DE69820424T2 - N-Hydroxy-2-(Alkyl-, Aryl- oder Heteroaryl-Sulfanyl, -Sulfinyl oder -Sulfonyl)-3-substituierte Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylamide als Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren - Google Patents

N-Hydroxy-2-(Alkyl-, Aryl- oder Heteroaryl-Sulfanyl, -Sulfinyl oder -Sulfonyl)-3-substituierte Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylamide als Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren Download PDF

Info

Publication number
DE69820424T2
DE69820424T2 DE69820424T DE69820424T DE69820424T2 DE 69820424 T2 DE69820424 T2 DE 69820424T2 DE 69820424 T DE69820424 T DE 69820424T DE 69820424 T DE69820424 T DE 69820424T DE 69820424 T2 DE69820424 T2 DE 69820424T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methoxy
benzenesulfonyl
methyl
hydroxyamide
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69820424T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69820424D1 (en
Inventor
Aranapakam Mudumbai Venkatesan
Theodore George GROSU
Marie Jamie DAVIS
Baihua Hu
James Mathew O'DELL
Cecil Derek COLE
Lea Jannie BAKER
Pamela Marcy JACOBSON
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth Holdings LLC
Wyeth LLC
Original Assignee
Wyeth Holdings LLC
Wyeth LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Holdings LLC, Wyeth LLC filed Critical Wyeth Holdings LLC
Application granted granted Critical
Publication of DE69820424D1 publication Critical patent/DE69820424D1/de
Publication of DE69820424T2 publication Critical patent/DE69820424T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Description

  • Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) sind eine Gruppe von Enzymen, die in der pathologischen Zerstörung von Bindegewebe und Basismembranen verwickelt sind. Diese Zink enthaltenden Endopeptidasen bestehen aus mehreren Teilmengen von Enzymen, einschließlich Collagenasen, Stromelysinen und Gelatinasen. Von diesen Klassen ist von den Gelatinasen gezeigt worden, dass sie die MMPs sind, die am engsten mit dem Wachstum und der Verbreitung von Tumoren verbunden sind. Es ist bekannt, dass der Expressionsgrad von Gelatinase in Malignitäten erhöht ist und dass Gelatinase die Basismembran abbauen kann, was zu Tumormetastasen führt. Von Angiogenese, welches für das Wachstum von festen Tumoren notwendig ist, ist ebenfalls kürzlich gezeigt worden, dass es einen Gelatinasebestandteil zu seiner Pathologie aufweist. Ferner gibt es Hinweise, die darauf deuten, dass Gelatinase in Plaque-Riss in Verbindung mit Atherosklerose verwickelt ist. Weitere Zustände, welche durch MMPs vermittelt werden, sind Restenose, MMP-vermittelte Osteopenie, Entzündungserkrankungen des zentralen Nervensystems, Hautalterung, Tumorwachstum, Osteoarthritis, Rheumatoidarthritis, septische Arthritis, korneale Geschwürbildung, abnorme Wundheilung, Knochenerkrankung, Proteinurie, aneurysmatische Aortaerkrankung, degenerativer Knorpelverlust nach traumatischer Gelenkverletzung, demyelinisierende Erkrankungen des Nervensystems, Leberzirrhose, glomerulare Erkrankung der Nieren, vorzeitiger Riss fötaler Membranen, entzündliche Darmerkrankung, periodontale Erkrankung, altersbezogene Makuladegeneration, diabetische Retinopathie, proliferative Vitreoretinopathie, Frühgeborenenretinopathie, okulare Entzündung, Keratoconus, Sjögren-Syndrom, Myopie, okulare Tumore, okulare Angiogenese/Neovaskularisation und korneale Transplantatabstoßung. Für kürzliche Übersichten siehe: (1) Recent Advances in Matrix Metalloproteinase Inhibitor Research, R. P. Beckett, A. H. Davidson, A. H. Drummond, P. Huxley und M. Whittaker, Research Focus, Vol. 1, 16–26, (1996), (2) Curr. Opin. Ther. Patents (1994) 4 (1): 7–16, (3) Curr. Medicinal Chem. (1995) 2: 743–762, (4) Exp. Opin. Ther. Patents (1995) 5 (2): 1087–110, (5) Exp. Opin. Ther. Patents (1995) 5 (12): 1287–1196.
  • TNF-α umwandelndes Enzym (TACE) katalysiert die Bildung von TNF-α aus Membran-gebundenem TNF-α Vorläuferprotein. TNF-α ist ein Pro-Entzündungs-Cytokin, von dem nun angenommen wird, dass es eine Rolle bei Rheumatoidarthritis, septischem Schock, Transplantatabstoßung, Kachexie, Anorexie, Entzündung, kongestivem Herzversagen, Entzündungserkrankung des zentralen Nervensystems und entzündlicher Darmerkrankung, Insulinresistenz und HIV-Infektion spielt, und zwar zusätzlich zu seinen gut dokumentierten Antitumoreigenschaften. Zum Beispiel hat Forschung mit Anti-TNFα Antikörpern und transgenen Tieren gezeigt, dass Blockieren der Bildung von TNF-α das Fortschreiten von Arthritis hemmt. Diese Beobachtung wurde kürzlich auch auf Menschen ausgedehnt. Es wird erwartet, dass kleinmolekülige Hemmer von MMPs und TACE daher das Potential zum Behandeln einer Vielzahl an Erkrankungszuständen haben. Während eine Vielfalt von MMP und TACE-Hemmern in der Literatur identifiziert und offenbart worden sind, sind die große Mehrzahl dieser Moleküle Peptid- oder Peptid-ähnliche Verbindungen, von welchen man erwarten würde, dass sie Probleme der biologischen Verfügbarkeit und pharmakokinetische Probleme aufweisen können, welche bei solchen Verbindungen üblich sind, die ihre klinische Wirksamkeit einschränken würden. Niedrigmolekulargewichtige, wirkkräftige, langwirkende, oral biologisch verfügbare Hemmer von MMPs und/oder TACE sind daher für die potentielle chronische Behandlung der oben erwähnten Erkrankungszustände hochgradig wünschenswert.
  • DE-24 24 742 offenbart antilipolytische Thiophenderivate.
  • Kürzlich sind zwei Verweise erschienen (US-5455258 und Europäische Patentanmeldung 606046), die Arylsulfonamido-substituierte Hydroxamsäuren offenbaren. Diese Dokumente decken Verbindungen ab, welche durch CGS 27023A beispielhaft dargestellt werden. Diese sind die bis jetzt einzigen veröffentlichten Nicht-Peptid Matrix-Metalloproteinasehemmer.
  • Figure 00020001
  • Salah et al., Liebigs Ann. Chem. 195, (1973) offenbart einige Aryl-substituierte Thio- und Aryl-substituierte Sulfonylacetohydroxamsäurederivate der allgemeinen Formel 1. Diese Verbindungen wurden hergestellt, um die Mannich-Reaktion zu untersuchen. Nachfolgend wurden sie auf ihre fungizide Wirksamkeit getestet.
  • Figure 00030001
  • Einige Sulfoncarbonsäuren werden in US-Patent 4933367 offenbart. von diesen Verbindungen wurde gezeigt, dass sie hypoglykämische Wirksamkeit aufweisen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Nicht-Peptid Hemmer mit niedrigem Molekulargewicht von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) und TNF-α umwandelndem Enzym (TACE) zur Behandlung von Arthritis, Tumormetastasen, Gewebegeschwürbildung, abnormer Wundheilung, Periodontalerkrankung, Knochenerkrankung, Diabetes (Insulinresistenz) und HIV-Infektion.
  • Gemäß dieser Erfindung wird eine Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00030002
    vorgesehen, worin
    R1 darstellt:
    Alkenyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Doppelbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Alkinyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Dreifach bindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Heterocyclus, welcher ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder NR7, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    oder Heteroaryl-(CH2)0-6-, wobei die Heteroarylgruppe 5- bis 10-gliedrig monocyclisch oder bicyclisch ist, mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus O, S und N und gegebenenfalls mit einer oder zwei Gruppen substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus R5;
    A für -S-, -SO- oder SO2- steht;
    R2 ausgewählt wird aus H;
    Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Alkenyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Doppelbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Alkinyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Dreifachbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Arylalkyl mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen, wo Aryl gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Biphenylalkyl mit 13 bis 18 Kohlenstoffatomen, wo Biphenyl gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Arylalkenyl mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen, wo Aryl gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Cycloalkylalkyl oder Bicycloalkylalkyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    gesättigtem oder ungesättigtem 5- bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen Heterocyclus, welcher ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder NR7, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    R8R9N-C1-C6-Alkoxyaryl-C1-C6-alkyl, wo R8 und R9 unabhängig ausgewählt werden aus C1-C6-Alkyl oder R8 und R9 zusammen mit dem eingeschobenen Stickstoff einen 5–7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthält, wobei die Arylgruppe Phenyl oder Naphthyl ist;
    oder Heteroaryl-(CH2)0-6-, wobei die Heteroarylgruppe 5- bis 10-gliedrig monocyclisch oder bicyclisch ist mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus O, S und N, und gegebenenfalls substituiert sein kann mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    R3 darstellt:
    Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Alkenyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Doppelbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Alkinyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Dreifachbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Arylalkyl mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen, wo Aryl gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Biphenylalkyl mit 13 bis 18 Kohlenstoffatomen, wo Biphenyl gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Arylalkenyl mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen, wo Aryl gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Cycloalkylalkyl oder Bicycloalkylalkyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    gesättigten oder ungesättigten 5- bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen Heterocyclus, welcher ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder NR7, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    R8R9N-C1-C6-Alkoxyaryl-C1-C6-alkyl, wo R8 und R9 unabhängig ausgewählt werden aus C1-C6-Alkyl oder R8 und R9 zusammen mit dem eingeschobenen Stickstoff einen 5–7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthält, wobei die Arylgruppe Phenyl oder Naphthyl ist;
    oder Heteroaryl-(CH2)0-6-, wobei die Heteroarylgruppe 5- bis 10-gliedrig monocyclisch oder bicyclisch ist mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus O, S und N, und gegebenenfalls substituiert sein kann mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    R4 Wasserstoff,
    Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Alkenyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Doppelbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Alkinyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Dreifachbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    C3- bis C8-Cycloalkyl oder Bicycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    gesättigten oder ungesättigten 5- bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen Heterocyclus, welcher ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder NR7, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5 darstellt;
    R5 für
    H, C7-C11-Aroyl, C2-C6-Alkanoyl, F, Cl, Br, I, CN, CHO, C1- bis C12-Alkyl, C2- bis C12-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C6-Alkoxyaryl, C1-C6-Alkoxyheteroaryl, C1-C6-Alkylaminoalkoxy, C1-C2-Alkylendioxy, Aryloxy-C1-C6-Alkylamin, C2-C12-Perfluoralkyl, S(O)n-C1-C6-Alkyl oder S(O)n-Aryl wo n 0, 1 oder 2 ist; OCOO-Alkyl, OCOO-Aryl, OCONR6, COOH, COO-C1-C6-Alkyl, COO-Aryl, CONR6R6, CON-HOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2-Aryl, NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SO2NH-Heteroaryl, SO2NHCO-Aryl, CONHSO2-C1-C6-Alkyl, CONHSO2-Aryl, SO2NHCO-Aryl, CONHSO2-C1-C6-Alkyl, CONHSO2-Aryl, NH2, OH, Aryl, Heteroaryl, C3- bis C8-Cycloalkyl; gesättigten oder ungesättigten 5- bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen Heterocyclus steht, welcher ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder NR7, worin Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Amino, Nitro, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Hydroxy und Heteroaryl eine 5–7-gliedrige Heteroarylgruppe darstellt und ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder NR7;
    R6 für
    H, C1- bis C18-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH; C3-bis C6-Alkenyl, C3- bis C6-Alkinyl, C1- bis C6-Perfluoralkyl, S(O)n-C1-C6-Alkyl oder -Aryl, wo n 0, 1 oder 2 ist; oder CO-Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl eine 5–10-gliedrige mono- oder bicyclische Heteroarylgruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen darstellt, unabhängig ausgewählt aus O, S oder N-C1-C6-Alkyl und Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Amino, Nitro, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Hydroxy;
    und R7 für R6 steht, oder eine Bindung bildet;
    unter den folgenden Voraussetzungen, dass:
    • a) wenn A für S steht, R4 für H steht, R2 für H steht und R3 für H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R1 dann nicht für Thienyl, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einem Halogenatom steht,
    • b) wenn A für S steht, R4 für Wasserstoff steht, R2 für Wasserstoff steht und R1 für Cyclohexyl steht, R3 dann nicht für 2-Hydroxyethyl oder Ethyl steht,
    • c) wenn A für S steht, R4 für Wasserstoff steht und R2 und R3 beide Methyl darstellen, R1 dann nicht für Cyclohexyl oder Phenyl steht,
    • d) wenn A für SO2 steht, R4 für Wasserstoff steht, R2 für Wasserstoff steht,
    und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  • Ein bevorzugterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
    Figure 00080001
    worin
    R1 darstellt:
    Alkenyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Doppelbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Alkinyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Dreifachbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit 5 bis 10 Gliedern, welcher ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder NR7, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    oder Heteroaryl-(CH2)1-6-, wobei die Heteroarylgruppe 5- bis 6-gliedrig ist, mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus O, S und N und gegebenenfalls mit einer oder zwei Gruppen substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus R5;
    A für -S-, -SO- oder SO2- steht;
    R2 ausgewählt wird aus H;
    Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Alkenyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Doppelbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Alkinyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Dreifach bindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Arylalkyl mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Biphenylalkyl mit 13 bis 18 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Arylalkenyl mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Cycloalkylalkyl oder Bicycloalkylalkyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    gesättigtem oder ungesättigtem mono- oder bicyclischen Heterocyclus, welcher ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder NR7, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    R8R9N-C1-C6-Alkoxyaryl-C1-C6-alkyl, wo R8 und R9 unabhängig ausgewählt werden aus C1-C6-Alkyl oder R8 und R9 zusammen mit dem eingeschobenen Stickstoff einen 5–7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthält, wobei die Arylgruppe Phenyl oder Naphthyl ist;
    oder Heteroaryl-(CH2)0-6-, wobei die Heteroarylgruppe 5- bis 10-gliedrig monocyclisch oder bicyclisch ist mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus O, S und N, und gegebenenfalls substituiert sein kann mit einer oder zwei Gruppen unabhängig ausgewählt aus R5;
    R3 darstellt:
    Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Alkenyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Doppelbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Alkinyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Dreifachbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Arylalkyl mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen, wo Aryl gegebenen falls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Biphenylalkyl mit 13 bis 18 Kohlenstoffatomen, wo Biphenyl gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Arylalkenyl mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen, wo Aryl gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    Cycloalkylalkyl oder Bicycloalkylalkyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    gesättigten oder ungesättigten 5- bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen Heterocyclus, welcher ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder NR7, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    R8R9N-C1-C6-Alkoxyaryl-C1-C6-alkyl, wo R8 und R9 unabhängig ausgewählt werden aus C1-C6-Alkyl oder R8 und R9 zusammen mit dem eingeschobenen Stickstoff einen 5–7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthält, wobei die Arylgruppe Phenyl oder Naphthyl ist;
    oder Heteroaryl-(CH2)0-6-, wobei die Heteroarylgruppe 5- bis 10-gliedrig monocyclisch oder bicyclisch ist mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus O, S und N, und gegebenenfalls substituiert sein kann mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5;
    R4 Wasserstoff oder
    Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R5 darstellt;
    R5 für
    H, C7-C11-Aroyl, C2-C6-Alkanoyl, F, Cl, Br, I, CN, CHO, C1- bis C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1- bis C6-Alkylamino- C1- bis C6-Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C3- bis C6-Alkenyloxy, C3- bis C6-Alkinyloxy, C1-C6-Alkoxyaryl, C1-C6-Alkoxyheteroaryl, Aryloxy-C1- bis C6-Alkylamino, C1-C2-Alkylendioxy, C1-C6-Perfluoralkyl, S(O)n-C1- bis C6-Alkyl, S(O)n-Aryl wo n 0, 1 oder 2 ist; OCONR6, COOH, COO-C1- bis C6-Alkyl, COO-Aryl, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2- Aryl, NR6CONR6, NHSO2CF3, NH2, OH, Aryl, Heteroaryl, C3- bis C8-Cycloalkyl; gesättigten oder ungesättigten 5- bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen Heterocyclus steht, welcher ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder NR7, worin Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht und Heteroaryl einen 5–7-gliedrigen Heterocyclus darstellt mit einem Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder NR7;
    R6 für
    H, C1- bis C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH; C3-bis C6-Alkenyl; C3- bis C6-Alkinyl; C1- bis C6-Perfluoralkyl; S(O)n-C1-C6-Alkyl oder -Aryl, oder CO-Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl eine 5–10-gliedrige mono- oder bicyclische Heteroarylgruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen darstellt, unabhängig ausgewählt aus O, S oder N-C1-C6-Alkyl und Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Amino, Nitro, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Hydroxy;
    und R7 für R6 steht oder eine Bindung bildet;
    unter den folgenden Voraussetzungen, dass:
    • a) wenn A für S steht, R4 für H steht, R2 für H steht und R3 für H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R1 dann nicht für Thienyl, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einem Halogenatom steht,
    • b) wenn A für S steht, R4 für Wasserstoff steht, R2 für Wasserstoff steht und R1 für Cyclohexyl steht, R3 dann nicht für 2-Hydroxyethyl oder Ethyl steht,
    • c) wenn A für S steht, R4 für Wasserstoff steht und R2 und R3 beide Methyl darstellen, R1 dann nicht für Cyclohexyl oder Phenyl steht,
    • d) wenn A für SO2 steht, R4 für Wasserstoff steht, R2 für Wasserstoff steht,
    und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  • Die am meisten bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind jene der folgenden Formel (Ib):
    Figure 00120001
    worin:
    R1 Phenyl, Naphthyl, Alkyl mit 1–18 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl wie Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Furanyl darstellt, gegebenenfalls substituiert mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C10-Aryloxy oder Heteroaryloxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C6-Alkoxyaryl, C1-C6-Alkoxyheteroaryl, Halogen, S (O)n-C1-C6-Alkyl, wo n 0, 1 oder 2 ist; Thienyl oder Furanyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-C6-Alkyl; worin Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht und Heteroaryl eine 5–7-gliedrige heteroaromatische Gruppe darstellt mit einem Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder NR7;
    A für -S-, -SO- oder -SO2- steht;
    R2 für Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Doppelbindungen, Alkinyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Dreifachbindung oder Pyridylalkyl steht, worin die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat;
    R3 für Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen; Alkenyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen; Alkadienyl mit 4 bis 14 Kohlenstoffatomen; Alkinyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen; Arylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen; Biphenylalkyl mit 13 bis 18 Kohlenstoffatomen; Cycloalkylalkyl, wo die Cycloalkylkomponente 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat und die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat; Piperidinyl-C1-C6-alkoxyaryl-C1-C6-alkyl, Phenoxy-C1-C6-alkyl, Di(C1-C6)-alkylamino-C1-C6-alkoxyaryl-C1-C6-alkyl, Morpholinyl-C1-C6-alkoxyaryl-C1-C6-alkyl oder Azepanyl-C1-C6-alkoxyaryl-C1-C6-alkyl oder -C1-C6-Alkylamino-C1-C6-alkoxyaryl-C1-C6-alkyl; Arylalkenyl mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen; Pyridinyl-C1-C6-alkyl oder Chinolinyl-C1-C6-Alkyl steht; und
    R4 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
    und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  • Die oben definierten Begriffe Alkyl, Aryl, Heterocyclus und Heteroaryl werden hierin weiter definiert. Der Begriff „Alkyl" meint, wenn er als Gruppe oder Teil einer Gruppe verwendet wird, eine gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe, und verweist, sofern nicht oben anders definiert, auf eine nied.-Alkylgruppe mit von 1 bis 6 Kohlenstoffen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl oder Hexyl. Der Begriff „Alkenyl" verweist, wenn er als Gruppe oder Teil einer Gruppe verwendet wird, auf ein gerad- oder verzweigtkettiges Alken, z. B. Allyl. Der Begriff „Alkinyl" verweist, wenn er als Gruppe oder Teil einer Gruppe verwendet wird, auf ein gerad- oder verzweigtkettiges Alkin, z. B. Propinyl. Der Begriff „Aryl" verweist, wenn er als Gruppe oder Teil einer Gruppe verwendet wird, auf einen aromatischen Kohlenwasserstoff mit von 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, sofern nicht oben anders definiert, und verweist z. B. auf Phenyl oder Naphthylgruppen. Der Begriff „Heterocyclus" verweist, wenn er als Gruppe oder Teil einer Gruppe verwendet wird, auf ein gesättigtes oder ungesättigtes, aber nicht aromatisches mono- oder bicyclisches Ringsystem mit, sofern oben nicht anders definiert, von 5 bis 10 Atomen, von welchen ein bis drei Atome Heteroatome sind, ausgewählt aus O, S und N. Beispiele für Heterocyclen sind Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydrofuran, Dihydropyran, Thiazolidin, Oxazolidin, Decahydrochinolin, Decahydroisochinolin, Oxathiazolidin und Ähnliches. Der Begriff „Heteroaryl" verweist, wenn er als Gruppe oder Teil einer Gruppe verwendet wird, auf einen aromatischen Heterocyclus mit von 5 bis 10 Mitgliedern mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S oder N, sofern nicht anders definiert, und wird durch die Heterocyclen Pyridin, Furan, Thiophen, Indol, Indazol, Chinolin, Isochinolin, Benzofuran, Benzothiophen und Ähnliche repräsentiert.
  • Die am meisten bevorzugten Matrix-Metalloproteinase und TACE-hemmenden Verbindungen dieser Erfindung sind:
    2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2,5-dimethyl-hex-4-ensäure-hydroxyamid,
    3-(Biphenyl-4-yl)-N-hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-propionamid,
    N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-pi peridin-1-yl-ethoxy)phenyl]-propionamid,
    N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-morpholin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionamid,
    2-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-propionsäure-hydroxyamid,
    N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(N,N-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-propionamid,
    N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[3-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionamid,
    N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[3-(2-morpholin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionamid,
    N-Hydroxy-2-(4-ethoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(N,N-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-propionamid,
    N-Hydroxy-2-(4-ethoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(N,N-diisopropyl-amino-ethoxy)-phenyl]-propionamid,
    N-Hydroxy-2-(4-n-butoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-(4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionamid,
    N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[3-(N,N-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-propionamid,
    N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-pyridin-3-yl-propionamid,
    N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-chinolin-6-yl-propionamid,
    2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-but-2-inyl-hex-4-insäure-hydroxyamid,
    2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-methyl-2-(3-methyl-but-2-enyl)-hex-4-ensäure-hydroxyamid und
    2R*-(4-Methoxy-phenyl-S*-sulfinyl)-heptansäure-hydroxyamid,
    oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Es versteht sich, dass die Definition der Verbindungen der Formeln I, Ia und Ib, worin R1, R2, R3 und R4 asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, alle möglichen Stereoisomere und Gemische daraus umfasst, welche die unten diskutierte Wirksamkeit besitzen. Insbesondere umfasst sie racemische Modifikationen und alle optischen Isomere, welche die angezeigte Wirksamkeit besitzen. Optische Isomere können in reiner Form durch Standardtrenntechniken erhalten werden. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind jene, welche von pharmazeutisch annehmbaren organischen und anorganischen Säuren hergeleitet werden, wie Milch-, Zitronen-, Essig-, Wein-, Bernstein-, Malein-, Malon-, Salz-, Bromwasser stoff-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Methansulfon- und ähnlichen bekannten, annehmbaren Säuren.
  • Die vorliegende Erfindung sieht entsprechend eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, welche eine Verbindung dieser Erfindung in Verbindung oder Assoziation mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst. Insbesondere sieht die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, welche eine wirksame Menge an Verbindung dieser Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  • Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise für orale Verabreichung angepasst. Jedoch können sie für andere Verabreichungsarten angepasst werden, zum Beispiel parenterale Verabreichung für Patienten.
  • Um Verabreichungskonsistenz zu erreichen wird es bevorzugt, dass eine Zusammensetzung der Erfindung die Form einer Einheitsdosis hat. Geeignete Einheitsdosisformen schließen Tabletten, Kapseln und Pulver in Sachets oder Vialen ein. Solche Einheitsdosisformen können von 0,1 bis 100 mg einer Verbindung der Erfindung enthalten. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral bei einem Dosisbereich von etwa 0,01 bis 100 mg pro kg verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen können von 1 bis 6 Mal am Tag, üblicher von 1 bis 4 Mal am Tag verabreicht werden.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung können mit herkömmlichen Exzipienten formuliert werden, wie Füllstoffen, einem Aufschlussmittel, einem Bindemittel, einem Schmiermittel, einem Geschmacksmittel und Ähnlichem. Sie werden auf herkömmliche Weise formuliert.
  • Ebenfalls werden gemäß der vorliegenden Erfindung Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorgesehen.
  • Verfahren der Erfindung
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß einem der unten skizzierten allgemeinen Verfahren hergestellt werden.
  • Wie in Schema 1 skizziert, wurde das passend substituierte Mercaptanderivat unter Verwendung von entweder substituiertem oder unsubstituiertem (Schema 2) α-Bromessigsäureesterderivat in refluxierendem Aceton unter Verwendung von K2CO3 als Base alkyliert. Das so erhaltene Sulfidderivat wurde unter Verwendung von m-Chlorperbenzoesäure in CH2Cl2 oder durch Verwendung von Oxon in Methanol/Wasser oxidiert. Das aus dem oben erwähnten Verfahren erhaltene Sulfon kann entweder unter Verwendung einer Vielfalt an Alkylhalogeniden weiter alkyliert werden, um das disubstituierte Derivat zu erhalten, oder es kann unter Verwendung von NaOH/MeOH bei Raumtemperatur hydrolysiert werden. Jedoch kann anstelle der Verwendung des Ethylesters, falls der tert.-Butylester vorhanden ist, die Hydrolyse mit TFA/CH2Cl2 bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Nachfolgend wurde die erhaltende Carbonsäure durch Umsetzung mit Oxalylchlorid/DMF (katalytisch) und Hydroxylamin/Triethylamin in das Hydroxamsäurederivat umgewandelt werden. Schema 1 Synthese
    Figure 00160001
    a. K2CO3/Aceton/Rückfluss;
    b. m-Chlorperbenzoesäure;
    c. K2CO3/18-Crown-6/R3Br/Aceton/Rückfluss/
    d. NaOH/MeOH/THF/RT
    e. (COCl)2/CH2Cl2/Et3N/NH2OH·HCl.
  • Wie in Schema 3 skizziert, kann das Sulfidderivat unter Verwendung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in THF bei 0°C weiter alkyliert werden. Die alkylierte oder mono-substituierte Verbindung wurde hydrolysiert und in das Hydroxamsäurederivat umgewandelt. Die Sulfinylderivate wurden durch Oxidieren der Sulfidhydroxamsäurederivate mit H2O2 in MeOH Lösung hergestellt.
  • Die entsprechenden 1-substituierten-4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäurehydroxamide wurden ausgehend von Diethanolamin und passend substituierten Alkyl oder Arylhalogeniden hergestellt (Schema 4). Die N-substituierten Diethanolaminderivate wurden unter Verwendung von Thionylchlorid in die Dichlorverbindungen umgewandelt. Die entsprechenden Dichloride wurden mit substituierten Sulfonylessigsäureethylesterderivaten in Gegenwart von K2CO3/18-Crown-6 in siedendem Aceton umgesetzt. So erhaltene 1-substituierte 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester wurden wie in Schema 4 skizziert in das Hydroxyamid umgewandelt. Alternativ können diese Verbindungsklassen und andere Heterocyclen wie in Schema 5 und 6 angezeigt hergestellt werden. Schema 2 Synthese
    Figure 00180001
    a. K2CO3/Aceton/Rückfluss;
    b. m-Chlorperbenzoesäure;
    c. K2CO3/18-Crown-6/R2Br/Aceton/Rückfluss/
    d. R3Br/10 N NaOH/BzN(Et)3/CH2Cl2/RT
    e. NaOH/MeOH/THF/RT
    f. (COCl)2/CH2Cl2/Et3N/NH2OH·HCl.
  • Schema 3 Synthese
    Figure 00190001
    a. K2CO3/Aceton/Rückfluss;
    b. R3Br/HMDS/THF;
    c. NaOH/MeOH/THF/RT
    d. (COCl)2/CH2Cl2/Et3N/NH2OH·HCl.
    e. MeOH/H2O2/RT
  • Schema 4
    Figure 00200001
  • Schema 5
    Figure 00200002
    Y = N oder CH
    a. RBr/R1SH/CHCl3/Rückfluss;
    b. Oxon/MeOH;
    e. (COCl)2/NH2OH·HCl/Et3N
  • Schema 6
    Figure 00200003
    a. LiN(TMS)2/THF/0°C/CO2;
    b. (COCl)2/NH2OH·HCl/Et3N
  • Alternativ zeigen Schemata 7 bis 11 Verfahren zur Herstellung von Hydroxamsäureverbindungen unter Verwendung eines Fest phasenträgers.
  • Schema 7
    Figure 00210001
  • Reagenzien und Bedingungen: a) 2-Halogensäure (3,0 äq.); 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBt, 6,0 äq.); 1,3-Diisopropylcarbodiimid (DIC, 4,0 äq.); DMF, 25°C; 2–16 Stunden. b) Thiol (5,0 äq.); Natriumiodid (5,0 äq.); 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 3,0 äq.); THF; 25°C; 12–16 Stunden. c) 70% tert.-Butylhydroperoxid (40 äq.); Benzolsulfonsäure (2,0 äq.); DCM; 25°C; 12–24 Stunden. d) mCPBA (5,0 äq.); DCM; 25°C; 12–24 Stunden. e) TFA : DCM (1 : 1); 25°C; 1 Stunde.
  • Das 4-O-Methylhydroxylamin-phenoxymethyl-copoly(styrol-1%-divinylbenzol)harz (Hydroxylaminharz) kann mit einer 2-Halogensäure gekoppelt werden, um das Hydroxamatesterharz zu ergeben. Die Kopplungsumsetzung kann in Gegenwart von Carbodiimid, wie DIC, in einem inerten Lösungsmittel wie DMF bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Halogengruppe kann mit einem Thiol in Gegenwart einer Base wie DBU in einem inerten Lösungsmittel wie THF bei Raumtemperatur ersetzt werden. Das Sulfid kann zu dem Sulfoxid durch Umsetzung mit einem Oxidationsmittel wie tert.- Butylhydroperoxid in Gegenwart eines Säurekatalysators wie Benzolsulfonsäure in einem inerten Lösungsmittel wie DCM bei Raumtemperatur oxidiert werden. Alternativ kann das Sulfid durch Umsetzung mit einem Oxidationsmittel wie meta-Chlorperoxybenzoesäure in einem inerten Lösungsmittel wie DCM bei Raumtemperatur zum Sulfon oxidiert werden. Das Sulfid, Sulfoxid oder Sulfon kann mit einer Säure wie Trifluoressigsäure in einem inerten Lösungsmittel wie DCM behandelt werden, um die freie Hydroxamsäure freizusetzen.
  • Schema 8 zeigt ein Verfahren zum Herstellen von Hydroxamsäuren mit an den aromatischen Ring gebundene Alkoxygruppen.
  • Schema 8
    Figure 00220001
  • Reagenzien und Bedingungen: a) 2-Halogensäure (3,0 äq.); 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBt, 6,0 äq.); 1,3-Diisopropylcarbodiimid (DIC, 4,0 äq.); DMF, 25°C; 2–16 Stunden. b) 4-Fluorbenzolthiol (5,0 äq.); Natriumiodid (5,0 äq.); 1,8-Diazabicyclo [5.4.0]undec-7-en (DBU, 3,0 äq.); THF; 25°C; 12–16 Stunden. c) Alkohol (15,0 äq.); Natriumhydrid (15,0 äq.); DMF; 80°C; 15 Stunden d) 70% tert.-Butylhydroperoxid (40 äq.); Benzolsulfonsäure (2,0 äq.); DCM; 25°C; 12–24 Stunden. e) mCPBA (5,0 äq.); DCM; 25°C; 12–24 Stunden. f) TFA : DCM (1 : 1); 25°C; 1 Stunde.
  • Das Hydroxylaminharz kann mit der 2-Halogensäure gekoppelt werden und die Halogengruppe kann wie vorher beschrieben durch Fluorbenzolthiol ersetzt werden. Die Fluorgruppe kann dann mit einem Alkohol in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie DMF bei etwa 80°C ersetzt werden. Der Alkoxybenzolsulfanylhydroxamatester kann dann wie vorher beschrieben entweder zu dem entsprechenden Sulfinyl oder Sulfonylhydroxamatester oxidiert werden. Die freien Hydroxamsäuren können wie vorher beschrieben freigesetzt werden.
  • Schema 9 zeigt ein Verfahren zum Herstellen von 2-Bisarylsulfanyl-, Sulfinyl- und Sulfonylhydroxamsäuren.
  • Schema 9
    Figure 00230001
  • Reagenzien und Bedingungen: a) 2-Halogensäure (3,0 äq.); 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBt, 6,0 äq.); 1,3-Diisopropylcarbodiimid (DIC, 4,0 äq.); DMF, 25°C; 2–16 Stunden. b) 4-Brombenzol thiol (5,0 äq.); Natriumiodid (5,0 äq.); 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 3,0 äq.); THF; 25°C; 12–16 Stunden. c) 70% tert.-Butylhydroperoxid (40 äq.); Benzolsulfonsäure (2,0 äq.); DCM; 25°C, 12–24 Stunden. d) mCPBA (5,0 ä. q.); DCM; 25°C; 12–24 Stunden. e) Arylboronsäure (2,0 äq); Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,1 äq.); 10% wässeriges Natriumcarbonat (10,0 äq.); DME; 80°C; 8 Stunden. f) TFA : DCM (1 : 1); 25°C; 1 Stunde.
  • Das Hydroxylaminharz kann mit der 2-Halogensäure gekoppelt werden und die Halogengruppe kann wie vorher beschrieben durch Brombenzolthiol ersetzt werden. Der Brombenzolsulfanylhydroxamatester kann wie vorher beschrieben dann entweder zum entsprechenden Sulfinyl oder Sulfonylhydroxamatester oxidiert werden. Die Bromgruppe kann dann durch Umsetzung mit der Arylboronsäure in Gegenwart eines Katalysators wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und einer Base wie Natriumcarbonat in einem inerten Lösungsmittel wie DME bei etwa 80°C durch eine Arylgruppe ersetzt werden. Die freien Hydroxamsäuren können wie vorher beschrieben freigesetzt werden.
  • Schema 10 zeigt ein Verfahren zum Herstellen von Hydroxamsäuren mit an den aromatischen Ring gebundenen Amingruppen.
  • Schema 10
    Figure 00240001
  • Reagenzien und Bedingungen: a) 2-Halogensäure (3,0 äq.); 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBt, 6,0 äq.); 1,3-Diisopropylcarbodiimid (DIC, 4,0 äq.); DMF, 25°C; 2–16 Stunden. b) 4-Brombenzol thiol (5,0 äq.); Natriumiodid (5,0 äq.); 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 3,0 äq.); THF; 25°C; 12–16 Stunden. c) Amin (20,0 äq.); Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0) (0,2 äq.); (S)-(–)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl ((S)-BINAP, 0,8 äq.); Natrium-tert.-butoxid (18,0 äq.); Dioxan; 80°C, 8 Stunden; d) TFA : DCM (1 : 1); 25°C; 1 Stunde.
  • Das Hydroxylaminharz kann wie vorher beschrieben mit der 2-Halogensäure gekoppelt werden und die Halogengruppe kann durch Brombenzolthiol ersetzt werden. Die Bromgruppe kann dann mit einem Amin in Gegenwart eines Katalysators wie Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0) und einem Liganden wie (S)-BINAP und einer Base wie Natrium-tert.-butoxid in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan bei etwa 80°C ersetzt werden. Die freien Hydroxamsäuren können wie vorher beschrieben freigesetzt werden.
  • Schema 11 zeigt ein Verfahren zum Herstellen von Hydroxamsäuren mit an den aromatischen Ring gebundenen Sulfonatgruppen.
  • Schema 11
    Figure 00250001
  • Reagenzien und Bedingungen: a) 2-Halogensäure (3,0 äq.); 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBt, 6,0 äq.); 1,3-Diisopropylcarbodiimid (DIC, 4,0 äq.); DMF, 25°C; 2–16 Stunden. b) 4-Hydroxybenzolthiol (5,0 äq.); Natriumiodid (5,0 äq.); 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 3,0 äq.); THF; 25°C; 12–16 Stunden. c) Sulfonylchlorid (5,0 äq.); Triethylamin (2,0 äq.); DCM; 25°C; 8 Stunden. d) 70% tert.-Butylhydroperoxid (40 äq.); Benzolsulfonsäure (2,0 äq.); DCM; 25°C; 12–24 Stunden. e) mCPBA (5,0 äq.); DCM; 25°C; 12–24 Stunden. f) TFA : DCM (1 : 1); 25°C; 1 Stunde.
  • Das Hydroxylaminharz kann mit der 2-Halogensäure gekoppelt werden und die Halogengruppe kann durch Hydroxybenzolthiol ersetzt werden, wie vorher beschrieben. Der Hydroxybenzolsulfanylhydroxamatester kann dann entweder in den entsprechenden Sulfinyl oder Sulfonylhydroxamatester oxidiert werden, wie vorher beschrieben. Die Hydroxygruppe kann dann durch Umsetzung mit einem Sulfonylchlorid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel wie DCM bei etwa Raumtemperatur sulfonyliert werden. Die freien Hydroxamsäuren können wie vorher beschrieben freigesetzt werden.
  • Die folgenden Beispiele werden eher präsentiert, um zu veranschaulichen, als den Umfang der Erfindung einzuschränken. Die hierin verwendeten Reagenzien und Zwischenverbindungen sind entweder im Handel erhältlich oder leicht gemäß Standardverfahren der Literatur durch die Fachleute der organischen Synthese herzustellen. Die Verbindungen von Beispielen 110–240 wurden unter Verwendung von Festphasen-Syntheseverfahren hergestellt.
  • Beispiel 1
  • N-Hydroxy-2-(4-methoxy-phenylsulfanyl)-2-methyl-3-phenyl-propionamid
  • Zu gerührter Lösung aus 4-Methoxybenzolthiol (2,8 g, 20 mmol) und wasserfreiem K2CO3 (10 g, Überschuss) in trockenem Aceton (100 ml) wurde Ethyl-2-brom-propionat (3,6 g, 20 mmol) in einem Rundkolben zugegeben und das Umsetzungsgemisch wurde bei Rückfluss für 8 Stunden mit gutem Rühren erhitzt. Am Ende durfte die Umsetzung abkühlen und die Kaliumsalze wurden abfiltriert und das Umsetzungsgemisch wurde konzentriert. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und mit H2O und 0,5 N NaOH Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde weiter gut mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-propionsäureethylester als hellgelbes Öl zu ergeben. Ausbeute 4,5 g (94%); MS; 241 (M + H)+.
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-propionsäureethylester (2,44 g, 10 mmol) in THF (100 ml) bei –4°C wurde Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1 M Lösung, 15 ml, 15 mmol) langsam zugegeben. Das orange gefärbte Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt und dann wurde es auf 0°C gekühlt, zu welcher Zeit es für eine zusätzliche Stunde gerührt wurde. Die Temperatur des Gemisches wurde wieder auf –40°C gebracht und Benzylbromid (1,72 g, 10 mmol) wurde tropfenweise in THF zugegeben. Die Umsetzung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt, bevor sie mit Eiswasser gelöscht, mit Chloroform extrahiert und mit Wasser gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert und an einer Silicagel-Säule mit 10% Ethylacetat : Hexan chromatographiert, um 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-2-methyl-3-phenyl-propionsäureethylester als farbloses Öl zu ergeben. Ausbeute: 860 mg, (26%); MS: 331 (M + H)+.
  • 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-2-methyl-3-phenyl-propionsäureethylester (4,12 g, 12 mmol) wurden in Methanol (50 ml) gelöst und 10 N NaOH (20 ml) wurde zugegeben. Die Umsetzung durfte über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Das Umsetzungsgemisch wurde konzentriert, mit 1 : 1 Hexan : Diethylether konzentriert und mit H2O extrahiert. Die Wasserschicht wurde mit Eis gekühlt und auf pH 3 gesäuert. Die Säure wurde dann mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-2-methyl-3-phenylpropionsäure als niedrig schmelzenden Feststoff zu ergeben. Ausbeute 580 mg, 16%; MS: 303,2 (M + H)+.
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-2-methyl-3-phenyl-propionsäure (0,5 g, 1,65 mmol) und DMF (2 Tropfen) in CH2Cl2 (100 ml) bei 0°C wurde Oxalylchlorid (1,0 g, 8 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Umsetzungsgemisch bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Gleichzeitig wurde in einem separaten Kolben ein Gemisch aus Hydroxylaminhydrochlorid (2,0 g, 29 mmol) und Triethylamin (5 ml, Überschuss) mit THF : Wasser (5 : 1, 30 ml) bei 0°C für 1 Stunde gerührt. Am Ende von 1 Stunde wurde das Oxalylchlorid-Umsetzungsgemisch konzentriert und der blassgelbe Rückstand wurde in 10 ml CH2Cl2 gelöst und langsam zum Hydroxylamin bei 0°C zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und gut mit Wasser gewaschen. Das erhaltene Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt und mit Ethylacetat eluiert. Das N-Hydroxy-2-(4-methoxy-phenylsulfanyl)-2-methyl-3-phenyl-propionamid wurde als farbloses Öl isoliert. Fp. 88°C; Ausbeute 300 mg, 57%; MS: 318 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,32 (s, 3H), 3,07 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 6,83–7,36 (M, 9H).
  • Beispiel 2
  • N-Hydroxy-2-(4-methoxy-phenylsulfanyl)-2-phenyl-acetamid
  • 2-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-phenylessigsäureethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt. Ausgehend von Ethyl-α-bromphenylacetat (7,18 g, 31,4 mmol) und 4-Methoxythiophenol (4,4 g, 31,4 mmol) wurden 8,5 g des Produkts als hellgelbes Öl isoliert. Ausbeute 90%; MS: 303,1 (M + H)+.
  • 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-2-phenylessigsäure wurde hergestellt, ausgehend von 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl-essigsäureethylester (3,0 g, 10 mmol), gelöst in Methanol (50 ml) und 10 N NaOH (20 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 1 aufbereitet. Ausbeute: 1,9 g, 70%; niedrig schmelzender Feststoff; MS: 273 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-phenylessigsäure (1,05 g, 3,83 mmol) und dem wie in Beispiel 1 skizzierten Verfahren folgend, wurden 154 mg N-Hydroxy-2-(4-methoxy-phenylsulfanyl)-2-phenyl-acetamid als farbloser Feststoff isoliert. Fp. 155°C; Ausbeute 14%; MS: 290 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3,72 (s, 3H), 4,68 (s, 1H), 6,86–7,44 (m, 9H).
  • Beispiel 3
  • 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-2,5-dimethyl-hex-4-ensäure-hydroxyamid
  • 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-2,5-dimethyl-hex-4-ensäureethylester wurden dem Verfahren von Beispiel 1, zweiter Absatz folgend hergestellt. Ausgehend von (4-Methoxy-phenylsulfanyl)-propionsäure-ethylester (3,5 g, 14,3 mmol) und Isoprenylbromid (2,25 g, 15 mmol) wurden 2,2 g des Produkts als Öl isoliert. Ausbeute 50%; MS: 310 (M + H)+.
  • 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-2,5-dimethyl-hex-4-ensäure wurde ausgehend von 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-2,5-dimethyl-hex-4-ensäure-ethylester (2,0 g, 6,4 mmol), gelöst in Methanol (50 ml) und 10 N NaOH (20 ml) hergestellt. Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 1 skizziert aufbereitet. Ausbeute ist 1,9 g, 99% an niedrig schmelzendem Feststoff; MS: 280 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-2,5-dimethyl-hex-4-ensäure (1,67 g, 5,8 mmol) und dem in Beispiel 1 skizzierten Verfahren folgend, wurden 1,5 g 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-2,5-dimethyl-hex-4-ensäure-hydroxyamid als farbloser Feststoff isoliert. Fp. 89°C; Ausbeute 94%; MS: 296 (M + H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,34 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 2,41–2,58 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 12,4 Hz, 2H).
  • Beispiel 4
  • N-Hydroxy-2-(4-methoxy-phenylsulfanyl)-3-methyl-butyramid
  • 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-3-methyl-buttersäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 hergestellt. Ausgehend von Ethyl-2-brom-3-methyl-butanoat (20,9 g, 100 mmol) und 4-Methoxybenzolthiol (14,0 g, 100 mmol) wurden 30 g des Produkts isoliert. Ausbeute 99%; hellgelbes Öl; MS: 271 (M + H)+.
  • 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-3-methyl-buttersäure wurden hergestellt, ausgehend von 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-3-methyl-buttersäure-ethylester (5,8 g, 21,6 mmol), gelöst in Methanol (50 ml) und 10 N NaOH (30 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 1 skizziert aufbereitet. Ausbeute 5,0 g, 99%; niedrig schmelzender Feststoff; MS: 242 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-3-methyl-buttersäure (4,39 g, 18,3 mmol) und dem in Beispiel 1 skizzierten Verfahren folgend, wurden 1,5 g N-Hydroxy-2-(4-methoxy-phenylsulfanyl)-3-methyl-butyramid als farbloser Feststoff isoliert. Fp. 119°C; Ausbeute 33%; MS: 256 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,90–1,07 (m, 6H), 1,84–1,96 (m, 1H), 3,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H) 3,75 (s, 3H), 6,88 (d, J = 15 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 15 Hz, 2H).
  • Beispiel 5
  • N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfinyl)-2-methyl-3-phenyl-propionamid
  • N-Hydroxy-2-(4-methoxy-phenylsulfanyl)-2-methyl-3-phenylpropionamid (400 mg, 1,26 mmol) (hergestellt in Beispiel 1) wurde in Methanol (100 ml) gelöst und 30% H2O2 (10 ml) wurde zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde für 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, nach welcher Zeit es auf 0°C gekühlt und mit gesättigter Na2SO3 (20 ml) Lösung gelöscht wurde. Das Umsetzungsgemisch wurde trübe. Es wurde für 4 Stunden gerührt, bevor es in einem Wasserbad bei Raumtemperatur konzentriert, mit Wasser verdünnt, mit CHCl3 extrahiert und mit H2O gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Titelverbindung wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie, eluierend mit 75% Ethylacetat : Hexan isoliert. Niedrig schmelzender Feststoff: Ausbeute: 220 mg (52%); MS: 334,1 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d, 1,11 (s, 2H), 1,22 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 7,00–7,61 (m, 9H).
  • Beispiel 6
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfinyl)-2,5-dimethyl-hex-4-ensäure-hydroxyamid
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfanyl)-2,5-dimethyl-hex-4-ensäure-hydroxamid (900 mg, 3,0 mmol) (hergestellt in Beispiel 3) und dem in Beispiel 5 skizzierten Verfahren folgend, wurde 2-(4-Methoxy-benzolsulfinyl)-2,5-dimethyl-hex-4-ensäure-hydroxyamid als farbloser Feststoff isoliert. Ausbeute: 104 mg (10%); Fp. 108°C; MS: 312 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,88 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 2,27–2,80 (m, 2H), 5,02 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • Beispiel 7
  • N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfinyl)-3-methyl-butyramid
  • Ausgehend von N-Hydroxy-2-(4-methoxy-phenylsulfanyl)-3-methyl-butyramid (1 g, 3,9 mmol), wie in Beispiel 4 hergestellt, und dem Verfahren von Beispiel 5 folgend, wurde N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfinyl)-3-methyl-butyramid als farbloser Feststoff isoliert. Ausbeute: 420 mg (40%); Fp. 163°C; MS: 272 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,89–1,12 (m, 6H), 1,63–1,74 (m, 1H), 3,13 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 6,94–7,65 (m, 4H).
  • Beispiel 8
  • N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfinyl)-2-phenyl-acetamid
  • Ausgehend von N-Hydroxy-2-(4-methoxy-phenylsulfanyl)-2-phenyl-acetamid (240 mg, 0,83 mmol), wie in Beispiel 2 hergestellt, und dem in Beispiel 5 skizzierten Verfahren folgend, wurde N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfinyl)-2-phenyl-acetamid als farbloser Feststoff isoliert. Ausbeute: 100 mg (40%); Fp. 135°C; MS 304 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3,75 (s, 3H), 4,38 (s, 1H), 6,92–7,69 (m, 9H).
  • Beispiel 9
  • N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-3-phenyl-propionamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 4-Methoxybenzolthiol (2,8 g, 20 mmol) und wasserfreiem K2CO3 (10 g, Überschuss) in trockenem Aceton (100 ml), wurde α-Bromethylacetat (3,3 g, 20 mmol) in einen Rundkolben zugegeben und das Umsetzungsgemisch wurde bei Rückfluss für 8 Stunden mit gutem Rühren erhitzt. Am Ende durfte das Umsetzungsgemisch abkühlen und die Kaliumsalze wurden abfiltriert und das Umsetzungsgemisch wurde konzentriert. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und mit H2O und 0,5 N NaOH Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde weiter gut mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. (4-Methoxy-phenylsulfanyl)-essigsäureethylester wurde als blassgelbes Öl isoliert. Ausbeute: 4,4 g (100%); MS: 227 (M + H)+.
  • Zu einer gerührten Lösung aus 60% 3-Chlorperoxybenzoesäure (14,0 g, 40 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) bei 0°C wurde (4-Methoxy-phenylsulfanyl)-essigsäureethylester (4,4 g, 20 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) langsam zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde trüb und wurde bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann mit Hexanen (300 ml) verdünnt und für 15 Minuten gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und Na2SO3 Lösung wurde zu der organischen Schicht zugegeben, welche für mindestens 3 Stunden gerührt wurde, bevor das Gemisch mit CHCl3 extrahiert und mit H2O gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, und der farblose (4-Methoxy-phenylsulfonyl)-essigsäure-ethylester wurde als Öl isoliert. Ausbeute: 100%; MS: 259,1 (M + H)+.
  • Zu einer gerührten Lösung aus (4-Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (2,5 g, 10 mmol), Benzylbromid (1,8 g, 10 mmol) und 18-Crown-6 (500 mg) in Aceton (250 ml) wurde K2CO3 (10 g, Überschuss) zugegeben und das Gemisch wurde für 24 Stunden refluxiert. Am Ende wurde das Umsetzungsgemisch filtriert und die Acetonschicht wurde konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert, gut mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das erhaltene Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie, eluierend mit 30% Ethylacetat : Hexan gereinigt. Das Produkt, 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-3-phenyl-propionsäure-ethylester wurde als niedrig schmelzender Feststoff isoliert. Ausbeute: 3,0 g, 86%; niedrig schmelzender Feststoff; MS: 349 (M + H)+.
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-3-phenyl-propionsäure-ethylester (348 mg, 1 mmol) in Methanol (25 ml) wurde 10 N NaOH (10 ml) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Am Ende wurde das Umsetzungsgemisch konzentriert und vorsichtig mit verdünnter HCl neutralisiert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert, gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Das erhaltene Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie durch Eluieren mit Ethylacetat: Methanol (95 : 5) gereinigt, um 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-3-phenyl-propionsäure als farbloses Öl zu ergeben. Ausbeute: 250 mg, 89%; MS: 321 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-3-phenyl-propionsäure (200 mg, 0,625 mmol) und dem in Beispiel 1 skizzierten Verfahren folgend, wurden 150 mg N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-3-phenyl-propionamid als brauner Feststoff isoliert. Ausbeute: 71%; Fp. 180°C; MS: 336 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3,2 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,0–4,2 (m, 2H), 7,0–8,0 (m, 9H).
  • Beispiel 10
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-hexansäure-hydroxyamid
  • 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-hexansäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt. Ausgehend von Ethyl-2-bromhexanoat (7 g, 32 mmol) und 4-Methoxybenzolthiol (4,2 g, 30 mmol) wurden 8,3 g Produkt isoliert. Ausbeute: 98%; hellgelbes Öl; MS: 283 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-hexansäure-ethylester (2,8 g, 10 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert folgend, wurden 3 g 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-hexansäu re-ethylester als farbloser Feststoff isoliert. Ausbeute: 95%; Fp. 62°C; MS: 314 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-hexansäure-ethylester (2 g, 6,3 mmol) wurden 1,5 g (83%) von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-hexansäure durch Folgen des in Beispiel 9 skizzierten Verfahrens als farbloser Feststoff isoliert. Fp. 116°C; MS: 287 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-hexansäure (1,0 g, 3,1 mmol) und dem Verfahren folgend, wie in Beispiel 1 skizziert, wurden 700 mg 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-hexansäure-hydroxyamid als farbloser Feststoff isoliert. Ausbeute: 60%; Fp. 130°C; MS: 302 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,786 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,1–1,3 (m, 4H), 1,6–1,8 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 3,9 (s, 3H), 7,2 (d, J = 11 Hz, 2H), 7,8 (d, J = 11 Hz, 2H), 9,3 (s, 1H), 10,9 (s, 1H).
  • Beispiel 11
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-tetradecansäure-hydroxyamid
  • 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-tetradecansäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt. Ausgehend von dem entsprechenden Ethyl-2-brommyristat (5,0 g, 14,9 mmol) und 4-Methoxythiophenol (1,9 g, 13,4 mmol) wurden 5,0 g des Produkts isoliert. Ausbeute: 98%; hellgelbes Öl; MS: 393 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-tetradecansäureethylester (3,9 g, 10 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert folgend, wurden 3,2 g 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-tetradecansäure-ethylester als farbloser Feststoff isoliert. Ausbeute: 76%; Öl; MS: 425 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-tetradecansäureethylester (2,5 g, 5,9 mmol) wurden 2,0 g (85%) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-tetradecansäure als farbloser Feststoff durch Folgen des Verfahrens wie in Beispiel 9 skizziert isoliert. Fp. 82°C; MS: 397 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-tetradecansäure (1,14 g, 2,9 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 670 mg 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-tetradecansäure-hydroxyamid als ein von Weiß abweichender Feststoff isoliert. Ausbeute: 57%; Fp. 114°C; MS: 414 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,16–1,27 (m, 20H), 1,66 (m, 2H), 3,62–3,70 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 7,12 (d, J = 15 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 15 Hz, 2H).
  • Beispiel 12
  • N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-phenyl-propionamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-3-phenyl-propionsäure-ethylester (1,0 g, 3 mmol) (Beispiel 9), Methyliodid (1 ml, Überschuss) und 18-Crown-6 (500 mg) in Aceton (250 ml) wurde K2CO3 (10 g, Überschuss) zugegeben und das Umsetzungsgemisch wurde für 24 Stunden refluxiert. Am Ende wurde das Umsetzungsgemisch filtriert und die Acetonschicht wurde konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert, gut mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das erhaltene Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie durch Elution mit 30% Ethylacetat : Hexanen gereinigt, um 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-phenyl-propionsäure-ethylester als farbloses Öl zu ergeben. Ausbeute: 1,0 g; 98%; MS: 349 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-phenyl-propionsäure-ethylester (900 mg, 2,7 mmol) wurden 850 mg (quantitativ) von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-phenyl-propionsäure durch Folgen des wie in Beispiel 9 skizzierten Verfahrens isoliert. Farbloses Öl, MS 335 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-phenyl-propionsäure (900 mg, 2,7 mmol) und dem wie in Beispiel 1 skizzierten Verfahren folgend, wurden 450 mg N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-phenyl-propionamid als brauner Feststoff isoliert. Ausbeute: 48%; Fp. 58°C; MS: 350 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,4 (s, 3H), 3,1 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,6 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,9 (s, 3H), 6,8–7,8 (m, 9H).
  • Beispiel 13
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2,5-dimethyl-hex-4-ensäure-hydroxyamid
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-propionsäureethylester (Beispiel 1) (12 g, 50 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert folgend, wurden 12 g 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-propionsäure-ethylester als halbfester Stoff isoliert. Ausbeute 100%; MS: 256,1 (M + H)+.
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 12 skizziert folgend, wurden 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2,5-dimethyl-hex-4-ensäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (1 g, 3,6 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-propionsäure-ethylester und Isoprenylbromid (1,0 g, 6 mmol). Ausbeute: 1,0 g, 81%; farbloses Öl; MS: 341 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2,5-dimethyl-hex-4-ensäure-ethylester (900 mg, 2,6 mmol) wurden 800 mg (96%) 2-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-2,5-dimethyl-hex-4-ensäure als halbfester Stoff durch Folgen des wie in Beispiel 9 skizzierten Verfahrens isoliert. MS: 313 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2,5-dimethyl-hex-4-ensäure (1,0 g, 3,2 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 700 mg 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2,5-dimethyl-hex-4-ensäure-hydroxyamid als ein niedrig schmelzender Feststoff isoliert. Ausbeute: 67%; MS: 328 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,3 (s, 3H), 1,5 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 2,5–3,0 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 7,0 (d, J = 11 Hz, 2H), 7,8 (d, J = 11 Hz, 2H).
  • Beispiel 14
  • 3-(Biphenyl-4-yl)-N-hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-propionamid
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 12 skizziert folgend, wurde 3-(Biphenyl-4-yl)-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-propionsäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (2,7 g, 10 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-propionsäure-ethylester und 4-(Chlormethyl)biphenyl (2,5 g, 12 mmol). Ausbeute: 4,0 g, 91%; farbloses Öl; MS: 438 (M + H)+.
  • Ausgehend von 3-(Biphenyl-4-yl)-2-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2-methylpropionsäure-ethylester (3 g, 6,8 mmol), wurden 2,5 g (89%) 3-(Biphenyl-4-yl)-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methylpropionsäure durch Folgen des Verfahrens wie in Beispiel 9 skizziert als farbloser Feststoff isoliert, Fp. 161°C; MS: 411 (M + H)+.
  • Ausgehend von 3-(Biphenyl-4-yl)-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-propionsäure (2,0 g, 4,8 mmol) und dem wie in Beispiel 1 skizzierten Verfahren folgend, wurden 1,2 g 3-(Biphenyl-4-yl)-N-hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-propionamid als farbloser Feststoff isoliert. Ausbeute: 58%; Fp. 177°C; MS: 426 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,4 (s, 3H), 3,2 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,7 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,9 (s, 3H), 7,0–7,8 (m, 13H), 9,7 (bs, 1H).
  • Beispiel 15
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2,5,9-trimethyl-deca-4,8-diensäurehydroxyamid
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 12 skizziert folgend, wurde 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2,5,9-trimethyl-deca-4,8-diensäureethylester hergestellt, ausgehend von (2,7 g, 10 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-propionsäure-ethylester und Geranylbromid (3,0 g, 13 mmol). Ausbeute: 4,0 g, 98%; farbloses Öl; MS: 409 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2,5,9-trimethyldeca-4,8-diensäure-ethylester (3 g, 7,4 mmol), 2,8 g (96%) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2,5,9-trimethyl-deca-4,8-diensäure wurde durch Folgen des wie in Beispiel 9 skizzierten. Verfahrens als farbloses Öl isoliert. MS: 379 (M – H)–.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2,5,9-trimethyl-deca-4,8-diensäure (2,0 g, 5,2 mmol) und dem wie in Beispiel 1 skizzierten Verfahren folgend, wurden 1,8 g 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2,5,9-trimethyl-deca-4,8-diensäure-hydroxyamid als farbloses Öl isoliert. Ausbeute: 88%; MS: 396 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3h), 1,65 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 2,0–3,1 (m, 6H), 3,9 (s, 3h), 5,5 (m, 2h), 6,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,7 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
  • Beispiel 16
  • 3-Cyclohexyl-N-hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methylpropionamid
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 12 skizziert folgend, wurde 3-Cyclohexyl-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-propionsäureethylester hergestellt, ausgehend von (2,7 g, 10 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-propionsäure-ethylester und Brommethylcyclohexan (1,8 g, 10 mmol). Ausbeute: 3,5 g, 95%; gelbes Öl; MS: 369 (M + H)+.
  • Ausgehend von 3-Cyclohexyl-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methylpropionsäure-ethylester (3 g, 8,1 mmol) wurden 2,5 g (90%) 3-Cyclohexyl-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-propionsäure durch Folgen des wie in Beispiel 9 skizzierten Verfahrens als farbloser Feststoff isoliert. Fp. 116°C; MS: 341 (M + H)+.
  • Ausgehend von 3-Cyclohexyl-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-propionsäure (2,0 g, 5,8 mmol) und dem wie in Beispiel 1 skizzierten Verfahren folgend, wurden 1,1 g 3-Cyclohexyl-N-hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-propionamid als farbloser Feststoff isoliert. Ausbeute: 55%; Fp. 58°C; MS: 356 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,4 (s, 3H), 2,3–1,0 (m, 13H), 3,9 (s, 3H), 7,0 (d, 8,8 Hz, 2H), 7,69 (d, 9,0 Hz, 2H).
  • Beispiel 17
  • N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionamid
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 12 skizziert folgend, wurde 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (2,7 g, 10 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-propionsäureethylester und 4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-benzylchlorid (2,9 g, 10 mmol). Ausbeute: 4,8 g, 98%; braunes Öl; MS: 490 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure-ethylester (4,0 g, 7,9 mmol) wurden 3,5 g (Ausbeute: 94%) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure durch Folgen des Verfahrens wie in Beispiel 9 skizziert als farblose Kristalle isoliert. Fp. 106°C; MS: 462,5 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure (2,0 g, 4,2 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurde 1 g N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionamid als farbloser Feststoff isoliert. Ausbeute: 1 g, 48%; Fp. 98°C; MS: 477 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,2 (s, 3H), 3,5–1,5 (m, 16H), 3,9 (s, 3H), 4,4 (m, 1H), 6,5–7,8 (m, 8H), 10,8 (bs, 1H).
  • Beispiel 18
  • 2-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-methoxybenzolsulfonyl)-propionsäure-hydroxyamid
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 12 skizziert folgend, wurde 2-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-propionsäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (2,7 g, 10 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-propionsäure-ethylester und dem 1-[2-(4-Chlormethyl-phenoxy)ethyl]-azepan (3,03 g, 10 mmol).
    Ausbeute 4,5 g, 90%; braunes Öl; MS: 504 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-propionsäure-ethylester (4,0 g, 7,9 mmol) wurden 3,5 g (Ausbeute: 94%) von 2-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-propionsäure durch Folgen des Verfahrens wie in Beispiel 9 skizziert als halbfester Stoff isoliert. MS: 476 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-propionsäure (2,0 g, 4,2 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurde 1 g 2-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-propionsäure-hydroxyamid als farbloser Feststoff isoliert. Ausbeute: 1,8 g, 87%; Fp. 68°C; MS: 491 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,23 (s, 3H), 3,5–1,7 (m, 18H), 3,8 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 6,4–7,89 (m, 8H), 10,9 (bs, 1H).
  • Beispiel 19
  • 2-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-methoxybenzolsulfonyl)-pentansäure-hydroxyamid
  • 2-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-pentansäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 12 skizziert hergestellt, ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-pentansäure-ethylester (3,5 g, 11,7 mmol) und 1-[2-(4-Chlormethyl-phenoxy)-ethyl]-azepan (3,9 g, 12,8 mmol). Ausbeute 2,58 g (42%); braunes Öl; MS: 532,4 (M + H)+.
  • 2-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-pentansäure wurde hergestellt, ausgehend von 2-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-pentansäure-ethylester (2 g, 3,76 mmol), gelöst in Methanol (300 ml) 10 N NaOH (15 ml). Das sich ergebende Gemisch wurde wie in Beispiel 1 skizziert aufbereitet. Ausbeute: 830 mg (44%); brauner Feststoff; Fp. 55°C; MS: 504,4 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-pentansäure (690 mg, 1,37 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 240 mg 2-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)pentansäure-hydroxyamid als gelber Feststoff isoliert. Ausbeute: 34%; Fp. 85°C; MS: 519, 2 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,71 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,78–1,77 (m, 16H), 3,04–3,46 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,26 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (m, 4H), 7,71 (d, J = 9 Hz, 2H) 9,07 (s, 1H), 10 (s, 1H).
  • Beispiel 20
  • N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-N,N-diisopropylaminoethoxy)-phenyl]-propionamid
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 12 skizziert folgend, wurde 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-N,N-diisopropylamino-ethoxy)-phenyl]-propionsäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (5,4 g, 20 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-propionsäure-ethylester und dem 4-(N,N-Diisopropylamino-ethoxy)-benzylchlorid (6,1 g, 20 mmol). Ausbeute: 8,9 g, 88%; gelbes Öl; MS: 506, 5 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-N,N-diisopropylaminoethoxy)-phenyl]-propionsäure-ethylester (4,0 g, 7,9 mmol), wurden 3,5 g (Ausbeute: 92%) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-N,N-diisopropylamino-ethoxy)-phenyl]-propionsäure durch Folgen des Verfahrens wie in Beispiel 9 skizziert als farblose Kristalle isoliert. Fp. 68°C; MS: 478,6 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-N,N-diisopropyl-aminoethoxy)-phenyl]-propionsäure (2,0 g, 4,1 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurde 1 g 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-N,N-diisopropylaminoethoxy)-phenyl]-propionamid als farbloser Feststoff isoliert. Ausbeute: 1 g, 49%; Fp. 98°C (HCl-Salz); MS: 493 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,2 (s, 3H), 1,3 (d, 6H), 1,4 (d, 6H), 3,5–1,5 (m, 6H), 3,9 (s, 3H), 4,4 (s, 2H), 6,5–7,8 (m, 8H), 10,8 (bs, 1H).
  • Beispiel 21
  • N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-N,N-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-propionamid
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 12 skizziert folgend, wurde 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-N,N-diethylaminoethoxy)-phenyl]-propionsäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (5,4 g, 20 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-propionsäureethylester und dem 4-(2-N,N-Diethylamino-ethoxy)-benzylchlorid (5,5 g, 20 mmol). Ausbeute: 8,5 g; 89%; braunes Öl; MS: 478,6 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2- N,N-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-propionsäure-ethylester (3,5 g, 7,7 mmol), wurden 3,0 g (Ausbeute: 85%) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-N,N-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-propionsäure durch Folgen des Verfahrens wie in Beispiel 9 skizziert als farblose Kristalle isoliert. Fp. 96–98°C; MS: 450,5 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-N,N-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-propionsäure (2,0 g, 4,4 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurde 1 g 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-N,N-diethylaminoethoxy)-phenyl]-propionamid als farbloser Feststoff isoliert. Ausbeute: 1 g, 48%; Fp. 56–59°C (HCl-Salz); MS: 465,5 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,1 (t, 6H), 1,3 (s, 3H), 3,2–3,9 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (s, 2H), 6,5–7,8 (m, 8H), 10,8 (bs, 1H).
  • Beispiel 22
  • N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[3-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propianamid
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 12 skizziert folgend, wurde 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[3-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (5,2 g, 20 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-propionsäureethylester und dem 3-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-benzylchlorid (6,0 g, 20 mmol). Ausbeute 8,2 g, 83%; braunes Öl; MS: 490 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[3-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure-ethylester (6,0 g, 12,2 mmol), wurden 4,9 g (Ausbeute: 79%) von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[3-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure durch Folgen des Verfahrens wie in Beispiel 9 skizziert als farblose Kristalle isoliert. Fp. 112°C; MS: 462,5 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[3-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure (3,0 g, 6,5 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 1,8 g 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[3-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionamid als farbloser Feststoff isoliert. Ausbeute: 1,8 g, 58%; Fp. 74°C; MS: 477 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,25 (s, 3H), 1,6–1,8 (m, 6H), 2,5–3,7 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,7–7,8 (m, 8H), 10,8 (bs, 1H).
  • Beispiel 23
  • 3-(4-{3-[4-(3-Chlor-phenyl)-piperazin-1-yl]-propoxy}-phenyl)-N-hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-propionamid
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 12 skizziert folgend, wurde 3-(4-{3-[4-(3-Chlor-phenyl)-piperazin-1-yl]-propoxy}-phenyl)-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-propionsäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (2,72 g, 10 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-propionsäure-ethylester und dem 1-[2-(4-Chlormethylphenoxy)-ethyl]-4-(3-chlor-phenyl)-piperazin (4,2 g, 11 mmol). Ausbeute: 5,5 g, 89%; braunes Öl; MS: 616 (M + H)+.
  • Ausgehend von 3-(4-{3-[4-(3-Chlor-phenyl)-piperazin-1-yl]-propoxy}-phenyl)-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-propionsäure-ethylester (4,0 g, 6,5 mmol), wurden 3,0 g (Ausbeute: 78%) 3-(4-{3-[4-(3-Chlorphenyl)-piperazin-1-yl]-propoxy}-phenyl)-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-propionsäure durch Folgen des in Beispiel 9 skizzierten Verfahrens als farblose Kristalle isoliert. Fp. 196°C; MS: 588,1 (M + H)+.
  • Ausgehend von 3-(4-{3-[4-(3-Chlor-phenyl)-piperazin-1-yl]-propoxy}-phenyl)-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-propionsäure (3,0 g, 5,1 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 1,8 g 3-(4-{3-[4-(3-Chlor-phenyl)-piperazin-1-yl]-propoxy}-phenyl)-N-hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-propionamid als blassgelber Feststoff isoliert. Ausbeute: 1,8 g 55%; Fp. 122°C (HCl-Salz); MS: 640 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,2 (s, 3H), 3,4–1,5 (m, 14H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 2H), 6,5–8,2 (m, 12H), 10,3 (bs, 1H).
  • Beispiel 24
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-methyl-2-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzyl]-hex-4-ensäure-hydroxyamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus (4-Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (5,16 g, 20 mmol), Isoprenylbromid (3,0 g, 20 mmol) und 18-Crown-6 (500 mg) in Aceton (250 ml) wurde K2CO3 (10 g, Überschuss) zugegeben und das Gemisch wurde für 24 Stunden refluxiert. Am Ende wurde das Umsetzungsgemisch filtriert und die Acetonschicht wurde konzentriert. Der erhaltene Reststoff wurde mit Chloroform extrahiert, gut mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das erhaltene Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie, eluierend mit 30% Ethylacetat : Hexan gereinigt. Das Produkt 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-methyl-hex-4-ensäure-ethylester wurde als farbloses Öl isoliert. Ausbeute: 3,0 g, 93%.
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 12 skizziert folgend, wurde 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-methyl-2-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzyl]-hex-4-ensäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (3,26 g, 10 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-methyl-hex-4-ensäure-ethylester und 4-(2-Morpholin-1-yl-ethoxy)-benzylchlorid (3,0 g, 11 mmol). Ausbeute 4,5 g, 82%; braunes Öl; MS: 546 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-methyl-2-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzyl]-hex-4-ensäuer-ethylester (3,0 g, 5,5 mmol), wurden 2,1 g (Ausbeute: 75%) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-methyl-2-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzyl]-hex-4-ensäure durch Folgen des Verfahrens wie in Beispiel 9 skizziert als halbfester Stoff isoliert. MS: 518,6 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-methyl-2-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzyl]-hex-4-ensäure (1,0 g, 1,9 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 450 mg 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-methyl-2-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzyl]-hex-4-ensäure-hydroxyamid als blassgelber Feststoff isoliert. Ausbeute: 450 mg, 45%; Fp. 92°C (HCl-Salz); MS: 570 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,3 (d, 3H), 1,65 (d, 2H), 3,5–1,8 (m, 14H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 2H), 5,4 (m, 1H), 6,5–7,9 (m, 8H), 11,5 (bs, 1H).
  • Beispiel 25
  • N-Hydroxy-2-(4-ethoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-N,N-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-propionamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 4-Hydroxy-thiophenol (12,6 g, 100 mmol) und Triethylamin (15,0 g, 150 mmol) in Chloroform (400 ml) wurde 2-Brom-ethylpropionat (18,2 g, 100 mmol) tropfenweise zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde für 1 Std. refluxiert und auf Raumtemperatur gekühlt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. 2-(4-Hydroxy-phenylsulfanyl)-propionsäure-ethylester wurde als farbloses Öl isoliert. Ausbeute: 22,0 g, 99%, MS: 227 (M + H).
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2-(4-Hydroxy-phenylsulfanyl)-propionsäure-ethylester (11,3 g, 50 mmol) und K2CO3 (50 g, Überschuss) in Aceton (300 ml) wurde Ethyliodid (20 ml, Überschuss) zugegeben und für 8 Std. refluxiert. Am Ende wurde das Umset zungsgemisch filtriert und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und gut mit Wasser gewaschen. Er wurde getrocknet und konzentriert. Das Produkt 2-(4-Ethoxy-phenylsulfanyl)-propionsäure-ethylester wurde als farbloses Öl isoliert. Ausbeute: 12,0 g, 98%; MS: 255 (M + H).
  • 2-(4-Ethoxy-phenylsulfanyl)-propionsäure-ethylester wurde durch Folgen des Verfahrens wie in Beispiel 9 Absatz 2 beschrieben in 2-(4-Ethoxy-phenylsulfonyl)-propionsäure-ethylester umgewandelt.
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 12 skizziert folgend, wurde 2-(4-Ethoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-N,N-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-propionsäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (3,5 g, 12,2 mmol) 2-(4-Ethoxy-benzolsulfonyl)-propionsäure-ethylester und dem 4-(2-N,N-Diethylamino-ethoxy)-benzylchlorid (3,5 g, 12,2 mmol). Ausbeute 4,8 g, 80%; braunes Öl; MS: 492,6 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Ethoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-N,N-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-propionsäure-ethylester (4,0 g, 8,1 mmol) wurden 3,2 g (Ausbeute: 80%) 2-(4-Ethoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-N,N-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-propionsäure durch Folgen des Verfahrens wie in Beispiel 9 skizziert als farbloser halbfester Stoff isoliert. MS: 464,5 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Ethoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-N,N-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-propionsäure (2,0 g, 4,3 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 1,2 g 2-(4-Ethoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4(2-N,N-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-propionamid als farbloser, niedrig schmelzender Feststoff isoliert. Ausbeute: 1,2 g, 57%; (HCl-Salz); MS: 478,5 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,9 (t, 3H), 1,1 (t, 6H), 1,3 (s, 3H), 3,2–3,9 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (s, 2H), 6,5–7,8 (m, 8H), 10, 8 (bs, 1H).
  • Beispiel 26
  • (4E)-2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5,9-dimethyl-2-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzyl]-deca-4,8-diensäure-hydroxyamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus (4-Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (5,16 g, 20 mmol), Geranylbromid (4,2 g, 20 mmol) und 18-Crown-6 (500 mg) in Aceton (250 ml) wurde K2CO3 (10 g, Überschuss) zugegeben und das Gemisch wurde für 24 Stunden refluxiert. Am Ende wurde das Umsetzungsgemisch filtriert und die Acetonschicht wurde konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert, gut mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das erhaltene Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie, eluierend mit 30% Ethylacetat : Hexan gereinigt. Das Produkt 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5,9-dimethyl-deca-4,8-diensäureethylester wurde als farbloses Öl isoliert. Ausbeute: 7,0 g, 89%.
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 12 skizziert folgend, wurde 2-(Methoxy-benzolsulfonyl)-5,9-dimethyl-2-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzyl]-deca-4,8-diensäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (1,0 g, 1,5 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5,9-dimethyl-deca-4,8-diensäure-ethylester und 4-(2-Morpholin-1-yl-ethoxy)-benzylchlorid (800 mg, 2,4 mmol). Ausbeute 1,2 g, 76%; braunes Öl; MS: 614 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5,9-dimethyl-2-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzyl]-deca-4,8-diensäure-ethylester (2,0 g, 3,2 mmol) wurden 1,5 g (Ausbeute: 80%) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5,9-dimethyl-2-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzyl]-deca-4,8-diensäure durch das wie in Beispiel 9 skizzierte Verfahren als halbfester Stoff isoliert. MS: 586,6 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5,9-dimethyl-2-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzyl]deca-4,8-diensäure (1,0 g, 1,7 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 550 mg (4E)-2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5,9-dimethyl-2-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzyl]-deca-4,8-diensäure-hydroxyamid als blassgelber Feststoff isoliert. Ausbeute: 550 mg, 53%; Fp. 61°C (HCl-Salz); MS: 638 (M + H)+.
  • Beispiel 27
  • 2-[4-(2-Diethylamino-ethoxy)-benzyl]-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-hexansäure-hydroxyamid
  • 2-[4-(2-Diethylamino-ethoxy)-benzyl]-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-hexansäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 12 skizziert hergestellt, ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-hexansäure-ethylester (4 g, 12,7 mmol) und [2-(4-Chlormethyl-phenoxy)-ethyl]-diethylamin (3,38 g, 14 mmol). Ausbeute: 8,21 g, roh (100%); braunes Öl; MS: 520,4 (M + H)+.
  • 2-[4-(2-Diethylamino-ethoxy)-benzyl]-2-(4-methoxy-benzolsul fonyl)-hexansäure wurde ausgehend von 2-[4-(2-Diethylamino-ethoxy)-benzyl]-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-hexansäure-ethylester (8 g, 15,4 mmol), gelöst in Methanol (200 ml) und 10 N NaOH (30 ml) hergestellt. Das sich ergebende Gemisch wurde wie in Beispiel 1 skizziert aufbereitet. Ausbeute: 3,88 g, roh (51%); braunes Öl; MS: 492 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-[4-(2-Diethylamino-ethoxy)-benzyl]-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-hexansäure (3,88 g, 7,89 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 800 mg 2-[4-(2-Diethylamino-ethoxy)-benzyl]-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)hexansäure-hydroxyamid als gelbes Pulver isoliert. Ausbeute: 20%; Fp. 67°C; MS: 507,4 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,75 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,05 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,37–1,91 (m, 2H), 3,13 (m, 4H), 3,38–3,51 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,3 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,7 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,07 (s, 1H), 10,1 (s, 1H).
  • Beispiel 28
  • N-Hydroxy-2-(4-n-butoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionamid
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 12 skizziert folgend wurde 2-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (3,1 g, 10 mmol) 2-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-propionsäureethylester (hergestellt aus 2-(4-Hydroxy-phenylsulfanyl)-propionsäure-ethylester und n-Butylbromid, dem in Beispiel 27 skizzierten Verfahren folgend) und dem 4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)benzylchlorid (3,0 g, 10,1 mmol). Ausbeute 4,5 g, 84%; braunes Öl; MS: 532,7 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure-ethylester (5,0 g, 9,4 mmol) wurden 4,2 g (Ausbeute: 88%) 2-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure durch Folgen des Verfahrens wie in Beispiel 9 skizziert als farbloser Feststoff isoliert. MS: 504,6 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure (3,0 g, 5,9 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 1,3 g 2-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionamid als farbloser Feststoff iso liert. Fp. 65°C: Ausbeute: 1,3 g, 42%; (HCl-Salz); MS: (478,5 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,9 (t, 3H), 1,2 (s, 3H), 1,3–1,9 (m, 10H), 2,8–4,5 (m, 12H), 6,8–7,8 (m, 8H), 10,8 (bs, 1H).
  • Beispiel 29
  • N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[3-(2-N,N-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-propionamid
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 12 skizziert folgend, wurde 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[3-(2-N,N-diethylaminoethoxy)-phenyl]-propionsäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (5,0 g, 18 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-propionsäureethylester und dem 3-(2-N,N-Diethylamino-ethoxy)-benzylchlorid (4,9 g, 18 mmol). Ausbeute: 8,1 g, 93%; braunes Öl; MS: 478,1 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[3-(2-N,N-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-propionsäure-ethylester (8,1 g, 16,9 mmol) wurden 6,7 g (Ausbeute: 88%) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[3-(2-N,N-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-propionsäure durch Folgen des Verfahrens wie in Beispiel 9 skizziert als farbloser halbfester Stoff isoliert. Fp. 78–81°C; MS: 450,1 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[3-(2-N,N-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-propionsäure (6,7 g, 15 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 1,5 g 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[3-(2-N,N-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-propionamid als farbloser, niedrig schmelzender Feststoff isoliert. Ausbeute: 1,5 g, 21%; (HCl-Salz); MS: 450,5 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,21 (t, 6H), 1,26 (s, 3H), 3,18–3,24 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,43–3,46 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 6,76–6,78 (d, 2H), 6,84–7,2 (m, 6H), 10,3 (bs, 1H).
  • Beispiel 30
  • N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[3-(2-morpholin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionamid
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 12 skizziert folgend, wurde 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[3-(2-morpholin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (5,2 g, 20 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-propionsäureethylester und dem 3-(2-Morpholin-1-yl-ethoxy)-benzylchlorid (6,0 g, 20 mmol). Ausbeute 9,1 g, 93%; braunes Öl; MS: 492 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[3-(2-morpholin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäuremethylester (10,0 g, 20,3 mmol) wurden 8,0 g (Ausbeute: 86%) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[3-(2-morpholin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure durch das in Beispiel 9 skizzierte Verfahren als farblose Kristalle isoliert. MS: 464,5 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[3-(2-morpholin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure (4,55 g, 9,8 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 440 mg 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[3-(2-morpholin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionamid als farbloser Feststoff isoliert. Ausbeute: 440 mg, 9%; Fp. 63°C; MS: 479,5 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,26 (s, 3H), 3,18–3,8 (m, 12H), 3,9 (s, 3H), 4,4 (m, 2H), 6,7–8,8 (m, 8H), 10,8 (bs, 1H).
  • Beispiel 31
  • 6-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-hexansäure-hydroxyamid
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert folgend, wurde 6-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-hexansäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (5,0 g, 20 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester und 4-Phthalimidobrombutan (5,66 g, 20 mmol). Ausbeute 8,4 g, 97%; farbloses Öl; MS: 474 (M + H).
  • Ausgehend von 6-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-hexansäure-ethylester (8,4 g, 17,7 mmol) wurden 6,95 g (88%) 6-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-hexansäure durch Folgen des Verfahrens wie in Beispiel 9 skizziert als farbloses Öl hergestellt. MS: 446 (M – H)–.
  • Ausgehend von 6-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-hexansäure (4,9 g, 11 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 3,1 g 6-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-hexansäure-hydroxyamid als hellbrauner Feststoff isoliert; Ausbeute: 46%; Fp. 146–148°C; MS: 461,2 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,55 (s, 3H), 1,61–3,77 (m, 8H), 3,82 (s, 3H), 6,92–8,21 (m, 8H), 10,70 (bs, 1H), 11,20 (bs, 1H).
  • Beispiel 32
  • 3-[4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenyl]-2-(4-furan-2-yl-benzolsulfonyl)-N-hydroxy-2-methyl-propionamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 4-Brom-thiophenol (19,0 g, 100 mmol) und Triethylamin (15,0 g, 150 mmol) in Chloroform (400 ml) wurde 2-Bromethylpropionat (18,2 g, 100 mmol) tropfenweise zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde für 1 Std. refluxiert und auf Raumtemperatur gekühlt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. 2-(4-Brom-phenylsulfanyl)-propionsäure-ethylester wurde als farbloses Öl isoliert. Ausbeute: 28,0 g, 99%, MS: 290 (M + H).
  • 2-(4-Brom-phenylsulfanyl)-propionsäure-ethylester wurde durch Folgen des Verfahrens wie in Beispiel 9, Absatz 2 beschrieben in 2-(4-Bromphenylsulfonyl)-propionsäure-ethylester umgewandelt.
  • Ein Gemisch aus 2-(4-Brom-phenylsulfonyl)-propionsäureethylester (6,4 g, 20 mmol), 2-(Tributylstannyl)furan (7,5 g, 21 mmol) und (Ph3P)4Pd (500 mg) wurde in entgastem Toluol (250 ml) für 8 Std. refluxiert. Am Ende wurde das Umsetzungsgemisch durch Celite filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie durch Eluieren mit 50% Ethylacetat: Hexan gereinigt. Farbloses Öl; Ausbeute: 5,9 g, 95%, MS: 309 (M + H).
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 12 skizziert folgend, wurde 2-(4-(2-Furanyl-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-N,N-diethylaminoethoxy)-phenyl]-propionsäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (3,08 g, 10,0 mmol) 2-(4-(2-Furanyl-benzolsulfonyl)-propionsäure-ethylester und dem 4-(2-N,N-Diethylamino-ethoxy)-benzylchlorid (3,5 g, 12,2 mmol). Ausbeute: 5,0 g, 97%; braunes Öl; MS: 514,6 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-(2-Furanyl-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-N,N-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-propionsäure-ethylester (5,1 g, 10,0 mmol) wurden 3,8 g (Ausbeute: 78%) 2-(4-(2-Furanyl-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-N,N-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-propionsäure durch Folgen des Verfahrens wie in Beispiel 9 skizziert als farbloser Feststoff isoliert. Fp. 58°C; MS: 486,5 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-(2-Furanyl-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-N,N-diethylamino-ethoxy)-phenyl]propionsäure (5,0 g, 10,3 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 1,2 g 2-(4-Ethoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-N,N-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-propionamid als farbloser, niedrig schmelzender Feststoff isoliert. Ausbeute: 3,2 g, 62%; (HCl-Salz); MS: 502 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,23 (t, 6H), 1,4 (s, 2H), 2,8 (q, 4H), 3,0 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,5–8,0 (m, 7H).
  • Beispiel 33
  • N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzyl]-butyramid
  • 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-buttersäure-ethylester wurde gemäß dem in Beispiel 9 skizzierten, allgemeinen Verfahren hergestellt, ausgehend von Ethyl-2-brombutyrat (10,71 g, 55 mmol) und 4-Methoxythiophenol (7 g, 50 mmol), 5,19 g (40%); klares Öl; MS: 255,2 (M + H)+.
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-buttersäure-ethylester wurde gemäß dem in Beispiel 9 skizzierten, allgemeinen Verfahren hergestellt, ausgehend von 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-buttersäure-ethylester (5 g, 20 mmol). Ausbeute: 5,74 g (100%); klares Öl; MS: 287,1 (M + H)+.
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 12 skizziert folgend, wurde 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzyl]-buttersäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (3,5 g, 12,2 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-buttersäure-ethylester und dem 4-[2-(Chlormethyl-phenoxy)-ethyl]-morpholin (2,34 g, 6,7 mmol). Ausbeute 5,7 g, 100%; braunes Öl; MS: 506,4 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzyl]-buttersäure-ethylester (5,54 g, 11 mmol) wurden 2,9 g (Ausbeute: 55%) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzyl]-buttersäure durch Folgen des Verfahrens wie in Beispiel 9 skizziert als farbloser halbfester Stoff isoliert. MS: 478,3 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzyl]-buttersäure (2,6 g, 5,4 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 510 mg N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzyl]-butyramid als brauner Feststoff isoliert. Ausbeute: 2%; Fp. 51°C; MS: 493, 3 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,69–1,96 (m, 4H), 2,67 (t, 2H), 3,34 (m, 8H), 3,87 (s, 3H), 4,04 (m, 2H), 6,8 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (m, 4H), 7,73 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 9,08 (s, 1H), 10,8 (s, 1H).
  • Beispiel 34
  • N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-butyramid
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 12 skizziert folgend, wurde 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-buttersäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (1,0 g, 3,33 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-buttersäure-ethylester und dem 1-[2-(4-Chlormethyl-phenoxy)-ethyl]-piperidin (0,85 g, 3,36 mmol). Ausbeute: 1,07 g, 62%; braunes Öl; MS: 504,4 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-buttersäure-ethylester (3,7 g, 7,3 mmol) wurden 2,2 g (Ausbeute: 63%) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-buttersäure durch Folgen des in Beispiel 9 skizzierten Verfahrens als farbloser halbfester Stoff isoliert. MS: 476 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-buttersäure (2,2 g, 4,63 mmol) und dem wie in Beispiel 1 skizzierten Verfahren folgend, wurden 360 mg N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-butyramid als brauner Feststoff isoliert. Ausbeute 16%; Fp. 75°C; MS: 491,3 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,90 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,36–1,96 (m, 4H), 2,4–2,63 (m, 14H), 3,87 (s, 3H), 4,01 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,8 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,11 (m, 4H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 9,09 (s, 1H), 10,8 (s, 1H).
  • Beispiel 35
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzyl]-pentansäure-hydroxyamid
  • 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-pentansäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert hergestellt, ausgehend von Ethyl-2-bromvalerat (8,23 g, 39,3 mmol) und 4-Methoxythiophenol (5 g, 35,7 mmol), 10,46 g (100%); klares Öl; MS: 269 (M + H)+.
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-pentansäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert hergestellt, ausgehend von 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-pentansäu re-ethylester (6,9 g, 27,4 mmol). Ausbeute 7,07 g (86%); klares Öl; MS: 300,9 (M + H)+.
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 12 skizziert folgend, wurde 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzyl]-pentansäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (3,0 g, 10,8 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-pentansäure-ethylester und dem 4-[2-(Chlormethyl-phenoxy)-ethyl]-morpholin (3,45 g, 11,9 mmol). Ausbeute 3,08 g, 62%; braunes Öl; MS: 520,4 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzyl]-pentansäure-ethylester (2,73 g, 5,27 mmol) wurden 1,45 g (Ausbeute: 56%) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzyl]-pentansäure durch Folgen des Verfahrens wie in Beispiel 9 skizziert als farbloser halbfester Stoff isoliert. MS: 492,3 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzyl]-pentansäure (1,01 g, 2,05 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 190 mg 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzyl]-pentansäure-hydroxyamid als brauner Feststoff isoliert. Ausbeute: 18%; Fp. 101°C; MS: 507,4 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DM-SO-d6): δ 0,71 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,58–1,82 (m, 4H), 3,12–3,98 (m, 12H), 3,87 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 9,08 (s, 1H).
  • Beispiel 36
  • 2-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-methoxybenzolsulfonyl)-octansäure-hydroxyamid
  • 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-octansäure-ethylester wurde gemäß dem in Beispiel 9 skizzierten Verfahren hergestellt, ausgehend von Ethyl-2-bromoctanoat (11,8 g, 47,3 mmol) und 4-Methoxythiophenol (6 g, 43 mmol). Ausbeute: 7,24 g (57%); klares Öl; MS: 311,2 (M + H)
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-octansäure-ethylester wurde gemäß dem wie in Beispiel 9 skizzierten allgemeinen Verfahren hergestellt, ausgehend von 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-octansäure-ethylester (4,0 g, 13,6 mmol). Ausbeute: 3,7 g (83%); klares Öl; MS: 343,3 (M + H)+.
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 12 skizziert folgend, wurde 2-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-octansäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (1,69 g, 5,18 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-octansäure-ethylester und dem 1-[2-(4-Chlormethyl-phenoxy)-ethyl]-azepan (1,73 g, 6,0 mmol).
    Ausbeute 4,86 g, 99%; braunes Öl; MS: 574,5 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-octansäure-ethylester (4,8 g, 8,37 mmol) wurden 1,55 g (Ausbeute: 34%) 2-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-octansäure durch Folgen des wie in Beispiel 9 skizzierten Verfahrens als farbloser halbfester Stoff isoliert. MS: 551 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-octansäure (1,09 g, 2,0 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 300 mg 2-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-octansäure-hydroxyamid als gelber Feststoff isoliert. Ausbeute: 27%; Fp. 65°C; MS: 561, 6 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,81 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,08–1,82 (m, 14H), 3,13–3,51 (m, 12H), 3,87 (s, 3H), 4,33 (t, 2H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (m, 4H), 7,7 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,06 (s, 1H), 10,28 (s, 1H).
  • Beispiel 37
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid
  • 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-octansäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert hergestellt, ausgehend von Ethyl-2-bromoctanoat (11,8 g, 47,3 mmol) und 4-Methoxythiophenol (6 g, 43 mmol). Ausbeute: 7,24 g (57%); klares Öl; MS: 311,2 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfanyl)-octansäure-ethylester (3,1 g, 10 mmol) 2,55 g (Ausbeute: 90%) wurde 2-(4-Methoxy-benzolsulfanyl)-octansäure durch das wie in Beispiel 9 skizzierte Verfahren als farbloser halbfester Stoff isoliert. MS: 283 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfanyl)-octansäure (4,25 g, 16 mmol) und dem wie in Beispiel 1 skizzierten Verfahren folgend, wurden 3,64 g 2-(4-Methoxy-benzolsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid als farbloser Feststoff isoliert. Ausbeute: 76%, Fp. 90°C; MS: 298,2 (M + H).
  • Beispiel 38
  • 2-(4-Fluor-phenylsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid
  • 2-(4-Fluor-phenylsulfanyl)-octansäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert hergestellt, ausgehend von Ethyl-2-bromoctanoat (6,47 g, 24,7 mmol) und 4-Fluorthiophenol (3 g, 23,4 mmol). Ausbeute: 6,31 g (90%); klares Öl; MS: 299 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Fluor-benzolsulfanyl)-octansäure-ethylester (3,1 g, 10 mmol) wurden 2,89 g (Ausbeute: 100%) 2-(4-Fluorbenzolsulfanyl)-octansäure durch Folgen des Verfahrens wie in Beispiel 9 skizziert als farbloser halbfester Stoff isoliert. MS: 268,9 (M + H)+,
  • Ausgehend von 2-(4-Fluor-benzolsulfanyl)-octansäure (2,49 g, 9,2 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 2,72 g 2-(4-Fluor-benzolsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid als farbloser Feststoff isoliert. Ausbeute: 99%, Fp. 58°C; MS: 284 (M – H).
  • Beispiel 39
  • 2-(1-Methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid
  • 2-(1-Methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)-octansäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert hergestellt, ausgehend von Ethyl-2-bromoctanoat (12,1 g, 48 mmol) und 1-Methyl-2-mercapto-imidazol (5 g, 43,8 mmol). Ausbeute: 12 g (96%); klares Öl; MS: 285 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(1-Methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)-octansäure-ethylester (12 g, 42,2 mmol) wurden 10,2 g (Ausbeute: 95%) 2-(1-Methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)-octansäure durch Folgen des Verfahrens wie in Beispiel 9 skizziert als farbloser Feststoff isoliert, Fp. 95°C; MS: 257,1 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(1-Methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)-octansäure (7,84 g, 30,6 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 2,77 g 2-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl-sulfanyl)-octansäure-hydroxyamid als farbloser Feststoff isoliert. Ausbeute: 33%; Fp. 125°C; MS: 272,2 (M + H).
  • Beispiel 40
  • N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-3-naphthalin-2-yl-propionamid
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert folgend, wurde 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-3-naphthalin-2-yl-propionsäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (5,0 g, 20 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester und 2-Brommethyl-naphtha lin (4,4 g, 20 mmol). Ausbeute: 7,2 g, 91%; farbloses Öl; MS: 399 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-3-naphthalin-2-yl-propionsäure-ethylester (3,7 g, 9 mmol) wurden 3,3 g (96%) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-3-naphthalin-2-yl-propionsäure durch Folgen des Verfahrens wie in Beispiel 9 skizziert als farbloses Öl isoliert. MS: 369,1 (M – H).
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-3-naphthalin-2-yl-propionsäure (2,2 g, 5,9 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 820 mg N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-3-naphthalin-2-yl-propionamid als hellbrauner Feststoff isoliert; Ausbeute: 36%; Fp. 161–163°C; MS: 385,9 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3,32 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 5,02 (s, 1H), 6,92–7,89 (m, 11H).
  • Beispiel 41
  • N-Hydroxy-2-(4-methoxy-phenylmethansulfonyl)-2-methyl-3-phenyl-propionsäure-hydroxamid
  • Ein Gemisch aus 4-Methoxybenzyl-mercaptan (7,0 g, 45 mmol), Ethyl-2-brompropionat (8,2 g, 46 mmol) und pulverisiertem, im Ofen getrockneten Kaliumcarbonat (10 g, 72 mmol) in 150 ml Aceton wurde bei Rückfluss für 18 Std. erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde in 150 ml Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser (150 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um 12 g (99%) farblose Flüssigkeit zu ergeben; MS: 255,1 (M + H). Dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Zu einer eiskalten (5°C) Lösung aus 2-(4-Methoxy-phenylmethansulfanyl)-propionsäure-ethylester (5,7 g, 21 mmol) in 100 ml CH2Cl2 wurde portionsweise (7,2 g, 40 mmol) m-Chlorperbenzoesäure zugegeben und das Gemisch wurde für 1 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Hexanen (500 ml) verdünnt und bei 25°C für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässerigem Natriumbisulfit (200 ml) behandelt. Die Hexanlösung, welche das Produkt enthielt, wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Ausbeute 5,5 g (91%); farbloses Öl; MS: 287,1 (M + H)+.
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert: folgend, wurde 2- (4-Methoxy-phenylmethansulfonyl)-2-methyl-3-phenyl-propion-säure-ethylester hergestellt, ausgehend von 2-(4-Methoxy-phenylmethansulfonyl)-propionsäure-ethylester (2 g, 7 mmol) und Benzylbromid (1,3 g, 7,7 mmol). Ausbeute 3,0 g, 100%; niedrig schmelzender Feststoff; MS: 377 (M + H)+.
  • 2-(4-Methoxy-phenylmethansulfonyl)-2-methyl-3-phenyl-propionsäure wurde hergestellt, ausgehend von 2-(4-Methoxy-phenylmethansulfonyl)-2-methyl-3-phenyl-propionsäure-ethylester (3,5 g, 9,0 mmol), gelöst in Methanol (50 ml) und 10 N NaOH (30 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 9 skizziert aufbereitet. Ausbeute: 930 mg, 31%, farbloser Feststoff, Fp. 106–108°C; MS: 347 (M – H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-phenylmethansulfonyl)-2-methyl-3-phenyl-propionsäure (2,7 g, 7,0 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 266 mg N-Hydroxy-2-(4-methoxy-phenylmethansulfonyl)-2-methyl-3-phenyl-propionsäure-hydroxamid als heller, farbloser Feststoff isoliert; Ausbeute: 10%; Fp. 58–59°C; MS: 364,2 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,28 (s, 3H), 2,84–2,88 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,81–3,86 (d, 1H), 4,59–4,63 (d, 1H), 4,69–4,74 (d, 1H), 6,94–6,98 (d, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,29–7,33 (d, 4H), 9,24 (s, 1H), 10,88 (s, 1H).
  • Beispiel 42
  • 5-Methyl-2-(3-methyl-but-2-enyl)-2-(toluol-4-sulfonyl)-hex-4-ensäure-hydroxyamid
  • 5-Methyl-2-(3-methyl-but-2-enyl)-2-(toluol-4-sulfonyl-hex-4-ensäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert hergestellt, ausgehend von Ethyl-α-(p-toluolsulfonyl)acetat (2,9 g, 10,9 mmol und 4-Brom-2-methylbuten (3,42 g, 23 mmol). Ausbeute: 4,6 g; gelbbraunes Öl; MS: 379,2 (M + H)+.
  • 5-Methyl-2-(3-methyl-but-2-enyl)-2-(toluol-4-sulfonyl)-hex-4-ensäure wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert hergestellt, ausgehend von 5-Methyl-2-(3-methyl-but-2-enyl)-2-(toluol-4-sulfonyl-hex-4-ensäure-ethylester (4,5 g, 11 mmol), Ethanol (15 ml) und 10 N Natriumhydroxid.
  • Ausgehend von 5-Methyl-2-(3-methyl-but-2-enyl)-2-(toluol-4-sulfonyl)-hex-4-ensäure (4,1 g, 11 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 1,07 g 5-Methyl-2-(3-methyl-but-2-enyl)-2-(toluol-4-sulfonyl)-hex-4-ensäure-hydroxyamid als farbloser Feststoff isoliert; Ausbeute: 30%; Fp. 108–110°C; MS: 366,2 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,49 (s, 6H), 1,62 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,53–2,63 (m, 4H), 5,00–5,05 (t, 2H), 7,40–7,43 (d, 2H), 7,59–7,62 (d, 2H), 9,04 (s, 1H), 10,80 (s, 1H).
  • Beispiel 43
  • 2-Methyl-2-(2-methyl-furan-3-sulfonyl)-3-phenyl-propionsäure-hydroxamid
  • 2-Methyl-2-(2-methyl-furan-3-sulfonyl)-3-phenyl-propion-säure-ethylester (hergestellt aus 3-Mercapto-2-methylfuran) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert hergestellt, ausgehend von 2-(2-Methyl-furan-3-ylsulfanyl)-propionsäure-ethylester (2,9 g, 11,9 mmol), Benzylbromid (2,22 g, 13 mmol) und Kaliumcarbonat (10 g) in Aceton (75 ml). Ausbeute (99%); bernsteinfarbenes Öl; MS 337,1 (M + H)+.
  • 2-Methyl-2-(2-methyl-furan-3-sulfonyl)-3-phenyl-propionsäure wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert hergestellt, ausgehend von 2-(2-Methyl-furan-3-ylsulfanyl)-propionsäure-ethylester (4,8 g, 14,3 mmol), gelöst in Ethanol (25 ml) und 10 N Natriumhydroxid (10 ml). Ausbeute: 3,7 g (84%), weißer Feststoff; MS: 307,4 (M – H).
  • Ausgehend von 2-Methyl-2-(2-methyl-furan-3-sulfonyl)-3-phenyl-propionsäure (3,58 g, 12 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 1,078 g 2-Methyl-2-(2-methyl-furan-3-sulfonyl)-3-phenyl-propionsäure-hydroxyamid als oranger Feststoff isoliert; Ausbeute: 29%; Fp. 68–70°C; MS: 324 (M + H)+;
    1H NMR 300 MHz, DMSO-d6): δ 1,27 (s, 3H), 2,81–2,86 (d, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,61–3,66 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,19–7,25 (m, 5H), 7,76 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 10,81 (s, 1H).
  • Beispiel 44
  • 2-Methyl-2-(2-methyl-furan-3-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure-hydroxamid
  • 2-Methyl-2-(2-methyl-furan-3-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert hergestellt, ausgehend von 2-(2-Methyl-furan-3-sulfonyl)-propionsäure-ethylester (2,4 g, 9,8 mmol) und 1-[2-(4-Chlormethylphenoxy)-ethyl]-piperidin (2,96 g, 10,7 mmol); Ausbeute: 2,4 g (92%); bernsteinfarbe nes Öl; MS: 464,2 (M + H)+.
  • 2-Methyl-2-(2-methyl-furan-3-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 2-Methyl-2-(2-methyl-furan-3-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure-ethylester (2,01 g, 4,5 mmol), gelöst in Ethanol (20 ml) und 10 N Natriumhydroxid (10 ml). Das sich ergebende Gemisch wurde aufbereitet, wie in Beispiel 9 skizziert. Ausbeute: 2,03 g; bernsteinfarbene Kristalle, Fp. 66–68°C; MS: 434 (M – H).
  • Ausgehend von 2-Methyl-2-(2-methyl-furan-3-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure (2,03 g, 6,0 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 1,36 g 2-Methyl-2-(2-methyl-furan-3-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure-hydroxyamid als bernsteinfarbener Feststoff isoliert; Ausbeute: 32%; Fp. 115–117°C; MS: 451,1 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,15–1,22 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 2,98–3,03 (m, 2H), 3,42–3,47 (m, 2H), 3,5 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,87–6,90 (d, 2H), 7,12–7,17 (d, 2H), 10,35 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 11,70 (s, 1H).
  • Beispiel 45
  • 2-Methyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl-2-(thiophen-2-sulfonyl)-propionsäure-hydroxamid
  • 2-Methyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl-2-(thiophen-2-sulfonyl)-propionsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert hergestellt, ausgehend von 2-(Thiophen-2-sulfonyl)-propionsäure-ethylester (hergestellt aus 2-Mercaptothiophen und 2-Brompropionsäure-ethylester) (4,4 g, 17,7 mmol) und 1-[2-(4-Chlormethylphenoxy)-ethyl]-piperidin (5,3 g, 19,5 mmol); Ausbeute (96%); halbfest; MS: 466.
  • 2-Methyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl-2-(thiophen-2-sulfonyl)-propionsäure wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, wie in Beispiel 9 skizziert, ausgehend von 2-Methyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl-2-sulfonyl)-propionsäure-ethylester (9,8 g, 20 mmol), gelöst in Ethanol (20 ml) und 10 N Natriumhydroxid (20 ml). Das sich ergebende Gemisch wurde wie in Beispiel 1 skizziert aufbereitet. Ausbeute 4,5 g (49%); weißer Feststoff; Fp. 170–172°C; MS: 436,3 (M – H).
  • Ausgehend von 2-Methyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phe nyl-2-(thiophen-2-sulfonyl)-propionsäure (3,6 g, 8,0 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 345 mg 2-Methyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl-2-(thiophen-2-sulfonyl)-propionsäure-hydroxyamid als heller farbloser Feststoff isoliert; Ausbeute: 10%; Fp. 115–118°C; MS: 451,2 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,29 (s, 3H), 1,66–1,78 (m, 6H), 2,81–2,86 (d, 1H), 2,96–3,99 (m, 4H), 3,39–3,47 (m, 2H), 3,51–3,59 (d, 1H), 4,32 (m, 2H), 6,72–6,74 (d, 1H), 6,87–6,96 (d, 2H), 7,01–7,20 (m, 3H), 7,31–7,33 (m, 1H), 7,69–7,72 (m, 1H), 7,83–7,84 (m, 1H), 8,07–8,08 (dd, 1H), 8,17 (dd, 1H), 9,0 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,78 (s, 1H).
  • Beispiel 46
  • 2-(Octan-1-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-yl-ethoxy)-phenyl]propionsäure-hydroxamid
  • 2-(Octan-1-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert hergestellt, ausgehend von 2-(Octan-1-sulfonyl)-propionsäure-ethylester (5,0 g, 18 mmol) und 1-[2-(4-Chlormethylphenoxy)-ethyl]-piperidin (5,6 g, 19,7 mmol); Ausbeute: 8,9 g (96%); bernsteinfarbenes Öl, MS: 495.
  • 2-(Octan-1-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert hergestellt, ausgehend von 2-(Octan-1-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure-ethylester (8,9 g, 18 mmol), Ethanol (25 ml) und 10 N Natriumhydroxid (25 ml). Ausbeute 6,0 g (72%).
  • Ausgehend von 2-(Octan-1-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure (3,6 g, 7,7 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 3,3 g 2-(Octan-1-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure-hydroxyamid als gelbbrauner Feststoff isoliert; Ausbeute: 89%; Fp. 69–70°C; MS: 483,2 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,687 (t, 3H), 1,27–1,69 (m, 15H), 2,71–2,75 (d, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,65–3,69 (d, 1H), 6,86–6,89 (d, 2H), 7,08–7,11 (d, 2H), 9,16 (s, 1H), 10,70 (s, 1H).
  • Beispiel 47
  • 3-Biphenyl-4-yl-2-methyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-sulfonyl)-propionsäure-hydroxyamid
  • 3-Biphenyl-4-yl-2-methyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-sulfonyl)-propionsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert hergestellt, ausgehend von 2-Methyl-(1-methyl-1H-imidazolsulfonyl)-propionsäure-ethylester, hergestellt aus (1-Methyl-2-mercapto-imidazol und 2-Bromethylpropionat) (3,0 g, 12,2 mmol) und 4-Chlormethylbiphenyl (2,97 g, 15 mmol). Ausbeute: 5,0 g (99%); niedrig schmelzender Feststoff; MS: 413 (M + H)+.
  • 3-Biphenyl-4-yl-2-methyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-sulfonyl)-propionsäure wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, wie in Beispiel 9 skizziert, ausgehend von 3-Biphenyl-4-yl-2-methyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-sulfonyl)-propionsäureethylester (5,0 g, 11,9 mmol), Ethanol (15 ml) und 10 N Natriumhydroxid (10 ml). Ausbeute: 2,8 g (61%); brauner Feststoff; Fp. 119–122°C; MS: 385,2 (M + H).
  • Ausgehend von 3-Biphenyl-4-yl-2-methyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-sulfonyl)-propionsäure (2,8 g, 7,0 mmol) und dem Verfahren folgend, wie in Beispiel 1 skizziert, wurden 112 mg 3-Biphenyl-4-yl-2-methyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-sulfonyl)-propionsäurehydroxyamid als gelbbrauner Feststoff isoliert; Ausbeute: 4%; Fp. 112°C; MS: 399,0 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,911 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,5 (d, 1H), 4,2 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,18–7,66 (m, 5H), 7,30–7,33 (d, 2H), 7,55–7,58 (d, 2H).
  • Beispiel 48
  • 2-Methyl-3-phenyl-2-(thiophen-2-sulfonyl)-propionsäurehydroxamid
  • 2-Methyl-3-phenyl-2-(thiophen-2-sulfonyl)-propionsäureethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, wie in Beispiel 9 skizziert, ausgehend von 2-(Thiophen-2-sulfonyl)-propionsäure-ethylester (3,0 g, 12 mmol) und Benzylbromid (2,48 g, 15 mmol). Ausbeute: 5,2 g (%); gelbbraunes Öl; MS: 339,1 (M + H).
  • 2-Methyl-3-phenyl-2-(thiophen-2-sulfonyl)-propionsäure wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, wie in Beispiel 9 skizziert, ausgehend von 2-Methyl-3-phenyl-2-(thiophen-2-sulfonyl)-propionsäure-ethylester (5,0 g, 15 mmol), Ethanol (30 ml) und 10 N Natriumhydroxid (10 ml). Ausbeute: 5,6 g; MS: 310,0 (M + H).
  • Ausgehend von 2-Methyl-3-phenyl-2-(thiophen-2-sulfonyl)-propionsäure (5,0 g, 16 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 1,8 g 2-Methyl-3-phenyl-2-(thiophen-2-sulfonyl)-propionsäure-hydroxyamid als farbloser Feststoff isoliert; Ausbeute: 40%; Fp. 116–117°C; MS: 325,9 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,29 (s, 3H), 3,33 (d, 1H), 3,69 (d, 1H), 7,18–7,30 (m, 5H), 7,74 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 9,13 (s, 1H), 10,80 (s, 1H).
  • Beispiel 49
  • 2-[8-(1-Carboxy-ethansulfonyl)-octan-1-sulfonyl]-propionsäurehydroxyamid
  • 2-[8-(1-Carboxy-ethansulfonyl)-octan-1-sulfonyl]-propionsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, wie in Beispiel 9 skizziert, ausgehend von 2-[8-(1-Ethoxycarbonyl-ethylsulfanyl)-octylsulfanyl]-propionsäure-ethylester (10,2 g, 26 mmol) und Natriumperoxymonopersulfat (64 g, 104 mmol). Ausbeute: 9,87 g (86%); farblose Flüssigkeit; MS: 442,9 (M + H).
  • 2-[8-(1-Carboxy-ethansulfonyl)-octan-1-sulfonyl]-propionsäure wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 2-[8-(1-Carboxy-ethansulfonyl)-octan-1-sulfonyl]-propionsäure-ethylester (3,0 g, 6,8 mmol), Ethanol (15 ml) und 10 N Natriumhydroxid (15 ml). Ausbeute: 2,7 g (98%); weißer Feststoff Fp. 99–102°C; MS: 387 (M + NH3)+.
  • Ausgehend von 2-[8-(1-Carboxy-ethansulfonyl)-octan-1-sulfonyl]-propionsäure (2,5 g, 6,5 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 641 mg 2-[8-(1-Carboxyethansulfonyl)-octan-1-sulfonyl]-propionsäure-hydroxyamid als bernsteinfarbenes Öl isoliert; Ausbeute: 23%; MS: 434,0 (M + NH4)+;
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,27–3,23 (m, 22H), 3,33 (m, 2H), 8,9 (s, 1H), 9,28 (s, 1H).
  • Beispiel 50
  • 2-(4-Brom-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure-hydroxamid
  • 2-(4-Brom-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert hergestellt, ausgehend von Ethyl-α-(4-bromphenyl-sulfonyl)-acetat (5,0 g, 16 mmol) und 1-[2-(4-Chlormethylphenoxy)-ethyl]-piperidin (4,97 g, 16 mmol). Ausbeute: 6,1 g (71%); gelbbraunes Öl; MS: 541,1 (M + H)+.
  • 2-(4-Brom-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, wie in Beispiel 9 skizziert, ausgehend von 2-(4-Brom-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure-ethylester (6,5 g, 20 mmol), Ethanol (30 ml) und 10 N Natriumhydroxid (15 ml). Ausbeute 6,3 g (100%); gelber Feststoff; Fp. 125–127°C; MS: 512,5 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Brom-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure (6,1 g, 612 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 1,07 g 2-(4-Brom-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure-hydroxyamid als hellgelber Feststoff isoliert; Ausbeute: 17%; MS: 525,4 (M + H)+.
  • Beispiel 51
  • 3-(4-Brom-phenyl)-N-hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-propionamid
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert folgend, wurde 3-(4-Brom-phenyl)-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-propionsäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (3,0 g, 11 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-propionsäure-ethylester und 4-Brombenzylbromid (3,0 g, 12 mmol). Ausbeute: 4,67 g, 96%; farbloses Öl; MS: 441 (M + H)+.
  • 3-(4-Brom-phenyl)-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-propionsäure wurde ausgehend von 3-(4-Brom-phenyl)-2-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2-methyl-propionsäure-ethylester (4,0 g, 9,0 mmol), gelöst in Methanol (50 ml) und 10 N NaOH (30 ml) hergestellt. Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 9 skizziert aufbereitet. Ausbeute: 3,0 g, 78%. Niedrig schmelzender Feststoff. MS: 413 (M + H)+.
  • Ausgehend von 3-(4-Brom-phenyl)-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-propionsäure (2,7 g, 6,5 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 2,26 g 3-(4-Brom-phenyl)-N-hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-propionamid als heller farbloser Feststoff isoliert; Ausbeute: 81%; Fp. 86–88°C; MS: 429,8 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,42 (s, 3H), 1,77 (bs, 1H), 3,26 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 7,01–7,76 (m, 8H), 9,71–9,88 (bs, 1H).
  • Beispiel 52
  • N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-naphthalin-2-yl-propionamid
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert folgend, wurde 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-naphthalin-2-yl-propionsäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (5,4 g, 20 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-propionsäure-ethylester und 2-Brommethyl-naphthalin (4,4 g, 20 mmol). Ausbeute: 8,0 g, 97%; farblose Kristalle, Fp. 182–184°C; MS: 413 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-naphthalin-2-yl-propionsäure-ethylester (4,6 g, 11 mmol) wurden 4,2 g (98%) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-naphthalin-2-yl-propionsäure durch Folgen des Verfahrens wie in Beispiel 9 skizziert als farblose Kristalle hergestellt. Fp. 144–146°C; MS: 384,9 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-naphthalin-2-yl-propionsäure (2,4 g, 6,2 mmol) und. dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 1,6 g N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-naphthalin-2-yl-propionamid als heller farbloser Feststoff isoliert. Ausbeute: 64%; Fp. 185–187°C; MS: 400,2 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,56 (s, 3H), 3,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 4,88 (bs, 1H), 7,02–7,92 (m, 11H).
  • Beispiel 53
  • N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-3-methyl-butyramid
  • 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-3-methyl-buttersäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt. Ausgehend von Ethyl-2-brom-3-methyl-butanoat (20,9 g, 100 mmol) und 4-Methoxybenzolthiol (14,0 g, 100 mmol) wurden 30 g 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-3-methyl-buttersäureethylester isoliert. Ausbeute 99%; hellgelbes Öl; MS: 269 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-3-methyl-buttersäure-ethylester (2,68 g, 10 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 9 für Oxidation folgend, wurden 3 g 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-3-methyl-buttersäure-ethylester als farbloser Feststoff isoliert. Ausbeute: 99%; Fp. 53°C; MS: 273 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-3-methyl-buttersäure-ethylester (3 g, 10 mmol) wurden 2,7 g (96%) 2-(4-Methoxy- benzolsulfonyl)-3-methyl-buttersäure durch Folgen des Verfahrens wie in Beispiel 9 skizziert als farbloser Feststoff isoliert. Fp. 96°C; MS: 273 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-3-methyl-buttersäure (2,0 g, 7,34 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert folgend, wurden 590 mg N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-3-methyl-butyramid als farbloser Feststoff isoliert. Fp. 220°C; Ausbeute: 28%; MS: 288 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSOd6): 6 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,09–2,20 (bs, 1H), 3,53 (d, J = 9, 1H), 7,12–7,17 (m, 2H), 7,74–7,79 (m, 2H).
  • Beispiel 54
  • 1-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-cyclopentancarbonsäure-hydroxyamid
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert folgend, wurde 1-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-cyclopentancarbonsäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (3,0 g, 11,6 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester und 1,4-Dibrombutan (2,4 g, 7,6 mmol). Ausbeute 2,4 g, 78%; farbloser Feststoff, Fp. 86–88°C; MS: 313 (M + H)+.
  • 1-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-cyclopentancarbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 1-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-cyclopentancarbonsäure-ethylester (2,2 g, 7,0 mmol), gelöst in Methanol (50 ml) und 10 N NaOH (30 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde aufbereitet, wie in Beispiel 9 skizziert. Ausbeute 1,66 g, 83%; farbloser Feststoff; Fp. 112–115°C; MS: 285 (M + H)+.
  • Ausgehend von 1-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-cyclopentancarbonsäure (442 mg, 1,5 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 410 mg 1-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-cyclopentancarbonsäure-hydroxyamid als farbloser Feststoff isoliert. Fp. 89–91°C; Ausbeute: 88%; MS: 300 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,65–1,82 (m, 4H), 2,17–2,42 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 7,0 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,7 (bs, 1H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 2H), 9,73 (bs, 1H).
  • Beispiel 55
  • 3-(2-Brom-phenyl)-N-hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-propionamid
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert folgend, wurde 3- (2-Brom-phenyl)-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-propionsäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (2,0 g, 7,3 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-propionsäure-ethylester und 2-(Brom)-benzylbromid (2,0 g, 8 mmol). Ausbeute: 3,1 g, 87%; farbloses Öl; MS: 441 (M + H)+.
  • 3-(2-Brom-phenyl)-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-propionsäure wurde hergestellt, ausgehend von 3-(2-Brom-phenyl)-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-propionsäure-ethylester (3,0 g, 68 mmol), gelöst in Methanol (50 ml) und 10 N NaOH (30 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 9 skizziert aufbereitet. Ausbeute: 1,7 g, 63%; wachsiger Feststoff; MS: 414 (M + H)+.
  • Ausgehend von 3-(2-Brom-phenyl)-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-propionsäure (470 mg, 1,1 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert folgend, wurden 380 mg 3-(2-Bromphenyl)-N-hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-propionamid als farbloser Feststoff isoliert, Fp. 93–96°C; Ausbeute 77%; MS: 429 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,3 (s, 3H), 3,32 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 6,92–7,89 (m, 8H).
  • Beispiel 56
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-5-phenyl-pent-4-ensäure-hydroxyamid
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert folgend, wurde 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-5-phenyl-pent-4-ensäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (3,0 g, 11 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-propionsäure-ethylester und Cinnamylbromid (2,1 g, 11 mmol). Ausbeute: 3,51 g, 82%; farbloses Öl; MS: 389 (M + H)+.
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-5-phenyl-pent-4-ensäure wurde ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-5-phenyl-pent-4-ensäure-ethylester (3,0 g, 11 mmol), gelöst in Methanol (50 ml) und 10 N NaOH (30 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde aufbereitet, wie in Beispiel 9 skizziert.
    Ausbeute: 1,9 g, 68%; gelbliches Öl; MS: 361 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-5-phenyl-pent-4-ensäure (440 mg, 1,2 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 420 mg 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-5-phenyl-pent-4-ensäure-hydroxyamid als farb loser Feststoff isoliert. Fp. 162–164°C; Ausbeute 92%; MS: 376 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,41 (s, 3H), 3,0–3,16 (m, 1H), 3,30 (d, J = 11 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 5,9–6,1 (m, 1H), 6,53 (d, J = 11 Hz, 1H), 7,1–7,72 (m, 9H), 9,12 (bs, 1H).
  • Beispiel 57
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-phenyl-2-(3-phenyl-propyl)-pentansäure-hydroxyamid
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert folgend, wurde 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-phenyl-2-(3-phenyl-propyl)-pentansäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (4,0 g, 15,8 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester und 3-Brompropyl-benzol (6,4 g, 32 mmol), Ausbeute: 3,7 g, 47%; farbloses Öl; MS: 495 (M + H)+.
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-phenyl-2-(3-phenyl-propyl)-pentansäure wurde hergestellt, ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-phenyl-2-(3-phenyl-propyl)-pentansäure-ethylester (2,0 g, 4 mmol), gelöst in Methanol (50 ml) und 10 N NaOH (30 ml). Das Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 9 skizziert aufbereitet. Ausbeute: 1,18 g, 63%; wachsiger Feststoff; MS: 449, 2 (M + H – H2O)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-phenyl-2-(3-phenyl-propyl)-pentansäure (600 mg, 1,2 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 420 mg 2-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-5-phenyl-2-(3-phenyl-propyl)-pentansäure-hydroxyamid wurde als farbloser Feststoff isoliert. Fp. 118–120°C; Ausbeute: 68%; MS: 482 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,52–1,68 (m, 2H), 1,74–1,92 (m, 2H), 1,98–2,20 (m, 4H), 2,58–2,72 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,93 (d, J = 11 Hz, 2H), 7,02–7,63 (m, 10H), 7,81 (d, J = 11 Hz, 2H).
  • Beispiel 58
  • 2-Allyl-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-pent-4-ensäure-hydroxyamid
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert folgend, wurde 2-Allyl-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-pent-4-ensäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (3,0 g, 11,6 mmol)-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester und Allylbromid (4 ml, Überschuss). Ausbeute: 3,6 g, 92%; gelbes Öl; MS: 338 (M + H)+.
  • 2-Allyl-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-pent-4-ensäure wurde hergestellt, ausgehend von 2-Allyl-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)- pent-4-ensäure-ethylester (2,2 g, 6,5 mmol), gelöst in Methanol (50 ml) und 10 N NaOH (30 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde aufbereitet, wie in Beispiel 9 skizziert. Ausbeute: 1,76 g, 87%; gelbliches Öl; MS: 311 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-Allyl-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-pent-4-ensäure (1,5 g, 4,8 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 2,5 g 2-Allyl-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-pent-4-ensäure-hydroxyamid als farbloser Feststoff isoliert. Fp. 114–116°C; Ausbeute 99%; MS: 326 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,62 (s, 1H), 2,70–2,80 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 5,16–5,27 (m, 4H), 5,81–5,94 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 2H).
  • Beispiel 59
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-propyl-pentansäure-hydroxyamid
  • 2-Allyl-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-pent-4-ensäure-hydroxyamid (326 mg, 1,0 mmol) (Beispiel 26) wurde in Methanol (50 ml) gelöst und über 10% Pd/C (100 mg) bei Raumtemperatur unter 49 psi Druck für 4 Stunden hydriert. Am Ende wurde das Umsetzungsgemisch filtriert und Methanol wurde entfernt. Der sich ergebende Feststoff wurde aus Methanol kristallisiert. Ausbeute: 250 mg, 75%; MS: 330 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,92 (t, J = 4,0 Hz, 6H), 1,27–1,59 (m, 4H), 1,78–2,02 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,04 (bs, 1H), 6,97 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • Beispiel 60
  • 2-Benzyl-N-hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-3-phenyl-propionamid
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert folgend, wurde 2-Benzyl-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-3-phenyl-propionsäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (1,0 g, 3,8 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester und Benzylbromid (4 ml, Überschuss). Ausbeute 1,2 g, 72%; gelbes Öl, MS: 439 (M + H)+.
  • 2-Benzyl-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-3-phenyl-propionsäure wurde hergestellt, ausgehend von 2-Benzyl-2-(6-methoxy-benzol-sulfonyl)-3-phenyl-propionsäure-ethylester (1,0 g, 2,2 mmol), gelöst in Methanol (50 ml) und 10 N NaOH (30 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 9 skizziert aufbereitet. Ausbeute: 580 mg, 62%; wachsiger Festtoff; MS: 409 (M – H).
  • Ausgehend von 2-Benzyl-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-3-phenyl-propionsäure (410 mg, 1 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 225 mg 2-Benzyl-N-hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-3-phenyl-propionamid als wachsiger Feststoff isoliert. Ausbeute: 52%; MS: 426 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3,25 (d, J = 14 Hz, 2H), 3,52 (d, J = 14 Hz, 2H), 3,9 (s, 3H), 6,93 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,02–7,26 (m, 9H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 4 Hz, 1H), 9,58 (bs, 1H).
  • Beispiel 61
  • N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-pyridin-3-yl-propionamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-propionsäure-ethylester (2,7 g, 10 mmol), 3-Picolylchlorid-hydrochlorid (3,2 g, 20 mmol) und Triethylbenzylammoniumchlorid (1 g) in Methylenchlorid (400 ml) wurde 10 N NaOH (30 ml) zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 48 Stunden fortgesetzt. Am Ende wurde die organische Schicht abgetrennt und gut mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und konzentriert. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt. Die Säule wurde mit 50% Ethylacetat : Hexan eluiert. 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-pyridin-3-yl-propionsäure-ethylester wurde als braunes Öl isoliert. Ausbeute: 3,0 g, 82%; braunes Öl; MS: 364 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-pyridin-3-yl-propionsäure-ethylester (2,5 g, 6,8 mmol) wurden 1,8 g (79%) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-pyridin-3-yl-propionsäure durch Folgen des Verfahrens wie in Beispiel 9 skizziert als farbloser Feststoff filtriert. Fp. 58°C; MS: 336 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-pyridin-3-yl-propionsäure (410 mg, 1 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 225 mg N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-pyridin-3-yl-propionamid als farbloser Feststoff isoliert. Ausbeute: 52%; Fp. 98°C; MS: 351 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,4 (s, 3H), 3,1 (d, J = 9,0, 1H), 3,65 (d, J = 9,1, 1H), 3,9 (s, 3H), 7–8,5 (m, 8H).
  • Beispiel 62
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-decansäure-hydroxyamid
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (7,5 g, 29 mmol) und 1-Bromoctan (6,7 g, 35 mmol) wurden 8 g der mono-octylierten Verbindung 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-decansäure-ethylester durch Folgend des Verfahrens wie in Beispiel 9 skizziert isoliert. Ausbeute: 8,0 g, 74%; MS: 370 (M + H)+.
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 29 skizziert folgend, wurde 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-decansäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (8,0 g, 21,6 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-decansäure-ethylester und 3-Picolylchlorid-hydrochlorid (4,1 g, 25 mmol). Ausbeute 6,5 g, 68%; braunes Öl; MS: 462 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-decansäure-ethylester (5,0 g, 11 mmol) wurden 4,5 g (91%) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-decansäure durch Folgen des Verfahrens wie in Beispiel 9 skizziert als farbloser Feststoff isoliert. Fp. 159°C; MS: 434 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-decansäure (2,5 g, 5,7 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 1,4 g (2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-decansäure-hydroxyamid als farbloser Feststoff isoliert. Ausbeute: 50%; Fp. 62°C; MS: 448 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,86 (t, 6,9 Hz, 3H), 1,25–2,17 (m, 14H), 3,3 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,5 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,9 (s, 3H), 6,8–8,6 (m, 8H).
  • Beispiel 63
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-methyl-2-pyridin-3-ylmethyl-hex-4-ensäure-hydroxyamid
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert folgend, wurde 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-methyl-hex-4-ensäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (6,0 g, 23 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester und Isoprenylbromid (3,0 g, 20 mmol). Ausbeute: 6,52 g, 86%; farbloses Öl; MS: 327 (M + H)+.
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 29 skizziert folgend, wurde 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-methyl-2-pyridin-3-ylmethyl-hex-4-ensäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (4,0 g, 12,2 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-methyl-hex-4-ensäure-ethyl-ester und 3-Picolylchlorid-hydrochlorid (2,1 g, 13 mmol). Ausbeute 4,14 g, 81%; braunes Öl; MS: 418 (M + H)+.
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-methyl-2-pyridin-3-ylmethyl-hex-4-ensäure wurde hergestellt, ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-methyl-2-pyridin-3-ylmethyl-hex-4-ensäure-ethylester (4,0 g, 9,5 mmol), gelöst in Methanol (50 ml) und 10 N NaOH (30 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 9 skizziert aufbereitet. Ausbeute: 3,2. g, 87%; elfenbeinfarbener Feststoff; Fp. 117–119°C; MS: 390 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-methyl-2-pyridin-3-ylmethyl-hex-4-ensäure (2,1 g, 5,4 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 1,82 g 2-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-5-methyl-2-pyridin-3-ylmethyl-hex-4-ensäure-hydroxyamid als farbloser Feststoff isoliert. Ausbeute: 82%; Fp. 89–92°C; MS: 405 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,63 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 2,62–2,78 (m, 2H), 3,3 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 5,26 (m, 1H), 7,12–7,88 (m, 6H), 8,27–8,33 (m, 2H).
  • Beispiel 64
  • 2-Benzyl-4-diisopropylamino-N-hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-butyramid
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 29 skizziert folgend, wurde 2-Benzyl-4-diisopropylamino-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-buttersäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (3,0 g, 8,5 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-3-phenyl-propionsäure-ethylester (Beispiel 9) und 2-Diisopropylaminoethylchlorid-hydrochlorid (4,0 g, 20 mmol). Ausbeute: 3,2 g, 79%; elfenbeinfarbener Feststoff, Fp. 89–91°C; MS: 476,4 (M + H)+
  • Ausgehend von 2-Benzyl-4-diisopropylamino-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-buttersäure-ethylester (3,53 g, 7,5 mmol), wurden 2,8 (86%) 2-Benzyl-4-diisopropylamino-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-buttersäure durch Folgen des Verfahrens wie in Beispiel 9 skizziert als farblose Kristalle isoliert. Fp. 136–138°C; MS: 448,5 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-Benzyl-4-diisopropylamino-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-buttersäure (1,85 g, 4,1 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 1,3 g 2-Benzyl-4-diisopropylamino-N-hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-butyramid als niedrig schmelzender, wachsiger Feststoff isoliert; Ausbeute: 68%; MS: 463,3 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,98 (d, J = 11 Hz, 6H), 1,16 (d, J = 11 Hz, 6H), 1,92 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 6,98 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,18–7,22 (m, 5H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H).
  • Beispiel 65
  • 3-Cyclohexyl-N-hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-propionamid
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert folgend, wurde 3-Cyclohexyl-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-propionsäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (4,0 g, 15 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester und 1-Brommethylcyclohexan (2,7 g, 15 mmol). Ausbeute: 5,0 g, 94%; farbloses Öl; MS: 355 (M + H)+.
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 29 skizziert folgend, wurde 3-Cyclohexyl-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-propionsäure-ethylester hergestellt, ausgehend von 3-Cyclohexyl-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-propionsäure-ethylester (1,5 g, 4,2 mmol) und 3-Picolylchlorid (1,0 g, 6 mmol). Ausbeute 1,0 g, 38%; farbloses Öl; MS: 446 (M + H)+.
  • Ausgehend von 3-Cyclohexyl-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-propionsäure-ethylester (1,3 g, 2,9 mmol), 1,0 g (83%) 3-Cyclohexyl-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-propionsäure wurde durch Folgen des Verfahrens wie in Beispiel 9 skizziert als farblose Kristalle isoliert. Fp. 92°C; MS: 417, 5 (M + H)+.
  • Ausgehend von 3-Cyclohexyl-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-propionsäure (1,0 g, 2,4 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 80 mg 3-Cyclohexyl-N-hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-propionamid als farbloses Hydrochloridsalz isoliert; Ausbeute: 71%; Fp. 57–60°C; MS: 433 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,8–2,08 (m, 13H), 3,3 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,7 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,9 (s, 3H), 7,0–8,5 (m, 8H).
  • Beispiel 66
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-4-methyl-2-pyridin-3-ylmethyl-pentansäure-hydroxyamid
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert folgend, wurde 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-4-methyl-pentansäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (5,0 g, 20 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester und 1-Brom-2-methylpropan (2,6 g, 20 mmol). Ausbeute 6,0 g, 95%; farbloses Öl; MS: 315 (M + H)+.
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 29 skizziert folgend, wurde 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-4-methyl-2-pyridin-3-ylmethyl-pentansäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (3,1 g, 10 mmol) 2-[(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-4-methyl-pentansäure-ethylester und 3-Picolylchlorid-hydrochlorid (1,8 g, 11 mmol). Ausbeute: 3,0 g, 75%; farbloses Öl; MS: 406 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-4-methyl-2-pyridin-3-ylmethyl-pentansäure-ethylester (1,2 g, 2,9 mmol), wurden 1,0 g (91%) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-4-methyl-2-pyridin-3-ylmethyl-pentansäure durch Folgen des Verfahrens wie in Beispiel 9 skizziert als farblose Kristalle isoliert. Fp. 188–186°C; MS: 378 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-4-methyl-2-pyridin-3-ylmethyl-pentansäure (800 mg, 2,1 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 180 mg 2-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-4-methyl-2-pyridin-3-ylmethyl-pentansäure-hydroxyamid als farbloser Feststoff isoliert; Ausbeute: 21%; Fp. 78°C; MS: 393,4 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,65 (d, 6,3 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,7 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 3, 85 (s, 3H), 6,8–8,5 (m, 10H).
  • Beispiel 67
  • N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-chinolin-6-yl-propionamid
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 29 skizziert folgend, wurde 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-chinolin-6-yl-propion-säure-ethylester hergestellt, ausgehend von (5,2 g, 20 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-propionsäure-ethylester und 7-Brommethyl-chinolin (4,4 g, 20 mmol). Ausbeute: 4,5 g, 54%; blassgelber Feststoff; Fp. 86°C; MS: 414 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-chinolin-6-yl-propionsäure-ethylester (3,0 g, 7,2 mmol), wurden 2,5 g (90%) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-chinolin-6-yl-propionsäure durch Folgen des Verfahrens wie in Beispiel 9 skizziert als farblose Kristalle isoliert. Fp. 106–108°C; MS: 386,4 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-chinolin-6-yl-propionsäure (2,0 g, 5,2 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 1,2 g N-Hydroxy-2-(methoxy benzolsulfonyl)-2-methyl-3-chinolin-6-yl-propionamid als farbloser Feststoff isoliert; Ausbeute: 57%; Fp. 206°C; MS: 401,4 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,4 (s, 3H), 3,19 (m, 1H), 3,8-4,0 (m, 4H), 7,1–8,95 (m, 12H).
  • Beispiel 68
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-6-phenoxy-2-pyridin-3-ylmethyl-hexansäure-hydroxyamid
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert folgend, wurde 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-6-phenoxy-hexansäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (2,5 g, 10 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester und 1-Brom-4-phenoxy-butan (2,2, 10 mmol). Ausbeute: 3,8 g, 93%; farbloses Öl; MS: 407 (M + H)+.
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert folgend, wurde 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-6-phenoxy-2-pyridin-3-ylmethyl-hexansäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (3,1 g, 10 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-6-phenoxy-hexansäure-ethylester und 3-Picolyl-Chlorid (1,8 g, 11 mmol). Ausbeute: 3,5 g, 71%; farbloses Öl; MS: 498 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-6-phenoxy-2-pyridin-3-ylmethyl-hexansäure-ethylester (3,0 g, 6,0 mmol) wurden 2,8 g (Ausbeute: quantitativ) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-6-phenoxy-2-pyridin-3-ylmethyl-hexansäure durch Folgen des Verfahrens wie in Beispiel 9 skizziert als farblose Kristalle isoliert. Fp. 148–151°C; MS: 470,5 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-6-phenoxy-2-pyridin-3-ylmethyl-hexansäure (2,0 g, 4,3 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 1,5 g 2-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-6-phenoxy-2-pyridin-3-ylmethyl-hexansäure-hydroxyamid als farbloser Feststoff isoliert; Ausbeute: 72%; Fp. 68°C; MS: 485,5 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,5–2,5 (m, 8H), 3,4 (bs, 2H), 3,8 (s, 3H), 6,8–8,7 (m, 13H).
  • Beispiel 69
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-methyl-2-pyridin-3-ylmethylhexansäure-hydroxyamid
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert folgend, wurde 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-hexansäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (10,0 g, 39 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester und 1-Brom-3-methylbutan (6,0 g, 40 mmol).
    Ausbeute: 8,5 g, 62%; farbloses Öl; MS: 329 (M + H)+.
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert folgend, wurde 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-methyl-2-pyridin-3-ylmethyl-hexansäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (6,0 g, 18 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-methyl-hexansäure-ethylester und Picolylchlorid-hydrochlorid (4,1 g, 25 mmol). Ausbeute 4,5 g, 60%; braunes Öl; MS: 420 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-methyl-2-pyridin-3-ylmethyl-hexansäure-ethylester (3,0 g, 7,1 mmol) wurden 2,6 g (92%) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-methyl-2-pyridin-3-ylmethyl-hexansäure durch Folgen des wie in Beispiel 9 skizzierten Verfahrens als farbloser Feststoff isoliert. Fp. 173°C; MS: 392 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-methyl-2-pyridin-3-ylmethyl-hexansäure (1,0 g, 2,5 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 800 mg 2-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-5-methyl-2-pyridin-3-ylmethyl-hexansäure-hydroxyamid als farbloser Feststoff isoliert. Das Hydrochlorid wurde durch Passieren von Chlorwasserstoffgas durch Methanollösung des Hydroxyamids hergestellt. Ausbeute: 72%; Fp. 62°C (HCl-Salz); MS: 408 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,76 (m, 6H), 1,2–2,0 (m, 5H), 3,5 (bq, 2H), 7,1–8,8 (m, 8H), 11,1 (bs, 1H).
  • Beispiel 70
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-hexansäure-hydroxyamid
  • (4-Methoxy-phenylsulfanyl)-essigsäure-butylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt. Ausgehend von dem entsprechenden 1-Brom-tert-butylacetat (5,3 g, 27 mmol) und 4-Methoxybenzolthiol (3,7 g, 27 mmol) wurden 6,4 g des Produkts isoliert. Ausbeute: 98%; hellgelbes Öl; MS: 255 (M + H)+.
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-tert-butylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert hergestellt. Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfanyl)-essigsäure-tert-butylester (5,0 g, 20 mmol) und 3-Chlorperoxybenzoesäure 57% (12,0 g, 40 mmol) wurden 5,3 g des Produktes isoliert. Ausbeute 92%; wachsiger Feststoff; MS: 287,1 (M + H)+.
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylpropionsäure-tert-butylester wurde gemäß dem Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert hergestellt. Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)essigsäure-tert-butylester (20,0 g, 70,0 mmol) und 3-Picolylchlorid (7,28 g, 44,4 mmol) wurden 10,5 g des Produkts durch Silicagel-Chromatographie (50% Ethylacetat : Hexan) isoliert. Ausbeute 63%; weißer Feststoff; Fp. 93–94°C; MS: 378,0 (M + H)+.
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-hexansäure-tert-butylester wurde gemäß dem Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert hergestellt. Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylpropionsäure-tert-butylester (2,0 g, 5,3 mmol) und n-Butylbromid (0,73 g, 5,3 mmol) wurden 1,20 g des Produkts isoliert. Ausbeute: 52%; gelbliches Gummi; MS: 434,3 (M + H)+.
  • Ein Gemisch aus dem 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-hexansäure-tert-butylester (1,1 g, 2,5 mmol) in Methylenchlorid/TFA (1 : 1) wurde bei Raumtemperatur für etwa 2 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel wurden dann. abgedampft und die 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-hexansäure wurde durch Silicagel-Chromatographie (30% Methanol/Methylenchlorid) gereinigt. Ausbeute 0,90 g, 94%; weißer Feststoff; Fp. 70°C; MS: 376,1 (M – H)–.
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-hexansäure-hydroxyamid wurde gemäß dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt. Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-hexansäure (0,31 g, 0,81 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (0,70 g, 10 mmol) wurden 0,13 g des Produkts isoliert. Ausbeute 37%; blass-gelblicher Feststoff; Fp. 65°C; MS: 392,9 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,80 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10–1,25 (m, 2H), 1,25–1,50 (m, 2H), 1,70–2,00 (m, 2H), 3,53 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,90–8,00 (m, 1H), 8,40–8,45 (m, 1H), 8,70–8,85 (m, 2H), 11,0 (brs, 1H); IR (KBr, cm–1): 3064m, 2958s, 2871m, 1671m.
  • Beispiel 71
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-oct-2-inyl-dec-4-insäure-hydroxyamid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem wie in Beispiel 9 skizzierten Verfahren hergestellt. Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-tert-butylester (2,86 g, 10 mmol) und 1-Brom-2-octyn (3,80 g, 20 mmol) wurden 4,4 g des Produkts isoliert. Ausbeute: 100%; gelbliches Gummi; MS: 446,9 (M + H)+.
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-oct-2-inyl-dec-4-insäure wurde gemäß dem wie in Beispiel 70 skizzierten Verfahren hergestellt. Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-oct-2-inyldec-4-insäure-tert-butylester (4,40 g, 10,0 mmol) wurden 2,0 g des Produkts isoliert. Ausbeute: 49%; weißer Feststoff; Fp. 61°C; MS: 345,1 (M – H)–.
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-oct-2-inyl-dec-4-insäure-hydroxyamid wurde gemäß dem wie in Beispiel 1 skizzierten Verfahren hergestellt. Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-oct-2-inyl-dec-4-insäure (0,36 g, 0,81 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (0,70 g, 10 mmol) wurden 0,25 g des Produkts isoliert. Ausbeute 62%; weißer Feststoff, Fp. 83–84°C; 462,0 (M + H)+;
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,82–0,90 (m, 6H), 1,15–1,45 (m, 12H), 1,90–2,05 (m, 4H), 2,86 (brd, J = 17,0 Hz, 2H), 3,00 (brd, J = 17,0 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 7,15 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 9,20 (brs, 1H), 10,90 (brs, 1H); IR (KBr, cm–1): 3344s, 3208m, 2930m, 2870m, 1677s, 1592s;
    Analyse berechnet für; C25H35NO5S: C, 65,05; H, 7,64; N, 3,03.
    Gefunden: C, 65,26; H, 7,68; N, 2,90.
  • Beispiel 72
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-but-2-inyl-hex-4-insäure-hydroxyamid
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-but-2-inyl-hex-4-insäure-tert-butylester wurde gemäß dem wie in Beispiel 9 skizzierten Verfahren hergestellt. Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-tert-butylester (2,86 g, 10 mmol) und 1-Brom-2-butin (2,68 g, 20 mmol) wurden 3,50 g, des Produkts isoliert. Ausbeute: 90%; weißer Feststoff; Fp. 85–87°C; MS: 391,0 (M + H)+.
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-but-2-inyl-hex-4-insäure wurde gemäß dem Verfahren wie in Beispiel 70 skizziert hergestellt. Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-but-2-inyl-hex-4-insäure-tert-butylester (3,0 g, 7,7 mmol) wurden 2,5 g des Produkts isoliert. Ausbeute: 97%; weißer Feststoff; Fp. 141–143°C; MS: 333,1 (M – H)–.
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-but-2-inyl-hex-4-insäure-hydroxyamid wurde gemäß dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt. Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-but-2-inyl-hex-4-insäure (0,27 g, 0,81 mmol) und Hydroxylamin-hydrochlorid (0,70 g, 10 mmol) wurden 0,23 g des Produkts isoliert.
  • Ausbeute 89%; weißer Feststoff; Fp. 135–137°C; MS: 349,9 (M + H)+1;
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,67 (s, 6H), 2,70–3,10 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 7,15 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 9,20 (brs, 1H), 10,90 (brs, 1H); IR (KBr, cm–1): 3301s; 3161m, 2922m, 1640m, 1595s, 1500m.
  • Beispiel 73
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-prop-2-inyl-pent-4-insäure-hydroxyamid
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-prop-2-inyl-pent-4-insäure-tert-butylester wurde gemäß dem Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert hergestellt. Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-tert-butylester (2,0 g, 7,0 mmol) und Propargylbromid (1,77 g, 15 mmol) wurden 1,90 g des Produkts isoliert. Ausbeute 75%; weißer Feststoff; Fp. 113–115°C; MS: 362,1 (M + H)+.
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-prop-2-inyl-pent-4-insäure wurde gemäß dem Verfahren wie in Beispiel 70 skizziert hergestellt. Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-prop-2-inyl-pent-4-insäure-tert-butylester (1,70 g, 4,7 mmol) wurden 1,30 g des Produkts isoliert. Ausbeute 90%; weißer Feststoff; Fp. 156°C; MS: 305,1 (M – H)–.
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-prop-2-inyl-pent-4-insäure-hydroxyamid wurden gemäß dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt. Ausgehend von (4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-prop-2-inyl-pent-4-insäure (0,25 g, 0,81 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (0,70 g, 10 mmol) wurden 0,22 g des Produkts isoliert. Ausbeute: 85%; weißer Feststoff; Fp. 156°C; MS: 321,9 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,00–2,13 (m, 2H), 3,00–3,30 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,76 (brs, 1H), 10,65 (brs, 1H); IR (KBr, cm–1): 3392s, 3293s, 3271m, 2955m, 1650s, 1594s;
    Analyse berechnet für C15H15NO5S: C, 56,07; H, 4,70; N, 4,36.
    Gefunden: C, 55,65; H, 4,67; N, 4,10.
  • Beispiel 74
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-dec-4-insäure-hydroxyamid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren wie in Beispiel 38 skizziert hergestellt. Ausgehend von. 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylpropionsäure-tert-butylester (2,20 g, 5,8 mmol) und 1-Brom-2-octin (1,14 g, 6 mmol) wurden 2,60 g des Produkts isoliert. Ausbeute 92%; gelbliches Gummi; MS: 486,0 (M + H)+.
  • Ein Gemisch aus dem 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-dec-4-insäure-tert-butylester (2,60 g, 5,35 mmol) in Methylenchlorid/TFA (1 : 1) wird bei Raumtemperatur für etwa 2 Stunden gerührt (Ref. Beispiel 70). Die Lösungsmittel werden dann abgedampft und die 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-dec-4-insäure wurde durch Silicagel-Chromatographie (~30% Methanol/Methylenchlorid) gereinigt. Ausbeute: 2,0 g, 87%; weißer Feststoff; Fp. 146°C; MS: 428,1 (M – H)–.
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-dec-4-insäure-hydroxyamid wurde gemäß dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt. Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-dec-4-insäure (0,71 g, 1,62 mmol) und Hydroxylamid-hydrochlorid (1,39 g, 20 mmol) wurden 0,48 g des Produkts isoliert. Ausbeute: 67%; von Weiß abweichender Feststoff; Fp. 65°C; MS: 445,0 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,84 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,10–1,40 (m, 6H), 1,85–2,00 (m, 2H), 2,79 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 2,90 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,85–7,89 (m, 1H), 8,37–8,40 (m, 1H), 8,70–8,80 (m, 2H), 11,0 (brs, 1H); IR (KBr, cm 1): 3157m, 3095m, 2954s, 2932s, 2858m, 1671m, 1593s;
    Analyse berechnet für:
    C23H28N2O5S·HCl·0,9H2O: C, 55,56; H, 6,24; N, 5,63;
    Gefunden: C, 55,84; H, 6,19; N, 5,59.
  • Beispiel 75
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-pent-4-insäure-hydroxyamid
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-pent-4-insäure-tert-butylester wurde gemäß dem Verfahren wie in Beispiel 38 skizziert hergestellt. Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylpropionsäure-tert-butylester (3,77 g, 10 mmol) und Propargylbromid (1,74 g, 13 mmol) wurden 2,50 g des Produkts isoliert. Ausbeute: 60%; gelblicher Feststoff; Fp. 132–133°C MS: 416,0 (M + H)+.
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-pent-4-insäure wurde gemäß dem Verfahren wie in Beispiel 70 skizziert hergestellt. Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-pyri din-3-ylmethyl-pent-4-insäure-tert-butylester (2,0 g, 4,8 mmol) wurden 1,2 g des Produkts isoliert. Ausbeute: 69%; weißer Feststoff; Fp. 119–121°C; MS: 358,1 (M – H)–.
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-pent-4-insäure-hydroxyamid wurden gemäß dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt. Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-pent-4-insäure (0,29 g, 0,81 mmol) und Hydroxylamin-hydrochlorid (0,70 m, 10 mmol) wurden 0,065 g des Produkts isoliert. Ausbeute: 25%; von Weiß abweichender Feststoff; Fp. 70°C; MS: 375,0 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,19 (brs, 1H), 2,90–3,00 (m, 2H), 3,55 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,80–7,89 (m, 1H), 8,35–8,40 (m, 1H), 8,70–8,80 (m, 2H), 11,1 (brs, 1H); IR (KBr, cm 1): 3168m, 3095s, 1670m, 1593s.
  • Beispiel 76
  • 2-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-hex-4-insäure-hydroxyamid
  • 2-(4-Fluor-benzolsulfanyl)-essigsäure-tert-butylester wurde gemäß dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt. Ausgehend von 4-Fluorthiophenol (30,0 g, 230 mmol) und tert.-Butylbromacetat (45,67 g, 230 mmol) wurden 53,4 g des Produkts isoliert. Ausbeute: 100%; blass gelbliches Öl; MS: 243,1 (M + H)+.
  • 2-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-essigsäure-tert-butylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, wie in Beispiel 9 skizziert. Ausgehend von 2-(4-Fluor-benzolsulfanyl)-essigsäure-tert-butylester (48,4 g, 200 mmol) und 3-Chlorperoxybenzoesäure (121,3 g, (57%), 400 mmol) wurden 48,0 g des Produkts isoliert. Ausbeute: 88%; blass gelbliches Öl; MS: 275,1 (M + H)+.
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren wie in Beispiel 70 skizziert hergestellt. Ausgehend von 2-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-3-pyridin-3-ylpropionsäure-tert-butylester (1,83 g, 5,0 mmol) und 1-Brom-2-butin (0,67 g, 5,0 mmol) wurden 2,18 g des Produkts isoliert. Ausbeute: 100%; gelbliches Gummi; MS: 419,2 (M + H)+.
  • 2-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-hex-4-insäure wurde gemäß dem Verfahren wie in Beispiel 38 skizziert hergestellt. Ausgehend von 2-(4-Fluor-benzylsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-hex-4-insäure-tert-butylester (2,1 g, 5,0 mmol) wurden 1,20 g des Produkts isoliert. Ausbeute: 67%; von Weiß abweichender Feststoff; Fp. 150°C; MS: 360,2 (M – H)+.
  • 2-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-hex-4-insäure-hydroxyamid wurde gemäß dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt. Ausgehend von 2-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-hex-4-insäure (0,29 g, 0,81 mmol) und Hydroxylamin-hydrochlorid (0,70 g, 10 mmol) wurden 0,15 g des Produkts isoliert. Ausbeute: 45%; weißer Feststoff; Fp. 190°C; MS: 377,2 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,60 (s, 3H), 2,70–3,00 (m, 2H), 3,53 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 7,50–7,58 (m, 2H), 7,80–7,95 (m, 3H), 8,35–8,40 (m, 1H), 8,74–8,79 (m, 2H), 11,1 (brs, 1H); IR (KBr, cm–1): 3154m, 3105s, 3068s, 2875m, 1696s, 1630w, 1590s; Analyse berechnet für:
    C18H17FN2O4S·HCl·0,5 H2O: C, 51,24; H, 4,54; N, 6,64.
    Gefunden: C, 51,21; H, 4,35; N, 6,46.
  • Beispiel 77
  • 2-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-dec-4-insäure-hydroxyamid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren hergestellt, wie in Beispiel 9 skizziert. Ausgehend von 2-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-3-pyridin-3-ylpropionsäure-tert-butylester (1,83 g, 5,0 mmol) und 1-Brom-2-octyn (0,95 g, 5,0 mmol) wurden 1,80 g Produkt isoliert. Ausbeute: 56%; gelbliches Gummi; MS: 474,3 (M + H)+.
  • 2-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-dec-4-insäure wurde gemäß dem Verfahren wie in Beispiel 70 skizziert hergestellt. Ausgehend von 2-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-dec-4-insäure-tert-butylester (1,80 g, 3,8 mmol) wurden 1,40 g des Produkts isoliert. Ausbeute: 88%; von Weiß abweichender Feststoff; Fp. 123–124°C; MS: 416,3 (M – H)–.
  • 2-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-dec-4-insäure-hydroxyamid wurde gemäß dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt. Ausgehend von 2-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-dec-4-insäure (0,67 g, 1,62 mmol) und Hydroxylamin-hydrochlorid (1,39 g, 20 mmol) wurden 0,22 g des Produkts isoliert. Ausbeute: 29%; weißer Feststoff; Fp. 180–182°C; MS: 433,2 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,84, (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,20–1,40 (m, 6H), 1,90–2,05 (m, 2H), 2,75 (d, J = 19,9 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 19,9 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 7,40–7,60 (m, 2H), 7,70–8,00 (m, 3H), 8,30–8,40 (m, 1H), 8,70–8,80 (m, 2H), 11,1 (brs, 1H); IR (KBr, cm–1): 3154m, 3105s, 3067m, 2957s, 2933s, 2873m, 1690s, 1631m.
    Analyse berechnet für:
    C22H25FN2O4S·HCl: C, 56,34; H, 5,59; N, 5,97.
    Gefunden: C, 56,18; H, 5,54; N, 5,76.
  • Beispiel 78
  • 2-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-2-but-2-inyl-hex-4-insäure-hydroxyamid
  • 2-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-2-but-2-inyl-hex-4-insäure-tert-butylester wurde gemäß dem Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert hergestellt. Ausgehend von 2-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-essigsäure-tert-butylester (4,87 g, 20 mmol) und 1-Brom-2-butin (5,36 g, 40 mmol) wurden 6,0 g Produkt isoliert. Ausbeute: 77%; weißer Feststoff; Fp. 85°C; MS: 379,1 (M + H)+.
  • 2-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-2-but-2-inyl-hex-4-insäure wurde gemäß dem Verfahren wie in Beispiel 70 skizziert hergestellt. Ausgehend von 2-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-2-but-2-inyl-hex-4-insäure-tert-butylester (3,50 g, 8,47 mmol) wurden 2,35 g des Produkts isoliert. Ausbeute: 79%; weißer Feststoff; Fp. 129–131°C; MS: 642,8 (2M – H)–.
  • 2-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-2-but-2-inyl-hex-4-insäure-hydroxyamid wurde gemäß dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt. Ausgehend von 2-(4-Fluorbenzolsufonyl)-2-but-2-inyl-hex-4-insäure (0,26 g, 0,81 mmol) und Hydroxylamin-hydrochlorid (0,70 g, 10 mmol) wurden 0,21 g des Produkts isoliert. Ausbeute: 77%; weißer Feststoff; Fp. 161–163°C; MS: 338,1 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1,67 (s, 6H), 2,80–3,10 (m, 4H), 7,51 (dd, J = 9,0, 9,0 Hz, 2H), 7,87 (m, 2H), 9,26 (brs, 1H), 10,95 (brs, 1H); IR (KBr, cm–1): 3336s, 3245m, 1681s, 1589m, 1493m;
    Analyse berechnet für C16H16FNO4S: C, 56,96; H, 4,78; N, 4,15.
    Gefunden: C, 56,59; H, 4,75; N, 4,04.
  • Beispiel 79
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-methyl-2-(3-methyl-but-2-enyl)-hex-4-ensäure-hydroxyamid
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 9 skizziert folgend, wurde 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-methyl-2-(3-methyl-but-2-enyl)-hex-4-ensäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (5,0 g, 20 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester und Isopre nylbromid (6,0 g, 40 mmol). Ausbeute: 7,0 g, 88%; farbloses Öl; MS: 395 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-methyl-2-(3-methyl-but-2-enyl)-hex-4-ensäure-ethylester (3,5 g, 9 mmol) wurden 3,3 g (97%) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-methyl-2-(3-methyl-but-2-enyl)-hex-4-ensäure durch Folgen des Verfahrens wie in Beispiel 9 skizziert als farbloses Öl isoliert. MS: 365 (M – H)–.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-methyl-2-(3-methyl-but-2-enyl)-hex-4-ensäure (2,6 g, 7,0 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 1,36 g 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-methyl-2-(3-methyl-but-2-enyl)-hex-4-ensäure-hydroxyamid als farbloser Feststoff isoliert. Ausbeute: 67%; Fp. 93–96°C; MS: 383 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,68 (s, 6H), 1,73 (s, 6H), 2,72 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 5,12 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,33 (bs, 1H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 2H), 9,71 (bs, 1H).
  • Beispiel 80
  • 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-heptansäure-hydroxyamid
  • 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-heptansäure-ethylester (13,8 g, 98%) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert, ausgehend von Ethyl-2-bromheptanoat (11 g, 47 mmol) und 4-Methoxythiophenol (6 g, 42,8 mmol) als gelbes Öl hergestellt; MS: 297,2 (M + H)+.
  • 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-heptansäure wurde ausgehend von 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-heptansäure-ethylester (4 g, 13,5 mmol), gelöst in Methanol (300 ml) und 10 N NaOH (25 ml) hergestellt. Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde aufbereitet, wie in Beispiel 1 skizziert. Ausbeute: 3 g (83%), gelbes Öl. MS: 267,1 (M – H)–.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-heptansäure (2,49 g, 9,32 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 1,83 g 2-4-(Methoxy-phenylsulfanyl)-heptansäure-hydroxyamid als ein von Weiß abweichender Feststoff isoliert. Fp. 90–95°C; Ausbeute: 70%; MS: 284,0 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,826 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,135–1,76 (m, 8H), 3,35 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 6,91–7,49 (m, 4H).
  • Beispiel 81
  • (49A) 2R*-(4-Methoxy-phenyl)-S*-sulfinyl)-heptansäure-hydroxyamid und (49B) 2S*-(4-Methoxy-phenyl)-R*-sulfinyl)-heptansäure-hydroxyamid
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-heptansäure-hydroxyamid (1,69 g, 6 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 5 skizziert folgend, wurden die zwei Diastereomere von 2-(4-Methoxy-phenylsulfinyl)-heptansäure-hydroxyamid an einer Silicagel-Säule unter Verwendung von 75% Ethylacetat : Hexanen getrennt. Das weniger polare Isomer, 2R*-(4-Methoxy-phenyl-S*-sulfinyl)-heptansäure-hydroxyamid wurde als weißes Pulver isoliert. Ausbeute: 390 mg (22%); Fp. 115°C; MS: 300,0 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ0,828 (t, J = 6,2 Hz, 3H), 1,18–1,23 (m, 6H), 1,73–1,99 (m, 2H), 3,11–3,15 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 7,09–7,61 (m, 4H). Das polarere Isomer 2S*-(4-Methoxy-phenyl-R*-sulfinyl)-heptansäure-hydroxyamid wurde als grauer Feststoff isoliert. Ausbeute: 200 mg (11%); Fp. 112°C; MS: 300,0 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,754 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,014–1,121 (m, 6H), 1,58–1,89 (m, 2H), 3,10–3,15 (m, 1H), 3,834 (s, 3H), 7,13–7,65 (m, 4H).
  • Beispiel 82
  • 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure-hydroxyamid-hydrochlorid
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 12 skizziert folgend, wurde 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-(4-(2-marpholin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure-ethylester hergestellt, ausgehend von (4,0 g, 15 mmol) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-propionsäureethylester und 4-(Morpholin-1-yl-ethoxy)-benzylchlorid-hydrochlorid (2,9 g, 10 mmol). Ausbeute: 4,8 g, 98%; braunes Öl; MS: 492 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-morpholin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure-ethylester (4,0 g, 8,1 mmol) wurden 3,2 g (Ausbeute: 84%) 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-morpholin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure durch Folgen des Verfahrens wie in Beispiel 9 skizziert als farblose Kristalle isoliert. Fp. 171°C; MS: 464 (M + H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-morpholin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure (4,0 g, 8,6 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert folgend, wurden 2,5 g 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-morpholin-1- yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure-hydroxyamid als farbloser Feststoff isoliert. Das Hydrochloridsalz wurde durch Umsetzen der freien Base mit methanolischem Chlorwasserstoff bei 0°C hergestellt. Ausbeute: 2,5 g, 60%; Fp. 98°C; MS: 47.9 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,36 (s, 3H), 3,8–12,6 (m, 16H), 3,9 (s, 3H), 4,1–4,3 (m, 1H), 6,6 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,1 (d, 8 Hz, 2H), 7,84 (d, 9 Hz, 2H), 10,8 (bs, 1H).
  • Beispiel 83
  • 1-Benzyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 4-Methoxybenzolthiol (2,8 g, 20 mmol) und wasserfreiem K2CO3 (10 g, Überschuss) in trockenem Aceton (100 ml) wurde α-Bromethylacetat (3,3 g, 20 mmol) in einen Rundkolben zugegeben und das Umsetzungsgemisch wurde bei Rückfluss für 8 Stunden unter gutem Rühren erhitzt. Am Ende durfte das Umsetzungsgemisch abkühlen und die Kaliumsalze wurden abfiltriert und das Umsetzungsgemisch wurde konzentriert. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und mit H2O und 0,5 N NaOH Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Wasser weiter gut gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. (4-Methoxy-phenylsulfanyl)-essigsäure-ethylester wurde als blassgelbes Öl isoliert. Ausbeute: 4,4 g (100%); MS: 227 (M + H)+.
  • Zu einer gerührten Lösung aus 60% 3-Chlorperoxybenzoesäure (14,0 g, 40 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) bei 0°C wurde langsam (4-Methoxy-phenylsulfanyl)-essigsäure-ethylester (4,4 g, 20 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde trüb und wurde bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann mit Hexanen (300 ml) verdünnt und für 15 Minuten gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und Na2SO3-Lösung wurde zu der organischen Schicht zugegeben, welche für mindestens 3 Stunden gerührt wurde, bevor das Gemisch mit CHCl3 extrahiert und mit H2O gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert und der farblose (4-Methoxy-phenylsulfonyl)-essigsäure-ethylester wurde als Öl isoliert. Ausbeute: 100%; MS: 259,1 (M + H)+.
  • Zu einer gerührten Lösung aus Diethanolamin (10,5 g, 100 mmol) und wasserfreiem K2CO3 (30 g, Überschuss) in trockenem Aceton (250 ml) wurde Benzylbromid (17,2 g, 100 mmol) in einen Rundkolben zugegeben und das Umsetzungsgemisch wurde bei Rückfluss für 8 Stunden mit gutem Rühren erhitzt. Am Ende durfte sich das Umsetzungsgemisch abkühlen und die Kaliumsalze wurden abfiltriert und das Umsetzungsgemisch wurde konzentriert. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und mit H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde weiter gut mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert; farbloses Öl; Ausbeute: 19,0 g, 97%; MS: 196 (M + H).
  • N-Benzyldiethanolamin (9,75 g, 50 mmol) wurde in gesättigter methanolischer Salzsäure gelöst und zu Trockenheit konzentriert. Das so gebildete Hydrochlorid wurde in Methylenchlorid (300 ml) gelöst und Thionylchlorid (20 g, Überschuss) wurde tropfenweise zugegeben und bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt. Am Ende wurde das Umsetzungsgemisch zu Trockenheit konzentriert und das Produkt Bis-(2-Chlor-ethyl)-benzylamin-hydrochlorid wurde für weitere Umwandlung ohne jede Reinigung verwendet. Ausbeute: 13,0 g, 97%; Fp.: MS: 232 (M + H).
  • Zu einer gerührten Lösung aus Bis (2-chlor-ethyl)-benzylamin-hydrochlorid (6,6 g, 24,7 mmol), 18-Crown-6 (500 mg) und wasserfreiem K2CO3 (30 g, Überschuss) in trockenem Aceton (250 ml) wurde (4-Methoxy-phenylsulfonyl)-essigsäure-ethylester (6,12 g, 24 mmol) in einen Rundkolben zugegeben und das Umsetzungsgemisch wurde bei Rückfluss für 16 Stunden mit gutem Rühren erhitzt, Am Ende durfte das Umsetzungsgemisch abkühlen und die Kaliumsalze wurden abfiltriert und das Umsetzungsgemisch wurde konzentriert. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und mit H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde weiter gut mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das dunkelbraune Umsetzungsgemisch wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie durch Eluieren mit 30% Ethylacetat : Hexan gereinigt und das Produkt 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-benzyl-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde als braunes Öl isoliert. Ausbeute: 6,0 g, 60%; MS: 418 (M + H).
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-benzyl-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (5,0 g, 11,9 mmol) wurde in MeOH/THF (1 : 1, 200 ml) gelöst und bei Raumtemperatur für 72 Std. gerührt. Am Ende wurde das Umsetzungsgemisch konzentriert und das Produkt wurde mit konz. HCl durch Lösen in Wasser (200 ml) neutralisiert. Nach der Neutralisation wurde das Umsetzungsgemisch zu Trockenheit konzentriert. Eiskaltes Wasser (100 ml) wurde zu dem Feststoff zu gegeben und filtriert. Das Produkt 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-benzyl-piperidin-4-carbonsäure wurde bei 50°C getrocknet und ohne jede Reinigung zum nächsten Schritt genommen; farbloser Feststoff; Ausbeute: 3,2 g, 69%; MS: 390 (M + H).
  • Zu einer gerührten Lösung aus 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-benzyl-piperidin-4-carbonsäure (2,0 g, 5,1 mmol) und DMF (2 Tropfen) in CH2Cl2 (100 ml) bei 0°C wurde Oxalylchlorid (1,0 g, 8 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Umsetzungsgemisch bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Gleichzeitig wurde in einem separaten Kolben ein Gemisch aus Hydroxylamin-hydrochlorid (2,0 g, 29 mmol) und Triethylamin (5 ml, Überschuss) in THF : Wasser (5 : 1, 30 ml) bei 0°C für 1 Stunde gerührt. Am Ende von 1 Stunde wurde das Oxalylchlorid-Umsetzungsgemisch konzentriert und der blassgelbe Rückstand wurde in 10 ml CH2Cl2 gelöst und langsam zum Hydroxylamin bei 0°C zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und gut mit Wasser gewaschen. Das erhaltene Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt und mit Chloroform eluiert und das Produkt 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-benzyl-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid wurde als farbloser Feststoff isoliert. Fp. 90–95°C; Ausbeute: 1,2 g, 48%; MS: 405 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,29 (m, 3H), 2,76–2,79 (m, 2H), 3,43 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 7,14–7,17 (d, 2H), 7,50–7,73 (m, 5H), 9,37 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 11,18 (s, 1H).
  • Beispiel 84
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • 2-[(2-Hydroxy-ethyl)-(3-methoxy-benzyl)-amino]-ethanol wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von Diethanolamin (3,1 g, 29,5 mmol) und 3-Methoxybenzylchlorid (5 g, 31,9 mmol). Ausbeute: 9,28 g (99%); gelbes Öl; MS: 226 (M + H).
  • 3-Methoxybenzyl-bis-(2-chlor-ethyl)-amin wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, wie in Beispiel 83 skizziert, ausgehend von 3-Methoxy-benzyldiethanolamin (4,4 g, 20 mmol). Ausbeute: 4,5 g (93%); gelber Feststoff, Fp. 86–88°C; MS: 263; (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-methoxy-benzyl)piperidin- 4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (5,0 g, 22 mmol) und Bis-(2-chlorethyl)-(3-methoxybenzyl)-amin (8,0 g, 23,5 mmol). Ausbeute: 2,4 g (24%); niedrig schmelzender Feststoff; MS: 447,9 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-methoxy-benzyl)piperidin-4-carbonsäure-ethylester (2,4 g, 5,36 mmol), gelöst in Methanol (30 ml), 10 N Natriumhydroxid (10 ml), Tetrahydrofuran (20 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 83 skizziert aufbereitet. Ausbeute: 710 mg (32%); weißer Feststoff, Fp. 199°C; MS: 419,9; (M + H)+.
  • Ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure (830 mg, 1,98 mmol) und dem Verfahren folgend, wie in Beispiel 83 skizziert, wurden 190 mg 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxamid als weißer Feststoff isoliert. Fp. 130°C; Ausbeute: 20,4; MS: 435,0 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,24–2,32 (m, 2H), 2,51 (d, 2H), 2,73–2,83 (m, 2H), 3,37 (d, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 7,01–7,77 (m, 8H), 9,38 (s, 1H), 10,1 (s, 1H).
  • Beispiel 85
  • 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxamid
  • 2-[(2-Hydroxy-ethyl)-(3,4-dichlor-benzyl)-amino]-ethanol wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von Diethanolamin (4,84 g, 46 mmol) und 3,4-Dichlorbenzylchlorid (9,0 g, 46 mmol). Ausbeute: 13,8 g (99%); farbloses Öl; MS: 264,3 (M + H)+.
  • 3,4-Dichlorbenzyl-bis-(2-chlor-ethyl)-amin wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von 3,4-Dichlorbenzyl-diethanolamin (10,7 g, 41 mmol). Ausbeute 99%; gelber Feststoff, Fp. 218–220°C; MS: 301,8 (M + H)+.
  • 1-(3,4-Dichlor-benzyl)-4-(methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (2,9 g, 11 mmol) und 3,4-Dichlorbenzyl-bis(2-chlorethyl)-amin (3,4 g, 11 mmol). Ausbeute: 5,9 g (60%); braunes Öl; MS: 494,5 (M + H)+.
  • 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 1-(3,4-Dichlor-benzyl)-4-(methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (5,0 g, 10 mmol), gelöst in Methanol (50 ml), 10 N Natriumhydroxid (15 ml) und Tetrahydrofuran (75 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 83 skizziert aufbereitet; Ausbeute: 2,94 g (62%); MS: 458,3 (M + H)+.
  • Ausgehend von 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure (2,67 g, 5,8 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert folgend, wurden 0,2 g 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxamid als weißer Feststoff isoliert. Fp. 192–195°C; Ausbeute: 10%; MS: 472,9 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,20–2,28 (m, 2H), 2,76–2,79 (m, 2H), 3,43–3,44 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 7,14–7,17 (d, J = 0,030, 2H), 7,50–7,73 (d, J = 0,027, 1H), 7,65–7,68 (d, J = 0,029, 2H), 7,72–7,75 (d, J = 0,027, 2H), 7,87 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 11,18 (s, 1H).
  • Beispiel 86
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(4-methylbenzyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxamid
  • 2-[(2-Hydroxy-ethyl)-(4-methyl-benzyl)-amino]-ethanol wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von Diethanolamin (4,8 g, 46 mmol) und 4-Methylbenzylchlorid (8,5 g, 46 mmol); Ausbeute: 9,8 g (99%); MS: 209,9 (M + H)+.
  • 4-Methylbenzyl-bis-(2-chlorethyl)-amin wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren, wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-Methyl-benzyl-diethanolamin (6 g, 20 mmol). Ausbeute: 5,2 g (84%); gelber Feststoff; Fp. 145–147°C; MS: 245,9 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(4-methyl-benzyl)piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxybenzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (7,0 g, 27 mmol) und 4-Methyl-bis-(2-chlor-ethyl)-amin (5,0 g, 17 mmol). Ausbeute: 4,64 g (63%); niedrig schmelzender Feststoff; MS: 431,9 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(4-methyl-benzyl)-piperidin- 4-carbonsäure wurde ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (4,3 g, 9,9 mmol), gelöst in Methanol (30 ml), 10 N Natriumhydroxid (10 ml), Tetrahydrofuran (20 ml) hergestellt. Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 83 skizziert aufbereitet. Ausbeute: 1,6 g (40%); weißer Feststoff; Fp. 207–208°C; MS: 404,3 (M + H)+.
  • Ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(4-methylbenzyl)-piperidin-4-carbonsäure (1,59 g, 3,9 mmol.) und dem Verfahren folgend wie in Beispiel 83 skizziert, wurden 0,505 g 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(4-methylbenzyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxamid als weißer Feststoff isoliert; Fp. 176–177°C; Ausbeute: 32%; MS: 419,0 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,24–2,32 (m, 2H), 2,51 (t, 3H), 2,73–2,80 (m, 2H), 3,35–3,50 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 7,13–7,17 (d, J = 0,039, 2H), 7,23–7,60 (d, J = 0,036, 2H), 7,38–7,41 (d, J = 0,025, 2H), 7,65–7,68 (d, J = 0,039, 2H).
  • Beispiel 87
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-naphthalin-2-yl-methylpiperidin-4-carbonsäure-hydroxamid
  • 2-[(2-Hydroxyethyl)-(2-naphthyl-2-ylmethyl)-amino]-ethanol wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von Diethanolamin (6,18 g, 59 mmol) und 2-(Brommethyl)naphthalin (10 g, 45 mmol). Ausbeute: 12,7 g (96%); gelber Feststoff; Fp. 162–164°C; MS: 246,0 (M + H)+.
  • 2-Naphthyl-2-ylmethyl-bis-(2-chlor-ethyl)-amin wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von 2-Naphthyl-ylmethyl-diethanol-amin (10 g, 36 mmol). Ausbeute: 9,1 g; (79%); brauner Feststoff; Fp. 124–126°C; MS: 281, 9 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-naphthalin-ylmethyl-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 beschrieben hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (8,4 g, 32 mmol) und 1-Naphthalin-ylmethyl-bis-(2-chlor-ethyl)-amin (8,6 g, 27 mmol). Ausbeute: 6,5 g (52%); niedrig schmelzender Feststoff; MS: 440,0 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-naphthalin-ylmethyl-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-naphthalin-ylmethyl-piperidin-4-carbonsäure- ethylester (6,3 g, 13 mmol), gelöst in Methanol (30 ml), 10 N Natriumhydroxid (30 ml) und Tetrahydrofuran (30 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 83 skizziert aufbereitet. Ausbeute 2,3 g (36%); gelber Feststoff; Fp. 226–228°C; MS: 440,0 (M + H)+.
  • Ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-naphthalin-2-yl-methylpiperidin-4-carbonsäure (2,18 g, 5,0 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert folgend, wurden 0,753 g 4-(4-Methoxy-benzol-sulfonyl)-1-naphthalin-2-yl-methylpiperidin-4-carbonsäure-hydroxamid als ein von Weiß abweichender Feststoff isoliert; Fp. 168–170°C; Ausbeute: 31%; MS: 455,0 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,29–2,33 (m, 2H), 2,86–2,89 (m, 2H), 3,42–3,46 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 7,13–7,16 (d, J = 0,030, 2H), 7,56–7,64 (m, 3H), 7,65–7,68 (d, J = 0,030, 2H), 7,98–8,00 (m, 3H), 8,21 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 11,20 (s, 1H).
  • Beispiel 88
  • 1-Biphenyl-4-ylmethyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)piperidin-4-carbonsäure-hydroxamid
  • 2-[(2-Hydroxy-ethyl)-(1-biphenyl-4-ylmethyl)-amino]-ethanol wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von Diethanolamin (5,2 g, 49 mmol) und 4-(Chlormethyl)biphenyl (10 g, 49 mmol). Ausbeute: 9,98 g (66%); weißer Feststoff; Fp. 160–162°C; MS: 271,9 (M + H)+. Dies wurde wie in Beispiel 83 skizziert in das Dichlorid umgewandelt.
  • 1-Biphenyl-4-ylmethyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (2,85 g, 11 mmol) und 1-Biphenyl-4-ylmethyl-bis-(2-chlor-ethyl)-amin (3,4 g, 11 mmol). Ausbeute: 2,1 g (39%); beiger Feststoff; Fp. 176–178°C; MS: 494,1 (M + H)+.
  • 1-Biphenyl-4-ylmethyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 1-Biphenyl-4-ylmethyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (5,7 g, 12 mmol), gelöst in Ethanol (20 ml), Tetrahydrofuran (20 ml) und 10 N Natriumhydroxid (10 ml). Das sich ergebende Gemisch wurde wie in Beispiel 83 skizziert aufbereitet;
    Ausbeute 2,1 g (39%); MS: 465,8 (M + H)+.
  • Ausgehend von 1-Biphenyl-4-ylmethyl-4-(4-methoxy-benzolsul fonyl)-piperidin-4-carbonsäure (1,0 g, 2,2 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert folgend, wurden 0,132 g 1-Biphenyl-4-ylmethyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)piperidin-4-carbonsäure-hydroxamid als gelbbrauner Feststoff isoliert; Fp. 168°C; Ausbeute: 20%; MS: 440,9 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,30–2,35 (m, 2H), 2,83–2,87 (m, 2H), 3,35–3,5 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 7,15–7,721 (d, J = 0,059 Hz, 2H), 7,49–7,65 (m, 5H), 7,68–7,74 (d, J = 0,06 Hz, 2H), 9,3 (s, 1H), 10,3 (s, 1H), 11,15 (s, 1H).
  • Beispiel 89
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-methyl-but-2-enyl)piperidin-4-carbonsäure-hydroxamid
  • 2-[(2-Hydroxy-ethyl)-1-(3-methyl-but-2-enyl)-amino]-ethanol wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von Diethanolamin (4,1 g, 39 mmol) und 4-Brom-2-methyl-buten (6,0 g, 40 mmol). Ausbeute: (98%); braunes Öl; MS: 173,8 (M + H)+.
  • 1-(3-Methyl-but-2-enyl)]-bis-(2-chlor-ethyl)-amin wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von 2-[(2-Hydroxy-ethyl)-1-(3-methyl-but-2-enyl)-amino]-ethanol (10,4 g, 50 mmol); Ausbeute 10,5 g (99%); brauner Feststoff; MS: 210,3 (M + H).
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-methyl-but-2-enyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (11,32 g, 44 mmol) und 3-Methyl-but-2-enyl)-bis-(2-chlorethyl)-amin (10,4 g, 50 mmol); Ausbeute: 6,2 g (36%); braunes Öl; MS: 395,6 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-methyl-but-2-enyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-methyl-but-2-enyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (6,2 g, 16 mmol), gelöst in Ethanol (15 ml), 10 N Natriumhydroxid (10 ml) und Tetrahydrofuran (75 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 83 skizziert aufbereitet. Ausbeute: 1,2 g (21%); brauner Feststoff; Fp. 196–197°C; MS: 367,9 (M + H)+.
  • Ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-methyl-but-2-enyl)-piperidin-4-carbonsäure (1,0 g, 3,0 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert folgend, wurden 0,110 mg 4- (4-Methoxy-benzol-sulfonyl)-1-(3-methyl-but-2-enyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxamid als gelber Feststoff isoliert; Fp. 142–145°C; Ausbeute: 12%; MS: 382,9 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,67 (s, 3H), 1,79 (s, 3H), 2,18–2,23 (m, 2H), 2,66–2,73 (m, 2H), 3,37–3,46 (m, 2H), 3,67–3,69 (m, 2H), 5,19–5,24 (m, 1H), 7,15–7,18 (d, J = 0,03, 2H), 7,67–7,70 (d, J = 0,030, 2H), 9,34 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 11,15 (s, 1H).
  • Beispiel 90
  • 1-(4-Brom-benzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • 2-[(4-Brombenzyl)-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von Diethanolamin (22,5 g, 150 mmol) und 4-Brombenzylbromid (25 g, 100 mmol); Ausbeute: 33,66 g (99%); gelbes Öl; MS: 273,8 (M + H)+.
  • (4-Brom-benzyl)-bis-(2-chlor-ethyl)-amin wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, wie in Beispiel 83 skizziert, ausgehend von 2-[(4-Brombenzyl)-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol (33,28 g, 122 mmol); Ausbeute: 47 g (99%); brauner Feststoff; Fp. 125°C; MS: 309,8 (M + H)+.
  • 1-(4-Brombenzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxybenzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (8,6 g, 33,5 mmol) und (4-Brom-benzyl)-bis-(2-chlor-ethyl)-amin (13,3 g, 38,6 mmol); Ausbeute 17 g (44%); braunes Öl; MS: 497,8 (M + H)+.
  • 1-(4-Brombenzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 1-(4-Brombenzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (16,5 g, 33,3 mmol), gelöst in THF : Methanol 3 : 1 und 10 N NaOH (20 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 83 skizziert aufbereitet. Ausbeute: 6,18 (40%); gelbbrauner Feststoff; Fp. 215°C; MS: 469,7 (M + H)+.
  • Ausgehend von 1-(4-Brombenzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure (1,95 g, 4,2 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert folgend, wurden 1,29 g 1-(4-Brom-benzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid als ein von Weiß abweichender Feststoff isoliert; Ausbeute 60%; Fp. 180°C; MS: 484,7 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,18–2,29 (m, 2H), 2,46 (d, 2H), 2,74–2,89 (m, 2H), 3,39 (d, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 7,18 (d, J = 17 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,65–7,68 (m, 4H), 9,37 (s, 1H), 10,5 (s, 1H).
  • Beispiel 91
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenyl-propyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • 2-[(2-Hydroxy-ethyl)-(3-phenyl-propyl)-amino]-ethanol wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von Diethanolamin (15,8 g, 151 mmol) und 1-Brom-3-phenylpropan (20 g, 101 mmol). Ausbeute: 21,31 g, (95%); gelbes Öl; MS: 223,9 (M + H)+.
  • Bis-(2-chlor-ethyl)-(3-phenyl-propyl)-amin wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, wie in Beispiel 83 skizziert, ausgehend von 2-[(2-Hydroxy-ethyl)-(3-phenyl-propyl)-amino]-ethanol (20,32 g, 90,7 mmol); Ausbeute 24,9 g (92%); braunes Öl; MS: 259,8 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenyl-propyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, wie in Beispiel 83 skizziert, ausgehend von 4-(Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (12 g, 46,5 mmol) und Bis-(2-chlor-ethyl)-3-phenyl-propyl)-amin (24,8 g, 93,8 mmol). Ausbeute 11,24 g (54%); braunes Öl; MS: 446 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenyl-propyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenyl-propyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (10,74 g, 24,13 mmol), gelöst in THF : Methanol 3 : 1 und 10 N NaOH (40 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde aufbereitet, wie in Beispiel 83 skizziert. Ausbeute: 4,67 g (47%); von Weiß abweichendes Pulver; Fp. 203°C; MS: 418,2 (M + H)+.
  • Ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenyl-propyl)-piperidin-4-carbonsäure (4,37 g, 10,4 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert folgend, wurden 1,64 g 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenyl-propyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid als ein von Weiß abweichender Feststoff isoliert. Ausbeute: 37%; Fp. 143°C; MS: 432,9 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,92–1,97 (m, 2H), 2,18–2,29 (m, 2H), 2,47 (d, 2H), 2,58 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,6–2,73 (m, 2H), 3,0–3,06 (m, 2H), 3,60 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 7,15–7,30 (m, 7H), 7,68 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,3 (s, 1H), 10,1 (s, 1H).
  • Beispiel 92
  • 1-tert.-Butyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • tert.-Butyl-bis-(2-chlorethyl)-amin wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von 1-tert.-Butyl-diethanolamin (6 g, 37,2 mmol). Ausbeute: 11,15 g, (99%); weißer Feststoff; MS: 197,8 (M + H)+.
  • 1-tert.-Butyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (10 g, 38,76 mmol) und tert.-Butyl-bis-(2-chlorethyl)-amin (5,25 g, 22,53 mmol); Ausbeute 5,37 g, (62%); braunes Öl; MS: 384 (M + H)+.
  • 1-tert.-Butyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 1-tert.-Butyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (5,37 g, 14 mmol), gelöst in Methanol (300 ml) und 10 N NaOH (23 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 83 skizziert aufbereitet. Ausbeute: 1,52 g (30,60; weißes Pulver; Fp. 204°C; MS: 356 (M + H)+.
  • Ausgehend von 1-tert.-Butyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure (320 mg, 0,9 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert folgend, wurden 190 mg von 1-tert.-Butyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid als grüner Feststoff isoliert; Ausbeute: 52%; Fp. 40°C; MS: 371,1 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,29 (s, 9H), 1,54 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 7,18 (d, 2H), 7,67 (d, 2H).
  • Beispiel 93
  • 1-Butyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • Butyl-bis-(2-chlor-ethyl)-amin wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von N-Butyldiethanolamin (6 g, 37,2 mmol); Ausbeute: 11,3 g (99%); weißes Pulver; Fp. 165°C; MS: 197,9 (M + H)+.
  • 1-Butyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, wie in Beispiel 83 skizziert, ausgehend von 4-(Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (5 g, 19,38 mmol) und Butyl-bis-(2-chlor-ethyl)-amin (4,52 g, 19,38 mmol); Ausbeute: 6,86 g, (93%); braunes Öl; MS: 384 (M + H)+.
  • 1-Butyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 1-Butyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (6,42 g, 16,8 mmol), gelöst in Methanol (200 ml) und 10 N NaOH (20 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 83 skizziert aufbereitet. Ausbeute: 1,6 g (27%); weißes Pulver; Fp. 206°C; MS: 356,4 (M + H)+.
  • Ausgehend von 1-Butyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure (1,51 g, 4,3 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert folgend, wurden 200 mg 1-Butyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid als ein von Weiß abweichender Feststoff isoliert; Ausbeute: 9,3%; Fp. 75°C; MS: 371,1 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 7,18 (d, 2H), 7,69 (d, 2H).
  • Beispiel 94
  • 1-Cyclooctyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • Cyclooctyl-bis-(2-chlor-ethyl)-amin wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von N-Cyclooctyldiethanolamin (6 g, 28 mmol); Ausbeute: 10 g (99%); von Weiß abweichender Feststoff; Fp. 158°C; MS: 251,9 (M + H)+.
  • 1-Cyclooctyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (5 g, 19,4 mmol) und Cyclooctyl-bis-(2-chlor-ethyl)-amin (5,57 g, 19,4 mmol); Ausbeute 8,2 g (96%); braunes Öl; MS: 438 (M + H)+.
  • 1-Cyclooctyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 1-Cyclooctyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (8 g, 18,3 mmol), gelöst in Methanol (200 ml) und 10 N NaOH (25 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 83 skizziert aufbereitet; Ausbeute 2,36 g (32%), weißes Pulver; Fp. 180°C; MS: 410 (M + H)+.
  • Ausgehend von 1-Cyclooctyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure (2,26 g, 5,53 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert folgend, wurden 570 mg 1-Cyclooctyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid als weißes Pulver isoliert; Ausbeute: 22%; Fp. > 200°C; MS: 425 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,42–1,66 (m, 14H), 1,83 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 3,30–3,51 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,17 (d, 2H), 7,66 (d, 2H).
  • Beispiel 95
  • 1-Ethyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • 1-Ethyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (3 g, 11,6 mmol) und Ethyl-bis-(2-chlor-ethyl)-amin (2,39 g, 11,6 mmol). Ausbeute: 3,09 g, (75%); niedrig schmelzender brauner Feststoff; MS: 356 (M + H)+.
  • 1-Ethyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 1-Ethyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (2,42 g, 6,8 mmol) gelöst in Methanol (100 ml) und 10 N NaOH (15 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 83 skizziert aufbereitet. Ausbeute: 1,29 g (58%); weißer Feststoff; Fp. 209°C; MS: 328 (M + H)+.
  • Ausgehend von 1-Ethyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure (1,23 g, 3,76 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert folgend, wurden 1,02 g 1-Ethyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid als ein von Weiß abweichendes Pulver isoliert; Ausbeute: 80%; Fp. 85°C; MS: 343 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,926 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,68–1,89 (m, 4H), 2,05–2,24 (m, 4H), 2,73 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 7,07 (d, 2H), 7,64 (d, 2H).
  • Beispiel 96
  • 1-Isopropyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • 1-Isopropyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbon säure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (5,7 g, 22,2 mmol) und Isopropyl-bis-(2-chlor-ethyl)-amin (4,9 g, 22,2 mmol). Ausbeute: 5,64 g (68%); niedrig schmelzender brauner Feststoff; MS: 370 (M + H)+.
  • 1-Isopropyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 1-Isopropyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (5,6 g, 15,2 mmol), gelöst in Methanol (75 ml) und 10 N NaOH (25 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 83 skizziert aufbereitet. Ausbeute: 2,18 g (42%), weißes Pulver; Fp. 204°C; MS: 341,9 (M + H)+.
  • Ausgehend von 1-Isopropyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure (2,13 g, 6,25 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 83 folgend, wurden 590 mg 1-Isopropyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid als weißes Pulver isoliert. Ausbeute: 2,4%; Fp. 75°C; MS: 357 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,33–2,53 (m, 9H), 3,88 (s, 3H), 7,16 (d, 2H), 7,66 (d, 2H).
  • Beispiel 97
  • 1-Methyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • 1-Methyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von 4 (Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (3 g, 11,6 mmol) und Methyl-bis-(2-chlor-ethyl)-amin (2,2 g, 11,6 mmol). Ausbeute: 3,09 g (75%); niedrig schmelzender brauner Feststoff; MS: 342 (M + H)+.
  • 1-Methyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 1-Methyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (8,7 g, 25,6 mmol), gelöst in Methanol (300 ml) und 10 N NaOH (35 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde aufbereitet, wie in Beispiel 83 skizziert. Ausbeute: 3,23 g (41%); weißer Feststoff; Fp. 204°C; MS: 313,9 (M + H)+.
  • Ausgehend von 1-Methyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure (2,0 g, 6,38 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert folgend, wurden 1,10 g 1-Methyl-4-(4-me thoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid als gelbes Pulver isoliert. Ausbeute: 53%; Fp. 89°C; MS: 329 (M + H)+;
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,67–1,76 (m, 2H), 1,85–1,96 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,17 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,57 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 7,02 (d, 2H), 7,62 (d, 2H).
  • Beispiel 98
  • 1-Benzyl-4-(4-butoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • 1-Benzyl-4-(4-butoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Butoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (6 g, 20 mmol) und Bis-(2-chlorethyl)-benzylamin (10 g, 30 mmol). Ausbeute: 5,15 g (56%); gelbes Öl; MS: 460 (M + H)+.
  • 1-Benzyl-4-(4-butoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 1-Benzyl-4-(4-butoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (5,1 g, 11,1 mmol), gelöst in THF : Methanol 3 : 1 und 10 N NaOH (10 ml). Das sich ergebende Gemisch wurde wie in Beispiel 83 skizziert aufbereitet. Ausbeute: 2,66 g (56%); von Weiß abweichender Feststoff; Fp. 210°C; MS: 432 (M + H)+.
  • Ausgehend von 1-Benzyl-4-(4-butoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure (2,61 g, 6,06 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert folgend, wurden 860 mg 1-Benzyl-4-(4-butoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid als ein von Weiß abweichendes Pulver isoliert. Ausbeute: 32%; Fp. 114°C; MS: 446,9 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,44 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,70 (q, 2H), 2,28–2,32 (m, 2H), 2,50 (d, 2H), 2,74–2,83 (m, 2H), 3,35 (d, 2H), 4,08 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 7,13 (d, J = 8,7, 2H), 7,45 (s, 3H), 7,54 (s, 2H), 7,74 (d, J = 8,7, 2H), 9,35 (s, 1H), 10,7 (s, 1H).
  • Beispiel 99
  • 1-(4-Fluorbenzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • 1-(4-Fluorbenzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxy-benzolsulfonyl)essigsäure-ethylester (18,8 g, 72,8 mmol) und (4- Fluor-benzyl)-bis-(2-chlor-ethyl)-amin (20,8 g, 73 mmol). Ausbeute: 25 g (79%); braunes Öl; MS: 436,9 (M + H)+.
  • 1-(4-Fluor-benzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 1-(4-Fluor-benzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (17,4 g, 40 mmol), gelöst in THF : Methanol 3 : 1 und 10 N NaOH (40 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 83 skizziert aufbereitet. Ausbeute: 10,8 g (66%); farbloser Feststoff; Fp. 154°C; MS: 408 (M + H)+.
  • Ausgehend von 1-(4-Fluor-benzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure (8,14 g, 20 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert folgend, wurden 4,3 g 1-(4-Fluorbenzyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid als ein von Weiß abweichender Feststoff isoliert. Ausbeute: 51%; Fp. 176–178°C; MS: 484,7 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,12–2,20 (m, 2H), 2,64–2,79 (m, 2H), 3,32–3,45 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,31 (s, 2H), 7,14–7,19 (d, J = 17 Hz, 2H), 7,27–7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,50–7,54 (d, 2H), 7,65–7,68 (d, 2H), 9,38 (s, 1H), 9,75 (s, 1H).
  • Beispiel 100
  • 1-(4-Fluorbenzyl)-4-(4-butoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • 1-(4-Fluorbenzyl)-4-(4-butoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Butoxy-benzolsulfonyl)essigsäure-ethylester (6 g, 20 mmol) und (4-Fluor-benzyl)-bis-(2-chlor-ethyl)-amin (5,73 g, 20 mmol). Ausbeute: 8,2 g (86%); gelbes Öl; MS: 478 (M + H)+.
  • 1-(4-Fluor-benzyl)-4-(4-butoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 1-(4-Fluor-benzyl)-4-(4-butoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (4,77 g, 10 mmol), gelöst in THF : Methanol 3 : 1 und 10 N NaOH (10 ml). Das sich ergebende Gemisch wurde aufbereitet, wie in Beispiel 83 skizziert. Ausbeute: 3,5 g (79%); von Weiß abweichender Feststoff; Fp. 114°C; MS: 450 (M + H)+.
  • Ausgehend von 1-(4-Fluor-benzyl)-4-(4-butoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure (2,24 g, 5,0 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert folgend, wurden 200 mg 1-(4-Fluor-benzyl)-4-(4-butoxy-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäu re-hydroxyamid als ein von Weiß abweichendes Pulver isoliert.
    Ausbeute: 9%; Fp. 112°C; MS: 465, 9 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSOd6): δ 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,35–1,50 (m, 2H), 1,68–1,77 (m, 2H), 2,20–2,28 (m, 2H), 2,66–2,77 (m, 2H), 3,77–3,78 (m, 4H), 4,06–4,10 (m, 2H), 4,19 (s, 2H), 7,14–7,19 (d, J = 8,7, 2H), 7,27–7,33 (d, 2H), 7,50–7,54 (d, 2H), 7,65–7,68 (d, 2H), 9,34 (s, 1H), 10,55 (s, 1H).
  • Beispiel 101
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(4-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • 2-[(2-Hydroxy-ethyl)-(4-methoxy-benzyl)-amino]-ethanol wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von Diethanolamin (12,0 g, 114 mmol) und 4-Methoxybenzylchlorid (14,2 g, 100 mmol). Ausbeute 17,5 g (77%), gelbes 61; MS: 226 (M + H).
  • 4-Methoxybenzyl-bis-(2-chlor-ethyl)-amin wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-Methoxy-benzyldiethanolamin (10 g, 44 mmol). Ausbeute: 10 g (75%); gelber Feststoff; Fp. 55°C; MS: 263,1 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(4-methoxy-benzyl)piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (5,0 g, 20 mmol) und Bis-(2-chlorethyl)-(4-methoxy-benzyl)-amin (7,0 g, 22 mmol). Ausbeute: 5,0 g (56%); niedrig schmelzender Feststoff; MS: 448,5 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(4-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(4-methoxy-benzyl)piperidin-4-carbonsäure-ethylester (4,2 g, 10 mmol), gelöst in Methanol (30 ml), 10 N Natriumhydroxid (10 ml), Tetrahydrofuran (20 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 83 skizziert aufbereitet. Ausbeute: 3,0 g (71%); weißer Feststoff; Fp. 190°C; MS: 420,4 (M + H)+.
  • Ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(4-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure (2,0 g, 4,7 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert folgend, wurden 1,2 g 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(4-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure-hy droxyamid als ein weißer Feststoff isoliert, Fp. 175°C; Ausbeute: 1,2 g, 59%; MS: 433,0 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,8 (m, 4H), 2,3 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,37 (d, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,87 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 9,2 (bs, 1H), 10,9 (bs, 1H).
  • Beispiel 102
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-[2-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • 2-[(2-Hydroxy-ethyl)-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-amino]-ethanol wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von Diethanolamin (10,0 g, Überschuss) und 1-(2-Chlorethyl)-4-methoxybenzol (8,5 g, 50 mmol). Ausbeute: 11 g, (92%); gelbes Öl; MS: 240 (M + H)+.
  • Das entsprechende Dichlorid, Bis-(2-chlor-ethyl)-(4-methoxyphenyl-2-ethyl)-amin wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von 2-[(2-Hydroxy-ethyl)-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-amino]-ethanol (10 g, 41,8 mmol). Ausbeute: 11 g (95%); braunes Öl; MS: 277,2 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-[2-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (5,0 g, 20 mmol) und Bis-(2-chlor-ethyl)-(4-methoxyphenyl)-2-ethyl)-amin (6,4 g, 20 mmol). Ausbeute: 6,0 6 (65%); braunes Öl; MS: 462,5 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-[2-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-[2-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (5,0 g, 10,8 mmol), gelöst in THF : Methanol 3 : 1 und 10 N NaOH (40 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 83 skizziert aufbereitet. Ausbeute: 4,0 g (85%); von Weiß abweichendes Pulver; Fp. 205°C; MS: 434, 5 (M + H)+.
  • Ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-[2-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure (1,5 g, 3,46 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert folgend, wurden 900 mg 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-[2-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid als ein von Weiß abweichendes Pulver isoliert. Ausbeute: 58%; Fp. 206°C (HCl); MS: 449,5 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 3H), 2,8 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 3,60 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,9 (d, 2H), 7,1–7,25 (q, 4H), 7,7 (d, 2H), 9,3 (s, 1H), 10,6 (s, 1H).
  • Beispiel 103
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenyl-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • 2-[(2-Hydroxy-ethyl)-(2-phenyl-ethyl)-amino]-ethanol wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt, ausgehend von Diethanolamin (6,0 g, 57) und 2-Brom-ethylbenzol (9,0 g, 48,3 mmol). Ausbeute: 9 g (90%), gelbes Öl; MS: 210 (M + H)+.
  • Bis-(2-chlor-ethyl)-(2-phenyl-ethyl)-amin wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von 2-[(2-Hydroxy-ethyl)-(2-phenyl-ethyl)-amino]-ethanol (8,5 g, 40,6 mmol). Ausbeute: 11 g (95%); braunes Öl; MS: 247,1 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenyl-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxybenzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (5,0 g, 20 mmol) und Bis-(2-chlor-ethyl)-(2-phenyl-ethyl)-amin (5,6 g, 20 mmol). Ausbeute: 5,5 g (63%); braunes Öl; MS: 432,5 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenyl-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenyl-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (3,0 g, 6,9 mmol), gelöst in THF : Methanol 3 : 1 und 10 N NaOH (40 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 83 skizziert aufbereitet. Ausbeute: 2,0 g (72%); von Weiß abweichendes Pulver; Fp. 208°C; MS: 404,5 (M + H)+.
  • Ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenyl-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure (1,5 g, 3,7 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert folgend, wurden 900 mg 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenyl-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid als ein von Weiß abweichender Feststoff isoliert. Ausbeute: 58%; Fp. 205°C (HCl); MS: 419,4 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 3H), 2,8 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 7,22–7,8 (m, 9H), 10,6 (s, 1H), 11,2 (bs, 1H).
  • Beispiel 104
  • 4-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(4-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • 4-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(4-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(n-Butoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (2,5 g, 10 mmol) und Bis-(2-chlorethyl)-(4-methoxy-benzyl)-amin (3,0 g, 10 mmol). Ausbeute: 3,5 g (71%); niedrig schmelzender Feststoff; MS: 490,5 (M + H)+.
  • 4-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(4-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 4-(4-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(4-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (3,0 g, 6,1 mmol), gelöst in Methanol (30 ml), 10 N Natriumhydroxid (10 ml), Tetrahydrofuran (20 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 83 skizziert aufbereitet. Ausbeute: 1,5 g (53%); weißer Feststoff; Fp. 207°C; MS: 462,5 (M + H)+.
  • Ausgehend von 4-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(4-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure (1,0 g, 2,1 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert folgend, wurden 1,2 g 4-(4-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(4-methoxy-benzyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid als weißer Feststoff isoliert; Fp. 173°C (HCl); Ausbeute: 800 mg, 77%; MS: 477,5 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 4,1 (t, 2H), 4,3 (m, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 9,4 (bs, 1H), 10,9 (bs, 1H).
  • Beispiel 105
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenoxy-propyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • 2[(2-Hydroxy-ethyl)-(3-phenoxy-propyl)-amino]-ethanol wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von Diethanolamin (15,8 g, 151 mmol) und 3-Phenoxypropylbromid (21,5 g, 100 mmol). Ausbeute: 21,31 g (95%); gelbes Öl; MS: 238,1 (M + H)+.
  • Bis-(2-chlorethyl)-3-(phenoxy-propyl)-amin wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von 2-[(2-Hydroxy-ethyl)-(3-phenoxy-propyl)-amino]- ethanol (20,0 g, 84 mmol). Ausbeute: 24,0 g (91%); braunes Öl; MS: 277,8 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenoxy-propyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurden gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (5,2 g, 20 mmol) und Bis-(2-chlor-ethyl)-(3-phenoxy-propyl)-amin (7,0 g, 22 mmol). Ausbeute: 6,5 g (70%): braunes Öl; MS: 462,5 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenoxy-propyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenoxy-propyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (4,2 g, 9,1 mmol), gelöst in THF : Methanol 3 : 1 und 10 N NaOH (40 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 83 skizziert aufbereitet. Ausbeute: 3,0 g (75%); von Weiß abweichendes Pulver; Fp. 195°C; MS: 434,5 (M + H)+.
  • Ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenoxy-propyl)-piperidin-4-carbonsäure (2,5 g, 5,77 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert folgend, wurden 1,2 g 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenoxy-propyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydraxyamid als ein von Weiß abweichender Feststoff isoliert. Ausbeute: 46%; Fp. 101°C; MS: 448,5 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,18 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,6–2,73 (m, 2H), 3,0–3,06 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,01 (t, 2H), 6,9–7,7 (m, 9H), 9,33 (bs, 1H), 10,28 (bs, 1H).
  • Beispiel 106
  • 4-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenoxy-propyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • 4-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenoxy-propyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Butoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (3,0 g, 10 mmol) und Bis-(2-chlor-ethyl)-(3-phenoxy-propyl)-amin (3,0 g, 11 mmol). Ausbeute 4,5 g (89%); braunes Öl; MS: 504,6 (M + H)+.
  • 4-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenoxy-propyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 4-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenoxy-propyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (4,0 g, 7,9 mmol), gelöst in THF : Methanol 3 : 1 und 10 N NaOH (40 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 83 skizziert aufbereitet. Ausbeute: 3,0 g (79%); von Weiß abweichendes Pulver; Fp. 191°C; MS: 476,5 (M + H)+. Ausgehend von 4-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenoxy-propyl)-piperidin-4-carbonsäure (700 mg, 1,4 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert folgend, wurden 300 mg 4-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(3-phenoxy-propyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid als ein von Weiß abweichender Feststoff isoliert. Ausbeute: 43%; Fp. 84°C; MS: 491,5 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,9 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,6–2,73 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,40 (m, 6H), 3,97 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,9–7,7 (m, 9H), 10,7 (bs, 1H), 11,28 (bs, 1H).
  • Beispiel 107
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenoxy-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • 2-[(2-Hydroxy-ethyl)-(2-phenoxy-ethyl)-amino]-ethanol wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von Diethanolamin (15,0 g, 150) und 2-Chlorphenetol (15,6 g, 100 mmol). Ausbeute: 18 g, (80%); farbloses Öl; MS: 226 (M + H)+.
  • Bis-(2-chlorethyl)-2-(phenoxy-ethyl)-amin wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von 2-[(2-Hydroxy-ethyl)-(2-phenoxy-ethyl)-amino]-ethanol (20,0 g, 88,8 mmol). Ausbeute: 25 g (94%); braunes Öl; MS: 263,1 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenoxy-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (5,0 g, 20 mmol) und Bis-(2-chlorethyl)-(2-phenoxy-ethyl)-amin (6,0 g, 20 mmol). Ausbeute: 5,8 g (64%); braunes Öl; MS: 448,5 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenoxy-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenyl-ethoxy)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (5,0 g, 11,1 mmol), gelöst in THF : Methanol 3 : 1 und 10 N NaOH (40 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 83 skizziert aufbereitet. Ausbeute: 3,0 g, (63%); von Weiß abweichendes Pulver; Fp. 235°C; MS: 420,5 (M + H)+.
  • Ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenoxy-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure (2,5 g, 5,9 mmol) und dem Verfah ren wie in Beispiel 83 skizziert folgend, wurden 1,3 g 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenoxy-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid als ein von Weiß abweichender Feststoff isoliert.
    Ausbeute: 50%; Fp. 168–172°C (HCl); MS: 435,4 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 3,5 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,4 (m, 2H), 6,9–7,8 (m, 9H), 9,3 (s, 1H), 10,2 (bs, 1H), 11,3 (s, 1H).
  • Beispiel 108
  • 4-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenoxy-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • 4-(4-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenoxy-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxybenzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (2,5 g, 10 mmol) und Bis-(2-chlor-ethyl)-(2-phenoxy-ethyl)-amin (2,98 g, 10 mmol). Ausbeute: 3,0 g (69%); braunes Öl; MS: 490,6 (M + H)+.
  • 4-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenoxy-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 4-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenyl-ethoxy)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (2,5 g, 5,76 mmol), gelöst in THF : Methanol 3 : 1 und 10 N NaOH (40 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 83 skizziert aufbereitet. Ausbeute: 1,5 g (56%); von Weiß abweichendes Pulver; Fp. 204°C; MS: 462,5 (M + H)+.
  • Ausgehend von 4-(4-n-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenoxy-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure (1,0 g, 2,16 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert folgend, wurden 600 mg 4-(4-Butoxy-benzolsulfonyl)-1-(2-phenoxy-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid als ein von Weiß abweichender Feststoff isoliert. Ausbeute: 58%; Fp. 112°C (HCl); MS: 477,4 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,942 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 4H), 2,8 (m, 2H), 2,9–3,4 (m, 4H), 3,3 (m, 4H), 4,2 (t, 2H), 4,4 (m, 2H), 6,9–7,7 (m, 9H), 9,4 (s, 1H), 10,5 (bs, 1H), 11,3 (s, 1H).
  • Beispiel 109
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid
  • Bis-(2-chlor-ethyl)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-amin wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von Diethanolamin (15,0 g, 150) und 4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-benzylchlorid (5,9 g, 20 mmol). Ausbeute: 5,5 g (85%); brauner halbfester Stoff; MS: 323 (M + H)+.
  • Bis-(2-chlor-ethyl)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-amin wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von 2-[(2-Hydroxy-ethyl)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-amin (3,22 g, 10 mmol). Ausbeute: 4,0 g (92%); brauner halbfester Stoff; MS: 361,1 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-piperidin-4-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert hergestellt, ausgehend von 4-(Methoxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (5,0 g, 20 mmol) und Bis-(2-chlor-ethyl)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-amin (8,6 g, 20 mmol). Ausbeute: 6,0 g (55%); braunes Öl; MS: 545,7 (M + H)+.
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-piperidin-4-carbonsäure wurde hergestellt, ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-piperidin-4-carbonsäure-ethylester (5,4 g, 10 mmol), gelöst in THF : Methanol 3 : 1 und 10 N NaOH (40 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 83 skizziert aufbereitet. Ausbeute: 4,0 g (77%); von Weiß abweichendes Pulver; Fp. 174°C; MS: 517,6 (M + H)+.
  • Ausgehend von 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-piperidin-4-carbonsäure (3,5 g, 6,78 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 83 skizziert folgend, wurden 1,8 g 4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-piperidin-4-carbonsäure-hydroxyamid als ein blassgelber Feststoff isoliert. Ausbeute: 49%; Fp. 114°C (HCl); MS: 532 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,4–1,6 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 6,9–7,8 (m, 8H), 9,1 (s, 1H), 10,8 (bs, 1H).
  • Beispiel 110
  • N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-propionamid
  • Schritt A: Kopplung von 2-Brom-propionsäure an Hydroxylamin-Harz
  • 4-O-Methylhydroxylamin-phenoxymethyl-copoly(styrol-1%-divinylbenzol)-harz1 (2 g, 1,1 mäq/g) wurden in ein Peptid-Synthesegefäß (Chemglass Inc. Part Nummer CG-1866) platziert und in DMF (20 ml) suspendiert. 2-Brompropionsäure (0,6 ml, 3,0 äq.) 1-hydroxybenzotriazolhydrat (HBOt, 1,8 g, 6,0 äq.) und 1,3-Diisopropylcarbodiimid (DIC, 1,4 ml, 4,0 äq.) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 2–16 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DMF (3 × 20 ml) gewaschen. Eine Probe Harz wurde entfernt und dem Kaiser-Test unterworfen. Falls der Test die Anwesenheit von freiem Amin (Harz wurde blau) zeigte, wurde die oben beschriebene Kopplung wiederholt, ansonsten wurde das Harz mit DCM (3 × 20 ml), MeOH (2 × 20 ml) und DCM (2 × 20 ml) gewaschen. (Eine Wäsche besteht aus Zugabe des Lösungsmittels und Agitation entweder durch Stickstoff-Perlen oder Schütteln auf dem Orbitalschüttler für 1–5 Minuten, dann Filtration unter Vakuum). Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Eine Probe Harz (5–20 mg) wurde Spaltung mit DCM (0,5 ml) und TFA (0,5 ml) für 1 Stunde bei Raumtemperatur unterworfen. Die Umsetzung wurde filtriert und das Harz wurde mit DCM (1 × 1 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Wäsche wurden vereinigt und in vacuo auf einem Savant SpeedVac Plus konzentriert. Methanol (1 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde konzentriert. Das Produkt wurde dann durch 1H NMR (DMSO-d6): δ 4,54 (q, 1H), 1,83 (d, 3H) gekennzeichnet.
  • Schritt B: Ersetzen von Bromid mit 4-Methoxybenzolthiol
  • Das in Schritt A hergestellte N-Hydroxy-2-brom-propionamidharz (0,35 g, 1,1 mäq/g) wurde in eine 20 ml Szintillationsviale platziert und in THF (2 ml) suspendiert. 4-Methoxybenzolthiol (0,23 ml, 5,0 äq.), Natriumiodid (288 mg, 5,0 äq.) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 0,17 ml, 3,0 äq.) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 12–16 Stunden geschüttelt. Das Umsetzungsgemisch wurde in ein Polypropylen-Spritzengehäuse, ausgestattet mit einer Polypropylen-Fritte gegossen, filtriert und mit DMF (2 × 2 ml), DMF : Wasser 9 : 1 (2 × 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2 × 2 ml) und DCM (2 × 2 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt C: Oxidation von Sulfid zu Sulfoxid
  • N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfanyl)-propionamidharz, hergestellt in Schritt B (175 mg, 1,1 mäq/g) wurde in DCM (3,0 ml) suspendiert und 70% tert.-Butylhydroperoxid (1,0 ml) und Benzol sulfonsäure (50 mg) wurden zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 12–24 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DCM (2 × 2 ml), DMF (2 × 2 ml), MeOH (2 × 2 ml) und DCM (2 × 2 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt D: Oxidation von Sulfid zu Sulfon
  • N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfanyl)-propionamidharz, hergestellt in Schritt B (175 mg, 1,1 mäq/g) wurde in DCM (3,0 ml) suspendiert und mCPBA (180 mg) wurde zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 12–24 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DCM (2 × 2 ml), DMF (2 × 2 ml), MeOH (2 × 2 ml) und DCM (2 × 2 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt E: Spaltung von N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-propionamid von Harz
  • Das in Schritt D hergestellte N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-propionamidharz (73 mg, 1,2 mäq/g) wurde in DCM (1,0 ml) suspendiert und TFA (1,0 ml) wurde zugegeben. Die Umsetzung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und das Harz wurde mit DCM (2 × 1 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Wäsche wurden vereinigt und auf einem Savant SpeedVac Plus zu Trockenheit konzentriert. Methanol (1 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde konzentriert.
    84% bei 215 nm; 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,75 (brs, 1H), 7,95 (brs, 1H), 7,71 (dd, 2H), 7,16 (dd, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (q, 1H), 1,26 (d, 3H).
  • Die Hydroxamsäuren von Beispielen 111–113 werden unter Verwendung von passenden Ausgangsmaterialien und Folgen der Schritte in Beispiel 110 synthetisiert.
  • Beispiel 111
  • N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfanyl)-propionamid; 72% bei 215 nm.
  • N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfinyl)-propionamid; 76% bei 215 nm; 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,90 & 10,60 (brs, 1H), 7,95 (brs, 1H), 7,61 & 7,52 (dd, 2H), 7,15 & 7,10 (dd, 2H), 3,83 & 3,82 (s, 3H), 3,42 & 3,28 (q, 1H), 1,23 & 0,97 (d, 3H).
  • Beispiel 112
  • N-Hydroxy-2-(3-methyl-butan-1-sulfanyl)-propionamid; 74% bei 215 nm.
  • N-hydroxy-2-(3-methyl-butan-1-sulfinyl)-propionamid; 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,8 (brs, 1H), 7,95 (brs, 1H), 3,45 & 3,31 (q, 1H), 2,71–2,50 (m, 2H), 1,71–1,46 (m, 3H), 1,33 & 1,25 (d, 3H), 0,94–0,82 (m, 6H).
  • Beispiel 113
  • N-Hydroxy-2-(3-methyl-butan-1-sulfonyl)-propionamid; 84% bei 215 nm.
  • Beispiel 114
  • N-Hydroxy-3-methyl-2-(naphthalin-2-ylsulfanyl)-butyramid
  • Schritt A: Kopplung von 2-Brom-3-methyl-buttersäure an Hydroxylaminharz.
  • 4-O-Methylhydroxylamin-phenoxymethyl-copoly(styrol-1%-divinylbenzol)-harz1 (5 g, 1,1 mäq/g) wurde in ein Peptid-Synthesegefäß platziert und in DMF (40 ml) suspendiert. 2-Brom-3-methyl-buttersäure (9,96 g, 10,0 äq.) und DIC (9,04 ml, 10,5 äq.) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 2–16 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DMF (3 × 20 ml) gewaschen. Eine Probe Harz wurde entfernt und dem Kaiser-Test unterworfen. Falls der Test die Anwesenheit von freiem Amin (Harz wurde blau) zeigte, wurde die oben beschriebene Kopplung wiederholt, ansonsten wurde das Harz mit DCM (3 × 20 ml), MeOH (2 × 20 ml) und DCM (2 × 20 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt B: Ersetzen von Bromid mit 2-Naphthalinthiol
  • Das in Schritt A hergestellte 2-Brom-hydroxymatharz (0,15 g, 1,1 mäq/g) wurde in eine 20 ml Szintillationsviale platziert und in THF (2 ml) suspendiert. 2-Naphthalinthiol (138 mg, 5,0 äq.), Natriumiodid (129 mg, 5,0 äq.) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec- 7-en (DBU, 0,078 ml, 3,0 äq.) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 12–16 Stunden geschüttelt. Das Umsetzungsgemisch wurde in ein Polypropylen-Spritzengehäuse, ausgestattet mit einer Polypropylen-Fritte gegossen, filtriert und mit DMF (2 × 2 ml), DMF : Wasser 9 : 1 (2 × 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2 × 2 ml) und DCM (2 × 2 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt C: Oxidation von Sulfid zu Sulfoxid
  • 2-(2-Naphthalinsulfanyl)-N-hydroxypropionamid-Harz, hergestellt in Schritt B (175 mg, 1,1 mäq/g) wurde in DCM (3,0 ml) suspendiert und 70% tert.-Butylhydroperoxid (1,0 ml) und Benzolsulfonsäure (50 mg) wurden zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 12–24 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DCM (2 × 2 ml), DMF (2 × 2 ml), MeOH (2 × 2 ml) und DCM (2 × 2 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt D: Oxidation von Sulfid zu Sulfon
  • 2-(2-Naphthalinsulfanyl)-N-hydroxypropionamidharz, hergestellt in Schritt B (175 mg, 1,1 mäq/g) wurde in DCM (3,0 ml) suspendiert und mCPBA (180 mg) wurde zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 12–24 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DCM (2 × 2 ml), DMF (2 × 2 ml), MeOH (2 × 2 ml) und DCM (2 × 2 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt E: Spaltung von N-Hydroxy-3-methyl-2-(naphthalin-2-ylsulfanyl)-butyramid von Harz
  • Das in Schritt B hergestellte 2-(2-Naphthalinsulfanyl)-N-hydroxypropionamidharz (73 mg, 1,2 mäq/g) wurde in DCM (1,0 ml) suspendiert und TFA (1,0 ml) wurde zugegeben. Die Umsetzung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und das Harz wurde mit DCM (2 × 1 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Wäsche wurden vereinigt und auf einem Savant SpeedVac Plus zu Trockenheit konzentriert. Methanol (1 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde konzentriert.
    83% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 276 (M + H)+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,7 (brs, 1H), 7,91 (brs, 1H), 7,91–7,81 (m, 4H), 7,55–7,45 (m, 3H), 3,41 (d, 1H), 2,09–1,97 (m, 1H), 1,05 (d, 3H), 0,97 (d, 3H).
  • Die Hydroxamsäuren von Beispielen 115–118 werden unter Verwendung der passenden Ausgangsmaterialien und Folgen der Schritte in Beispiel 114 synthetisiert:
  • Beispiel 115
  • N-Hydroxy-3-methyl-2-(naphthalin-2-ylsulfinyl)-butyramid; 67% bei 215 nm.
  • Beispiel 116
  • N-Hydroxy-3-methyl-2-(naphthalin-2-ylsulfonyl)-butyramid; 97% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 308 (M + H)+.
  • Beispiel 117
  • N-Hydroxy-3-methyl-2-phenethylsulfinyl-butyramid; 93% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 254 (M + H)+.
  • Beispiel 118
  • N-Hydroxy-3-methyl-2-phenethylsulfonyl-butyramid; 97% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 286 (M + H)+.
  • Beispiel 119
  • (1-Hydroxycarbamoyl-propan-1-sulfanyl)-essigsäure-methylester
  • Schritt A: Kopplung von 2-Brom-buttersäure an Hydroxylaminharz
  • 4-O-Methylhydroxylamin-phenoxymethyl-copoly(styrol-1%-divinylbenzol)-harze (5 g, 1,1 mäq/g) wurde in ein Peptid-Synthesegefäß platziert und in DMF (40 ml) suspendiert. 2-Brombutter-säure (3,0 g, 3,0 äq.), HOBt (4,86 g, 6,0 äq.) und DIC (3,75 ml, 4,0 äq.) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 2–16 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DMF (3 × 20 ml.) gewaschen. Eine Probe Harz wurde entfernt und dem Kaiser-Test unterworfen. Falls der Test die Anwesenheit von freiem Amin (Harz wurde blau) zeigte, wurde die oben beschriebene Kopplung wiederholt, ansonsten wurde das Harz mit DCM (3 × 20 ml), MeOH (2 × 20 ml) und DCM (2 × 20 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtempera tur getrocknet.
  • Schritt B: Ersetzen von Bromid mit Methylthioglycolat
  • Das in Schritt A hergestellte 2-Brom-hydroxamatharz (0,45 g, 1,1 mäq/g) wurde in eine 20 ml Szintillationsviale platziert und in THF (2 ml) suspendiert. Methylthioglycolat (286 mg, 5,0 äq.), Natriumiodid (404 mg, 5,0 äq.) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 0,24 ml, 3,0 äq.) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde dann bei Raumtemperatur für 12–16 Stunden geschüttelt. Das Umsetzungsgemisch wurde in ein Polypropylen-Spritzengehäuse, ausgestattet mit einer Polypropylen-Fritte gegossen, filtriert und mit DMF (2 × 2 ml), DMF : Wasser 9 : 1 (2 × 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2 × 2 ml) und DCM (2 × 2 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt C: Oxidation von Sulfid zu Sulfoxid
  • (1-Hydroxycarbamoyl-propan-1-sulfanyl)-essigsäure-methylesterharz, hergestellt in Schritt B (150 mg, 1,1 mäq/g) wurde in DCM (3,0 ml) suspendiert und 70% tert.-Butylhydroperoxid (1,0 ml) und Benzolsulfonsäure (50 mg) wurden zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 12–24 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DCM (2 × 2 ml), DMF (2 × 2 ml), MeOH (2 × 2 ml) und DCM (2 × 2 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt D: Oxidation von Sulfid zu Sulfon
  • (1-Hydroxycarbamoyl-propan-1-sulfanyl)-essigsäure-methylesterharz, hergestellt in Schritt B (150 mg, 1,1 mäq/g) wurde in DCM (3,0 ml) suspendiert und mCPBA (180 mg) wurde zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 12–24 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DCM (2 × 2 ml), DMF (2 × 2 ml), MeOH (2 × 2 ml) und DCM (2 × 2 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt E: Spaltung von (1-Hydroxycarbamoyl-propan-1-sulfanyl)-essigsäure-methylester vom Harz
  • Das in Schritt B hergestellte (1-Hydroxycarbamoyl-propan-1-sulfanyl)-essigsäure-methylesterharz (150 mg, 1,2 mäq/g) wurde in DCM (1,0 ml) suspendiert und TFA (1,0 ml) wurde zugegeben. Die Umsetzung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und das Harz wurde mit DCM (2 × 1 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Wäsche wurden vereinigt und auf einem Savant SpeedVac Plus zu Trockenheit konzentriert. Methanol (1 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde konzentriert. LCMS (API-Elektrospray) m/z 228 (M + Na)+.
  • Die Hydroxamsäuren von Beispielen 120–124 werden unter Verwendung von passenden Ausgangsmaterialien und Folgen der Schritte in Beispiel 119 synthetisiert.
  • Beispiel 120
  • (1-Hydroxycarbamoyl-propan-1-sulfonyl)-essigsäure-hydroxyamid; LCMS (API-Elektrospray) m/z 224 (M + H)+.
  • Beispiel 121
  • (1-Hydroxycarbamoyl-propan-1-sulfinyl)-essigsäure-hydroxyamid; 100% bei 220 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 240 (M + H)+.
  • Beispiel 122
  • (1-Hydroxycarbamoyl-propan-1-sulfanyl)-propionsäure-hydroxyamid
  • 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,7 (brs, 1H), 4,03 (t, 2H), 2,95 (q, 1H), 2,75–2,70 (m, 1H), 2,60–2,54 (m, 1H), 1,74–1,66 (m, 2H), 1,58–1,50 (m, 4H), 1,32 (Sextett, 2H), 0,88 (t, 3H), 0,85 (t, 3H); LCMS (API-Elektrospray) m/z 264 (M + H)+.
  • Beispiel 123
  • (1-Hydroxycarbamoyl-propan-1-sulfinyl)-propionsäure-hydroxyamid
  • 83% bei 220 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 280 (M + H)+.
  • Beispiel 124
  • (1-Hydroxycarbamoyl-propan-1-sulfonyl)-propionsäure-hydroxyamid
  • 100% bei 220 nm;
  • Beispiel 125
  • 2-(4-Hydroxybenzolsulfanyl)-N-hydroxy-3-phenyl-propionamid
  • Schritt A: Kopplung von 2-Brom-3-phenyl-propionsäure an Hydroxylaminharz
  • 4-O-Methylhydroxylamin-phenoxymethyl-copoly(styrol-1%-divinylbenzol)-harz1 (5 g, 1,2 mäq/g) wurde in ein Peptid-Synthesegefäß platziert und in DMF (40 ml) suspendiert. 2-Brom-3-phenyl-propionsäure (3,5 g, 3,0 äq.), HOBt (4,4 g, 6,0 äq.) und DIC (3,4 ml, 4,0 äq.) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 2–16 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DMF (3 × 20 ml) gewaschen. Eine Probe Harz wurde entfernt und dem Kaiser-Test unterworfen. Falls der Test die Anwesenheit von freiem Amin (Harz wurde blau) zeigte, wurde die oben beschriebene Kopplung wiederholt, ansonsten wurde das Harz mit DCM (3 × 20 ml), MeOH (2 × 20 ml) und DCM (2 × 20 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt B: Ersetzen von Bromid mit 4-Hydroxythiophenol
  • Das in Schritt A hergestellte 2-Brom-hydroxymatharz (0,33 g, 1,2 mäq/g) wurde in eine 20 ml Szintillationsviale platziert und in THF (2 ml) suspendiert. 4-Hydroxythiophenol (250 mg, 5,0 äq.), Natriumiodid (297 mg, 5,0 äq.) und 1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]undec-7-en (DBU, 0,18 ml, 3,0 äq.) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 12–16 Stunden geschüttelt. Das Umsetzungsgemisch wurde in ein Polypropylen-Spritzengehäuse, ausgestattet mit einer Polypropylen-Fritte gegossen, filtriert und mit DMF (2 × 2 ml), DMF : Wasser 9 : 1 (2 × 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2 × 2 ml) und DCM (2 × 2 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt C: Oxidation von Sulfid zu Sulfoxid
  • 2-(4-Hydroxybenzolsulfanyl)-N-hydroxy-3-phenyl-propionamidharz, hergestellt in Schritt B (110 mg, 1,1 mäq/g) wurde in DCM (3,0 ml) suspendiert und 70% tert.-Butylhydroperoxid (0,73 ml) und Benzolsulfonsäure (36 mg) wurden zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 12–24 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DCM (2 × 2 ml), DMF (2 × 2 ml), MeOH (2 × 2 ml) und DCM (2 × 2 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt D: Oxidation von Sulfid zu Sulfon
  • 2-(4-Hydroxybenzolsulfanyl)-N-hydroxy-3-phenyl-propionamidharz, hergestellt in Schritt B (110 mg, 1,1 mäq/g) wurde in DCM (3,0 ml) suspendiert und mCPBA (132 mg) wurde zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 12–24 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DCM (2 × 2 ml), DMF (2 × 2 ml), MeOH (2 × 2 ml) und DCM (2 × 2 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt E: Spaltung von 2-(4-Hydroxybenzolsulfanyl)-N-hydroxy-3-phenyl-propionamid vom Harz
  • Das in Schritt B hergestellte 2-(4-Hydroxybenzolsulfanyl)-N-hydroxy-3-phenyl-propionamidharz (110 mg, 1,2 mäq/g) wurde in DCM (1,0 ml) suspendiert und TFA (1,0 ml) wurde zugegeben. Die Umsetzung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und das Harz wurde mit DCM (2 × 1 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Wäsche wurden vereinigt und auf einem Savant SpeedVac Plus zu Trockenheit konzentriert. Methanol (1 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde konzentriert. 84% bei 215 nm; 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,41 (brs, 1H), 7,95 (brs, 1H), 7,30–7,15 (m, 5H), 7,10 (dd, 2H), 6,75 (dd, 2H), 3,53 (q, 1H), 3,05 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H).
  • Die Hydroxamsäuren von Beispiel 126–130 werden unter Verwendung von passenden Ausgangsmaterialien und Folgen der Schritte in Beispiel 125 synthetisiert.
  • Beispiel 126
  • 2-(4-Hydroxybenzolsulfonyl)-N-hydroxy-3-phenyl-propionamid; 73% bei 215 nm;
  • Beispiel 127
  • 2-(4-Hydroxybenzolsulfonyl)-N-hydroxy-3-phenyl-propionamid; 77% bei 215 nm; 1H NMR (DMSO d-6) δ 10,50 (brs, 1H), 7,95 (brs, 1H), 7,68–7,57 (m, 2H), 7,28–7,17 (m, 3H), 7,08–7,98 (m, 2H), 6,95–6,87 (m, 2H), 3,96 (t, 1H), 3,02 (d, 2H).
  • Beispiel 128
  • 2-(4-Acetylamino-benzolsulfanyl)-N-hydroxy-3-phenyl-propion amid; 86% bei 215 nm; 1H NMR (DMSO d-6) δ 10,50 (brs, 1H), 10,03 (brs, 1H), 8,13 (brs, 1H), 7,56–7,12 (m, 9H), 3,67 (q, 1H), 3,08 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 2,04 (s, 3H).
  • Beispiel 129
  • 2-(4-Acetylamino-benzolsulfinyl)-N-hydroxy-3-phenyl-propionamid; 73% bei 215 nm.
  • Beispiel 130
  • 2-(4-Acetylamino-benzolsulfonyl)-N-hydroxy-3-phenyl-propionamid; 95% bei 215 nm;
  • Beispiel 131
  • 4-Hydroxycarbamoyl-4-(4-methansulfanyl-phenylsulfanyl)-buttersäure-methylester
  • Schritt A: Kopplung von 2-Brom-5-methyl-glutarsäure an Hydroxylaminharz
  • 4-O-Methylhydroxylamin-phenoxymethyl-copoly(styrol-1%-divinylbenzol)-harze (4,5 g, 1,2 mäq/g) wurde in ein Peptid-Synthesegefäß platziert und in DMF (40 ml) suspendiert. S-2-Brom-5-methylglutarat (3,87 g, 3,0 äq.), HOBt (4,4 g, 6,0 äq.) und DIC (3,4 ml, 4,0 äq.) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 2–16 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DMF (3 × 20 ml) gewaschen. Eine Probe Harz wurde entfernt und dem Kaiser-Test unterworfen. Falls der Test die Anwesenheit von freiem Amin (Harz wurde blau) zeigte, wurde die oben beschriebene Kopplung wiederholt, ansonsten wurde das Harz mit DCM (3 × 20 ml), MeOH (2 × 20 ml) und DCM (2 × 20 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt B: Ersetzen von Bromid mit 4-Hydroxythiophenol
  • Das in Schritt A hergestellte 2-Brom-hydroxymatharz (0,22 g, 1,2 mäq/g) wurde in eine 20 ml Szintillationsviale platziert und in THF (2 ml) suspendiert. 4-(Methylthio)thiophenol (206 mg, 5,0 äq.), Natriumiodid (197 mg, 5,0 äq.) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 0,12 ml, 3,0 äq.) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 12–16 Stunden geschüttelt. Das Umsetzungsgemisch wurde in ein Polypropylen-Spritzen gehäuse, ausgestattet mit einer Polypropylen-Fritte gegossen, filtriert und mit DMF (2 × 2 ml), DMF : Wasser 9 : 1 (2 × 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2 × 2 ml) und DCM (2 × 2 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt C: Oxidation von Sulfid zu Sulfoxid
  • 4-Hydroxycarbamoyl-4-(4-methansulfanyl)-phenylsulfanyl)-buttersäure-methylesterharz, hergestellt in Schritt B (73 mg, 1,1 mäq/g) wurde in DCM (1,5 ml) suspendiert und 70% tert.-Butylhydroperoxid (0,49 ml) und Benzolsulfonsäure (24 mg) wurden zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 12–24 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DCM (2 × 2 ml), DMF (2 × 2 ml), MeOH (2 × 2 ml) und DCM (2 × 2 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt D: Oxidation von Sulfid zu Sulfon
  • 4-Hydroxycarbamoyl-4-(4-methansulfanyl-phenylsulfanyl)-buttersäure-methylesterharz, hergestellt in Schritt B (73 mg, 1,1 mäq/g) wurde in DCM (1,5 ml) suspendiert und mCPBA (87 mg) wurde zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 12–24 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DCM (2 × 2 ml), DMF (2 × 2 ml), MeOH (2 × 2 ml) und DCM (2 × 2 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt E: Spaltung von 4-Hydroxycarbamoyl-4-(4-methansulfanyl)-phenylsulfanyl)-buttersäure-methylester vom Harz
  • Das in Schritt B hergestellte 4-Hydroxycarbamoyl-4-(4-methansulfanyl)-phenylsulfanyl)-buttersäure-methylesterharz (73 mg, 1,2 mäq/g) wurde in DCM (1,0 ml) suspendiert und TFA (1,0 ml) wurde zugegeben. Die Umsetzung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und das Harz wurde mit DCM (2 × 1 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Wäsche wurden vereinigt und auf einem Savant SpeedVac Plus zu Trockenheit konzentriert. Methanol (1 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde konzentriert; 77% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 316 (M + H)+.
  • Die Hydroxamsäuren von Beispielen 132–139 werden unter Ver wendung von passenden Ausgangsmaterialien und Folgen der Schritte in Beispiel 131 synthetisiert.
  • Beispiel 132
  • 4-Hydroxycarbamoyl-4-(4-methansulfinyl-phenylsulfinyl)-buttersäure-hydroxyamid; 79% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 348 (M + H)+.
  • Beispiel 133
  • 4-Hydroxycarbamoyl-4-(4-methansulfonyl-phenylsulfonyl)-buttersäure-hydroxyamid; 78% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 380 (M + H)+.
  • Beispiel 134
  • 4-Hydroxycarbamoyl-4-(4-brom-benzolsulfanyl)-buttersäure-hydroxyamid; 93% bei 215 nm.
  • Beispiel 135
  • 4-Hydroxycarbamoyl-4-(4-brom-benzolsulfinyl)-buttersäure-hydroxyamid; 80% bei 215 nm.
  • Beispiel 136
  • 4-Hydroxycarbamoyl-4-(4-brom-benzolsulfonyl)-buttersäure-hydroxyamid; 77% bei 215 nm.
  • Beispiel 137
  • 4-Hydroxycarbamoyl-4-(2-trifluormethyl-benzolsulfanyl)-buttersäure-hydroxyamid; 93% bei 215 nm.
  • Beispiel 138
  • 4-Hydroxycarbamoyl-4-(2-trifluormethyl-benzolsulfanyl)-buttersäure-hydroxyamid; 72% bei 215 nm.
  • Beispiel 139
  • 4-Hydroxycarbamoyl-4-(2-trifluormethyl-benzolsulfanyl)-buttersäure-hydroxyamid; 90% bei 215 nm.
  • Beispiel 140
  • 2-(3-Methoxy-benzolsulfanyl)decansäure-hydroxamid
  • Schritt A: Kopplung von 2-Brom-decansäure an Hydroxylaminharz
  • 4-O-Methylhydroxylamin-phenoxymethyl-copoly(styrol-1%-divinylbenzol)-harze (4,5 g, 1,2 mäq/g) wurde in ein Peptid-Synthesegefäß platziert und in DMF (40 ml) suspendiert. 2-Brom-decansäure (4,07 g, 3,0 äq.), HOBt (4,4 g, 6,0 äq.) und DIC (3,4 ml, 4,0 äq.) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 2–16 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DMF (3 × 20 ml) gewaschen. Eine Probe Harz wurde entfernt und dem Kaiser-Test unterworfen. Falls der Test die Anwesenheit von freiem Amin (Harz wurde blau) zeigte, wurde die oben beschriebene Kopplung wiederholt, ansonsten wurde das Harz mit DCM (3 × 20 ml), MeOH (2 × 20 ml) und DCM (2 × 20 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt B: Ersetzen von Bromid mit 3-methoxy-benzolthiol
  • Das in Schritt A hergestellte 2-Brom-hydroxymatharz (0,22 g, 1,2 mäq/g) wurde in eine 20 ml Szintillationsviale platziert und in THF (2 ml) suspendiert. 3-Methoxy-benzolthiol (185 mg, 5,0 äq.), Natriumiodid (197 mg, 5,0 äq.) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 0,12 ml, 3,0 äq.) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 12–16 Stunden geschüttelt. Das Umsetzungsgemisch wurde in ein Polypropylen-Spritzengehäuse, ausgestattet mit einer Polypropylen-Fritte gegossen, filtriert und mit DMF (2 × 2 ml), DMF : Wasser 9 : 1 (2 × 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2 × 2 ml) und DCM (2 × 2 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt C: Oxidation von Sulfid zu Sulfoxid
  • 2-(3-Methoxy-benzolsulfanyl)decansäure-hydroxamidharz, hergestellt in Schritt B (73 mg, 1,1 mäq/g), wurde in DCM (1,5 ml) suspendiert und 70% tert.-Butylhydroperoxid (0,49 ml) und Benzolsulfonsäure (24 mg) wurden zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 12–24 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DCM (2 × 2 ml), DMF (2 × 2 ml), MeOH (2 × 2 ml) und DCM (2 × 2 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt D: Oxidation von Sulfid zu Sulfon
  • 2-(3-Methoxy-benzolsulfanyl)decansäure-hydroxamidharz, hergestellt in Schritt B (73 mg, 1,1 mäq/g) wurde in DCM (1,5 ml) suspendiert und mCPBA (87 mg) wurde zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 12–24 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DCM (2 × 2 ml), DMF (2 × 2 ml), MeOH (2 × 2 ml) und DCM (2 × 2 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt E: Spaltung von 2-(3-Methoxy-benzolsulfanyl)decansäure-hydoxamid vom Harz
  • Das in Schritt B hergestellte 2-(3-Methoxy-benzolsulfanyl)decansäure-hydroxamidharz (73 mg, 1,2 mäq/g) wurde in DCM (1,0 ml) suspendiert und TFA (1,0 ml) wurde zugegeben. Die Umsetzung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und das Harz wurde mit DCM (2 × 1 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Wäsche wurden vereinigt und auf einem Savant SpeedVac Plus zu Trockenheit konzentriert. Methanol (1 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde konzentriert; 89% bei 215 nm.
  • Die Hydroxamsäuren von Beispielen 141–145 werden unter Verwendung von passenden Ausgangsmaterialien und Folgen der Schritte in Beispiel 140 synthetisiert.
  • Beispiel 141
  • 2-(3-Methoxy-benzolsulfinyl)decansäure-hydroxamid; 96% bei 215 nm.
  • Beispiel 142
  • 2-(3-Methoxy-benzolsulfonyl)decansäure-hydroxamid; 96% bei 215 nm.
  • Beispiel 143
  • 2-(4-Methansulfanyl-benzolsulfanyl)decansäure-hydroxamid; 85% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 342 (M + H)+.
  • Beispiel 144
  • 2-(4-Methansulfinyl-benzolsulfinyl)decansäure-hydroxamid; 86% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 374 (M + H)+.
  • Beispiel 145
  • 2-(4-Methansulfonyl-benzolsulfonyl)decansäure-hydroxamid; 92% bei 215 nm.
  • Beispiel 146
  • 3-Benzyloxy-N-hydroxy-2-(4-methansulfanyl-benzolsulfanyl)-propionamid
  • Schritt A: Kopplung von 2-Brom-3-benzyloxy-propionsäure an Hydroxylaminharz
  • 4-O-Methylhydroxylamin-phenoxymethyl-copoly(styrol-1%-divinylbenzol)-harze (4,5 g, 1,2 mäq/g) wurde in ein Peptid-Synthesegefäß platziert und in DMF (40 ml) suspendiert. S-2-Brom-3-benzyloxy-propionsäure (4,2 g, 3,0 äq.), HOBt (4,4 g, 6,0 äq.) und DIC (3,4 ml, 4,0 äq.) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 2–16 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DMF (3 × 20 ml) gewaschen. Eine Probe Harz wurde entfernt und dem Kaiser-Test unterworfen. Falls der Test die Anwesenheit von freiem Amin (Harz wurde blau) zeigte, wurde die oben beschriebene Kopplung wiederholt, ansonsten wurde das Harz mit DCM (3 × 20 ml), MeOH (2 × 20 ml) und DCM (2 × 20 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt B: Ersetzen von Bromid mit 4-(Methylthio)thiophenol
  • Das in Schritt A hergestellte 2-Brom-hydroxymatharz (0,22 g, 1,2 mäq/g) wurde in eine 20 ml Szintillationsviale platziert und in THF (2 ml) suspendiert. 4-(Methylthio)thiophenol (206 mg, 5,0 äq.), Natriumiodid (197 mg, 5,0 äq.) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 0,12 ml, 3,0 äq.) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 12–16 Stunden geschüttelt. Das Umsetzungsgemisch wurde in ein Polypropylen-Spritzengehäuse, ausgestattet mit einer Polypropylen-Fritte gegossen, filtriert und mit DMF (2 × 2 ml), DMF : Wasser 9 : 1 (2 × 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2 × 2 ml) und DCM (2 × 2 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt C: Oxidation von Sulfid zu Sulfoxid
  • 3-Benzyloxy-N-hydroxy-2-(4-methansulfanyl-benzolsulfanyl)-propionamidharz, hergestellt in Schritt B (73 mg, 1,1 mäq/g) wurde in DCM (1,5 ml) suspendiert und 70% tert.-Butylhydroperoxid (0,49 ml) und Benzolsulfonsäure (24 mg) wurden zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 12–24 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DCM (2 × 2 ml), DMF (2 × 2 ml), MeOH (2 × 2 ml) und DCM (2 × 2 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt D: Oxidation von Sulfid zu Sulfon
  • 3-Benzyloxy-N-hydroxy-2-(4-methansulfanyl-benzolsulfanyl-propionamidharz, hergestellt in Schritt B (73 mg, 1,1 mäq/g) wurde in DCM (1,5 ml) suspendiert und mCPBA (87 mg) wurde zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 12–24 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DCM (2 × 2 ml), DMF (2 × 2 ml), MeOH (2 × 2 ml) und DCM (2 × 2 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt E: Spaltung von 3-Benzyloxy-N-hydroxy-2-(4-methansulfanyl-benzolsulfanyl)-propionamid vom Harz
  • Das in Schritt B hergestellte 3-Benzyloxy-N-hydroxy-2-(4-methansulfanyl-benzolsulfanyl)propionamidharz (73 mg, 1,2 mäq/g) wurde in DCM (1,0 ml) suspendiert und TFA (1,0 ml) wurde zugegeben. Die Umsetzung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und das Harz wurde mit DCM (2 × 1 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Wäsche wurden vereinigt und auf einem Savant SpeedVac Plus zu Trockenheit konzentriert. Methanol (1 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde konzentriert; 76% bei 215 nm. LCMS (API-Elektrospray) m/z 350 (M + H)+.
  • Die Hydroxamsäuren von Beispielen 147–151 werden unter Verwendung von passenden Ausgangsmaterialien und Folgen der Schritte in Beispiel 146 synthetisiert.
  • Beispiel 147
  • 3-Benzyloxy-N-hydroxy-2-(4-methansulfinyl-benzolsulfinyl)-propionamid; 70% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 382 (M + H)+.
  • Beispiel 148
  • 3-Benzyloxy-N-hydroxy-2-(4-methansulfonyl-benzolsulfonyl)-propionamid; 63% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 414 (M + H)+.
  • Beispiel 149
  • 3-Benzyloxy-N-hydroxy-2-(2-chlor-benzylsulfanyl)-propionamid; 90% bei 215 nm.
  • Beispiel 150
  • 3-Benzyloxy-N-hydroxy-2-(2-chlor-benzylsulfinyl)-propionamid; 70% bei 215 nm.
  • Beispiel 151
  • 3-Benzyloxy-N-hydroxy-2-(2-chlor-benzylsulfonyl)-propionamid; 72% bei 215 nm.
  • Beispiel 152
  • 2-(2-Brom-benzolsulfanyl)-N-hydroxy-3-(3H-imidazol-4-yl)-propionamid
  • Schritt A: Kopplung von 2-Brom-3-(3H-imidazol-4-yl)-propionsäure an Hydroxylaminharz
  • 4-O-Methylhydroxylamin-phenoxymethyl-copoly(styrol-1%-divinylbenzol)-harze (4,5 g, 1,2 mäq/g) wurde in ein Peptid-Synthesegefäß platziert und in DMF (40 ml) suspendiert. S-2-Brom-3-(3H-imidazol-4-yl)-propionsäure (3,55 g, 3,0 äq.), HOBt (4,4 g, 6,0 äq.) und DIC (3,4 ml, 4,0 äq.) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 2–16 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DMF (3 × 20 ml) gewaschen. Eine Probe Harz wurde entfernt und dem Kaiser-Test unterworfen. Falls der Test die Anwesenheit von freiem Amin (Harz wurde blau) zeigte, wurde die oben beschriebene Kopplung wiederholt, ansonsten wurde das Harz mit DCM (3 × 20 ml), MeOH (2 × 20 ml) und DCM (2 × 20 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt B: Ersetzen von Bromid mit 2-Bromthiophenol
  • Das in Schritt A hergestellte 2-Brom-hydroxymatharz (0,22 g, 1,2 mäq/g) wurde in eine 20 ml Szintillationsviale platziert und in THF (2 ml) suspendiert. 2-Bromthiophenol (249 mg, 5,0 äq.), Natriumiodid (197 mg, 5,0 äq.) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 0,12 ml, 3,0 äq.) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 12–16 Stunden geschüttelt. Das Umsetzungsgemisch wurde in ein Polypropylen-Spritzengehäuse, ausgestattet mit einer Polypropylen-Fritte gegossen, filtriert und mit DMF (2 × 2 ml), DMF : Wasser 9 : 1 (2 × 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2 × 2 ml) und DCM (2 × 2 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt C: Oxidation von Sulfid zu Sulfoxid
  • 2-(2-Brom-benzolsulfanyl)-N-hydroxy-3-(3H-imidazol-4-yl)-propionamidharz, hergestellt in Schritt B (73 mg, 1,1 mäq/g) wurde in DCM (1,5 ml) suspendiert und 70% tert.-Butylhydroperoxid (0,49 ml) und Benzolsulfonsäure (24 mg) wurden zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 12–24 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DCM (2 × 2 ml), DMF (2 × 2 ml), MeOH (2 × 2 ml) und DCM (2 × 2 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt D: Oxidation von Sulfid zu Sulfon
  • 2-(2-Brom-benzolsulfanyl)-N-hydroxy-3-(3H-imidazol-4-yl)-propionamidharz, hergestellt in Schritt B (73 mg, 1,1 mäq/g), wurde in DCM (1,5 ml) suspendiert und mCPBA (87 mg) wurde zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 12–24 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DCM (2 × 2 ml), DMF (2 × 2 ml), MeOH (2 × 2 ml) und DCM (2 × 2 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt E: Spaltung von 2-(2-Brom-benzolsulfanyl)-N-hydroxy-3-(3H-imidazol-4-yl)-propionamid vom Harz
  • Das in Schritt B hergestellte 2-(2-Brom-benzolsulfanyl)-N-hydroxy-3-(3H-imidazol-4-yl)-propionamidharz (73 mg, 1,2 mäq/g) wurde in DCM (1,0 ml) suspendiert und TFA (1,0 ml) wurde zugegeben. Die Umsetzung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und das Harz wurde mit DCM (2 × 1 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Wäsche wurden vereinigt und auf einem Savant SpeedVac Plus zu Trockenheit konzen triert. Methanol (1 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde konzentriert; 86% bei 215 nm.
  • Die Hydroxamsäuren von Beispielen 153–154 werden unter Verwendung von passenden Ausgangsmaterialien und Folgen der Schritte in Beispiel 152 synthetisiert.
  • Beispiel 153
  • 2-(4-Brom-benzolsulfinyl)-N-hydroxy-3-(3H-imidazol-4-yl)-propionamid; 69% bei 215 nm.
  • Beispiel 154
  • 2-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N-hydroxy-3-(3H-imidazol-4-yl)-propionamid
  • Beispiel 155
  • 2-(3-Fluorphenylsulfanyl)-5-guanidino-pentansäure-hydroxyamid
  • Schritt A: Kopplung von 2-Brom-5-guanidino-pentansäure an Hydroxylaminharz
  • 4-O-Methylhydroxylamin-phenoxymethyl-copoly(styrol-1%-divinylbenzol)-harze (4,5 g, 1,2 mäq/g) wurde in ein Peptid-Synthesegefäß platziert und in DMF (40 ml) suspendiert. S-2-Brom-5-guanidino-pentansäure (3,85 g, 3,0 äq.), HOBt (4,4 g, 6,0 äq.) und DIC (3,4 ml, 4,0 äq.) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 2–16 Stunden geschüttelt, Die Umsetzung wurde filtriert und mit DMF (3 × 20 ml) gewaschen, Eine Probe Harz wurde entfernt und dem Kaiser-Test unterworfen. Falls der Test die Anwesenheit von freiem Amin (Harz wurde blau) zeigte, wurde die oben beschriebene Kopplung wiederholt, ansonsten wurde das Harz mit DCM (3 × 20 ml), MeOH (2 × 20 ml) und DCM (2 × 20 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt B: Ersetzen von Bromid mit 3-Fluorthiophenol
  • Das in Schritt A hergestellte 2-Brom-hydroxymatharz (0,22 g, 1,2 mäq/g) wurde in eine 20 ml Szintillationsviale platziert und in THF (2 ml) suspendiert. 3-Fluorthiophenol (169 mg, 5,0 äq.), Natriumiodid (197 mg, 5,0 äq.) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec- 7-en (DBU, 0,12 ml, 3,0 äq.) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 12–16 Stunden geschüttelt. Das Umsetzungsgemisch wurde in ein Polypropylen-Spritzengehäuse, ausgestattet mit einer Polypropylen-Fritte gegossen, filtriert und mit DMF (2 × 2 ml), DMF : Wasser 9 : 1 (2 × 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2 × 2 ml) und DCM (2 ×2 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt C: Oxidation von Sulfid zu Sulfoxid
  • 2-(3-Fluorphenylsulfanyl)-5-guanidino-pentansäure-hydroxyamidharz, hergestellt in Schritt B (73 mg, 1,1 mäq/g) wurde in DCM (1,5 ml) suspendiert und 70% tert.-Butylhydroperoxid (0,49 ml) und Benzolsulfonsäure (24 mg) wurden zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 12–24 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DCM (2 × 2 ml), DMF (2 × 2 ml), MeOH (2 × 2 ml) und DCM (2 × 2 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt D: Oxidation von Sulfid zu Sulfon
  • 2-(3-Fluorphenylsulfanyl)-5-guanidino-pentansäure-hydroxyamidharz, hergestellt in Schritt B (73 mg, 1,1 mäq/g), wurde in DCM (1,5 ml) suspendiert und mCPBA (87 mg) wurde zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 12–24 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DCM (2 × 2 ml), DMF (2 × 2 ml), MeOH (2 × 2 ml) und DCM (2 × 2 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt E: Spaltung von 2-(3-Fluorphenylsulfanyl)-5-guanidino-pentansäure-hydroxyamid vom Harz
  • Das in Schritt B hergestellte 2-(3-Fluorphenylsulfanyl)-5-guanidino-pentansäure-hydroxyamidharz (73 mg, 1,2 mäq/g) wurde in DCM (1,0 ml) suspendiert und TFA (1,0 ml) wurde zugegeben. Die Umsetzung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und das Harz wurde mit DCM (2 × 1 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Wäsche wurden vereinigt und auf einem Savant SpeedVac Plus zu Trockenheit konzentriert. Methanol (1 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde konzentriert; 93% bei 215 nm.
  • Die Hydroxamsäuren von Beispielen 156–159 werden unter Verwendung von passenden Ausgangsmaterialien und Folgen der Schritte in Beispiel 155 synthetisiert.
  • Beispiel 156
  • 2-(3-Fluorphenylsulfinyl)-5-guanidino-pentansäure-hydroxyamid; 80% bei 220 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z (M + H)+.
  • Beispiel 157
  • 2-(2-Bromsulfanyl)-5-guanidino-pentansäure-hydroxyamid; 92% bei 220 nm; 1H NMR (DMSO d-6) δ 10,90 (brs, 2H), 10,41 (brs, 1H), 7,95 (brs, 1H), 7,66–7,14 (m, 5H), 3,72 (q, 1H), 3,13 (q, 2H), 1,90–1,66 (m, 2H), 1,58–1,43 (2H).
  • Beispiel 158
  • 2-(2-Bromsulfinyl)-5-guanidino-pentansäure-hydroxyamid; 79% bei 220 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 379 (M + H)+.
  • Beispiel 159
  • 2-(2-Bromsulfonyl)-5-guanidino-pentansäure-hydroxyamid; 1H NMR (DMSO d-6) δ 8,03–7,45 (m, 5H), 4,52 (q, 1H), 3,16 (q, 2H), 2,07–1,90 (m, 2H), 1,66–1,59 (2H).
  • Beispiel 160
  • 2-(2,5-Dichlorbenzolsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid
  • Schritt A: Kopplung von 2-Brom-octansäure an Hydroxylaminharz
  • 4-O-Methylhydroxylamin-phenoxymethyl-copoly(styrol-1%-divinylbenzol)-harze (10,0 g, 1,2 mäq/g) wurde in ein Peptid-Synthesegefäß platziert und in DMF (80 ml) suspendiert. 2-Brom-octansäure (8,4 g, 3,0 äq.), HOBt (8,8 g, 6,0 äq.) und DIC (7,2 ml, 4,0 äq.) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 2–16 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DMF (3 × ml) gewaschen. Eine Probe Harz wurde entfernt und dem Kaiser-Test unterworfen. Falls der Test die Anwesenheit von freiem Amin (Harz wurde blau) zeigte, wurde die oben beschriebene Kopplung wiederholt, ansonsten wurde das Harz mit DCM (3 × 20 ml), MeOH (2 × 20 ml) und DCM (2 × 20 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt B: Ersetzen von Bromid mit 2,5-Dichlorthiophenol
  • Das in Schritt A hergestellte 2-Brom-hydroxymatharz (0,45 g, 1,2 mäq/g) wurde in eine 20 ml Szintillationsviale platziert und in THF (6 ml) suspendiert. 2,5-Dichlorthiophenol (483 mg, 5,0 äq.), Natriumiodid (404 mg, 5,0 äq.) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 0,24 ml, 3,0 äq.) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 12–16 Stunden geschüttelt. Das Umsetzungsgemisch wurde in ein Polypropylen-Spritzengehäuse, ausgestattet mit einer Polypropylen-Fritte gegossen, filtriert und mit DMF (2 × 2 ml), DMF : Wasser 9 : 1 (2 × 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2 × 2 ml) und DCM (2 × 2 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt C: Oxidation von Sulfid zu Sulfoxid
  • 2-(2,5-Dichlorbenzolsulfanyl)-octansäure-hydroxyamidharz, hergestellt in Schritt B (150 mg, 1,1 mäq/g) wurde in DCM (3,0 ml) suspendiert und 70% tert.-Butylhydroperoxid (1,0 ml) und Benzolsulfonsäure (50 mg) wurden zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 12–24 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DCM (2 × 2 ml), DMF (2 × 2 ml), MeOH (2 × 2 ml) und DCM (2 × 2 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt D: Oxidation von Sulfid zu Sulfon
  • 2-(2,5-Dichlorbenzolsulfanyl)-octansäure-hydroxyamidharz, hergestellt in Schritt B (150 mg, 1,1 mäq/g), wurde in DCM (3,0 ml) suspendiert und mCPBA (180 mg) wurde zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 12–24 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DCM (2 × 2 ml), DMF (2 × 2 ml), MeOH (2 × 2 ml) und DCM (2 × 2 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt E: Spaltung von 2-(2,5-Dichlorbenzolsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid vom Harz
  • Das in Schritt B hergestellte 2-(2,5-Dichlorbenzolsulfanyl)-octansäure-hydroxyamidharz (73 mg, 1,2 mäq/g) wurde in DCM (1,0 ml) suspendiert und TFA (1,0 ml) wurde zugegeben. Die Umsetzung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und das Harz wurde mit DCM (2 × 1 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Wäsche wurden vereinigt und auf einem Savant SpeedVac Plus zu Trockenheit konzentriert. Methanol (1 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde konzentriert; 92% bei 215 nm; 1H NMR (DMSO d-6) δ 10,96 (brs, 1H), 9,26 (brs, 1H), 7,93–7,76 (m, 3H), 4,07 (q, 1H), 2,04–1,85 (m, 1H), 1,78–1,64 (m, 1H), 1,32–1,09 (m, 8H), 0,81 (t, 3H).
  • Die Hydroxamsäuren von Beispielen 161–167 werden unter Verwendung von passenden Ausgangsmaterialien und. Folgen der Schritte in Beispiel 160 synthetisiert.
  • Beispiel 161
  • 2-(2,5-Dichlorbenzolsulfonyl)-octansäure-hydroxyamid; 96% bei 215 nm.
  • Beispiel 162
  • 2-(3-Methoxybenzolsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid; 86% bei 220 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 298 (M + H)+.
  • Beispiel 163
  • 2-(3-Methoxybenzolsulfinyl)-octansäure-hydroxyamid; 96% bei 220 nm.
  • Beispiel 164
  • 2-(3-Methoxybenzolsulfonyl)-octansäure-hydroxyamid; 83% bei 220 nm.
  • Beispiel 165
  • 2-(3,4-Dimethoxybenzolsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid; 87% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 328 (M + H)+.
  • Beispiel 166
  • 2-(3,4-Dimethoxybenzolsulfinyl)-octansäure-hydroxyamid; 90% bei 215 nm.
  • Beispiel 167
  • 2-(3,4-Dimethoxybenzolsulfonyl)-octansäure-hydroxyamid; 87% bei 215 nm.
  • Die Hydroxamsäureverbindungen von Beispielen 168–198 werden unter Verwendung der passenden Ausgangsmaterialien und Folgen der Schritte in Beispiel 160 hergestellt. Die Rohprodukte werden in DMSO : Methanol (1 : 1, 2 ml) gelöst und durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung der unten beschriebenen Bedingungen gereinigt: Säule: ODS-A, 20 mm × 50 mm, 5 μm Partikelgröße (YMC, Inc. Wilmington, North Carolina),
    Figure 01300001
    Fließgeschwindigkeit: 15 ml/Min.
  • Beispiel 168
  • 2-(2-Benzimidazol-2-ylsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid; 81% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 308 (M + H)+.
  • Beispiel 169
  • 2-(2-Benzooxazol-2-ylsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid; 72% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 309 (M + H)+.
  • Beispiel 170
  • 2-(2-Benzothiazol-2-ylsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid; 72% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 325 (M + H)+.
  • Beispiel 171
  • 2-(2-Pyridin-2-sulfanyl)-octansäure-hydroxyamid; 76% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 269 (M + H)+.
  • Beispiel 172
  • 2-(4-Phenyl-thiazol-2-sulfanyl)-octansäure-hydroxyamid 97% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 336 (M + H)+.
  • Beispiel 173
  • 2-(2-Pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid; 84% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 297 (M + H)+.
  • Beispiel 174
  • 2-(2-Phenyl-5H-tetrazol-5-ylsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid; 67% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 338 (M + H)+.
  • Beispiel 175
  • 2-(2-Pyrazin-2-yl-ethylsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid; 98% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 298 (M + H)+.
  • Beispiel 176
  • 2-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid; 66% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 274 (M + H)+.
  • Beispiel 177
  • 2-(2-Benzimidazol-2-ylsulfinyl)-octansäure-hydroxyamid; 81% bei 215 nm.
  • Beispiel 178
  • 2-(2-Pyridin-2-sulfinyl)-octansäure-hydroxyamid; 76% bei 215 nm.
  • Beispiel 179
  • 2-(4-Phenyl-thiazol-2-sulfinyl)-octansäure-hydroxyamid; 78% bei 215 nm.
  • Beispiel 180
  • 2-(2-Pyrazin-2-yl-ethylsulfinyl)-octansäure-hydroxyamid; 96% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 314 (M + H)+.
  • Beispiel 181
  • 2-(3-Oxy-1H-benzimidazol-2-sulfonyl)-octansäure-hydroxyamid; 63% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 356 (M + H)+.
  • Beispiel 182
  • 2-(4-Phenyl-thiazol-2-sulfonyl)-octansäure-hydroxyamid; 70% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 383 (M + H)+.
  • Beispiel 183
  • 2-[2-(1-Oxy-pyridin-2-yl)-ethansulfonyl]-octansäure-hydroxyamid; 77% bei 215 mn; LCMS (API-Elektrospray) m/z 345 (M + H)+.
  • Beispiel 184
  • 3-(1-Hydroxycarbamoyl-heptylsulfanyl)-benzoesäure-hydroxyamid; 100% bei 220 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 312 (M + H)+.
  • Beispiel 185
  • 3-[4-(1-Hydroxycarbamoyl-heptylsulfanyl)-phenyl]-propionsäure-hydroxyamid; 90% bei 220 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 340 (M + H)+.
  • Beispiel 186
  • 2-(Thiazol-2-ylsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid; 75% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 275 (M + H)+.
  • Beispiel 187
  • 2-(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ylmethylsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid; 98% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 304 (M + H)+.
  • Beispiel 188
  • 3-(1-Hydroxycarbamoyl-heptylsulfinyl)-benzoesäure-hydroxyamid; 84% bei 220 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 328 (M + H)+.
  • Beispiel 189
  • 3-[4-(1-Hydroxycarbamoyl-heptylsulfinyl)-phenyl]-propionsäure-hydroxyamid; 78% bei 220 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 356 (M + H)+.
  • Beispiel 190
  • 2-(Chinolin-8-sulfinyl)-octansäure-hydroxyamid; 87% bei 220 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 335 (M + H)+.
  • Beispiel 191
  • 2-(Naphthalin-2-ylcarbamoylmethanesulfinyl)-octansäure-hydroxyamid; 83% bei 220 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 391 (M + H)+.
  • Beispiel 192
  • 3-(1-Hydroxycarbamoyl-heptylsulfonyl)-benzoesäure-hydroxyamid; 72% bei 215 nm.
  • Beispiel 193
  • 3-[4-(1-Hydroxycarbamoyl-heptylsulfonyl)-phenyl]-propionsäure-hydroxyamid; 67% bei 215 nm.
  • Beispiel 194
  • 2-(1H-Imidazol-2-sulfonyl)-octansäure-hydroxyamid; 95% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 290 (M + H)+.
  • Beispiel 195
  • 2-(Thiazol-2-ylsulfonyl)-octansäure-hydraxyamid; 91% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 307 (M + H)+.
  • Beispiel 196
  • 2-(Chinolin-8-sulfonyl)-octansäure-hydroxyamid; 94% bei 220 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 351 (M + H)+.
  • Beispiel 197
  • 2-(Naphthalin-2-ylcarbamoylmethansulfonyl)-octansäure-hydroxyamid; 79% bei 220 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 407 (M + H)+.
  • Beispiel 198
  • 2-(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ylmethylsulfonyl)-octansäure-hydroxyamid; 97% bei 215 nm.
  • Beispiel 199
  • Schritt A: Ersatz von Bromid mit 4-Fluorthiophenol
  • Das 2-Brom-hydroxymatharz, hergestellt in Beispiel 160, Schritt A (9,4 g, 1,2 mäq/g) wurde in ein Peptid-Synthesegefäß platziert und in THF (50 ml) suspendiert. 4-Fluorthiophenol (6,6 g, 5,0 äq.); Natriumiodid (7,7 g, 50 äq.) und 1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]undec-7-en (DBU, 4,6 ml, 3,0 äq.) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 12–16 Stunden geschüttelt, dann filtriert und mit DMF (2 × 30 ml); DMF : Wasser 9 : 1 (2 × 30 ml), DMF (30 ml), MeOH (2 × 20 ml) und DCM (2 × 20 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt B: Kopplung von 2-(4-Fluorbenzolsulfanyl)-octansäure-hydroxyamidharz mit Benzylalkohol
  • 2-(4-Fluorbenzolsulfanyl)-octansäure-hydroxyamidharz, hergestellt in Schritt A (330 mg, 1,1 mäq/g), wurde in DMF (2,0 ml) suspendiert und Benzylalkohol (731 mg, 15 äq.) und Natriumhydrid (237 mg, 15 äq.) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde für 15 Stunden auf 80°C erhitzt, während sie auf einem Orbitalschüttler geschüttelt wurde. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Ge misch filtriert und mit DMF (2 × 2 ml), DMF : Wasser 9 : 1 (2 × 3 ml), MeOH (2 × 2 ml) und DCM (2 × 2 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt C: Oxidation von Sulfid zu Sulfoxid
  • 2-(4-Benzyloxy-phenylsulfanyl)-octansäure-hydroxyamidharz, hergestellt in Schritt B (110 mg, 1,1 mäq/g), wurde in DCM (2,2 ml) suspendiert und 70% tert.-Butylhydroperoxid (0,73 ml) Benzolsulfonsäure (36 mg) wurde zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 12–24 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DCM (2 × 2 ml), DMF (2 × 2 ml), MeOH (2 × 2 ml) und DCM (2 × 2 ml ) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt D: Oxidation von Sulfid zu Sulfon
  • 2-(4-Benzyloxy-phenylsulfanyl)-octansäure-hydroxyamidharz, hergestellt in Schritt B (110 mg, 1,1 mäq/g) wurde in DCM (2,2 ml) suspendiert und mCPBA (132 mg) wurde zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 12–24 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DCM (2 × 2 ml), DMF (2 × 2 ml), MeOH (2 × 2 ml) und DCM (2 × 2 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt E: Spaltung von 2-(4-Benzyloxy-benzolsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid vom Harz
  • Das in Schritt B hergestellte 2-(4-Benzyloxy-phenylsulfanyl)-octansäure-hydroxyamidharz (110 mg, 1,2 mäq/g), wurde in DCM (1,0 ml) suspendiert und TFA (1,0 ml) wurde zugegeben. Die Umsetzung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und das Harz wurde mit DCM (2 × 1 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Wäschen wurden vereinigt und auf einem Savant SpeedVac Plus zu Trockenheit konzentriert. Methanol (1 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde konzentriert. Das Rohprodukt wurde in DMSO : Methanol (1 : 1, 2 ml) gelöst und durch Umkehrphasen-HPLC unter den unten beschriebenen Bedingungen gereinigt:
    Säule: ODS-A, 20 mm × 50 mm, 5 μm Partikelgröße (YMC, Inc. Wilmington, North Carolina),
    Figure 01350001
    Fließgeschwindigkeit: 15 ml/Min.
  • 2-(4-Benzyloxy-phenylsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid; 100% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 374 (M + H)+.
  • Die Hydroxamsäureverbindungen von Beispielen 200–220 werden unter Verwendung der passenden Ausgangsmaterialien und Folgen der Schritte in Beispiel 199 synthetisiert:
  • Beispiel 200
  • 2-(4-Butoxy-benzolsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid; 100% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 374 (M + H)+.
  • Beispiel 201
  • 2-[4-(2-Piperazin-1-yl-ethoxy)-benzolsulfanyl]-octansäure-hydroxyamid; 98% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 340 (M + H)+.
  • Beispiel 202
  • 2-[4-(5-Hydroxy-pentyloxy)-phenylsulfanyl]-octansäure-hydroxyamid; 65% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 370 (M + H)+.
  • Beispiel 203
  • 2-[4-(3-Pyridin-2-yl-propoxy)-benzolsulfinyl]-octansäure-hydroxyamid; 95% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 403 (M + H)+.
  • Beispiel 204
  • 2-(4-Benzyloxy-phenylsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid; 100% bei 215 nm.
  • Beispiel 205
  • 2-(4-Butoxy-benzolsulfinyl)-octansäure-hydroxyamid; 98% bei 215 nm.
  • Beispiel 206
  • 2-[4-(2-Piperazin-1-yl-ethoxy)-benzolsulfinyl]-octansäurehydroxyamid; 98% bei 215 nm.
  • Beispiel 207
  • 2-[4-(3-Pyridin-2-yl-propoxy)-benzolsulfinyl]-octansäure-hydroxyamid; 99% bei 215 nm.
  • Beispiel 208
  • 2-(4-Benzyloxy-phenylsulfonyl)-octansäure-hydroxyamid; 100% bei 215 nm.
  • Beispiel 209
  • 2-(4-Butoxy-benzolsulfonyl)-octansäure-hydroxyamid; 100% bei 215 nm.
  • Beispiel 210
  • 2-[4-(2-Piperazin-1-yl-ethoxy)-benzolsulfonyl]-octansäure-hydroxyamid; 97% bei 215 mn.
  • Beispiel 211
  • 2-[4-(3-Pyridin-2-yl-propoxy)-benzolsulfonyl]-octansäure-hydroxyamid; 100% bei 215 nm.
  • Beispiel 212
  • 2-[4-(1-Methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-benzolsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid; 91% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 367 (M + H)+.
  • Beispiel 213
  • 2-[4-(1-Ethyl-propoxy)-benzolsulfanyl]-octansäure-hydroxyamid; 100% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 354 (M + H)+.
  • Beispiel 214
  • 2-[4-(Tetrahydro-pyran-4-yloxy)-benzolsulfanyl]-octansäurehydroxyamid; 97% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 368 (M + H)+.
  • Beispiel 215
  • 2-[4-(1-Methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-benzolsulfinyl]-octansäure-hydroxyamid; 96% bei 215 nm.
  • Beispiel 216
  • 2-[4-(1-Ethyl-propoxy)-benzolsulfinyl]-octansäure-hydroxya mid; 97% bei 215 nm.
  • Beispiel 217
  • 2-[4-(Tetrahydro-pyran-4-yloxy)-benzolsulfinyl]-octansäure-hydroxyamid; 97% bei 215 nm.
  • Beispiel 218
  • 2-[4-(1-Methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-benzolsulfonyl]-octansäure-hydroxyamid; 96% bei 215 nm.
  • Beispiel 219
  • 2-[4-(1-Ethyl-propoxy)-benzolsulfonyl]-octansäure-hydroxyamid; 100% bei 215 nm.
  • Beispiel 220
  • 2-[4-(Tetrahydro-pyran-4-yloxy)-benzolsulfonyl]-octansäure-hydroxyamid; 100% bei 215 nm.
  • Beispiel 221
  • Schritt A: Ersatz von Bromid mit 4-Bromthiophenol
  • Das 2-Brom-octansäure-hydroxymatharz, hergestellt in Beispiel 160, Schritt A (5,0 g, 1,1 mäq/g) wurde in ein Peptid-Synthesegefäß platziert und in THF (60 ml) suspendiert. 4-Bromthiophenol (5,2 g, 5,0 äq.); Natriumiodid (4,1 g, 5,0 äq.) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 2,5 ml, 3,0 äq.) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 12–16 Stunden geschüttelt, dann filtriert und mit DMF (2 × 30 ml); DMF : Wasser 9 : 1 (2 × 30 ml), DMF (30 ml), MeOH (2 × 30 ml) und DCM (2 × 30 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt B: Oxidation von Sulfid zu Sulfoxid
  • 2-(4-Brombenzolsulfanyl)-octansäure-hydroxyamidharz, hergestellt in Schritt A (4,4 g, 1,1 mäq/g) wurde in DCM (60 ml) suspendiert und 70% tert.-Butylhydroperoxid (30 ml) Benzolsulfonsäure (1,5 g) wurden zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 12–24 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DCM (2 × 30 ml), DMF (2 × 30 ml), MeOH (2 × 30 ml) und DCM (2 × 30 ml) ge waschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt C: Oxidation von Sulfid zu Sulfon
  • -2-(4-Brombenzolsulfanyl)-octansäure-hydroxyamidharz, hergestellt in Schritt B (4,4 g, 1,1 mäq/g) wurde in DCM (60 ml) suspendiert und mCPBA (5,2 g) wurde zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 12–24 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DCM (2 × 30 ml), DMF (2 × 30 ml), MeOH (2 × 30 ml) und DCM (2 × 30 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt D: Kopplung von 2-(4-Brombenzolsulfinyl)-octansäure-hydroxyamidharz mit 4-Chlorbenzolboronsäure
  • 2-(4-Brombenzolsulfinyl)-octansäure-hydroxyamidharz, hergestellt in Schritt B (150 mg, 1,1 mäq/g) wurde in DME (2,0 ml) suspendiert und Stickstoffgas wurde für 1–2 Minuten durch die Suspension geperlt. 4-Chlorbenzolboronsäure (51,6 mg, 2 äq.), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (19,07 mg, 0,1 äq) und Natriumcarbonat (2 M Lösung, 0,825 ml, 10 äq.) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde für 8 Stunden unter Schütteln auf einem Orbitalschüttler auf 80°C erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert und mit DME (2 × 2 ml), DMF : Wasser 9 : 1 (2 × 3 ml), MeOH (2 × 2 ml) und DCM (2 × 2 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt E: Spaltung von 2-(4'-Chlor-biphenyl-4-sulfinyl)-octansäure-hydroxyamid vom Harz
  • Das in Schritt D hergestellte 2-(4'-Chlor-biphenyl-4-sulfinyl)-octansäure-hydroxyamidharz (150 mg, 1,1 mäq/g) wurde in DCM (1,0 ml) suspendiert und TFA (1,0 ml) wurde zugegeben. Die Umsetzung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und das Harz wurde mit DCM (2 × 1 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Wäschen wurden vereinigt und auf einem Savant SpeedVac Plus zu Trockenheit konzentriert. Methanol (1 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde konzentriert. Das Rohprodukt wurde in DMSO : Methanol (1 : 1, 2 ml) gelöst und durch Umkehrphasen-HPLC unter den unten beschriebenen Bedingungen gereinigt:
    Säule: ODS-A, 20 mm × 50 mm, 5 μm Partikelgröße (YMC, Inc. Wil mington, North Carolina),
    Figure 01390001
    Fließgeschwindigkeit: 15 ml/Min.
  • 2-(4'-Chlor-biphenyl-4-sulfinyl)-octansäure-hydroxyamid; 96% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 394 (M + H)+.
  • Die Hydroxamsäureverbindungen von Beispielen 222–224 werden unter Verwendung der passenden Ausgangsmaterialien und Folgen der Schritte in Beispiel 221 synthetisiert.
  • Beispiel 222
  • 2-[4-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-benzolsulfinyl]-octansäure-hydroxyamid; 100% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 400 (M + H)+.
  • Beispiel 223
  • 2-(4'-Chlor-biphenyl-4-sulfonyl)-octansäure-hydroxyamid; 94% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 410 (M + H)+.
  • Beispiel 224
  • 2-[4-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-benzolsulfonyl]-octansäure-hydroxyamid; 85% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 416 (M + H)+.
  • Beispiel 225
  • Schritt A: Kopplung von 2-(4-Brombenzolsulfanyl)-octansäure-hydroxyamidharz mit N-(3-Aminopropyl)-morpholin
  • 2-(4-Brombenzolsulfanyl)-octansäure-hydroxyamidharz, hergestellt in Beispiel 199, Schritt A (100 mg, 1,1 mäq/g), wurde in Dioxan (2,0 ml) suspendiert und Stickstoffgas wurde für 1–2 Minuten durch die Suspension geperlt. N-(3-Aminopropyl)-morpholin (346 mg, 20 äq.), Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0) (22 mg, 0,2 äq.), (S)-(–)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl(S)-BINAP (60 mg, 0,8 äq.) und Natrium-tert.-butoxid (207 mg, 18 äq.) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde für 8 Stunden während Schütteln auf einem Orbitalschüttler auf 80°C erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert und mit DMF (2 × 2 ml), DMF : Wasser 9 : 1 (2 × 3 ml), MeOH (2 × 2 ml) und DCM (2 × 2 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt B: Spaltung von 2-[4-(3-Morpholin-4-yl-propylamino)-phenylsulfanyl]-octansäure-hydroxyamid vom Harz
  • Das in Schritt A hergestellt 2-[4-(3-Morpholin-4-yl-propylamino)-phenylsulfanyl]octansäure-hydroxyamidharz (100 mg, 1,1 mäq/g) wurde in DCM (1,0 ml) suspendiert und TFA (1,0 ml) wurde zugegeben. Die Umsetzung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und das Harz wurde mit DCM (2 × 1 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Wäschen wurden vereinigt und auf einem Savant SpeedVac Plus zu Trockenheit konzentriert. Methanol (1 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde konzentriert. Das Rohprodukt wurde in DMSO : Methanol (1 : 1, 2 ml) gelöst und durch Umkehrphasen-HPLC unter den unten beschriebenen Bedingungen gereinigt:
    Säule: ODS-A, 20 mm × 50 mm, 5 μm Partikelgröße (YMC, Inc. Wilmington, North Carolina),
    Figure 01400001
    Fließgeschwindigkeit: 15 ml/Min.
  • 2-[4-(3-Morpholin-4-yl-propylamino)-phenylsulfanyl]-octansäure-hydroxyamid; 88% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 410 (M + H)+.
  • Die Hydroxamsäureverbindungen von Beispielen 226–231 werden unter Verwendung der passenden Ausgangsmaterialien und Folgen der Schritte in diesem Beispiel synthetisiert:
  • Beispiel 226
  • 2-[4-(Biphenyl-4-ylamino)-phenylsulfanyl]-octansäure-hydroxyamid; 95% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 435 (M + H)+.
  • Beispiel 227
  • 2-[4-(Pyridin-4-ylamino)-phenylsulfanyl]-octansäure-hydroxyamid; 97% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 360 (M + H)+.
  • Beispiel 228
  • 2-(4-Cyclopentylamino-phenylsulfanyl)-octansäure-hydroxy amid; 77% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 351 (M + H)+.
  • Beispiel 229
  • 2-(4-Methylamino-phenylsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid; 99% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 297 (M + H)+.
  • Beispiel 230
  • 2-(4-Piperidin-1-yl-phenylsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid; 72% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 351 (M + H)+.
  • Beispiel 231
  • 2-(4-Piperazin-1-yl-phenylsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid; 74% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z (M + H)+.
  • Beispiel 232
  • Schritt A: Ersatz von Bromid mit 4-Hydroxythiophenol
  • Das 2-Brom-octansäure-hydroxymatharz, hergestellt in Beispiel 160, Schritt A (15,0 g, 1,1 mäq/g), wurde in ein Peptid-Synthesegefäß platziert und in THF (120 ml) suspendiert. 4-Hydroxythiophenol (11,3 g, 5,0 äq.); Natriumiodid (13,5 g, 5,0 äq.) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 8,1 ml, 3,0 äq.) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde bei. Raumtemperatur für 12–16 Stunden geschüttelt, dann filtriert und mit DMF (2 × 60 ml); DMF : Wasser 9 : 1 (2 × 60 ml), DMF (60 ml.), MeOH (2 × 60 ml) und DCM (2 × 60 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt B: Kopplung von 2-(4-Hydroxybenzolsulfanyl)-octansäure-hydroxyamidharz mit Benzolsulfonylchlorid
  • 2-(4-Hydroxybenzolsulfanyl)-octansäure-hydroxyamidharz, hergestellt in Schritt A (240 mg, 1,2 mäq/g) wurde in DCM (3,0 ml) suspendiert. Benzolsulfonylchlorid (225 mg, 5 äq.) und Triethylamin (0,06 ml, 2 äq.) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 8 Stunden auf einem Orbitalschüttler geschüttelt, dann filtriert und mit DME (2 × 2 ml), DMF : Wasser 9 : 1 (2 × 3 ml), MeOH (2 × 2 ml) und DCM (2 × 2 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt C: Oxidation von Sulfid zu Sulfoxid
  • Benzolsulfonsäure-4-(1-hydroxycarbamoyl-heptylsulfanyl)-phe nylesterharz, hergestellt in Schritt B (80 mg, 1,2 mäq/g), wurde in DCM (3 ml) suspendiert und 70% tert.-Butylhydroperoxid (1 ml) Benzolsulfonsäure (23 mg) wurden zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 12–24 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DCM (2 × 3 ml), DMF (2 × 3 ml), MeOH (2 × 3 ml) und DCM (2 × 3 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt D: Oxidation von Sulfid zu Sulfon
  • Benzolsulfonsäure-4-(1-hydroxycarbamoyl-heptylsulfanyl)-phenylesterharz, hergestellt in Schritt B (80 mg, 1,2 mäq/g), wurde in DCM (3 ml) suspendiert und mCPBA (84 mg) wurde zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 12–24 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DCM (2 × 3 ml), DMF (2 × 3 ml), MeOH (2 × 3 ml) und DCM (2 × 3 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt E: Spaltung von Benzolsulfonsäure-4-(1-hydroxycarbamoyl-heptylsulfanyl)-phenylester vom Harz
  • Das in Schritt B hergestellte Benzolsulfonsäure-4-(1-hydroxycarbamoyl-heptylsulfanyl)-phenylesterharz (80 mg, 1,2 mäq/g) wurde in DCM (1,0 ml) suspendiert und TFA (1,0 ml) wurde zugegeben. Die Umsetzung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und das Harz wurde mit DCM (2 × 1 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Wäschen wurden vereinigt und auf einem Savant SpeedVac Plus zu Trockenheit konzentriert. Methanol (1 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde konzentriert. Das Rohprodukt wurde in DMSO : Methanol (1 : 1, 2 ml) gelöst und durch Umkehrphasen-HPLC unter den unten beschriebenen Bedingungen gereinigt:
    Säule: ODS-A, 20 mm × 50 mm, 5 μm Partikelgröße (YMC, Inc. Wilmington, North Carolina),
    Figure 01420001
    Fließgeschwindigkeit: 15 ml/Min.
  • Benzolsulfonsäure-4-(1-hydroxycarbamoyl-heptylsulfanyl)-phenylester; 91% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 424 (M + H)+.
  • Die Hydroxamsäureverbindungen von Beispielen 233–240 werden unter Verwendung passender Ausgangsmaterialien und Folgen der Schritte in Beispiel 232 synthetisiert.
  • Beispiel 233
  • 2,5-Dichlor-thiophen-3-sulfonsäure-4-(1-hydroxycarbamoyl-heptylsulfanyl)-hydroxyamid; 98% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 498 (M + H)+.
  • Beispiel 234
  • Ethansulfonsäure-4(1-hydroxycarbamoyl-heptylsulfanyl)-hydroxyamid; 72% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 376 (M + H)+.
  • Beispiel 235
  • 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure-4-(1-hydroxycarbamoyl-heptylsulfinyl)-hydroxyamid; 99% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 492 (M + H)+.
  • Beispiel 236
  • 2,5-Dichlor-thiophen-3-sulfonsäure-4-(1-hydroxycarbamoyl-heptylsulfinyl)-hydroxyamid; 96% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 514 (M + H)+.
  • Beispiel 237
  • 5-Pyridin-2-yl-thiophen-2-sulfonsäure-4(1-hydroxycarbamoyl-heptylsulfinyl)-hydroxyamid; 96% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 523 (M + H)+.
  • Beispiel 238
  • 2-Nitro-benzolsulfonsäure-4-(1-hydroxycarbamoyl-heptylsulfonyl)-hydroxyamid; 97% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 501 (M + H)+.
  • Beispiel 239
  • 3-Brom-2-chlor-thiophen-2-sulfonsäure-4-(1-hydroxycarbamoyl-heptylsulfonyl)-hydroxyamid, 97% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 576 (M + H)+.
  • Beispiel 240
  • Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-sulfonsäure-4-(1-hydroxycarbamoyl- heptylsulfonyl)-hydroxyamid; 83% bei 215 nm; LCMS (API-Elektrospray) m/z 514 (M + H)+.
  • Verweise
    • 1 Rickter, L. S.: Desai, M. C. Tetrahedron Letters, 1997, 38, 321–322.
  • PHARMAKOLOGIE
  • Gelatinasetest in vitro
  • Der Test basiert auf der Spaltung des Thiopeptidsubstrats ((Ac-Pro-Leu-Gly(2-mercapto-4-methyl-pentanoyl)-Leu-Gly-OEt), Bachem Bioscience) durch das Enzym Gelatinase, welches das Substratprodukt freisetzt, welches kolorimetrisch mit DTNB ((5,5'-Dithio-bis(2-nitro-benzoesäure)) reagiert. Die Enzymaktivität wird durch die Geschwindigkeit des Farbanstiegs gemessen.
  • Das Thiopeptidsubstrat wird frisch als ein 20 mM Vorrat in 100% DMSO bereitet und das DTNB wird in 100% DMSO als 100 mM Vorrat gelöst und im Dunkeln bei Raumtemperatur gelagert. Sowohl das Substrat, als auch DTNB werden zusammen zu 1 mM mit Substratpuffer (50 mM HEPES pH 7,5, 5 mM CaCl2) vor der Verwendung verdünnt. Der Vorrat an humaner neutrophiler Gelatinase B wird mit Testpuffer (50 mM HEPES pH 7,5, 5 mM CaCl2, 0,02% Brij) zur Endkonzentration von 0,15 nM verdünnt.
  • Testpuffer, Enzym, DTNB/Substrat (500 μM Endkonzentration) und Vehikel oder Hemmer werden zu einer 96-Mulden Schale zugegeben (Gesamtumsetzungsvolumen von 200 μl) und der Farbanstieg wird spektrophotometrisch für 5 Minuten bei 405 nm an einem Plattenleser überwacht.
  • Der Anstieg an OD405 wird geplottet und die Neigung der Linie wird errechnet, welche die Umsetzungsgemischwindigkeit repräsentiert.
  • Die Linearität der Umsetzungsgeschwindigkeit wird bestätigt (r2 > 0,85). Das Mittel (x ± sem) der Kontrollgeschwindigkeit wird errechnet und bezüglich statistischer Signifikanz (p < 0,05) mit den mit Arznei behandelten Geschwindigkeiten unter Verwendung eines Dunnett's multiplen Vergleichstest verglichen. Dosis-Response Beziehungen können unter Verwendung von multiplen Dosen an Arznei erzeugt werden und IC50-Werte mit 95% Cl werden unter Verwendung linearer Regression geschätzt (IPRED, HTB).
  • Verweis: Weingarten, H. und Feder. J., Spectrophotometric assay for vertebrate collagenase, Anal. Biochem. 147, 437–440 (1985).
  • Collagenasetest in vitro
  • Der Test basiert auf der Spaltung eines Peptidsubstrats ((Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMa)-NH2), Peptide International, Inc.) durch Collagenase, was die fluoreszierende NMa-Gruppe freisetzt, welche am Fluormeter quantifiziert wird. Dnp löscht die NMa-Fluoreszenz im intakten Substrat. Der Test wird in HCBC-Testpuffer (50 mM HEPES, pH 7,0, 5 mM Ca+2, 0,02 Brij, 0,5% Cystein) mit humaner Rekombinant-Fibroblast Collagenase (gestutzt, mw = 18,828, WAR, Radnor) laufen gelassen. Substrat wird in Methanol gelöst und in 1 mM Aliquoten gefroren gelagert. Collagenase wird in Puffer in 25 μM Aliquoten gefroren gelagert. Für den Test wird das Substrat in HCBC-Puffer zu einer Endkonzentration von 10 μM und Collagenase zu einer Endkonzentration von 5 nM gelöst. Verbindungen werden in Methanol, DMSO oder HCBC gelöst. Das Methanol und DMSO werden in HCBC zu < 1,0% verdünnt. Verbindungen werden zu der 96-Mulden Schale zugegeben, welche das Enzym enthält, und die Umsetzung wird durch die Zugabe von Substrat begonnen.
  • Die Umsetzung wird für 10 Min. abgelesen (Anregung 340 nm; Emission 444 nm) und der Anstieg der Fluoreszenz über den Zeitraum wird als lineare Linie geplottet. Die Neigung der Linie wird berechnet und repräsentiert die Umsetzungsgemischwindigkeit.
  • Die Linearität der Umsetzungsgeschwindigkeit wird bestätigt (r2 > 0,85). Das Mittel (x ± sem) der Kontrollgeschwindigkeit wird errechnet und bezüglich statistischer Signifikanz (p < 0,05) mit den mit Arznei behandelten Geschwindigkeiten unter Verwendung eines Dunnett's multiplen Vergleichstest verglichen. Dosis-Response Beziehungen können unter Verwendung von multiplen Dosen an Arznei erzeugt werden und IC50-Werte mit 95% Cl werden unter Verwendung linearer Regression geschätzt (IPRED, HTB).
  • Verweise: Bickett, D. M. et al., A high throughput fluorogenic substrate for interstitial collagenase (MMP-1) and gelatinase (MMP-9), Anal. Biochem. 212, 58–64 (1993).
  • Verfahren zum Messen der TACE-Hemmung
  • Unter Verwendung von schwarzen Mikrotiterschalen mit 96 Mul den erhält jede Mulde eine Lösung, zusammengesetzt aus 10 μl TACE (Immunnex, Endkonzentration 1 μg/ml), 70 μl Tris-Puffer, pH 7,4, welcher 10% Glycerol enthält (Endkonzentration 10 mM) und 10 μl Testverbindungslösung in DMSO (Endkonzentration 1 μl, DMSO-Konzentration < 1%) und wurde für 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die Umsetzung wird durch Zugabe eines fluoreszierenden Peptidylsubstrats (Endkonzentration 100 μM) zu jeder Mulde und dann Schütteln auf einem Schüttler für 5 Sek. begonnen.
  • Die Umsetzung wird für 10 Min. abgelesen (Anregung 340 nm; Emission 420 nm) und der Anstieg der Fluoreszenz über den Zeitraum wird als lineare Linie geplottet. Die Neigung der Linie wird berechnet und repräsentiert die Umsetzungsgemischwindigkeit.
  • Die Linearität der Umsetzungsgeschwindigkeit wird bestätigt (r2 > 0,85). Das Mittel (x ± sem) der Kontrollgeschwindigkeit wird errechnet und bezüglich statistischer Signifikanz (p < 0,05) mit den mit Arznei behandelten Geschwindigkeiten unter Verwendung eines Dunnett's multiplen Vergleichstest verglichen. Dosis-Response Beziehungen können unter Verwendung von multiplen Dosen an Arznei erzeugt werden und IC50-Werte mit 95% Cl werden unter Verwendung linearer Regression geschätzt.
  • Die für diese experimentellen Standardtestverfahren erhaltenen Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle präsentiert.
  • IC50 (nM oder %-Hemmung bei 1 mikromolar)
    Figure 01470001
  • Figure 01480001
  • Figure 01490001
  • Verbindungen hergestellt durch Festphasensynthese Daten: für Beispiele 110 bis 240
    Figure 01490002
  • Figure 01500001
  • Figure 01510001
  • Figure 01520001
  • Pharmazeutische Zusammensetzung
  • Zusammensetzungen dieser Erfindung können rein oder mit einem pharmazeutischen Träger an einen Patienten verabreicht werden, der dessen bedarf. Der pharmazeutische Träger kann fest oder flüssig sein.
  • Anwendbare feste Träger können eine oder mehrere Substanzen einschließen, welche auch als Geschmacksmittel, Schmiermittel, Aufschlussmittel, Suspensionsmittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tablettenaufschlussmittel fungieren, oder ein Einkapselungsmaterial. In Pulvern ist der Träger ein fein geteilter Feststoff, welcher sich in Vermischung mit dem fein geteilten Wirkstoff befindet. In Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Träger mit den notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Proportionen gemischt und in die gewünschte Form und Größe gepresst. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99% des Wirkstoffs. Geeignete feste Träger schließen zum Beispiel Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talg, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, niedrig schmelzende Wachse und Ionenaustauschharze ein.
  • Flüssige Träger können beim Herstellen von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen und Elixieren verwendet werden. Der Wirkstoff dieser Erfindung kann in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einem Gemisch aus beidem oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten gelöst oder suspendiert werden. Der flüssige Träger kann weitere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe enthalten, wie Aufschlussmittel, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmo-Regulatoren. Geeignete Beispiele für flüssige Träger zur oralen und parenteralen Verabreichung schließen Wasser (insbesondere Zusatzstoffe wie oben enthalten, z. B. Cellulosederivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcelluloselösung), Alkohole (einschließlich einwertige Alkohole und mehrwertige Alkohole, z. B. Glycole) und ihre Derivate, und Öle (z. B. fraktioniertes Kokosöl und Arachisöl) ein. Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester, wie Ethyloleat und Isopropylmyristat sein. Sterile flüssige Träger werden in Zusammensetzungen in steriler flüssiger Form zur parenteralen Verabreichung verwendet.
  • Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können zum Beispiel durch intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion genutzt werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Orale Verabreichung kann entweder in flüssiger oder fester Zusammensetzungsform erfolgen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können rektal in Form eines herkömmlichen Zäpfchens verabreicht werden. Zur Verabreichung durch intranasale oder intrabronchiale Inhalation oder Insufflation können die Verbindungen dieser Erfindung in eine wässerige oder teilweise wässerige Lösung formuliert werden, welche dann in Form eines Aerosols genutzt werden kann. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch transdermal durch die Verwendung eines transdermalen Pflasters verabreicht werden, welches den Wirkstoff und einen Träger enthält, der gegenüber dem Wirkstoff inert ist, gegenüber der Haut nicht toxich ist und die Abgabe des Wirkstoffs für systemische Absorption in den Blutstrom durch die Haut erlaubt. Der Träger kann jede Anzahl an Formen annehmen, wie Cremes und Salben, Pasten, Gels und Okklusionsmittel. Die Cremes und Salben können viskose, flüssige oder halbflüssige Emulsionen entweder von der Art Öl. in Wasser oder Wasser in Öl sein. Pasten, welche aus absorptiven Pulvern, dispergiert in Petroleum oder hydrophilem Petroleum bestehen, welches den Wirkstoff enthält, können ebenfalls geeignet sein. Eine Vielzahl an Okklusionsmitteln kann verwendet werden, um den Wirkstoff in den Blutfluss abzugeben, wie eine halbdurchlässige Membran, welche ein Reservoir bedeckt, welches den Wirkstoff mit oder ohne Träger enthält, oder eine Matrix, welche den Wirkstoff enthält. Weiter Okklusionsmittel sind in der Literatur bekannt.
  • Die bei der Behandlung eines bestimmten Patienten, der an einem MMP- oder TACE-abhängigen Zustand leidet, zu verwendende Dosierung muss subjektiv durch den behandelnden Arzt bestimmt werden. Die beteiligten Variablen schließen die Schwere der Störung und die Größe, das Alter und Responsemuster des Patienten ein. Die Behandlung wird im Allgemeinen mit kleinen Dosierungen von weniger als der optimalen Dosis der Verbindung begonnen. Danach wird die Dosierung erhöht, bis die optimale Wirkung unter den Umständen erreicht ist. Die genauen Dosierungen für orale, parenterale, nasale oder intrabronchiale Verabreichung werden durch den behandelnden Arzt bestimmt, und zwar basierend auf der Erfahrung mit der einzelnen behandelten Person und medizinischen Standardprinzipien.
  • Vorzugsweise befindet sich die pharmazeutische Zusammenset zung in Einheitsdosierungsform, z. B. als Tabletten oder Kapseln. In solch einer Form wird die Zusammensetzung in Einheitsdosen unterteilt, welche passende Mengen des Wirkstoffs enthalten; die Einheitsdosierungsform kann verpackte Zusammensetzungen sein, zum Beispiel verpackte Pulver, Vialen, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder Sachets, welche Flüssigkeiten enthalten. Die Einheitsdosierungsform kann zum Beispiel eine Kapsel oder Tablette selbst, oder sie kann die passende Anzahl von jeder solcher Zusammensetzungen in verpackter Form sein.

Claims (11)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 01550001
    worin R1 darstellt: Alkenyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Doppelbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; Alkinyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Dreifachbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Heterocyclus, welcher ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder NR7, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; oder Heteroaryl-(CH2)0-6-, wobei die Heteroarylgruppe 5- bis 10-gliedrig monocyclisch oder bicyclisch ist, mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus O, S und N und gegebenenfalls mit einer oder zwei Gruppen substituiert sein kann, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; A für -S-, -SO- oder SO2- steht; R2 ausgewählt wird aus H; Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; Alkenyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Doppelbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt und; Alkinyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Dreifachbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; Arylalkyl mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen, wo Aryl gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; Biphenylalkyl mit 13 bis 18 Kohlenstoffatomen, wo Biphenyl gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; Arylalkenyl mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen, wo Aryl gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; Cycloalkylalkyl oder Bicycloalkylalkyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; gesättigtem oder ungesättigtem 5- bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen Heterocyclus, welcher ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder 7, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; R8R9N-C1-C6-Alkoxyaryl-C1-C6-alkyl, wo R8 und R9 unabhängig ausgewählt werden aus C1-C6-Alkyl oder R8 und R9 zusammen mit dem eingeschobenen Stickstoff einen 5–7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthält, wobei die Arylgruppe Phenyl oder Naphthyl ist; oder Heteroaryl-(CH2)0-6-, wobei die Heteroarylgruppe 5- bis 10-gliedrig monocyclisch oder bicyclisch ist mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus O, S und N, und gegebenenfalls substituiert sein kann mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; R3 darstellt: Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; Alkenyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Doppelbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; Alkinyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Dreifachbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; Arylalkyl mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen, wo Aryl gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; Biphenylalkyl mit 13 bis 18 Kohlenstoffatomen, wo Biphenyl gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; Arylalkenyl mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen, wo Aryl gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; Cycloalkylalkyl oder Bicycloalkylalkyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; gesättigten oder ungesättigten 5- bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen Heterocyclus, welcher ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder NR7, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; R8R9N-C1-C6-Alkoxyaryl-C1-C6-alkyl, wo R8 und R9 unabhängig ausgewählt werden aus C1-C6-Alkyl oder R8 und R9 zusammen mit dem eingeschobenen Stickstoff einen 5–7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthält, wobei die Arylgruppe Phenyl oder Naphthyl ist; oder Heteroaryl-(CH2)0-6-, wobei die Heteroarylgruppe 5- bis 10-gliedrig monocyclisch oder bicyclisch ist mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus O, S und N, und gegebenenfalls substituiert sein kann mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; Alkenyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Doppelbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; Alkinyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Dreifachbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; C3- bis C8-Cycloalkyl oder Bicycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; gesättigten oder ungesättigten 5- bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen Heterocyclus, welcher ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder NR7, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind, darstellt; R5 für H, C7-C11-Aroyl, C2-C6-Alkanoyl, F, Cl, Br, I, CN, CHO, C1- bis C12-Alkyl, C2- bis C12-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C6-Alkoxyaryl, C1-C6-Alkoxyheteroaryl, C1-C6-Alkylaminoalkoxy, C1-C2-Alkylendioxy, Aryloxy-C1-C6-alkylamin, C1-C12-Perfluoralkyl, S(O)n-C1-C6-Alkyl oder S(O)n-Aryl wo n 0, 1 oder 2 ist; OCOO-Alkyl, OCOO-Aryl, OCONR6, COOH, COO-C1-C6-Alkyl, COO-Aryl, CONR6R6, CON-HOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2-Aryl, NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SO2NH-Heteroaryl, SO2NHCO-Aryl, CONHSO2-C1-C6-Alkyl, CONHSO2-Aryl, SO2NHCO-Aryl, CONHSO2-C1-C6-Alkyl, CONHSO2-Aryl, NH2, OH, Aryl, Heteroaryl, C3- bis C8-Cycloalkyl; gesättigten oder ungesättigten 5- bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen Heterocyclus steht, welcher ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder NR7, worin Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Amino, Nitro, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Hydroxy und Heteroaryl eine 5–7-gliedrige Heteroarylgruppe darstellt und ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder NR7; R6 für H, C1- bis C18-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH; C3- bis C6-Alkenyl, C3- bis C6-Alkinyl, C1- bis C6-Perfluoralkyl, S(O)n-C1-C6-Alkyl oder -Aryl, wo n 0, 1 oder 2 ist; oder CO-He teroaryl steht, wobei Heteroaryl eine 5–10-gliedrige mono- oder bicyclische Heteroarylgruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen darstellt, unabhängig ausgewählt aus O, S oder N-C1-C6Alkyl und Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Amino, Nitro, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Hydroxy; und R1 für R6 steht, oder eine Bindung bildet; unter den folgenden Voraussetzungen, dass: a) wenn A für S steht, R4 für H steht, R2 für H steht und R3 für H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R1 dann nicht für Thienyl, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe aus 1 mit 6 Kohlenstoffatomen oder einem Halogenatom steht, b) wenn A für S steht, R4 für Wasserstoff steht, R2 für Wasserstoff steht und R1 für Cyclohexyl steht, R3 dann nicht für 2-Hydroxyethyl oder Ethyl steht, c) wenn A für S steht, R4 für Wasserstoff steht und R2 und R3 beide Methyl darstellen, R1 dann nicht für Cyclohexyl oder Phenyl steht, d) wenn A für SO2 steht, R4 für Wasserstoff steht, R2 für Wasserstoff steht und R3 für 4-Phenyl-n-butyl steht, R1 dann nicht für 3,4-Dimethoxyphenyl steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, worin R1 darstellt: Alkenyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Doppelbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; Alkinyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Dreifachbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit 5 bis 10 Gliedern, welcher ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder NR7, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; oder Heteroaryl-(CH2)1-6-, wobei die Heteroarylgruppe 5- bis 6-gliedrig ist, mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus O, S und N und gegebenenfalls mit einer oder zwei Gruppen substituiert sein kann, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; A für -S-, -SO- oder SO2- steht; R2 ausgewählt wird aus H; Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; Alkenyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Doppelbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; Alkinyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Dreifachbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; Arylalkyl mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; Biphenylalkyl mit 13 bis 18 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; Arylalkenyl mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; Cycloalkylalkyl oder Bicycloalkylalkyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; gesättigtem oder ungesättigtem mono- oder bicyclischen Heterocyclus, welcher ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder NR7, gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; R8R9N-C1-C6-Alkoxyaryl-C1-C6-alkyl, wo R8 und R9 unabhängig ausgewählt werden aus C1-C6-Alkyl oder R8 und R9 zusammen mit dem eingeschobenen Stickstoff einen 5–7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthält, wobei die Arylgruppe Phenyl oder Naphthyl ist; oder Heteroaryl-(CH2)0-6-, wobei die Heteroarylgruppe 5- bis 10-gliedrig monocyclisch oder bicyclisch ist mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus O, S und N, und gegebenenfalls substituiert sein kann mit einer oder zwei Gruppen welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; R3 darstellt: Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; Alkenyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Doppelbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; Alkinyl mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Dreifachbindungen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; Arylalkyl mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; Biphenylalkyl mit 13 bis 18 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; Arylalkenyl mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; Cycloalkylalkyl oder Bicycloalkylalkyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Heterocyclus, welcher ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus o, S oder NR7, gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; R8R9N-C1-C6-Alkoxyaryl-C1-C6-alkyl, wo R8 und R9 unabhängig ausgewählt werden aus C1-C6-Alkyl oder R8 und R9 zusammen mit dem eingeschobenen Stickstoff einen 5–7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthält, wobei die Arylgruppe Phenyl oder Naphthyl ist; oder Heteroaryl-(CH2)0-6-, wobei die Heteroarylgruppe 5- bis 10-gliedrig monocyclisch oder bicyclisch ist mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus O, S und N, und gegebenenfalls substituiert sein kann mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind; R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, welche unabhängig aus R5 ausgewählt sind, darstellt; R5 für H, C7-C11-Aroyl, C2-C6-Alkanoyl, F, Cl, Br, I, CN, CHO, C1- bis C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1- bis C6-Alkylamino-C1- bis C6-Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C3- bis C6-Alkenyloxy, C3- bis C3-Alkinyloxy, C1-C6-Alkoxyaryl, C1-C6-Alkoxyheteroaryl, Aryloxy-C1- bis C6-Alkylamino, C1-C2-Alkylendioxy, C1-C6-Perfluoralkyl, S(O)n-C1- bis C6-Alkyl, S(O)n-Aryl wo n 0, 1 oder 2 ist; OCONR6, COOH, COO-C1- bis C6-Alkyl, COO-Aryl, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2-Aryl, NR6CONR6, NHSO2CF3, NH2, OH, Aryl, Heteroaryl, C3- bis C8-Cycloalkyl; gesättigten oder ungesättigten 5- bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen Heterocyclus steht, welcher ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S oder NR7, worin Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht und Heteroaryl einen 5–7-gliedrigen Heterocyclus darstellt mit einem Heteroatom, ausgewählt aus 0, 5 oder NR7; R6 für H, C1- bis C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH; C3- bis C6-Alkenyl; C3- bis C6-Alkinyl; C1- bis C6-Perfluoralkyl; S(O)n-C1-C6-Alkyl oder -Aryl, oder CO-Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl eine 5–10-gliedrige mono- oder bicyclische Heteroarylgruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen darstellt, unabhängig ausgewählt aus O, S oder N-C1-C6-Alkyl und Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Amino, Nitro, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alk oxy oder Hydroxy; und R7 für R6 steht, oder eine Bindung bildet; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  3. Verbindung, wie in Anspruch 2 beansprucht, worin: R1 Phenyl, Naphthyl, Alkyl mit 1–18 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl wie Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl oder Furanyl darstellt, gegebenenfalls substituiert mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C10-Aryloxy oder Heteroaryloxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyl-oxy, C1-C6-Alkoxyaryl, C1-C6-Alkoxyheteroaryl, Halogen, S(O)n-C1-C6-Alkyl, wo n 0, 1 oder 2 ist; Thienyl oder Furanyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-C6-Alkyl; worin Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht und Heteroaryl eine 5–7-gliedrige heteroaromatische Gruppe darstellt mit einem Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder NR7; A für -S-, -SO- oder -SO2- steht; R2 für Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Doppelbindungen, Alkinyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Dreifachbindung oder Pyridylalkyl steht, worin die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat; R3 für Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen; Alkenyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen; Alkadienyl mit 4 bis 14 Kohlenstoffatomen; Alkinyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen; Arylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen; Biphenylalkyl mit 13 bis 18 Kohlenstoffatomen; Cycloalkylalkyl, wo die Cycloalkylkomponente 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat und die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat; Piperidinyl-C1-C6-alkoxyaryl-C1-C6-alkyl, Phenoxy-C1-C6-alkyl, Di(C1-C6)-alkylamino-C1-C6-alkoxyaryl-C1-C6-alkyl, Morpholinyl-C1-C6-alkoxyaryl-C1-C6-alkyl oder Azepanyl-C1-C6-alkoxyaryl-C1-C6-alkyl oder -C1-C6-Alkylamino-C1-C6-alkoxyaryl-C1-C6-alkyl; Arylalkenyl mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen; Pyridinyl-C1-C6-alkyl oder Chinolinyl-C1-C6-Alkyl steht; und R4 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  4. Verbindung, wie in Anspruch 1 beansprucht, welche ausgewählt wird aus der Gruppe von Verbindungen, bestehend aus: 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2,5-dimethyl-hex-4-ensäure-hydroxyamid, 3-(Biphenyl-4-yl)-N-hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-propionamid, N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)phenyl]-propionamid, N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-pyridin-3-yl-propionamid, N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-chinolin-6-yl-propionamid, N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-morpholin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionamid, 2-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-propionsäure-hydroxyamid, N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(N,N-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-propionamid, N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[3-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionamid, N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[3-(2-morpholin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionamid, N-Hydroxy-2-(4-ethoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(N,N-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-propionamid, N-Hydroxy-2-(4-n-butoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionamid, N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[3-(N,N-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-propionamid, N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-pyridin-3-yl-propionamid, N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-chinolin-6-yl-propionamid, 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-methyl-2-(3-methyl-but-2-enyl)-hex-4-ensäure-hydroxyamid, 2R*-(4-Methoxy-phenyl-S*-sulfinyl)-heptansäure-hydroxyamid, N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(N,N-diisopropylamino-ethoxy)-phenyl]-propionamid und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon.
  5. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, welche ausgewählt wird aus der Gruppe von Verbindungen, bestehend aus: N-Hydroxy-2-(4-methoxy-phenylsulfanyl)-2-methyl-3-phenylpropionamid, N-Hydroxy-2-(4-methoxy-phenylsulfanyl)-2-phenyl-acetamid, 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-2,5-dimethyl-hex-4-ensäure-hydroxyamid, N-Hydroxy-2-(4-methoxy-phenylsulfanyl)-3-methyl-butyramid, N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfinyl)-2-methyl-3-phenyl-propionamid, 2-(4-Methoxy-benzolsulfinyl)-2,5-dimethyl-hex-4-ensäure-hydroxyamid, N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfinyl)-3-methyl-butyramid, N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfinyl)-2-phenyl-acetamid, N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-3-phenyl-propionamid, 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-hexansäure hydroxyamid, 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-tetradecansäure-hydroxyamid, N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-phenyl-propionamid, 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2,5-dimethyl-hex-4-ensäure-hydroxyamid, 3-(Biphenyl-4-yl)-N-hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-propionamid, 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2,5,9-trimethyl-deca-4,8-diensäure-hydroxyamid, 3-Cyclohexyl-N-hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-propionamid, 2-(4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-pentansäure-hydroxyamid, 3-(4-{3-[4-(3-Chlor-phenyl)-piperazin-1-yl]-propoxy}-phenyl)-N-hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-propionamid, 2-(4-Methoxy-benzolsulfony])-5-methyl-2-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzyl]-hex-4-ensäure-hydroxyamid, (4E)-2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5,9-dimethyl-2-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzyl]-deca-4,8-diensäure-hydroxyamid, 2-[4-(2-Diethylamino-ethoxy)-benzyl]-2-(4-methoxy-benzolsul fonyl)-hexansäure-hydroxyamid, (4E)-2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5,9-dimethyl-2-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzyl]-deca-4,8-diensäure-hydroxyamid, 2-[4-(2-Diethylamino-ethoxy)-benzyl]-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-hexansäure-hydroxyamid, N-Hydroxy-2-(4-n-butoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionamid, N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[3-(2-N,N-diethyl-amino-ethoxy)-phenyl]-propionamid, N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[3-(2-morpholin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionamid, 6-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-hexansäure-hydroxyamid, 3-[4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenyl]-2-(4-furan-2-yl-benzolsulfonyl)-N-hydroxy-2-methyl-propionamid, N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzyl]-butyramid, N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-butyramid, 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzyl]-pentansäure-hydroxyamid, 2-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-(4-Methoxy-benzolsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-(4-Fluor-phenylsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-(1-Methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid, N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-3-naphthalin-2-yl-propionamid, N-Hydroxy-2-(4-methoxy-phenylmethansulfonyl)-2-methyl-3-phenylpropionsäure-hydroxamid, 5-Methyl-2-(3-methyl-but-2-enyl)-2-(toluol-4-sulfonyl)-hex-4-ensäure-hydroxyamid, 2-Methyl-2-(2-methyl-furan-3-sulfonyl)-3-phenyl-propion-säure-hydroxamid, 2-Methyl-2-(2-methyl-furan-3-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure-hydroxamid, 2-Methyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl-2-(thiophen-2-sulfonyl)-propionsäure-hydroxamid, 2-(Octan-1-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-yl-ethoxy)-phenyl]- propionsäure-hydroxamid, 2-Methyl-3-phenyl-2-(thiophen-2-sulfonyl)-propionsäure-hydroxamid, 2-[8-(1-Carboxy-ethansulfonyl)-octan-1-sulfonyl]-propionsäure-hydroxyamid, 2-(4-Brom-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure-hydroxamid, 3-(4-Brom-phenyl)-N-hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-propionamid, N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-naphthalin-2-yl-propionamid, N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-3-methyl-butyramid, 1-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-cyclopentanecarbonsäure-hydroxyamid, 3-(2-Brom-phenyl)-N-hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-propionamid, 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-5-phenyl-pent-4-ensäure-hydroxyamid, 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-phenyl-2-(3-phenyl-propyl)-pentansäure-hydroxyamid. 2-Allyl-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-pent-4-ensäure-hydroxyamid, 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-propyl-pentansäure-hydroxyamid, 2-Benzyl-N-hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-3-phenyl-propionamid, N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-pyridin-3-yl-propionamid, N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-naphthalin-2-yl-propionamid, N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-3-methyl-butyramid, 1-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-cyclopentancarbonsäure-hydroxyamid, 3-(2-Brom-phenyl)-N-hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-propionamid, 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-5-phenyl-pent-4-ensäure-hydroxyamid, 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-phenyl-2-(3-phenyl-propyl)-pentansäure-hydroxyamid, 2-Allyl-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-pent-4-ensäure-hydro xyamid, 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-propyl-pentansäure-hydroxyamid, 2-Benzyl-N-hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-3-phenyl-propionamid, N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-pyridin-3-yl-propionamid, 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-decansäure-hydroxyamid, 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-methyl-2-pyridin-3-ylmethyl-hex-4-ensäure-hydroxyamid, 2-Benzyl-4-diisopropylamino-N-hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-butyramid, 3-Cyclohexyl-N-hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-propionamid, 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-4-methyl-2-pyridin-3-ylmethyl-pentansäure-hydroxyamid, N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2-methyl-3-chinolin-6-yl-propionamid, 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-6-phenoxy-2-pyridin-3-ylmethyl-hexansäure-hydroxyamid, 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-methyl-2-pyridin-3-ylmethylhexansäure-hydroxyamid, 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-hexansäure-hydroxyamid, 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-oct-2-inyl-dec-4-insäure-hydroxyamid, 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-but-2-inyl-hex-4-insäure-hydroxyamid, 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-prop-2-inyl-pent-4-insäure-hydroxyamid, 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-dec-4-insäure-hydroxyamid, 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-pent-4-insäure-hydroxyamid, 2-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-hex-4-insäure-hydroxyamid, 2-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmethyl-dec-4-insäure-hydroxyamid, 2-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-2-but-2-inyl-hex-4-insäure-hydro xyamid, 2-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-5-methyl-2-(3-methyl-but-2-enyl)-hex-4-ensäure-hydroxyamid, 2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-heptansäure-hydroxyamid, 2R*-(4-Methoxy-phenyl-S*-sulfinyl)-heptansäure-hydroxyamid, 2S*-(4-Methoxy-phenyl-R*-sulfinyl)-heptansäure-hydroxyamid, N-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfinyl)-propionamid, N-Hydroxy-2-(3-methyl-butan-1-sulfanyl)-propionamid, N-Hydroxy-2-(3-methyl-butan-1-sulfinyl)-propionamid, N-Hydroxy-2-(3-methyl-butan-1-sulfonyl)-propionamid, N-Hydroxy-3-methyl-2-(naphthalin-2-ylsulfanyl)-butyramid, 2-(2-Naphthalinsulfanyl)-N-hydroxypropionamid, N-Hydroxy-3-methyl-2-(naphthalin-2-ylsulfinyl)-butyramid, N-Hydroxy-3-methyl-2-(naphthalin-2-ylsulfonyl)-butyramid, N-Hydroxy-3-methyl-2-phenethylsulfinyl-butyramid, N-Hydroxy-3-methyl-2-phenethylsulfonyl-butyramid, (1-Hydroxycarbamoyl-propan-1-sulfonyl)-essigsäure-hydroxyamid, (1-Hydroxycarbamoyl-propan-1-sulfinyl)-essigsäure-hydroxyamid, (1-Hydroxycarbamoyl-propan-1-sulfanyl)-propionsäure-hydroxyamid, (1-Hydroxycarbamoyl-propan-1-sulfinyl)-propionsäure-hydroxyamid, (1-Hydroxycarbamoyl-propan-1-sulfonyl)-propionsäure-hydroxyamid, 2-(4-Hydroxybenzolsulfinyl)-N-hydroxy-3-phenyl-propionamid, 2-(4-Hydroxybenzolsulfonyl)-N-hydroxy-3-phenyl-propionamid, 2-(4-Acetylamino-benzolsulfanyl)-N-hydroxy-3-phenyl-propionamid, 2-(4-Acetylamino-benzolsulfinyl)-N-hydroxy-3-phenyl-propionamid, 2-(4-Acetylamino-benzolsulfonyl)-N-hydroxy-3-phenyl-propionamid, 4-Hydroxycarbamoyl-4-(4-methansulfinyl-phenylsulfinyl)-buttersäure-hydroxyamid, 4-Hydroxycarbamoyl-4-(4-methansulfonyl-phenylsulfonyl)-buttersäure-hydroxyamid, 4-Hydroxycarbamoyl-4-(4-brom-benzolsulfanyl)-buttersäure-hydroxyamid, 4-Hydroxycarbamoyl-4-(4-brom-benzolsulfinyl)-buttersäure-hydroxyamid, 4-Hydroxycarbamoyl-4-(4-brom-benzolsulfonyl)-buttersäure-hydroxyamid, 4-Hydroxycarbamoyl-4-(2-trifluormethyl-benzolsulfanyl)-buttersäure-hydroxyamid, 4-Hydroxycarbamoyl-4-(2-trifluormethyl-benzolsulfinyl)-buttersäure-hydroxyamid, 4-Hydroxycarbamoyl-4-(2-trifluormethyl-benzolsulfonyl)-buttersäure-hydroxyamid, 2-(3-Methoxy-benzolsulfinyl)decansäure-hydroxamid, 2-(3-Methoxy-benzolsulfonyl)decansäure-hydroxamid, 2-(4-Methansulfanyl-benzolsulfanyl)decansäure-hydroxamid, 2-(4-Methansulfinyl-benzolsulfinyl)decansäure-hydroxamid, 2-(4-Methansulfonyl-benzolsulfonyl)decansäure-hydroxamid, 3-Benzyloxy-N-hydroxy-2-(4-methansulfinyl-benzolsulfinyl)-propionamid, 3-Benzyloxy-N-hydroxy-2-(4-methansulfony]-benzolsulfonyl)-propionamid, 3-Benzyloxy-N-hydroxy-2-(2-chlor-benzylsulfanyl)-propionamid, 3-Benzyloxy-N-hydroxy-2-(2-chlor-benzylsulfinyl)-propionamid, 3-Benzyloxy-N-hydroxy-2-(2-chlor-benzylsulfonyl)-propionamid, 2-(4-Brom-benzolsulfinyl)-N-hydroxy-3-(3H-imidazol-4-yl)-propionamid, 2-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N-hydroxy-3-(3H-imidazol-4-yl)-propionamid, 2-(3-Fluorphenylsulfinyl)-5-guanidino-pentansäure-hydroxyamid, 2-(2-Bromsulfanyl)-5-guanidino-pentansäur-bydroxyamid, 2-(2-Bromsulfinyl)-5-guanidino-pentansäure-hydroxyamid, 2-(2-Bromsulfonyl)-5-guanidino-pentansäura-hydroxyamid, 2-(2,5-Dichlorbenzolsulfonyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-(3-Methoxybenzolsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-(3-Methoxybenzolsulfinyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-(3-Methoxybenzolsulfonyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-(3,4-Dimethoxybenzolsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-(3,4-Dimethoxybenzolsulfinyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-(3,4-Dimethoxybenzolsulfonyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-(2-Benzimidazol-2-ylsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-(2-Benzoxazol-2-ylsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-(2-Benzothiazol-2-ylsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-(2-Pyridin-2-sulfanyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-(4-Phenyl-thiazol-2-sulfanyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-(2-Pyridin-2-yl-ethylsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-(2-Phenyl-5H-tetrazol-5-ylsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-(2-Pyrazin-2-yl-ethylsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-(2-Benzimidazol-2-ylsulfinyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-(2-Pyridin-2-sulfinyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-(4-Phenyl-thiazol-2-sulfinyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-(2-Pyrazin-2-yl-ethylsulfinyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-(3-Oxy-1H-benzimidazol-2-sulfonyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-(4-Phenyl-thiazol-2-sulfonyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-[2-(1-Oxy-pyridin-2-yl)-ethansulfonyl]-octansäure-hydroxyamid, 3-(1-Hydroxycarbamoyl-heptylsulfanyl)-benzoesäure-hydroxyamid, 3-[4-(1-Hydroxycarbamoyl-heptylsulfanyl)-phenyl]-propionsäure-hydroxyamid, 2-(Thiazol-2-ylsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ylmethylsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid, 3-(1-Hydroxycarbamoyl-heptylsulfinyl)-benzoesäure, 3-[4-(1-Hydroxycarbamoyl-heptylsulfinyl)-phenyl]-propionsäure, 2-(Chinolin-8-sulfinyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-(Naphthalin-2-ylcarbamoylmethansulfinyl)-octansäure-hydroxyamid, 3-(1-Hydroxycarbamoyl-heptylsulfonyl)-benzoesäure-hydroxamid, 3-[4-(1-Hydroxycarbamoyl-heptylsulfonyl)-phenyl]-propionsäure, 2-(1H-Imidazol-2-sulfonyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-(Thiazol-2-ylsulfonyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-(Chinolin-8-sulfonyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-(Naphthalin-2-ylcarbamoylmethansulfonyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-(2,5-Dioxo-imidazolidin-4-ylmethylsulfonyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-(4-Butoxy-benzolsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-[4-(2-Piperazin-1-yl-ethoxy)-benzolsulfanyl]-octansäure-hydroxyamid, 2-[4-(5-Hydroxy-pentyloxy)-phenylsulfanyl]-octansäure-hydroxyamid, 2-[4-(3-Pyridin-2-yl-propoxy)-benzolsulfanyl]-octansäure-hydroxyamid, 2-(4-Benzyloxy-phenylsulfinyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-(4-Butoxy-benzolsulfinyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-[4-(2-Piperazin-1-yl-ethoxy)-benzolsulfinyl]-octansäurehydroxyamid, 2-[4-(3-Pyridin-2-yl-propoxy)-benzolsulfinyl]-octansäure-hydroxyamid, 2-(4-Benzyloxy-phenylsulfonyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-(4-Butoxy-benzolsulfonyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-[4-(2-Piperazin-1-yl-ethoxy)-benzolsulfonyl]-octansäure-hydroxyamid, 2-[4-(3-Pyridin-2-yl-propoxy)-benzolsulfonyl]-octansäure-hydroxyamid, 2-[4-(1-Methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-benzolsulfanyl]-octansäure-hydroxyamid, 2-[4-(1-Ethyl-propoxy)-benzolsulfanyl]-octansäure-hydroxyamid, 2-[4-(Tetrahydro-pyran-4-yloxy)-benzolsulfanyl]-octansäurehydroxyamid, 2-[4-(1-Methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-benzolsulfanyl]-octansäure-hydroxyamid, 2-[4-(1-Ethyl-propoxy)-benzolsulfinyl]-octansäure-hydroxyamid, 2-[4-(Tetrahydro-pyran-4-yloxy)-benzolsulfinyl]-octansäure-hydroxyamid, 2-[4-(1-Methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-benzolsulfonyl]-octansäure-hydroxyamid, 2-[4-(1-Ethyl-propoxy)-benzolsulfonyl]-octansäure-hydroxyamid, 2-[4-(Tetrahydro-pyran-4-yloxy)-benzolsulfonyl]-octansäure- hydroxyamid, 2-[4-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-benzolsulfinyl]-octansäure-hydroxyamid, 2-(4'-Chlor-biphenyl-4-sulfonyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-[4-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-benzolsulfonyl]-octansäure-hydroxyamid, 2-[4-(Biphenyl-4-ylamino)-phenylsulfanyl]-octansäure-hydroxyamid, 2-[4-(Pyridin-4-ylamino)-phenylsulfanyl]-octansäure-hydroxyamid, 2-(4-Cyclopentylamino-phenylsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-(4-Piperidin-1-yl-phenylsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid, 2-(4-Piperazin-1-yl-phenylsulfanyl)-octansäure-hydroxyamid, 2,5-Dichlor-thiophen-3-sulfonsäure-4-(1-hydroxycarbamoyl-heptylsulfanyl)-hydroxyamid, Ethansulfonsäure-4(1-hydroxycarbamoyl-hepnylsulfanyl)-hydroxyamid, 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure-4-(1-hydroxycarbamoyl-heptylsulfinyl)-hydroxyamid, 2,5-Dichlor-thiophen-3-sulfonsäure-4-(1-hydroxycarbamoyl-heptylsulfinyl)-hydroxyamid, 5-Pyridin-2-yl-thiophen-2-sulfonsäure-4(1-hydroxycarbamoyl-heptylsulfinyl)-hydroxyamid, 2-Nitro-benzolsulfonsäure-4-(1-hydroxycarbamoyl-heptylsulfonyl)-hydroxyamid, 3-Brom-2-chlor-thiophen-2-sulfonsäure-4-(1-hydroxycarbamoylheptylsulfonyl)-hydroxyamid, und Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-sulfonsäure-4-(1-hydroxycarbamoyl-heptylsulfonyl)-hydroxyamid; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  6. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht, bei der Herstellung eines Medikaments zur Hemmung pathologischer Veränderungen, welche durch Matrix-Metalloproteinasen vermittelt werden, in Säugern.
  7. Verwendung wie in Anspruch 6 beansprucht, wobei der zu behandelnde Zustand Atherosklerose, atherosklerotische Plaque-Bildung, Verringerung von koronarer Thrombose von atherosklerotischem Plaque-Riss, Restenose, MMP-vermittelte Osteopenien, Entzündungserkrankungen des zentralen Nervensystems, Hautalterung, Angiogenese, Tumormetastase, Tumorwachstum, Osteoarthritis, Rheumatoidarthritis, septische Arthritis, Kornea-Ulzeration, abnorme Wundheilung, Knochenerkrankung, Proteinurie, Aneurysma-Aorta-Erkrankung, degenerativer Knorpelverlust nach traumatischer Gelenkverletzung, Demyelinierungserkrankung des Nervensystems, Leberzirrhose, glomerulare Erkrankung der Nieren, vorzeitiger Riss fötaler Membranen, entzündliche Darmerkrankung oder Periodontalerkrankung ist.
  8. Verwendung wie in Anspruch 6 beansprucht, wobei der zu behandelnde Zustand altersbezogene Makuladegeneration, diabetische Retinopathie, proliferative Vitreoretinopathie, Frühgeborenenretinopathie, Okularentzündung, Keratokonus, Sjogren-Syndrom, Myopie, Okulartumore, Okularangiogenese/Neovaskularisation und Kornea-Transplantatabstoßung ist.
  9. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht, bei der Herstellung eines Medikaments zur Hemmung von pathologischen Veränderungen, welche durch TNF-α umwandelndes Enzym (TACE) vermittelt werden, in Säugern, was Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer TACE-hemmenden Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht, an einen Säuger umfasst, der dessen bedarf.
  10. Verwendung wie in Anspruch 9 beansprucht, wobei der zu behandelnde Zustand Rheumatoidarthritis, Transplantatabstoßung, Kachexie, Anorexie, Entzündung, Fieber, Insulinresistenz, septischer Schock, kongestives Herzversagen, Entzündungserkrankung des zentralen Nervensystems, entzündliche Darmerkrankung oder HIV-Infektion ist.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche einen pharmazeutischen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Matrix-Metalloproteinase oder TACE-hemmenden Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht, umfasst.
DE69820424T 1997-02-27 1998-02-17 N-Hydroxy-2-(Alkyl-, Aryl- oder Heteroaryl-Sulfanyl, -Sulfinyl oder -Sulfonyl)-3-substituierte Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylamide als Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren Expired - Fee Related DE69820424T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80672897A 1997-02-27 1997-02-27
US806728 1997-02-27
PCT/US1998/003291 WO1998038163A1 (en) 1997-02-27 1998-02-17 N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69820424D1 DE69820424D1 (en) 2004-01-22
DE69820424T2 true DE69820424T2 (de) 2004-10-14

Family

ID=25194722

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69823019T Expired - Fee Related DE69823019T2 (de) 1997-02-27 1998-02-17 N-hydroxy-2-(alkyl, aryl oder heteroaryl sulfanyl, sulfinyl oder sulfonyl)-3-substituierte alkyl-, aryl- oder heteroarylamide als matrixmetalloproteinaseinhibitoren
DE69820424T Expired - Fee Related DE69820424T2 (de) 1997-02-27 1998-02-17 N-Hydroxy-2-(Alkyl-, Aryl- oder Heteroaryl-Sulfanyl, -Sulfinyl oder -Sulfonyl)-3-substituierte Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylamide als Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69823019T Expired - Fee Related DE69823019T2 (de) 1997-02-27 1998-02-17 N-hydroxy-2-(alkyl, aryl oder heteroaryl sulfanyl, sulfinyl oder sulfonyl)-3-substituierte alkyl-, aryl- oder heteroarylamide als matrixmetalloproteinaseinhibitoren

Country Status (31)

Country Link
EP (2) EP0970046B1 (de)
JP (2) JP2001513771A (de)
KR (2) KR20000075808A (de)
CN (2) CN1210263C (de)
AR (1) AR011451A1 (de)
AT (2) ATE256107T1 (de)
AU (2) AU726204B2 (de)
BG (2) BG103757A (de)
BR (2) BR9807803A (de)
CA (2) CA2282655A1 (de)
CY (1) CY2477B1 (de)
DE (2) DE69823019T2 (de)
DK (2) DK0970046T3 (de)
EA (2) EA001742B1 (de)
EE (2) EE04295B1 (de)
ES (2) ES2217540T3 (de)
GE (2) GEP20022626B (de)
HK (1) HK1024875A1 (de)
HU (2) HUP0002092A3 (de)
IL (2) IL131257A0 (de)
NO (2) NO314258B1 (de)
NZ (2) NZ337336A (de)
PL (2) PL335401A1 (de)
PT (2) PT973512E (de)
SK (2) SK115899A3 (de)
TR (2) TR199901901T2 (de)
TW (1) TW568900B (de)
UA (1) UA58543C2 (de)
WO (2) WO1998037877A1 (de)
YU (2) YU40999A (de)
ZA (2) ZA981628B (de)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6696449B2 (en) 1997-03-04 2004-02-24 Pharmacia Corporation Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors
US7115632B1 (en) 1999-05-12 2006-10-03 G. D. Searle & Co. Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US6794511B2 (en) 1997-03-04 2004-09-21 G. D. Searle Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
WO1998039315A1 (en) * 1997-03-04 1998-09-11 Monsanto Company Aromatic sulfonyl alpha-cycloamino hydroxamic acid compounds
EP0984959B1 (de) 1997-03-04 2003-09-24 Pharmacia Corporation Aromatische sulphonyl-alpha-hydroxy-hydroxamsäureverbindungen
KR100669836B1 (ko) * 1997-10-15 2007-01-18 와이어쓰 신규한 아릴옥시-알킬-디알킬아민 및 이의 제조 방법
US6005102A (en) 1997-10-15 1999-12-21 American Home Products Corporation Aryloxy-alkyl-dialkylamines
US6750228B1 (en) * 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
NZ503485A (en) * 1997-11-14 2002-10-25 G Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US20010039287A1 (en) 1997-11-14 2001-11-08 Thomas E Barta Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
KR20010041089A (ko) * 1998-02-19 2001-05-15 윌리암 에이취 캘넌, 에곤 이 버그 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제로서의ｎ-하이드록시-2-(알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 설파닐,설피닐 또는 설포닐)-3-치환된 알킬, 아릴 또는헤테로아릴아미드
EP1004578B1 (de) * 1998-11-05 2004-02-25 Pfizer Products Inc. 5-Oxo-pyrrolidine-2-Carbonsäure-Hydroxamidderivate
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
AR035311A1 (es) * 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Derivados de acido hidroxamico que contienen alquinilo, como inhibidores de las metalloproteinasas de matriz y de la tace, composicion farmaceutica y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
CN1178915C (zh) * 1999-01-27 2004-12-08 惠氏控股有限公司 含有炔基的异羟肟酸衍生物、其制备及其作为基质金属蛋白酶抑制剂/TNF-α转变酶抑制剂的用途
AR035312A1 (es) * 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Compuestos de acido hidroxamico que contienen alquinilo como inhibidores de metaloproteinasa de matriz/tace, composicion farmaceutica que los comprenden y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento
CN1216056C (zh) * 1999-02-08 2005-08-24 G.D.瑟尔有限公司 氨基磺酸基异羟肟酸金属蛋白酶抑制剂
US6800646B1 (en) 1999-02-08 2004-10-05 Pharmacia Corporation Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
SE9901572D0 (sv) 1999-05-03 1999-05-03 Astra Ab New compounds
US6511993B1 (en) 1999-06-03 2003-01-28 Kevin Neil Dack Metalloprotease inhibitors
WO2001055112A1 (en) * 2000-01-27 2001-08-02 American Cyanamid Company Method for preparing alpha-sulfonyl hydroxamic acid derivatives
US6683093B2 (en) 2000-05-12 2004-01-27 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
EA200301116A1 (ru) 2001-05-11 2004-06-24 Фармация Корпорейшн Гидроксаматы ароматических сульфонов и их применение в качестве ингибиторов протеаз
US6683078B2 (en) 2001-07-19 2004-01-27 Pharmacia Corporation Use of sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acids and derivatives thereof as aggrecanase inhibitors
ATE529110T1 (de) 2002-03-05 2011-11-15 Transtech Pharma Inc Mono- und bicyclische azolderivate die die interaktion von liganden mit rage hemmen
AU2003221786A1 (en) 2002-04-25 2003-11-10 Pharmacia Corporation Piperidinyl-and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
AU2003277878A1 (en) * 2002-06-25 2004-01-06 Pharmacia Corporation Arylsulfonylhydroxamic acid and amide derivatives and their use as protease inhibitors
TW200418825A (en) 2002-12-16 2004-10-01 Hoffmann La Roche Novel (R)-and (S) enantiomers of thiophene hydroxamic acid derivatives
US7423176B2 (en) 2004-04-13 2008-09-09 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
JP2009519349A (ja) 2005-12-15 2009-05-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を変調する化合物
US7935715B2 (en) 2006-07-28 2011-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the CB2 receptor
AU2007300295A1 (en) 2006-09-25 2008-04-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the CB2 receptor
JP2010505860A (ja) 2006-10-05 2010-02-25 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 複素環誘導メタロプロテアーゼ阻害剤
WO2009008905A1 (en) * 2007-02-01 2009-01-15 Panthera Biopharma, Llc. Hydroxamic acid derivatives of phenoxy-acetic acids and analogs useful as therapeutic agents for treating anthrax poisoning
JP5492092B2 (ja) 2007-11-07 2014-05-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節する化合物
EP2326629B1 (de) 2008-07-10 2013-10-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Den cb2-rezeptor modulierende sulfonverbindungen
EA201100523A1 (ru) 2008-09-25 2011-10-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Соединения сульфонила, которые селективно модулируют рецептор св2
US8299103B2 (en) 2009-06-15 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
JP5756800B2 (ja) 2009-06-16 2015-07-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節するアゼチジン２−カルボキサミド誘導体
EP2480544A1 (de) 2009-09-22 2012-08-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Verbindungen für selektive cb2-rezeptormodulation
WO2011041198A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Transtech Pharma, Inc. Substituted imidazole derivatives for treatment of alzheimers disease
US8853258B2 (en) * 2009-10-13 2014-10-07 Pfizer Inc. C-linked hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents
US9315454B2 (en) 2010-01-15 2016-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the CB2 receptor
US8329735B2 (en) 2010-03-05 2012-12-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrazole compounds which selectively modulate the CB2 receptor
WO2012012307A1 (en) 2010-07-22 2012-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which modulate the cb2 rece
EP2617812B1 (de) * 2010-09-17 2019-03-20 The University of Tokyo Zusammensetzung zur aufrechterhaltung der thrombozytenfunktion
US9440989B2 (en) * 2012-07-18 2016-09-13 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Antifibrinolytic compounds
EP2803668A1 (de) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neuartige (Cyano-dimethyl-methyl)-isoxazole und -[1,3,4]-thiadiazole
AU2015261540A1 (en) 2014-05-16 2017-01-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Antibacterial quinazoline-4(3h)-one derivatives
CN107188837B (zh) * 2017-06-06 2019-05-28 温州大学 一种α-酰基高烯丙基硫醚类化合物的合成方法
US20210393632A1 (en) 2018-10-04 2021-12-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS50121218A (de) * 1974-03-01 1975-09-23
DE2424742C3 (de) * 1974-05-21 1982-04-22 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Thiophenderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3994997A (en) * 1975-05-09 1976-11-30 Gulf Oil Corporation O,O-diethyl-O-carboxamidophosphate esters
GB1520812A (en) * 1975-10-02 1978-08-09 Lafon Labor Benzhydrylsulphinyl derivatives
GB1574822A (en) * 1976-03-23 1980-09-10 Lafon Labor Acetohydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
FR2528041A1 (fr) * 1982-06-04 1983-12-09 Lafon Labor Acides halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamiques, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2561646B1 (fr) * 1984-03-23 1987-10-09 Lafon Labor Derives d'acide (a-(alkylaminomethyl)-benzyl)-thioacetique, procede de preparation et utilisation en therapeutique
IL92915A0 (en) * 1989-01-05 1990-09-17 Ciba Geigy Ag Certain pyrrolylphenyl-substituted hydroxamic acid derivatives
AU3899193A (en) * 1992-04-07 1993-11-08 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase and cytokine inhibitors
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
FR2708201B1 (fr) * 1993-06-30 1995-10-20 Lafon Labor Utilisation de dérivés d'acétamide pour la fabrication de médicaments.
GB9416897D0 (en) * 1994-08-20 1994-10-12 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
WO1996035714A1 (en) * 1995-05-10 1996-11-14 Chiroscience Limited Peptide compounds which inhibit metalloproteinase and tnf liberation and their therapeutic uses
US5665777A (en) * 1995-11-14 1997-09-09 Abbott Laboratories Biphenyl hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
DK0871439T3 (da) * 1996-01-02 2004-08-02 Aventis Pharma Inc Substituerede (aryl, heteroaryl, arylmethyl eller heteroarylmethyl) hydroxamsyreforbindelser

Also Published As

Publication number Publication date
EE9900371A (et) 2000-04-17
DE69820424D1 (en) 2004-01-22
EA199900768A1 (ru) 2000-08-28
KR20000075808A (ko) 2000-12-26
SK115899A3 (en) 2000-05-16
ZA981625B (en) 1999-08-26
EE9900369A (et) 2000-04-17
GEP20022626B (en) 2002-02-25
KR20000075809A (ko) 2000-12-26
PL335401A1 (en) 2000-04-25
BG103760A (bg) 2000-04-28
WO1998037877A1 (en) 1998-09-03
AU6168698A (en) 1998-09-18
HUP0001463A3 (en) 2001-04-28
EP0973512A1 (de) 2000-01-26
AU726204B2 (en) 2000-11-02
CA2282655A1 (en) 1998-09-03
HK1024875A1 (en) 2000-10-27
EA199900769A1 (ru) 2000-04-24
EA001742B1 (ru) 2001-08-27
ES2212274T3 (es) 2004-07-16
BR9807802A (pt) 2000-03-21
ATE256107T1 (de) 2003-12-15
DE69823019D1 (de) 2004-05-13
CN1252713A (zh) 2000-05-10
NO314302B1 (no) 2003-03-03
HUP0001463A2 (hu) 2000-08-28
BG103757A (bg) 2000-04-28
DK0970046T3 (da) 2004-04-13
IL131258A0 (en) 2001-01-28
PT970046E (pt) 2004-04-30
CN1210263C (zh) 2005-07-13
NO314258B1 (no) 2003-02-24
PT973512E (pt) 2004-07-30
NO994125L (no) 1999-10-26
GEP20022627B (en) 2002-02-25
NO994124L (no) 1999-10-26
YU40999A (sh) 2002-06-19
IL131257A0 (en) 2001-01-28
ATE263554T1 (de) 2004-04-15
TW568900B (en) 2004-01-01
EP0970046A1 (de) 2000-01-12
HUP0002092A2 (hu) 2001-04-28
NO994125D0 (no) 1999-08-26
JP2001519777A (ja) 2001-10-23
WO1998038163A1 (en) 1998-09-03
NZ337336A (en) 2001-05-25
HUP0002092A3 (en) 2002-06-28
AU6436898A (en) 1998-09-18
CN1252790A (zh) 2000-05-10
SK115799A3 (en) 2000-09-12
TR199901901T2 (xx) 1999-12-21
YU41099A (sh) 2002-06-19
AR011451A1 (es) 2000-08-16
NZ337298A (en) 2002-11-26
EA003836B1 (ru) 2003-10-30
ZA981628B (en) 2000-02-28
DK0973512T3 (da) 2004-07-12
DE69823019T2 (de) 2005-03-31
BR9807803A (pt) 2000-02-22
NO994124D0 (no) 1999-08-26
AU748998B2 (en) 2002-06-13
EP0970046B1 (de) 2003-12-10
EE04150B1 (et) 2003-10-15
EP0973512B1 (de) 2004-04-07
CY2477B1 (en) 2005-06-03
PL335286A1 (en) 2000-04-10
CA2282656A1 (en) 1998-09-03
ES2217540T3 (es) 2004-11-01
EE04295B1 (et) 2004-06-15
TR199902095T2 (xx) 1999-12-21
UA58543C2 (uk) 2003-08-15
JP2001513771A (ja) 2001-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69820424T2 (de) N-Hydroxy-2-(Alkyl-, Aryl- oder Heteroaryl-Sulfanyl, -Sulfinyl oder -Sulfonyl)-3-substituierte Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylamide als Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren
US6462073B2 (en) N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
AU757719B2 (en) N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted-alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
US6342508B1 (en) N-hydroxy-2-(Alkyl,Aryl or Heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl) 3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
MXPA00008095A (en) N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted-alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
CZ20003036A3 (cs) Inhibitory metaloproteinázy matrice
CZ305999A3 (cs) Inhibitory metalloproteinázy
CZ306099A3 (cs) Inhibitory metalloproteinázy

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee