,真空浓缩该溶液。从乙酸乙酯/己烷中重结晶粗制固体,得到4-(4-吗啉基)苯胺,为浅紫色固体(6.2g,70%收率,mp132-133℃)。
GC/MS(EI,M+)m/z=178。
参考实施例21
4-氨基-3-羟基苯基吗啉的制备
于30℃,使4-硝基-3-羟基苯基吗啉(Maybridge Chemical)(3.34g,14.9mmol)溶于59ml乙醇中。于25℃搅拌该混合物,搅拌下用氯化亚锡(II)二水合物(16.8g,74.5mmol)处理。将该黄色的悬浮液加热至回流30分钟。TLC显示反应进行数小时。将该混合物回流18小时,冷却至室温,然后浓缩以除去大部分乙醇,得到黄色浆状物。用饱和碳酸氢钠水溶液处理该混合物,直至其呈碱性。将该混合物用乙酸乙酯提取,过滤,分离有机层。将水层用乙酸乙酯提取两次以上。合并提取物,经硫酸镁干燥,过滤并浓缩,得到1.02克紫色固体。质子NMR和CI质谱分析与所需产物一致(m/z=195阳离子CI基峰和m/z=193阴离子CI基峰)。
参考实施例22
6-甲氧基-8-(4-甲基-[1,4]二氮杂庚环-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸的制备
参考实施例22a:6-甲氧基-8-(4-甲基-[1,4]二氮杂庚环-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
向装备有回流冷凝器、氮气插口和磁力搅拌器的250mL 3颈圆底烧瓶中加入1.5g(4.59mmol,1.0当量)的8-溴代-6-甲氧基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(参考实施例2c)、84mg(0.092mmol,0.02当量)三(二亚苄基丙酮)二钯、342mg(0.55mmol,0.12当量)外消旋的2,2′-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘和2g 4分子筛。向该悬浮液中加入150mL无水甲苯。然后向搅拌的该悬浮液中加入628mg,684μL(5.50mmol,1.2当量)的1-甲基高哌嗪,接着加入2.05g(6.3mmol,1.4当量)碳酸铯。然后将该混合物加热至80℃ 3天。该时间结束后,通过对等分试样的LC/MS分析监测反应的完成。当确定反应完成时,使其冷却至室温,然后通过硅藻土柱过滤,用甲苯洗涤以除去固体副产物。经快速层析纯化,用5-20%甲醇的二氯甲烷梯度液作为洗脱液,得到1.0g(60%)所需产物。
质谱:对[C19H24N2O5+H]+的理论计算值m/z=361;观察值=361
参考实施例22b:6-甲氧基-8-(4-甲基-[1,4]二氮杂庚环-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸。
向装备有磁力搅拌器的125ml锥形烧瓶中加入319mg(0.89mmol,1.0当量)的6-甲氧基-8-(4-甲基-[1,4]二氮杂庚环-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。使该物质溶于30mL THF中,然后加入30mL甲醇。向该搅拌的溶液中加入含有41mg(0.97mmol,1.1当量)氢氧化锂的30mL水。于室温下搅拌该混合液2小时。经LC/MS监测反应的完成,然后加入10mL 2N HCl。然后浓缩该混合物,干燥,用***研磨,定量产率得到产物的盐酸盐。
质谱:[C17H20N2O5+H]+的理论计算值m/z=333;观察值=333
参考实施例23
6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酰氯的制备
参考实施例23a:8-溴代-6-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯:
在8-溴代-6-甲氧基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯的合成中,形成作为副产物的羟基化合物,8-溴代-6-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。它可经快速层析,用20%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液至含有2%甲醇的相同溶剂的梯度液洗脱,从所述粗品甲氧基化合物中分离出来。浓缩该羟基化合物(其被最后洗脱出),得到纯的化合物。质谱:[C12H9BrO5+H]+的理论计算值m/z=313,315;观察值=313,315
参考实施例23b:8-溴代-6-乙氧基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯:
向装备有回流冷凝器、氮气插口和磁力搅拌器的100ml 3颈圆底烧瓶中加入700mg(2.24mg,1.0当量)的8-溴代-6-羟基-4-氧代-4H苯并吡喃-2-甲酸乙酯(参考实施例23a)。使该物质溶于50mL甲苯中,然后加入689mg,586μL(4.47mmol,2.0当量)硫酸二乙酯和309mg(2.24mmol,1.0当量)碳酸钾。然后将反应物加热至回流24小时。该时间结束后,通过LC/MS的监测显示反应>95%完成。然后冷却反应物,加入100mL乙酸乙酯,将有机层用0.5N HCl溶液洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。残留物经快速层析,用40%乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液。浓缩纯化的部分,得到500mg(65%)无色固体。
质谱:[C14H13BrO5+H]+的理论计算值m/z=341,343;观察值=341,343
参考实施例23c:6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯:
向装备有回流冷凝器、磁力搅拌器和氮气插口的100mL 3颈圆底烧瓶中加入350mg(1.03mmol,1.0当量)的8-溴代-6-乙氧基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(参考实施例23b)、18.9mg(0.02mmol,0.02当量)三(二亚苄基丙酮)二钯、77mg(0.123mmol,0.12当量)外消旋的2,2′-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘和1g 4分子筛和60mL无水甲苯。然后向搅拌的悬浮液中加入113mg,1255μL,(1.13mmol,1.1当量)的1-甲基哌嗪,接着加入470mg(1.44mmol,1.4当量)碳酸铯。然后将该混合物加热至80℃ 3天。该时间结束后,通过对等分试样的LC/MS分析监测反应的完成。当确定反应完成时,使其冷却至室温,然后通过硅藻土柱过滤,用甲苯洗涤以除去固体副产物。经快速层析纯化,用5-40%甲醇的二氯甲烷溶液的梯度液作为洗脱液,得到350mg(75%)所需产物,为黄色固体。质谱:[C19H24N2O5+H]+的理论计算值m/z=361;观察值=361
参考实施例23d:6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸:
向装备有磁力搅拌器的125ml锥形烧瓶中加入500mg(1.39mmol,1.0当量)的6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(参考实施例23c)。使该物质溶于30mL THF中,然后加入30mL甲醇。向该搅拌的溶液中加入含有64.2mg(1.53mmol,1.1当量)氢氧化锂的30mL 水。于室温下搅拌该混合物2小时。经LC/MS监测反应的完成,然后加入10mL 2N HCl。然后浓缩该混合物,干燥,用***研磨,以定量产率得到产物的盐酸盐。质谱:
[C17H20N2O5+H]+的理论计算值m/z=333;观察值=333
参考实施例23e:6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酰氯:
向装备有回流冷凝器、氮气插口和磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中加入250mg(0.68mmol,1.0当量)的6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例23d)和20mL二氯甲烷。然后向该搅拌的悬浮液中加入129.5mg,164m L(1.02mmol,1.5当量)草酰氯,接着用50微升注射器加入1滴用作催化剂的DMF。搅拌该混合物2小时,然后在氮气氛下,用旋转蒸发器浓缩至干,接着在高真空下干燥。通过对等分试样进行LC/MS分析确定反应的完成,用甲胺的THF溶液猝灭。得到的粗品物质用于随后的酰胺化反应中。
参考实施例24
8-溴代-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸甲酯的制备。
参考实施例24a:2-(2-溴代-4-甲氧基-苯基氨基)-丁-2-烯二酸二甲酯。
用丁炔二酸二甲酯(3.70mL,30.2mmol)处理2-溴代-4-甲氧基苯胺(6.02g,29.8mmol)在125mL无水甲醇中的溶液,将该溶液在氮气下加热回流8小时。将该反应混合物冷却,浓缩,然后重新溶于热甲醇中。经过滤获得黄色结晶(6.93g,68%)。从乙醇(0.942g,9%)中获得第二批结晶。合并滤液,经硅胶快速层析纯化,用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱,再得到1.63g(16%),总收率93%。1H NMR(300MHz,DMSO,d6)δ9.60(s,1H,NH),7.26(d,1H,Jm=2.7Hz,Ar
H 3),6.93(dd,1H,Jo=8.7,Jm=2.7Hz,Ar
H 5),6.87(d,1H,Jo=8.7Hz,Ar
H 6),5.34(s,1H,C=CH),3.76(s,3H,OCH3),3.68(s,3H,CHCO2CH3),3.66(s,3H,CNCO2CH3);
质谱:[C13H14BrNO5+H]+的理论计算值m/z=344,346;观察值344,346
参考实施例24a:8-溴代-6-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯。
将Dow-Therm(175mL)加热至244℃,用7分钟分批加入固体的2-(2-溴代-4-甲氧基-苯基氢基)-丁-2-烯二酸二甲酯(9.50g,27.6mmol),同时保持温度230-240℃。于240-245℃加热该棕色的反应混合物45分钟,然后冷却至室温。冷却后形成黄色沉淀。将大约100mL己烷加入到该混合物中,通过过滤分离该固体,再用己烷洗涤,在高真空下干燥,得到产物,为黄色固体(6.73g,78%)。1H NMR(300MHz,DMSO,d6)δ12.01(s,1H,NH),7.86(d,1H,Jm=2.7Hz,Ar
H 5),7.52(s,1H,C=CH),7.48(d,1H,Jm=2.7Hz,Ar
H 7),3.93(s,6H,OCH3和CO2CH3);
质谱:[C12H10BrNO4+H]+的理论计算值m/z=312,314;观察值312,314。
参考实施例24c:8-溴代-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸甲酯。
用氢化钠(60%油中悬浮液,1.028g,25.7mmol)处理8-溴代-6-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(6.73g,21.6mmol)的100mLN-甲基吡咯烷酮的棕色溶液。观察到气体放出和升温。于室温、氮气下,搅拌反应物10分钟。加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(5.00mL,28.3mmol),产生稍有些浑浊的浅棕色溶液。于室温下2.5小时后,将反应混合物倾入到800mL水中,然后搅拌15分钟。生成的乳白色沉淀通过过滤分离,用水洗涤并在高真空下干燥,得到为乳白色固体的产物(9.70g,定量产量)。1H NMR(300MHz,DMSO,d6)δ7.976(d,1H,Jm=2.7Hz,Ar
H 7),7.79(s,1H,C=CH),7.53(d,1H,Jm=2.7Hz,Ar
H 5),5.70(s,2H,OCH2O),3.99(s,6H,OCH3和CO2CH3),3.88(t,2H,J=8.0Hz,OCH2CH2Si),0.97(t,2H,J=8.0Hz,OCH2CH2Si),),-0.04(s,9H,Si(CH3)3;
质谱:[C18H24BrNO5Si+H]+的理论计算值m/z=442,444;观察值442,444。
参考实施例25
6-甲氧基-8-(4-甲基-[1,4]二氮杂庚环-1-基)-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸的制备。
参考实施例25a:6-甲氧基-8-(4-甲基-[1,4]二氮杂庚环-1-基)-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸甲酯。
向2-溴代-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸甲酯(1.01g,2.28mmol)、N-甲基高哌嗪(0.32mL,2.57mmol)和4分子筛在30mL无水甲苯的澄清的、浅棕色溶液中加入Pd2(dba)2(43.8mg,0.048mmol)和BINAP(169.8mg,0.27mmol)。用碳酸铯(1.124g,3.45mmol)处理生成的暗红色溶液。在氮气下,将反应混合物回流加热21小时。将该豌豆绿色的反应混合物冷却至室温,浓缩。粗制混合物经硅胶快速层析纯化,用95∶5-40∶60的二氯甲烷∶甲醇的梯度液洗脱,得到为黄色泡沫状物的所需产物(1.004g,92%)。
1H NMR (300MHz,DMSO,d6)δ7.67(s,1H,Ar
H 3),6.94(d,1H,Jm=2.4Hz,Ar
H 5),6.66(d,1H,Jm=2.4Hz,Ar
H 7),5.60(s,2H,OCH2O),3.94(s,3H,CO2CH3),3.88(s,3H,OCH3),3.82(t,2H,J=8.0Hz,OCH2CH2Si),3.75(bs,4H,ArNCH2CH2CH2NCH3 & ArNCH2CH2N-CH3),3.45(bs,2H,ArNCH2CH2NCH3),3.31(bs,2H,ArNCH2CH2CH2NCH3),2.83(s,3H,NCH3),2.28(bs,2H ArNCH2CH2CH2NCH3),0.92(t,2H,J=8.0Hz,OCH2CH2Si),-0.04(s,9H,Si(CH3)3;
质谱:[C24H37N3O5Si+H]+的理论计算值m/z=476;观察值476。
参考实施例25b:6-甲氧基-8-(4-甲基-[1,4]二氮杂庚环-1-基)-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸。
向6-甲氧基-8-(4-甲基-[1,4]二氮杂庚环-1-基)-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸甲酯(1.00g,2.10mmol)在18mL 3∶1∶1四氢呋喃∶甲醇∶水中的浅棕色溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.267g,6.35mmol)。于室温下搅拌反应混合物5小时,用1N HCl酸化至pH4,然后再搅拌20分钟。浓缩反应混合物,在高真空下干燥,得到橙色泡沫状物。1H NMR(300MHz,DMSO,d6)δ11.06(s,1H,NH),7.53(s,1H,C=CH),7.00(d,1H,Jm=2.4Hz,Ar
H 5),6.70(d,1H,Jm=2.4Hz,Ar
H 7),4.05-3.99(m,2H,ArNCH2CH2CH2NCH3),3.87(s,3H,OCH3),3.68-3.60(m,2H,ArNCH2CH2NCH3),3.54-3.47(m,2H,ArNCH2CH2NCH3),3.41-3.26(m,2H,ArNCH2CH2CH2NCH3),2.82(d,3H,J=4.8Hz,NCH3),2.46-2.41(m,1H ArNCH2CH2CH2NCH3),2.30-2.25(m,1H ArNCH2CH2CH2NCH3);
质谱:[C17H21N3O4+H]+的理论计算值M/z=332;观察值332。
参考实施例26
6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-2--甲酸的制备。
通过用于制备参考实施例25所述的相同方法制备该化合物。
参考实施例27
6-甲氧基-8-(4-甲基-[1,4]二氮杂庚环-1-基)-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺的制备。
参考实施例27a:8-溴代-6-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸。
向8-溴代-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸甲酯(参考实施例24c)(4.98g,11.3mmol)在75mL 3∶1∶1的四氢呋喃∶甲醇∶水中的浅棕色溶液中加入氢氧化锂一水合物(1.367g,32.6mmol)。于室温下搅拌反应物5小时。浓缩反应混合物,然后倾入水中。用1N HCl将该溶液酸化至pH2,生成的固体通过过滤分离。
然后使该固体悬浮于甲醇中,过滤得到所需产物(2.6732g,80%)。从甲醇滤液中再获得0.5768g(17%)产物。1HNMR(300MHz,DMSO,d6,TFA Shake)δ7.86(d,1H,Jm=2.7Hz,Ar
H 5),7.55(d,1H,Jm=2.7Hz,Ar
H 7),732(s,1H,C=CH),3.94(s,3H,OCH3);
质谱:[C11H8BrNO4+H]+的理论计算值m/z=298,300;观察值=298,300。
参考实施例27b:8-溴代-6-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
向8-溴代-6-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸(参考实施例27a)(3.446g,11.56mmol)、TBTU(9.039g,28.15mmol)和HOBt(3.757g、27.8mmol)在100ml二甲基甲酰胺的黄色悬浮液中加入4-吗啉子基苯胺(2.733g,15.3mmol)和二异丙基乙胺(8.2ml,50.2mmol)。于室温、氮气下,将生成的粟色溶液搅拌16小时,在此期间,反应物变成棕绿色并形成大量的沉淀。过滤反应混合物,将固体用二甲基甲酰胺、水和甲醇洗涤。在高真空下干燥,得到所需产物,为黄色固体(3.09g,58%)。1HNMR(300MHz,DMSO,d6)δ12.13(s,1H,NH),10.18(s,1H,C(O)NH),7.90(d,1H,Jm=2.7Hz,Ar
H 5),7.68(d,2H,Jo=9.0Hz,Ar
H 2’&
H 6’),7.63(s,lH,C=CH),7.51(d,1H,Jm=2.7Hz,Ar
H 7),7.00(d,2H,Jo=9.0Hz,Ar
H 3’&
H 5’),3.94(s,3H,OCH3),3.75(t,4H,Jm=4.8Hz,OCH2CH2N),3.10(t,4H,J=4.8Hz,OCH2CH2N);
质谱:[C21H20BrN3O4+H]+的理论计算值M/z=458,460;观察值=458,460。
参考实施例27c:8-溴代-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
用氢化钠(60%油中悬浮液,0.410g,10.24mmol)处理8-溴代-6-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(参考实施例27b)(3.092g,6.75mmol)在40mL N-甲基吡咯烷酮中的黄色悬浮液。观察到气体放出和升温,该悬浮液变成浅棕色并近乎澄清。于室温和氮气下,搅拌反应物10分钟。加入2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(1.6mL,9.1mmol),产生稍有些浑浊的浅棕色溶液。于室温下4.5小时后,将反应混合物倾入300mL水中,搅拌15分钟,然后于0℃贮存过夜。通过过滤分离该固体,使悬浮于甲醇中,再次过滤,在高真空下干燥,得到产物,为黄色固体(3.190g,80%。
1H NMR(300MHz,DMSO,d6)δ10.18(s,1H,C(O)NH),7.95(d,1H,Jm=2.4Hz,Ar
H 7),7.83(s,1H,Ar
H 3),7.69(d,2H,Jo=9.0Hz,Ar
H 2’&
H 6’),7.51(d,1H,Jm=2.7Hz,Ar
H 5),7.00(d,2H,Jo=9.0Hz,Ar
H 3’&
H 5’),5.69(s,2H,OCH2O),3.95(s,3H,OCH3),3.85(t,2H,J=8.0Hz,OCH2CH2Si),3.75(t,4H,J=4.7Hz,OCH2CH2N),3.10(t,4H,J=4.7Hz,OCH2CH2N),0.94(t,2H,J=8.0Hz,OCH2CH2Si),-0.04(s,9H,Si(CH3)3;
质谱:[C27H34BrN3O5Si+H]+的理论计算值m/z=588,590;观察值=588,590。
参考实施例27d:6-甲氧基-8-(4-甲基-[1,4]二氮杂庚环-1-基)-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
向8-溴代-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸(参考实施例27c)(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(1.155g,1.96mmol)、N-甲基高哌嗪(0.39mL,3.14mmol)和4分子筛在30mL无水甲苯中的黄绿色悬浮液中加入Pd2(dba)2(90.0mg,0.098mmol)和BINAP(0.358g,0.58mmol)。用碳酸铯(2.544g,7.81mmol)处理后,生成的微红棕色混合物颜色变浅。在氮气下,将反应混合物回流加热17小时。将澄清的棕色溶液冷却至室温,浓缩,然后经硅胶快速层析纯化,用95∶5-50∶50二氯甲烷∶甲醇平缓梯度洗脱,得到所需产物(0.989g,81%)。
1H NMR(300MHz,DMSO,d6)δ9.88(s,1H,NH),7.73(s,1H,Ar
H 3),7.68(d,2H, Jo=8.9Hz,Ar
H 2’&
H 6’),7.00(d,2J,Jo=8.9Hz,Ar
H 3’&
H 5’),6.94(d,1H,Jm=2.7Hz,Ar
H 5),6.66(d,1H,Jm=2.7Hz,Ar
H 7),5.62(s,2H,OCH2O),3.87(s,3H,OCH3),3.80(t,2H,J=8.0Hz,OCH2CH2Si),3.73(t,4H,J=4.7Hz,OCH2CH2N),3.63(t,2H,J=5.9Hz,ArNCH2CH2CH2NCH3),3.33(bs,2H,ArNCH2CH2NCH3),3.09(t,4H,J=4.7Hz,OCH2CH2N),2.97(bs,2H,ArNCH2CH2NCH3),2.69(bs,2H,ArNCH2CH2CH2NCH3),2.35(s,3H,NCH3),2.09(bs,2H ArNCH2CH2CH2NCH3),0.94(t,2H,J=8.0Hz,OCH2CH2Si),-0.03(s,9H,Si(CH3)3;
质谱:[C33H47N5O5Si+H]+的理论计算值m/z=622;观察值=622。
参考实施例28
8-溴代4-二甲基氨基-6-甲氧基-喹啉-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺的制备。
参考实施例28a:8-溴代-4-氯代-6-甲氧基-喹啉-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
用草酰氯(1.5mL,17.2mmol)和催化量的二甲基甲酰胺(3滴)处理8-溴代-6-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸(参考实施例27b)(1.75mmol)在20ml二氯甲烷中的悬浮液。反应混合液剧烈鼓泡并变为更加澄清。将反应物加热回流2小时,冷却至室温,然后浓缩至淡黄色固体(维持在氮气下)。
向该酰氯在20mL二氯甲烷中的黄色溶液中加入4-吗啉子基苯胺(0.347g,1.94mmol)和二异丙基乙胺(1.0mL,6.1mmol)。该溶液变为橙色并观察到气体放出。在30分钟内,固体开始从溶液中沉淀。于室温下搅拌反应物1小时。过滤分离该固体,在高真空下干燥,得到所需产物(0.406g,49%)。
1H NMR(300MHz,DMSO,d6)δ10.15(s,1H,C(O)NH),8.33(s,1H,Ar
H 3),8.10(d,1H,Jm=2.7Hz,Ar
H 7),7.70(d,2H,Jo=9.0Hz,Ar
H 2’&
H 6’),7.56(d,1H,Jm=2.7Hz,Ar
H 5),7.01(d,2H,Jo=9.0Hz,Ar
H 3’&
H 5’),4.06(s,3H,OCH3),3.75(t,4H,J=4.8Hz,OCH2CH2N),3.11(t,4H,J=4.8Hz,OCH2CH2N);
质谱:[C21H19BrClN3O3+H]+的理论计算值m/z=476,478;观察值=476,478。
参考实施例28b:8-溴代-4-二甲基氨基-6-甲氧基-喹啉-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
在Parr瓶中,将8-溴代-4-氯代-6-甲氧基-喹啉-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(参考实施例28a)(0.1512g,0.317mmol)在100mL 2.0M二甲基胺的四氢呋喃中的溶液于100℃加热。初始压力为75-80psi,然后维持在约60psi。18小时后,使该反应物冷却至室温,浓缩,干燥得到为棕色固体的粗产物。经硅胶纯化,用100∶0-95∶5二氯甲烷∶甲醇的梯度液洗脱,得到纯化产物(0.142g,92%)。
1H NMR(300MHz,DMSO,d6)δ10.20(s,1H,C(O)NH),7.90(d,1H,Jm=2.7Hz,Ar
H 5),7.69(d,2H,Jo=9.0Hz,Ar
H 2’&
H 6’),7.60(s,1H,Ar
H 3),7.41(d,1H,Jm=2.7Hz,Ar
H 7),7.01(d,2H,Jo=9.0Hz,Ar
H 3’&
H 5’),3.96(s,3H,OCH3),3.75(t,4H,J=4.8Hz,OCH2CH2N),3.10(t,4H,J=4.8Hz,OCH2CH2N),3.08(s,6H,N(CH3)2);
质谱:[C21H19BrClN3O3+H]+的理论计算值m/z=485,487;观察值=485,487
参考实施例29
6-氟-4-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-甲酸的制备
参考实施例29a:8-溴代-6-氟-4-甲氧基-喹啉-2-甲酸甲酯
向装备有回流冷凝器、磁力搅拌器和氮气插口的150mL 3颈圆底烧瓶中加入2.0g(6.76mmol,1.0当量)的8-溴代-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯。然后使该物质溶于50mL NMP中。随后于室温下,将300mg(7.44mmol,1.1当量)氢化钠在油中的60%分散液小心分批加入到该溶液中。此后出现黄色,表明阴离子的形成已经出现,并伴有氢气发生。将该阴离子溶液继续搅拌1小时,然后通过注射器加入1.14g,500μL(8.04mmol,1.2当量)的碘代甲烷。使该混合物再反应2小时,然后小心地用20mL水猝灭。过滤收集该固体(用1L水稀释时发生沉淀),然后用水洗涤,得到纯的O-甲基化的物质,为2.1g(98%)无色固体。质谱:[C12H9BrFNO3+H]+的理论计算值m/z=314,316;观察值=314,316
另外,向100mL装备有回流冷凝器、氮气插口和磁力搅拌器的3颈圆底烧瓶中加入350mg(1.17mmol,1.0当量)8-溴代-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯和242mg(1.75mmol,1.5当量)碳酸钾。使该物质悬浮于20mL DMSO中,然后加热至70℃ 1小时。当该混合物变得浑浊时,阴离子的形成是明显的。使该混合物冷却至35℃,然后加入331mg,145μL(2.33mmol,2.0当量)碘甲烷,继续搅拌2小时。在该时间结束时,通过LC/MS确定是否反应完成。完成后,立即将该混合物倾入到200mL水中,过滤收集形成的固体,用水洗涤,干燥后得到340mg(93%)的O-甲基化产物。
参考实施例29b:6-氟-4-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-甲酸甲酯
向装备有回流冷凝器、磁力搅拌器和氮气插口的250mL 3颈圆底烧瓶中加入2.1g(6.68mmol,1.0当量)8-溴代-6-氟-4-甲氧基-喹啉-2-甲酸甲酯(参考实施例29a)、122mg(0.134mmol,0.02当量)三(二亚苄基丙酮)二钯、499mg(0.802mmol,0.12当量)外消旋的2,2′-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘和1g 4分子筛和80mL无水甲苯。然后向搅拌的该悬浮液中加入736mg,815μL(7.35mmol,1.1当量)的1-甲基哌嗪,接着加入3.05g(9.35mmol,1.4当量)碳酸铯。然后将该混合物加热至80℃ 36小时。在该时间结束时,通过对等分试样进行LC/MS分析监测反应的完成。当确定反应完成时,使其冷却至室温,然后通过硅藻土柱过滤,用甲苯洗涤以除去固体副产物。经快速层析纯化,用5-20%甲醇在二氯甲烷中的梯度液作为洗脱液,得到2.0g(90%)所需产物。质谱:[C17H20FN3O3+H]+的理论计算值m/z=334;观察值=334
参考实施例29c:6-氟-4-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-甲酸
向装有30mL THF和30mL甲醇的125mL锥形烧瓶中加入2.1g(6.3mmol)6-氟-4-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-甲酸甲酯(参考实施例29b)。搅拌下,向该溶液加入溶有291mg(6.9mmol,1.1当量)氢氧化锂一水合物的30mL水。使该溶液反应1小时,然后用10mL2N HCl溶液猝灭。随后过滤该溶液,用10mL 0.5N HCl溶液洗涤固体。然后浓缩合并的滤液,得到2.15g(95%)为盐酸盐的黄色固体产物。质谱:[C16H18FN3O3+H]+的理论计算值m/z=320;观察值=320
实施例1
8-(4-甲基-1-哌嗪基)-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酰胺。
使8-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例1)(400mg,1.23mmol)悬浮于无水N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中,加入三乙胺(0.69ml,4.92mmol),得到澄清溶液。按顺序加入以下物质:1-羟基苯并***(HOBt(205mg,mol)),O-(1H-苯并***-1-基)-N,N,N’,N′-五亚甲基-脲鎓四氟代硼酸盐(TBTU(435mg,3.1mmol))和4-(二甲基氨基)吡啶(25mg)。于室温下搅拌5分钟后,加入4-(4-吗啉基)苯胺(参考实施例21)(220mg,mmol)。于室温下将反应物搅拌过夜。真空浓缩该溶液,使剩余物分配于氯仿/饱和碳酸氢钠之间,用氯仿提取(x3),干燥(硫酸镁)并真空浓缩,得到粗产物。
经硅胶(230-400目ASTM)层析,先用乙酸乙酯洗脱,接着用2.5-5%甲醇/氯仿洗脱,得到190mg(%收率)的8-(4-甲基-1-哌嗪基)-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酰胺,为黄色固体(mp217-218°分解,熔化于244-247℃)。LC/MS(M+1)m/z=449。
实施例2
2-{1-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酰基}-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并吡喃-4-酮。
通过用于实施例1的相同方法,从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例1)和可市售获得的1-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪(Aldrich)制备该化合物,得到黄色固体。MS(M+H)m/z=463。
实施例3
2-{1-[4-(1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)-哌嗪-1-基]-甲酰基}-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并吡喃-4-酮。
按在实施例1中制备方法,从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例1)和1-(6-哌嗪-1-基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮(参考实施例8)制备该化合物,得到黄色固体。MS(M+H)m/z=516。
实施例4
2-氯代-5-(4-{1-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰基}-哌嗪-1-基)-苄腈。
按在实施例1中制备方法,从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例1)和2-氯代-5-哌嗪-1-基苄腈(参考实施例9)制备该化合物,得到黄色固体。MS(M+H)m/z=493。
实施例5
2-{1-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酰基}-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并吡喃-4-酮。
按在实施例1中制备方法,从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例1)和可市售获得的(Aldrich)1-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪制备该化合物,得到黄色固体。MS(M+H)m/z=463。
实施例6
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(5-呋喃-2-基-1H-吡唑-3-基)-酰胺。
按在实施例1中制备方法,从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例1)和可市售获得的5-呋喃-2-基-1H-吡唑-3-基胺(Maybridge)制备该化合物,得到黄色固体。MS(M+H)m/z=420。
实施例7
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-咪唑-1-基-苯基)-酰胺。
按在实施例1中制备方法,从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例1)和可市售获得的4-咪唑-1-基-苯基胺(Aldrich)制备该化合物,得到黄色固体。MS(M+H)m/z=430。
实施例8
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-[1,2,3]噻二唑-5-基-苯基)-酰胺。
按在实施例1中制备方法,从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例1)和4-[1,2,3]噻二唑-5-基-苯基胺(参考实施例10)制备该化合物,得到黄色固体。MS(M+H)m/z=448。
实施例9
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸4-[1,2,3][噻二唑-5-基-苄基酰胺。
按在实施例1中制备方法,从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例1)和可市售获得的(Maybridge)4-[1,2,3]噻二唑-5-基-苄胺制备该化合物,得到黄色固体。MS(M+H)m/z=462。
实施例10
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
按在实施例1中制备方法,从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例1)和1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(参考实施例11)制备该化合物,得到黄色固体。MS(M+H)m/z=499。
实施例11
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
按在实施例1中制备方法,从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例1)和4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基胺(参考实施例12)制备该化合物,得到黄色固体。MS(M+H)m/z=526。
实施例12
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
使8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例1)(0.10g,0.35mmol)、HOBt(0.10g,0.7mmol)、TBTU(0.225g,0.7mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.01g,催化量),三乙胺(0.15mL,1.04mmol)和可市售获得的2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基胺(SALOR)(0.08g,0.38mmol)溶于二甲基甲酰胺(2.5mL)中,于室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯(150mL),将生成的混合物用水(3×50mL)洗涤,干燥(硫酸钠),过滤,真空浓缩,用***研磨,得到黄色固体(85mg,54%)。LCMS:m/z=480.3
实施例13
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(3-氯代-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
按在实施例12中制备方法,从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例1)和可市售获得的3-氯代-4-吗啉-4-基-苯基胺(Maybridge)制备该化合物,得到黄色固体。(110mg=73%),LCMS-m/z=483.5
实施例14
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-硫代吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
按在实施例12中制备方法,从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例1)和4-硫代吗啉-4-基-苯基胺(参考实施例13)制备该化合物,得到黄色固体。(55mg=38%),LCMS-m/z=465.5
实施例15
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(2,5-二乙氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
按在实施例12中制备方法,从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例1)和可市售获得的2,5-二乙氧基-4-吗啉-4-基-苯基胺(Aldrich)制备该化合物,得到黄色固体。(80mg=50%),LCMS-M/Z=537.6
实施例16
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-氰基甲基-苯基)-酰胺。
按在实施例12中制备方法,从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例1)和可市售获得的(4-氨基-苯基)-乙腈(Aldrich)制备该化合物,得到黄色固体。(65mg=54%),LCMS-m/z=403.5
实施例17
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(1H-吲哚-5-基)-酰胺。
按在实施例12中制备方法,从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例1)和可市售获得的1H-吲哚-5-基胺(Aldrich)制备该化合物,得到黄色固体。(35mg=29%),LCMS-m/z=401.6
实施例18
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(1-吗啉-4-基-甲酰基)-苯基]-酰胺。
按在实施例12中制备方法,从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例1)和1-(4-氨基-苯基)-1-吗啉-4-基-甲酮(参考实施例14)制备该化合物,得到黄色固体。(21mg=15%),LCMS-m/z=477.6
实施例19
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺。
按在实施例12中制备方法,从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例1)和可市售获得的4-(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-苯基胺(Maybridge)制备该化合物,得到黄色固体。(60mg=42%),LCMS-m/z=477.6
实施例20
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-酰胺。
按在实施例12中制备方法,从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例1)和可市售获得的4-(4-氟-苯氧基)-苯基胺(Maybridge)制备该化合物,得到黄色固体。(110mg=77%),LCMS-m/z=475.6
实施例21
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(6-吗啉-4-基-苯并噁唑-2-基)-苯并吡喃-4-酮。
在氮气下,将8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例1)(0.532g,1.85mmol)置于25mL 3-颈烧瓶中,用PPA(6g)处理。然后用制备的中间体4-氨基-3-羟基苯基吗啉(0.43g,纯度约85%,约2mmol)处理该混合物。搅拌该混合物并在油浴中加热至205℃ 3小时,得到一种深色液体。将该混合物冷却至室温,用10ml水处理,得到一种深色溶液。用1N氢氧化钠水溶液将该溶液缓慢中和至pH-7,有固体形成。收集该固体,用水洗涤几次,风干,然后于室温下真空干燥,得到0.65g黑色固体。TLC(10%MeOH在CHCl3中,在SiO2上)显示在Rf~0.5处的2个主要成分和几个较低Rf的次要成分。于室温下,用饱和碳酸氢钠水溶液研磨该固体。滤除固体,用水洗涤数次,风干得到0.65g深灰色固体。TLC显示先前观察到的相同成分。质谱分析显示m/e=447(经阳离子CI)和m/e=446(经阴离子CI)。使固体溶于2%甲醇的氯仿液中,将其经MegabondElute硅胶柱层析(10g SiO2),用2%甲醇的氯仿液洗脱。浓缩较快Rf值的黄色成分,得到0.0188g黄色固体。CI质谱分析显示m/e=447,为阳离子CI的基峰。使该固体在甲醇中重结晶,得到0.0178g黄色固体,熔点为158.1-158.8℃。质子NMR(CDCl3)和CI质谱分析与所需产物一致(m/z=447,阳离子CI的基峰和m/z=446,阴离子CI的基峰)。
实施例22
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(2-羟基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
在氮气下,将8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例1)(0.3768g,1.16mmol)置于100mL 3-颈烧瓶中,使其溶于20mL DMF中。用三乙胺(0.49ml,3.5mmol)、HOBT水合物(0.36g,2.3mmol)、TBTU(0.74g,2.3mmol)和DMAP(0.020g)按次序先后处理该溶液。搅拌该混合物10分钟,然后用4-氨基-3-羟基苯基吗啉(参考实施例21)(0.228g,1.17mmol)处理。搅拌该混合物15分钟,然后用三乙胺(0.17mL,1.2mmol)处理。 将该混合物于室温下搅拌42小时,然后将其加入到50mL饱和碳酸氢钠水溶液和50mL水的溶液中。用乙酸乙酯提取该混合物4次,经硫酸镁干燥,过滤并浓缩,得到0.834克紫色油状物。使该油状物溶于2%甲醇的氯仿液中,将其置于硅胶柱上(直径.5cm,长10.5cm),用2%甲醇的氯仿液洗脱,接着用5%甲醇的氯仿液洗脱。浓缩黄色部分,得到0.2031克橙黄色固体。使该固体溶于甲醇中,通过一个中号的烧结玻璃漏斗过滤,然后浓缩至数毫升体积,此时形成的固体。滤除固体,用甲醇洗涤,风干得到0.1613克黄褐色固体,其MP为248.4-249.6℃。质子COSY NMR和CI质谱分析与所需产物一致(m/z=465(经阳离子CI)和m/z=463(经阴离子CI))。
实施例23
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(5-乙氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。
按在实施例12中制备方法,从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例1)和可市售获得的5-乙氧基-苯并噻唑-2-基胺(SALOR)制备该化合物,得到黄色固体。(55mg=39%),LCMS-m/z=465.3
实施例24
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-溴代-苯基)-酰胺。
按在实施例12中制备方法,从8-(4-甲基-哌嗪-l-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例1)和可市售获得的4-溴代-苯基胺(Aldrich)制备该化合物,得到黄色固体。(1.0g=75%),LCMS-m/z=442.4
实施例25
8-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸甲基-(4-吗啉-4-基-苯基)酰胺。
在氮气下,将8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(实施例1)(0.1046g,0.2332mmol)置于10mL单颈圆底烧瓶中。使该固体溶于2.8mL无水DMF中。于室温下搅拌该黄色溶液,用1份氢化钠(0.011g,95%,0.44mmol)处理。该混合物产生气体并变为红色溶液。在氮气下搅拌20分钟,然用碘甲烷(0.015mL,0.033g,0.233mmol)处理。密封该混合物,于室温下搅拌18小时。
浓缩反应混合物以除去大部分DMF(于35℃外浴;0.5mm),得到深色半固体。用几滴水处理,接着用10ml乙酸乙酯处理。该混合物经硫酸镁干燥,过滤并浓缩,得到0.0564克黄色玻璃状物。用***研磨该玻璃状物,过滤,在高真空下干燥,得到0.0302g黄褐色固体,MP为245.0-246.8℃。质子NMR和CI质谱分析与所需产物一致(m/z=463(经阳离子CI))。
实施例26
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(3-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
按在实施例12中制备方法,从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例1)和3-吗啉-4-基-苯基胺(参考实施例18)制备该化合物,得到黄色固体。(120mg=86%),LCMS-m/z=449.5
实施例27
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(3-氰基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
按在实施例12中制备方法,从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例1)和5-氨基-2-吗啉-4-基-苄腈(参考实施例15)制备该化合物,得到黄色固体。(120mg=82%),LCMS-m/z=474.5
实施例28
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
按在实施例12中制备方法,从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例1)和3-氟-4-吗啉-4-基-苯基胺(参考实施例16)制备该化合物,得到黄色固体。
(120mg=83%),LCMS-m/z=467.6
实施例29
4-[4-({1-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
按在实施例12中制备方法,从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例1)和4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(参考实施例17)制备该化合物,得到黄色固体。(260mg=53%),LCMS-m/z=548.6
实施例30
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺。
使4-[4-({1-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例29)(160mg,0.3mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中,冷却至0℃。缓慢鼓泡通入HCl气体2分钟。有固体开始沉淀。加入甲醇(3-4mL)以溶解该固体,再鼓泡通入HCl气体2分钟。减压浓缩该混合物,用***研磨,在真空下干燥,得到黄褐色固体(100mg,76%)。LCMS/m/z=448.6
实施例31
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺:
使6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例2)(3.0g,8.5mmol)、TBTU(5.5g,17mmol)、1-羟基苯并***(2.6g,17mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.05g,催化性)和可市售获得的4-吗啉-4-基-苯胺(1.66g,9.3mmol)溶于二甲基甲酰胺(100mL)中。加入三乙胺(3.5mL,25mmol),于室温下搅拌该混合物17小时。真空浓缩反应混合物,使残留物分配于氯仿(400mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间。分离有机层,干燥(硫酸钠),真空-过滤,然后真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化,用2-5%甲醇的氯仿液洗脱,然后用***研磨,得到黄色粉末.(1.6g=39%)。LCMS-m/z=479.5,mp=234-236℃。
实施例32
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
按在实施例1中制备方法,从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例2)和4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基胺(参考实施例12)制备该化合物,得到黄色固体。GC/MS(EI,M+)m/z=556
实施例33
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(3-氯代-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
按在实施例12中制备方法,从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例2)和可市售获得的3-氯代-4-吗啉-4-基-苯基胺(Maybridge)制备该化合物,得到黄色固体。
(45mg=31%)LCMS-m/z=513.5
实施例34
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
按在实施例12中制备方法,从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例2)和3-氟-4-吗啉-4-基-苯基胺(参考实施例16)制备该化合物,得到黄色固体。(55mg=61%),LCMS-m/z=497.5
实施例35
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
按在实施例12中制备方法,从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例2)和可市售获得的2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基胺(SALOR)制备该化合物,得到黄色固体。(55mg=38%),LCMS-m/z=510.5
实施例36
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-硫代吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
按在实施例12中制备方法,从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例2)和4-硫代吗啉-4-基-苯基胺(参考实施例13)制备该化合物,得到黄色固体。(99mg=71%),LCMS-m/z=495.5
实施例37
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺。
按在实施例12中制备方法,从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例2)和可市售获得的4-(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-苯基胺(Maybridge)制备该化合物,得到黄色固体。(70mg=49%),LCMS-m/z=507.5
实施例38
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(3-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
按在实施例12中制备方法,从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例2)和3-吗啉-4-基-苯基胺(参考实施例18)制备该化合物,得到黄色固体。
(80mg=60%),LCMS-m/z=479.5
实施例39
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺。
按在实施例12中制备方法,从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例2)和2-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙醇(参考实施例19)制备该化合物,得到黄色固体。(80mg=60%)。mp=211.5-212.2(分解),MS-基峰在m/z=492(经阳离子)和m/z=490(经阴离子CI)
实施例40
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(1-吗啉-4-基-甲酰基)-苯基]-酰胺。
按在实施例12中制备方法,从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例2)和1-(4-氨基-苯基)-1-吗啉-4-基-甲酮(参考实施例14)制备该化合物,得到黄色固体。(170mg=80%),LCMS-m/z=507.5
实施例41
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(3-氰基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
按在实施例12中制备方法,从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例2)和5-氨基-2-吗啉-4-基-苄腈(参考实施例15)制备该化合物,得到黄色固体。(120mg=57%),LCMS-m/z=504.5
实施例42
4-[4-({1-[6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
在氮气下,将6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例2)(1.04g,2.93mmol)置于250ml 3-颈烧瓶中,使其溶于50ml DMF中。用三乙胺(1.22mL,8.79mmol)、HOBT水合物(0.90g,5.9mmol)、TBTU(1.88g,5.9mmol)和DMAP(0.056g,0.46mmol)按顺序先后处理该溶液。搅拌该混合物10分钟,然后用4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(参考实施例17)(0.81g,2.9mmol)处理。搅拌该混合物15分钟,然后用三乙胺(0.41mL,2.9mmol)处理。将该混合物于室温下搅拌18小时,然后浓缩(1mm Hg压力下,45℃外浴),得到深色液体。用80mL饱和碳酸氢钠水溶液处理浓缩物,用乙酸乙酯提取,在有机层中形成悬浮的黄色固体。滤出固体,用***洗涤,用水洗涤,真空干燥(0.1mm Hg压力,于25℃),得到0.36克黄色固体,M.P.=232.3-232.8℃。
质子NMR和CI质谱分析与所需产物一致(m/e=578(经阳离子CI)和m/e=576(经阴离子CI))。
用乙酸乙酯提取水层2次,经硫酸镁干燥,过滤并浓缩,得到1.35克深色半固体。将其用***研磨,使其在室温下静置,形成一种固体。滤出固体,用***洗涤,于室温下真空干燥,得到0.4816克黄色固体。CI质谱分析与所需产物一致(M/Z=578(经阳离子CI)和M/Z=576(经阴离子CI))。
实施例43
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺。
在氮气下,将4-[4-({1-[6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例42)(0.792克,1.37mmol)置于50ml圆底烧瓶中,使其溶于15ml二氯甲烷中。用15ml三氟乙酸(195mmol)处理该溶液,得到深色溶液,于室温下搅拌18小时。浓缩得到棕色泡沫状物。用30ml饱和碳酸氢钠水溶液处理该泡沫状物,于室温下搅拌,形成黄色固体,滤出固体,用水洗涤数次,风干,在高真空下干燥(0.1mm Hg压力),得到0.493克黄色固体,M.P.=203.6-204.7℃。
质子NMR和CI质谱分析与所需产物一致(m/z=478(经阳离子CI)和m/z=476(经阴离子CI))。
实施例44-54
以下各实施例在Argonaut Quest合成器中以与6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)酰胺(实施例43)的酰化类似的方法制备。
使用11个不同的可市售获得的酰化剂和磺化剂,以类似的方式衍生哌嗪侧链。所用的树脂为Argonaut Tech聚苯乙烯胺树脂。向每个5ml Quest管中装入0.010克(0.021mmol)起始原料N-H哌嗪和3ml二氯甲烷,接着加入4当量(0.08mmol)的PS-DIEA树脂(二异丙基苄胺PS树脂)以排除HCl。然后用酰氯、磺酰氯或异氰酸酯(各2当量)处理各管,接着用少量二氯甲烷处理。在氮气下,密封各管,于室温下搅拌3小时。然后打开该混合物,用约4当量(0.08mmol)PS-三胺树脂(伯胺PS树脂)处理,以清除任何过量的酰化剂和磺化剂。密封该混合物,搅拌1.5小时,然后直接过滤到小瓶中,浓缩得到产物。产物经HPLC质谱分析鉴定,经HPLC发现纯度大于90%。各化合物经5-HT1B结合测试以确定与5-HT受体结合的亲和力和选择性。
实施例44
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
通过上面描述的平行合成方法,从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)和可市售获得的丙酰氯(Aldrich)制备该化合物。MS-基峰在m/z=534(经阳离子CI)
实施例45
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。MS-基峰在m/z=570(经阳离子CI)
通过上面描述的平行合成方法,从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)和可市售获得的乙磺酰氯(Aldrich)制备该化合物。
实施例46
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(4-二甲基氨磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
通过上面描述的平行合成方法,从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)和可市售获得的二甲基氨磺酰基氯(Aldrich)制备该化合物。MS-基峰在m/z=585(经阳离子CI)。
实施例47
4-[4-({1-[6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺。
通过上面描述的平行合成方法,从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)和可市售获得的二甲基氨基甲酰氯(Aldrich)制备该化合物。MS-基峰在m/z=549(经阳离子CI)
实施例48
4-[4-({1-[6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸乙酰胺。
通过上面描述的平行合成方法,从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)和可市售获得的异氰酸乙酯(Aldrich)制备该化合物。MS-基峰在m/z=549(经阳离子CI)。
实施例49
4-{1-[6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸环己基酰胺。
通过上面描述的平行合成方法,从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)和可市售获得的异氰酸环己基酯(Aldrich)制备该化合物。MS-基峰在m/z=603(经阳离子CI)
实施例50
4-[4-({1-[6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸环戊基酰胺。
通过上面描述的平行合成方法,从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)和可市售获得的环戊烷甲酰氯(Aldrich)制备该化合物。MS-基峰在m/z=574(经阳离子CI)。
实施例51
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸{4-[4-(1-吡咯烷-1-基-甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺。
通过上面描述的平行合成方法,从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)和可市售获得的1-吡咯烷甲酰氯(Aldrich)制备该化合物。MS-基峰在m/z=575(经阳离子CI)。
实施例52
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸{4-[4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺。
通过上面描述的平行合成方法,从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)和可市售获得的异丙基磺酰氯(Aldrich)制备该化合物。MS-基峰在m/z=584(经阳离子CI)。
实施例53
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸{4-[4-(2-甲基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺。
通过上面描述的平行合成方法,从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)和可市售获得的异丁酰氯(Aldrich)制备该化合物。MS-基峰在m/z=548(经阳离子CI)。
实施例54
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸{4-[4-(1-吗啉-4-基-甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺。
通过上面描述的平行合成方法,从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)和可市售获得的吗啉-4-甲酰氯(Aldrich)制备该化合物。MS-基峰在m/z=591(经阳离子CI)。
实施例55
6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
按在实施例1中制备方法,从6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例3)和4-吗啉-4-基-苯基胺(参考实施例20)制备该化合物,得到黄色固体。MS(M+H)m/z=467
实施例56
6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
按在实施例1中制备方法,从6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例3)和4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基胺(参考实施例12)制备该化合物,得到黄色固体。MS(M+H)m/z=544
实施例57
6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
按在实施例1中制备方法,从6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例3)和1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(参考实施例11)制备该化合物,得到黄色固体。MS(M+H)m/z=508
实施例58
6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(3-氯代-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
将6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例3)(150mg,0.43mmol)、1-羟基苯并***(140mg,0.9mmol)、O-(1H-苯并***-1-基)-N,N,N’,N′-戊亚甲基-脲鎓四氟硼酸盐(290mg,0.9mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(10mg,催化性),三乙胺(0.2mL,1.5mmol)和可市售获得的3-氯代-4-吗啉-4-基-苯基胺(Maybridge)溶于二甲基甲酰胺(2.5mL)中,于室温下搅拌过夜。于17小时时,加入水(20mL),搅拌生成的混合物15-30分钟。将该混合物经真空-过滤,用水洗涤残留物,空气干燥,得到黄色粉末(220mg=定量产量)。LC/MS-m/z=501.5
实施例59
6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
按在实施例58中制备方法,从6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例3)和3-氟-4-吗啉-4-基-苯基胺(参考实施例16)制备该化合物,得到黄色固体(210mg=99%)。
LC/MS-m/z=485.5
实施例60
6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(3-氰基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
按在实施例58中制备方法,从6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例3)和5-氨基-2-吗啉-4-基-苄腈(参考实施例15)制备该化合物,得到黄色固体(210mg=99%)。
LC/MS-M/Z=492.5
实施例61
6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(1-吗啉-4-基-甲酰基)-苯基]-酰胺。
按在实施例58中制备方法,从6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例3)和1-(4-氨基-苯基)-1-吗啉-4-基-甲酮(参考实施例14)制备该化合物,得到黄色固体(220mg=定量产量)。LC/MS-m/z=495.5
实施例62
6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
按在实施例1中制备方法,从6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例4)和4-吗啉-4-基-苯基胺(参考实施例20)制备该化合物,得到黄色固体。LCMS-M/Z=463.6
实施例63
6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(1-吗啉-4-基-甲酰基)-苯基]-酰胺。
按在实施例1中制备方法,从6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例4)和1-(4-氨基-苯基)-1-吗啉-4-基-甲酮(参考实施例14)制备该化合物,得到黄色固体。LCMS-m/z=491.6
实施例64
6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
按在实施例1中制备方法,从6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例4)和3-氟-4-吗啉-4-基-苯基胺(参考实施例16)制备该化合物,得到黄色固体。LCMS-m/z=504.5
实施例65
6-氯代-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
按在实施例1中制备方法,从6-氯代-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例5)和4-吗啉-4-基-苯基胺
(参考实施例20)制备该化合物,得到黄色固体。
LCMS-m/z=483.3
实施例66
5-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
按在实施例1中制备方法,从5-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例6)和4-吗啉-4-基-苯基胺(参考实施例20)制备该化合物,得到黄色固体(116mg=84%)LCMS-m/z=463.5
实施例67
5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
按在实施例1中制备方法,从5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例7)和4-吗啉-4-基-苯基胺(参考实施例20)制备该化合物,得到黄色固体(149mg=50%)LCMS-m/z=479.4
下面的各其它实施例引入在结构上与实施例44-54类似的4-取代的哌嗪-1-基-苯基酰胺。
实施例68
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸{4-[4-(3-羟基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺。
将6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)(1.5克,2.12mmol)置于装有50ml二氯甲烷的100mL烧瓶中。将该悬浮液用三乙胺(4当量,1.2mL,8.5mmol)和β-丙酰基内酯(0.2mL,3.2mmol)处理,于室温下搅拌该反应物2小时,然后加热至50℃ 2小时。随后再加入0.8mLβ-丙酰基内酯,将反应物加热4小时以上。使反应物冷却至室温,然后浓缩(1mmHg压力)。用饱和碳酸氢钠水溶液处理浓缩物,生成的固体通过真空过滤收集。残留物经硅胶层析纯化,用2%甲醇的氯仿液洗脱,然后浓缩(1mm Hg压力)。之后用***研磨,于50℃、高真空下干燥48小时,得到黄色粉末(100mg)。LCMS-m/z 550,mp=195-197℃。
实施例69
4-[4-({1-[6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
根据实施例42的方法,从6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例3)和4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(参考实施例17)制备该化合物,得到(1.65克,64%)黄色粉末。LCMS-m/z=556;mp=219-220℃。
实施例70
4-[4-({1-[6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺。
采用实施例43的方法,从按实施例69中制备的4-[4-({1-[6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备该化合物,得到黄色固体LCMS-m/z=466。
实施例71
6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
将4-[4-({1-[6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺二三氟乙酸盐(按实施例70中所制备的游离酸)(4.0克,5.77mmol)置于装有50ml二氯甲烷和三乙胺(3.2ml和23mmo1)的烧瓶中,用15分钟分批(每次0.1mL)加入乙磺酰氯(0.6mL,6.35mmol),于室温下搅拌20小时。浓缩反应物(1mm Hg压力),然后加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿提取。合并有机部分,用饱和氯化钠洗涤,干燥(硫酸镁)、浓缩(1mm Hg压力)得到黄色固体,将其从甲醇中重结晶,得到1.33克产物。LCMS-m/z=558,mp=233-234℃。
实施例72
6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
将4-[4-({1-[6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺二三氟乙酸盐(按实施例70中制备的游离酸)(0.69克,1.00mmol)置于装有25ml二氯甲烷和三乙胺(0.56mL和4mmol)的烧瓶中,加入丙酰氯(0.95mL,1.1mmol),于室温下搅拌反应物20小时。残留物经硅胶层析纯化,用2%甲醇的氯仿液洗脱,然后浓缩(1mm Hg压力)。用***研磨残留物,然后用氯仿消化,浓缩氯仿,于45℃,在高真空下干燥48小时,得到黄色粉末(260mg)LCMS-m/z=522。
实施例73
6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸{4-[4-(3-羟基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺。
采用在上面实施例68中描述的方法,从6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺和β-丙酰基内酯制备该化合物,得到65mg黄色粉末。LCMS-m/z=538,mp=195-199℃。
下面举例说明取代的苯并吡喃-2-″反向酰胺(reverse amide)″(或取代的苯并吡喃-2-基-苯甲酰胺)的合成。
实施例74
N-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺。
65℃下,将8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐参考实施例1(227mg,0.69mmol)、三乙胺(2当量,1.389mmol,0.193mL)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.69mmol,0.15mL)在甲苯(10mL)中搅拌30分钟。使该反应物冷却至22℃,加入4-吗啉子基苯甲酸(0.7mmol,145mg),更多的三乙胺(0.051mL,0.7mmol)和CH3CN(5mL),将反应物加热至回流1小时。浓缩(1mm Hg压力)反应物,使残留物分配于1N甲磺酸和***之间。然后用固体碳酸钾碱化酸层,将产物提取到氯仿中。干燥(硫酸镁)有机层,减压浓缩,得到黄色固体,将其经硅胶层析进一步纯化,用氯仿至4%CH3OH的氯仿液洗脱。浓缩含有产物的部分,得到13mg产物LC/MS-m/z=449。
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氢吡喃-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺的对映体。
实施例75
外消旋的8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氢吡喃-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
使外消旋的8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-苯并二氢吡喃-2-甲酸盐酸盐(实施例75a)(1.04mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中,按顺序加入以下物质:HOBt(0.17g,1.14mmol)、TBTU(0.37g,1.14mmol)和三乙胺(0.6ml,4.2mmol)。于室温下搅拌5分钟后,加入4-(4-吗啉基)苯胺(参考实施例20)(0.185g,1.14mmol),于室温下将该反应物搅拌过夜。
真空浓缩该溶液,使剩余物分配于氯仿/饱和碳酸氢钠之间,用氯仿提取(x3),干燥(硫酸镁),真空浓缩,得到粗产物。
粗产物经Waters Delta Prep 4000层析,采用1根PrepPak柱(Porasil37-55μm 125),用2.5%甲醇/氯仿洗脱。收集产物得到黄色油状物。将乙酸乙酯加入到油状物中。使该溶液回流,然后冷却,过滤黄色的固体,得到55mg(12%收率)外消旋的8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氢吡喃-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(mp 215-216℃)。母液含有76mg产物,用于下述的手性分离中。LC/MS(M+1)m/z=437。
实施例75a
外消旋的8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-苯并二氢吡喃-2-甲酸盐酸盐。
使8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(参考实施例1)(0.74g,2.3mmol)溶于冰醋酸(50ml)中,加入10%披钯碳(80mg)。于70℃,将该混合物在Paar装置中氢化(50psi)3小时。然后加入浓HCl和10%披钯碳(100mg),于70℃,将该混合物再次氢化(50psi)1小时。使该反应物冷却,过滤催化剂并真空浓缩该溶液。反复加入甲苯,浓缩溶液得到外消旋的8-(4-[甲基-1-哌嗪-1-基)-苯并二氢吡喃-2-甲酸盐酸盐,为泡沫状物,其无须进一步纯化而用于下一步反应。LC/MS(M+1)m/z=277。
实施例76
(+)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氢吡喃-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
采用手性柱(ChiralPak AD,5cm×50cm,20μ)分离外消旋的8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氢吡喃-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(实施例75)(0.52g,1.19mmol)的对映体。较快流出的(+)异构体(实施例76)用45%异丙醇/己烷洗脱,而较慢流出的(-)异构体(实施例77)用75%异丙醇/己烷洗脱。
获得较快流出的(+)异构体(实施例76),为白色固体(250mg,mp206-207℃,αD+92.66在二氯甲烷中)。LC/MS(M+1)m/z=437。
实施例77
(-)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氢吡喃-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
采用手性柱(ChiralPak AD,5cm×50cm,20μ)分离外消旋的8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氢吡喃-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(实施例75)(0.52g,1.19mmol)的对映体。较快流出的(+)异构体(实施例76)用45%异丙醇/己烷洗脱,而较慢流出的(-)异构体(实施例77)用75%异丙醇/己烷洗脱。
获得较慢流出的(-)异构体(实施例77),为浅紫色固体(260mg,mp205.5-207℃,αD-91.08在二氯甲烷中)。LC/MS(M+1)m/z=437。
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺的对映体。
实施例78
外消旋的8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
使外消旋的8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-甲酸盐酸盐(实施例78a)(1.04mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中,然后按顺序加入以下物质:HOBt(0.17g,1.14mmol)、TBTU(0.37g,1.14mmol)和三乙胺(0.6ml,4.2mmol)。于室温下搅拌5分钟后,加入4-(4-吗啉基)苯胺(参考实施例20)(0.185g,1.14mmol),于室温下将反应物搅拌过夜。
真空浓缩该溶液,使剩余物分配于氯仿/饱和碳酸氢钠之间,用氯仿提取(x3),干燥(硫酸镁),然后真空浓缩,得到粗产物。
粗产物经Waters Delta Prep 4000层析,采用1根PrepPak柱(Porasil 37-55μm 125),用2.5%甲醇/氯仿洗脱。收集产物得到黄色油状物。将乙酸乙酯加入到该油状物中。使该溶液回流,然后冷却,过滤黄色固体,得到55mg(12%收率)外消旋的8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(mp 215-216℃)。母液中含有76mg的产物,用于下述的手性分离中。LC/MS(M+1)m/z=451。
实施例78a
外消旋的8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-甲酸盐酸盐。
使外消旋的8-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-甲酸乙酯(实施例78b)(0.33g,1.04mmol)溶于6M HCl(20ml)中并加热至100℃ 1.5小时。使反应物冷却。真空浓缩该溶液,加入无水甲苯(x3),将该溶液再次真空浓缩,得到外消旋的8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-甲酸盐酸盐,为黄色泡沫状物(0.44g,定量产量),其可用于下一步反应。LC/MS(M+1)m/z=291。
实施例78b外消旋的-8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-甲酸乙酯。
使外消旋的8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-羟基-苯并二氢吡喃-2-甲酸乙酯(实施例78c)(0.43g,1.3mmol)溶于无水二氯甲烷(35ml)中,加入二氧化锰(1.2g,13mmol)。于室温下搅拌该反应物过夜。
通过硅藻土过滤反应物,真空除去溶剂,得到外消旋的8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-甲酸乙酯,为白色固体(0.37g,86%收率),其可用于下一步反应。GC/MS(EI,M+)m/z=318。
实施例78c外消旋的8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-羟基-苯并二氢吡喃-2-甲酸乙酯。
使8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并二氢吡喃-2-甲酸乙酯(参考实施例1)(0.48g,1.5mmol)溶于冰醋酸(50ml)中,加入10%披钯碳(100mg)。于70℃,将该混合物在Paar装置中氢化(50psi)3小时。
使该反应物冷却,过滤催化剂,真空浓缩该溶液。将乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠加入到剩余物中,将该混合物用乙酸乙酯提取(x3),干燥(硫酸镁),汽提,得到外消旋的8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-羟基-苯并二氢吡喃-2-甲酸乙酯(0.43g,90%收率),为黄色油状物。GC/MS(EI,M+)m/z=320。
实施例79
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(较快流出的异构体)。
采用手性柱(ChiralPak AD,5cm×50cm,20μ)分离外消旋的8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(实施例78)(100mg,0.22mmol)的对映体。异构体用35-55%异丙醇/己烷的梯度液洗脱。获得较快流出的异构体,为淡黄色固体(40mg,mp216℃分解)LC/MS(M+1)m/z=451。
实施例80
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(较慢流出的异构体)。
采用手性柱(ChiralPak AD,5cm×50cm,20μ)分离外消旋的8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(100mg,0.22mmol)的对映体。异构体用35-55%异丙醇/己烷的梯度液洗脱。获得较慢流出的异构体,为灰白色固体(32mg,mp 215℃分解)LC/MS(M+1)m/z=451。
实施例81
4-[4-({1-[6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸乙酰胺:
将6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例71)(150mg,0.216mmol)置于装有10mL二氯甲烷的50mL烧瓶中。用三乙胺(0.1mL,0.67mmol)和异氰酸乙酯(0.21ml,18.7mg,0.26mmol)处理该悬浮液,于室温下搅拌反应物18小时。浓缩(1mm Hg压力)反应物,浓缩物经硅胶层析纯化,用1%甲醇的氯仿液洗脱,然后浓缩(1mm Hg压力)。再用***研磨,于50℃,在高真空下干燥48小时,得到黄色粉末(79mg)LCMS-AP+537.4,mp=236-238℃。
实施例82
6-甲氧基-8-(4-甲基-[1,4]二氮杂庚环-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺:
向配备有氮气插口和磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中加入327mg(0.89mmol,1.0当量)的6-甲氧基-8-(4-甲基-[1,4]二氮杂庚环-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸盐酸盐(参考实施例23)。使该物质溶于20mL DMF中,然后加入189mg(1.06mmol,1.2当量)的4-吗啉代苯胺。向该搅拌的溶液中同时快速加入568mg(1.77mmol,2.0当量)TBTU和239mg(1.77mmol,2.0当量)HOBT。此时,用5分钟通过注射器加入457mg,577μL(25.2mmol,4.0当量)。将反应物于室温下搅拌18小时,然后在高真空下,经旋转蒸发器浓缩除去DMF。用甲醇研磨残留物,过滤除去粗固体。然后经快速层析纯化这些残留物,用5-10%甲醇在二氯甲烷中的梯度液作为洗脱液。浓缩从层析中获得的已洗脱的物质,在高真空下干燥,使悬浮于二氯甲烷中,经碳酸钾干燥,浓缩,然后从甲醇中结晶,得到为黄色固体的纯产物的游离碱345mg(79%)。质谱:[C27H32FN4O5+H]+的理论计算值m/z=393;观察值=393
实施例83
6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺:
向配备有氮气插口和磁力搅拌器的100mL烧瓶中加入133mg(.748mmol,1.1当量)4-吗啉子基苯胺,然后使其溶于20ml二氯甲烷中。然后向该混合物中加入290mg,367μL(2.24mmol,3.3当量)二异丙基乙胺,接着加入已溶于10ml二氯甲烷中的250mg(0.68mmol,1.0当量)6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酰氯(参考实施例23)溶液。搅拌该反应物4小时,此后经LC/MS发现未有产物进一步形成。在旋转蒸发器上浓缩粗反应物,然后用10mL甲醇研磨。过滤收集粗品固体,然后经快速层析,用2-20%甲醇在二氯甲烷中的梯度液洗脱。从二氯甲烷和己烷中重结晶,得到55mg(16%)纯产物,为黄色固体。
质谱:[C27H32N4O5+H]+的理论计算值m/z=493;观察值=493
实施例84
6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺:
通过与用于制备4-吗啉子基苯胺衍生物的类似方法,从250mg(0.68mmol,1.0当量)6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酰氯(参考实施例23)和175mg(0.748mmol,1.1当量)1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮制备该化合物,得到45mg(12%)所需产物,为黄色固体。
质谱:[C30H37N5O5+H]+的理论计算值m/z=548;观察值=548
实施例85
6-甲氧基-4-氧代-8-哌嗪-1-基-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺:
向配备有回流冷凝器、氮气插口和磁力搅拌器的50mL烧瓶中加入50mg(0.115mmol,1.0当量)6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(实施例31)和10mL1,2二氯乙烷。然后通过注射器向该溶液中加入49mg,37μL(0.345mmol,3.0当量)氯代甲酸1-氯代乙酯。形成沉淀,表明中间体形成。将反应物加热至回流3天,对等分试样进行LC/MS分析显示仅有微量的产物形成。此时,将52mg(0.345mmol,3.0当量)碘化钠加入到回流的反应物中。然后进行LC/MS分析,显示在另外5天中形成脱甲基化产物。然后冷却反应物,经旋转蒸发器浓缩,随后经碳酸钾干燥含有甲醇的在二氯甲烷中的悬浮液,过滤除去固体,接着快速层析该溶液,用5-20%甲醇在二氯甲烷中的梯度液洗脱,得到34mg(64%)纯产物,为微红色固体。
质谱:[C25H28N4O5+H]+的理论计算值m/z=465;观察值=465
实施例86
6-羟基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺:
向配备有回流冷凝器、氮气插口和磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶中加入50mg(0.115mmol,1.0当量)6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(实施例31)和20mL二氯甲烷。向该溶液中加入1mL 1N三溴化硼的二氯甲烷溶液。于室温下搅拌该反应物2.5天,此时经LC/MS显示反应完成。
在旋转蒸发器中浓缩反应物,然后加入甲醇。浓缩甲醇,再加入5次,直至BBr3作为HBr和硼酸三甲基酯被除去。得到固体氢溴酸盐残留物,经LC/MS分析为>85%纯产物。质谱:[C25H28N4O5+H]+的理论计算值m/z=465;观察值=465
实施例87(方法1)
6-甲氧基-8-(4-甲基-[1,4]二氮杂庚环-1-基)-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
向6-甲氧基-8-(4-甲基-[1,4]二氮杂庚环-1-基)-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸(2.10mmol)(参考实施例25b)和二异丙基乙胺(1.4mL,8.6mmol)的34mL二甲基甲酰胺溶液中加入TBTU(1.40g,4.36mmol)和HOBt(0.588g,4.35mmol),接着加入4-吗啉子基苯胺(0.463g,2.60mmol)。于室温和氮气下搅拌生成的深棕色溶液19小时。真空浓缩反应物,使生成的粗产物溶于二氯甲烷/甲醇中。过滤生成的混合物得到一些产物,为黄色固体。浓缩滤液,然后分配于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间。用饱和碳酸氢钠洗涤有机层,干燥(硫酸镁),真空浓缩,得到棕色固体。使其悬浮于甲醇中,过滤得到所需产物,为黄色固体(0.714g,69%)1H NMR(300MHz,DMSO,d6)δ9.97(bs,1H,NH),7.67(d,2H,Jo=8.8Hz,Ar
H 2’&
H 6’),7.47(bs,1H,Ar
H 5),7.00(s,1H,C=CH),6.99(d,2H,Jo=8.8Hz,Ar
H 3’&
H 5’),6.71(bs,1H,Ar
H 7),3.85(s,3H,OCH3),3.75(t,4H,J=4.6Hz,OCH2CH2N),3.70(bs,2H,ArNCH2CH2CH2NCH3),3.55(bs,2H,ArNCH2CH2NCH3),3.09(t,4H,J=4.6Hz,OCH2CH2N),2.95(bs,2H,ArNCH2CH2NCH3),2.73(bs,2H,ArNCH2CH2CH2NCH3),2.36(s,3H,NCH3),2.07(bs,2H ArNCH2CH2CH2NCH3);
质谱:[C27H33N5O4+H]+的理论计算值m/z=492;观察值492。
实施例87(方法2)
6-甲氧基-8-(4-甲基-[1,4]二氮杂庚环-1-基)-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
将6-甲氧基-8-(4-甲基-[1,4]二氮杂庚环-1-基)-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(参考实施例27d)(0.989g,1.59mmol)的20mL甲醇溶液倾入到300mL 0.05N盐酸中。在5分钟内,该澄清的深黄色溶液变得浑浊。于室温下搅拌该混合物45分钟,然后用10%氢氧化钠调节至pH7。通过过滤分离生成的黄色沉淀,用水洗涤,在高真空下干燥,得到所需产物,为黄色固体(0.629g,80%)。
1H NMR(300MHz,DMSO,d6)δ9.97(bs,1H,C(O)NH),7.67(d,2H,Jo=8.8Hz,Ar
H 2’&
H 6’),7.47(bs,1H,Ar
H 5),7.00(s,1H,C=CH),6.99(d,2H,Jo=8.8Hz,Ar
H 3’&H 5’),6.71(bs,1H,Ar
H 7),3.85(s,3H,OCH3),3.75(t,4H,J=4.6Hz,OCH2CH2N),3.70(bs,2H,ArNCH2CH2CH2NCH3),3.55(bs,2H,ArNCH2CH2NCH3),3.09(t,4H,J=4.6Hz,OCH2CH2N),2.95(bs,2H,ArNCH2CH2NCH3),2.73(bs,2H,ArNCH2CH2CH2NCH3),2.36(s,3H,NCH3),2.07(bs,2H ArNCH2CH2CH2NCH3);
质谱:[C27H33N5O4+H]+的理论计算值m/z=492;观察值=492。
对C27H33N5O4·1.0eq HCl·0.3eq H2O的分析计算值:C 60.79;H 6.54;N 13.13。实测值C 60.82;H 6.53;N 13.17。
实施例88
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
根据在参考实施例25a和实施例87(方法1)中描述的方法,从8-溴代-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸甲酯(参考实施例24c)制备标题化合物。得到黄色固体。质谱:
[C26H31N5O4+H]+的理论计算值m/z=478;观察值478。
实施例89
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸[4-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
根据在参考实施例25a和实施例87(方法1)中描述的方法,但用1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮形成酰胺,从8-溴代-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸甲酯(参考实施例24c)制备标题化合物,获得黄色固体。质谱:[C29H36N6O4+H]+的理论计算值m/z=533;观察值533。
实施例90
6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
采用在实施例87(方法1)中描述的方法,从6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸盐酸盐(参考实施例26)制备标题化合物。层析后,使其从甲醇中结晶,得到为黄色固体的纯产物150mg(55%)。质谱:[C25H28FN5O3+H]+的理论计算值m/z=466;观察值=466。
实施例91
6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸[4-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
采用在实施例87(方法1)中描述的方法,从6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸盐酸盐(200mg,0.59mmol)(参考实施例26)制备标题化合物。31%收率。质谱:[C28H33FN6O3+H]+的理论计算值m/z=521;观察值=521。
实施例92
8-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
根据在参考实施例25a和实施例87(方法2)中描述的方法,使用N,N,N′-三甲基乙二胺用于Pd催化偶合,从8-溴代-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸甲酯(参考实施例24c)制备标题化合物。获得黄色固体。质谱:[C26H33N5O4+H]+的理论计算值m/z=480;观察值=480。
实施例93
8-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-6-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
根据在参考实施例25a和实施例87(方法2)中描述的方法,使用N,N,N’-三甲基-1,3-丙二胺用于Pd催化偶合,从8-溴代-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸甲酯(参考实施例24c)制备标题化合物。获得黄色固体。质谱:[C27H35N5O4+H]+的理论计算值m/z=494;观察值=494。
实施例94
8-((3R)-(+)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
根据在参考实施例25a和实施例87(方法2)中描述的方法,使用(3R)-(+)-3-(二甲基氨基)吡咯烷用于Pd催化偶合,从8-溴代-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸甲酯(参考实施例24c)制备标题化合物。获得黄色固体。质谱:[C27H33N5O4+H]+的理论计算值m/z=492;观察值=492。
实施例95
8-((3S)-(-)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
根据在参考实施例25a和实施例87(方法2)中描述的方法,使用(3S)-(-)-3-(二甲基氨基)吡咯烷用于Pd催化偶合,从8-溴代-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸甲酯(参考实施例24c)制备标题化合物。得到黄色固体。质谱:[C27H33N5O4+H]+的理论计算值m/z=492;观察值=492。
实施例96
6-甲氧基-8-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
根据在参考实施例25a和实施例87(方法2)中描述的方法,使用N,N’-二甲基-3-氨基吡咯烷用于Pd催化偶合,从8-溴代-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸甲酯(参考实施例24c)制备标题化合物。得到黄色固体。质谱:[C27H33N5O4+H]+的理论计算值m/z=492;观察值=492。
实施例97
8-[乙基-(1-乙基-吡咯烷-3-基)-氨基]-6-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
根据在参考实施例25a和实施例87(方法2)中描述的方法,使用3-二乙基氨基吡咯烷用于Pd催化偶合,从8-溴代-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸甲酯(参考实施例24c)制备标题化合物。得到黄色固体。质谱:[C29H37N5O4+H]+的理论计算值m/z=520;观察值=520。
实施例98
4-二甲基氨基-6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
向8-溴代-4-二甲基氨基-6-甲氧基-喹啉-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(参考实施例28b)(139.9mg,0.288mmol)、N-甲基哌嗪(48μL,0.43mmol)和4分子筛在15mL无水甲苯中的悬浮液中加入Pd2(dba)2(15.3mg,16.7μmol)、BINAP(63.0mg,0.101mmol)和碳酸铯(0.436g,1.345mmol)。在氮气下,将生成的暗红色混合物回流加热20小时。使反应混合物冷却至室温,然后浓缩。粗制混合物硅胶快速层析纯化,用100∶0-95∶5二氯甲烷∶甲醇的梯度液洗脱,得到所需产物,为黄色固体(96.9mg,67%)。
1H NMR(300MHz,DMSO,d6)δ10.06(s,1H,C(O)NH),7.69(d,2H,Jo=9.0Hz,Ar
H 2’&
H 6’),7.58(s,1H,Ar
H 3),7.58(d,2H,Jo=9.0Hz,Ar
H 3’&
H 5’),6.95(d,1H,Jm=2.7Hz,Ar
H 5),6.76(d,1H,Jm=2.7Hz,Ar
H 7),3.90(s,3H,OCH3),3.75(t,4H,J=4.8Hz,OCH2CH2N),3.37(bs,4H,ArNCH2CH2N),3.10(t,4H,J=4.8Hz,OCH2CH2N),3.01(s,6H,N(CH3)2),2.71(bs,4H,ArNCH2CH2N),2.35(s,3H,R2NCH3);质谱:[C28H36N6O3+H]+的理论计算值m/z=505;观察值=505.5。
实施例99
6-甲氧基-4-甲基氨基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
根据对实施例98的所述方法,用N-甲基胺制备8-溴代-4-甲基氨基-6-甲氧基-喹啉-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺,从8-溴代-6-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸(参考实施例27b)制备标题化合物。得到玻璃状的橙色固体。质谱:[C27H34N6O3+H]+的理论计算值m/z=491;观察值=491.5。
实施例100
6-氟-4-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
向配备有氮气插口和磁力搅拌器的250mL圆底烧瓶中加入2.01g(6.3mmol,1.0当量)6-氟-4-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-甲酸盐酸盐。使该物质溶于20mL DMF中,然后加入1.35g(7.56mmol,1.2当量)4-吗啉子基苯胺。向该搅拌的溶液中同时快速加入4.05g(12.6mmol,2.0当量)TBTU(2-(1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟代硼酸盐)和1.7g(12.6mmol,2.0当量)HOBT(1-羟基苯并***水合物)。此时,用5分钟通过注射器加入3.25g,4.11mL(25.2mmol,4.0当量)。于室温下搅拌反应物18小时,然后在高真空下经旋转蒸发器浓缩除去DMF。用甲醇研磨残留物,过滤回收粗制固体。然后使该物质溶于二氯甲烷中,用10%碳酸氢钠溶液提取。干燥有机层,然后浓缩。然后使残留物经快速层析纯化,用5-10%甲醇在二氯甲烷中的梯度液作为洗脱液。再将从层析中获得的物质从甲醇中结晶,得到黄色固体的纯产物2.83g(93%)。
质谱:[C26H30FN5O3+H]+的理论计算值m/z=480;观察值=480
实施例101
6-氟-4-氧代-8-哌嗪-1-基-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺:根据Howarth等在Tetrahedron,1998,54,10899-10914中的通用方法制备。
在氮气氛和磁力搅拌下,将无水6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(实施例72)(1g,1.9mmol)加入到在烧瓶中的100mL完全干燥的1,2-二氯乙烷中。将该混合物冷却至0℃,滴加入新鲜蒸馏的氯代甲酸1-氯代乙酯(650ul,858mg,6mmol,3eq)。然后将反应物回流加热5小时,此时LC/MS显示起始原料消耗完全。加入NaI(1g,1eq),再继续加热2天以上。然后使反应物冷却并过滤,减压蒸发至干。加入MeOH(100mL),加热至回流4小时,热过滤,然后蒸发至干。用硅胶进行层析,用CHCl3/5%MeOH作为洗脱剂以分离产物。得到700mg产物HCl盐,为黄色固体。LCMS-m/z=508。
Claims (43)
1.一种由式(I)表示的化合物:
其中
R1在每个位置上独立表示氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、甲氧基、甲硫基、-NHA、-NA2、-NHC(=O)A、氨基羰基、-C(=O)NHA、-C(=O)NA2、卤素、羟基、-OA、氰基或芳基;
A为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基或任选取代的炔基;
R2表示下面的(i)、(ii)、(iii)或(iv):
R3为-H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6链烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基或AOH;
n为2、3或4;
P为杂环基环;
R4为-H或任选取代的C1-4烷基;
R5为=O、=NR4或=S;
R6为-H或甲基;Y为-C(=O)NH-、-C(=O)NA-、-C(=O)N(A)-、-NHC(=O)-、-C(=S)NH-、-CH2NH-、-C(=O)CH2-、-CH2C(=O)-、-C(=O)-哌嗪-、-C(=O)R8-、NAC(=O)-、-C(=S)N(A)-、-CH2N(A)-、-N(A)CH2-或5-元杂环基。
R7为单环或二环芳环或杂环,其任选由一个或多个选自R8-R9和R10的取代基取代;其中R7通过单键或通过环稠合连接于Y;
R8为-CH2-、-C(=O)-、-SO2-、-SO2NH-、-C(=O)NH-、-O-、-S-、-S(=O)-、通过环稠合或通过单键作为系链连接于R7的5-元杂环基;
R9为任选由至少一个选自以下的取代基取代的吗啉:A、硫代吗啉、哌嗪-R11、任选取代的芳基、任选取代的杂环或-C(=O)CA;
R10为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、羟基、芳基、氰基、卤素、-C(=O)NH2-、甲基硫代、-NHA、-NA2、-NHC(=O)A、-C(=O)NHA、-C(=O)NA2或OA;
R11为-H、烷基、AOH、-SO2A、-SO2NH2、-SO2NHA、-SO2NA2、-SO2NHAR9、-C(=O)R9、-烷基R9、C(=O)A、C(=O)NH2、C(=O)NHA、C(=O)NA2或-C(=O)OA。
2.权利要求1要求的化合物,其中R1在每个位置上独立表示氢、烷基、环烷基、甲氧基,甲硫基、-NHA、-NA2、-NHC(=O)A、氨基羰基、-C(=O)NHA、-C(=O)NA2、卤素、羟基、-OA、氰基或芳基,其中烷基和环烷基任选由选自以下的基团取代:卤素、硝基、氰基、羟基、三氟代甲基、氨基、羧基、碳酰胺基、脒基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷酰基氨基、(C1-4烷酰基)2氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-4)2氨基甲酰基、(C1-4烷基)S、(C1-4烷基)S(=O)、(C1-4烷基)SO2、(C1-4)烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N,N-(C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基或杂环基。
3.权利要求1-2要求的化合物,其中A表示任选由选自以下的基团取代的烷基:卤素、硝基、氰基、羟基、三氟代甲基、氨基、羧基、碳酰胺基、脒基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷酰基氨基、(C1-4烷酰基)2氨基、N-(C1-4烷基)-氨基甲酰基、N,N-(C1-4)2氨基甲酰基、(C1-4烷基)S、(C1-4烷基)S(=O)、(C1-4烷基)SO2、(C1-4)烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N,N-(C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基或杂环基。
4.权利要求3要求的化合物,其中R3为-H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或AOH;其中C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和A由选自以下的基团任选取代:卤素、硝基、氰基、羟基、三氟代甲基、氨基、羧基、碳酰胺基、脒基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷酰基氨基、(C1-4烷酰基)2氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-4)2氨基甲酰基、(C1-4烷基)S、(C1-4烷基)S(=O)、(C1-4烷基)SO2、(C1-4)烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N,N-(C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基或杂环基。
5.权利要求1-4要求的化合物,其中R7表示任选加入至少一个选自N、O和S的杂原子的单环或二环芳环。
6.权利要求5要求的化合物,其中所述任选加入杂原子的芳环包括苯基、1-和2-萘基、2-、3-和4-吡啶基、2-和3-噻吩基、2-和3-呋喃基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、1-、2-和3-吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-***基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-***基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-***基、1,3,4-噻二唑基、1,3,4-噁二唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或三嗪基。
7.权利要求6要求的化合物,其中R7由式(v)表示:
其中R7由至少一个选自R8-R9和R10的取代基任选取代,其中R8表示作为系链的单键、-C(=O)-、-CH2-、-O-、-S-、-SO2-或-S(=O)-或通过环稠合连接于R7的5-元杂环,而R9为任选由至少一个选自以下的取代基取代的吗啉:A、硫代吗啉、5-元杂环、-C(=O)A、芳基或杂环基;其中所述芳基或杂环基任选由以下的基团取代:卤素、硝基、氰基、羟基、三氟代甲基、氨基、羧基、碳酰胺基、脒基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基,C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基,C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、NH-(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷酰基氨基、(C1-4烷酰基)2氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-4)2氨基甲酰基、(C1-4烷基)S-、(C1-4烷基)S(=O)-、(C1-4烷基)SO2-、(C1-4)烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N,N-(C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基或杂环基。
8.权利要求7要求的化合物,其中R10为烷基、羟基,氰基,OA或卤素。
9.权利要求8要求的化合物,其中R10为氰基,羟基,甲氧基,乙氧基或卤素。
10.权利要求1要求的化合物,其中R7由式(vi)表示:
其中R8为作为系链的单键,R9为甲氧基、氰基、5-元杂环或由式(vii)表示的化合物:
11.权利要求10要求的化合物,其中R11为-H、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2-n-C3H7、-SO2-i-C3H7、-SO2-nC4H10、-SO2-t-C4H10、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH-环己基、-C(=O)-环戊基、-C(=O)-吡咯烷、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)-吗啉、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-C(=O)-N-C3H7、-C(=O)-i-C3H7、-C(=O)-n-C4H10、-C(=O)-i-C4H10、-C(=O)-t-C4H10、CH3OH、SO2CH(CH3)2、SO2NHCH2CH(CH3)2、-CH2CH2OH、-C(=O)CH2CH2OH、-C(=O)NHCH2CH3或C(=O)OC4H10。
12.权利要求1-11要求的化合物,其中Y表示包含一个或多个选自S、N和O的杂原子的5-元杂环基。
13.权利要求12要求的化合物,其中Y为吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、1,2,3-***、1,2,3-噻二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-***、1,2,4-噻二唑,1,2,4-噁二唑、1,3,4-***、1,3,4-噻二唑或1,3,4-噁二唑。
14.权利要求12要求的化合物,其中Y为-C(=O)NH-、-C(=O)N(CH3)-、-NHC(=O)-或-C(=O)-哌嗪-。
15.一种由式(I)表示的化合物:
其中R1在每个位置上独立表示氢、烷基、任选取代的环烷基、甲氧基、甲硫基、-NHA、-NA2、-NHCOA、氨基羰基、-CONHA、-CONA2、
卤素、羟基、-OA、氰基或芳基;
A为烷基、环烷基、链烯基或炔基;
R2由下面的(i)、(ii)、(iii)或(iv)表示:
R3为-H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或AOH;
P为杂环基环;
n为2或3;
R5为=O;
R6为-H或甲基;
Y为-C(=O)NH-、-C(=O)NA-、-C(=O)N(A)-、-NHC(=O)-、-C(=S)NH-、-CH2NH-、-C(=O)CH2-、-CH2C(=O)-、-C(=O)-哌嗪-、-C(=O)R8-、-NAC(=O)-、-C(=S)N(A)-、-CH2N(A)-、-N(A)CH2-或5-元杂环基;
R7为单环或二环芳环或杂环,其任选由一个或多个选自R8-R9和R10的取代基取代;其中R7通过单键或通过环稠合连接于Y;
R8为-CH2-、-C(=O)-、-SO2-、-SO2NH-、-C(=O)NH-、-O-、-S-、-S(=O)-、通过环稠合或通过单键作为系链连接于R7的5-元杂环基;
R9为任选由至少一个选自以下的取代基取代的吗啉:A、硫代吗啉、哌嗪-R11、任选取代的芳基、任选取代的杂环或-C(=O)CA;
R10为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、羟基、芳基、氰基、卤素、-C(=O)NH2-、甲基硫代、-NHA、-NA2、-NHC(=O)A、-C(=O)NHA、-C(=O)NA2或OA;
R11为-H、烷基、AOH、-SO2A、-SO2NH2、-SO2NHA、-SO2NA2、-SO2NHAR9、-C(=O)R9、-烷基R9、C(=O)A、C(=O)NH2、C(=O)NHA、C(=O)NA2或-C(=O)OA。
16.权利要求15要求的化合物,其中R1在每个位置上独立表示氢或具有1-6碳原子烷基。
17.权利要求15要求的化合物,其中R1在每个位置上独立表示具有3-6碳原子的环烷基。
18.权利要求14要求的化合物,其中R1在每个位置上独立表示氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环戊基或环己基。
19.权利要求15要求的化合物,其中R1在每个位置上独立表示OA,其中A表示烷基。
20.权利要求15要求的化合物,其中R1在每个位置上独立表示卤素。
21.权利要求20要求的化合物,其中R1在每个位置上独立表示溴、氯或氟。
22.权利要求15要求的化合物,其中R1在每个位置上独立表示氢。
23.权利要求15-22中任一项要求的化合物,其中R3为-H或C1-6烷基。
24.权利要求15-22中任一项要求的化合物,其中R7由式(v)表示:
其中R7任选由至少一个选自R8-R9和R10的取代基取代,其中R8为作为系链的单键或为通过环稠合连接于R7的5-元杂环,R9为吗啉,硫代吗啉或C(=O)A。
25.权利要求15要求的化合物,其中R10为至少一个选自烷基、环烷基、OA、卤素和氰基的取代基。
26.权利要求24要求的化合物,其中R10为氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、氯、溴或氟。
27.权利要求15-26要求的化合物,其中R7由式(vi)表示:
其中R8为作为系链的单键,R9为甲氧基、氰基或由式(vii)表示的化合物:
其中R11为-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2-n-C3H7、-SO2-i-C3H7、-SO2-n-C4H10、-SO2-i-C4H10、-SO2-t-C4H10、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NCH2CH3、C(=O)NH-环-C6H12、C(=O)-环-C5H10、-C(=O)-吡咯烷酮、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)-吗啉、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-C(=O)-n-C3H7、-C(=O)-i-C3H7、C(=O)CH2CH2OH、C(=O)-n-C4H10、-C(=O)-i-C4H10、-C(=O)-t-C4H10、-CH3OH、CH2CH2OH或-C(=O)OC4H10。
28.权利要求15-27要求的化合物,其中Y为包含一个或多个选自S、N和O的杂原子的5-元杂环基。
29.权利要求27要求的化合物,其中Y为呋喃、二唑、噁二唑、吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、1,2,3-***、1,2,3-噻二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-***、1,2,4-噻二唑,1,2,4-噁二唑、1,3,4-***、1,3,4-噻二唑或1,3,4-噁二唑。
30.权利要求15-29要求的化合物,其中Y为-C(=O)NH-、-C(=O)N(CH3)-、-NHC(=O)-或-C(=O)-哌嗪-。
31.一种由式(I)表示的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐:
其中R1在每个位置上独立表示氢、C1-6烷基、卤素、羟基、-OA或氰基;
A为烷基、环烷基、链烯基或炔基;
R2为:
R3为-H或C1-6烷基;
n为2;
R5为=0;
R6为-H或甲基;
Y为-C(=O)NH或-C(=O)-哌嗪-;
R7为任选由一个或多个选自R8-R9或R10的取代基取代的苯基;
R8为通过环稠合或通过单键作为系链连接于R7的5-元杂环;
R9为吗啉、硫代吗啉、-C(=O)A或哌嗪-R11;
R10为烷基、羟基、氰基、卤素或OA;
R11为-H、烷基、AOH、-SO2A、-SO2NH2、-SO2NHA、-SO2NA2、-SO2NHAR9、-C(=O)R9、-烷基R9、-C(=O)A、-C(=O)NH2、-C(=O)NHA、-C(=O)NA2或-C(=O)OA。
32.权利要求31要求的化合物,其中R1在每个位置上独立表示-H,C1-C6烷基、C3-6环烷基、卤素或OA。
33.权利要求32要求的化合物,其中R1在每个位置上独立表示氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基或甲基。
34.权利要求33要求的化合物,其中R3为甲基。
35.权利要求33-34要求的化合物,其中Y为-C(=O)NH-。
36.权利要求35要求的化合物,其中R7为任选由一个或多个选自R8-R9和R10的取代基取代的苯基,其中R8为通过环稠合或通过单键作为系链连接于R7的5-元杂环基,R9为在碳上任选由至少一个选自A、哌嗪-R11和硫代吗啉的取代基取代的吗啉。
37.权利要求36要求的化合物,其中R9为吗啉。
38.权利要求37要求的化合物,其中R10为氰基、OA、OH或卤素。
39.权利要求38要求的化合物,其中R10为氰基,甲氧基,乙氧基、氟、氯、溴或羟基。
40.权利要求36要求的化合物,其中R9为哌嗪-R11,其中R11为-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2-n-C3H7、-SO2-i-C3H7、-SO2-n-C4H10、-SO2-i-C4H10、-SO2-t-C4H10、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NCH2CH3、C(=O)NH-环-C6H12、C(=O)-环-C5H10、-C(=O)-吡咯烷酮、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)-吗啉、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-C(=O)-n-C3H7、-C(=O)-i-C3H7、C(=O)CH2CH2OH、C(=O)-n-C4H10、-C(=O)-i-C4H10、-C(=O)-t-C4H10、-CH3OH、CH2CH2OH或-C(=O)OC4H10。
41.用于在需要此种治疗的动物中治疗抑郁症、泛化性焦虑症、饮食障碍、痴呆症、恐慌病、睡眠障碍、胃肠道疾病、运动障碍、内分泌紊乱、血管痉挛和性功能障碍的权利要求1-40中任一项的化合物。
42.一种治疗患有以下疾病的人或动物的方法:抑郁症、泛化性焦虑症、饮食障碍、痴呆症、恐慌病、睡眠障碍、胃肠道疾病、运动障碍、内分泌紊乱、血管痉挛和性功能障碍,该方法包括给予这样的动物有效量的式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
43.权利要求1-40中任一项的化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途:抑郁、泛化性焦虑、饮食障碍、痴呆、恐慌病、睡眠障碍、胃肠道疾病、运动障碍、内分泌紊乱、血管痉挛和性功能障碍。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE0103648A SE0103648D0 (sv) | 2001-11-01 | 2001-11-01 | Therapeutic quinolone compounds |
SE01036482 | 2001-11-01 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1608054A true CN1608054A (zh) | 2005-04-20 |
Family
ID=20285850
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA028262573A Pending CN1608054A (zh) | 2001-11-01 | 2002-11-01 | 具有5-ht-拮抗特性的治疗用的喹诺酮化合物 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20050085457A1 (zh) |
EP (1) | EP1451157A1 (zh) |
JP (1) | JP2005511568A (zh) |
KR (1) | KR20050042214A (zh) |
CN (1) | CN1608054A (zh) |
BR (1) | BR0213748A (zh) |
CA (1) | CA2465344A1 (zh) |
CO (1) | CO5580826A2 (zh) |
HU (1) | HUP0402576A3 (zh) |
IL (1) | IL161509A0 (zh) |
IS (1) | IS7237A (zh) |
MX (1) | MXPA04004074A (zh) |
NO (1) | NO20042141L (zh) |
PL (1) | PL370073A1 (zh) |
RU (1) | RU2004112777A (zh) |
SE (1) | SE0103648D0 (zh) |
UA (1) | UA77012C2 (zh) |
WO (1) | WO2003037871A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200403207B (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104327030A (zh) * | 2014-10-20 | 2015-02-04 | 云南民族大学 | 一种4-色酮衍生物的简便合成方法 |
CN115073490A (zh) * | 2021-03-12 | 2022-09-20 | 上海医药工业研究院 | 一种瑞卢戈利及其中间体的制备方法 |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK1511734T3 (da) | 2002-04-17 | 2010-08-02 | Cytokinetics Inc | Forbindelser, præparater og fremgangsmåder |
JP2005533119A (ja) | 2002-07-17 | 2005-11-04 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | 化合物、組成物、及び方法 |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
GB0321473D0 (en) * | 2003-09-12 | 2003-10-15 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
TWI349666B (en) * | 2004-03-12 | 2011-10-01 | Lundbeck & Co As H | Substituted morpholine and thiomorpholine derivatives |
SE0400759D0 (sv) * | 2004-03-23 | 2004-03-23 | Astrazeneca Ab | Novel amination process |
EP1734963A4 (en) | 2004-04-02 | 2008-06-18 | Merck & Co Inc | METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER |
WO2006034441A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors |
AR051091A1 (es) | 2004-09-20 | 2006-12-20 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa |
CN101083982A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 用于治疗硬脂酰CoA去饱和酶介导的疾病的杂环衍生物 |
AU2005329423A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-09-28 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
CN101083992A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 抑制人硬脂酰CoA去饱和酶的哒嗪衍生物 |
JP4958786B2 (ja) | 2004-09-20 | 2012-06-20 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用 |
TW200626138A (en) | 2004-09-20 | 2006-08-01 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents |
MX2007015216A (es) | 2005-06-03 | 2008-02-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados de aminotiazol y sus usos como agentes terapeuticos. |
JP2009519908A (ja) | 2005-12-08 | 2009-05-21 | ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | キナーゼ阻害活性を有する二環式化合物 |
AR059356A1 (es) * | 2006-02-14 | 2008-03-26 | Astrazeneca Ab | Nuevos radioligandos |
WO2007097697A1 (en) * | 2006-02-23 | 2007-08-30 | Astrazeneca Ab | Therapeutic quinoline compounds that are 5ht1b modulators |
BRPI0717140A2 (pt) * | 2006-09-28 | 2013-10-22 | Hoffmann La Roche | Derivados de quinolina com propriedades de ligação de 5-ht |
MX354786B (es) | 2007-06-04 | 2018-03-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos. |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
TWI366565B (en) * | 2007-06-06 | 2012-06-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Quinolone compound and pharmaceutical composition |
EP3239170B1 (en) | 2008-06-04 | 2019-03-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
EP3241839B1 (en) | 2008-07-16 | 2019-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
US8524740B2 (en) * | 2010-07-15 | 2013-09-03 | Tairx, Inc. | Synthesis and anticancer activity of aryl and heteroaryl-quinolin derivatives |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
DK2681236T3 (en) | 2011-03-01 | 2018-04-16 | Synergy Pharmaceuticals Inc | PROCEDURE FOR MANUFACTURING GUANYLATE CYCLASE-C-AGONISTS |
JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
EP3004138B1 (en) | 2013-06-05 | 2024-03-13 | Bausch Health Ireland Limited | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
WO2020183011A1 (en) | 2019-03-14 | 2020-09-17 | Institut Curie | Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer |
JOP20220130A1 (ar) | 2019-12-06 | 2023-01-30 | Vertex Pharma | مجموعات تترا هيدروفيوران بها استبدال في صورة عوامل تعديل لقنوات الصوديوم |
IL308953A (en) | 2021-06-04 | 2024-01-01 | Vertex Pharma | N-Hydroalkyl(Hetero)Aryl)Tetrahydrofuran Carboxamides as Natrene Channel Modulators |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5002000A (en) * | 1990-01-09 | 1991-03-26 | Rutter Henry A | Automatic leveler for boat lifts |
DK203990D0 (da) * | 1990-08-24 | 1990-08-24 | Novo Nordisk As | Piperazinylderivater |
ATE269303T1 (de) * | 1999-01-07 | 2004-07-15 | Wyeth Corp | Arylpiperazinyl-cyclohexyl indolderivate zur behandlung von depressionen |
JP2003513969A (ja) * | 1999-11-08 | 2003-04-15 | ワイス | 5−htトランスポーターとしてのn−アリル−(ホモピペラジニル)−シクロヘキシルアミン |
IL156595A0 (en) * | 2001-01-16 | 2004-01-04 | Astrazeneca Ab | Therapeutic heterocyclic compounds |
-
2001
- 2001-11-01 SE SE0103648A patent/SE0103648D0/xx unknown
-
2002
- 2002-01-11 UA UA20040403038A patent/UA77012C2/uk unknown
- 2002-11-01 JP JP2003540153A patent/JP2005511568A/ja active Pending
- 2002-11-01 CA CA002465344A patent/CA2465344A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-01 KR KR1020047006542A patent/KR20050042214A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-11-01 WO PCT/SE2002/001987 patent/WO2003037871A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-11-01 US US10/494,196 patent/US20050085457A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-01 PL PL02370073A patent/PL370073A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-11-01 CN CNA028262573A patent/CN1608054A/zh active Pending
- 2002-11-01 HU HU0402576A patent/HUP0402576A3/hu unknown
- 2002-11-01 IL IL16150902A patent/IL161509A0/xx unknown
- 2002-11-01 MX MXPA04004074A patent/MXPA04004074A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-11-01 EP EP02782060A patent/EP1451157A1/en not_active Withdrawn
- 2002-11-01 RU RU2004112777/04A patent/RU2004112777A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-11-01 BR BR0213748-8A patent/BR0213748A/pt not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-28 ZA ZA200403207A patent/ZA200403207B/en unknown
- 2004-04-29 IS IS7237A patent/IS7237A/is unknown
- 2004-04-30 CO CO04039908A patent/CO5580826A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-05-25 NO NO20042141A patent/NO20042141L/no unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104327030A (zh) * | 2014-10-20 | 2015-02-04 | 云南民族大学 | 一种4-色酮衍生物的简便合成方法 |
CN115073490A (zh) * | 2021-03-12 | 2022-09-20 | 上海医药工业研究院 | 一种瑞卢戈利及其中间体的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1451157A1 (en) | 2004-09-01 |
HUP0402576A2 (hu) | 2005-05-30 |
IL161509A0 (en) | 2004-09-27 |
KR20050042214A (ko) | 2005-05-06 |
MXPA04004074A (es) | 2004-07-23 |
US20050085457A1 (en) | 2005-04-21 |
WO2003037871A1 (en) | 2003-05-08 |
UA77012C2 (en) | 2006-10-16 |
JP2005511568A (ja) | 2005-04-28 |
PL370073A1 (en) | 2005-05-16 |
HUP0402576A3 (en) | 2007-07-30 |
BR0213748A (pt) | 2004-10-19 |
ZA200403207B (en) | 2005-01-14 |
NO20042141L (no) | 2004-07-22 |
SE0103648D0 (sv) | 2001-11-01 |
IS7237A (is) | 2004-04-29 |
RU2004112777A (ru) | 2005-10-27 |
CO5580826A2 (es) | 2005-11-30 |
CA2465344A1 (en) | 2003-05-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1608054A (zh) | 具有5-ht-拮抗特性的治疗用的喹诺酮化合物 | |
CN1610671A (zh) | 具有5-ht-拮抗特性的治疗用的喹啉化合物 | |
CN1527827A (zh) | 治疗性杂环化合物 | |
CN1592745A (zh) | 治疗用苯并-γ-吡喃酮化合物 | |
CN1524077A (zh) | 治疗用苯并二氢吡喃化合物 | |
CN1608061A (zh) | 治疗用的异喹啉化合物 | |
CN1052004C (zh) | 杂环化合物及其制备和应用 | |
CN1061036C (zh) | 用于治疗炎症的取代的吡唑基苯磺酰胺类化合物 | |
CN1188415C (zh) | 抑制5型环鸟苷3',5'-单磷酸磷酸二酯酶(cG MP PDE5)并用于治疗性功能障碍的吡唑并嘧啶酮类化合物 | |
CN1553909A (zh) | 作为gaba受体配体的苯并咪唑和吡啶并咪唑衍生物 | |
CN1231473C (zh) | 取代的芳基吡嗪 | |
CN1113236A (zh) | 非肽基速激肽受体拮抗剂 | |
CN1209063A (zh) | 玻连蛋白受体拮抗剂 | |
CN1313450C (zh) | 速激肽受体拮抗剂 | |
CN1468241A (zh) | 作为gabaa受体配体的杂环化合物 | |
CN1703401A (zh) | 黑色素浓集激素受体的配体:取代的1-苄基-4-芳基哌嗪类似物 | |
CN1902171A (zh) | 用作ccr-5拮抗剂的苄醚胺化合物 | |
CN1646502A (zh) | 用作速激肽受体拮抗剂的***衍生物 | |
CN1585749A (zh) | 类***苷受体配体 | |
CN1434805A (zh) | 选择性神经激肽拮抗剂 | |
CN1443170A (zh) | 辣椒素受体配体 | |
CN1893945A (zh) | 作为趋化因子受体调控剂的3-环烷基氨基吡咯烷衍生物 | |
CN1208404A (zh) | 含氮杂环化合物 | |
CN1655779A (zh) | 取代的吲哚及其作为Raf激酶抑制剂的应用 | |
CN1913886A (zh) | 杂环天冬氨酰蛋白酶抑制剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |