DE69332860T2 - Bicyklische fibrinogen antagoniste - Google Patents

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Description

  • Fachgebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft neue bicyclische Verbindungen, die die Blutplättchenaggregation hemmen, die Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Verwendung der Verbindungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Es wird angenommen, dass Blutplättchenaggregation hauptsächlich durch den Fibrinogenrezeptor oder GPIIb-IIIa-Blutplättchen-Rezeptorkomplex verursacht wird, der ein Mitglied der Gruppe von als Integrine bezeichneten Haftrezeptoren ist. Es wurde festgestellt, dass häufig die natürlichen Liganden von Integrinrezeptoren Proteine sind, die eine Arg-Gly-Asp-Sequenz enthalten. Von Willebrand-Faktor und Fibrinogen, von denen angenommen wird, dass sie natürliche Liganden für den GPIIb-Illa-Rezeptor sind, weisen eine Arg-Gly-Asp-Sequenz (RGD im Einbuchstaben-Aminosäurecode) in ihrer Hauptstruktur auf. Funktionell sind diese Proteine in der Lage, GPIIb-IIIa-Rezeptoren an benachbarte Blutplättchen zu binden und zu vernetzen und dabei eine Aggregation von Blutplättchen zu bewirken.
  • Fbronectin, Vitronectin und Thrombospondin sind RGD-enthaltende Proteine, von denen auch gezeigt wurde, dass sie an GPIIb-IIIa binden. Fbronectin wird im Plasma und als Strukturprotein in der intrazellulären Matrix gefunden. Die Bindung zwischen den Strukturproteinen und GPIIb-IIIa kann bewirken, dass Blutplättchen an geschädigten Gefäßwänden haften.
  • Lineare und cyclische Peptide, die an Vitronectin binden und eine RGD-Sequenz enthalten, sind in WO 89/05150 (PCT US88/04403) offenbart. EP 0 275 748 offenbart lineare Tetra- bis Hexapeptide und cyclische Hexa- bis Octapeptide, die an den GPIIb-Illa-Rezeptor binden und die Blutplättchenaggregation hemmen. Andere lineare und cyclische Peptide sind in EP-A-0 341 915 offenbart. Jedoch weisen die peptidähnlichen Strukturen solcher Inhibitoren häufig Probleme, wie in der Arzneistoffabgabe, metabolischen Stabilität und Selektivität, auf: Inhibitoren des Fibrinogenrezeptors, die nicht aus natürlichen Aminosäuresequenzen aufgebaut sind, sind in EP-A-0 372 486, EP-A-0 381 033 und EP-A-0 478 363 offenbart. WO 92/07568 (PCT/US91/08166) offenbart Fibrinogen-Rezeptorantagonisten, die eine konformatorische γ-Wendung in der RGD-Sequenz unter Bildung einer monocyclischen siebengliedrigen Ringstruktur nachahmen. Es bleibt jedoch ein Bedarf an neuen Fibrinogen-Rezeptorantagonisten (z. B. Inhibitoren des GPIIb-IIIa-Proteins), die starke in vivo und in vitro-Wirkungen aufweisen, und denen die Peptidgerüststruktur der Aminosäuresequenzen fehlt.
  • Die vorliegende Erfindung offenbart neue bicyclische Verbindungen, einschließlich Benzazepine und Benzodiazepine, die Inhibitoren des GPIIb-IIIa-Rezeptors sind und die Blutplättchenaggregation hemmen. Bestimmte 5-Phenyl-1,4-benzodiazepine sind als Gruppe von Arzneistoffen bekannt, die das zentrale Nervensystem beeinflussen und als Anxiolytika verwendet wurden. Siehe Sternbach, L. H., J. Med. Chem., 22, 2 (1979). Es wurde auch offenbart, dass bestimmte 5-Phenyl-l,4-benzodiazepine die Wirkungen von Cholecystokinin antagonisieren. Siehe Friedinger, Med. Res. Rev., 9, 271 (1989). Bestimmte bicyclische Verbindungen, die Fibrinogen-Antagonistenwirksamkeit aufweisen, sind in WO 93/08174 (PCT/US92/08788) und WO 93/00095 (PCT/US/92/05463, veröffentlicht am 7. Januar 1993) offenbart.
  • Bestimmte Oxazolo[3,2-a]chinoliniumverbindungen und eine unübliche Umlagerung zu einem 1,4-Benzoxazepin, sind in Tighneanu et al., Tetrahedron, 36, 1386 (1980) aufgeführt. Für solche Verbindungen ist keine biologische Wirksamkeit angegeben. EP 447 857 (Horiku Pharmaceutical) offenbart bestimmte ticyclische und tetracyclische Carbonsäuren, die antiallergische Eigenschaften aufweisen. EP 048, 045 (Duphar) offenbart Phenylpiperazinderivate, die antiagressive Wirksamkeit aufweisen. DE 3702755 (Hoechst AG) offenbart bestimmte 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzamid-Derivate zur Behandlung von Schmerz und Entzündung. WO 92/07568 (SmithKline Beecham) offenbart bestimmte substituierte Azepin- und Diazepinessigsäuren, die zur Hemmung der Blutplättchenaggregation geeignet sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • In einem Gesichtspunkt betrifft die Erfindung eine bicyclische Verbindung, die einen substituierten sechsgliedrigen Ring, kondensiert an einen substituierten siebengliedrigen Ring, wie nachstehend in der Formel (I) beschrieben, umfasst.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Arzneimittel zur Hemmung der Blutplättchenaggregation oder Blutgerinnselbildung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die Erfindung umfasst weiter die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Blutplättchenaggregation.
  • Ein Verfahren zum Hemmen der Reoclusion einer Artherie oder Vene bei einem Säuger nach, fibrinolytischer Therapie umfasst die interne Verabreichung einer wirksamen Menge eines fibrinolytischen Mittels und einer Verbindung der Formel (I). Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung von Schlaganfall, transitorischen ischämischen Attacken oder Herzinfarkt.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Diese Erfindung offenbart neue bicyclische Verbindungen, die die Blutplättchenaggregation hemmen. Die neuen bicyclischen Verbindungen umfassen einen siebengliedrigen Ring, der an einen aromatischen sechsgliedrigen Ring kondensiert ist und einen stickstoffhaltigen Substituenten am sechsgliedrigen Ring und einen aliphatischen Substituenten, der vorzugsweise eine saure Einheit enthält, am siebengliedrigen Ring aufweist. Von dem kondensierten 6-7-Ringsystem wird angenommen, dass es bevorzugt mit dem GPIIb-IIIa-Rezeptor wechselwirkt und die Substituentenseitenketten an den sechs- und siebengliedrigen Ringen so orientiert, dass sie auch bevorzugt mit dem Rezeptor wechselwirken können.
  • Ohne Festlegen auf einen bestimmten Wirkungsmechanismus wird angenommen, dass diese Verbindungen die Bindung von Fibrinogen an den an Blutplättchen gebundenen Fibrinogenrezeptor GPIIb-IIIa hemmen und mit anderen Haflproteinen durch Antagonismus einer mutmaßlichen RGD-Bindungsstelle wechselwirken können.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00040001
    wobei
    A1 O, S, N-R1 oder CHR1 bedeutet;
    A4 N-R4 oder CHR4 bedeutet;
    R2 CH2R7 bedeutet;
    R1 und R4 H, einen Q-C1-6-Alkyl-, Q-C1-6-Oxoalkyl-, Q-C2-6-Alkenyl-, Q-C3-4-Oxoalkenyl-, Q-C3-4-Oxoalkinyl-, Q-C2-4-Alkinyl-, C3-6-Cycloalkylrest, Ar oder Het bedeuten, welche gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste R11 substituiert sind;
    Q H, einen C3-6-Cycloalkylrest, Het oder Ar bedeutet;
    R6 W-(CR'2)q-Z-(CR'R10)r-U-(CR'2)s-V- bedeutet;
    R7 -COR8, -COCR'2R9, -C(S)R8, -S(O)mOR', -S(O)mNR'R'', -PO(OR'), -PO(OR')2, -B(OR')2, -NO2 oder Tet bedeutet;
    R8 -OR', -NR'R'', -NR'SO2R', -NR'OR', -OCR'2C(O)OR', -OCR'2OC(O)-R', -OCR'2C(O)NR'2, CF3 oder AA1 bedeutet;
    R9 -OR', -CN, -S(O)rR', -S(O)mNR'2, -C(O)R'C(O)NR'2 oder -CO2R' bedeutet;
    R10 H, einen C1-4-Alkylrest oder -NR'R" bedeutet;
    R11 H, ein Halogenatom, -OR12, -CN, -NR'R12, -NO2, -CF3, CF3S(O)r, -CO2R', -CONR'2, einen Q-C0-6-Alkyl-, Q-C1-6-Oxoalkyl-, Q-C2-6-Alkenyl-, Q-C2-6-Alkinyl-, Q-C0-6-Alkyloxy-, Q-C0-6-Alkylamino- oder Q-C0-6-Alkyl-S(O)r Rest bedeutet;
    R12R', -C(O)R', -C(O)NR'2, -C(O)OR15, -S(O)mR' oder -S(O)mNR'2 bedeutet;
    R15 H, einen C1-6-A1kyl- oder Ar-C0-4-Alkylrest bedeutet;
    R' H, einen C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C0-4-alkyl- oder Ar-C0-4-Alkylrest bedeutet;
    R'' R', -C(O)R' oder -C(O)OR15 bedeutet;
    R''' R'' oder AA2 bedeutet;
    AA1 eine Aminosäure bedeutet, welche über ihre Aminogruppe gebunden ist und deren Carboxylgruppe gegebenenfalls dadurch geschützt ist, daß die OH-Gruppe der Carboxygruppe durch R8 ersetzt ist, und AA2 eine Aminosäure bedeutet, welche über ihre Carboxylgruppe gebunden ist, und deren Aminogruppe gegebenenfalls dadurch geschützt ist, daß die Aminogruppe mit R12 substituiert ist;
    U und V abwesend sind oder CO, CR'2, C(=CR'2), S(0)n, 0, NR', CR'OR', CR'(OR'')CR'2, CR'2CR'(OR''), C(O)CR'2, CR'2C(O), CONR', NR'CO, OC(O), C(O)O, C(S)O, OC(S), C(S)NR', NR'C(S), S(O)nNR', NR'S(O)n, N=N, NR'NR', NR'CR'2, CR'2NR', CR'2O, OCR'2, C≡C oder CR'=CR' bedeuten, mit der Maßgabe, daß U und V nicht gleichzeitig abwesend sind;
    Figure 00050001
    Figure 00050002
    einen stickstoffhaltigen Heterocyclus bedeutet welcher ein gesättiger oder
  • ungesättigter stabiler 5-, 6- oder 7-gliedriger monocyclischer Ring, oder ein 7- bis 10-gliedriger bicyclischer Ring sein kann, welcher bis zu 3 Stickstoffatome, oder ein Stickstoffatom und ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist aus einem Sauerstoff und Schwefelatom, und welcher in beliebigen stabilen Positionen mit R20 oder einem mit R20 substituierten C1-4-Alkylrest substituiert ist, wobei R20 H, einen C1-4-Alkoxyrest, F, Cl, Br, I, NO2, NR'2, OH, CO2R', CONHR', CF3, einen Q-C0-4-Alkyl- oder Q-C1-4-Alkyl-S(O)u-Rest bedeutet;
    Het einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring oder einen 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen Ring bedeutet, welcher ein bis drei Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind aus einem Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatom, und welcher in beliebigen stabilen Positionen mit einem bis drei der Reste R11 substituiert ist;
    Ar eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder einen Phenyl- oder Naphthylrest bedeutet, welcher mit einem bis drei der Reste R11 substituiert ist;
    Tet gleich 5-Tetrazolyl ist;
    m gleich 1 oder 2 ist;
    n gleich 0 bis 3 ist;
    q gleich 0 bis 3 ist;
    r gleich 0 bis 2 ist;
    s gleich 0 bis 2 ist;
    t gleich 0 bis 2 ist; und
    u gleich 0, 1 oder 2 ist; oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon; wobei entweder
    • (a) Z ein nicht-aromatischer Rest Het ist; oder
    • (b)
      Figure 00060001
      einen 4-substituierten, 6-gliedrigen, stickstoffhaltigen Heterocyclus bedeutet, welcher gesättigt oder ungesättigt sein kann und bis zu 3 Stickstoffatome oder ein Stickstoffatom und ein Heteroatom, ausgewählt aus einem Sauerstoff- und Schwefelatom, enthält, und welcher in beliebigen stabilen Positionen mit R20 oder einem mit R20 substituierten C1-4-Alkylrest substituiert ist; Z (CH2)t bedeutet; V abwesend ist; U ausgewählt ist aus NR'CO, CONR', CH2O, OCH2, CH2CH2, CR'≡CR' oder C≡C; s 0 ist; und q + t + r 1 bis 3 ist.
  • Figure 00060002
  • Geeigneterweise ist R8 -OR', -OCR'2C(O)OR, -OCR'2C(O)NR'2 oder -OCR'2OC(O)-R', vorzugsweise -OR'.
  • Geeigneterweise sind R10 und R11 H.
  • Geeigneterweise ist (CR'R10-U-(CR'2)S-V (CR'R10)z-U- oder -U-(CR'2)s.
  • Geeigneterweise ist U CO, CONR' oder NR'CO.
  • Vorzugsweise ist (CR'R10)r-U-(CR'2)s-V (CH2)0-2NR'CO, (CH2)0-2CONR', (CH2)0-2CO, (CH2)0-2CH=CH, (CH2)0-2C≡C, (CH2)1-3O oder (CH2)1-5. Stärker bevorzugt ist (CR'R10)r-U-(CR'2)s-V (CH2)0-2NR'CO oder (CH2)0-2COR', wobei R' H oder eine Methylgruppe ist.
    Figure 00070001
    Figure 00080001
    wobei R' und R21 H oder einen C1-4-Alkylrest bedeuten. Vorzugsweise ist R' eine Methylgruppe und R21 H.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist A1 NR1 und A4 NR4. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist A1 CHR1 und ist A4 NR4.
  • Vorzugsweise ist R2 CH2CO2R', insbesondere CH2CO2H.
  • Vorzugsweise bedeuten R1 und R4 H, einen C1-4-A1kyl-, Ar-C1-4-alkyl- oder C3-6-Cycloalkyl-C1-4-alkylrest. Geeigneterweise ist R1 H oder eine Methylgruppe und R4 H, eine Methyl-, Cyclohexylethyl- oder Phenylethylgruppe.
  • In einer insbesondere bevorzugten Ausführungsform ist A1 NR1 oder CH2, wobei R1 H, ein C1-4-Alkylrest oder C(O)R' ist; ist R2 CH2CO2H; ist A4 NR4; ist R4 H, ein C1-6-A1kyl-, C3-6-Cycloalkyl-C0-4-alkyl- oder Ar-C0-4-alkylrest; ist Z ein sechsgliedriger Het oder (CH2); ist W R'2N oder
    Figure 00080002
    ist (CR'R10-U-(CR'2)-V (CR'R10)r-U- oder -U-(CR'2)s (z. B. ist V abwesend und einer der Werte s und r 0), wobei U NR'CO, CONR', CR'=CR', C≡C, O, CO oder CH2 ist. Geeigneterweise ist (CR'Rl0)r-U-(CR'2)s-V (CH2)0-3NR'CO, (CH2)0-3CONR', wobei R' H oder eine Methylgruppe oder (CH2)0-3O ist. Vorzugsweise ist R' eine Methylgruppe.
  • Bestimmte Ausführungsformen der Erfindung, einschließlich geeigneter Zwischenprodukte sind in den Beispielen 1–43 einschließlich beschrieben.
  • In der vorstehenden Beschreibung der Formel (I) stellt W einen stickstoffhaltigen Rest dar, der zur Bildung einer Wasserstoff Brückenbindung in der Lage ist. Vorzugsweise ist W eine basische Stickstoffeinheit. R7 stellt einen Rest mit einem nicht bindenden Paar von Elektronen dar, der zum Bilden einer Wasserstoff-Brückenbindung oder zur Chelatbildung mit einem Metallkation in der Lage ist. Vorzugsweise ist R7 sauer. Ebenfalls bevorzugt sind 10 – 15 (am stärksten bevorzugt etwa 13) dazwischenliegende kovalente Bindungen auf dem kürzesten intramolekularen Weg zwischen dem Rest R7 und einer endständigen basischen Stickstoffeinheit von W für die optimale Abstandsgebung zwischen diesen Resten vorhanden und werden die Einheiten 7, U, V und Z und die Alkylabstandsgruppen, die durch q, r, s dargestellt werden, demgemäß gewählt. Zum Beispiel, zur Veranschaulichung, aber nicht zur Einschränkung, wenn einer der Reste R2 oder R4 (CH2)2CO2H oder vorzugsweise CH2CO2H ist und R6 ein Substituent in der 7- oder 8-Stellung des Benzodiazepinringsystems ist und W – (CR'2)q-Z-(CR'R10)r U- ist (z. B. s 0 ist und V abwesend ist); dann, wenn W
    Figure 00090001
    ist (vorzugsweise ein 4-substituierter sechsgliedriger Stickstoffheterocyclus) und Z (CH2)t ist und U aus NR'CO, CONR', CH2O, OCH2, CH2CH2, CR'=CR' oder C≡C ausgewählt ist ("Rest 1"), ist q + t + r geeigneterweise 1 – 3 und vorzugsweise q + t + r 1; wenn W
    Figure 00090002
    ist und Z ein sechsgliedriger Ar- oder Het-Ring (vorzugsweise 1,4-disubstiuiert) ist und U ist O, CH2 oder CO, sind q und r vorzugsweise 0; wenn W H2N- ist und Z (CH2)t ist und U ausgewählt ist aus der vorstehenden Gruppe 1, ist q + r + t 4–6, vorzugsweise 5; wenn W HN2- ist und Z ein sechsgliedriger Ar- oder Het-Ring ist, ist q + t geeigneterweise 0 – 2, vorzugsweise 1.
  • Die allgemein auf dem Peptid- und chemischen Fachgebiet verwendeten Abkürzungen und Symbole werden hier zum Beschreiben der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet. Im Allgemeinen folgen die Aminosäureabkürzungen der IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature, wie in Eur. J. Biochem., 158, 9 (1984) beschrieben.
  • Arg bezieht sich auf Arginin, McArg auf Nα-Methylarginin, HArg auf Homoarginin, NArg auf Norarginin, (Me2)Arg auf N',N''-Dimethylarginin, (Et2)Arg auf N',N''-Diethylarginin und Orn auf Ornithin. Diese Reste sind geeignete Bestandteile des Substituenten R6. Nα- Substituierte Derivate dieser Aminosäuren sind in der Erfindung ebenfalls geeignet. Veranschaulichende Verfahren zur Herstellung a-substituierter Derivate sind im U.S.-Patent Nr. 4,687,758; Cheung et al., Can. J. Chem., 55, 906 (1977); Freidinger et al., J. Org. Chem., 48, 77 (1982); und Shuman et al., Peptides: Proceedings of the 7th American Peptide Symposium, Rich, D., Gross, E., Hrsg., Pierce Chemical Co., Rockford, III., 617 (1981) offenbart.
  • C1-4-Alkylrest, wie hier beansprucht, soll Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- und tert-Butylgruppen einschließen. C1-6-Alkylrest schließt zusätzlich Pentyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl- und Hexylgruppen und die einfachen aliphatischen Isomere davon ein. C0-4-Alkylrest und C0-6-Alkylrest gibt zusätzlich an, dass kein Alkylrest vorhanden sein muss (z. B. dass eine kovalente Bindung vorhanden ist).
  • C2-6-Alkenylrest, wie hier beansprucht, bedeutet einen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, in dem eine Kohlenstoff Kohlenstoff-Einfachbindung durch eine Kohlenstoff Kohlenstoff Doppelbindung ersetzt ist. C2-6-Alkenylrest schließt Ethylen-, 1-Propen-, 2-Propen-, 1-Buten-, 2-Buten-, Isobutengruppen und die mehreren isomeren Pentene und Hexene ein. Sowohl cis- als auch trans-Isomere sind eingeschlossen.
  • C2_6-Alkinylrest bedeutet einen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, in dem eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung durch eine. Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung ersetzt ist. C2-6-Alkinylrest schließt Acetylen-, 1-Propin-, 2-Propin-, 1-Butin-, 2-Butin-, 3-Butingruppen und einfache Isomere von Pentin und Hexin ein.
  • C1-4-Oxoalkylrest bezieht sich auf einen Alkylrest mit bis zu vier Kohlenstoffatomen, in dem eine CH2-Gruppe durch eine C(O) oder Carbonylgruppe ersetzt ist. Substituierte Formyl-, Acetyl-, 1-Propanal-, 2-Propanon-, 3-Propanal-, 2-Butanon-, 3-Butanon-, 1- und 4-Butanalgruppen sind veranschaulichend. C1-6-Oxoalkylrest schließt zusätzlich, die höheren Analoge und Isomere mit fünf und sechs Kohlenstoffatomen, die mit einer Carbonylgruppe substituiert sind, ein. C3_6-Oxoalkenylrest und C3_6-Oxoalkinylrest bezieht sich auf einen C3-6-Alkenyl- oder C3_6-Alkinylrest, in dem eine CH2-Gruppe durch eine C(O)-Gruppe ersetzt ist. C3-4-Oxoalkenylrest schließt 1-Oxo-2-propenyl-, 3-Oxo-1-propenyl-, 2-Oxo-3- butenylgruppen und dgl. ein.
  • Ein Substituent an einem C1-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2_6-Alkinyl- oder C1-6-Oxoalkylrest, wie R11, kann an jedem Kohlenstoffatom vorhanden sein, das eine stabile Struktur ergibt und mit herkömmlichen Syntheseverfahren verfügbar ist.
  • Q-C1-6-Alkylrest bezieht sich auf einen C1-6-Alkylrest, in dem in jeder Stellung eine Kohlenstoff Wasserstoff Bindung durch eine Kohlenstoff-Q-Bindung ersetzt ist. Q-C2_6-Alkenylrest und Q-C2-6-Alkinylrest weisen eine ähnliche Bedeutung in Bezug auf einen C2_6-Alkenyl- und C2_6-Alkinylrest auf.
  • Ar oder Arylrest, wie hier beansprucht, bedeutet eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder Phenyl- oder Naphthylgruppe, substituiert mit einer bis drei Einheiten R11. Insbesondere kann R" ein C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy-, C1-4-Alkylthio-, Trifluoralkylrest, OH, F, Cl, Br oder I sein.
  • Het oder Heterocyclus gibt einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechsgliedrigen monocyclischen Ring oder einen neun- oder zehngliedrigen bicyclischen Ring an, der ein bis drei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält, der stabil und durch übliche chemische Synthese erhältlich ist. Veranschaulichende Heterocyclen sind Benzofuryl-, Benzimidazol-, Benzopyran-, Benzothiophen-, Furan-, Imidazol-, Indolin-, Morpholin-, Piperidin-, Piperazin-, Pyrrol-, Pyrrolidin-, Tetrahydropyridin-, Pyridin-, Thiazol-, Thiophen-, Chinolin-, Isochinolin- und Tetra- und Perhydrochinolin- und Isochinolingruppen. Ein sechsgliedriger Ringheterocyclus, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält, wie Piperidin-, Piperazin-, Tetrahydropyridin- und Pyridingruppen, sind bevorzugte Heterocyclen für die Einheit Z. Jede verfügbare Kombination von bis zu drei Substituenten, wie aus R11 ausgewählt, am Het-Ring, die durch chemische Synthese verfügbar und stabil ist, liegt im Bereich der Erfindung. Ein sechsgliedriger monocyclischer Ringheterocyclus, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält, wie Piperidin-, Piperadin-, Tetrahydropyridin- und Pyridingruppen, sind bevorzugte Heterocyclen für die Einheit Z.
  • C3-7-Cycloalkylrest bezieht sich auf ein gegebenenfalls substituiertes carbocyclisches System mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen, das bis zu zwei ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen enthalten kann. Typische C3-7-Cycloalkylreste sind Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexenyl- und Cycloheptylgruppen. Jede Kombination von bis zu drei Substituenten, wie ausgewählt aus R11, am Cycloalkylrest, die mit üblicher chemischer Synthese verfügbar und stabil ist, liegt im Bereich der Erfindung.
  • ungesättigter stabiler fünf-, sechs- oder siebengliedriger monocyclischer Ring oder ein sieben- bis zehngliedriger bicyclischer Ring sein kann, die bis zu drei Stickstoffheteroatome oder ein Stickstoffatom und ein Heteroatom, ausgewählt aus. Sauerstoff und Schwefel, enthalten und die an jedem Atom substituiert sein können, das eine stabile Struktur ergibt. Das Stickstoffatom in einem solchen Ring kann substituiert sein, so dass sich ein quaternäres Stickstoffatom ergibt. Der Stickstoffheterocyclus kann in jeder stabilen Stellung mit R20 substituiert sein, zum Beispiel H, C1-4-Alkoxyrest, F, Cl, Br, I, NO2, NR'2, OH, CO2R' , CONHR', CF3, Q-C0-4-Alkylrest, Q-C1-4-Alkyl-S(O)u (z. B. wenn u 0, 1 oder 2 ist) oder einem C1-4-Alkylrest, der mit einem der vorstehend erwähnten Substituenten substituiert ist.
  • Figure 00120001
  • AA1, wie hier bezeichnet, ist eine Aminosäure, deren Carboxylgruppe gegebenenfalls geschützt ist, wobei die Aminosäure jede natürliche α-Aminosäure oder Penicillamin sein kann. Die nicht geschützte Carboxylgruppe ist eine freie Carbonsäuregruppe. Schutzgruppen für die Carboxylgruppe sind Ester oder Amide, die zum Beispiel gebildet werden, wenn die OH-Gruppe der Carboxylgruppe durch R8 ersetzt ist. AA2 ist eine Aminosäure, wie vorstehend, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist. Aminoschutzgruppen sind auf dem Fachgebiet allgemein bekannt, zum Beispiel wenn die Aminogruppe mit R12 substituiert ist. Eine nicht geschützte Aminogruppe ist eine freie NH2-Gruppe.
  • C(O) gibt ein Kohlenstoffatom an, das doppelt an ein Sauerstoffatom gebunden ist (z. B. Carbonylgruppe), C(S) gibt ein Kohlenstoffatom an, das doppelt an ein Schwefelatom gebunden ist (z. B. Thiocarbonylgruppe).
  • t-Bu bezieht sich auf eine tertiäre Butylgruppe, Boc auf die tert-Butyloxycarbonylgruppe, Fmoc auf die Fluorenylmethoxycarbonylgruppe, Ph auf die Phenylgruppe, Cbz auf die Benzyloxycarbonylgruppe, BrZ auf die o-Brombenzyloxycarbonylgruppe, ClZ auf die o-Chlorbenzyloxycarbonylgruppe, Bzl auf die Benzylgruppe, 4-MBzI auf die 4-Methylbenzylgruppe, Me auf Methylgruppe, Et auf Ethylgruppe, Ac auf Acetylgruppe, Alk auf einen C1-4-Alkylrest, Nph auf eine 1- oder 2-Naphthylgruppe und cHex auf eine Cyclohexylgruppe. Tet bezieht sich auf eine 5-Tetrazolylgruppe.
  • DCC bezieht sich auf Dicyclohexylcarbodiimid, DMAP auf Dimethylaminopyridin, DIEA auf Diisopropylethylamin, EDC auf N-Ethyl-N'-(dimethylaminopropyl)carbodiimid. HOBt bezieht sich auf 1-Hydroxybenztriazol, THF auf Tetrahydrofuran, DIEA auf Diisopropylethylamin, DMF auf Dimethylformamid, NBS auf N-Bromsuccinimid, PD/C auf Palladium auf Aktivkohle-Katalysator, PPA auf cyclisches 1-Propanphosphonsäureanhydrid, DPPA auf Diphenylphosphorylazid, BOP auf Benztriazol-1yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat, HF auf Fluorwasserstoffsäure; TEA auf Triethylamin, TFA auf Trifluoressigsäure, PCC auf Pyridiniumchlorchromat.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden im Allgemeinen durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XI) mit einer Verbindung der Formel (XII) hergestellt:
    Figure 00130001
    in der A1, A4, U, V, Z, R , R10, q, s und r die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, wobei jegliche reaktive funktionelle Gruppe geschützt ist;
    L1 und L2 funktionelle Gruppen sind, die zur Umsetzung unter Bildung der Bindung -(CR'R10)r-U-(CR'2)s-V- in der Lage sind;
    R6 W'-(CR'2)q-Z- und irgendein Teil des Rests -(CR'R10)r U-(CR'2)s-V- ist, der an L2 gebunden ist, wobei jegliche reaktive funktionelle Gruppe geschützt ist;
    R2 die für R2 in der Formel (I) angegebene Bedeutung hat, wobei jegliche reaktive funktionelle Gruppe geschützt ist; und
    W' die für W in der Formel (I) angegebene Bedeutung hat, wobei jegliche reaktive funktionelle Gruppe geschützt ist;
    wobei eine Verbindung der Formel:
    Figure 00140001
    gebildet wird, in der R6 W'-(CR'2)q-Z-(CR'R10)r-U-(CR'2)s-V- ist;
    und danach Abspalten irgendwelcher Schutzgruppen und gegebenenfalls Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
  • Es ist leicht zu erkennen, dass die genaue Art von Lt und L2 abhängig von der Stellung der zu bildenden Bindung ist. Allgemeine Verfahren zum Herstellen der Bindung -(CR'R10)r-U(CR'2)s V- sind zum Beispiel in EP-A-0 372 486 und EP-A-0 381 033 und EP-A-0 478 363 beschrieben.
  • Zum Beispiel, wenn V CONH ist, kann L1 -NH2 sein, L2 kann OH (wie in einer Säure) oder Cl (wie in einem Säurechlorid) sein und R6 kann W-(CR'2)q-Z-(CR'R10)r-U-(CR'2)s-C(O) sein, wobei jegliche funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt sein kann. Zum Beispiel kann R6 , eine (Benzyloxycarbonylamidino)benzoyl- oder (Nα-Boc,Nguan-Tos)arginylgruppe sein. Wenn L2 OH ist, wird ein Kopplungsmittel verwendet.
  • Ähnlich kann, wenn V NHCO ist, L1 -CO2H oder CO-Cl sein, L2 kann -NH2 sein und R6 kann W-(CR'2)q-Z-(CR'R10)r-U-(CR'2)s- sein. Zum Beispiel kann R6 eine (Benzyloxycarbonylamidino)phenyl, (Benzyloxycarbonylamino)methylbenzyl- oder 6-(Benzyloxycarbonylamino)hexylgruppe sein.
  • Wenn V NHSO2 ist, kann L1 SO2Cl sein, L2 kann -NH2 sein und R6 kann die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Wenn V SO2NH ist, kann L1 -NH2 sein und L2 kann SO2Cl sein. Verfahren zur Herstellung solcher Sulfonylchloride sind zum Beispiel in J. Org. Chem., 23, 1257 (1958) offenbart.
  • Wenn V CH=CH ist, kann L1 -CHO sein, L2 kann CH=P-Ph3 sein und R6 kann W-(CR'2)q- Z-(CR'R10)r-U-(CR'2)s- sein. In einer anderen Ausführungsform kann L1 CH=P-Ph3 sein, L2 kann CHO sein, z. B. kann R6'' W-(CR'2)q-Z-(CR'R10)r-U-(CR'2)s-1-CHO sein.
  • Wenn V CH2CH2 ist, können Verbindungen durch Reduktion einer geeignet geschützten Verbindung erhalten werden, in der V CH=CH ist.
  • Wenn V CH2O, CH2N oder C≡C ist, kann L1 -OH, -NH bzw. -C≡CH sein; L2 kann -Br sein; und R6 kann W-(CR'2)q-Z-(CR'R10)r-U-(CR'2)s- sein. Zum Beispiel kann R6 eine (Benzyloxycarbonylamino)methylbenzyl- oder 2-(N-Benzyl-4-piperidinyl)ethylgruppe sein. Ähnlich kann, wenn U oder V OCH2, NR'CH2 oder C≡C ist, L1 -CH2Br bzw. L2 -OH, -NH oder -C≡CH sein. In einer anderen Ausführungsform kann, wenn U oder V C≡C ist, L1 Br, I oder CF3SO3 ist, L2 C≡CH sein und die Kopplung durch Palladium und' eine Base katalysiert werden.
  • Verbindungen, in denen V CHOHCH2 ist, können aus einer geeignet geschützten Verbindung, in der V CH=CH ist, mit dem in J. Org. Chem., 54, 1354 (1989) offenbarten Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen, in denen V CH2CHOH ist, können aus einer geeignet geschützten Verbindung, in der V CH=CH ist, durch Hydroborierung und basische Oxidation, wie in Tet. Lett., 31, 231 (1990) offenbart, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (XI) sind Benzodiazepine und Benzazepine und. werden mit den in den Schemata 1 – 8 veranschaulichten allgemeinen Verfahren hergestellt. Veranschaulichende Verfahren zur Herstellung der Benzodiazepine sind auf dem Fachgebiet allgemein bekannt (z. B. Hynes, et al., J. Het. Chem., 1988, 25, 1173; Muller et al., Helv. Chim. Acta, 1982, 65, 2118; Mori, et al., Heterocycles, 1981, 16, 1491); und WO 93/00095. Schema 5 ist veranschaulichend für ein Verfahren zur Herstellung von Benzothiazepinen. Benzoxazepine können auf analoge Weise, ausgehend von der Verbindung, in der S durch 0 ersetzt ist, hergestellt werden. In den Schemata geben R1''–R7'' R1–R7 oder eine geeignete Vorstufe davon an, wobei jegliche funktionelle Gruppe wie auf dem Fachgebiet bekannt geschützt ist.
  • Schema 1
    Figure 00150001
  • Schema 2
    Figure 00160001
  • Schema 3
    Figure 00170001
  • Schema 4
    Figure 00180001
  • Schema 5
    Figure 00190001
  • Schema 6
    Figure 00200001
  • Schema 7
    Figure 00210001
  • Schema 8
    Figure 00220001
  • Schema 9
    Figure 00230001
  • Ein besonders geeignetes Zwischenprodukt ist die 1,4-Benzodiazepinverbindung der Formel (XI), in der A1 NR1 ist; A4 NR4 ist; L1 ist CHO, CO2R', Br, I, OH, CF3SO3, CH2T oder NR'R'' und T ist OH, NHR'', Cl, Br oder I. Insbesondere sind Verbindungen geeignet, in denen R1 H, ein C1-4-A1kyl-, C1-4-Oxoalkylrest ist; R2 CH2CO2R' ist und R4 ein Q-C1-6-Alyklrest ist. Stärker bevorzugt sind Verbindungen, in denen R4 H, ein C1-4-Alkyl- oder Phenyl-C1-4-alkylrest ist, geeignet. Andere geeignete Zwischenprodukte sind ähnlich substituierte Benzazepinverbindungen der Formel (XI), in der A1 CHR1 ist und A4 NR4 ist.
  • Kopplungsmittel, wie hier verwendet, bezeichnen Reagenzien, die zur Bildung von Peptidbindungen verwendet werden können. Typische Kopplungsverfahren verwenden Carbodiimide, aktivierte Anhydride und Ester und Acylhalogenide. Reagenzien, wie EDC, DCC, DPPA, PPA, BOP-Reagens, HOBt, N-Hydroxysuccinimid und Oxalylchlorid sind typisch.
  • Kopplungsverfahren zum Bilden von Peptidbindungen sind allgemein auf dem Fachgebiet bekannt. Die Verfahren der Peptidsynthese, die allgemein von Bodansky et al, The Practise of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984, Ali et al., in J. Med. Chem., 29, 984 (1986) und J. Med. Chem., 30, 2291 (1987) dargestellt sind, sind im Allgemeinen veranschaulichend für das Verfahren.
  • Lösungssynthese zur Bildung der Amid- oder Peptidbindungen wird unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, die zur Bildung von Amidbindungen verwendet werden, erreicht. Typischerweise wird das Amin oder Anilid über seine freie Aminogruppe an ein geeignetes Carbonsäuresubstrat unter Verwendung eines geeigneten Carbodiimidkopplungsmittels, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), gegebenenfalls in Gegenwart von Katalysatoren, wie 1-Hydroxybenztriazol (HOBt) und Dimethylaminopyridin (DMAP), gekoppelt. Andere Verfahren, wie die Bildung aktivierter Ester, Anhydride oder Säurehalogenide, der freien Carboxylgruppe des geschützten Säuresubstrats und anschließende Umsetzung mit dem freien Amin eines geeignet geschützten Amins, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, sind ebenfalls geeignet. Zum Beispiel wird eine geschützte Boc-Aminosäure oder Cbz-Amidinobenzoesäure in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Tetrahydrofuran (THF), in Gegenwart einer Base, wie N-Methylmorpholin, DMAP oder einem Trialkylamin, mit Isobutylchlorformiat behandelt, wobei das "aktivierte Anhydrid" gebildet wird, das anschließend mit dem freien Amin einer zweiten geschützten Aminosäure oder eines Anilins umgesetzt wird.
  • Verbindungen der Formel (XII) werden durch übliche auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren aus im Handel erhältlichen Substanzen hergestellt. W ist im Allgemeinen eine basische funktionelle Gruppe, die an Z, gegebenenfalls über eine Alkylkette, gebunden ist, und wird während der Synthese von R6 geschützt oder in das Molekül eingeführt, nachdem die Bindung -(CR'R10)r-U-(CR'2)s-V- gebildet wurde. Zum Beispiel werden Verbindungen der Formel (XII) oder Formel (I), in der W ein geeignet substituierter Rest R'R''N-, R''R'NC(=NR'), R'2N(R13)C=N-, R''N=(R13)C-NR'-, R'2N(R'2N)C=N- oder R''R'N(R'N=)C-NR' ist, mit herkömmlichen Verfahren hergestellt, einschließlich den in EP-A-0 372 486, EP-A-0 381 033 oder EP-A-0 478 363 offenbarten.
  • Verbindungen der Formel (XII), in der W
    Figure 00240001
    ist, werden unter anderem mit den in EP-A-0 478 363 offenbarten Verfahren hergestellt.
  • Verbindungen, in denen W R'2N(R'2N)C=N-X- oder R''R'N(R'N=)C-NR'-X- ist und X O ist, werden unter anderem mit den in J. Org. Chem., 51, 5047 (1986) offenbarten Verfahren hergestellt.
  • Verbindungen, in denen W R'2N(R'2N)C=N-X- oder R''R'N(R'N=)C-NR'-X- ist und X N=CR' ist, werden unter anderem mit den im U.S.-Patent Nr. 3,714,253 und Eur. J. Med., Chem.-Chim. Ther., 20, 25 (1985) offenbarten Verfahren hergestellt.
  • Verbindungen, in denen W R'2N(R'2N)C N-X- oder R''R'N(R'N=)C-NR'-X- ist und X C(O) ist, werden unter anderem mit den im U.S.-Patent 3,714,253 und Can. J. Chem, 43, 3103 (1965) offenbarten Verfahren hergestellt.
  • Verbindungen, in denen W R'ONR'C(=NR')- ist, können unter anderem mit den in J. Het. Chem, 16, 1063 (1979) oder J. Het. Chem, 26, 125 (1989) offenbarten Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen, in denen W R'2NR'NC(=NR')- ist, werden mit herkömmlichen Verfahren, einschließlich den in Synthesis, 583 (1974) offenbarten, hergestellt.
  • Verbindungen, in denen W R'R''NR'N- ist, werden unter anderem mit den in J. Prakt. Chem, 36, 29 (1967) offenbarten Verfahren hergestellt.
  • Verbindungen, in denen W R'R''NR'NCO- ist, werden unter anderem mit den in Bull. Chem. Soc. Jpn., 43, 2257 (1970) offenbarter Verfahren hergestellt.
  • Verbindungen, in denen W R''R'NC(=NR')Y ist und Y S ist, werden unter anderem mit den in Chem. Lett., 1379 (1986) offenbarten Verfahren hergestellt.
  • Verbindungen der Formel (XII) oder Formel (I), in denen W R''R'NC(=NR')Y ist und Y O ist, werden mit üblichen Verfahren, einschließlich den im japanischen Patent 2022751 offenbarten, hergestellt.
  • Geeignete Zwischenprodukte der Formel (XII) schließen Verbindungen der Formel W'-(CR'2)q-Z-(CR'R10)r-U-(CR'2)s-L2 ein, in der Z, R', R'', R10, U, q, r und s die für die Formel (I) angegebene Bedeutung haben; L2 ist CHO, CO2R', C≡H, OH, Cl, Br, I, CH2-T oder NR'R" und T ist CF3SO3, OH, NHR", Cl, Br oder I; und W' ist W, wobei jegliche reaktive basische Stickstoffgruppe wie hier beschrieben mit RP, einer Stickstoffschutzgruppe, geschützt wird. R'SO2, R'OCO und R'CO (z. B. Tos, Boc, Cbz oder Acetylgruppen) sind typische Stickstoffschutzgruppen. Besondere Beispiele solcher Zwischenprodukte sind:
  • Figure 00260001
  • Die reaktiven funktionellen Gruppen der Seitenketten jedes Synthesefragments sind wie auf dem Fachgebiet bekannt, geeignet geschützt. Geeignete Schutzgruppen sind in Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, New York, 1981 offenbart. Zum Beispiel können die Boc-, Cbz-, Phthaloyl- oder Fmoc-Gruppe zum Schützen einer Amino- oder Amidinogruppe verwendet werden. Die Boc-Gruppe ist im Allgemeinen zum Schützen einer α-Aminogruppe bevorzugt. Ein teri-Bu-, cHex- oder Benzylester kann zum Schützen der Seitenkettencarboxylgruppe verwendet werden. Eine Benzylgruppe oder geeignet substituierte Benzylgruppe (z. B. 4-Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe) wird zum Schützen der Mercaptogruppe oder der Hydroxylgruppe verwendet. Die Tosylgruppe kann zum Schützen der Imidazolylgruppe und die Tosyl- oder Nitrogruppe zum Schützen der Guanidinogruppe verwendet werden. Eine geeignet substituierte Carbobenzyloxygruppe oder Benzylgruppe kann ebenfalls für die Hydroxylgruppe oder Aminogruppe verwendet werden. Geeignete Substitution mit den Carbobenzyloxy- oder Benzylschutzgruppen ist eine ortho- und/oder para-Substitution mit Chlor-, Bromatomen, Nitro- oder Methylgruppen und wird zum Modifizieren der Reaktivität der Schutzgruppe verwendet. Außer der Boc-Gruppe sind die Schutzgruppen für die Aminogruppe am häufigsten jene, die nicht durch milde Säurebehandlung abgespalten werden. Diese Schutzgruppen werden durch solche Verfahren, wie katalytische Hydrierung, Natrium in flüssigem Ammoniak oder HF-Behandlung, wie auf dem Fachgebiet bekannt, abgespalten.
  • Modifizieren der Aminogruppen, insbesondere am sechsgliedrigen Ring des bicyclischen Systems, kann durch Alkylierung, Sulfonylierung, Cyanierung oder Acylierung erreicht werden, wie auf dem Fachgebiet bekannt.
  • Säureadditionssalze der Verbindungen werden auf Standardweise in einem geeigneten Lösungsmittel aus der Stammverbindung und einem Überschuß einer Säure, wie Salz-, Bromwasserstoff , Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Malein-, Bernstein- oder Methansulfonsäure, hergestellt. Die Acetatsalzform ist besonders geeignet. Bestimmte Verbindungen bilden innere Salze oder Zwitterionen, die verträglich sein können. Kationische Salze werden durch Behandeln der Stammverbindung mit einem Überschuß eines Alkalireagens, wie Hydroxid, Carbonat oder Alkoxid, das das geeignete Kation enthält; oder mit einem geeigneten organischen Amin hergestellt. Kationen, wie Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++ und NH4+, sind spezielle Beispiele der in pharmazeutisch verträglichen Salzen vorhandenen Kationen.
  • Die Erfindung stellt ein Arzneimittel bereit, das eine Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst. Demgemäß können die Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments verwendet werden. Arzneimittel der Verbindungen der Formel (I), die wie vorstehend beschrieben hergestellt werden, können als Lösungen oder gefriergetrocknete Pulver zur parenteralen Verabreichung formuliert werden. Pulver können durch Zugabe eines geeigneten Verdünnungsmittels oder eines anderen pharmazeutisch verträglichen Trägers vor Verwendung wieder aufgelöst werden. Die flüssige Formulierung kann eine gepufferte, isotonische, wässrige Lösung sein. Beispiele geeigneter Verdünnungsmittel sind normale isotonische Salzlösung, 5%ige Standarddextrose in Wasser oder gepufferte Natrium- oder Ammoniumacetatlösung. Eine solche Formulierung ist insbesondere für parenterale Verabreichung geeignet, kann aber zur oralen Verabreichung verwendet oder in einem Inhalator oder Nebelbildner mit abgemessener Dosis zum Einatmen verwendet werden. Es kann erwünscht sein, Exzipienten, wie Polyvinylpynolidon, Gelatine, Hydroxycellulose, Gummi arabicum, Polyethylenglycol, Mannit, Natriumchlorid oder Natriumcitrat, zuzugeben.
  • In einer anderen Ausführungsform können diese Verbindungen eingekapselt, tablettiert oder in einer Emulsion oder einem Sirup zur oralen Verabreichung hergestellt werden. Pharmazeutisch verträgliche feste oder flüssige Träger können zum Verstärken oder Stabilisieren der Zusammensetzung oder zur leichteren Herstellung der Zusammensetzung zugegeben werden. Feste Träger schließen Stärke, Lactose, Calciumsulfat-Dihydrat, Terra alba, Magnesiumstearat oder Stearinsäure, Talkum, Pectin, Gummi arabicum, Agar oder Gelatine ein. Flüssige Träger schließen Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Salzlösung und Wasser ein. Der Träger kann auch ein Material mit verzögerter Freisetzung, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, allein oder mit einem Wachs einschließen: Die Menge des festen Trägers variiert, beträgt aber vorzugsweise zwischen etwa 20 mg bis etwa 1 g pro Dosierungseinheit. Die Arzneimittel können unter Durchführen herkömmlicher Verfahren der Pharmazie hergestellt werden, die Mahlen, Mischen, Granulieren und Zusammendrücken falls erforderlich für Tablettenformen; oder Mahlen, Mischen und Füllen für Hartgelatinekapselformen einschließen. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, ist das Präparat in Form eines Sirups, Elixiers, einer Emulsion oder einer wässrigen oder nicht wässrigen Suspension. Eine solche flüssige Formulierung kann direkt p.o. verabreicht oder in eine Weichgelatinekapsel gefüllt werden.
  • Zur rektalen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch mit Exzipienten, wie Kakaobutter, Glycerin, Gelatine oder Polyethylenglycolen, kombiniert und zu einem Suppositorium geformt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in vitro zum Hemmen der Aggregation von Blutplättchen in Blut und Blutprodukten, z. B. zur Lagerung oder für ex vivo Manipulationen, wie in Diagnose- oder Forschungsanwendungen, verwendet werden.
  • Ein Verfahren zur Hemmung der Blutplättchenaggregation und Gerinnselbildung in einem Säuger, insbesondere einem Menschen, umfasst die interne Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) und eines pharmazeutisch verträglichen Trägers. Indikationen für eine solche Therapie schließen akuten Herzinfarkt (AMI), tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, präparierendes Aneurysma, vorübergehenden ischämischen Anfall (TIA), Schlaganfall oder andere mit Infarkt verbundene Störungen und instabile Angina ein. Chronische oder akute Zustände von Hyperaggregierbarkeit, wie disseminierte intravaskuläre Koagulation (DIC), Septikämie, Operations- oder infektiöser Schock, postoperatives oder postgebärendes Trauma, Herzlungen-Bypass-Operation, unverträgliche Bluttransfusion, Abruptio placenta, thrombotische trombocytopene Purpura (TTP), Schlangengift und Immunerkrankungen, sprechen wahrscheinlich auf eine solche Behandlung an. Zusätzlich können die erfindungsgemäßen Verbindung in einem Verfahren zur Verhinderung metastatischer Zustände, der Verhinderung oder Behandlung von Pilz- oder bakterieller Infektion, Bewirken von Immunostimulation, Behandlung von Sichelzellenanämie und Vorbeugung oder Behandlung von Erkrankungen, in denen Knochenresorption ein Faktor ist, geeignet sein.
  • Die Verbindung wird dem Patienten entweder oral oder parenteral derart verabreicht, dass die Konzentration des Arzneistoffs im Plasma ausreichend ist, um eine Blutplättchenaggregation oder solch eine andere Indikation zu verhindern. Das Arzneimittel, das die Verbindung enthält, wird in einer Dosis zwischen etwa 0,2 bis etwa 50 mg/kg auf mit dem Zustand des Patienten konsistente Weise verabreicht. Zur akuten Therapie ist eine parenterale Verabreichung bevorzugt. Für andauernde Zustände der Hyperaggregierbarkeit ist eine intravenöse Infusion der Verbindung in 5% Dextrose in Wasser oder normaler Salzlösung am Wirksamsten, obwohl eine intramuskuläre Bolusinjektion ausreichend sein kann.
  • Für chronische, aber nicht kritische Zustände der Blutplättchenaggregierbarkeit ist eine orale Verabreichung einer Kapsel oder Tablette oder eine intramuskuläre Bolusinjektion geeignet. Die Verbindung wird ein bis viermal täglich in einer Menge von etwa 0,4 bis etwa 50 mg/kg verabreicht, um eine gesamte tägliche Dosis von etwa 0,4 bis etwa 200 mg/kg/Tag zu erreichen.
  • Ein Verfahren zum Hemmen des erneuten Verschlusses einer Artherie oder Vene nach fibrinolytischer Therapie umfasst interne Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) und eines fibrinolytischen Mittels. Es wurde festgestellt, dass die Verabreichung einer Verbindung in fibrinolytischer Therapie entweder einen erneuten Verschluss vollständig verhindert oder den Zeitraum bis zum erneuten Verschluss verlängert.
  • Bei Verwendung im Zusammenhang mit der Endung soll der Begriff fibrinolytisches Mittel jede Verbindung, entweder ein natürliches oder synthetisches Produkt, bedeuten, das direkt oder indirekt die Lyse eines Fibringerinnsels bewirkt. Plasminogenaktivatoren sind eine allgemein bekannte Gruppe von fibrinolytischen Mitteln. Geeignete Plasminogenaktivatoren schließen zum Beispiel Anistreplase, Urokinase (UK), Pro-urokinase (pUK), Streptokinase (SK), Gewebeplasminogen-Aktivator (tPA) und Mutanten oder Varianten davon ein, die Plasminogenaktivator-Wirksamkeit beibehalten, wie Varianten, die chemisch modifiziert wurden oder in denen eine oder mehrere Aminosäuren addiert, eliminiert oder substituiert wurden oder in denen ein oder mehrere funktionelle Zentren addiert, eliminiert oder geändert wurden, wie durch Kombinieren der aktiven Stelle eines Plasminogenaktivators mit der Fibrinbindungsdomäne eines anderen Plasminogenaktivators oder Fibrinbindungsmoleküls. Andere veranschaulichende Varianten schließen tPA-Moleküle ein, in denen ein oder mehrere Glycosylierungsstellen geändert wurden. Bevorzugt unter Plasminogenaktivatoren sind Varianten von tPA, in denen die primäre Aminosäuresequenz in der Wachstumsfaktordomäne geändert wurde, um so die Serumhalbwertszeit des Plasminogenaktivators zu erhöhen. tPA- Wachstumsfaktor-Varianten sind z. B. von Robinson et al., EP-A-0 297 589 und Browne et al, EP-A-0 240 334 offenbart. Andere Varianten schließen Hybridproteine ein, wie die in EP 0 028 489 , EP 0 155 387 und EP 0 297 882 offenbarten. Anistreplase ist ein bevorzugtes Hybridprotein zur Verwendung in der Erfindung. Fibrinolytische Mittel können aus natürlichen Quellen isoliert werden, werden aber allgemein mit herkömmlichen Verfahren der Gentechnologie hergestellt.
  • Geeignete Formulierungen von tPA, SK, UK und pUK sind zum Beispiel in EP-A-0 211 592, EP-A-0 092 182 und U.S.-Patent Nr. 4,568,543 offenbart. Typischerweise kann das fibrinolytische Mittel in einer wässrigen, gepufferten, isotonischen Lösung, wie Natrium- oder Ammoniumacetat oder -adipat, gepuffert auf einen pH-Wert von 3,5 bis 5,5, formuliert werden. Zusätzliche Exzipienten, wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Hydroxycellulose, Gummi arabicum, Polyethylen, Glycol, Mannit und Natriumchlorid, können ebenfalls zugegeben werden. Eine solche Zusammensetzung kann gefriergetrocknet werden.
  • Das Arzneimittel kann mit sowohl der Verbindung der Formel (I) als auch dem Fibronilytikum im gleichen Behälter formuliert werden, aber eine Formulierung in unterschiedlichen Behältern ist bevorzugt. Wenn beide Mittel in Lösungsform bereitgestellt werden, können sie in einem Infusions-/Injektionssystem zur gleichzeitigen Verabreichung oder in einer Tandem-Anordnung enthalten sein.
  • Indikationen für eine solche Therapie schließen Herzinfarkt, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Schlaganfall und andere mit Infarkt verbundene Erkrankungen ein. Die Verbindung wird kurz vor, gleichzeitig mit oder kurz nach parenteraler Verabreichung von tPA oder einem anderen fibrinolytischen Mittel verabreicht. Es kann sich als erwünscht erweisen, die Behandlung mit der Verbindung für einen Zeitraum, nachdem sich eine erneute Durchblutung gut eingestellt hat, fortzusetzen, um den erneuten Verschluss nach einer Behandlung maximal zu hemmen. Die wirksame Dosis von tPA, SK, UK oder pUK kann 0,5 bis 5 mg/kg und die effektive Dosis der Verbindung etwa 0,1 bis 25 mg/kg betragen.
  • Zur bequemen Verabreichung des Inhibitors und des fibrinolytischen Mittels gleichzeitig oder zu unterschiedlichen Zeiten wird ein Kit hergestellt, das in einem einzelnen Behälter, wie einer Dose, einer Schachtel oder einem anderen Behälter, einzelne Flaschen, Beutel, Fläschchen oder andere Behälter mit jeweils einer wirksamen Menge des Inhibitors für parenterale Verabreichung, wie vorstehend beschrieben, und einer wirksamen Menge von tPA oder eines anderen fibrinolytischen Mittels zur parenteralen Verabreichung, wie vorstehend beschrieben, umfasst. Ein solches Kit kann zum Beispiel beide Arzneimittel in getrennten Behältern oder im gleichen Behälter, gegebenenfalls als gefriergetrocknete Klumpen, und Behälter mit Lösungen zum Wiederauflösen umfassen. Eine Abänderung dazu ist, dass die Lösung zur Wiederauflösung und der gefriergetrocknete Klumpen in zwei Kammern eines einzelnen Behälters enthalten sind, die vor Verwendung zusammengemischt werden können. Mit einer solchen Anordnung können das fibrinolytische Mittel und die Verbindung getrennt verpackt werden, wie in zwei Behältern, oder zusammen als Pulver gefriergetrocknet und in einem einzelnen Behälter bereitgestellt werden.
  • Wenn beide Mittel in Lösungsform bereitgestellt werden, können sie in einem Infusions/Injektions-System zur gleichzeitigen Verabreichung oder in einer Tandem-Anordnung enthalten sein. Zum Beispiel kann der Inhibitor der Blutplättchenaggregation in einer i. v. injizierbaren Form oder in einem in Reihe über ein Röhrchen mit dem fibrinolytischen Mittel in einem zweiten Infusionsbeutel verbundenen Infusionsbeutel sein. Bei Verwendung eines solchen Systems kann der Patient eine anfängliche Injektion des Bolustyps oder Infusion des Verbindungsinhibitors, gefolgt von einer Infusion des fibrinolytischen Mittels erhalten.
  • Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch ihre Fähigkeit untersucht, die Bindung von 3H-SK&F 107260, eines bekannten Fibrinogenantagonisten, an den GPIIb-IIIa-Rezeptor zu hemmen; ihre Fähigkeit, die Blutplättchenaggregation in vitro zu hemmen, und ihre Fähigkeit, die Thrombenbildung in vivo zu hemmen.
  • Hemmung der durch RGD verursachten GPIIb-IIIa-Bindung
  • Die Hemmung der durch RGD verursachten GPIIb-IIIa-Bindung wurde durch Untersuchen der Fähigkeit der Verbindungen, die Bindung von 3H-SK&F 107260, ein bekannter RGD-Fibrinogen-Antagonist, an den GPIIb-IIIa-Rezeptor zu hemmen, gemäß dem in WO 93/00095 (PCT/US/92/05463) offenbarten Verfahren, gezeigt.
  • Hemmung der Blutplättchenaggregation
  • Die Hemmung der Blutplättchenaggregation wurde gemäß dem in WO 93/00095 (PCT/US/92/05463 ) offenbarten Verfahren gezeigt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Aggregation von menschlichen Blutplättchen, die mit ADP stimuliert wurde, mit einem IC50-Wert von etwa 0,001 bis etwa 150 μmol/l. Bevorzugte Verbindungen weisen einen IC50-Wert von weniger als 0,1 μmol/1 auf.
  • Um die Stabilität der Verbindungen gegenüber Plasmaproteasen zu untersuchen, wurden die Verbindungen 3 Std. (und nicht 3 min) in PRP vor Zugabe des Agonisten inkubiert.
  • In vivo-Hemmung der Blutplättchenaggregation
  • Die in vivo Hemmung der Blutgerinnselbildung wird unter Aufzeichnen der systemischen und hämodynamischen Wirkungen der Infusion der Verbindungen in betäubten Hunden gemäß den in Aiken et al., Prostaglandins, 19, 629 (1980) beschriebenen Verfahren gezeigt.
  • Die folgenden Beispiele sind zur Veranschaulichung der Herstellung und Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Viele andere Ausführungsformen sind ohne weiteres zu erkennen und für den Fachmann verfügbar.
  • Beispiele
  • In den Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius. Die Massenspektren wurden unter Verwendung von schnellem Atombeschuss (FAB) oder Elektrospray (ES)-Ionisation durchgeführt. Schmelzpunkte wurden mit einer Thomas-Hoover-Kapillar-Schmelzpunktapparatur gemessen und sind nicht korrigiert.
  • NMR wurden bei 250 MHz unter Verwendung eines Bruker AM 250-Spektrometers aufgezeichnet, wenn nicht anders angegeben. Die chemischen Verschiebungen sind in ppm (δ) feldabwärts von Tetramethylsilan angegeben. Multiplizitäten für die NMR-Spektren sind als s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett, dd = Dublett von Dubletts, dt = Dublett von Tripletts usw. angegeben, und br gibt ein breites Signal an. J gibt die NMR-Kupplungskonstante in Hertz an.
  • Diazald® ist N-Methyl-N-nitroso-p-toluolsulfonamid und ein eingetragenes Warenzeichen von Alrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin. Celite® ist ein Filterhilfsmittel, bestehend aus säuregewaschenem Diatomeensiliciumdioxid und ein eingetragenes Warenzeichen von Mansville Corp., Denver, Colorado. Florisil® ist ein aktivierter Magnesiumsilicat-Chromatographieträger und ein eingetragenes Warenzeichen von Floridon Co., Pittsburgh, Pennsylvania. Analtech Kieselgel GF und EM-Kieselgeldünnschichtplatten wurden für Dünnschichtchromatographie verwendet. Sowohl Flash- als auch Gravitationschromatographie wurden auf Merck 60 (230 – 400 mesh)-Kieselgel durchgeführt. ODS bezieht sich auf mit Octadecylsilyl derivatisierten Kieselgel-Chromatographieträger. AN/W-TFA gibt ein isokratisches Eluentensystem mit dem angegebenen Prozentsatz von Acetonitril in Wasser mit 0,1 % TFA an. 5 μm Apex-ODS gibt einen mit Octadecylsilan derivatisierten Kieselgelträger mit einer nominalen Teilchengröße von 5 μm an, hergestellt von Jones Chromatogaphy, Littleton, Colorado. YMC ODS-AQ® ist ein ODS-Chromatographieträger und ist ein eingetragenes Warenzeichen von YMC Co. Ltd., Kyoto, Japan. PRP-1® ist ein polymerer (Styrol-Divinylbenzol)-Chromatographieträger und ein eingetragenes Warenzeichen von Hamilton Co., Reno, Nevada.
  • Die folgenden Verfahren sind veranschaulichend für das Verfahren zur Herstellung bestimmter geeigneter Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Herstellung 1
  • Herstellung von 3-(4-Pyridyl)propanamin
  • a) N-[3-(4-Pyridyl)propyl]phthalimid
  • Diethylazodicarboxylat (4,4 g, 25,4 mmol) wurde in trockenem THF gelöst und zu einer Lösung von 3-(4-Pyridyl)propanol (3,18 g, 23,18 mmol), Triphenylphosphin (12,3 g, 46,9 mmol) und Phthalimid (3,6 g, 24,5 mmol) in trockenem THF (50 ml) getropft. Das Gemisch wurde 3,5 Std. bei RT gerührt, konzentriert und der Rückstand in Ether aufgenommen und filtriert. Der Filterrückstand wurde in Hexan/Essigsäureethylester/Chloroform (40 : 30 : 30) aufgenommen und flashchromatographiert (Kieselgel, 30 : 35 : 35 Hexan : Essigsäureethylester : Chloroform) (3 1), wobei die Titelverbindung (3,3 g, 54 %) erhalten wurde.
  • 1H NMR (90 MHz, CDCl3) δ 8.44 (m, 2H), 7.71 (m, 4H), 7.13 (d, 2H), 3.70 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.05 (m, 2H)
  • b) 3-(4-Pyridyl)propanamin
  • Die Verbindung von Herstellung 1(a) (2,1 g, 7,7 mmol) wurde in Ethanol gelöst, mit wasserfreiem Hydrazin (0,3 ml, 9,5 mmol) behandelt, über Nacht gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde über Nacht mit Hydrazin in Ethanol behandelt, konzentriert und der Rückstand in Chloroform aufgenommen und konzentriert, wobei die Titelverbindung (1,1 g, quant.) erhalten wurde.
  • 1H NMR (90 MHz, CDCl3) 6 8.45 (d, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 3.38 (q, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.86 (m, 2H).
  • Herstellung 2
  • Herstellung von 5-(Benzloxycarbonylamino)pentanamin
  • Zu einer Suspension von 1,5-Diaminopentandihydrochlorid (2,9 g, 16,7 mmol) in THF (100 ml) wurde 20%iges wässriges Natriumhydroxid (10,0 g, 50 mmol) bei 0°C gegeben. Eine Lösung von Benzylchlorformiat (1,7 g, 10 mmol) in THF (10 ml) wurde schnell zugetropft und das erhaltene Gemisch bei RT gerührt. Nach 1 Std. wurde die organische Schicht abgetrennt und konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der in Essigsäureethylester (200 ml) gelöst wurde. Diese Lösung wurde mit Wasser (3 × 50 ml) extrahiert, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Der Rückstand wurde wieder in Ether (50 ml) gelöst und 1,0 mol/l etherischer Chlorwasserstoff (3,0 ml) zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert, in CH2Cl2 (75 ml) suspendiert und mit 5 % Natriumhydroxid (15 ml) geschüttelt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (75 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert, wobei die Titelverbindung (0,25 g, 30 %) erhalten wurde:
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15–7.4 (m, 5H), 5.15–5.4 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.05–3.2 (m, 2H), 2.55–2.7 (m, 2H), 1.2–1.5 (m, 6H).
  • Herstellung 3
  • Herstellung von 4-[N-(tert-Butoxycarbonyl-N-(propyl)aminometh]anilin
  • a) 4-[N-(tert-Butoxycarbonyl-N-(propyl)aminomethyl]-1-nitrobenzol
  • Eine Lösung von N-(Propyl)aminomethyl-1-nitrobenzol (1,8 g, 9,27 mmol), Triethylamin (1,41 g, 13,9 mmol) und Di-tert-butyldicarbonat (2,8 g, 13 mmol) in THF (60 ml) wurde 1 Std. bei RT gerührt, konzentriert und der Rückstand 1 Std. in Wasser (100 ml) gerührt. Die wässrige Phase wurde dekantiert und der Rückstand in Essigsäureethylester (300 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser (3 × 100 ml) und Salzlösung (100 ml) extrahiert, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert, wobei die Titelverbindung (2,65 g, 95 %) erhalten wurde.
  • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.2 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 4.5 (m, 2H), 3.15 (d, 2H), 1.3–1.6 (m, 9H), 0.9 (t, 3H).
  • b) 4-[N-(tent-Butoxycarbonyl)-N-(propyl)aminomethyl]anilin
  • Eine Lösung der Verbindung von Herstellung 3(a) (2,7 g, 9,2 mmol) in Ethanol (100 ml), die 10 % Palladium auf Aktivkohle (0,4 g) enthielt, wurde bei 2,76 bar hydriert. Nach 30 min wurde das Gemisch filtriert und konzentriert, wobei die Titelverbindung (2,4 g, 100 %) erhalten wurde.
  • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.0–7.3 (m, 3H), 6.6 (d, 1H), 4.3 (m, 2H), 3.6 (br, 2H), 3.1 (m, 2H), 1.4–1.6 (m, 9H), 0.9 (t, 3H).
  • Herstellung 4
  • Herstellung von 3-[4-[N-(tert-Butoxycarbonyl)piperidinyl]propanamin
  • a) 3-[4-[N-(tert-Butoxycarbonyl)piperidinyl]]propanol
  • 3-(4-Pyridyl)propanol (10,40 g, 75,8 mmol) wurde in Eisessig gelöst, Platinoxid (1 g) zugegeben und das Gemisch unter Schütteln 6 Std. hydriert (3,45 bar). Das Gemisch wurde durch Celite® filtriert, konzentriert und zweimal aus Toluol konzentriert. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck getrocknet, in CH2Cl2 (150 ml gelöst und mit Triethylamin (10,2 g, 100,7 mmol) und dann mit Di-tert-butyldicarbonat (18,0 g, 82,5 mmol) behandelt. Der Reaktionsansatz wurde 2 Std. gerührt, konzentriert und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und hintereinander mit Wasser, 1 n Salzsäure (2 x), Wasser und 1 n Natriumhydrogencarbonat (2 ×) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und konzentriert und der Rückstand durch Flashchromatographie (Kieselgel, Chloroform; 5 : 95 Methanol : Chloroform) gereinigt, wobei die Titelverbindung (12,87 g, 68,7 %) erhalten wurde: DC Rf 0,78; (Kieselgel 9 : 1 Chloroform : Methanol); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.08 (m, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 1.80–0.90 (m), 1.43 (s, 9H).
  • b) N-[3-[4-[N-(tent-Butoxycarbonyl)piperidinyl]]propyl]phthalimid
  • Die Verbindung von Herstellung 4(a) (2,0 g, 8,22 mmol) wurde in trockenem THF (100 ml) mit Phthalimid (1,52 g, 10,34 mmol) und Triphenylphosphin (2,22 g, 8,46 mmol) gelöst. Diethylazodicarboxylat (1,65 g, 9,53 mmol) wurde in trockenem THF gelöst und langsam zum Alkohol-Reaktionsgemisch gegeben. Der Reaktionsansatz wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Hexan : Essigsäureethylester (9 : 1) aufgenommen und flashchromatographiert (Kieselgel, 10%; 20% Essigsäureethylester/Hexan), wobei die Titelverbindung (2,0 g, 60,6 % erhalten wurde. DC Rf 0,78 (Kieselgel 9 : 1 Chloroform : Methanol); 1H NMR (90 MHz, CDCl3) δ 8.05–7.65 (m, 4H), 4.40 (br. d., 2H), 3.72 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 1.0–2.0 (m), 1.50 (s., 9H)
  • c) 3-[4-[N-(tert-Butoxycarbonyl)piperidinyl]]propanamin
  • Die Verbindung von Herstellung 4(b) (2,0 g, 5,42 mmol) wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Wasserfreies Hydrazin (Überschuß) wurde zugegeben und die Lösung über Nacht gerührt, konzentriert und der Rückstand in Chloroform aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, wobei die Titelverbindung (863,5 mg, 65,7 %) erhalten wurde. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 4.05 (br. d., 2H), 3.00 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.2–0.90 (m), 1.45 (s, 9H); TLC Rf 0.63 (3 : 1 : 1 n-BuOH : HOAc : Wasser).
  • Herstellung 5
  • Herstellung von 2-[1-[4-(Benzoxycarbonyl)piperazinyl]]ethanamin und 2-[1-[4-(Benzyloxycarbonyl)piperazinl]]-N-methylethanamin
  • a) 2-[1-[4-(Benzyloxycarbonyl)piperazinyl]]ethanamin
  • 2-(1-Piperazinyl)ethylamin wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Tet. Lett., 27, 4391 (1986) geschützt. Eine Lösung von tert-Butylchlordiphenylsilan (7,8 ml, 30 mmol) in Acetonitril (10 ml) wurde zu einer Lösung von 2-(1-Piperazinyl)ethylamin (4,0 ml, 31 mmol) und Triethylamin (6,3 ml, 45 mmol) in Acetonitril (20 ml), gerührt bei 10°C, getropft. Das Gemisch wurde 2 Std. bei RT gerührt, auf 10°C abgekühlt und mit Triethylamin (6,3 ml, 45 mmol) und einer Lösung von Benzylchlorformiat (4,3 ml, 30 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 2 Std. bei RT gerührt, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde in 80 % Essigsäure (100 ml) über Nacht gerührt, in Salzlösung gegossen und mit Essigsäureethylester gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht, mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und konzentriert, wobei die Titelverbindung (1,1 g, 14 %) erhalten wurde.
  • 1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.43 (6H, m), 2.80 (2H, m), 3.52 (4H, m), 5.14 (2H, s), 7.38 (5H; s).
  • b) 2-[1-[4-(Benzyloxycarbonyl)piperazinyl]]-N-methylethanamin
  • Ameisensäure (0,5 ml, 12,2 mmol) wurde über eine Spritze zu Essigsäureanhydrid (1,0 ml, 9,8 mmol) bei 10°C getropft. Das Gemisch wurde 10 min gerührt und 2 Std. auf 50°C erwärmt. Das Gemisch wurde auf RT abgekühlt, wasserfreies THF (10 ml) zugegeben, gefolgt von der Verbindung von Herstellung 5(a) (1,0 g, 3,8 mmol), gelöst in THF. Das Gemisch wurde 2,5 Std. bei RT gerührt, konzentriert und der Rückstand in THF (25 ml) gelöst und auf 10°C abgekühlt. 1,0 mol/l Bormethylsulfid (1 ml, 10 mmol), gelöst in THF (10 ml) wurde bei 10°C zugetropft. Das Gemisch wurde gerührt, bis die Gasentwicklung aufhörte und 2 Std. unter Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, vorsichtig mit gesättigtem methanolischem Chlorwasserstoff (20 ml) behandelt und 1 Std. unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde konzentriert, wobei die Titelverbindung (400 mg, 40 %) erhalten wurde.
  • MS(ES) m/e 278.0 [M + H]+; 1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.68–3.92 (15H, m), 5.15(2H, s), 7.37 (5H, s)
  • Herstellung 6
  • Herstellung von 6-(tert-Butoxycarbonylamino) hexyl
  • Eine Lösung von 1,6-Diaminohexan (14 g, 0,12 mol) in Ethanol (500 ml) wurde mit einer Lösung von Di-tert-butylcarbonat (23 g, 0,1 mol) in Ethanol (500 ml) gemischt und über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, konzentriert und der Rückstand mit einem Gemisch von Ether (200 ml) und Wasser (50 ml) geschüttelt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Ether (50 ml) extrahiert und die organische Phase hintereinander mit Salzlösung, kalter 0,4 n Salzsäure (150 ml) und Wasser (2 x 100 ml) extrahiert. Der pH-Wert des sauren Extrakts wurde mit 1 n Natriumhydroxid auf 12 – 13 gebracht und zweimal mit Ether (50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert, wobei die Titelverbindung (13,16 g, 49 %) erhalten wurde. DC Rf 0,53 (Kieselgel 60 F254, 15 : 3 : 2 2-Butanol : Ameisensäure : Wasser);
    MS(ES) m/e 217.0; 1NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.57 (br s, 1H), 3.10–3.12 (m 2H), 2.68–2.71 (m 2H), 1.84 (br s 2H), 1.44–1.48 (br s 9H), 1.32–1.34 (br s 8H).
  • Herstellung 7
  • Herstellung von 4-(tert-Butoxycarbonylamino)amin
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 6 außer Ersetzen von 1,4-Diaminobutan durch 1,6-Diaminohexan, ergab die Titelverbindung (2,5 g, 26 %): DC Rf 0,39 (Kieselgel 60 F254, 15 : 3 : 2 2-Butanol : Ameisensäure : Wasser); MS(ES) m/e 189.0.
  • Herstellung 8
  • Herstellung von 2-(Amino)pyridin-4-ethanamin-Dihydrochlorid
  • a) Methyl-2-(acetamido)pyridin-4-carboxylat
  • Zu 2-(Acetamido)pyridin-4-carbonsäure (25 g, 139 mmol) wurde eine gesättigte Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in Methanol (600 ml) gegeben. Die wolkige Suspension wurde 16 Std. bei RT gerührt und 24 Std. unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde konzentriert, in Chloroform gelöst, mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert, wobei die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (17,86 g, 84 %) erhalten wurde. DC Rf 0,55 (5 % Methanol/Chloroform); 1H NMR (CDCl3) δ 3.96 (3H, s), 4.80 (2H, s), 7.12 (1H, J =5 Hz, d), 7.19 (1H, s), 8.10 (1H, d, J =5 Hz).
  • b) 2-(Amino)pyridin-4-methanol
  • Zu der Verbindung von Herstellung 8(a) (15,14 g, 100 mmol) in trockenem THF (300 ml) wurde unter Rühren bei 0°C unter Argon eine Lösung von 1 n Lithiumaluminiumhydrid in THF (200 ml, 200 mmol) innerhalb 1 Std. getropft. Nach der Zugabe wurde das Eisbad entfernt und der Reaktionsansatz 1 Std. bei RT gerührt. Der Reaktionsansatz wurde auf 0°C abgekühlt und vorsichtig mit Essigsäureethylester (50 ml), gefolgt von Wasser (8 ml), 15 %igem Natriumhydroxid (8 ml) und Wasser (22 ml) abgeschreckt. Nach 15 min wurde die erhaltene Suspension filtriert und das Filter gründlich mit einer Lösung von 20% Methanol/Chloroform (200 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand durch Flashchromatographie (Kieselgel, 10% Methanol/Chloroform) gereinigt, wobei die Titelverbindung (9,60 g, 77%) in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurde. DC Rf 0,17 (5 % Methanol/Chloroform). 1H NMR (CD3OD) δ 4.55 (2H, s), 4.88 (3H, s), 6.62 (1H, d, J =5Hz), 6.65 (1H, s), 7.88 (1H, d, J =5 Hz).
  • c) 2-Amino-4-(brommethyl)pyridin
  • Zur Verbindung von Herstellung 8(b) (9,40 g, 76 mmol) wurde 48%ige Bromwasserstoffsäure (75 ml) gegeben. Die Lösung wurde 16 Std. unter Argon auf 100°C erwärmt, konzentriert und unter Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung in Form eines grauweißen Feststoffs erhalten wurde, der ohne Reinigung in der nächsten Umsetzung verwendet wurde.
  • d) Methyl-3-[(2-(amino)pyrid-4-yl]-2-(methoxycarbonyl)propionat
  • Zu einer gerührten Lösung von Dimethylmalonat (20 ml, 175 mmol) und Natriummethoxid (25 Gew.% in Methanol, 35 ml, 162 mmol) in trockenem Methanol (100 ml) wurde bei 0°C auf einmal die Verbindung von Herstellung 8(c) (18,67 g, 70 mmol) gegeben. Nach 5 min wurde das Reaktionsgemisch auf RT erwärmt. Das Gemisch wurde 4 Std. gerührt, mit Essigsäure angesäuert und konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, 3% Methanol/Chloroform) gereinigt, wobei die Titelverbindung (11,00 g, 66%) in Form eines Öls erhalten wurde, das sich unter Vakuum verfestigte. DC Rf 0,46 (5% Methanol : Chloroform). 1H NMR (CDCl3) δ 3.10 (2H, d, J =8 Hz), 3.69 (1H, t), 3.73 (6H, s), 4.51 (2H, br s), 6.38 (1H, s), 6.50 (1H, d, J =5 Hz), 8.01 (1H, d, J =5 Hz).
  • e) 2-(Aminopyridin)-4-propionsäure-Hydrochlorid
  • Zur Verbindung von Herstellung 8(d) (11,0 g, 46 mmol) wurde konzentrierte Salzsäure (100 ml). gegeben. Der Reaktionsansatz wurde 16 Std. auf 100°C erwärmt und konzentriert, wobei die Titelverbindung (9,36 g, 100%) in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurde.
  • f) Methyl-2-(amino)pyridin-4-propionat
  • Zur Verbindung von Herstellung 8(e) (8,36 g, 41 mmol) wurde eine gesättigte Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in Methanol (300 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 3 Tage bei RT gerührt, konzentriert und unter Vakuum getrocknet. Der verbliebene Feststoff wurde in Chloroform gelöst, mit gesättigtem Natriumcarbonat, Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert, wobei die Titelverbindung (7,40 g, 100%) erhalten wurde. DC Rf 0,44 (5% Methanol/Chloroform).
  • 1H NMR (CDCl3) δ 2.72 (4H, m), 3.70 (3H, s), 4.69 (2H, br s), 6.38 (1H, s), 6.52 (1H, d, J =5 Hz), 8.01 (1H, d, J =5 Hz).
  • g) Methyl-2-(acetamido)pyridin-4-propionat
  • Zu einer gerührten Lösung der Verbindung von Herstellung 8(f) (7,40 g, 41 mmol) in THF (200 ml) wurde Natriumhydrogencarbonat (4,5 g, 53,6 mmol) gegeben, gefolgt von Essigsäureanhydrid (5 ml, 53 mmol). Nach 16 Std. Rühren wurde der Reaktionsansatz mit Essigsäureethylester verdünnt, mit gesättigtem Natriumcarbonat, Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, 3% Methanol/Chloroform) gereinigt, wobei die Titelverbindung (9,02 g, 98%) erhalten wurde. DC Rf 0,27 (60% Essigsäureethylester/Hexan) 1H NMR (CDCl3) δ 2.22 (3H, s), 2.70 (2H, t), 3.0 (2H, t), 3.72, (3H, s), 6.98 (1H, d, J =5 Hz), 8.20 (1H, s), 8.24 (1H, d, J =5 Hz), 9.88 (1H, br s).
  • h) 2-(Acetamido)pyridin-4-propionsäure
  • sZu einer gerührten Lösung der Verbindung von Herstellung 8(g) (9,0 g, 40 mmol) in Dioxan (150 ml) wurde 1 n Natriumhydroxid (80 ml) getropft. Nach 5 Std. Rühren wurde der Reaktionsansatz mit 1 n Salzsäure (80 ml) angesäuert und die erhaltene Lösung zu einem kleinen Volumen zum Ausfällen des Produkts konzentriert, das abfiltriert, mit einem kleinen Volumen kalten Wasser . gespült und unter Vakuum getrocknet wurde, wobei die Titelverbindung (7,83 g, 94%) erhalten wurde. DC Rf 0,32 (95 : 4 : 1 Chloroform : Methanol : Essigsäure).
  • MS(DCI/NH3) m/e 209.1 [M + H]+; 1H NMR (D6-DMSO) δ 2.08 (3H, s), 2.56 (2H, t), 3.36 (2H, br s), 6.97 (1H, d, J =5 Hz), 7.97 (1H, s), 8.18 (1H, d, J =5 Hz).
  • i) 2-[(2-Acetamido)pyrid-4-yl]-N-(methoxycarbonyl)ethanamin
  • sZu einer gerührten Lösung der Verbindung von Herstellung 8(h) (4,75 g, 23 mmol) und Triethylamin (3,8 ml, 27 mmol) in trockenem Toluol (150 ml) wurde Diphenylphosphorylazid (5,7 ml, 26 mmol) gegeben. Der Reaktionsansatz wurde 15 min bei RT gerührt, dann mit einem angebrachten Rückflußkühler hinter einer Sicherheitsscheibe auf 80°C erwärmt. Heftige Gasentwicklung trat nach 10 min auf. Der Reaktionsansatz wurde zusätzliche 30 min gerührt, das Gemisch wurde klar und die Gasentwicklung hörte auf. Methanol (5 ml, 123 mmol) wurde zugegeben und der Reaktionsansatz weitere 4 Std. bei 80°C gerührt. Das Gemisch wurde konzentrier und der Rückstand durch Flashchromatographie (Kieselgel, 3% Methanol/Chloroform) gereinigt, wobei die Titelverbindung (3,92 g, 72%) erhalten wurde. DC Rf 0,42 (5% Methanol/Chloroform).
  • MS(DCI/NH3) m/e 238.1 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3) δ 2.23 (3H, s), 2.82 (2H, t), 3.39 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.81 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 5 Hz), 8.03 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 5 Hz).
  • j) 2-(Amino)pyridin-4-ethanamin
  • Zur Verbindung von Herstellung 8(i) (3,80 g, 16 mmol) wurde eine Lösung von 6 n Salzsäure (150 ml) gegeben. Der Reaktionsansatz wurde 24 Std. auf 110°C erwärmt, unter Vakuum konzentriert und getrocknet, wobei die Titelverbindung (3,37 g, 100%) in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurde. MS(DCI) m/e 138.1 [M + H]+.
  • Herstellung 9
  • Herstellung von 2-(Hydroxy)pyridin-4-ethanamin-Hydrochlorid
  • a) 2-[(2-Methoxy)pyrid-4-yl]-N-(methoxycarbonyl)ethanamin
  • Verwendung des Verfahrens von Herstellung 8(i), außer Ersetzen der Verbindung von Herstellung 8(h) durch 2-(Methoxy)pyridin-4-propionsäure, ergab die Titelverbindung. DC Rf 0,24 (30% Essigsäureethylester/Hexan).
  • MS(DCI/NH3) m/e 211.1 [M + H]+; 1H NMR (CDCl3) 6 2.80 (2H, t), 3.49 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.82 (1H, br s), 6.66 (1H, s), 6.79 (1H, d, J =5 Hz), 8.17 (1H, d, J = 5 Hz).
  • b) 2-(Hydroxy)pyridin-4-ethanamin-Hydrochlorid
  • Verwendung des Verfahrens von Herstellung 8(j), außer Ersetzen der Verbindung von Herstellung 8(i) durch die Verbindung von Herstellung 9(a), ergab die Titelverbindung. MS(DCI/NH3) m/e 139.1 [M + H]+.
  • Herstellung 10
  • Herstellung von 4-[2-[N-(tert-Butoxycarbonyl)aminoethyl]]piperidin
  • a) 4-[[2-(tert-Butoxycarbonyl)amino]ethyl]pyridin
  • Eine Lösung von Pyridin-4-ethanamin (1,54 g, 12,6 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurde bei 0°C mit Di-tert-butyldicarbonat (2,75 g, 12,6 mmol) und Triethylamin (1,76 ml, 12,6 mmol) behandelt und 3 Tage bei RT gerührt. Das Gemisch wurde mit Chloroform verdünnt, mit 5% Natriumcarbonat gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, 80% Essigsäureethylester/Hexan) gereinigt, wobei die Titelverbindung (1,01 g, 36%) erhalten wurde.
  • 1H NMR (90 M Hz, CDCl3) δ 8.53 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 5.77 (br s, 1H), 3.40 (d of t, 2H, J = 6.0, 7.5 Hz), 2.83 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.45 (s, 9H).
  • b) 4-[2-[N-(tert-Butoxycarbonyl)aminoethyl]]piperidin Ein Gemisch der Verbindung von Herstellung 10(a) (1,01 g, 4,54 mmol) und Platinoxid (150 mg) in Ethanol wurde 4 Std. unter Wasserstoff bei RT geschüttelt. Zusätzliche 1 n Salzsäure (4 ml) und Platinoxid (100 mg) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 Std. bei RT mit Wasserstoff geschüttelt und dann bei neutralem pH-Wert (eingestellt mit 5%igem Natriumcarbonat) unter Argon 18 Std. stehengelassen. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite® entfernt und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde zweimal aus Methanol : Toluol konzentriert, in Chloroform aufgenommen, filtriert und konzentriert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die ohne Reinigung verwendet wurde.
  • Herstellung 11
  • Herstellung von N-Methzl-2-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)ethanamin-Dihydrochlorid
  • a) N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-methyl-2-(1-methylpyrid-4-yl)ethanamin
  • Ein Gemisch von N-Methyl-2-(pyrid-4-yl)ethanamin (4,1 g, 30 mmol), Di-tertbutyldicarbonat (26,2 g, 120 mmol) und Triethylamin (15,2 g, 150 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde 16 Std. gerührt, konzentriert und der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselgel, 5% Methanol : Dichlormethan), wobei die Titelverbindung (4 g, 56%) erhalten wurde.
  • b) N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-methyl-2-(1-methyl-4-pyridinium)ethanaminjodid
  • Ein Gemisch der Verbindung von Herstellung 11(a) (2 g, 10 mmol) und Jodmethan (21,2 g, 150 mmol) in Acetonitril (30 ml) wurde 2 Std. unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand in Dichlormethan gelöst, mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether behandelt, wobei die Titelverbindung (3,0 g, 79%) in Form eines gelben Feststoffs erhalten wurde. MS(ES) m/e 251 [M – I]+.
  • c) N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-methyl-2-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)ethanamin-Dihydrochlorid
  • Die Verbindung von Herstellung 11(b) (0,95 g, 25 mmol) wurde in Methanol (30 ml) gelöst, mit Natriumborhydrid (0,38 g, 10 mmol) behandelt und 2 Std. gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert, in Wasser gelöst und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), konzentriert und der Rückstand mit 4 n Chlorwasserstoff in Dioxan (5 ml) über Nacht behandelt. Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand mit Toluol azeotrop destilliert. Der erhaltene Feststoff wurde mit Ether verrieben, wobei die Titelverbindung (0,5 g, 89%) erhalten wurde.
  • Herstellung 12
  • Herstellung von 3-[N-(tert-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]propionaldehyd
  • Zu einer gerührten Lösung von Oxalylchlorid (2 ml, 22 mmol) in trockenem Dichlormethan (50 ml) bei –78°C unter Argon wurde eine Lösung von Dimethylsulfoxid (3,4 ml, 44 mmol) in Dichlormethan (10 ml) getropft. Nach 2 min. wurde eine Lösung von 3-[N-(tert-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]propanol (4,86 g, 20 mmol) in Dichlormethan (10 ml) innerhalb 5 min zugetropft. Nach zusätzlichen 15 min bei –78°C wurde Triethylamin (14 ml) zugetropft. Nach 5 min wurde der Reaktionsansatz eine dicke weiße Aufschlämmung und wurde auf RT erwärmt und 16 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit kalter 1 n Salzsäure und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentrier. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, 30% Essigsäureethylester/Hexan) gereinigt, wobei die Titelverbindung (4,18 g, 87%) erhalten wurde. DC Rf 0,40 (30% Essigsäureethylester/Hexan); 1H NMR (CDCl3) δ 0.95–1.80 (7H, m), 1.48 (9H, s), 2.40–2.90 (4H, m), 4.14 (2H, br dt), 9.88 (1H, t).
  • Herstellung 13
  • Herstellung von 2-[2-(Amino)pyrid-4-yl-N-methylethanamin
  • a) 2-[2-(Amino)pyrid-4-yl]-N-formyl-N-methylethanamin
  • Zu einer gerührten Lösung der Verbindung von Herstellung 8(j) (1,5 g, 7,1 mmol) in 1 n Natriumhydroxid (14,3 ml), Wasser (15 ml) und THF (30 ml) wurde eine Lösung von 4-Nitrophenylformiat (1,3 g, 7,8 mmol) in THF (15 ml) getropft. Nach 16 Std. Rühren wurde der Reaktionsansatz konzentriert und der Rückstand durch Flashchromatographie (Kieselgel, 15 : 85 : 0,1 Methanol/Chloroform : Ammoniumhydroxid) gereinigt, wobei die Titelverbindung (1,14 g, 96%) in Form eines leicht gelblichen Feststoffs erhalten wurde. DC Rf 0,32 (90 : 10 : 0,1, Chloroform : Methanol : Ammoniumhydroxid); 1H NMR (CDCl3) δ 2.77 (2H, t), 3.57 (2H, dt), 4.84 (2H, br s), 6.47 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 6 Hz), 6.94 (1H, br s), 8.0 (1H, d, J = 6 Hz), 8.21 (1H, s).
  • b) 2-[2-(Amino)pyrid-4-yl]-N-methylethanamin
  • Zu einer gerührten Lösung der Verbindung von Herstellung 13(a) (0,5 g, 3 mmol) in trockenem THF (30 ml) wurde bei 0°C unter Argon eine Lösung von 1 n Lithiumaluminiumhydrid in THF (20 ml, 20 mmol) getropft. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT erwärmt und 16 Std. unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf 0°C wurde der Reaktionsansatz vorsichtig mit Essigsäureethylester (2 ml), Wasser (0,8 ml), 15%igem Natriumhydroxid (0,8 ml) und Wasser (2,3 ml) abgeschreckt. Die erhaltene Suspension wurde 15 min gerührt, durch Celite® filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, 75 : 25 : 0,1 Chloroform : Methanol : Ammoniumhydroxid) gereinigt, wobei die Titelverbindung (0,30 g, 66 %) erhalten wurde. DC Rf 0,16 (80 : 20 : 0,1, Chloroform : Methanol : Ammoniumhydroxid);
  • 1H NMR (CDCl3) δ 2.45 (3H, s), 2.82 (4H, dt), 4.95 (3H, br s), 6.53 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 6 Hz).
  • Herstellung 14
  • Herstellung von 4-[N-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl]but-1-in
  • Ein Gemisch von Butin-1-yl-4-tosylat (0,4 g, 1,7 mmol), N-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin (0,28 g, 1,5 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (0,15 g, 1,7 mmol) in Dimethylformamid (7 ml) wurde gerührt und auf 80°C erwärmt. Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert, wobei die Titelverbindung (0,38 g) als Öl erhalten wurde; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.45 (m, 4H), 2.60 (t, 2H), 2.42 (m, 4H), 2.38 (t, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.98 (s, 9H).
  • Herstellung 15
  • Herstellung von N- tert-Butoxycarbonyl)-4,4'-biiperidin
  • 4,4'-Bipiperidin-Dihydrochlorid (2,5 g, 10 mmol) wurde in Wasser (10 ml) gelöst und mit 5 n Natriumhydroxid auf pH-Wert 8 – 9 eingestellt, mit 120 ml Ethanol verdünnt und bei RT gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Di-tert-butyldicarbonat (2,4 g, 11 mmol) in Ethanol (80 ml) auf einmal behandelt und das Gemisch bei RT gerührt, wobei 5 n Natriumhydroxid periodisch zugegeben wurde, um den pH-Wert auf 8 – 9 zu halten. Nach 5 Std. wurde das Gemisch konzentriert und der Rückstand in einem Gemisch aus 1 : 1 Ether : Wasser (100 ml) gelöst und der pH-Wert mit 5 n Natriumhydroxid auf 12 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Ether extrahiert und die organische Phase hintereinander mit Salzlösung, verdünnter Zitronensäure und Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 5 n Natriumhydroxid auf pH-Wert 12 – 13 eingestellt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), zu einem klaren Öl konzentriert und im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung (1,7 g, 63%) in Form eines Feststoffs erhalten wurde. DC Rf 0,4 (Kieselgel 60 F254, 15 : 3 : 2 2- Butanol : Ameisensäure : Wasser); MS (ES) m/e 268.3 [M + H]+.
  • Herstellung 16
  • Herstellung von (R,S)-8-[[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]amino]carbonyl]-1,2,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenyleth)-3H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure-Dihydrochlorid
  • a) tert-Butyl-3-nitro-4-[N-(2-phenylethyl)aminomethyl]benzoat und tert-Butyl-3-nitro-4-[N-(tert-butoxycarbonyl)-N-(2-phenylethyl)aminomethyl]benzoat
  • Eine Lösung von tert-Butyl-4-brommethyl-3-nitrobenzoat [hergestellt mit dem Verfahren in Int. J. Peptide Res., 36, 31 (1990)] (1,6 g, 0,005 mol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde innerhalb 15 min zu einer Lösung von Phenethylamin (1,89 g, 0,015 mol) in CH2Cl2 (50 ml) getropft. Das Gemisch wurde 24 Std. bei Raumtemperatur unter Argon gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in THF (50 ml) gelöst und mit einer Lösung von Triethylamin (2,5 g, 0,025 mol) und Di-tert-butyldicarbonat (4,4 g, 0,02 mol) in THF (50 ml) behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit Essigsäureethylester : Hexan (15 : 85) verrieben, wobei die Titelverbindung (0,87 g, 37%) erhalten wurde. Schmp. 110–113°C.
  • Das Filtrat wurde chromatographiert (Kieselgel, Essigsäureethylester : Hexan 15 : 85), wobei zusätzliche Verbindung (0,5 g, 21%) erhalten wurde. Schmp. 113–115°C.
  • b) tert-Butyl-3-amino-4-[N-(tert-butoxycarbonyl)-N-(2-phenylethyl)aminomethyl]benzoat
  • Ein Gemisch der Verbindung von Herstellung 16(a) (1,3 g, 0,0028 mol), Ethanol (125 ml) und 10% Pd/C (0,32 g) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (2,76 bar) 50 min geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. Schmp. 105–106°C.
  • c) tert-Butyl-(E/Z)-3-[2-(1,4-dimethoxy-l,4-dioxo-2-butenyl)amino]-4-[N-(tertbutoxycarbonyl)-N-(2-phenylethyl)aminomethyl]benzoat
  • Eine Lösung der Verbindung von Herstellung 16(b) (1,15 g, 0,0027 mol) in Methanol (50 ml) wurde mit Dimethylacetylendicarboxylat (0,45 g, 0,0032 mol) behandelt und die erhaltene Lösung unter Argon 1 Std. unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand chromatographiert (Kieselgel, Essigsäureethylester : Hexan 20 : 80), wobei die Titelverbindung (1,3 g, 85%) erhalten wurde.
  • d) tert-Butyl-(R,S)-3-[2-(1,4-dimethoxy-1,4-dioxo-2-butyl)amino]-4-[N-(tertbutoxycarbonyl)-N-(2-phenylethyl)aminomethyl]benzoat
  • Eine Lösung der Verbindung von Herstellung 16(c) (1,3 g, 0,0023 mol) in Methanol (100 ml), die 10% Pd/C (0,38 g) enthielt, wurde in einer Wasserstoffatmosphäre (2,76 bar) 4,5 Std. geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
  • e) Methyl-(R,S)-8-carboxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
  • Eine Lösung der Verbindung von Herstellung 16(d) (1,3 g, 0,003 mol) in CH2Cl2 (50 ml) und TFA (50 ml) wurde über Nacht unter Argon bei Raumtemperatur gehalten. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der rohe (R,S)-3-[2- (1,4-Dimethoxy-l,4-dioxo-2-butyl)amino]-4-[N-(2-phenylethyl)aminomethyl]benzoesäure enthielt. Der Rückstand wurde in wasserfreiem Methanol (70 ml) gelöst, mit methanolischem Natriummethoxid (1,6 ml, 0,007 mol) behandelt und 8 Std. unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde 14 Std. bei Raumtemperatur gehalten, mit 1 n HCl in Diethylether (7,5 ml) behandelt, im Vakuum konzentriert, mit Methanol (3 × 20 ml) behandelt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol : CH2Cl2 : Essigsäure (10 : 90 : 0,4, 15 ml) gelöst, filtriert und chromatographiert (Kieselgel, Methanol : CH2Cl2 : Essigsäure 10 : 90 : 0,4), wobei die Titelverbindung (0,66 g, 70%) erhalten wurde.
  • Der Feststoff wurde in CH2Cl2 (30 ml) gelöst und mit 1 n HCl in Diethylether (3 ml) behandelt, wobei Methyl-(R,S)-8-carboxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-acetat-Hydrochlorid erhalten wurde.
  • Herstellung 17
  • Herstellung von (R,S)-8-[[[4-(Aminoiminomethyl)-phenyl]methyl]carbonyl]-1,2,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenyleth)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigs
  • a) 4-(Aminomethyl)benzonitril
  • Eine Lösung von 4-Aminobenzonitril (5,91 g, 50 mmol) und TFA (0,19 ml, 2,5 mmol) in trockenem destilliertem Triethylorthoformiat (100 ml) wurde unter Argon unter Rückfluß erhitzt. Nach 0,5 Std. unter Rückfluß wurde die gelbe Lösung im Vakuum zur Trockne konzentriert, wobei ein gelbes Öl verblieb, das bei Trocknen im Hochvakuum kristallisierte. Der Feststoff wurde in absolutem EtOH (100 ml) gelöst, unter Argon auf 0°C abgekühlt und NaBH4 (5,68 g, 150 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde innerhalb 0,5 Std. auf Raumtemperatur erwärmt und unter Rückfluß erhitzt. Nach 1 Std. wurde das dicke Gemisch im Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen H2O (100 ml) und Et2O (100 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit Et2O extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und zu einem gelben Feststoff konzentriert. Der Feststoff wurde durch Chromatographie (Kieselgel, 30% EtOAc/Hexan) gereinigt, wobei die Titelverbindung in Form eines schwachgelben Feststoffs (6,10 g, 92%) erhalten wurde. DC Rf 0,45 (Kieselgel, 30% EtOAc/Hexan); 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, 2H), 6.55 (d, 2H), 4.39 (br s, 1H), 2.88 (s, 3H); IR (CHCl3) 3460, 2220, 1610, 1528, 1337, 1176, 823 cm–1; MS(ES) m/e 133.0 [M + H]+.
  • b) 4-Aminomethyl-(N-tert-benzyloxycarbonyl)benzamidin
  • Eine Lösung von Trimethylaluminium in Toluol (2,0 mol/l, 51 ml, 102 mmol) wurde innerhalb 4 min zu einer Suspension von pulverisiertem NH4Cl (5,46 g, 102 mmol) in trockenem Toluol (51 ml) in einem flammgetrockneten Kolben bei 0°C unter Argon gegeben. Das Eisbad wurde dann entfernt und der Reaktionsansatz bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung aufhörte (1 Std.). Die Verbindung von Herstellung 17(a) (4,49 g, 34 mmol) wurde zugegeben und der Reaktionsansatz auf 80°C erwärmt (Ölbad). Eine Gasentwicklung trat bei Erwärmen auf. Nach 23 Std. bei 80°C wurde der Reaktionsansatz auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine gerührte Aufschlämmung von Kieselgel (170 g) in CHCl3 (500 ml) gegossen, was eine signifikant exotherme Reaktion bewirkte. Das erhaltene Gemisch wurde 0,5 Std. gerührt, dann filtriert und die Filterschicht mit McOH bei 50–60°C 0,5 Std. gewaschen. Die erhaltene Substanz wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Die Substanz wurde in THF (136 ml) und H2O (34 ml) gelöst und die Lösung auf 0°C abgekühlt. 5 n NaOH (20 ml, 100 mmol) wurde zugetropft und das erhaltene zweiphasige Gemisch zusätzliche 5 min gekühlt. Benzylchlorformiat (4,85 ml, 34 mmol) wurde zugetropft und der Reaktionsansatz 0,5 Std. bei 0°C gerührt. Das THF wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit CH2Cl2, gefolgt von EtOAc, extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und zu einem grauweißen Feststoff konzentriert. Chromatographie (Kieselgel, 3 : 2 EtOAc : Hexan) ergab die Titelverbindung in Form eines grauweißen Feststoffs. (6,50 g, 67%). Zur Charakterisierung wurde eine kleine Probe aus EtOAc/Hexan umkristallisiert Schmp. 141–143°C; DC Rf 0,49 (Kieselgel, 3 : 2 EtOAc : Hexan); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.27–7.38 (m, 3H), 6.56 (d, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.28 (br s, 1H), 2.88 (s, 3H); IR (CHCl3) 3500, 3450, 3310, 1648, 1608, 1575, 1493, 1263, 1141 cm–1; MS(ES) m/e 284.2 [M + H]+.
  • c) Methyl-(R,S)-8-[[[4-[N-(benzyloxycarbonyl)aminoiminomethyl]phenyl]methylamino]carbonyl]-1,2,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
  • Die Verbindung von Herstellung 16(e) (382,4 mg, 1,0 mmol) wurde mit SOCl2 (10 ml) 15 min unter Rückfluß erhitzt und die Lösung im Vakuum zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde in trockenem Toluol (5 ml) gelöst, im Vakuum wieder konzentriert, um das restliche SOCl2 zu entfernen und in trockenem CH2Cl2 (2,5 ml) gelöst. Diese Lösung wurde innerhalb 5 min zu einer gut gerührten Lösung der Verbindung von Herstellung 17(b) (0,85 g, 3,0 mmol) und trockenem Pyridin (0,40 ml, 5 mmol) in trockenem CH2Cl2 (30 ml) bei 0°C unter Argon getropft. Das erhaltene orange-gelbe Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 1 Std. gerührt, mit EtOAc (100 ml) verdünnt und mit 5%igem NaHCO3 gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Na2SO4), konzentriert und durch Chromatographie (Kieselgel, 9 : 1 EtOAc/Toluol) gereinigt, wobei die Titelverbindung (441,6 mg, 68%) erhalten wurde. DC Rf 0,38 (Kieselgel, 9 : 1 EtOAc : Toluol);
  • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02–7.46 (m, 12H), 6.62 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.18 (d, t = 16.8 Hz, 1H), 4.85–4.93 (m, 1H), 4.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.57–3.70 (m, 2H), 3.53 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.90 (dd, J = 16.1, 6.9 Hz, 1H), 2.63–2.79 (m, 2H), 2.58 (dd, J = 16.1, 6.3 Hz, 1H); IR (CHCl3) 3160–3540 (br), 3490, 3300, 1733, 1655, 1616, 1577, 1500, 1443, 1380, 1271, 1149, 1110 cm–1; MS(ES) m/e 648.4 [M + H]+.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der pharmakologisch wirksamen Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung. Die folgenden Herstellungen veranschaulichen Verfahren und Zwischenprodukte bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Herstellung A
  • Herstellung von (R,S)-7-[[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]methylamino]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-2-(2-phenylethyll-1H-2-benzazepin-4-essigsäure .
  • a) tert-Butyl-3-Brom-4-methylbenzoat
  • Dimethylformamiddimethylacetal (48 ml, 200 mmol) wurde. innerhalb 15 min zu einer Suspension von 3-Brom-4-methylbenzoesäure (85%; 10,75 g, 42,5 mmol) in Toluol (100 ml) bei 70°C getropft. Der Reaktionsansatz wurde bei 70 – 80°C zusätzliche 0,5 Std. gerührt, dann abgekühlt, hintereinander mit Wasser und 5%igem Natriumhydrogencarbonat gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat). Das Gemisch wurde durch eine Schicht Kieselgel filtriert und die Filterschicht mit Toluol gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert, wobei die Titelverbindung (8,0 g, 69%) in Form eines gelben Öls erhalten wurde. DC (Toluol) Rf 0,68;
  • 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.44 (3H), 1.59 (s, 9H); IR (CCl4) 1715, 1368; 1297, 1255, 1170,1123, 1115 cm–1; MS(ES) m/e 273.0 [M + H]+, 271.0 [M + H]+, 214.8 (M + H – 56)+.
  • b) tert-Butyl-3-Brom-4-(brommethyl)benzoat
  • Ein Gemisch der Verbindung von A(a) (1,36 g, 5 mmol), N-Bromsuccinimid (0,98 g, 5,5 mmol) und Benzoylperoxid (61 mg, 0,25 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (25 ml) wurde unter Rückfluß erhitzt. Nach 4 Std. wurde das Gemisch abgekühlt und filtriert und das Filtrat konzentriert. Die erhaltene Substanz wurde ohne Reinigung verwendet. DC Rf 0,39 (5 : 95 Essigsäureethylester : Hexan).
  • c) tert-Butyl-3-Brom-4-[[(2-phenylethyl)amino]methyl]benzoat
  • Die Verbindung von A(b) wurde in trockenem Ether (25 ml) gelöst und Phenethylamin (1,9 ml, 15 mmol) zugegeben. Die Zugabe war leicht exotherm und der Reaktionsansatz wurde wolkig. Der Reaktionsansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, dann mit Ether (75 ml) verdünnt und hintereinander mit 5%igem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung (25 ml) gewaschen. Trocknen (Magnesiumsulfat), Konzentrieren und Kieselgelchromatographie (33 % Essigsäureethylester/Hexan) ergab die Titelverbindung (1,26 g, 65%) in Form eines schwach gelben Öls. DC Rf 0,42 (30 : 70 Essigsäureethylester : Hexan); 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10–7.40 (m, 5H), 3.90 (s, 2H), 2.70–3.00 (m, 4H), 1.59 (s, 9H); IR (CCl4) 1717, 1368, 1294, 1253, 1170, 1118 cm–1; MS(ES) m/e 390.0 [M + H]+.
  • d) tert-Butyl-3-Brom-4-[[[N-(2-phenylethyl)-N-tertbutoxycarbonyl]amino]methyl]benzoat
  • Di-tert-butyldicarbonat (845 mg, 3,88 mmol) wurde auf einmal zu einer Lösung der Verbindung von A(c) (1,26 g, 3,23 mmol) in Chloroform (16 ml) bei RT gegeben. Der Reaktionsansatz wurde 1,5 Std. bei RT, dann 0,5 Std. unter Rückfluß gerührt. Konzentrieren und Chromatographie (Kieselgel, 10% Essigsäureethylester/Hexan) ergab die Titelverbindung (1,57 g, 99%) in Form eines farblosen Öls, das sich im Vakuum verfestigte. DC Rf 0,49 (10 : 90 Essigsäureethylester : Hexan); 1H NMR (250 MHz, CDCl3) Rotameres Gemisch, Verhältnis ca. 1.5 : 1; δ 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.05–7.40 (m, 6H), 4.30–4.60 (m, 2H), 3.30–3.55 (m, 2H), 2.74–2.93 (m, 2H), 1.20–1.80 (m, 18 H); IR (CCl4) 1717, 1698, 1367, 1295, 1251, 1165, 1120 cm–1; MS(ES) m/e 490.2 [M + H]+, 436.0.
  • e) Methyl-3-methoxycarbonyl-4-[[5-(tert-butoxycarbonyl)-2-[[N-(2-phenylethyl)-N-tert(butoxycarbonyl)]amino]methyl]phenyl]-2-butenoat und Methyl-3-methoxycarbonyl-4-[[5-(tert-butoxycarbonyl)-2-[[N-(2-phenylethyl)-N-tert-butoxycarbonyl)]amino]methyl]phenyl]-3-butenoat
  • Ein Gemisch der Verbindung von A(d) (1,34 g, 2,73 mmol), Dimethylitaconat (648 mg, 4,10 mmol), Palladium(II)-acetat (30,7 mg, 0,14 mmol), Tri-o-tolylphosphin (83,2 mg, 0,27 mmol), trockenem Triethylamin (0,76 ml, 5,46 mmol) und trockenem Acetonitril (27 ml) wurde durch einen einzelnen Evakuierungs/Spülen mit Argon-Zyklus von Sauerstoff befreit, dann unter Argon unter Rückfluß erwärmt. Nach 6 Std. wurde der Reaktionsansatz abgekühlt und weiteres Palladium(II)-acetat (30,7 mg, 0,14 mmol) und Tri-o-tolylphosphin (83,2 mg, 0,27 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde durch drei Evakuierungs/Spülen mit Argon-Zyklen von Sauerstoff befreit, dann über Nacht unter Argon unter Rückfluß erhitzt (16,5 Std.). Der Reaktionsansatz wurde konzentriert und der Rückstand in Ether gelöst und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Trocknen (Magnesiumsulfat), Konzentrieren und Chromatographie (Kieselgel, 15% Essigsäureethylester/Hexan; dann 40% Essigsäureethylester/Hexan) ergab die rohe Titelverbindung als gelbes Öl. Der Rückstand wurde rückchromatographiert (Kieselgel, 25% Essigsäureethylester/Hexan), wobei die Titelverbindung (1,36 g, 88%) in Form eines hellgelben Öls erhalten wurde. Diese Substanz wurde ohne Trennung der isomeren Reaktionsprodukte verwendet.
  • f) Methyl-3-methoxycarbonyl-4-[5-(tert-butoxycarbonyl)-2-[[[N-(2-phenylethyl)-N-tertbutoxycarbonyl]amino]methyl]phenyl]butanoat
  • Die Verbindung von A(e) (1,18 g, 2,08 mmol) wurde in wasserfreiem Methanol (21 ml) gelöst und Palladium(II)-hydroxid auf Aktivkohle (0,21 g) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei RT unter H2 (3,24 bar) 2 Std. geschüttelt, dann durch Celite® abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert und wieder den gleichen Reaktionsbedingungen unterzogen. Nach weiteren 5,5 Std. wurde das Gemisch wie zuvor filtriert und das Filtrat konzentriert, wobei die Titelverbindung (1,13 g, 95%) in Form eines farblosen Öls erhalten wurde.
  • g) Methyl-(R,S)-7-carboxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-2-(2-phenylethyl)-1H-2-benzazepin-4-acetat
  • TFA (11 ml) wurde auf einmal zu einer wolkigen Lösung der Verbindung von A(f) (1,30 g, 2,28 mmol) in trockenem CH2C12 (11 ml) bei 0°C unter Argon gegeben. Die erhaltene hellgelbe Lösung wurde auf RT erwärmt, 2 Std. gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde einmal aus 1,2-Dichlorethan konzentriert, um das restliche TFA zu entfernen und Methyl-3-methoxycarbonyl-4-[5-carboxy-2-[[N-(2-phenylethyl)amino]methyl]phenyl]butanoat in Form eines schwachgrünen Öls zu erhalten.
  • Das Öl wurde in wasserfreiem Methanol (11 ml) gelöst und die Lösung unter Argon auf 0°C abgekühlt. Frisch hergestelltes 1,0 mol/l Natriummethoxid/Methanol (11 ml, 11 mmol) wurde zugegeben und das Eisbad entfernt. Die gelbe Lösung wurde innerhalb 5 min auf RT erwärmt und unter Argon unter Rückfluß erhitzt. Nach 3 Std. wurde der Reaktionsansatz in Eis gekühlt und mit Eisessig (1,3 ml, 22,8 mmol) abgeschreckt. Der Reaktionsansatz wurde mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit Essigsäureethylester rückextrahiert und die vereinigten Essigsäureethylesterschichten mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und zu einem schwachgrünen Rückstand konzentriert. Chromatographie (Kieselgel, 10% Methanol/Chloroform/0,1% Essigsäure) ergab die Titelverbindung in Form eines gelben Schaums. Kristallisation aus Methanol, das eine geringe Menge Chloroform enthielt, ergab die Titelverbindung (528,2 mg, 61%) in Form eines grauweißen Feststoffs, Schmp. 214– 216°C; DC Rf 0,49 (10 : 90 Methanol : Chloroform);
    1H NMR (400 MHz, 10% CD3OD/CDCl3) δ 7.72– 7.78 (m, 2H), 7.11–7.22 (m, 3H), 7.01–7.08 (m, 3H), 5.21 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.70–3.92 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.5–3.66 (m, 1H, teilweise von Wasserpeaküberlagert), 3.03 (app dd, 1H), 2.97 (dd, J = 16.7, 8.7 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 17.3, 13.6 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.43 (dd, J = 16.7, 5.3 Hz, 1H); MS(ES) m/e 404.0 (M + Na)+, 382.4 [M + H]+, 350.2 (M + H – CH3OH)+.
  • h) Methyl-(R,S)-7-[[[4-[N-(benzyloxycarbonyl)aminoiminomethyl]phenyl]methylamino]carbonyl]-2,3,4, 5-tetrahydro-3-oxo-2-(2-phenylethyl)-1H-2-benzazepin-4-acetat
  • Die Verbindung von A(g) (117,9 mg, 0,31 mmol) wurde mit Thionylchlorid (3 ml) 15 min unter Rückfluß erhitzt und die gelbe Lösung konzentriert. Der Rückstand wurde aus trockenem Toluol (3 ml) konzentriert, um das restliche Thionylchlorid zu entfernen, und die erhaltene Substanz in trockenem CH2Cl2 (0,5 ml) gelöst. Diese Lösung wurde innerhalb 1 – 2 min zu einer Lösung von 4-(Methylamino)-(N-benzyloxycarbonyl)benzamidin (263 mg, 0,93 mmol) und wasserfreiem Pyridin (0,125 ml, 1,55 mmol) in trockenem CH2Cl2 (10 ml) bei 0°C unter Argon getropft. Das erhaltene gelbe Gemisch wurde auf RT erwärmt und 0,5 Std. gerührt, mit Essigsäureethylester verdünnt und mit 5%igem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Trocknen (Natriumsulfat), Konzentrieren und Chromatographie (Kieselgel, 10% Essigsäureethylester, Toluol) ergab die Titelverbindung (174,8 mg, 87%) in Form eines schwachgelben Öls. DC Rf 0,45 (9 : 1 Toluol : Essigsäureethylester).
  • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (app d, 2H), 7.00–7.45 (m, 13H), 6.89 (app d, 1H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.05 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.52–3.77 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.93 (dd, J = 16.8, 8.4 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 17.3, 3.9 Hz, 1H), 2.60–2.77 (m, 3H), 2.34 (dd, J = 16.8, 5.4 Hz, 1H); IR (CHCl3) 3490, 3300, 1731, 1650, 1614, 1495, 1437, 1360, 1284 (Schulter), 1264, 1143 cm–1; MS(ES) m/e 647.2 [M + H]+.
  • i) Methyl-(R,S)-7-[[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]methylamino]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-2-(2-phenylethyl)-1H-2-benzazepin-4-acetat
  • 10% Palladium auf Aktivkohle (58 mg, 0,054 mmol) wurde vorsichtig zu einer Lösung der Verbindung von A(h) (174,8 mg, 0,27 mmol) und TFA (0,021 ml, 0,27 mmol) in Essigsäureethylester/Methanol (1 : 1, 9 ml) gegeben und das Gemisch kräftig unter Wasserstoff (Ballondruck) gerührt. Nach 1,5 Std. wurde das Gemisch durch Celite® filtriert und die Filterschicht gründlich mit Essigsäureethylester und Methanol gewascher. Konzentrieren ergab die Titelverbindung.
  • j) (R,S)-7-[[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]methylamino]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-2-(2-phenylethyl)-1H-2-benzazepin-4-essigsäure
  • Die Verbindung von A(i) wurde in Methanol (9 ml) gelöst und 1,0 n Natriumhydroxid (0,81 ml, 0,81 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei RT gerührt, dann konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser/Acetonitril (3 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit TFA (0,21 ml, 2,7 mmol) angesäuert. Die schwachgelbe Lösung wurde konzentriert und der Rückstand durch Umkehrphasen-Flashchromatographie (C-18 Kieselgel, 25% AN/W-TFA) gereinigt. Konzentrieren und Gefriertrocknen ergab die Titelverbindung (123 mg, 67%) in Form eines farblosen Pulvers. HPLC k' = 1.84 (PRP-1®, 30% AN/W-TFA); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67 (app d, 2H), 7.40 (app d, 2H), 6.96–7.20 (m, 8H), 5.13 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.66–3.81 (m, 2H), 3.45–3.58 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.92 (app dd, 1H), 2.77 (dd, J = 17.0, 9.1 Hz, 1H), 2.54–2.68 (m, 3H), 2.38 (dd, J = 17.0, 4.8 Hz, 1H); MS(ES) m/e 499.0 [M + H]+; Anal. (C29H30N4O4·1.5(CF3CO2H)·0.5 H2O) ber: C, 56.64; H, 4.83; N, 8.26. gef: C, 56.77; H, 5.05; N, 8.35.
  • Herstellung B
  • Herstellung von (R,S)-8-[[[4-Aminoiminomethyl]phenyl]methylamino]carbon]-2,3,4,5-tetrahydro-1-methyl-3-oxo-4-(2 phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essiasäure
  • a) tert-Butyl-4-[N-(tert-butoxycarbonyl)-N-(phenylethyl)aminomethyl]-3-(methylamino)benzoat
  • Ameisensäure (0,166 g, 3,6 mmol) wurde langsam zu Essigsäureanhydrid (0,36 g, 3,5 mmol) bei 0°C gegeben. Diese Lösung wurde 10 min bei 0°C, dann zwei Stunden bei 55°C, gerührt, auf RT abgekühlt und mit THF (15 ml) verdünnt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung der Verbindung von Herstellung 16(b) (0,5 g, 1,17 mmol) in THF (3 ml) getropft. Die Lösung wurde 3 Std. gerührt und konzentriert, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde. Der Rückstand wurde wieder in THF (20 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und 2,0 mol/l Boran-Methylsulfid in THF zugegeben (0,22 g, 2,9 mmol, 1,45 ml). Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hatte, wurde die Lösung 3 Std. unter Rückfluß erhitzt, auf RT abgekühlt und Methanol (5,0 ml) zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 1 Std. unter Rückfluß erhitzt und konzentriert, wobei die Titelverbindung (0,5 g, 98%) in Form eines farblosen Öls erhalten wurde.
  • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.1–7.3 (m, 5H), 7.05 (d, 2H), 7.0 (d, 1H), 5.5 (b, 1H), 4.3 (s, 2H), 3.3 (t, 2H), 2.9 (s, 3H), 2.65 (t, 2H), 1.6 (s, 9H), 1.45 (s, 9H); DC Rf 0,75 (1 : 4 Essigsäureethylester : Hexan).
  • b) tert-Butyl-(E/Z)-4-[N-(tert-butoxycarbonyl)-N-(2-phenylethyl)aminomethyl]-3-[N-[2-(1,4-dimethoxy-l,4-dioxo-2-butenyl)]-N-(methyl)amino]benzoat
  • Dimethylacetylendicarboxylat (0,34 g, 2,4 mmol) wurde zu einer Lösung der Verbindung von B(a) (1,0 g, 2,7 mmol) in Methanol (50 ml) gegeben. Die Lösung wurde 1 Std. unter Rückfluß erhitzt, mit Dimethylacetylendicarboxylat (0,17 g, 1,2 mmol) behandelt und eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, filtriert, konzentriert und das erhaltene gelbe Öl chromatographiert (Kieselgel, 25% Essigsäureethylester/Hexan), wobei die Titelverbindung (0,5 g, 80%) erhalten wurde.
  • (1 : 1; E : Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.9 (d, 2H), 7.7 (s, 2H), 7.3–7.1 (m, 12H), 6.2 (s, 1H), 5.2 (s, 1H), 4.7 (d, 2H), 4.3 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.6–3.2 (m, 8H), 3.0 (b, 3H), 2.9 (b, 3H), 1.6 (s, 18H), 1.4 (d, 18H).
  • c) tert-Butyl-4-[N-(tert-butoxycarbonyl)-N-(2-phenylethyl)aminomethyl]-3-[N-[2-(1,4-dimetlioxy-l,4-dioxo-2-butyl)]-N-(methyl)amino]benzoat
  • Eine Lösung der Verbindung von B(b) in Methanol (50 ml), die 10% Pd/Aktivkohle (0,5 g) enthielt, wurde bei RT hydriert (3,10 bar). Nach 4 Std. wurde die Suspension filtriert und konzentriert, wobei ein schwachgelbes Öl erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Kieselgel, 1 : 4 Essigsäureethylester : Hexan) gereinigt, wobei die Titelverbindung in Form eines schwachgelben Öls (0,17 g, 40%) erhalten wurde.
  • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.8 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.0–7.3 (m, 6H), 4.4–4.6 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.6 (s, 3H), 3.2–3.5 (m, 2H), 3.0 (dd, 1H), 2.7–2.9 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.6 (s, 9H), 1.4 (m, 9H).
  • i
  • d) Methyl-(R,S)-8-carboxy-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(phenylethyl)-1H-1,4- benzodiazepin-2-acetat
  • TFA (50 ml) wurde zu einer Lösung der Verbindung von B(c) (0,17 g, 0,3 mmol) in CH2C12 (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 4 Std. gerührt und konzentriert, wobei 4-[N-(2-Phenylethyl)aminomethyl]-3-[N-[2-(1,4-dimethoxy-1,4-dioxo-2-butyl)]-N-(methylamino)]benzoat in Form eines gelben Feststoffs erhalten wurde.
  • Der gelbe Feststoff wurde in Methanol (20 ml) gelöst und mit 25%igem Natriummethoxid in Methanol (0,2 ml, 0,87 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 2 Std. auf 50°C erwärmt, abgekühlt und mit 1 mol/l Chlorwasserstoff in Ether (2 ml) behandelt. Das Gemisch wurde konzentriert, wobei die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs (0,12 g, 94%) erhalten wurde. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.1 (m, 4H), 7.0 (m, 2H), 5.2 (d, 1H), 4,8 (m, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 3.0 (dd, 1H), 2.8 (t, 2H), 2.7 (dd, 1H), 2.6 (s, 3H).
  • e) Methyl-(R,S)-8-[[[4-[N-(benzyloxycarbonyl)aminoiminomethyl]phenyl]methylamino]carbonyl]-2,3,4, 5-tetrahydro-1-methyl-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung A(h) außer Ersetzen der Verbindung A(g) durch die Verbindung B(d) wurde die Titelverbindung hergestellt (0,040 g, 35%).
  • 1H NMR (400 MHz, CDCl3} 6 7.75 (d, 2H), 7.25–7.45 (m, 6H), 7.0–7.2 (m, 6H), 6.95 (s, 1H), 6.7 (m, 2H), 5.2 (s, 2H), 5.0 (d, 1H), 4.6 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.6 (m, 1H), 3.5 (s, 3H), 2.9 (dd, 1H), 2.75 (t, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.5 (s, 3H).
  • f) Methyl-(R,S)-8-[[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]methylamino]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-methyl-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
  • Eine Lösung der Verbindung von B(e) (0,04 g, 0,06 mmol) in Methanol (25 ml), die 1,0 mol/l Chlorwasserstoff in Ether (0,6 ml) enthielt, wurde mit 10% Palladium auf Aktivkohle (0,06 g) behandelt und das Gemisch in einer Wasserstoffatmosphäre (2,76 bar) 1 Std. geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert und konzentriert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
  • g) (R,5)-8-[[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]methylamino]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-methyl-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure
  • Verwendung des Verfahrens von Herstellung A(j), außer Ersetzen der Verbindung A(i) durch die Verbindung B(f), ergab einen Rückstand, der durch HPLC (YMC-ODS AQ, 33% AN/W-TFA) gereinigt wurde, wobei die Titelverbindung (0,012 g, 35%) erhalten wurde.
  • 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.7 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.05–7.15 (m, 3H), 7.0 (d, 2H), 6.9 (m, 2H), 6.8 (d, 1H),, 5.1 (dd, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.0 (d, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.5 (s, 3H), 2.85 (dd, 1H), 2.7 (t, 2H), 2.5 (dd, 1H), 2.4 (s, 3H); MS(ES) m/e 514.2 [M + H]+.
  • Beispiele 1 und 2 und Herstellung C
    • a) Verwendung, des Verfahrens von Herstellung 17(c), außer Ersetzen von 4-(Methylamino)-(N-benzyloxycarbonyl)benzamidin durch 2-(4-Pyridyl)ethylamin, 2-(2-Pyridyl)ethylamin und die Verbindung von Herstellung 1(b) ergab die folgenden Verbindungen:
    • 1(a) Methyl-(R,S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-8-[[[2-(4-pyridyl)ethyl]amino]carbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat. HPLC RT 17,8 min (YMC ODS-AQ, 6 × 250 mm, 1,5 ml/min, Gradient, A: Acetonitril B: Wasser – 0,1 Trifluoressigsäure, 10–80% A während 20 min, UV-Nachweise bei 220 nm); 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.5 (d, 2H), 7.1–7.3 (m, 7H), 6.95 (s, 1H), 6.8 (s, 2H, 6.05 (m, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.69–3.7 (m, 3H), 2.95–3.0 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.65 (d, 2H).
  • Herstellung C Methyl-(R,S)-2,3,4,5-tetrahyro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-8-[[[2-(2-pyridyl)ethyl]amino]carbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat. HPLC RT 18,3 min (YMC ODS-AQ, 6 × 250 mm, 1,5 ml/min, Gradient, A: Acetonitril B: Wasser – 0,1% Trifluoressigsäure, 10 – 80% A während 20 min, W-Nachweise bei 220 nm).
    • 2(a) Methyl-(R,S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-8-[[[3-(4-pyridyl)propyl]amino]carbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat. Diese Verbindung wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, Chloroform, 5 : 95 Methanol : Chloroform) gereinigt. 1H NMR (250 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 8.48 (d, 2H), 7.46–6.68 (m, 12H), 6.17 (m, 1H), 5.28 (d, 1H), 4.98 (q, 1H), 4.32 (d, 1H), 3.90–3.55 (m), 3.72 (s, 3H), 2.98 (dd, 1H), 2.88–2.50 (m), 1.95 (m).
    • b) Verwendung des Verfahrens von Herstellung A(j), außer Ersetzen der Verbindung A(i) durch die Verbindungen der Beispiele 1(a) und 2(a), ergab die folgenden Titelverbindungen.
    • 1(b) (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-8-[[[2-(4-pyridyl)ethyl]amino]carbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure. 1H NMR(DMSO d6/TFA, 360 MHz) δ 8.8 (d, 2H), 8.35 (m, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 5.35 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.6 (m, 4H), 3.12 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.62 (m, 2H); MS(ES) m/e 473 [M + H]+.
    • 2(b) (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-8-[([3-(4-pyridyl)propyl]amino]carbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure. Diese Verbindung wurde durch Chromatographie (Sephadex LH20, Wasser) gereinigt. MS(ES) m/e 487 [M + H]+; HPLC RT 10.10 min (PRP-1®, 4.6 × 250 mm, 1.5 mL/min, Gradient, A: Acetonitril B: Wasser/0,1% TFA, 20 – 50% A während 20 min, UV-Nachweis bei 220 und 250 nm); DC Rf 0,47 (Kieselgel, 3 : 1 : 1 n-BuOH : HOAc : H20); Anal. (C28H30N4O4·3H2O) ber: C, 62.21; H, 6.71; N, 10.36. gef: C, 62.21; H, 6.00; N, 10.36.
  • Beispiel 3
    • a) Verwendung des Verfahrens von Herstellung 17(c) und Herstellung A(h), außer Ersetzen der Verbindung von Herstellung 2 durch 4-(Methylamino)-(Nbenzyloxycarbonyl)benzamidin, ergab die folgende Titelverbindung:
    • 3(a) Methyl-(R,S)-8-[[[5-aminopentyl]amino]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-pheny[ethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat. DC Rf 0,45 (Kieselgel, 1 : 20 CH2Cl2 : Methanol); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.9–7.4 (m, 13H), 5.4 (d, 1H), 5.1 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.87 (d, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.6.–3.8 (m, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.95 (dd, 1H), 2.75 (t, 2H); 2.65 (dd, 1H), 1.45–1.65 (m, 4H), 1.3–1.4 (m, 2H).
    • b) Verwendung des Verfahrens von Herstellung A(j), außer Ersetzen der Verbindung von Beispiel 3(a) durch die Verbindung A(i), ergab die folgende Titelverbindung:
    • 3(b) (R,S)-8-[[(5-Aminopentyl)amino]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.05–7.25 (m, 5H), 7.0 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 5.45 (d, 1H), 5.1 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.4 (t, 2H), 2.95–2.85 (m, 3H), 2.7–2.8 (m, 2H), 2.55–2.65 (dd, 1H); I MS(ES) m/e 453.4 [M + H]+.
  • Herstellung D
  • Herstellung von (R,S)-8-[[[4-(Propyl)aminomethylphenyl]amino]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure
    • a) Methyl-(R,S)-8-[[[N-(tert-butoxycarbonyl)-4-(propyl)aminomethyl)phenyl]amino]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat Verwendung des Verfahrens von Herstellung 17(c), außer Ersetzen von 4-(Methylamino)-(Nbenzyloxycarbonyl)benzamidin durch die Verbindung von Herstellung 3(b), ergab die Titelverbindung. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.6 (d, 2H), 7.0–7.3 (m, 9H), 6.9 (d, 1H), 5.3 (d, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 4.35 (d, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.6–3.7 (m, 2H), 3.0–3.2 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.65 (dd, 1H), 1.5–1.7 (m, 9H), 0.9 (t, 3H)
    • b) Methyl-(R,S)-8-[[[4-(propyl)aminomethyl)phenyl]amino]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-2-acetat Die Verbindung D(a) (350 mg, 0,56 mmol) wurde in einem Gemisch aus CH2C12 (25 ml) und TFA (5 ml) gelöst. Nach 1 Std. wurde das Gemisch konzentriert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    • c) (R,S)-8-[[[4-(Propyl)aminomethyl)phenyl]amino]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure Verwendung des Verfahrens von Herstellung A(j), außer Ersetzen der Verbindung A(i) durch die Verbindung D(b), ergab die Titelverbindung (142 mg, 40%). 1H NMR (400 MHz,, CD3OD) δ 7.8 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.0–7.25 (m, 8H), 5.5 (d, 1H), 5.1 (m, 1H), 4.2 (s, 2H), 3.9 (d, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 2.9–3.1(m, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.65 (dd, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.0 (t, 3H); MS(ES) m/e 515.2 [M + H]+.
  • Beispiel 4
    • a) Verwendung des Verfahrens von Herstellung D(a)–(c), außer Ersetzen der Verbindung von Herstellung 3(b) durch die Verbindung von Herstellung 4(c) ergab:
    • 4(a) (R,S)-8-[[[3-[4-[N-(tert-Butoxycarbonyl)piperidinyl]propyl]amino]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure
    • b) Verwendung des Verfahrens von Herstellung D(b), außer Ersetzen der Verbindung D(a) durch die Verbindung von Beispiel 4(a) und Reinigen des Rückstands durch Chromatographie (Sephadex LH20), ergab:
    • 4(b) (R,S)-8-[[[3-[4-Piperidinyl]propyl]amino]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzödiazepin-2-essigsäure. 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7.40–6.70 (m, 8H), 5.38 (dd, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.70–2.90 (m), 2.90–2.20 (m), 1.72 (d, 2H), 1.48 (m, 3H), 1.17 (m, 4H); DC Rf 4,90 (Kieselgel, 3 : 1 : 1 n-BuOH : HOAc : Wasser); HPLC RT 9.82 min (PRP-1®, 4.6 × 250 mm, 20–50% AN/W-TFA, Gradient 20 Minuten mit 1,5 ml/min, UV-Nachweis bei 220 und 250nm); MS(ES) m/e 493.2 [M + H]+; Anal. (C28H36N4O4·HOAC·2H2O) ber: C, 61.21; H, 7.53; N, 9.52. gef: C, 61.56; H, 7.17, N, 9.91.
  • Beispiele 5, 6 und 7
    • a) Verwendung des Verfahrens von Herstellung 17(c), außer Ersetzen von 4-(Methylamino)-(N-benzyloxycarbonyl)]benzamidin durch 4-(Aminomethyl)pyridin, 2-(1H-Imidazol-1-yl)ethanamin (Syn. Comm., 21, 535 (1991)) und 3-(1H-Imidazol-1-yl)propanamin und Ersetzen von Pyridin durch Triethylamin ergab:
    • 5(a) Methyl-(R,S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-8-[[[4-(pyridyl)methyl]amino]carbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
    • 6(a) Methyl-(R,S)-2,3,4,5-tetrahydro-8-[[[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]amino]carbonyl]-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-2-acetat. MS(ES) m/e 476.2 [M + H]+, 1NMR (400 MHz, McOD) δ 2.66–2.76 (3H, dd + t), 2.93 (1H, dd), 3.58–3.70 (7H, m), 3.92 (1H, d), 4.30 (2H, t), 5.06 (1H, m), 5.37 (1H, d), 6.90–7.25 (10H, m), 7.92(1H, s).
    • 7(a) Methyl-(R,S)-2,3,4,5-tetrahydro-8-[[[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino]carbonyl]-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat.
    • MS(ES) m/e 490.2 [M + H]+, 1NMR (400 MHz, MeOD) δ 2.08 (2H, m), 2.62–2.77 (3H, dd + t), 2.93 (1H, dd), 3.34 (2H, t), 3.61 (1H, m), 3.67–3.77 (4H, s + m), 3.86 (1H, d), 4.08 (2H, t), 5.08 (1H, m), 5.39 (1H, d), 6.90–7.23 (11H, m), 7.75 (1H, bs).
    • b) Verwendung des Verfahrens von Herstellung A(j), außer Ersetzen der Verbindung A(i) durch die Verbindungen der Beispiele 5, 6 und 7(a) ergab die Titelverbindungen:
    • 5(b) (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-8-[[[4-(pyridyl)methyl]amino]carbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure: HPLC RT 8.2 min (YMC ODS-AQ, 50 x 250 mm, 80 mL/min, 30% AN/W-TFA, UV-Nachweis bei 20 nm); MS(ES) m/e 459.2 [M + H]+; 1NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.55 (1H, dd), 2.67 (2H, t), 2.78 (1H, dd, J1 = 9 Hz, J2 = 17 Hz), 3.58 (2H, m), 4.00 (1H, d, J = 17 Hz), 4.65 (2H, d, J = 6 Hz), 5.03 (1H, m), 5.44 (1H, d, J = 17 Hz), 7.00–7.29 (10H, m), 7.80 (2H, d, J = 5 Hz),. 8.78 (1H, bs), 9.10 (1H, t, J1 = 6 Hz, J2 = 12 Hz). Anal.(C26H26N4O4·1.5C2HF3O2·0.5 H20) ber: C, 54.55; H, 4.50; N, 8.77. gef: C, 54.32; H, 4.61; N, 8.89.
    • 6(b) (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-8-[[[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]amino]carbonyl]-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure. HPLC RT 6.8 min (YMC ODS-AQ, 50 × 250 nm, 80 mL/min, 30% AN/W-TFA, UV-Nachweis bei 220 nm); MS(ES) m/e 462.2 [M + H]+; 1NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 2.55 (1H, dd), 2.66 (2H, t), 2.78 (1H, dd), 3.55 (2H, t), 3.65 (2H, t), 4.00 (1H, d), 4.35 (2H, t), 5.00 (1H, m), 5.38 (1H, d), 6.00 (1H, bs), 6.87 (1H, d), 7.00 (1H, s), 7.07 (1H, d,), 7.13– 7.28 (5H, m), 7.63 (1H, s), 7.73 (1H, s), 8.45 (1H, t), 9.09 (1H, s). Anal. (C25H27N5O4·1.5(C2HF3O2)H2O) ber: C, 51.69; H, 4.73; N, 10.79. gef: C, 51.46; H, 4.66; N, 10.70.
    • 7(b) (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-8-[[[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino]carbonyl]-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure. HPLC RT 8.6 min (YMC ODS-AQ, 50 × 250 nm, 80 mL/min, 30% AN/W-TFA, UV-Nachweis bei 220 nm); MS(ES) m/e 476.2 [M + H]+; 1NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 2.06 (4H, bt), 2.51 (1 H, dd), 2.66 (4H, bt), 2.77 (1 H, dd), 3.22 (4H, m), 3.58 (4H, bt), 4.00 (1 H, d), 4.20 (4H, t), 5.00 (1H, m); 5.40 (1H, d), 6.92 (1H, d), 7.05 (2H, m), 7.15 (2H, m), 7.23 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.37 (1H, t), 9.12 (1H, s); Anal. (C26H29N5O4·1.75C2HF3O2) ber: C, 52.48; H, 4.59; N, 10.37. gef: C, 52.61; H, 4.98; N, 10.38.
  • Beispiele 8–9
    • a) Verwendung des Verfahrens von Beispiel 24(a) und 19(f), außer Ersetzen von 4-(Aminomethyl)pyridin durch die Verbindungen der Herstellung 5(a) und (b) und das Verfahren der Herstellung B(f), außer Ersetzen von Palladium auf Aktivkohle durch Palladiumhydroxid, ergab:
    • 8(a) Methyl-(R,S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-8-[[[2-(1-piperazinyl)ethyl]amino]carbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat. HPLC RT 5.3 min (YMC ODS-AQ, 6 x 250 mm, 1.5 mL/min, 30% AN/W-TFA, UV detection at 220 nm).
    • 9(a) Methyl-(R,S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-8-[[[2-(1-piperazinyl)ethyl]methylamino]carbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat.
    • b) Verwendung des Verfahrens von Herstellung A(j), außer Ersetzen der Verbindung von A(i) durch die Verbindungen von Beispiel 8(a) und 9(a), ergab:
    • 8(b)(1) (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-8-[[[2-(1-piperazinyl)ethyl]amino]carbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure. HPLC RT 7.4 min (YMC ODS-AQ, 50 × 250 mm, 80 mL/min, 22% AN/W-TFA, UV-Nachweis bei 220 nm); MS(ES) m/e 480.2 [M + H]+; 1NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 2.48–2.60 (1H, dd), 2.70 (2H, t), 2.82 (1H, dd), 3.20 (2H, bs), 3.89 (8H, bs), 3.58 (4H, m), 4.05 (1H, d), 5.00 (1H, t), 5.40 (1H, d), 6.97 (1H, d), 7.11 (2H, m), 7.18 (3H, m), 7.26 (1H, m), 8.50 (1H, bs). Anal. (C26H33N5O4·2.5(C2HF3O2)·2(H2O)) ber: C,46.39; H, 4.96; N, 8.73. gef: C, 46.35; H, 4.88; N, 8.90.
    • 9(b) (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-8-[[[2-(1-piperazinyl)ethyl]methylamino]carbonyl]-1 H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure. HPLC RT 9.8 min (YMC ODS-AQ, 50 × 250 nm, 80 mL/min, 25% AN/W-TFA, UV-Nachweis bei 220 nm); MS(ES) m/e 494.2 [M + H]+; 1NMR (400 MHz, DMSO-d) 6 2.52 (1H, dd), 2.68 (2H, m), 2.75 (1H, dd), 2.92 (3H, s), 2.94–3.30 (8H, m), 3.50-4.10 (7H, m), 5.03 (1H, m), 5.40 (1H, d), 6.49 (1H, d), 6.57 (1H, s), 7.02 (1H, d), 7.10–7.25 (5H, m); Anal.(C27H35N5O4·2.75C2HF3O2) ber: C, 48.36; H, 4.75; N, 8.68. gef:. C, 48.23; H, 4.86; N, 8.61.
  • Beispiele 10–11
    • a) Verwendung des Verfahrens von Herstellung 17(c) und des Verfahrens von 8(b), außer Ersetzen der Verbindung A(i) durch die Verbindungen von Herstellung 6 und 7 und Weglassen von Pyridin ergab:
    • 10(a) Methyl-(R,S)-8-[[[6-aminohexyl]amino]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat. TLC Rf 0.35 (Kiese1gel 60 F254, 15 : 3 : 2 2-Butanol : Ameisensäure : Wasser); MS(ES) m/e 467.
    • 11(a) Methyl-(R,S)-8-[[[4-aminobutyl]amino]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat. MS(ES) m/e 453.2.
    • b) Verwendung des Verfahrens von Herstellung A(j), außer Ersetzen von A(i) durch die Verbindungen der Beispiele 10(a) und 11(a) und Ersetzen von Natriumhydroxid durch Lithiumhydroxid ergab:
    • 10(b) (R,S)-8-[[[6-Aminohexyl]amino]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure. MS(ES) m/e 467. Anal. (C26H34N4O4.1.4 C2HO2F3) ber: C, 55.13 ; H, 5.55; N, 8.8. gef: C, 55.24; H, 5.70; N, 8.9.
    • 11(b) (R,S)-8-[[[4-Aminobutyl]amino]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure. MS(ES) m/e 439.2. Anal. (C24H30N4O4.1.5 H2O.0.1 HCl) ber: C, 61.03; H, 7.02; N, 11.62; Cl, 1.10. gef: C, 61.44; H, 7.11; N, 11.94; Cl, 0.76.
  • Herstellung E
  • Herstellung von (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-8-[[[3-(4-pyrazolyl)propyl]amino]carbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure
  • a) Methyl-(R,S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-8-[[[3-(4-pyrazolyl)propyl]amino]carbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
  • Die Verbindung von Herstellung 16(e) (776 mg, 2,0 mmol), gelöst in DMF (30 ml), wurde mit 3,3-DCC (458 mg, 2,2 mmol), 1-HOBT (285 mg, 2,1 mmol) behandelt und mit Triethylamin auf pH-Wert 7 eingestellt. Das Gemisch wurde mit 2-(4-Pyrazolyl)ethanamin-Dihydrochlorid (300 mg, 2,4 mmol) (J. Am. Chem. Soc., 75, 4048 (1953)) behandelt, 48 Std. bei RT gerührt, konzentriert und der Rückstand durch Flashchromatographie (Kieselgel, Stufengradient, Chloroform zu 95 : 5 Chloroform : Methanol) gereinigt, wobei die Titelverbindung (1 g, 90%) erhalten wurde. MS ES [M + H]+ = 490; 1H NMR (250 MH2) δ 7.44 (s, 2H), 7.29–7.19 (m, 5H), 7.18–7.09 (m, 3H), 5.30 (dd, 2H J = 7.5 Hz), 4.98–4.95 (m, 1H), 3.73 (s,. 3H), 3.70–3.60 (m, 3H), 3.43 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 3.00 (dd, 2H, J = 7.0 Hz) 2.77– 2.65 (m, 2H), 2.63 (t, 2H, J = 7 Hz),1.88 (p, 2H, J = 7.5).
  • b) (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-8-[[[3-(4-pyrazolyl)propyl]amino]carbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure
  • Verwendung des Verfahrens von Herstellung A(j), außer Ersetzen der Verbindung A(i) durch die Verbindung E(a), ergab die Titelverbindung. MS(ES) 476 [M + H]+ ; 1H NMR (400 MHz) δ 7.66 (s, 2H), 7.21–7.13 (m, 5H), 7.00–6.96 (m, 3H), 5.47 (d, 1H, J = 16 Hz), 5.10 (m, 1H), 3.70 (d, 1H, J = 16 Hz), 03.80–3.71 (m, 1H), 3.70–3.60 (m, 1H), 3.32 (t, 2H, J = 1.6 Hz), 2.95 (dd, 2H, J = 8 Hz), 2.75 (m, 2H), 2.66 (t, 2H, J = 8 Hz), 1.89 (p, 2H, J = 8 Hz).
  • Beispiele 12 und 13
    • a) Verwendung des Verfahrens von Herstellung E(a), außer Ersetzen von 2-(4-Pyrazolyl)ethanamin-Dihydrochlorid durch Histamin und 2-(1-Methyl-lH-irnidazol-5-yl)ethanamin und Ersetzen von 1,3-Dicyclohexylcarbodümid durch 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodümid-Hydrochlorid ergab:
    • 12(a) Methyl-(R,S)-2,3,4,5-tetrahydro-8-[[[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino]carbonyl]-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
    • 13(a) Methyl-(R,S)-2,3,4,5-tetrahydro-8-[[[2-(1-methyl-lH-imidazol-5-yl)ethyl]amino]carbonyl]-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
    • b) Verwendung des Verfahrens von Herstellung A(j), außer Ersetzen der Verbindung A(i) durch die Verbindungen der Beispiele 12 und 13(a), ergab:
    • 12(b) (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-8-[[[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino]carbonyl]-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure.
  • MS(ES) m/e 462.2 [M + H]+; HPLC k' 3.2 (YMC ODS AQ, 22% AN/W-TFA, UV-Nachweis bei 220 nm); TLC Rf 0.85 (Kieselgel, 15 : 5 : 10 : 10 Pyridin : Essigsäure : Butanol : Wasser). Anal. (C25H27N5O4·1.25H2O) ber: C, 62.03; H, 6,14; N, 14.47. gef.. C, 61.89; H, 6.37; N, 14.20.
  • 13(b) (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-8-[[[2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)ethyl]amino]carbonyl]-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure. MS(ES) m/e 476 [M + H]+; HPLC k' 2.03 (YMC ODS AQ, 25% AN/W-TFA; UV Nachweis bei 220 nm); DC Rf 0,90 (Kieselgel, 15 : 5 : 10 : 10 Pyridin : Essigsäure : Butanol : Wasser); Anal. (C26H29N5O4·5 HCl·0.5 H2O) ber: C, 46.83; H, 5.29; N, 10.50. gef: C, 47.20; H, 5.70; N, 10.47.
  • Beispiel 14
  • Herstellung von (R,S)-8-[[[4-Pyridyl)ethyl]methylamino]carbon]-2,3,4,5-tetrahdro-3 oxo-4-(2-phenlyethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure
  • a) Methyl-(R,S)-8-[[[2-(4-pyridyl)ethyl]methylamino]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
  • sVerwendung des Verfahrens von Beispiel 12(a), außer Ersetzen von Histamin durch N-Methyl-2-(4-pyridyl)ethanamin und Weglassen von Diisopropylethylamin, ergab die Titelverbindung. HPLC RT 16.6 min (YMC ODS-AQ, 6 x 250 mm, 1.5 mL/min, Gradient, A: Acetonitril B: Wasser – 0,1% Trifluoressigsäure, 10 – 80% A während 20 min, UV-Nachweis bei 220 nm; MS(ES) m/e 487 [M + H]+.
  • b) (R,S)-8-[[[2-(4-Pyridyl)ethyl]methylamino]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure
  • Verwendung des Verfahrens von Herstellung A(j), außer Ersetzen der Verbindung A(i) durch die Verbindung von Beispiel 14(a), ergab die Titelverbindung. 1H NMR(DMSO d6/TFA, 360 MHz) δ 8.8 (br, 2H), 8.0 (br, 1H), 7.7 (br, 1H), 7.15 (m, 5H), 6.0 (br, 1H), 6.3 (br, 2H), 5.35 (d, 1H), 5.0 (m, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.75 (br, 2H), 3.6. (m, 3H), 3.15 (br, 2H), 2.9 (br, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.65 (m, 2H); MS(ES) m/e 487 [M + H]+.
  • Beispiel 15
  • Herstellung von (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-8-[[[2-(4-piperidinyl)ethyl]amino]carbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure
  • a) Methyl-(R,S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-8-[[[2-(4-piperidinyl)ethyl]amino] carbonyl]-1 H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
  • Eine Lösung der Verbindung von Herstellung C (0,45 g, 1 mmol) und 0,6 n Salzsäure (3,1 ml) in Methanol wurde mit Platinoxid (90 mg) behandelt und 5 Std. hydriert (3,10 bar). Das Gemisch wurde entgast und Platinoxid (74 mg) zugegeben und das Gemisch 16 Std. hydriert (3,10 bar), filtriert und konzentriert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. MS(ES) m/e 479.2 [M + H]+.
  • b) (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-8-[[[2-(4-piperidinyl)ethyl]amino]carbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure-Bis(trifluoracetat)
  • Verwendung des Verfahrens von Herstellung A(j), außer Ersetzen von A(i) durch die Verbindung von Beispiel 15(a), ergab die Titelverbindung. HPLC RT 16.1 min (YMC ODS-AQ, E × 250 mm, 1.5 mL/min, Gradient, A: Acetonitril B: Wasser – 0,1% Trifluoressigsäure, 10 – 80% A während 20 min, UV-Nachweis bei 220 nm); 1H NMR(DMSO d6/TFA, 360 MHz) δ 8.5 (br, 1H), 8.3 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.9 (d, 1H), 5.39 (d, 1H); 5.0 (m, 1H), 4.0 (d, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.25 (d, 3H), 2.55–2.8 (m, 3H), 1.2–1.8 (m, 9H); MS(ES) m/e 479 [M + H]+.
  • Beispiel 16
  • Herstellung von (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenyl)-8-[[[2-(4-piperidinyl)ethyl]methylamino]carbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure
  • a) Methyl-(R;S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-8-[[[2-(4-piperidinyl)ethyl]methylamino]carbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 14(a) (0,1 g, 0,2 mmol) und 0,6 n Salzsäure (0,6 ml) in Methanol (30 ml) wurde mit Platinoxid (5 mg) behandelt und über Nacht hydriert (3,10 bar). Das Gemisch wurde filtriert und konzentriert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. MS(ES) m/e 493 [M + H]+.
  • b) (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-8-[[[2-(4-piperidinyl)ethyl]methylamino]carbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure-Bis(trifluoracetat)
  • Verwendung des Verfahrens von Herstellung A(j), außer Ersetzen von A(i) durch die Verbindung von Beispiel 16(a), ergab die Titelverbindung (130 mg, 92%). HPLC RT 16.6 min (YMC ODS-AQ, 6 x 250 mm, 1.5 mL/min, Gradient, A: Acetonitril, B: Wasser – 0,1% TFA, 10–80% A während 20 min, UV-Nachweis bei 220 nm); 1H NMA(DMSO d6/TFA, 360 MHz) δ 8.5 (br, 1H), 8.1 (br, 1H), 7.2 (m, 5H), 70 (d, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.4 (d, 1H), 4,95 (m, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.6 (br, 2H), 3.44 (br, 1H), 3.09–3.25 (br, 4H), 2.69– 2.85 (m, 6H), 1.85 (br, 1H), 1.1–1.86 (m, 8H); MS(ES) m/e 493 [M + H]+.
  • Beispiel 17
  • Herstellung von (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-4-[2-(cyclohexyl)ethyl]-8-[[[2-(4-piperidinyl)ethyl]methylamino]carbonyl-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure
  • a) Methyl-(R,S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-[2-(cyclohexyl)ethyl]-8-[[[2-(4-pyridyl)ethyl]methylamino]carbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 14(a) (0,6 g, 1,2 mmol) und 0,6 n Salzsäure (4,0 ml) in Methanol (50 ml) wurde mit Platinoxid (120 mg) behandelt und hydriert (3,10 bar) und das Gemisch filtriert und konzentriert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. HPLC RT 22 min (YMC ODS-AQ, 6 × 250 mm, 1.5 mL/min, Gradient, A: Acetonitril B: Wasser – 0,1% TFA, 10–80% A während 20 min, UV-Nachweis bei 220 nm); MS(ES) m/e 512 [M + H]+.
  • b) (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-4-[2-(cyclohexyl)ethyl]-8-[[[2-(4-pyridyl)ethyl]methylamino]carbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure-Bis(trifluoracetat)
  • Verwendung des Verfahrens von Herstellung A(j), außer Ersetzen von A(i) durch die Verbindung von Beispiel 17(a), ergab die Titelverbindung (35 mg, 4%). HPLC RT 19.8 min (YMC ODS-AQ, 6 × 250 mm, 1.5 mL/min, Gradient, A: Acetonitril B: Wasser – 0,1% Trifluoressigsäure, 10–80% A während 20 min, UV-Nachweis bei 220 nm); 1H NMR(DMSO d6/TFA, 360 MHz) δ 8.5 (br, 1H), 8.15 (br, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.4 (d, 1H), 5.4 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 3,89 (d, 1H), 3.2–3.5 (br, 7H), 2.8 (br, 7H), 0.75–1.85 (m, 23H); MS(ES) m/e 499 [M + H]+.
  • Beispiel 18
  • Herstellung von Methyl-(R,S)-8-[[2-[4-[1-(methyl)pyridinium]ethl]methylamino]carbonl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat-Jodid
  • Die Verbindung von Beispiel 14(a) (0,11 g, 2,2 mmol), gelöst in Acetonitril (10 ml) wurde mit Jodmethan (0,2 ml, 3,2 mmol) behandelt und 24 Std. unter Rückfluß erhitzt, im Vakuum (Toluolazeotrop) konzentriert und mit Ether verrieben, wobei die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs erhalten wurde.
  • 1H NMR(DMSO d6/TFA, 250 MHz) δ 8.8 (br, 2H), 8.05 (br, 1H), 7.15 (m, 6H), 6.99 (br, 1H), 6.4 (br, 2H), 5.35 (d, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.95 (d, 1H), 3.75 (br, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.6–3.15 (m, 11H); MS(ES) m/e 641 [M – H], 515.2 [M + H]+.
  • Beispiele 19–20
  • Herstellung von (R,S)-2,3 4,5-Tetrahzdro-3-oxo-4-[2-(cyclohexyl)ethl]-8-[[[2-(1-methyl-4- piperidinyl]methylamino]carbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure und (R,S 2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-8-[[[2-(1-methyl-4-piperidin)ethyl]methylamino]carbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure
    • a) Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 18 (0,3 g, 0,47 mmol) in Methanol (35 ml) wurde mit Platinoxid (27 mg) behandelt und 8 Std. hydriert, filtriert und konzentriert, wobei ein Gemisch der folgenden Verbindungen erhalten wurde:
    • 19(a) Methyl-(R,S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-[2-(cyclohexyl)ethyl]-8-[[[2-(1-methyl-4-piperidinyl)ethyl]methylamino]carbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
    • 20(a) Methyl-(R,S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-8-[[[2-(1-methyl-4-piperidinyl)ethyl]methylamino] carbonyl]-1 H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
    • b) Verwendung des Verfahrens von Herstellung A(j), außer Ersetzen der Verbindung A(i) durch die Verbindungen der Beispiele 19–20(a) und Reinigen des erhaltenen Gemisches durch HPLC (YMC ODS AQ, 50 × 250 mm, 90 mL/min, 27% AN/W-TFA, UV-Nachweis bei 220 nm), ergab:
    • 19(b) (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-4-[2-(cyclohexyl)ethyl]-8-[[[2-(1-methyl-4-piperidinyl)ethyl]methylamirio]carbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure: 1H NMR(DMSO d6/TFA, 360 MHz) δ 9.14 (br, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.4 (d, 1H), 5.0 (m, 1H), 3,89 (d, 1H), 2.9–3.5 (br, 6H), 2.25–2.85 (m, 10H), 1.9 (br, 1H), 0.76–1.55 (m, 19H); MS(ES) m/e 513 [M + H]+.
    • 20(b) (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-8-[[[2-(1-methyl-4-piperidinyl)ethyl]methylamino]carbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure: 1H NMR(DMSO d6/TFA, 360 MHz) δ 9.1 (br, 1H), 7.2 (m, 5H), 7.0 (d, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.4 (d, 1H), 5.0 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3.55 (m, 9H), 3.4 (br, 2H), 3.2 (br, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.65–2.75 (m, 7H), 1.95 (br, 1H), 1.0–1.49 (br, 8H); MS(ES) m/e 507 [M + H]+.
  • Beispiel 21
  • Herstellung von 7-[3-(4-Pyridyl)propyloxy-2-phenyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2 benzazepin-4-essigsäure
  • a) N-(2-Phenylethyl)-4-nitrophthalimid
  • Ein Gemisch von 4-Nitrophthalsäureanhydrid (18 g, 93,3 mmol) und Phenethylamin (11,5 g, 95 mmol) in Toluol (250 ml) wurde unter Verwendung eines Dean-Stark-Abscheiders) unter Rückfluß erhitzt, um das Wasser zu entfernen. Nach 2,5 Std. wurde das Gemisch zu einem festen Rückstand konzentriert, der verrieben und filtriert wurde, wobei die Titelverbindung (24,5 g, 89%) erhalten wurde: Schmp. 142–143°C.
  • b) N-(2-Phenylethyl)-4-methoxyphthalimid
  • Eine gerührte Lösung der Verbindung von Beispiel 21(a) (18 g, 0,06 mol) in DMF (85 ml) wurde bei 0°C mit Natriummethoxid (3,6 g, 0,066 mol) portionsweise behandelt. Das dunkelbraune Gemisch wurde 3,5 Std. bei RT gerührt, mit Eiswasser abgeschreckt, mit Essigsäureethylester extrahiert, getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert. Verreiben mit Ether ergab die Titelverbindung (10,9 g, 64%): Schmp. 112–114°C; MS(ES) m/e 282 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.25–7.30 (m, 6H), 7.14 (dd, J = 2.30, 8.25 Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.89 (t, J = 7.87 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.87 Hz, 2H).
  • c) 2-Hydroxymethyl-4-methoxy-N-(2-phenylethyl)-1-benzamid
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 21(b) (15 g, 0,05 mol) in Isopropanol (300 ml) und Wasser (60 ml) wurde mit Natriumborhydrid (12 g, 0,3 mmol) portionsweise behandelt. Nach 3,5 Std. wurde das Gemisch auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens konzentriert, mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung abgeschreckt, mit Essigsäureethylester extrahiert, getrocknet (Natriumsulfat), auf ein kleines Volumen konzentriert und filtriert, wobei die Titelverbindung (10 g, 67 %) erhalten wurde: Schmp. 154–156°C; MS m/e 286 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.12–7.28 (m, 5H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 2.30, 8.25 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.61 (q, J = 7.87 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.87 Hz, 2H).
  • d) 2-Hydroxymethyl-4-methoxy-[N-(2-phenylethyl)]benzylamin
  • Zu einer Lösung von Boran (800 ml, 1 mol/l in THF, 0,8 mol) bei RT wurde eine Suspension der Verbindung von Beispiel 21(c) (25 g, 0,088 mol) in THF (250 ml) innerhalb 0,5 Std. gegeben. Das Gemisch wurde 12 Std. unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit 1 n Salzsäure (150 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 1,5 Std. erhitzt, bis die Entwicklung des Wasserstoffgases aufhörte, im Kalten basisch gemacht und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert, wobei die Titelverbindung (24 g, 100%) erhalten wurde: MS m/e 272.2 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08–7.29 (m, 5H), 6.90 (d, J = 2.62 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.62, 8.29 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.10 (t, J = 6.78 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.78 Hz, 2H).
  • e) 2-Hydroxymethyl-4-methoxy-[N-(2-phenylethyl)-N-(tertbutyloxycarbonyl)]benzylamin
  • Ein Gemisch von Beispiel 21(d) (23 g, 0,085 mol), Di-tert-butyldicarbonat (19,3 g, 0,089 mmol) und Triethylamin (12,3 ml, 0,089 mmol) in CH2Cl2 (250 ml) wurde 18 Std. bei RT gerührt, konzentriert und zweimal mit CH2C12 azeotrop destilliert. MS(ES) m/e 372.2 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13–7.28 (m, 5H), 6.90 (d, J = 2.53 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 2.53, 8.29 Hz, 1H), 4.60 (bs, 2H), 4.43 (bs, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.36 (t, J = 7.90 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.90 Hz, 2H).
  • f) 5-Methoxy-2-[N-(2-phenylethyl)-N-(tent-butyloxycarbonyl)aminomethyl]benzaldehyd
  • Eine Suspension der Verbindung von Beispiel 21(e) und MnO2 (75 g, 0,86 mol) in CH2Cl2 (275 ml) wurde 18 Std. bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und konzentriert, wobei die Titelverbindung (20 g, 70%) erhalten wurde:
    MS m/e 370.2 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.16 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.07–7.27 (m, 7H), 4.79 (bs, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.32 (bt, 2H), 2.75 (bt, 2H), 1.46 (s, 9H).
  • g) 2-[5-Methoxy-2-[N-(2-phenylethyl)-N-(tert-butoxycarbonyl)aminomethyl]phenyl]-5-oxotetrahydro-3-furancarbonsäure
  • Zu einer Suspension von Zinkchlorid (27 g, 0,2 mol; unter vermindertem Druck flammgetrocknet), Bernsteinsäureanhydrid (20 g, 0,2 mol) und der Verbindung von Beispiel 21(f) (20 g, 0,05 mol) in CH2Cl2 (150 ml) wurde Triethylamin (28 ml, 0,2 mol) bei 0°C getropft. Das Gemisch wurde 18 Std. gerührt, mit CH2Cl2 (100 ml) verdünnt, mit kalter 1 n Salzsäure gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether/CH2Cl2 (75 ml, 2 : 1) verrieben und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, wobei die Titelverbindung (23 g, 87%) erhalten wurde.
  • h) trans-3a,5,6,10b-Tetrahydro-9-methoxy-5-(2-phenylethyl)-2H-furo[3,2-d][2]benzazepin-2,4(3H)-dion
  • Ein Gemisch der Verbindung von Beispiel 21(g) (23 g, 0,05 mol) und Chlorwasserstoff (200 ml, 4 mol/l in Dioxan, 0,8 mol) in CH2C12 (150 ml) wurde 18 Std. bei RT gerührt und konzentriert, wobei 2-[5-Methoxy-2-[N-(2,-phenylethyl)aminomethyl]phenyl]-5-oxotetrahydro-3-furancarbonsäure in Form eines gräulichen Feststoffs (18 g, 97%) erhalten wurde: MS(ES) m/e 370.2 [M+ H]+.
  • Dieser Feststoff, Triethylamin (14 ml, 0,1 mol) und Benztriazol-1yloxytris(dimethylamino)phosphonium-Hexafluorphosphat (22 g, 0,05 mol) wurden in CH2Cl2 (400 ml) gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand durch Flashchromatographie (Kieselgel, 0,2% Methanol/CH2Cl2) gereinigt, wobei die Titelverbindung (9,5 g, 55%) erhalten wurde: MS(ES) m/e 352.2 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12–7.16 (m, 3H), 6.97–7.00 (m, 3H), 6.91–6.94 (d, J = 8.47 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 2.75,8.47 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 17.26 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 11.48 Hz, 1H), 4.07 (dt, J = 7.82 Hz, J = 13.57 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 17.26 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 17.61 Hz, J = 11.76, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 17.26 Hz, J = 7.26 Hz, 1H).
  • i) Ethyl-7-methoxy-2-(2-phenylethyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-4-acetat
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 21(h) (0,123 g, 0,35 mmol) in 3 n Salzsäure (15 ml) in Ethanol (50 ml) wurde mit Palladiumhydroxid (120 mg) behandelt und 4 Std. hydriert (3,45 bar). Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethanol und Toluol azeotrop destilliert. Der Rückstand wurde in Ethanol (75 ml) gelöst und in Gegenwart von 4 mol/1 Chlorwasserstoff/Dioxan (2 ml) 2 Std. unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde konzentriert, wobei die Titelverbindung (0,11 g, 83%) erhalten wurde: MS(ES) m/e 382 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08–7.26 (m, 5H), 6.90 (d J = 8.31 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 2.41, 8.28 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.41 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 16.47 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (d, 7 = 16.47 Hz, 1H), 3.63 (m, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.75 (t, J = 7.30 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.10 Hz, 3H).
  • j) Ethyl-7-hydroxy-2-(2-phenylethyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-4-acetat
  • Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 21(i) (0,11 g, 0,29 mmol) und Ethanthiol (1 ml, 13,5 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde bei 0°C Aluminiumchlorid (0,2 g, 1,5 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde innerhalb 1 Std. auf RT erwärmt, mit CH2C12 verdünnt, mit kalter 3 n Salzsäure gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert, wobei die Titelverbindung (0,08 g, 74%) erhalten wurde: MS(ES) m/e 368.2 [M + H]+.
  • k) Ethyl-7-[3-(4-pyridyl)propyloxy]-2-(2-phenylethyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-benzazepin-4-acetat
  • Ein Gemisch der Verbindung von Beispiel 21(j) (20 mg, 0,05 mmol), 3-(4-Pyridyl)propylchlorid-Hydrochlorid (50 mg, 0,2 mmol), Natriumjodid (3 mg) und Natriumhydrid (12 mg, 0,5 mmol) wurde 18 Std. auf 90°C erhitzt. Das Gemisch wurde mit Eiswasser abgeschreckt, mit Essigsäureethylester extrahiert, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert, wobei die Titelverbindung (0,01 g, 42%) erhalten wurde: MS(ES) m/e 486 [M + H]+.
  • l) 7-[3-(4-Pyridyl)propyloxy]-2-(2-phenylethyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-4-essigsäure
  • Ein Gemisch der Verbindung von Beispiel 21(k) und 1 n Natriumhydroxidlösung in Methanol wird 5 Std. bei RT gerührt und mit 1 n Salzsäure angesäuert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • Beispiel 22
  • Herstellung von 7-[3-(4-Piperidin)propyloxy]-2-(2-phenylethyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrah 1H-2-benzazepin-4-essigsäure
  • sVerwendung des Verfahrens von Beispiel 15, außer Ersetzen der Verbindung von Herstellung C durch die Verbindung von Beispiel 21(1), ergibt die Titelverbindung.
  • Beispiel 23
  • Herstellung von 8-[1-[4-(4-Pyridyl)piperazinyl]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 14, außer Ersetzen von N-Methyl-2-(4-pyridyl)ethanamin durch 1-(4-Pyridyl)piperazin ergab die Titelverbindung: HPLC RT 16.6 min (YMC ODS-AQ, 6 × 250 mm, 1.5 mL/min, Gradient, A: Acetonitril B: Wasser – 0,1% TFA, 10–80% A in 20 min, UV-Nachweis bei 220 nm).
  • Beispiel 24
  • Herstellung von 2-[3-(4-Piperidinyl)propyloxy]-7-oxo-6,7,8,9-tetrahvdro-5Hbenzocyclohepten-6-essigsäure und 3-[3-(4-Piperidinyl)propy]-7-oxo-6,7,8,9-tetrahro-5H-benzocyclohepten-6-essigsäure
  • a) Methyl-2-methoxy-7-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-6-acetat und Methyl-3-methoxy-7-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-6-acetat
  • Verwendung des allgemeinen Verfahrens von J. Org. Chem., 57, 1429 (1992), außer Ersetzen von Benzosuberon durch 2-Methoxybenzosuberon (J. Org. Chem. 47, 5201 (1982)) und Trennen des erhaltenen Gemisches von Isomeren durch Chromatographie, ergibt die Titelverbindungen.
  • b) 2-[3-(4-Piperidinyl)propyloxy]-7-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-6-essigsäure und 3-[3-(4-Piperidinyl)propyloxy]-7-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5Hbenzocyclohepten-6-essigsäure
  • Verwendung der Verfahren der Beispiele 21 und 22, außer Ersetzen der Verbindung von Beispiel 21(i) durch jede der Verbindungen von Beispiel 24(a), ergibt die Titelverbindungen.
  • Beispiel 25
  • Herstellung von (R,S)-8-[[[2-[4-(2-Aminopyridyl)ethyl]amino]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahdro-3-oxo-4-(2-phenyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure
  • Verwendung der Verfahren von Beispiel 12(a) und Beispiel 10(b), außer Ersetzen von Histamin durch die Verbindung von Herstellung 8(j) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodümid-Hydrochlorid durch Benztriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat, ergab die Titelverbindung. MS(ES) m/e 488.2 [M + H]+; Anal. (C27H29N5O4·1.5 CF3CO2H·H2O) ber: C, 53.35; H, 4.56; N, 10.35. gef: C, 53.25; H, 4.84; N, 10.35.; HPLC k' 3.88 (PRP-1®, 25% AN/W-TFA).
  • Beispiel 26
  • Herstellung von (R S)-2,3,4,5-Tetrahdro-8-[[[2-[2-(hydroxy)pyrid-4-yl]ethyl]amino]carbonyl]-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 25, außer Ersetzen der Verbindung von Herstellung 8(j) durch die Verbindung von Herstellung 9(b), ergab die Titelverbindung.
  • MS(ES) m/e 489.4 [M + H]+; Anal. (C27H28N4O5·1.125H2O) ber: C, 63.74; H, 5.74; N, 10.71. gef: C, 63.74; H, 5.99; N, 11.01.; HPLC k' 3.70 (PRP-1®, 25% AN/W-TFA).
  • Beispiel 27
  • Herstellung von (R,S)-8-[[4-(2-Aminoethyl)piperidin-1-lcarbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure
  • a) Methyl-(R,S)-8-[[4-[(N-tert-butoxycarbonyl)-(2-aminoethyl)]piperidin-1-yl]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
  • Verwendung des Verfahrens von Herstellung 17(c), außer Ersetzen der Verbindung A(g) durch die Verbindung von Herstellung 10(b), ergab die Titelverbindung (657 mg, 37%). 1H NMR (90 MHz, CDCl3) δ 7.40–7.08 (m, 5H), 6.95–6.50 (m, 3H), 5.50–4.40 (m, 5H), 4.00–2.43 (m, 14H), 3.73 (s, 3H), 1.90–1.00 (m, 5H), 1.43 (s, 9H).
  • b) (R,S)-8-[[4-(2-Aminoethyl)piperidin-1-yl]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure
  • sVerwendung der Verfahren von Herstellung D(b) und D(c), außer Ersetzen der Verbindung D(a) durch die Verbindung von Beispiel 27(a), ergab die Titelverbindung (160 mg).
  • MS(ES) m/e 479 [M + H]+; 1H NMR (CD3OD, 250 MHz) δ 7.30–7.08 (m, 5H), 6.98 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.60–6.50 (m, 2H), 5.47 (d, 1H, J = 17 Hz), 5.15–5.08 (m, 1H), 3.90–3.58 (m, 3H), 3.89 (d, 1H, J = 17 Hz), 3.18–2.55 (m, 9H), 1.95–1.52 (m, 5H), 1.35–1.08 (m, 2H); HPLC k' 2.43 (PRP-1®, 25% AN/W-TFA, UV detection at 220 nm); Anal. (C27H34N4O4·1.5 TFA) ber: C,55.46; H, 5.51; N, 8.62, gef: C, 55.19; H, 5.68; N, 8.58.
  • Beispiel 28
  • Herstellung von (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-8-[[[2-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahxdropyrid-4-yl]ethyl]methylamino]carbonyl]-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure
  • a) Methyl-(R,S)-2,3,4,5-tetrahydro-8-[[[2-[1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl]ethyl]methylamino]carbonyl]-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 12(a), außer Ersetzen von Histamin durch die Verbindung von Herstellung 11(c), ergab die Titelverbindung. MS(ES) m/e 519 [M + H]+.
  • b) (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-8-[[[2-[1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl]ethyl]methylamino]carbonyl]-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure Verwendung des Verfahrens von Herstellung A(j), außer Ersetzen der Verbindung A(i) durch die Verbindung von Beispiel 28(a), ergab die Titelverbindung. HPLC RT 15.7 min (YMC ODS-AQ, 6 × 250 mm, 1.5 mL/min, Gradient, A: Acetonitril B: Wasser – 0,1% TFA, 10–80% A während 20 min, UV-Nachweis bei 220 nm); 1H NMR (DMSOd6/TFA, 400 MHz) δ 9.6 (br d, 1H), 7.25–7.15 (m, 5H), 7.0 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.5 (s, 1H), 5.4 (d, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.0 (d, 1H), 3.75–3.05 (br m, 6H), 2.9–2.16 (br m, 16H); MS(ES) m/e 505 [M + H]+.
  • Beispiel 129
  • Herstellung von (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-8-[piperidin-4-yl)-1(E butenyl]-1H-1,4-benzodiazenin-2-essigsäure
  • a) Methyl-(R,S)-2,3,4,5-tetrahydro-8-hydroxymethyl-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
  • Methyl-(R,S)-8-carboxy-1,2,3,4-tetrahydro-3-oxo-4-(phenylethyl)-1 H-1,4-benzodiazepiri-2-acetat (Herstellung 16(e)) (3,8 g, 10 mmol) wurde mit Thionylchlorid (50 ml) behandelt und die erhaltene Suspension unter Rückfluß unter Argon unter Rühren 15 min erhitzt, auf RT abgekühlt und konzentriert. Das restliche Öl wurde wieder in Toluol (25 ml) gelöst, konzentriert und der Rückstand in trockenem THF (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde bei RT gerührt und Natriumborhydrid (2,0 g, 53 mmol) auf einmal zugegeben. Nach 16 Std. Rühren. wurde der Reaktionsansatz bei 0°C mit 1 n Salzsäure vorsichtig abgeschreckt, mit 1 n Natriumcarbonat basisch gemacht, mit Essigsäureethylester (150 ml) extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentrier. Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, 1% Methanol/Chloroform), ergab die Titelverbindung (1,71 g, 47%) in Form eines festen Schaums. DC Rf = 0,49 (Kieselgel, 5% Methanol/Chloroform); 1H NMR (CDCl3) δ 2.62 (dd, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 3.27 (br s, 2H, 3.68 (m, 3H, 3.72 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 4.94 (t, 1H), 5.24 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.62 (d, J = 7.4, 1H), 6.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (m, 5H).
  • b) Methyl-(R,S)-8-brommethyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
  • Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 29(a) (1,20 g, 3,3 mmol) und Kohlenstofftetrabromid (1,4 g, 4,2 mmol) in trockenem THF (40 ml), die bei 0°C unter Argon gerührt wurde, wurde Triphenylphosphin (1,1 g, 4,2 mmol) auf einmal gegeben. Nach 10 min ließ man den Reaktionsansatz auf RT erwärmen und rührte 3 Std. Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand durch Flashchromatographie (Kieselgel, 50% Essigsäureethylester/Hexan) gereinigt, wobei die Titelverbindung (1,17 g, 83%) erhalten wurde. DC Rf 0,38 (Kieselgel, 40% Essigsäureethylester/Hexan); 1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (1H, s), 2.82(3H, m), 3.11 (1H, dd), 3.71 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.83 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.37 (2H, s), 4.90 (1H, t), 5.13 (1H, d, J = 16.5 Hz), 6.82 (2H, s), 6.89 (1H, d), 7.1–7.28 (6H, m).
  • c) (R,S)-[2-Methoxycarbonylmethyl-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-8-yl]methyltriphenylphosphoniumbromid
  • Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 29(b) (1,15 g, 2,67 mmol) in trockenem THF (30 ml) wurde Triphenylphosphin (0,71 g, 2,7 mmol) gegeben. Der Reaktionsansatz wurde 4 Std. unter Rückfluß erhitzt, auf RT abgekühlt, konzentriert und mit Ether verrieben, filtriert und unter Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung (1,89 g, 100%) erhalten wurde.
  • 1H NMR (CDCl3) δ 2.01 (1H, s), 2.73 (2H, m), 2.90 (1H, dd), 3.08 (1H, dd), 3.54 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.74 (1H, d, J = 16.7Hz), 4.49 (2H, dt), 5.08 (1H, d, J = 15.5Hz), 5.17 (1H, t), 6.40 (1H, d), 6.58 (1H, d, J = 11.4Hz), 6.87 (1H, s), 7.18 (5H, m), 7.58–7.80 (15H, m).
  • d) Methyl-(R,S)-8-[4-[N-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-1-(E und Z)butenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
  • Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 29(c) (1 g, 1,44 mmol) und der Verbindung von Herstellung 12 (1,75 mmol) in trockenem THF (30 ml) wurde unter Rühren unter Argon eine 60%ige Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (58 mg, 1,44 mmol) auf einmal gegeben. Nach 16 Std. Rühren wurde der Reaktionsansatz konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, 5% Essigsäureethylester : Chloroform) gereinigt, wobei ein Gemisch der Titelverbindungen (0,717 g, 86%) erhalten wurde. Die reinen Olefinisomere im Verhältnis von etwa (1 : 2) (Z : E) wurden durch HPLC-Chromatographie (Kieselgel, 40% Essigsäureethylester/Hexan) gereinigt. E-Isomer: 1H NMR (CDCl3) δ 1.11 (2H, m), 1.43 (4H, m), 1.45 (9H, s), 1.68 (2H, d, J = 12.5Hz), 2.20 (2H, dd), 2.67 (2H, dt), 2.72 (1H, dd), 2.81 (1H, dd), 3.72 (3H, m), 3.74 (3H, s), 4.08 (2H, d, J = 13.7 Hz), 4.90 (1H, t), 5.18 (1H, d, J = 16.5 Hz), 6.14 (1H, dt, Jtrans = 15.8 Hz), 6.24 (1H, d, Jtrans = 15.8 Hz), 6.67 (1H, s), 6.72 (1H, dd, J = 7.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20 (5H, m); MS(ES) m/e 576.2 (M + H)+. _
  • e) (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-8-[4-(piperidin-4-yl)-1(E)-butenyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure
  • Verwendung der Verfahren von Herstellung D(b) und D(c), außer Ersetzen der Verbindung von D(a) durch die Verbindungen von Beispiel 29(d), ergab die Titelverbindung. MS(ES) m/e 462.2 [M + H]+; Anal. (C28H35N3O3·1.5CF3CO2H) ber: C, 58.86; H, 5.82; N, 6.64. gef: C, 58.68; H, 5.84; N, 6.32; HPLC k' 4.07 (PRP-1®, 35% AN/W-TFA); 1H NMR (CD3OD) δ 1.38 (2H, m), 1.45 (2H, m), 1.61 (1H, br s), 1.95 (2H, d, J = 13.6 Hz), 2.22 (2H, dd), 2.61 (1H, m), 2.77 (2H, m), 2.91 (3H, m), 3.35 (2H, m), 3.67 (2H, m), 3.79 (1H, d, J = 16.8 Hz), 5.02 (1H, dd), 5.37 (1H, d, J = 16.5 Hz), 6.15 (1H, dt), 6.26 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.58 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.81 (1H, d, J =7.8 Hz), 7.17 (5H, m).
  • Beispiel 30
  • (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-8-[4-piperidin-4-yl)-1(Z)-buten]-1H-1,4-benzodiazepin-2-essi säure
  • a) Methyl-(R,S)-8-[4-[N-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-1(Z)-butenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
  • Die Titelverbindung wurde durch Chromatographie des Gemisches von Beispiel 29(d) hergestellt. Z-Isomer: MS(ES) m/e 462.2 [M + H]+; Anal. (C28H35N3O3·1.5CF3CO2H· 0.5 H2O) ber: C, 57.83; H, 5.73; N, 6.27. gef: C, 58.03; H, 5.89; N, 6.55.; HPLC k' 4.98 (PRP-1®, 35% CH3CN/Wasser/0.1% TFA); 1H NMR (CD3OD) δ 1.30 (2H, m), 1.41 (2H, dd), 1.58 (1H, br s), 1.82 (2H, d, J = 13.1 Hz), 2.34 (2H, m), 2.60 (1H, m), 2.76 (2H, m), 2.88 (3H, m), 3.29 (3H, m), 3.69 (2H, m), 3.81 (1H, d, J = 16.9 Hz), 5.04 (1H, m), 5.40 (1H, d, J = 16.6 Hz), 5.58 (1H, dt), 6.31 (1H, d, J = 11.6 Hz), 6.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.50 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.18 (5H, m).
  • b) (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-8-[4-(piperidin-4-yl)-1(Z)-butenyl]1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 29(e) hergestellt, außer dass die Verbindung von Beispiel 30(a) substituiert wurde. 1H NMR (CDCl3) δ 1.08 (2H; m), 1.41 (4H, m), 1.45 (9H, s), 1.62 (2H, d, J = 12.9Hz), 2.31 (2H, dd), 2.64 (2H, dt), 2.72 (1H, dd), 2.82 (2H, dt), 3.03 (1H, dd), 3.73 (3H, m), 3.75 (3H, s), 4.06 (2H, d, J = 13.2 Hz), 4.93 (1H, t), 5.22 (1H, d, J = 16.5 Hz), 5.59 (1H, dt, Jcis = 11.6 Hz), 6.27 (1H, d, Jcis = 11.7 Hz), 6.55 (1H, s), 6.63 (1H; d, J = 7.7 Hz), 6.82 (1H, d, J =7.7 Hz), 7.20 (5H, m); MS(ES) m/e 576.2 (M + H)+.
  • Beispiel 31
  • Herstellung von (RS)-2 3 4 5-Tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-7-[[pyrid-4-piperazin-1-yl]carbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure
  • a) Methyl-(R,S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-7-[[4-(pyrid-4-yl)piperazin-1-yl] carbonyl]-1 H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 14(a), außer Ersetzen von N-Methyl-2-(4-pyridyl)ethanamin durch 1-(Pyrid-4-yl)piperazin, ergab die Titelverbindung. HPLC RT 16.3 min (YMC ODS-AQ, 6 × 250 mm, 1.5 mL/min, Gradient: A: Acetonitril B: Wasser – 0,1% TFA, 10 – 80% A während 20 min, UV-Nachweis bei 220 nm); MS(ES) m/e 528 [M + H]+.
  • b) (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-7-[[4-(pyrid-4-yl)piperazin-1yl]carbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure
  • Verwendung des Verfahrens von Herstellung A(j), außer Ersetzen der Verbindung A(i) durch die Verbindung von Beispiel 31(a), ergab die Titelverbindung. HPLC RT 14.6 min (YMC ODS-AQ, 6 × 250 mm, 1.5 mL/min, Gradient, A: Acetonitril, B: Wasser – 0,1% TFA, 10–80% A während 20 min, UV-Nachweis bei 220 nm); 1H NMR (DMSO-d6: TFA, 250 MHz) δ 8.3 (m, 2H), 7.19 (m, 9H), 6.55 (d, 1H), 5.4 (d, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.0. (d, 1H), 3.7 (m, 8H), 2.8–2.4 (br m, 6H); MS(ES) m/e 514 [M + H]+.
  • Beispiel 32
  • Herstellung von (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-7-[[[2-(peridin-4-ethyl]methylamino]carbonyll-1H-2-benzazepin-4-essigsäure
  • a) tert-Butyl-3-brom-4-methylbenzoat
  • Ein Gemisch von 3-Brom-4-methylbenzoesäure (10,75 g, 50 mmol) in trockenem Ether (50 ml) in einer Glasbombe wurde auf –30°C abgekühlt und Isobutylengas eingeblasen, wobei ein gesamtes Reaktionsvolumen von etwa 150 ml erhalten wurde. Trifluormethansulfonsäure (0,22 g, 2,5 mmol) wurde zum gerührten Gemisch gegeben und die Bombe verschlossen. Der Reaktionsansatz wurde auf RT erwärmt und 6 Tage gerührt. Die Bombe wurde vorsichtig geöffnet und 5%iges Natriumhydrogencarbonat (50 ml) langsam zugegeben. Das Gemisch wurde 15 min gerührt und Ether (250 ml) zugegeben. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht mit 5%igem Natriumhydrogencarbonat (2 x 50 ml) und dann mit Salzlösung (50 ml) gewaschen. Trocknen (Magnesiumsulfat) und Konzentrieren ergab die Titelverbindung (12,88 g, 95%) in Form eines gelben Öls. DC Rf 0,68 (Toluol); 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.59 (s, 9H); IR (CCl4) 1715, 1368, 1297,–1255, 1170, 1123, 1115 cm–1; MS(ES) m/e 273.0 [M + H]+, 271.0 [M + H]+, 214.8 [M + H – C4H8]+.
  • b) tert-Butyl-3-Brom-4-(brommethyl)benzoat
  • Ein Gemisch der Verbindung von Beispiel 32(a) (5,25 g, 19,36 mmol), N-Bromsuccinimid (3,79 g, 21,3 mmol) und Benzoylperoxid (0,23 g, 0,97 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (100 ml) wurde unter Rückfluß erhitzt. Nach 15 Std. wurde das Gemisch abgekühlt, filtriert und das Filtrat konzentriert. Die erhaltene Substanz wurde ohne Reinigung verwendet. DC Rf 0,57 (10% Essigsäureethylester/Hexan).
  • c) tert-Butyl-3-brom-4-[[N-tert-butoxycarbonyl-Nmethoxycarbonyl]amino]methylbenzoat
  • Die Verbindung von Beispiel 32(b) und Methyl-tert-butyliminodicarboxylat-Kaliumsalz (hergestellt gemäß J. Chem. Soc., Perkin Trans. Z, 1088, (1988)) (3,10 g, 14,52 mmol) wurden in trockenem Dimethylformamid (20 ml) kombiniert und das Gemisch in einem Ölbad auf 60°C erwärmt. Weiteres Methyl-tert-butyliminodicarboxylat-Kaliumsalz (0,83 g, 3,89 mmol) wurde nach 20 min zugegeben und das Gemisch weitere 5 min gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Wasser (100 ml) und Ether (100 ml) verteilt und die Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Schichten getrocknet (Magnesiumsulfat) und zu einem braunen Öl konzentriert. Chromatographie (Kieselgel, 20% Essigsäureethylester/Hexan) ergab die Titelverbindung (5,21 g, 61%) als gelbes Öl, das sich im Vakuum verfestigte. DC Rf 0,49 (20% Essigsäureethylester/Hexan);
    1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.59 (s, 9H), 1.41 (s, 9H); IR (CCl4) 1756, 1719, 1369, 1352, 1297, 1255, 1222, 1155, 1113 cm–1; MS(ES) m/e 446 [M + H]+, 444[M + H]+, 390 [M + H – C4H8]+, 388 [M + H-C4H8]+, 334 [M + H – 2 × C4H8]+, 332 [M + H – 2 × C4H8]+.
  • d) tert-Butyl-3-Brom-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]methylbenzoat
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 32(c) (5,21 g, 11,73 mmol) und 1 n Natriumhydroxid (11,7 ml, 11,7 mmol) in Methanol (105 ml) wurde bei RT gerührt. Nach 20 min wurde der Reaktionsansatz mit Wasser (250 ml) verdünnt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert. Chromatographie (Kieselgel, 15% Essigsäureethylester/Hexan) ergab die Titelverbindung (4,29 g, 95%) in Form eines hellgelben Öls, das sich langsam teilweise verfestigte. DC Rf 0,41 (15 Essigsäureethylester/Hexan); μ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.07 (m, 1 H), 4.41 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 1.59 (s, 9 H), 1.45 (s, 9 H); IR ( CCl4) 3450, 1719, 1496, 1394, 1371, 1300, 1255, 1172, 1120 cm–1; MS(ES) m/e 410.0 [M + Na]+, 408.2 [M + Na]+, 386.2 [M + H]+, 388 [M + H]+, 330.0 [M + H – C4H8]+, 332 [M + H-C4H8]+, 274 [M + H – 2 × C4H8]+, 276 [M + H – 2 × C4H8]+.
  • e) Methyl-3-methoxycarbonyl-4-[5-(tert-butoxycarbonyl)-2-[[(tertbutoxycarbonyl)amino]methyl]phenyl]-3-butenoat
  • Dimethylitaconat (607 mg, 3,84 mmol) wurde zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 32(d) (1,14 g, 2,95 mmol), Palladium(II)-acetat (33 mg, 0,15 mmol), Tri-ortho-tolylphosphin (90 mg, 0,30 mmol) und Diisopropylethylamin (1,03 ml, 5,90 mmol) in Propionitril (15 ml) gegeben. Die Lösung wurde durch drei Evakuierungs/Argon-Spülzyklen von Sauerstoff befreit und unter Argon unter Rückfluß erhitzt. Nach 55 min wurde der Reaktionsansatz in Eis/Wasser gekühlt und in kalten Ether (150 ml) gegossen. Nach 10 min Stehenlassen wurde das Gemisch filtriert und die Filterschicht mit Ether gewaschen. Das Filtrat wurde zu einem gelben Öl konzentriert, das aus Toluol konzentriert wurde, um das restliche Propionitril zu entfernen. Der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Stufengradient, 15 – 30% Essigsäureethylester/Hexan). Alle Produkte mit Rf 0,26 (Hauptprodukt) bis Rf 0,65 (25% Essigsäureethylester/Hexan) wurden zusammen als wolkiges gelbes Öl isoliert. DC Rf 0,26 (Hauptprodukt), 0,37, 0,49, 0,56, 0,65 (Nebenprodukte) (25% Essigsäureethylester/Hexan).
  • f) Methyl-(R,S)-3-methoxycarbonyl-4-[5-(tert-butoxycarbonyl)-2-[[(tertbutoxycarbonyl)amino]methyl]phenyl]butanoat
  • 10% Palladium auf Aktivkohle (0,94 g) wurde vorsichtig zu einer gut gerührten Lösung der Verbindung von Beispiel 32(e) (1,36 g, 2,93 mmol) in Essigsäureethylester-Methanol (1 : 1) (29 ml) bei 0°C gegeben. Der Rührstab wurde entfernt und das Gemisch unter H2 (3,45 bar) bei RT geschüttelt. Nach 2 Std. wurde das Gemisch durch Celite® filtriert und das Filtrat zu einem schwachgelben Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol (29 ml) gelöst und Palladium(II)-hydroxid auf Aktivkohle. (feucht, Pearlman-Katalysator, 0,59 g) zugegeben. Das Gemisch wurde unter H2 (3,45 bar) 3 Std. bei RT geschüttelt, dann durch Celite® filtriert. Das Filtrat wurde zu einem wolkigen farblosen Öl konzentriert, das wieder aus Toluol konzentriert wurde, um das restliche Methanol zu entfernen. Chromatographie (Kieselgel, 30% Essigsäureethylester/Hexan) ergab die Titelverbindung (1,03 g, 76%) in Form eines farblosen Öls. DC Rf 0,35 (25% Essigsäureethylester/Hexan); 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.83 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.90–5.05 (m, 1 H), 4.25–4.50 (m, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 3.03–3.20 (m, 2 H), 2.67–2.93 (m, 2 H), 2.48 (dd, J = 16.8; 5.1 Hz, 1 H), 1.59 (s, 9 H), 1.45 (s, 9 H); IR (CCl4) 3300–3480 (br), 1740, 1715, 1368, 1157 cm–1; MS(ES) m/e 953.4 [2M + Na]+, 931.4 [2M + H]+, 488.0 [M + Na]+, 466.0 [M + H]+, 410.0 [M + H – C4H8]+, 354 [M + H – 2 × C4H8]+, 310 [M + H – 2 × C4H8-Co2]+.
  • g) Methyl-(R,S)-3-methoxycarbonyl-4-[5-carboxy-2-(aminomethyl)phenyl]butanoat
  • TFA (3,2 ml) wurde auf einmal zu einer wolkigen Lösung der Verbindung von Beispiel 32(f) (296,5 mg, 0,64 mmol) in trockenem Dichlormethan (3,2 ml) bei 0°C unter Argon gegeben. Die Lösung wurde auf RT erwärmt, 2 Std. gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde einmal aus 2 : 1 1,2-Dichlorethan : Toluol (10 ml) konzentriert, um das restliche TFA zu entfernen. Die erhaltene Substanz wurde ohne Reinigung verwendet.
  • h) Methyl-(R,S)-7-carboxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-1H-2-benzazepin-4-acetat
  • Die Verbindung von Beispiel 32(g) wurde in wasserfreiem Methanol (3,2 ml) gelöst und die Lösung unter Argon auf 0°C abgekühlt. Frisch hergestelltes 1,0 mol/l Natriummethoxid/Methanol (3,2 ml, 3,2 mmol) wurde schnell zugegeben und das Eisbad entfernt. Der Reaktionsansatz wurde innerhalb 10 min auf RT erwärmt und unter Argon unter Rückfluß erhitzt. Nach 2 Std. wurde der Reaktionsansatz in Eis abgekühlt und kalte 1 n Salzsäure (3,4 ml, 3,4 mmol) schnell zugegeben. Das Gemisch wurde nach 1 Std. bei 0°C filtriert und die Filterschicht mit Wasser und dann mit kaltem Methanol gewaschen, wobei die Titelverbindung (149,2 mg, 84%) in Form eines farblosen Pulvers erhalten wurde. DC Rf 0,38 (10% Methanol/Chloroform);
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (app t, 1 H), 7.65–7.72 (m, 2 H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.79 (dd, J = 16.4, 4.9 Hz, 1 H), 4.01 (dd, J = 16.4, 6.7 Hz, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 3.50–3.61 (m, 1 H), 3.07 (dd, J = 17.2, 3.6 Hz, 1 H), 2.87 (dd, J = 17.2, 13.0 Hz, 1 H), 2.70 (dd, J = 16.7, 8.7 Hz, 1 H), 2.45 (dd, J = 16.7, 5.2 Hz, 1 H); MS(ES) m/e 27 8.0 [M + H]+.
  • i) Methyl-(R,S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-7-[[[2-(pyrid-4-yl)ethyl]methylamino]carbonyl]-1H-2-benzazepin-4-acetat
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodümid-Hydrochlorid (90 mg, 0,47 mmol) wurde zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 32(h) (107,6 mg, 0,39 mmol), N-Methyl-2-(pyrid-4-yl)ethanamin (64 mg, 0,47 mmol), 1-Hydroxybenztriazol (63 mg, 0,47 mmol) und Diisopropylethylamin (0,14 ml, 0,78 mmol) in trockenem Dimethylformamid (2 ml) bei RT unter Argon gegeben. Der Reaktionsansatz wurde 23 Std. gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit Essigsäureethylester rückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden konzentriert und Natriumchlorid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde erschöpfend mit Chloroform extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde, das mit der Substanz aus der Essigsäureethylesterphase kombiniert wurde. Chromatographie (Kieselgel; 10% Methanol/Chloroform) ergab die Titelverbindung (139,7 mg, 91%) in Form eines farblosen Öls. DC Rf 0,45 (10% Methanol/Chloroform); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) rotameres Gemisch; δ 8.41–8.63 (m, 2 H), 6.72–7.28 (m, 5 H), 6.53 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.83 (dd, J = 16.3, 4.8 Hz, 1 H), 4.09 (dd, J = 16.3, 6.5 Hz, 1 H), 3.45–3.88 (m, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 2.70–3.25 (m, 8 H), 2.50 (dd, J = 16.9, 6.1 Hz, 1 H); IR (chloroform) 3400, 1727, 1660, 1623 cm–1; MS(ES) m/e 396.2 [M + H]+.
  • j) Methyl-(R,S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-7-[[[2-(piperidin-4-yl)ethyl]methylamino]carbonyl]-1H-2-benzazepin-4-acetat
  • Platinoxid (4 mg) wurde zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 32(i) (139,7 mg, 0,35 mmol) und 1 n Salzsäure (0,35 ml, 0,35 mmol) in Methanol (3,5, ml) gegeben und das Gemisch heftig unter H2 (Ballondruck) gerührt. Nach 7 Std. wurde der Reaktionsansatz durch Celite® filtriert und konzentriert und der Rückstand in Methanol (3,5 ml) gelöst. Platinoxid (4 mg) wurde zugegeben und das Gemisch kräftig unter H2 (Ballondruck) 16,5 Std. gerührt. Filtration durch Celite® und Konzentrieren ergab ein farbloses Öl. Das wurde ohne Reinigung verwendet. HPLC k' 3.2 (PRP- 1®, 15% AN/W-TFA).
  • k) (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-7-[[[2-(piperidin-4-yl)ethyl]methylamino]carbonyl]-1H-2-benzazepin-4-essigsäure
  • Die Verbindung von Beispiel 32(j) wurde in Methanol (12 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. 1 n Natriumhydroxid (1,05 ml, 1,05 mmol) wurde zugetropft und die Lösung auf RT erwärmt. Der Reaktionsansatz wurde 24 Std. bei RT gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde aus 1 : 1 Acetonitril : Wasser (4 ml) konzentriert, um das Methanol zu entfernen, der Rückstand in 1 : 1 Acetonitril : Wasser (4 ml) gelöst und in Eis gekühlt. TFA (0,27 ml, 3,5 mmol) wurde zugegeben und der Reaktionsansatz konzentriert. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-Flashchromatographie (ODS, 10 – 12,5% AN/W-TFA) gereinigt. Konzentrieren und Gefriertrocknen ergab die Titelverbindung (97,5 mg, 47%) in Form eines farblosen Pulvers. HPLC k' 5.19 (PRP-1®, 10% AN/W-TFA); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Rotameres Gemisch; δ 8.52–8.72 (m, 1 H), 8.15–8.43 (m, 1 H), 8.07 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.20, (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.08–7.15 (m, 2 H), 4.77 (dd, J = 16.3, 4.7 Hz, 1 H), 3.96 (dd, J = 16.3, 6.7 Hz, 1 H), 2.70–3.55 (m, 12 H), 2.65 (dd, J = 16.8, 8.4 Hz, 1 H), 2.34 (dd, J = 16.8, 5.2 Hz, 1 H), 1.82–1.95 (m, 1 H), 1.02–1.62 (m, 6 H); MS(ES) m/e, 388.2 [M + H]+ Anal. (C21H29N3O4· 1.75(CF3CO2H)) ber: C, 50.13; H, 5.28; N, 7.16. gef: C, 50.20; H, 5.21; N, 7.21
  • Beispiel 33
  • Herstellung von (R,S-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-2-(2-phenylethyl)-7-[[[piperidin-4-ethyl]methylamino]carbon]-1H-2-benzazepin-4-essigsäure
  • a) Methyl-(R,S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-2-(2-phenylethyl)-7-[[[2-(Pyrid-4-yl)ethyl]methylamino]carbonyl]-1 H-2-benzazepin-4-acetat
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 14(a), außer Ersetzen von Methyl-(R,S)-8-carboxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-acetat durch die Verbindung A(g), ergab die Titelverbindung. HPLC RT 16.2 min (YMC ODS-AQ, 6 × 250 mm, 1.5 mL/min, Gradient, A: Acetonitril B: Wasser – 0,1% TFA, 10–80.% A während 20 min, UV-Nachweis bei 220 nm).
  • b) Methyl-(R,S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-2-(2-phenylethyl)-7-[[[2-(piperidin-4-yl)ethyl]methylamino]carbonyl]-1H-2-benzazepin-4-acetat; und Methyl-(R,S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-2-(cyclohexylethyl)-7-[[[2-(piperidin-4-yl)ethyl]methylamino]carbonyl]-1H-2-benzazepin-4-acetat
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 17(a), außer Ersetzen der Verbindung von Beispiel 14(a) durch die Verbindung von Beispiel 33(a), ergab ein Gemisch der Titelverbindungen. 2-(2-Phenylethyl)verbindung: MS(ES) m/e 506 [M + H]+; HPLC RT 16.47 min (YMC ODS-AQ, 6 × 250 mm, 1.5 mL/min, Gradient, A: Acetonitril B: Wasser – 0,1% TFA, 10–80 % A während 20 min, UV-Nachweis bei 220 nm).
  • 2-(2-Cyclohexylethyl)verbindung: MS(ES) m/e 511 [M + H]+; HPLC RT 19.14 min (YMC ODS-AQ, 6 × 250 mm, 1.5 mL/min, Gradient, A: Acetonitril B: Wasser – 0,1% TFA, 10–80 A während 20 min, UV-Nachweis bei 220 nm).
  • c) (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-2-(2-phenylethyl)-7-[[[2-(piperidin-4-yl)ethyl]methylamino]carbonyl]-1H-2-benzazepin-4-essigsäure
  • Verwendung des Verfahrens von Herstellung A(j), außer Ersetzen der Verbindung A(i) durch die Verbindungen, von Beispiel 33(b), ergab die Titelverbindung, die von der 2-Ethylcyclohexylverbindung durch HPLC abgetrennt wurde. HPLC RT 14.59 min (YMC ODS-AQ; 6 × 250 mm, 1.5 mL/min, Gradient, A: Acetonitril B: Wasser – 0,1% TFA, 10–80% A während 20 min, UV-Nachweis bei 220 nm); MS(ES) m/e 498 [M + H]+.
  • Beispiel 34
  • (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-2-(2-cyclohxylylethxl-7-[[[2-(piperidin-4-yl)ethyl]methylamino]carbonyl]-1H-2-benzazepin-4-essigsäure
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Reaktionsgemisch von Beispiel 33(c) durch HPLC isoliert. HPLC RT 17.61 min (YMC ODS-AQ, 6 × 25.0 mm, 1.5 mL/min, Gradient, A: Acetonitril B: Wasser – 0,1% TFA, 10–80% A während 20 min, UV-Nachweis bei 220 nm); MS(ES) m/e 498 [M + H]+. '
  • Beispiel 135
  • Herstellung von (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-8-[4-(piperidin-4-yl)butyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure
  • a) Methyl-(R,S)-8-[4-[(N-tent-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]butyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
  • sEin Gemisch der E/Z-Isomere von Beispiel 29(d) und 10% Palladium auf Aktivkohle in Essigsäure wurde unter Wasserstoff (3,45 bar) 4 Std. geschüttelt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
  • b) (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-8-(piperidin-4-yl)butyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure Verwendung des Verfahrens von Herstellung D(b) und D(c), außer Ersetzen der Verbindung D(a) durch die Verbindung von Beispiel 35(a), ergab die Titelverbindung. MS(ES) m/e 464.2 [M + H]+; Anal. (C28H37N3O3CF3CO2H·1.25H2O) ber: (, 59.91; H, 6.51; N, 6.73. gef: C, 60.04; H, 6.80; N, 7.00.; HPLC k'4.73 (PRP-1®, 35% AN/W-TFA); 1H NMR (CD3OD) δ 1.32 (6H, m), 1.57 (3H, m), 1.87 (2H, d, J = 14.0 Hz), 2.49 (2H, t), 2.61 (1H, dd), 2.75 (2H, m), 2.90 (3H, m), 3.30 (2H, m), 3.68 (2H, m), 3.80 (1H, d, J = 16.7 Hz), 5.02 (1H, dd), 5.37 (1H, d, J = 16.5 Hz), 6.41 (1H, d, J =8.O Hz), 6.42 (1H, s), 6.80 (1 H, d, J = 8.O Hz), 7.17 (5H, m).
  • Beispiel 36
  • Herstellung von (R,S)-8-[[[2-[(2-Amino]pyriyd-4-yl]ethyl]methylamino]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenyleth)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure Verwendung des Verfahrens von Beispiel 25, außer Ersetzen der Verbindung von Herstellung 8(j) durch die Verbindung von Herstellung 13(b) und Reinigen des Produkts durch Flashchromatographie (YMC ODS-AQ 550, 20 – 25% AN/W-TFA), ergab die Titelverbindung.
  • MS(ES) m/e 502.2 [M + H]+; HPLC k' 4.92 (PRP-1®, 25% AN/W-TFA); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.65 (1H, m), 2.75 (2H, m), 2.84 (1H, t), 2.92 (1H, m), 2.99 (3H, s), 3.10 (1H, s), 3.63 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.79 (1H, t), 3.87 (1H, d, J = 16.8 Hz), 5.11 (1H, 2t), 5.43 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.35, 6.53 (1H, 2s), 6.40, 6.49 (1H, 2d, J = 7.5Hz), 6.46, 6.88 (1H, 2d), 6.61, 6.89 (1H, 2s), 6.94, 6.97 (1H, 2d), 7.17 (5H, m), 7.57, 7.74 (1H, 2d, J = 6.5Hz).
  • Beispiel 37
  • Herstellung von (R,S)-7-[[[2-[(2-Amino)pyird-4-yl]ethl]methylamino]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-2-(2-phenylethyl)-1H-2-benzazepin-4-essi säure
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 36, außer Ersetzen von Methyl-(R,S)-8-Carboxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat durch die Verbindung A(g), ergab die Titelverbindung:
    MS(ES) m/e 501.2 [M + H]+; Anal. (C29H32N4O4·1.25CF3CO2H·0.5H2O) ber: C, 57.97; H, 5.22; N, 8.60.: gef: (, 58.01; H, 5.29; N, 8.59.; HPLC k' 3.42 (PRP-1®, 25% AN/W-TFA); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.46 (1H. m), 2.70 (3H, m), 2.83 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.02 (1H, m), 3.13 (1H, s), 3.57 (1H, m), 3.64 (1H, m), 3.81 (3H, m), 4.03 (1H, d, J = 16.7 Hz), 5.21 (1H, d, J = 16.7 Hz), 6.47–7.01 (3H, m), 7.01–7.22 (7H; m), 7.57; 7.76 (1H, 2d).
  • Herstellung F
  • a) Ethyl-7-[[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy]-2-(2-phenylethyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-4-acetat
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 21(j) (360 mg, 1 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (1 ml) in Dichlormethan (8 ml) wurde in einem Eisbad gerührt und mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,25 ml, 1,2 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 30 min gerührt und auf RT erwärmt und 4 Std. gerührt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt, hintereinander mit 3 n Salzsäure, 5%igem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselgel, 1% Methanol/Dichlormethan), wobei die Titelverbindung (0,35 g, 70%) in Form eines bernsteinfarbenen Öls erhalten wurde.
  • MS (ES) m/e 500 [M + H]+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.2–7.1 (m, 3H), 7.0–7.1 (m, 2H), 6.96 (s, 3H), 5.16–5.0 (d, J = 17 Hz, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.9 (m, 1H); 3.78–3.70 (d, J = 17 Hz, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.0–2.9 (m, 2H), 2.8–2.7 (m, 3H), 2.4–2.3 (q, 1H), 1.3 (t, 3H).
  • Beispiel 38
  • Herstellung von 7-[1-[4-(Piperazin-1-yl)but-1-inyl]]-2-(2-phenylethyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-4-essigsäure
  • a) Ethyl-7-[1-[4-[N-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl]but-1-inyl]]-2-(2-phenylethyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-benzazepin-4-acetat
  • Ein Gemisch der Verbindung F (0,3 g, 0,7 mmol), der Verbindung von Herstellung 14 (190 mg, 0,8 mmol), Triethylamin (3 ml), Bis(triphenylphosphin)palladiumchlorid (10 mg, 0,14 mmol) und Kupfer(I)-jodid (2,5 mg, 0,14 mmol) in Acetonitril (10 ml) wurde 20 Std. unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), konzentriert und der Rückstand durch Flashchromatographie (Kieselgel, 2% Methanol/Dichlormethan) gereinigt, wobei die Titelverbindung (90 mg, 25%) erhalten wurde.
  • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15–7.26 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8Hz, 1H), 6.8 (d, J = 8Hz, 1H), 5.1 (d, J = 17 Hz, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.7 (d, J = 17 Hz, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.5 (s, 4H), 3.0 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.7 (t, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.5 (s, 4H), 2.4 (q, 1H), 1.4 (s, 9H), 1.3 (t, 3H).
  • b) Ethyl-7-[1-[4-(piperazin-1-yl)but-1-inyl]]-2-(2-phenylethyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-2-benzazepin-4-acetat
  • Die Verbindung von Beispiel 38(a) wird mit TFA in Dichlormethan gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • c) 7-[1-[4-(Piperazin-1-yl)but-1-inyl]]-2-(2-phenylethyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-benzazepin-4-essigsäure
  • Die Verbindung von Beispiel 38(b) wird mit verdünntem wässrigen Natriumhydroxid in Methanol gerührt und dann mit verdünnter Salzsäure behandelt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • Beispiel 39
  • Herstellung von (R,S)-7-[[[2-(Piperidin-4-yl)ethyl]methylamino]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-methyl-3-oxo-1H-2-benzazepin-4-essigsäure
  • a) Methyl-(R,S)-7-benzyloxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-1H-2-benzazepin-4-acetat
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodümid-Hydrochlorid (1,19 g, 6,23 mmol) wurde auf einmal zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 32(h) (1,44 g, 5,19 mmol), Benzylalkohol (2,7 ml, 25,95 mmol), Diisopropylethylamin (1,8 ml, 10,38 mmol) und 4-(Dimethylamino)pyridin (761 mg, 6,23 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (26 ml) bei RT gegeben. Der Reaktionsansatz wurde 24 Std. gerührt und konzentriert, wobei ein schwachgelbes Öl verblieb. Das Öl wurde mit Essigsäureethylester (200 ml) verdünnt und das wolkige Gemisch hintereinander mit 1 n Salzsäure (2 × 20 ml) und Wasser (20 ml). gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit Essigsäureethylester (50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentiert. Chromatographie (Kieselgel, 5% Methanol in 1 : 1 Essigsäureethylester : Chloroform) ergab die Titelverbindung (1,59 g, 83%) in Form eines farblosen, sehr viskosen Öls, das bei Kratzen und Behandlung mit wenig Essigsäureethylester sich verfestigte. DC Rf 0,52 (5% Methanol in 1 : 1 Essigsäureethylester : Chloroform);
    1H NMR (250, CDCl3) δ 7.72–7.92 (m, 2H), 7.28–7.55 (m, 5H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (br t, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.85 (dd, J = 16.5, 5.2 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 16.5, 6.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.50–3.70 (m, 1H), 3.00–3.17 (m, ` 2H), 2.96 (dd, J = 16.9, 7.4 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 16.9, 6.1 Hz, 1H); IR (CHCl3) 3410, 1718, 1677, 1274 cm–1; MS(ES) m/e 390.2 [M + Na]+, 268.2 [M + H]+.
  • b) Methyl-(R,S)-7-benzyloxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-2-methyl-3-oxo-1H-2-benzazepin-4-acetat
  • Die Verbindung von Beispiel 39(a) (220,4 mg, 0,60 mmol) wurde in Toluol (5 – 10 ml) suspendiert und das Gemisch vorsichtig konzentriert, um Wasser und restliche Lösungsmittel zu entfernen. Der restliche Feststoff wurde in trockenem 1 : 1 THF : DMF (12 ml) gelöst und Jodmethan (0,19 ml, 3,0 mmol) zugegeben. Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 29 mg, 0,72 - mmol) wurde zugegeben, was eine Gasentwicklung und leichtes Erwärmen bewirkte. Nach 15 min wurde der Reaktionsansatz auf 0°C abgekühlt und mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (2 ml) abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit Ether (50 ml) verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Schichten getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert. Chromatographie (Kieselgel, 1 : 1 Essigsäureethylester : Toluol) ergab die Titelverbindung (229,2 mg, 100%) in Form eines farblosen Öls. DC Rf 0,66 (Kieselgel, Essigsäureethylester);
    1H NMR (400, CDCl3) δ 7.77–7.87 (m, 2H), 7.31–7.47 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.27–5.38 (m, 3H), 3.90 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.77–3.90 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 17.4, 4.2 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.91–3.07 (m, 2H), 2.43 (dd, J = 16.7, 5.4 Hz, 1H); IR (CCl4) 1724, 1666, 1273 cm–1; MS(ES) m/e 382.0 [M + H]+.
  • c) Methyl-(R,S)-7-carboxy-2,3,4,5-tetrahydro-2-methyl-3-oxo-1H-2-benzazepin-4-acetat
  • 10% Palladium-auf-Aktivkohle (64 mg, 0,06 mmol) wurde vorsichtig zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 39(b) (229,2 mg, 0,60 mmol) in Methanol 812 ml) gegeben. Das Gemisch wurde mit Wasserstoff gespült und kräftig bei RT unter Wasserstoff (Ballondruck) gerührt. Nach 15 Std. wurde das Gemisch durch Celite® filtriert und das Filtrat konzentriert, wobei die Titelverbindung (162,7 mg, 93%) in Form eines farblosen Feststoffs erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde: 1H NMR (250, CD3OD) δ 7.65–7.85 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.85–4.01 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 17.1, 4.3 Hz, 1H), 3.01 (s, 3,H), 2.75–2.95 (m, 2H), 2.51 (dd, J = 16.9, 4.7 Hz, 1H); MS(ES) m/e 605.2 [2M + Na]+, 314.0 [M + Na]+, 292.0 [M + H]+.
  • d) Methyl-(R,S)-7-[[[2-(pyrid-4-yl]methylamino]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-methyl-3-oxo-1H-2-benzazepin-4-acetat
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 32(i), außer Ersetzen der Verbindung von Beispiel 32(h) durch die Verbindung von Beispiel 39(c), ergab die Titelverbindung (221,3 mg, 97%) in Form eines schwachgelben, sehr viskosen Öls: DC Rf 0,37 (10% Methanol in 1 : 1 Essigsäureethylester : Chloroform).
  • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) rotameres Gemisch; δ 8.42–8.62 (m, 2H), 6.70–7.40 (m, 5H), 5.30 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.46–3.92 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 2.73– 3.22 (m, 8H), 3.04 (s, 3H), 2.43 (dd, J = 16.7, 5.5 Hz, 1H); IR (CHCl3) 1730, 1643 cm–1; MS(ES) m/e 410.0 [M + H]+.
  • e) Methyl-(R,S)-7-[[[2-(piperidin-4-yl)ethyl]methylamino]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-methyl-3-oxo-1 H-2-benzazepin-4-acetat
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 32(j), außer Ersetzen der Verbindung von Beispiel 32(i) durch die Verbindung von Beispiel 39(d), ergab die Titelverbindung: NMR (250 MHz, CD3OD) δ 7.05–7.45 (m, 3H), 5.36 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.84–4.03 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.65–3.77 (m; 12H), 3.00 (s, 3H), 2.42–2.60 (m, 1H), 1.89 2.18 (m, 1H), 1.15–1.80 (m, 6H).
  • f) (R,S)-7-[[[2-(Piperidin-4-yl)ethyl]methylamino]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-methyl-3-oxo-1H-2-benzazepin-4-essigsäure
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 32(k), außer Ersetzen der Verbindung von Beispiel 32(j) durch die Verbindung von Beispiel 39(e), ergab die Titelverbindung.
  • HPLC k' = 2.11 (PRP-1®; 15% AN/W-TFA); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) rotameres Gemisch δ 8.44–8.63 (m, 1H), 8.11–8.37 (m, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.07–7.17 (m, 2H), 5.26 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.71–3.82 (m, 1H), 3.00–3.52 (m, 5H), 2.60–2.99 (m, 10H), 2.35 (dd, J = 16.8, 4.6 Hz, 1H), 1.80–1.93 (m, 1H), 1.01–1.63 (m, 6H); MS(ES) m/e 402.2 [M + H]+; Anal. [C22H31N3O4·1.75(CF3CO2H)] aber: C, 50.96; H, 5.49; N, 6.99; gef: C, 51.14; H, 5.54; N, 7.00.
  • Beispiel 40
  • Herstellung von (R,S)-7-[(4,4'-bipiperidin-1-yl)carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essi säure
  • a) Methyl-(R,S)-7-[1'-(tent-butoxycarbonyl)-4,4'-bipiperidin-1-yl]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 14(a), außer Ersetzen von (R,S)-8-Carboxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat durch (R,S)-7-Carboxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetat und Ersetzen von N-Methyl-2-(4-pyridyl)ethanamin durch die Verbindung von Herstellung 15 und Weglassen von Triethylamin, ergab die Titelverbindung (0,43 g, 68%): MS(ES) m/e 633.2 [M + H]+.
  • b) Methyl-(R,S)-7-[(4,4'-bipiperidin-1-yl]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-2-acetat
  • Verwendung des Verfahrens von Herstellung D(b), außer Ersetzen der Verbindung D(a) durch die Verbindung von Beispiel 40(a), ergab die Titelverbindung (0,27 g, 75%): MS(ES) m/e 533.2 [M + H]+; HPLC k' = 9.4 (Vydac C18, 4.6 × 250 mm, 1.5 mL/min, Gradient A: Acetonitril B: Wasser – 0,1% TFA, 5 – 50% Acetonitril während 20 min, UV-Nachweis bei 254 nm).
  • c) (R,S)-7-[(4,4'-Bipiperidin-1-yl)carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure
  • Die Verbindung von Beispiel 40(b) (0,2 g, 0,3 mmol) wurde in Aceton (2 ml) suspendiert und mit Lithiumhydroxid-Hydrat (25 mg) in Wasser (2 ml) behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, mit Methanol behandelt und zusätzliches Lithiumhydroxid-Hydrat (5,5 mg) in zwei Portionen innerhalb 9 Std. zugegeben. Das Gemisch wurde konzentriert und der wässrige Rückstand mit n Salzsäure neutralisiert und konzentriert. Der Rückstand wurde über Nacht in einen Kühlschrank gegeben und filtriert. Der Filterrückstand wurde mit kaltem Wasser, Aceton und Ether gewaschen, wobei die Titelverbindung (0,07 g) erhalten wurde. MS(ES) m/e 519.2 [M + H]+; HPLC k' = 7:9 (Vydac ODS, 4.6 x 250 mm, 1.5 mL/min, Gradient A: Acetonitril B: Wasser – 0,1% TFA, 5–50% A während 20 min, UV-Nachweis bei 254 nm); 1H NMR (400, MHz, CD3OC) δ 72 (t, 2H), 7.14 (d, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.04 (s, 1,H) 6.59 (d, 1H), 5.46 (d, 1H), 5.15 (q, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.76 ( m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.38 (d, 2H), 2.93 (dd, 4 H), 2.77 (t, 2H), 2.63 (dd, 1H), 1.93 (m, 2H) 1.45( bs, 2H), 1.23 (m, 4H), 1.23 (m, 2H).
  • Beispiel 41
  • Herstellung von 7-[3-(Piperazin-1-yl)propy1oxy]-2-(phenylethyl)-3-oxo-2,3-dihydro 1H-2 benzazepin-4-essigsäure
  • a) Ethyl-7-methoxy-3-oxo-2,3-dihydro-2-(2-phenylethyl)-1H-2-benzazepin-4-acetat Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 21(h) (2,6 g, 6,8 mmol) in Methanol (120 ml) wurde mit 25 %iger Natriummethoxid/Methanol-Lösung (14,1 ml, 68 mmol) behandelt und 2,5 Std. unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde mit Eiswasser (300 ml) abgeschreckt, mit 3 n Salzsäure angesäuert, mit Essigsäureethylester extrahiert, getrocknet und konzentriert, wobei die Säure erhalten wurde. MS(ES) m/e 352 [M + H]+. Der Rückstand wurde in Ethanol (75 ml) gelöst und in Gegenwart von 4 mol/l Chlorwasserstoff/Dioxan (2 ml) 2 Std. unter Rückfluß erhitzt und konzentriert, wobei die Titelverbindung (2,5 g, 97%) erhalten wurde.
  • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18–7.26 (m, 5H), 7.08 (d J = 7.95 Hz, 1H), 6.89 (s 1H), 6.82 (m, 2H), 4.18 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (t, J = 5.57, 2H), 3.71 (t, J = 5.57 Hz, 3H), 2.85 (t, J = 7.62 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 6.5 Hz, 3H).
  • b) Ethyl-7-hydroxy-2-3-oxo-(2-phenylethyl)-2 3-dihydro-1H-2 benzazepin-4-acetat
  • Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 41(a) (2,67 g, 7,0 mmol) und Ethanthiol (2,6 ml, 35 mmol) in Dichlormethan (50 ml) bei 0°C wurde Aluminiumchlorid (4,6 g, 35 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde innerhalb 1 Std. auf RT erwärmt, mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt, mit kalter 3 n Salzsäure gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert, wobei die Titelverbindung (2,4 g, 93%) erhalten wurde. MS(ES) m/e 366.0 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17–7.26 (m, 5H), 7.02 (d J = 8.16 Hz, 1H), 6.78 (s 1H), 6.75 (m, 1H), 6.67 (d, J = 2.4, 1H), 4.18 (q, J = 7.16, 2H), 3.71 (t, J = 5.57 Hz, 4H), 2.85 (t, J = 7.58 Hz, 4H), 1.26 (t, J = 7.16 Hz, 3H).
  • c) Ethyl-7-[3-[(4-tert-butyloxycarbonyl)piperazin-1-yl]propyloxy]-3-oxo-2-(2-phenylethyl)-2,3-dihydro-lH-2-benzazepin-4-acetat
  • Ein Gemisch der, Verbindung von Beispiel 41(b) (1,28 g, 3,5 mmol) und 3-[(4-tert-Butyloxycarbonyl)piperazin-1-yl]propylchlorid (1,3 g, 5 mmol), Kaliumcarbonat (0,58 g, 4,2 mmol) und Tetraethylanunoniumjodid (20 mg) in Dimethylformamid (15 ml) wurde 2 Std. auf 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser abgeschreckt, mit Essigsäureethylester extrahiert, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und konzentriert, wobei die Titelverbindung (1,5 g, 75%) erhalten wurde.
  • MS(ES) m/e 592.0 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.2–7.26 (m, 5H), 7.02 (d J = 8.16 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.4, 1H), 4.19 (m, 4H), 4.0 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.46 (bs, 4H), 2.84 (t, J = 7.56 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.23 Hz, 3H).
  • d) 7-[3-(1-Piperazinyl)propyloxy]-2-(2-phenylethyl)-3-oxo-2,3-dihydro-1H-2-benzazepin-4-essigsäure
  • Ein Gemisch der Verbindung von Beispiel 41(c) (0,7 g, 1,2 mmol) wurde in 1 n Natriumhydroxidlösung (12 ml) und Methanol (35 ml) gelöst. Nach 4 Std. Rühren bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser abgeschreckt, mit 1 n Salzsäure angesäuert, mit Essigsäureethylester extrahiert, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und konzentriert, wobei die N-Boc-Säure (0,42 g, 63%; MS(ES) m/e 564,2 [M + H] erhalten wurde, die in 4 n Chlorwasserstoff/Dioxan-Lösung (4 ml) und Dichlormethan (30 ml) 18 Std. gerührt wurde. Das Gemisch wurde eingedampft, wobei die Titelverbindung (0,39 g, 97%) erhalten wurde.
  • MS(ES) m/e 464.2 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16–7.83 (m, 6H), 7.06 (s, 1H) 6.94 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.65 (in, 14H, 3.47 (m, 2H), 2.82 (m, 2H, 2.32 (m, 2H).
  • Beispiel 42
  • Herstellung von 7-[3-Piperazin-1-yl)propyloxy]-2-(2-phenylethyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-4-essigsäure
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 41(d) (0,01 g, 0,02 mmol) in Methanol (15 ml) wird mit Palladiumhydroxid (0,05 mg) behandelt und 4 Std. hydriert (3,45 bar), wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • Beispiel 43
  • Unter Verwendung von Routineabwandlungen der vorstehend offenbarten Verfahren zur Herstellung von 2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-1H-1,4-benzazepinen wurde die folgende Verbindung hergestellt.
  • 8-[[[2-(2-Aminopyrid-4-yl)ethyl]methylamino]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure.
  • Beispiel 44
  • Parenterale Zusammensetzung einer Dosierungseinheit
  • Ein Präparat, das 20 mg der Verbindung von Beispiel 2 als steriles trockenes Pulver enthält, wird wie folgt hergestellt: 20 mg der Verbindung werden in 15 ml destilliertem Wasser gelöst. Die Lösung wird unter sterilen Bedingungen in eine 25 ml Mehrdosisampulle filtriert und gefriergetrocknet. Das Pulver wird durch Zugabe von 20 ml 5 %iger Dextrose in Wasser (D5W) zur intravenösen oder intramuskulären Injektion wieder aufgelöst. Die Dosierung wird dabei durch das Injektionsvolumen bestimmt. Anschließende Verdünnung kann durch Zugabe eines abgemessenen Volumens dieser Dosierungseinheit zu einem anderen Volumen DSW zur Injektion vorgenommen werden, oder eine abgemessene Dosis kann zu einem anderen Mechanismus zum Dispensieren eines Arzneistoffs, wie in einer Flasche oder einem Beutel zur iv-Tropfinfusion oder einem anderen Injektions-Infusions-System, zugegeben werden.
  • Beispiel 45
  • Zusammensetzung einer oralen Dosierungseinheit
  • Eine Kapsel zur oralen Verabreichung wird durch Mischen und Mahlen von 50 mg der Verbindung von Beispiel 15 mit 75 mg Lactose und 5 mg Magnesiumstearat hergestellt. Das erhaltene Pulver wird gesiebt und in eine Hartgelatinekapsel gefüllt.
  • Beispiel 46
  • Zusammensetzung einer oralen Dosierun seinheit
  • Eine Tablette zur oralen Verabreichung wird durch Mischen und Granulieren von 20 mg Saccharose, 150 mg Calciumsulfat-Dihydrat und 50 mg der Verbindung von Beispiel 15 mit einer 10%igen Gelatinelösung hergestellt. Die feuchten Granulate werden gesiebt, getrocknet, mit 10 mg Stärke, 5 mg Talkum und 3 mg Stearinsäure gemischt und zu einer Tablette zusammengedrückt.
  • Vorstehendes ist veranschaulichend zur Herstellung und Verwendung der Erfindung. Diese Erfindung ist jedoch nicht auf die genauen hier beschriebenen Ausführungsformen beschränkt, sondern schließt alle Modifikationen im Bereich der folgenden Patentansprüche ein.

Claims (16)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 00950001
    wobei A1 O, S, N-R1 oder CHR1 bedeutet; A4 N-R4 oder CHR4 bedeutet; R2 CH2R7- bedeutet; R1 und R4 H, einen Q-C1-6-Alkyl-, Q-C1_6-Oxoalkyl-, Q-C2_6-Alkenyl-, Q-C3-4-Oxoalkenyl-, Q-C3-4-Oxoalkinyl-, Q-C2-4-Alkinyl-, C3_6-Cycloalkylrest, Ar oder Het bedeuten, welche gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste R11 substituiert sind; Q H, einen C3_6-Cycloalkylrest, Het oder Ar bedeutet; R6 W-(CR'2)q-Z-(CR'R10)r-U-(CR'2)s-V- bedeutet; R7 -COR8, -COCR'2R9, -C(S)R8, -S(O)mOR', -S(O)mNR'R'', -PO(OR'), -PO(OR')2, -B(OR')2, -NO2 oder Tet bedeutet; R8 -0R', -NR'R'', -NR'SO2R', -NR'OR', -OCR'2C(O)OR', -OCR'2OC(O)-R', -OCR'2C(O)NR'2, CF3 oder AA1 bedeutet; R9 -OR', -CN, -S(O)rR', -S(O)mNR'2, -C(O)R'C(O)NR'2 oder -CO2R' bedeutet; R10 H, einen C1-4Alkylrest oder -NR'R" bedeutet; R11 H, ein Halogenatom, -OR12, -CN, -NR'R12, -NO2, -CF3, CF3S(O)r-, -CO2R', -CONR'2, einen Q-C0-6-Alkyl-, Q-C1_6-Oxoalkyl-, Q-C2_6-Alkenyl-, Q-C2_6-Alkinyl-, Q-C0-6-Alkyloxy-, Q-C0-6-Alkylamino- oder Q-C0-6-Alkyl-S(O)r-Rest bedeutet; R12 R', -C(O)R', -C(O)NR'2, -C(O)OR15, -S(O)mR' oder -S(O)mNR'2 bedeutet; R15 H, einen C1_6-Alkyl- oder Ar-C0-4-Alkylrest bedeutet; R' H, einen C1_6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C0-4-Alkyl- oder Ar-C0-4-Alkylrest bedeutet; R'' R', -C(O)R' oder -C(O)OR15 bedeutet; R''' R'' oder AA2 bedeutet; AA1 eine Aminosäure bedeutet, welche über ihre Aminogruppe gebunden ist und deren Carboxylgruppe gegebenenfalls dadurch geschützt ist, daß die OH-Gruppe der Carboxygruppe durch R8 ersetzt ist, und AA2 eine Aminosäure bedeutet, welche über ihre Carboxylgruppe gebunden ist, und deren Aminogruppe gegebenenfalls dadurch geschützt ist, daß die Aminogruppe mit R12 substituiert ist; U und V abwesend sind oder CO, CR'2, C(≡CR'2), S(O)n, O, NR', CR'OR', CR'(OR'')CR'2, CR'2CR'(OR''), C(O)CR'2, CR'2C(O), CONR', NR'CO, OC(O), C(O)O, C(S)O, OC(S), C(S)NR', NR'C(S), S(O)nNR', NR'S(O)n, N = N, NR'NR', NR'CR'2, CR'2NR', CR'2O, OCR'2, C≡C oder CR'=CR' bedeuten, mit, der Maßgabe, daß U und V nicht gleichzeitig abwesend sind;
    Figure 00960001
    Figure 00960002
    einen stickstoffhaltigen Heterocyclus bedeutet, welcher ein gesättigter oder ungesättigter stabiler 5-, 6- oder 7-gliedriger monocyclischer Ring, oder ein 7- bis 10-gliedriger bicyclischer Ring sein kann, welcher bis zu 3 Stickstoffatome, oder ein Stickstoffatom und ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist aus einem Sauerstoff- und Schwefelatom, und welcher in beliebigen stabilen Positionen mit R20 oder einem mit R20 substituierten C1-4-Alkylrest substituiert ist, wobei R20 H, einen C1-4-Alkoxyrest, F, Cl, Br, I, NO2, NR'2, OH, CO2R', CONHR', CF3, einen Q-C0-4-Alkyl- oder Q-C1-4-Alkyl-S(O)u-Rest bedeutet; Het einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring oder einen 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen Ring bedeutet, welcher ein bis drei, Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind aus einem Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatom, und welcher in beliebigen stabilen Positionen mit einem bis drei der Reste R11 substituiert ist; Ar eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder einen Phenyl- oder Naphthylrest bedeutet, welcher mit einem bis drei der Reste R11 substituiert ist; Tet gleich 5-Tetrazolyl ist; m gleich 1 oder 2 ist; n gleich 0 bis 3 ist; q gleich 0 bis 3 ist; r gleich 0 bis 2 ist; s gleich 0 bis 2 ist; t gleich 0 bis 2 ist; und u gleich 0, 1 oder 2 ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; wobei entweder (a) Z ein nicht-aromatischer Rest Het ist; oder (b) W
    Figure 00970001
    bedeutet; wobei
    Figure 00970002
    einen 4-substituierten, 6-gliedrigen, stickstoffhaltigen Heterocyclus bedeutet, welcher gesättigt oder ungesättigt sein kann und bis zu 3 Stickstoffatome oder ein Stickstoffatom und ein Heteroatom, ausgewählt aus einem Sauerstoff- und Schwefelatom, enthält, und welcher in beliebigen stabilen Positionen mit R20 oder einem mit R20 substituierten C1-4-Alkylrest substituiert ist; Z (CH2)t bedeutet; V abwesend ist; U ausgewählt ist aus NR'CO, CONR', CH2O, OCH2, CH2CH2, CR'=CR' oder C≡C; s 0 ist; und q + t + r 1 bis 3 ist.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: R1 und R4 H, einen C1-4-Alkyl-, Ar-C1_4-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkyl-C1-4-Alkylrest bedeuten; R2 CH2CO2R' ist; (CR'R10)r-U-(CR'2)s-V (CH2)0-2NR'CO, (CH2)0-2CONR', (CH2)0-2CO, (CH2)0-2CH=CH, (CH2)0-2C≡C, (CH2)1-3O oder (CH2)1_5 ist; W
    Figure 00970003
    ist; und Z eine Piperidinyl-, Piperazinylgruppe oder (CH2)t bedeutet.
  3. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei A1 NRl oder CHR1 und A4 gleich NR4 bedeutet.
  4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei: R1 H oder eine Methylgruppe ist; und R4 H, eine Methyl-, Cyclohexylethyl- oder Phenylethylgruppe ist.
  5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R2 CH2-CO2H ist. 6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R6
    Figure 00980001
    bedeutet, wobei E N oder CH ist, R20 ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, einen Mono- oder Di-C1_4-Alkylaminorest, eine Hydroxygruppe oder einen C1-4-Alkylrest bedeutet und R21 H oder ein C1_4-Alkylrest ist.
  6. Verbindung gemäß einem der Ans räche 1 bis 6, wobei
    Figure 00980002
    eine 4-Pyridyl-, 4-(2-Amino)pyridyl-, 4-Tetrahydropyridyl-, 4-Piperidyl- oder 4-Piperazinylgruppe bedeutet.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 6, wobei R6
    Figure 00980003
    Figure 00990001
    bedeutet, wobei R' und R21 H oder ein C1-4-Alkylrest sind, und R20 ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, einen Mono- oder Di-C1-4-Alkylaminorest, eine Hydroxygruppe oder einen C1-4-Alkylrest bedeutet.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 8, wobei R6
    Figure 00990002
    bedeutet, wobei R21 H oder ein C1-4-Alkylrest ist.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 9, wobei R21 H ist.
  10. Verbindung , nämlich: (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-8-[[[2-(4-pyridyl)ethyl]amino]carbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure; (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-8-[[[2-(2-pyridyl)ethyl]amino]carbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure; (R,S)-8-[[(5-Aminopentyl)amino]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure; (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-8-[[[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]amino]carbonyl]-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure; (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-8-[[[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino]carbonyl]-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure; (R,S)-8-[[[6-Aminohexyl]amino]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure; (R,S)-8-[[[4-Aminobutyl]amino]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure; (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-8-[[[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino]carbonyl]-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure; (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-8-[[[2-(1-methyl-lH-imidazol-5-yl)ethyl]amino]carbonyl]-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure; (R,S)-8-[[[2-(4-Pyridyl)ethyl]methylamino]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure; Methyl(R,S)-8-[[2-[4-[1-(methyl)pyridinium]ethyl]methylamino]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetatiodid; (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-4-[2-(cyclohexyl)ethyl]-8-[[[2-(1-methyl-4-piperidinyl)-ethyl]methylamino]carbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure; (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-8-[[[2-(1-methyl-4-piperidinyl)ethyl]methylamino]carbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure; 7-[3-(4-Pyridyl)propyloxy]-2-(2-phenylethyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-4-essigsäure; 7-[3-(4-Piperidinyl)propyloxy)-2-(2-phenylethyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-benzazepin-4-essigsäure; 8-[1-[4-(4-Pyridyl)piperazinyl]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure; 2-[3-(4-Piperidinyl)propyloxy]-7-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-6-essigsäure; 3-[3-(4-Piperidinyl)propyloxy]-7-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-6-essigsäure; (R,S)-8-[[[2-[4-(2-Aminopyridyl)]ethyl]amino]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure; (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-8-[[[2-(1-piperazinyl)ethyl]amino]carbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure; (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-8-[[[2-(4-piperidinyl)ethyl]amino]carbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure; (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-8-[ [[2-(1-piperazinyl)ethyl]methylamino]carbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure; (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-8-[[[2-(4-piperidinyl)ethyl]methylamino]carbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure; (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-4-[2-(cyclohexyl)ethyl]-8-[[[2-(4-piperidinyl)ethyl]methylamino]carbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure; (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-8-[[[2-[ 1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl]ethyl]methylamino]carbonyl]-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure; (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-8-[4-(piperidin-4-yl)-1(E)-butenyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure; (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-2-(2-cyclohexylethyl)-7-[[[2-(piperidin-4-yl)ethyl]methylamino]carbonyl]-1H-2-benzazepin-4-essigsäure; (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-7-[[4-(pyrtd-4-yl)piperazin-1yl]carbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure; (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-7-[[[2-(piperidin-4-yl)ethyl]methylamino]carbonyl]-1H-2-benzazepin-4-essigsäure; (R,S)-7-[[[2-[(2-Amino)pyrid-4-yl]ethyl]methylamino]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-2-(2-phenylethyl)-1H-2-benzazepin-4-essigsäure; 7-[1-[4-(Piperazin=l-yl)but-1-inyl]]-2-(2-phenylethyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-4-essigsäure; (R,S)-7-[[[2-(piperidin-4-yl)ethyl]methylamino]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-2-methyl-3-oxo-1H-2-benzazepin-4-essigsäure; oder 8-[[[2-(2-Aminopyrtdin-4-yl)ethyl]methylamino]carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure.
  11. Verbindung, nämlich: (R,S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-2-(2-phenylethyl)-7-[[[2-(piperidin-4-yl)ethyl]methylamino]carbonyl]-1H-2-benzazepin-4=essigsäure; oder (R,S)-7-[(4,4'-Bipiperidin-1-yl)carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2-phenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure.
  12. Intermediäre Verbindung der Formel:
    Figure 01010001
    wobei E gleich N oder CH ist; Rp eine Tosyl-, Butyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Acetylgruppe ist; L2 gleich CHO, CO2R', C≡C-H, OH, Cl, Br, I, CH2-T oder NR'R" ist; T gleich CF3SO3, OH, NHR", Cl, Br oder I ist; und R' und R'' wie in Anspruch 1 definiert sind.
  13. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  14. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Verwendung als Medikament.
  15. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von Blutplättchenaggregation oder um Herzinfarkt, transitorische ischämische Attacken, Schlaganfall öder Reocclusion einer Arterie oder Vene nach fibrinolytischer Therapie zu behandeln.,
  16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, welches die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XI) mit einer Verbindung der Formel (XII) umfasst:
    Figure 01020001
    wobei A1, A4, U, V, Z, R'; R10, q, s und r wie für Formel (I) definiert sind, wobei sämtliche reaktiven funktionellen Gruppen geschützt sind; L1 und L2 funktionelle Gruppen bedeuten, welche unter Bildung der verknüpfenden Einheit -(CR'R10)r-U-(CR'2)s-V- reagieren können; R6'' W'-(CR'2)q-Z- und ein beliebiger Teil der Einheit -(CR'R10)r- U-(CR'2)S-V- , welcher an L2 gebunden ist, bedeutet, wobei sämtliche reaktiven funktionellen Gruppen geschützt sind; R2' R2, wie für Formel (I) definiert, bedeutet, wobei sämtliche reaktiven Gruppen geschützt sind; und W' W, wie für Formel (I) definiert, bedeutet, wobei sämtliche basischen Stickstoffgruppen geschützt sind; um eine Verbindung der Formel: zu bilden, wobei
    Figure 01020002
    R6' W'-(CR'2)q-Z-(CR'R10)r U-(CR'2)S-V- bedeutet; und das anschließende Entfernen sämtlicher Schutzgruppen, und gegebenenfalls die Bildung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes umfaßt.
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