CN116507337A - Atr抑制剂及其用途 - Google Patents

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CN116507337A CN202180056647.4A CN202180056647A CN116507337A CN 116507337 A CN116507337 A CN 116507337A CN 202180056647 A CN202180056647 A CN 202180056647A CN 116507337 A CN116507337 A CN 116507337A
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Abstract

本公开涉及适用作ATR激酶的抑制剂的新颖化合物，以及包含这些化合物的医药组合物，和通过施用这些化合物或所述医药组合物进行的治疗方法。

Description

ATR抑制剂及其用途
发明领域
本公开大体涉及适用作ATR抑制剂的新颖化合物，以及包含这些化合物的医药组合物和通过施用这些化合物或所述医药组合物进行的治疗方法。
背景技术
ATR(也称为FRAP相关蛋白1；FRP1、MEC1、SCKL、SECKL1)蛋白激酶为参与修复且维持基因组及其稳定性的蛋白质的PI3激酶样激酶(PIKK)家族的成员。其对复制细胞的活力至关重要，并且在S期期间被激活以调节复制起点的启动且修复损坏的复制叉。因此，ATR抑制剂有可能成为癌症治疗中的有效方式。
尽管ATR抑制剂已取得进展，但所属领域中仍强烈需要研发出具有针对ATR的抑制活性的经改良药物。
发明内容
本公开提供能够抑制ATR蛋白激酶的化合物，包括其立体异构物、药学上可接受的盐、互变异构物和前药。也提供使用此类化合物治疗各种疾病或病症(诸如癌症)的方法。
在一方面中，本公开提供一种具有式(I′)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
Z1为C或N；
Z2为C或N；
Z3为CRd、N、O、S、S(O)或S(O)2；
Z4为CH或N；
V为直接键，或任选地经一或多个Re取代的烷基，或-N(Ra)-；
环A不存在，或为3元至6元环烷基、5元至6元杂环基、5元至6元芳基或5元至6元杂芳基；
R1在每次出现时选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氰基、烷基、卤烷基、羟烷基、-C(O)N(Ra)2、-C(O)ORa、-S(O)2(Rb)、-S(O)(NH)(Rb)和-P(O)(Rb)2；
环B为5元至6元杂环基或5元至6元杂芳基；
R2在每次出现时为卤素、烷基、卤烷基或环烷基；
R3为
Ra和Rd各自独立地为氢、卤素或烷基；
Rb为烷基、3元至6元环烷基、5元至6元杂环基、5元至6元芳基或5元至6元杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环基和所述杂芳基任选地经一或多个Rc取代；
Rc选自由以下组成的组：羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、烷氧基和卤烷基；
Re为羟基、卤素或烷基；
n为0、1、2或3；和
m为0、1、2或3。
在一方面中，本公开提供一种具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
Z1为C或N；
Z2为C或N；
Z3为CH、N或S；
Z4为CH或N；
V为直接键或-N(Ra)-；
环A不存在，或为3元至6元环烷基、5元至6元杂环基、5元至6元芳基或5元至6元杂芳基；
R1为氢、卤素、烷基、-S(O)2(Rb)或-S(O)(NH)(Rb)；
环B为5元至6元杂环基或5元至6元杂芳基；
R2为卤素、烷基、卤烷基或环烷基；
R3为
Ra为氢或烷基；
Rb为烷基、3元至6元环烷基、5元至6元杂环基、5元至6元芳基或5元至6元杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环基和所述杂芳基任选地经一或多个Rc取代；
Rc选自由以下组成的组：羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、烷氧基和卤烷基；
n为0、1、2或3；和
m为0、1、2或3。
在一些实施方式中，本公开提供具有选自由以下组成的组的式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本公开提供具有选自由以下组成的组的式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本公开提供具有选自由以下组成的组的式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本公开提供一种医药组合物，其包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
在另一方面中，本公开提供一种用于治疗癌症的方法，其包含向有需要的受试者施用有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的医药组合物。
在另一方面中，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的医药组合物在制造预防或治疗癌症的药剂中的用途。
在另一方面中，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的医药组合物，其用于治疗癌症。
在另一方面中，本公开提供一种用于抑制有需要的受试者的ATR激酶的方法，其包含向所述受试者施用有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的医药组合物。
具体实施方式
现将详细参考本公开的某些实施方式，其实例在随附结构和式中说明。虽然本公开将结合所列举的实施方式描述，但应了解其不欲将本公开限于那些实施方式。相反地，本公开意欲涵盖所有替代方案、修改和等效物，其可包括在如由权利要求所界定的本公开的范围内。所属领域技术人员将识别类似或等效于本文所描述的多种方法和材料，其可用于本公开的实践中。本公开绝不仅限于所描述的方法和材料。在所并入参考文献和类似材料中的一或多者(包括但不限于经定义的术语、术语用法、所描述技术等)与本申请不同或抵触的情况下，以本公开为准。本公开中所引用的所有参考文献、专利、专利申请特此以全文引用的方式并入。
应理解，为了清楚起见，在单独实施方式的上下文中所描述的本公开的某些特征也可在单个实施方式中组合提供。反之，为简洁起见而在单个实施方式的上下文中描述的本公开的各种特征也可单独地或以任何适合的子组合提供。必须注意，除非上下文另外明确指示，否则如本说明书和随附权利要求中所用，单数形式“一(a/an)”和“所述”包括其复数形式。因此，例如，提及“化合物”包括多种化合物。
定义
下文更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。出于本公开的目的，根据化学和物理学手册(Handbook of Chemistry and Physics)第75版封面内页的元素周期表(Periodic Table of the Elements)(CAS版)来鉴别化学元素，并且特定官能团一般如其中所描述来定义。另外，有机化学的一般原理以及特定官能性部分和反应性描述于《有机化学(Organic Chemistry)》,Thomas Sorrell,第2版,University Science Books,Sausalito,2006；Smith and March《March高等有机化学(March's Advanced OrganicChemistry)》,第6版,John Wiley&Sons,Inc.,New York,2007；Larock,《复杂有机转换(Comprehensive Organic Transformations)》,第3版,VCH Publishers,Inc.,New York,2018；Carruthers,《一些现代有机合成方法(Some Modern Methods of OrganicSynthesis)》,第4版,Cambridge University Press,Cambridge,2004；其中每一者的全部内容均以引用的方式并入本文中。
一般来说，本文所用的命名法和本文所描述的有机化学、医药化学和药理学中的实验室程序为所属领域中熟知且常用的那些命名法和实验室程序。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语一般具有与本公开所属领域的一般技术人员通常所理解的含义相同的含义。
应注意，如果所描绘结构与赋予所述结构的名称之间存在不一致，则以所描绘结构为准。另外，如果结构或结构的一部分的立体化学性未用例如粗体或虚线指示，则所述结构或所述结构的一部分应解释为涵盖其所有立体异构物。
在本公开中的各个位置处，描述连接型取代基。在所述结构明确地需要连接型基团的情况下，针对所述基团所列的马库什变量(Markush variables)应理解为连接型基团。举例来说，如果所述结构需要连接型基团且所述变数的马库什基团定义列出“烷基”，则应理解，所述“烷基”表示连接型亚烷基。
如果与取代基连接的键被展示为与连接环中的两个原子的键交叉，则此类取代基可键结至所述环中的任何原子。如果所列取代基未指示此类取代基键结至给定式的化合物的其余部分的原子，则此类取代基可经此类式中的任何原子键结。取代基和/或变数的组合仅当此类组合产生稳定化合物时才容许。
当任何变数(例如，Ri)在化合物的任何组分或式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于其在其它每次出现时的定义。因此，举例来说，如果展示基团经0至2个Ri部分取代，则所述基团可任选地经至多两个Ri部分取代，且Ri在每次出现时独立地选自Ri的定义。又，取代基和/或变数的组合仅当此类组合产生稳定化合物时才容许。
如本文所使用，术语“Ci-j”指示碳原子数值范围，其中i和j为整数且碳原子数值范围包括端点(即i和j)和两者之间的每个整数点，且其中j大于i。举例来说，C1-6指示一至六个碳原子的范围，包括一个碳原子、两个碳原子、三个碳原子、四个碳原子、五个碳原子和六个碳原子。在一些实施方式中，术语“C1-12”指示1至12个、尤其1至10个、尤其1至8个、尤其1至6个、尤其1至5个、尤其1至4个、尤其1至3个或尤其1至2个碳原子。
如本文所使用，术语“烷基”不论是否作为另一术语的一部分或独立地使用，都是指饱和直链或支链烃基，其可任选地独立地经以下所描述的一或多个取代基取代。术语“Ci-j烷基”是指具有i至j个碳原子的烷基。在一些实施方式中，烷基含有1至10个碳原子。在一些实施方式中，烷基含有1至9个碳原子。在一些实施方式中，烷基含有1至8个碳原子、1至7个碳原子、1至6个碳原子、1至5个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子或1至2个碳原子。“C1-10烷基”的实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。“C1-6烷基”的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基等。
如本文所使用，术语“烷氧基”不论是否作为另一术语的一部分或独立地使用，是指通过氧原子连接至母体分子的如先前所定义的烷基。术语“Ci-j烷氧基”意指具有i至j个碳原子的烷氧基的烷基部分。在一些实施方式中，烷氧基含有1至10个碳原子。在一些实施方式中，烷氧基含有1至9个碳原子。在一些实施方式中，烷氧基含有1至8个碳原子、1至7个碳原子、1至6个碳原子、1至5个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子或1至2个碳原子。“C1-6烷氧基”的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基、新戊氧基、正己氧基等。
如本文所使用，术语“氨基”是指-NH2。氨基也可经一或多个基团，诸如烷基、芳基、羰基或其它氨基取代。
如本文所使用，术语“芳基”不论是否作为另一术语的一部分或独立地使用，是指具有总共5至20个环成员的单环和多环***，其中所述***中的至少一个环为芳族的且其中所述***中的每个环含有3至12个环成员。“芳基”的实例包括(但不限于)苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其可携带一或多个取代基。当在本文中使用时，术语“芳基”的范围内也包括芳族环稠合至一或多个额外环的基团。尽管所有环可为芳族的(例如，喹啉)，但在多环环***的情况下，仅一个环需要为芳族(例如，2,3-二氢吲哚)。第二环也可经稠合或桥连。多环芳基的实例包括(但不限于)苯并呋喃基、二氢茚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基(naphthimidyl)、菲啶基或四氢萘基等。芳基可在一或多个环位置处经上文所描述的取代基取代。
如本文所使用，术语“环烷基”不论是否作为另一术语的一部分或独立地使用，是指单价非芳族、饱和或部分不饱和单环和多环环***，其中所有环原子为碳且其含有至少三个成环碳原子。在一些实施方式中，环烷基可含有3至12个成环碳原子、3至10个成环碳原子、3至9个成环碳原子、3至8个成环碳原子、3至7个成环碳原子、3至6个成环碳原子、3至5个成环碳原子、4至12个成环碳原子、4至10个成环碳原子、4至9个成环碳原子、4至8个成环碳原子、4至7个成环碳原子、4至6个成环碳原子、4至5个成环碳原子。环烷基可为饱和或部分不饱和的。环烷基可经取代。在一些实施方式中，环烷基可为饱和环烷基。在一些实施方式中，环烷基可为在其环***中含有至少一个双键或三键的部分不饱和环烷基。在一些实施方式中，环烷基可为单环或多环。单环环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。多环环烷基的实例包括(但不限于)金刚烷基(adamantyl)、降基(norbornyl)、芴基、螺-戊二烯基、螺[3.6]-癸基、双环[1,1,1]戊烯基、双环[2,2,1]庚烯基等。
如本文所使用，术语“氰基”是指-CN。
如本文所使用，术语“卤素”是指选自氟(或氟基)、氯(或氯基)、溴(或溴基)和碘(或碘基)的原子。
如本文所使用，术语“卤烷基”是指如上文所定义的烷基，其经如上文所定义的一或多个卤素取代。卤烷基的实例包括(但不限于)三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。
如本文所使用，术语“杂原子”是指氮、氧、硫或磷，且包括氮或硫的任何氧化形式和碱性氮的任何季铵化形式(包括N-氧化物)。
如本文所使用，术语“杂芳基”不论是否作为另一术语的一部分或独立地使用，是指除碳原子以外具有一或多个杂原子的芳基。杂芳基可为单环的。单环杂芳基的实例包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基、苯并呋喃基和蝶啶基。杂芳基也包括多环基团，其中杂芳环稠合至一或多个芳基、环脂族或杂环基环，其中基团或连接点在杂芳环上。多环杂芳基的实例包括(但不限于)吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、酚嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
如本文所使用，术语“杂环基”是指饱和或部分不饱和碳环基团，其中一或多个环原子为独立地选自氧、硫、氮、磷等的杂原子，其余环原子为碳，其中一或多个环原子可任选地独立地经一或多个取代基取代。在一些实施方式中，杂环基为饱和杂环基。在一些实施方式中，杂环基为在其环***中具有一或多个双键的部分不饱和杂环基。在一些实施方式中，杂环基可含有碳、氮或硫的任何氧化形式和碱性氮的任何季铵化形式。“杂环基”也包括其中所述杂环基与饱和、部分不饱和或完全不饱和(即，芳族)碳环或杂环稠合的基团。在可能的情况下，杂环基可为碳连接或氮连接的。在一些实施方式中，杂环为碳连接的。在一些实施方式中，杂环为氮连接的。举例来说，衍生自吡咯的基团可为吡咯-1-基(氮连接的)或吡咯-3-基(碳连接的)。另外，衍生自咪唑的基团可为咪唑-1-基(氮连接的)或咪唑-3-基(碳连接的)。
在一些实施方式中，术语“3元至12元杂环基”是指具有1至3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3元至12元饱和或部分不饱和单环或多环杂环***。稠合、螺环和桥接环***也包括于此定义的范围内。单环杂环基的实例包括(但不限于)氧杂环丁烷基、1,1-二氧硫杂环丁烷基吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、***基、噁唑基、噻唑基、哌啶基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吡啶酮基、嘧啶酮基(pyrimidonyl)、吡嗪酮基(pyrazinonyl)、嘧啶酮基、哒嗪酮基(pyridazonyl)、吡咯烷基、三嗪酮基(triazinonyl)等。稠合杂环基的实例包括(但不限于)苯基稠合环或吡啶基稠合环，诸如喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、喹喔啉基、喹嗪基、喹唑啉基、氮杂吲嗪基、蝶啶基、色烯基、异色烯基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、咔唑基、酚嗪基、吩噻嗪基、菲啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶基、[1,2,3]***并[4,3-a]吡啶基等。螺杂环基的实例包括(但不限于)螺吡喃基、螺噁嗪基等。桥接杂环基的实例包括(但不限于)吗吩烷基(morphanyl)、六亚甲基四胺基、3-氮杂-双环[3.1.0]己烷、8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷、1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等。
如本文所使用，术语“羟基”是指-OH。
如本文所使用，术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的基团。术语“部分不饱和”意欲涵盖具有多个不饱和位点的环，但不意欲包括芳族(即完全不饱和)部分。
如本文所使用，术语“经取代”无论前面是否有术语“任选地”均意指所指定部分的一或多个氢被适合的取代基置换。应理解，“取代”或“经取代”包括隐含的限制条件：此类取代是根据经取代原子的准许价数，且取代产生稳定的或化学上可行的化合物，例如其未自发地诸如通过重排、环化、消除等进行转化。除非另有指示，否则“任选地经取代”的基团可在基团的每个可取代位置处具有适合的取代基，且当任何既定结构中的超过一个位置可经超过一个选自指定基团的取代基取代时，在每一位置处的取代基可相同或不同。所属领域技术人员应了解，适当时，取代基可自身经取代。除非特别陈述为“未经取代”，否则在本文中提及化学部分应理解为包括经取代的变体。举例来说，提及“芳基”基团或部分隐含地包括经取代与未经取代的变体。
化合物
本公开提供新颖的式(I)化合物及其药学上可接受的盐、用于制造所述化合物的合成方法、含有所述化合物的医药组合物和所公开化合物的各种用途。
在一方面中，本公开提供一种具有式(I′)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
Z1为C或N；
Z2为C或N；
Z3为CRd、N、O、S、S(O)或S(O)2；
Z4为CH或N；
V为直接键，或任选地经一或多个Re取代的烷基，或-N(Ra)-；
环A不存在，或为3元至6元环烷基、5元至6元杂环基、5元至6元芳基或5元至6元杂芳基；
R1在每次出现时选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氰基、烷基、卤烷基、羟烷基、-C(O)N(Ra)2、-C(O)ORa、-S(O)2(Rb)、-S(O)(NH)(Rb)和-P(O)(Rb)2；
环B为5元至6元杂环基或5元至6元杂芳基；
R2在每次出现时为卤素、烷基、卤烷基或环烷基；
R3为
Ra和Rd各自独立地为氢、卤素或烷基；
Rb为烷基、3元至6元环烷基、5元至6元杂环基、5元至6元芳基或5元至6元杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环基和所述杂芳基任选地经一或多个Rc取代；
Rc选自由以下组成的组：羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、烷氧基和卤烷基；
Re为羟基、卤素或烷基；
n为0、1、2或3；和
m为0、1、2或3。
在一方面中，本公开提供一种具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
Z1为C或N；
Z2为C或N；
Z3为CH、N或S；
Z4为CH或N；
V为直接键或-N(Ra)-；
环A不存在，或为3元至6元环烷基、5元至6元杂环基、5元至6元芳基或5元至6元杂芳基；
R1为氢、卤素、烷基、-S(O)2(Rb)或-S(O)(NH)(Rb)；
环B为5元至6元杂环基或5元至6元杂芳基；
R2为卤素、烷基、卤烷基或环烷基；
R3为
Ra为氢或烷基；
Rb为烷基、3元至6元环烷基、5元至6元杂环基、5元至6元芳基或5元至6元杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环基和所述杂芳基任选地经一或多个Rc取代；
Rc选自由以下组成的组：羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、烷氧基和卤烷基；
n为0、1、2或3；和
m为0、1、2或3。
在一些实施方式中，Z1为C。
在一些实施方式中，Z1为N。
在一些实施方式中，Z2为C。
在一些实施方式中，Z2为N。
在一些实施方式中，Z1为C且Z2为N。
在一些实施方式中，Z1为N且Z2为C。
在一些实施方式中，Z1为C且Z2为C。
在一些实施方式中，Z3为CRd。在某些实施方式中，Rd为氢。在某些实施方式中，Rd为烷基。在某些实施方式中，Rd为C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基或C1-3烷基。在某些实施方式中，Rd为甲基。
在一些实施方式中，Z3为CH。
在一些实施方式中，Z3为N。
在一些实施方式中，Z3为S。
在一些实施方式中，Z3为O。
在一些实施方式中，Z3为S(O)。
在一些实施方式中，Z3为S(O)2。
在一些实施方式中，Z1为C，Z2为N且Z3为CH或N。
在一些实施方式中，Z1为N，Z2为C且Z3为CH、C(CH3)或N。
在一些实施方式中，Z1为C，Z2为C且Z3为O、S、S(O)或S(O)2。
在一些实施方式中，Z4为C。
在一些实施方式中，Z4为N。
在一些实施方式中，V为直接键。
在一些实施方式中，V为任选地经一或多个Re取代的烷基。在某些实施方式中，V为C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基或C1-3烷基。
在一些实施方式中，V为-N(Ra)-。
在某些实施方式中，Ra为氢。
在某些实施方式中，Ra为烷基。在一些实施方式中，Ra为C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基或C1-3烷基。在一些实施方式中，Ra为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在一些实施方式中，环A不存在。
在一些实施方式中，环A为3元至6元环烷基。
在一些实施方式中，环A为环丙基。在某些实施方式中，环A为
在一些实施方式中，环A为5元至6元杂环基。
在某些实施方式中，环A为含有至少一个氮原子的5元至6元杂环基。在某些实施方式中，环A为含有至少两个氮原子的5元至6元杂环基。在某些实施方式中，环A为含有两个氮原子的5元至6元杂环基。
在一些实施方式中，环A为哌嗪基、四氢吡喃基或1,2-硫氮杂环己烷1,1-二氧化物。
在一些实施方式中，环A为5元至6元芳基。
在一些实施方式中，环A为苯基。
在一些实施方式中，环A为5元至6元杂芳基。
在某些实施方式中，环A为含有至少一个氮原子的5元至6元杂芳基。
在某些实施方式中，环A为含有至少一个氮原子的5元杂芳基。在某些实施方式中，环A为含有至少两个氮原子的5元杂芳基。在某些实施方式中，环A为含有至少三个氮原子的5元杂芳基。在某些实施方式中，环A为含有至少一个氮原子和选自O、N或S的额外杂原子的5元杂芳基。在某些实施方式中，环A为含有两个氮原子的5元杂芳基。在某些实施方式中，环A为吡唑基。在某些实施方式中，环A为含有三个氮原子的5元杂芳基。在某些实施方式中，环A为***基。
在某些实施方式中，环A为含有至少一个氮原子的6元杂芳基。在某些实施方式中，环A为含有至少一个氮原子和选自O、N或S的额外杂原子的6元杂芳基。在某些实施方式中，环A为含有一个氮原子的6元杂芳基。在某些实施方式中，环A为吡啶基。
在一些实施方式中，环A选自由以下组成的组：
在一些实施方式中，R1为氢。
在一些实施方式中，R1为氰基。
在一些实施方式中，R1为卤素。在某些实施方式中，R1为氟基。
在一些实施方式中，R1为烷基。在某些实施方式中，R1为C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基或C1-3烷基。在某些实施方式中，R1为甲基。
在一些实施方式中，R1为卤烷基。在某些实施方式中，R1为C1-6卤烷基、C1-5卤烷基、C1-4卤烷基或C1-3卤烷基。在某些实施方式中，R1为三氟甲基。
在一些实施方式中，R1为羟烷基。在某些实施方式中，R1为C1-6羟烷基、C1-5羟烷基、C1-4羟烷基或C1-3羟烷基。在某些实施方式中，R1为羟甲基。
在一些实施方式中，R1为-C(O)N(Ra)2或-C(O)ORa。在某些实施方式中，Ra为氢。在某些实施方式中，Ra为烷基。在某些实施方式中，Ra为C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基或C1-3烷基。在某些实施方式中，Ra为甲基。
在一些实施方式中，R1为-S(O)2(Rb)、–S(O)(NH)(Rb)或–P(O)(Rb)2。
在一些实施方式中，Rb为烷基。在某些实施方式中，Rb为C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基或C1-3烷基。在某些实施方式中，Rb为甲基。
在一些实施方式中，n为0、1或2。
在一些实施方式中，环A为3至6元环烷基，并且R1为氰基、羟基、羟烷基、-C(O)N(Ra)2、-C(O)ORa、-S(O)2(Rb)或–S(O)(NH)(Rb)。
在一些实施方式中，环A为5至6元杂环基，并且R1为氰基、烷基、-S(O)2(Rb)或–S(O)(NH)(Rb)。
在一些实施方式中，环A为5至6元芳基，并且R1为氰基、-S(O)2(Rb)或–S(O)(NH)(Rb)。
在一些实施方式中，环A为5至6元杂芳基，并且R1为氰基、卤素、羟基、烷基或卤烷基。
在一些实施方式中，环A为吡唑基、吡啶基或***基，并且R1为卤素、烷基或卤烷基。
在一些实施方式中，环A为环丙基、环戊基、环己基、哌嗪基或苯基，并且R1为氰基、羟基、羟烷基、-C(O)N(Ra)2、-C(O)ORa、-S(O)2(Rb)或–S(O)(NH)(Rb)，并且Rb为烷基，例如C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基或C1-3烷基。
在一些实施方式中，环B为5元至6元杂芳基。
在某些实施方式中，环B为含有至少一个氮原子的5元至6元杂芳基。
在某些实施方式中，环B为含有至少一个氮原子的5元杂芳基。在某些实施方式中，环B为含有至少两个氮原子的5元杂芳基。在某些实施方式中，环B为含有至少一个氮原子和选自O、N或S的额外杂原子的5元杂芳基。在某些实施方式中，环B为含有一个氮原子的5元杂芳基。在某些实施方式中，环B为含有两个氮原子的5元杂芳基。在某些实施方式中，环B为吡唑基或吡咯基。在某些实施方式中，环B为含有三个氮原子的5元杂芳基。在某些实施方式中，环B为***基。
在某些实施方式中，环B为含有至少一个氮原子的6元杂芳基。在某些实施方式中，环B为含有至少两个氮原子的6元杂芳基。在某些实施方式中，环B为含有至少一个氮原子和选自O、N或S的额外杂原子的6元杂芳基。在某些实施方式中，环B为含有一个氮原子的6元杂芳基。在某些实施方式中，环B为含有两个氮原子的6元杂芳基。在某些实施方式中，环B为吡啶基。
在一些实施方式中，R2为卤素。在某些实施方式中，R2为氯基。
在一些实施方式中，R2为烷基。在一些实施方式中，R2为C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基或C1-3烷基。在一些实施方式中，R2为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在一些实施方式中，R2为卤烷基。在一些实施方式中，R2为C1-3卤烷基。在某些实施方式中，R2为三氟甲基。
在一些实施方式中，R2为环烷基。在某些实施方式中，R2为3元至6元环烷基。在某些实施方式中，R2为环丙基。
在一些实施方式中，m为0、1或2。
在一些实施方式中，选自由以下组成的组：/>
在一些实施方式中，R3为
在一些实施方式中，R3为
在一些实施方式中，本公开提供具有选自由以下组成的组的式的化合物：
/>
/>
其中V、环A、环B、R1、R2、R3、m和n是如上文所定义的。
在某些实施方式中，在式(II)至(XII)化合物中，
V为直接键或C1-3烷基；
环A选自环丙基、环戊基、环己基、哌嗪基、苯基、吡唑基、吡啶基或***基；
R1选自氢、氟基、氰基、甲基、-S(O)2(Rb)、-S(O)(NH)(Rb)或-P(O)(Rb)2；
环B为吡唑基、吡咯基或吡啶基；
R2为氯基、C1-3烷基、C1-3卤烷基或3元至6元环烷基；
R3为
Rb为C1-3烷基；
Rd为氢、氯基或C1-3烷基；
n为0、1或2；和
m为0、1或2。
在一些实施方式中，本公开提供具有选自由以下组成的组的式的化合物：
/>
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本公开提供具有选自由以下组成的组的式的化合物：
/>
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本公开提供选自由以下组成的组的化合物：
(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1H-吡咯-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
(R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
(R)-4-(7-(2-氟吡啶-3-基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基吗啉
(R)-亚氨基(甲基)(1-(5-((R)-3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)环丙基)-λ6-硫烷酮
(S)-亚氨基(甲基)(1-(5-((R)-3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)环丙基)-λ6-硫烷酮
(R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-3-(1H-吡咯-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
(R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-3-(1H-吡咯-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
(R)-4-(3,7-二(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基吗啉
(R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
(R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
(R)-4-(3-(3-氯基-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基吗啉
(R)-3-甲基-4-(3-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
(3R)-3-甲基-4-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吗啉
(R)-3-甲基-4-(7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
(R)-3-甲基-4-(7-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
(R)-4-(3-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基吗啉
(R)-N-甲基-N-(5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲磺酰胺
(R)-3-甲基-4-(8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吗啉
(R)-3-甲基-4-(8-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-3-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吗啉
(R)-3-甲基-4-(8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吗啉
(R)-3-甲基-4-(4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-8-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)吗啉
(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)吗啉
(R)-4-(4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-甲基吗啉
(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉
(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)吡咯并[1,2-a]嘧啶-2-基)吗啉
(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
(R)-3-甲基-4-(4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉
(R)-3-甲基-4-(7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉
(1R,5S)-3-(4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷
(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉
(3R)-4-(4-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉
(R)-3-甲基-4-(5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉
(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
(R)-4-(7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
(3R)-4-[4-(二乙基磷酰基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
(R)-2-甲基-2-(2-(3-甲基吗啉基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)丙腈
(3R)-4-[4-(2-甲磺酰基丙-2-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
(R)-3-甲基-4-(7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉
(R)-二甲基(2-(7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吗啉基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)丙-2-基)膦氧化物
(R)-1-(2-(3-甲基吗啉基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)环丙烷-1-甲腈
(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5-甲基-7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
(R)-3-甲基-4-(5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉
(R)-4-(7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
(R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
(R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
(R)-1-(5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环丙烷-1-甲腈
(R)-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环丙烷-1-甲腈
(R)-2-甲基-2-(5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙腈
(R)-2-甲基-2-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙腈
(R)-3-甲基-4-(7-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
(R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
(R)-1-(5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环戊烷-1-甲腈
(R)-1-(5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环己烷-1-甲腈
(R)-1-(2-(3-甲基吗啉基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)环戊烷-1-甲腈
(R)-1-(2-(3-甲基吗啉基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)环己烷-1-甲腈
(3R)-4-[5-氯基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
(R)-4-(5-氯基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉
(R)-1-(7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吗啉基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)环丙烷-1-甲腈
(R)-2-甲基-2-(7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吗啉基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)丙腈
(R)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噁唑并[4,5-b]吡啶
(R)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噁唑并[4,5-b]吡啶
(R)-7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噁唑并[4,5-b]吡啶
(R)-7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噁唑并[4,5-b]吡啶
(R)-7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噁唑并[4,5-b]吡啶
(R)-7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噁唑并[4,5-b]吡啶
(R)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)-7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)异噁唑并[4,5-b]吡啶
(R)-1-(5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噁唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环丙烷-1-甲腈
(R)-5-(3-甲基吗啉基)-7-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噁唑并[4,5-b]吡啶
(R)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)-7-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)异噁唑并[4,5-b]吡啶
亚氨基(甲基)(1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噁唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环丙基)-λ6-硫烷酮
亚氨基(甲基)(2-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噁唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙-2-基)-λ6-硫烷酮
7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶1-氧化物
7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶1-氧化物
7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶1-氧化物
7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶1-氧化物
7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶1-氧化物
7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶1-氧化物
3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)-7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)异噻唑并[4,5-b]吡啶1-氧化物
1-(5-((R)-3-甲基吗啉基)-1-氧化-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环丙烷-1-甲腈
亚氨基(甲基)(1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)-1-氧化异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环丙基)-λ6-硫烷酮
(R)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶1,1-二氧化物
(R)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶1,1-二氧化物
(R)-7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶1,1-二氧化物
(R)-7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶1,1-二氧化物
(R)-7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶1,1-二氧化物
(R)-7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶1,1-二氧化物
(R)-5-(3-甲基吗啉基)-7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶1,1-二氧化物
(R)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)-7-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶1,1-二氧化物
亚氨基(甲基)(2-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)-1,1-二氧化异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙-2-基)-λ6-硫烷酮
4-(5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉
4-(5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉，
(R)-2-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙-2-醇，
(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉，
(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉，
(R)-4-(7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
(R)-4-(7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
(R)-4-(7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
(R)-4-(7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
(R)-2-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙-2-醇
(R)-4-(7-(环丙基磺酰基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
(R)-2-(5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-1,2-硫氮杂环己烷1,1-二氧化物
(R)-N-(3-氯-1H-吡唑-5-基)-4-(3-甲基吗啉基)-6-(1-(甲基磺酰基)环丙基)嘧啶-2-胺
(1R,5S)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷
(1R,5S)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷
(R)-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环戊烷-1-甲腈
(R)-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环己烷-1-甲腈
(R)-4-(5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
(R)-4-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
(R)-4-(7-(环丙基磺酰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
(R)-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环己-1-醇
(R)-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环戊烷-1-甲酰胺
(R)-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环己烷-1-甲酰胺
(R)-1-(5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环己烷-1-甲酰胺
(R)-1-(5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环戊烷-1-甲酰胺
(R)-1-(5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环己-1-醇
(R)-1-(5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环戊烷-1-甲酸甲酯
(R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
亚氨基(甲基)(1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环丙基)-λ6-硫烷酮
(R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(2-(甲基磺酰基)苯基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
(R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
(R)-2-甲基-2-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙-1-醇
(R)-(1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环丙基)甲醇
(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
(R)-2-甲基-2-(5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙-1-醇
(R)-4-(3-(1H-吡唑-5-基)-7-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
(R)-4-(7-氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
(R)-(4-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
(R)-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环戊-1-醇
(R)-4-(7-(1-乙基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
(R)-二甲基(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)膦氧化物
(R)-4-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉，
或其药学上可接受的盐。
本公开的示例性化合物阐述于下表1中。
表1
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参考通式和特定化合物二者描述本文所提供的化合物。另外，本公开的化合物可以多种不同形式或衍生物存在，包括(但不限于)其前药、软性药物、活性代谢衍生物(活性代谢物)和药学上可接受的盐，全部在本公开的范围内。
如本文所使用，术语“前药”是指当在生理条件下代谢或通过溶解转化时，产生所需活性化合物的化合物或其药学上可接受的盐。前药包括(但不限于)活性化合物的酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰基尿素(ureide)、溶剂化物或水合物。通常，前药为无活性的或活性低于活性化合物，但可提供一或多种有利的处置、施用和/或代谢特性。举例来说，一些前药为活性化合物的酯；在代谢溶解期间，酯基经裂解以得到活性药物。此外，一些前药以酶促方式活化以产生活性化合物，或在进一步化学反应时产生活性化合物的化合物。前药可在单个步骤中自前药形式转化成活性形式，或可具有一或多种中间形式，所述中间形式自身可具有活性或可为非活性的。前药的制备和用途论述于以下中：T.Higuchi和V.Stella,“作为新型递送***的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)”,theA.C.S.Symposium Series的第14卷,《药物设计中的生物可逆载体(BioreversibleCarriers in Drug Design)》,Edward B.Roche编,American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press,1987；《前药：挑战与回报(Prodrugs:Challenges andRewards)》,V.Stella,R.Borchardt,M.Hageman,R.Oliyai,H.Maag,J.Tilley编,Springer-Verlag New York,2007，以上所有特此以全文引用的方式并入。
如本文所使用，术语“软性药物”是指发挥药理学作用但分解为无活性代谢物降解产物以使得所述活性具有有限时间的化合物。参见例如“软性药物：安全药物设计的原则和方法(Soft drugs:Principles and methods for the design of safe drugs)”NicholasBodor,Medicinal Research Reviews,第4卷,第4号,449-469,1984，其特此以全文引用的方式并入。
如本文所使用，术语“代谢物”，例如活性代谢物与如上文所描述的前药重叠。因此，此类代谢物为药理学活性化合物或进一步代谢成药理学活性化合物(其为由受试者身体内的代谢过程产生的衍生物)的化合物。举例来说，此类代谢物可由所施用化合物或盐或前药的氧化、还原、水解、酰胺化、去酰胺化、酯化、去酯化、酶促裂解等产生。其中，活性代谢物为此类药理学活性衍生化合物。对于前药，前药化合物通常为非活性的或与代谢产物相比活性较低。对于活性代谢物，母体化合物可为活性化合物或可为非活性前药。
可使用所属领域中已知的常规技术鉴别前药和活性代谢物。参见例如Bertolini等人,1997,J Med Chem 40:2011-2016；Shan等人,J Pharm Sci 86:756-757；Bagshawe,1995,DrugDev Res 34:220-230；Wermuth,见上文。
如本文所使用，术语“药学上可接受”指示所述物质或组合物在化学上和/或毒理学上与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的受试者相容。
除非另外指示，否则如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”包括保留规定化合物的游离酸和碱的生物有效性且不会在生物学上或其它方面不合需要的盐。所涵盖的药学上可接受的盐形式包括(但不限于)单盐、双盐、三盐、四盐等等。药学上可接受的盐在其所施用的量和浓度下是无毒的。此类盐的制备可以通过在不阻碍化合物发挥其生理学作用的情况下改变其物理特征而便于药理学使用。物理特性的适用变化包括降低熔点以便于经粘膜施用和增加溶解性以便于施用较高浓度的药物。
药学上可接受的盐包括酸加成盐，诸如含有以下的那些酸加成盐：硫酸盐、氯化物、盐酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐(quinate)。药学上可接受的盐可获自诸如以下的酸：盐酸、顺丁烯二酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨磺酸、反丁烯二酸和奎尼酸(quinic acid)。
当存在酸性官能团，诸如羧酸或苯酚时，药学上可接受的盐也包括碱加成盐，诸如含有以下的那些碱加成盐：苄星(benzathine)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、叔丁胺、乙二胺、葡甲胺(meglumine)、普鲁卡因(procaine)、铝、钙、锂、镁、钾、钠、铵、烷基胺和锌。举例来说，参见《雷明顿氏药物科学(Remington′s PharmaceuticalSciences)》,第19版,Mack Publishing Co.,Easton,PA,第2卷,第1457页,1995；“药用盐手册：性质、选择和用途(Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,andUse)”Stahl和Wermuth,Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002。此类盐可使用适当的对应碱制备。
药学上可接受的盐可以通过标准技术制备。举例来说，化合物的游离碱形式可以溶解于适合的溶剂(诸如含有适合酸的水溶液或水-醇溶液)中且接着通过蒸发溶液来分离。因此，如果特定化合物为碱，则所需药学上可接受的盐可通过所属领域中可用的任何适合方法来制备，例如用无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或用有机酸(诸如乙酸、顺丁烯二酸、丁二酸、杏仁酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、柳酸、吡喃糖酸(诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(诸如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(诸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(诸如对甲苯磺酸或乙磺酸等)处理游离碱。
类似地，如果特定化合物为酸，则所需药学上可接受的盐可通过任何适合方法来制备，例如用无机或有机碱，诸如胺(一级、二级或三级)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等处理游离酸。适合盐的说明性实例包括衍生自诸如L-甘氨酸、L-赖氨酸和L-精氨酸的氨基酸、胺、一级胺、二级胺和三级胺，和环状胺，诸如羟基乙基吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪的有机盐，和衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
也应理解，本公开的化合物可以非溶剂化形式、溶剂化形式(例如，水合形式)和固体形式(例如，晶体或多晶型形式)存在，且本公开意欲涵盖所有此类形式。
如本文所使用，术语“溶剂化物”或“溶剂化形式”是指含有化学计量或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有截留固定摩尔比的结晶固态的溶剂分子的倾向，由此形成溶剂化物。如果溶剂为水，则形成的溶剂化物为水合物；且如果溶剂为醇，则形成的溶剂化物为醇化物。水合物是通过组合一或多个水分子保留其作为H2O的分子状态与物质的一个分子来形成。形成溶剂化物的溶剂的实例包括(但不限于)水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
如本文所使用，术语“晶体形式”、“结晶形式”、“多晶型形式”和“多晶型物”可互换使用，且意指其中化合物(或其盐或溶剂化物)可在不同晶体装填配置中结晶的晶体结构，其皆具有相同元素组成。不同晶体形式通常具有不同X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度硬度、晶体形状、光学和电特性、稳定性和溶解性。再结晶溶剂、结晶速率、储存温度及其它因素可使一种晶体形式占主导。化合物的晶体多晶型可通过在不同条件下结晶来制备。
本公开的化合物可依据取代基选择而包含一或多个不对称中心，且因此可以各种立体异构形式(例如对映异构体和/或非对映异构体)存在。举例来说，本文所提供的化合物可具有不对称碳中心，且因此本文所提供的化合物可在碳不对称中心处具有(R)或(S)立体构型。因此，本公开化合物可呈个别对映异构体、非对映异构体或几何异构体形式，或可呈立体异构体的混合物形式。
如本文所使用，术语“对映异构体”是指为彼此的不可叠加镜像的化合物的两种立体异构体。术语“非对映异构体”是指不为彼此的镜像的一对光学异构体。非对映异构体具有不同物理特性，例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。
在特定对映异构体优选的情况下，在一些实施方式中，其可能基本上不含相反对映异构体，且也可称为“光学富集的”。如本文所用，“光学富集的”意指所述化合物由显著较大比例的一种对映异构体制成。在某些实施方式中，化合物是由至少约90重量％的优选对映异构体制成。在其它实施方式中，化合物是由至少约95重量％、98重量％或99重量％的优选对映异构体制成。优选的对映异构体可通过所属领域技术人员已知的任何方法，例如通过色谱或结晶，通过使用用于合成的立体化学均一起始材料或通过立体选择性合成自外消旋混合物分离。任选地，可在分离立体异构体之前进行衍生作用。立体异构体的混合物的分离可在合成本文中所提供的化合物期间的中间步骤处进行或其可在最终外消旋产物上进行。绝对立体化学可通过衍生的结晶产物或结晶中间物的X射线结晶学(必要时)使用含有已知构型的立体对称中心的试剂来测定。可替代地，可通过振动圆二色性(VibrationalCircular Dichroism；VCD)光谱学分析来测定绝对立体化学。参见例如Jacques等人,《对映异构体、外消旋体和拆分(Enantiomers,Racemates and Resolutions)》(WileyInterscience,New York,1981)；Wilen,等人,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,E.L.《碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)》(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.《拆分剂和光学拆分表(Tables of Resolving Agents and OpticalResolutions)》第268页(E.L.Eliel编,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN1972)。
在一些实施方式中，提供非对映异构体的混合物，例如用51％或更多的一种非对映异构体，包括例如60％或更多、70％或更多、80％或更多或90％或更多的一种非对映异构体富集的非对映异构体的混合物。
在一些实施方式中，除非另外指示，否则本文所提供的化合物可具有可以Z或E异构物的形式存在的一或多个双键。本公开另外涵盖呈基本上不含其它异构体的个别异构物形式和替代地呈各种异构体的混合物，例如对映异构体的外消旋混合物形式的化合物。
本公开化合物也可以不同互变异构形式存在，且所有此类形式均包含于本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指通过低能量障壁可互相转化的具有不同能量的结构异构体。举例来说，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移的相互转化，诸如酮-烯醇、酰胺-亚氨酸、内酰胺-内酰亚胺、亚胺-烯胺异构化和质子可占据杂环***的两个或更多个位置的环状形式(例如，1H-咪唑和3H-咪唑、1H-1,2,4-***、2H-1,2,4-***和4H-1,2,4-***、1H-异吲哚和2H-异吲哚以及1H-吡唑和2H-吡唑)。价键互变异构物包括通过一些键结电子的重组的相互转化。互变异构物可处于平衡状态或通过适当取代而立体地锁定为一种形式。除非另外说明，否则通过名称或结构鉴别为一种特定互变异构形式的本公开的化合物意欲包括其它互变异构形式。
本公开也意欲包括化合物中的原子的所有同位素。原子的同位素包括原子序数相同但质量数不同的原子。举例来说，除非另外规定，否则本公开的化合物中的氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴或碘意欲也包括其同位素，诸如(但不限于)1H、2H、3H、11C、12C、13C、14C、14N、15N、16O、17O、18O、31P、32P、32S、33S、34S、36S、17F、18F、19F、35Cl、37Cl、79Br、81Br、124I、127I和131I。在一些实施方式中，氢包括氕、氘和氚。在一些实施方式中，碳包括12C和13C。
化合物的合成
本文所提供的化合物，包括其药学上可接受的盐的合成说明于实施例中的合成流程中。本文所提供的化合物可使用任何已知有机合成技术制备且可根据多种可能的合成途径中的任一种合成，且因此这些流程仅为示例性的，且不意欲限制可用于制备本文所提供的化合物的其它可能方法。另外，流程中的步骤是为了更好说明且可在适当时改变。出于研究和潜在地提交给管控机构的目的来合成实施例中的化合物的实施方式。
用于制备本公开的化合物的反应可在适合溶剂中进行，所述溶剂可由有机合成技术的技术人员容易地选择。适合溶剂可在进行反应的温度，例如范围可在溶剂的冻结温度至溶剂的沸点温度的范围内的温度下与起始材料(反应物)、中间物或产物基本上无反应性。给定反应可在一种溶剂或超过一种溶剂的混合物中进行。视特定反应步骤而定，用于特定反应步骤的适合溶剂可由所属领域技术人员选择。
本公开的化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和去保护。是否需要保护和去保护和选择适当保护基可由所属领域技术人员容易地确定。保护基的化学可见于例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts,《有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)》,第3版,Wiley&Sons,Inc.,New York(1999),P.Kocienski,ProtectingGroups,Georg Thieme Verlag,2003,和Peter G.M.Wuts,《格林氏有机合成中的保护基(Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis)》,第5版,Wiley,2014中，以上所有以全文引用的方式并入本文中。
反应可根据所属领域中已知的任何适合方法来进行监测。举例来说，产物形成可通过光谱手段(诸如核磁共振光谱法(例如，1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如，UV-可见光)、质谱)或通过色谱方法(诸如高效液相色谱(HPLC)、液相色谱-质谱分析(LCMS)或薄层色谱(TLC))来监测。化合物可由所属领域技术人员通过多种方法纯化，包括高效液相色谱(HPLC)(“制备型LC-MS纯化：改进的化合物特定方法优化(Preparative LC-MSPurification:Improved Compound Specific Method Optimization)”Karl F.Blom,Brian Glass,Richard Sparks,Andrew P.Combs J.Combi.Chem.2004,6(6),874-883，其以全文引用的方式并入本文中)和正相硅胶色谱。
本公开的已知起始材料可通过使用或根据所属领域中已知的方法合成，或可购自商业供应商。除非另外指出，否则分析级溶剂和可商购的试剂未经进一步纯化即使用。
除非另外规定，否则本公开的反应皆在氮气或氩气的正压力下或在无水溶剂中利用干燥管完成，且反应瓶通常装配有橡胶隔片以便通过注射器引入底物和试剂。将玻璃器皿烘干和/或热干燥。
出于说明的目的，以下实例部分展示用于制备本公开的化合物以及关键中间物的合成途径。所属领域技术人员将了解，其它合成途径也可用于合成本公开化合物。虽然描绘特定起始材料和试剂，但其它起始材料和试剂可易于取代以提供多种衍生物和/或反应条件。另外，通过下述方法制备的许多化合物可根据本公开使用所属领域技术人员熟知的常规化学方法进一步修饰。
医药组合物
在另一方面中，提供包含一或多种本公开的分子或化合物或其药学上可接受的盐的医药组合物。
在另一方面中，提供包含一或多种本公开的分子或化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的医药组合物。
如本文所使用，术语“医药组合物”是指呈适用于向受试者施用的形式的制剂，其含有本公开的分子或化合物。
如本文所使用，术语“药学上可接受的赋形剂”意指适用于制备一般安全、无毒且在生物学及其它方面都并非不合需要的医药组合物的赋形剂，且包括对于兽医用途以及人类医药用途可接受的赋形剂。如本文所使用，“药学上可接受的赋形剂”包括一种和超过一种此类赋形剂两者。术语“药学上可接受的赋形剂”也涵盖“药学上可接受的载体”和“药学上可接受的稀释剂”。
所用特定赋形剂将视应用本公开的化合物的方式和目的而定。溶剂通常基于向包括人类的哺乳动物施用的所属领域技术人员普遍认为安全的溶剂而选择。一般来说，安全溶剂为无毒水性溶剂，诸如水和可溶于水或可混溶于水的其它无毒溶剂。适合水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG 400、PEG 300)等及其混合物。
在一些实施方式中，适合的赋形剂可包括缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐及其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(诸如氯化十八烷基二甲基苯甲基铵；氯化六羟季铵；苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、苄索氯铵(benzethonium chloride)；苯酚、丁醇或苯甲醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚(catechol)；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(低于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、双糖及其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖，诸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐相对离子，诸如钠；金属络合物(例如，Zn-蛋白质络合物)；和/或非离子表面活性剂，诸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。
在一些实施方式中，适合的赋形剂可包括一或多种稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、避光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂和用以提供药物(即本公开的化合物或其医药组合物)的精致呈现或辅助制造医药产品(即药剂)的其它已知添加剂。活性医药成分也可包埋于例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊，例如分别在胶态药物递送***(例如，脂质体、白蛋白微粒、微乳液、纳米粒子和纳米胶囊)中或在***液中的羟基甲基纤维素或明胶微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊。此类技术公开于《雷明顿氏药物科学(Remington′s PharmaceuticalSciences)》第16版,Osol,A.编(1980)中。“脂质体”为一种由各种类型的脂质、磷脂和/或表面活性剂构成的小囊泡，其适用于向包括人类的哺乳动物递送药物(诸如，本文所公开的化合物和任选的化学治疗剂)。脂质体的组分通常配置为双层形式，类似于生物膜的脂质配置。
本文所提供的医药组合物可呈允许将所述组合物向包括(但不限于)人类的受试者施用且配制成与预期施用途径相容的任何形式。
涵盖关于本文所提供的医药组合物的多种途径，且因此本文所提供的医药组合物可视预期施用途径而定以散装或单位剂型形式供应。举例来说，对于经口、经颊和舌下施用，粉末、悬浮液、颗粒、片剂、丸剂、胶囊、囊形片(gelcap)和囊片(caplet)作为固体剂型是可接受的，且乳液、糖浆、酏剂、悬浮液和溶液作为液体剂型是可接受的。对于注射施用，乳液和悬浮液作为液体剂型是可接受的，且可以用适当的溶液复原的粉末作为固体剂型是可接受的。对于吸入施用，溶液、喷雾剂、干燥粉末和气溶胶可能是可接受的剂型。对于局部(包括经颊和舌下)或透皮施用，粉末、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液和贴剂可能是可接受的剂型。对于经***施用，***栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫剂和喷雾剂可能是可接受的剂型。
组合物的单位剂型中的活性成分的数量为治疗有效量且根据所涉及的特定治疗而变化。如本文所使用，术语“治疗有效量”是指用以治疗、改善或预防所鉴别的疾病或病症，或用以展现可检测的治疗或抑制作用的分子、化合物或包含所述分子或化合物的组合物的量。作用可通过所属领域中已知的任何分析方法来检测。受试者的精确有效量将视以下而定：受试者的体重、大小和健康状况；病症的性质和程度；施用速率；针对施用选择的治疗剂或治疗剂组合；和处方医师的判断。用于给定情况的治疗有效量可通过在临床医师的技能和判断内的常规实验确定。
在一些实施方式中，本公开的医药组合物可呈用于经口施用的制剂的形式。
在某些实施方式中，本公开的医药组合物可呈片剂制剂的形式。片剂制剂的适合的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂，诸如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；粒化剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，诸如淀粉；润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂，诸如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯；和抗氧化剂，诸如抗坏血酸。片剂制剂可不包覆包衣或在任一情况下使用常规包衣剂和所属领域中熟知的程序包覆包衣以调节其崩解和活性成分在胃肠道内的后续吸收，或改进其稳定性和/或外观。
在某些实施方式中，本公开的医药组合物可以硬明胶胶囊的形式配制，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或以软明胶胶囊形式配制，其中活性成分与水或油(诸如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
在某些实施方式中，本公开的医药组合物可呈水性悬浮液的形式，所述水性悬浮液通常含有细粉状形式的活性成分以及一或多种悬浮剂，诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基-吡咯烷酮、黄芪胶和***胶(gum acacia)；分散剂或湿润剂，诸如卵磷脂、或氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、或氧化乙烯与长链脂肪族醇的缩合产物(例如，十七亚乙基氧鲸蜡醇)、或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物(例如，聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液也可含有一或多种防腐剂(诸如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)、抗氧化剂(诸如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(诸如蔗糖、糖精或阿斯巴甜糖(aspartame))。
在某些实施方式中，本公开的医药组合物可呈油性悬浮液形式，所述油性悬浮液通常含有在植物油(诸如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或矿物油(诸如液体石蜡)中悬浮的活性成分。油性悬浮液也可含有增稠剂，诸如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂(诸如上述那些甜味剂)和调味剂，以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂，诸如抗坏血酸来保存。
在某些实施方式中，本公开的医药组合物可呈水包油乳化液形式。油相可为植物油，诸如橄榄油或花生油；或矿物油，诸如液体石蜡，或任何这些油的混合物。适合乳化剂可为例如天然存在的胶，诸如***胶或黄芪胶；天然存在的磷脂，诸如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯(例如，脱水山梨糖醇单油酸酯)和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物(诸如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。乳液也可含有甜味剂、调味剂和防腐剂。
在某些实施方式中，本文所提供的医药组合物可呈糖浆和酏剂的形式，所述糖浆和酏剂可含有甜味剂(诸如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿斯巴甜糖或蔗糖)、缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
在一些实施方式中，本公开的医药组合物可呈用于注射施用的制剂形式。
在某些实施方式中，本公开的医药组合物可呈无菌可注射制剂形式，诸如无菌可注射水性或油性悬浮液。此悬浮液可根据已知技术使用上文已提及的那些适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可为于无毒的不经肠道的可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，诸如于1,3-丁二醇中的溶液；或制备为冻干粉末。在所述可接受的媒剂和溶剂中，可采用水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油常用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可使用任何温和非挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，诸如油酸的脂肪酸同样可用于制备可注射剂。
在一些实施方式中，本公开的医药组合物可呈用于吸入施用的制剂的形式。
在某些实施方式中，本公开的医药组合物可呈水性和非水性(例如，在碳氟推进剂中)气溶胶的形式，所述气溶胶含有任何适当溶剂和任选的其它化合物，诸如(但不限于)稳定剂、抗微生物剂、抗氧化剂、pH调节剂、表面活性剂、生物可利用度调节剂和它们的组合。载体和稳定剂因特定化合物的要求而异，但典型地包括非离子表面活性剂(Tweens、Pluronics或聚乙二醇)、无害蛋白质(如血清白蛋白)、脱水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸(诸如甘氨酸)、缓冲剂、盐、糖或糖醇。
在一些实施方式中，本公开的医药组合物可呈用于局部或透皮施用的制剂的形式。
在某些实施方式中，本文所提供的医药组合物可呈乳膏、软膏、凝胶和水性或油性溶液或悬浮液形式，其通常可通过用常规的局部可接受的赋形剂(诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物)配制活性成分而获得。
在某些实施方式中，本文所提供的医药组合物可以所属领域的一般技术人员所熟知的透皮皮肤贴剂形式配制。
除上文所描述的那些代表性剂型以外，药学上可接受的赋形剂和载体通常为所属领域技术人员已知且因此包括于本公开中。此类赋形剂和载体描述于例如“雷明顿药物科学(Remingtons Pharmaceutical Sciences)”Mack Pub.Co.,New Jersey(1991),“雷明顿：药学科学和实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)”编,Universityof the Sciences in Philadelphia,第21版,LWW(2005)中，其以引用的方式并入本文中。
在一些实施方式中，本公开的医药组合物可配制为单一剂型。呈单一剂型的本文所提供的化合物的量将视所治疗的受试者和特定施用模式而变化。
在一些实施方式中，本公开的医药组合物可经配制以使得可施用0.001至1000mg/kg体重/天，例如0.01至800mg/kg体重/天、0.01至700mg/kg体重/天、0.01至600mg/kg体重/天、0.01至500mg/kg体重/天、0.01至400mg/kg体重/天、0.01至300mg/kg体重/天、0.1至200mg/kg体重/天、0.1至150mg/kg体重/天、0.1至100mg/kg体重/天、0.5至100mg/kg体重/天、0.5至80mg/kg体重/天、0.5至60mg/kg体重/天、0.5至50mg/kg体重/天、1至50mg/kg体重/天、1至45mg/kg体重/天、1至40mg/kg体重/天、1至35mg/kg体重/天、1至30mg/kg体重/天、1至25mg/kg体重/天的剂量的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐。在一些情况下，低于前述范围的下限的剂量浓度可能已完全足够，而在其它情况下，在不产生任何有害副作用的情况下可采用更大剂量，其限制条件为首先将此类较大剂量分为用于在一整天中施用的若干较小剂量。关于施用途径和剂量方案的进一步信息，参见《综合药物化学(Comprehensive Medicinal Chemistry)》(Corwin Hansch；Chairman of EditorialBoard),Pergamon Press 1990的第5卷第25.3章，其尤其以引用的方式并入本文中。
在一些实施方式中，本公开的医药组合物可配制为短时间作用、快速释放、长时间作用和维持释放。因此，本公开的医药制剂也可经配制用于控制释放或用于缓慢释放。
在另一方面中，也提供兽医用组合物，其包含一或多种本公开的分子或化合物或其药学上可接受的盐和兽医用载体。兽医用载体为适用于施用组合物的目的的材料且可为固体、液体或气体材料，其在其它方面为惰性的或在兽医学领域中可接受且与活性成分相容。这些兽医用组合物可以不经肠道、经口或通过任何其它所要途径施用。
医药组合物或兽医用组合物可以多种方式封装，这取决于施用药物的方法。举例来说，供分配用的物品可包括其中存放有适当形式的组合物的容器。适合容器为所属领域技术人员所熟知且包括诸如瓶子(塑料和玻璃)、药囊、安瓿、塑料袋、金属筒等材料。容器也可包括防损毁装配件以防止轻易获取封装的内容物。另外，容器上附有描述容器内容物的标签。标签也可包括适当警告。组合物也可封装于例如密封安瓿和小瓶的单位剂量或多剂量容器中，且可储存在冷冻干燥(冻干)的条件下，仅需要在即将使用前添加例如水的注射用无菌液体载体。自先前所描述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备即用型注射溶液和悬浮液。
在另一方面中，也提供医药组合物，其包含一或多种本公开的化合物或其药学上可接受的盐作为第一活性成分，和第二活性成分。
在一些实施方式中，第二活性成分具有与本文所提供的化合物互补的活性，使得其不会不利地彼此影响。此类成分适合地以对预期目的有效的量的组合形式存在。
在一些实施方式中，第二活性成分可包括：
(i)如医学肿瘤学中所使用的抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，诸如烷基化剂(例如，顺铂(cis-platin)、卡铂(carboplatin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、氮芥(nitrogenmustard)、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)和亚硝基脲(nitrosourea))；抗代谢物(例如抗叶酸剂，诸如氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶和替加氟(tegafur)、雷替曲塞(raltitrexed)、甲氨蝶呤(methotrexate)、胞嘧啶***糖苷(cytosine arabinoside)和羟基脲和吉西他滨(gemcitabine))；抗肿瘤抗生素(例如蒽环霉素(anthracycline)，如阿霉素(adriamycin)、博莱霉素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、柔红霉素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素C(mitomycin-C)、更生霉素(dactinomycin)和光神霉素(mithramycin))；抗有丝***剂(例如长春花生物碱(vinca alkaloid)，如长春新碱(vincristine)、长春花碱(vinblastine)、长春地辛(vindesine)和长春瑞滨(vinorelbine)以及紫杉烷类(taxoid)，如紫杉醇(taxol)和泰索帝(taxotere))；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)，如依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、拓扑替康(topotecan)和喜树碱(camptothecin))；
(ii)细胞生长抑制剂，诸如抗***(例如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、曲洛昔芬(droloxifene)和艾多昔芬(iodoxyfene))、***受体下调剂(例如氟维司群(fulvestrant))、抗雄激素(例如比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)和醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate))、LHRH拮抗剂或LHRH促效剂(例如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)和布舍瑞林(buserelin))、助孕素(例如醋酸甲地孕酮(megestrolacetate))、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、维拉唑(vorazole)和依西美坦(exemestane))和5α-还原酶的抑制剂，诸如非那雄胺(finasteride)；
(iii)抗侵袭药剂(例如c-Src激酶家族抑制剂，如4-(6-氯-2,3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼(dasatinib)、BMS-354825)和金属蛋白酶抑制剂，如马立马司他(marimastat)，和尿激酶血纤维蛋白溶酶原活化物受体功能的抑制剂)；
(iv)生长因子功能的抑制剂：例如此类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbB2抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)[HerceptinTM]和抗erbBl抗体西妥昔单抗(cetuximab)[C225])；此类抑制剂也包括例如酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如eGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，诸如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，ZD 1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼(erlotinib)，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033)和erbB2酪氨酸激酶抑制剂，诸如拉帕替尼(lapatinib))、肝细胞生长因子家族的抑制剂、血小板衍生生长因子家族的抑制剂(诸如伊马替尼(imatinib))、丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如，Ras/Raf信号传导抑制剂，诸如法呢基转移酶的抑制剂，例如索拉非尼(sorafenib)(BAY 43-9006))和通过MEK和/或Akt激酶进行的细胞信号传导的抑制剂；
(v)抗血管生成剂，诸如抑制血管内皮生长因子的作用的那些抗血管生成剂[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐珠单抗(bevacizumab)(AvastinTM)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，诸如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651内的实例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212内的实例240)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787；WO 98/35985)和SU11248(舒尼替尼(sunitinib)；WO 01/60814)和通过其它机制作用的化合物(例如，利诺胺(linomide)、整合素ανβ3功能的抑制剂和血管生长抑素)]；
(vi)血管损伤剂，诸如康普瑞汀(combretastatin)A4和公开于国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中的化合物；
(vii)反义疗法，诸如ISIS 2503、抗ras反义药剂；
(viii)基因治疗方法，包括例如置换异常基因(诸如异常p53或异常BRCA1或BRCA2)的方法、基因导向酶前药疗法(gene-directed enzyme pro-drug therapy；GDEPT)方法(诸如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些方法)和增加患者对化学疗法或放射线疗法的耐受性的方法，诸如多药耐药基因疗法；和
(ix)免疫治疗方法，包括增加患者肿瘤细胞的免疫原性的离体和活体内方法，诸如用细胞因子(诸如白细胞介素2、白细胞介素4或颗粒球-巨噬细胞群落刺激因子)转染、降低T细胞失能的方法、使用经转染免疫细胞(诸如经细胞因子转染的树突状细胞)的方法、使用经细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗受试者基因型抗体的方法。
治疗疾病的方法
在一方面中，本公开提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其能够抑制ATR激酶。式(I)化合物的抑制特性可使用本文所阐述的测试程序来展现。
因此，式(I)化合物可用于治疗(治疗性或防治性)受试者的由ATR激酶介导的病症或疾病。
如本文所使用，“受试者”是指人类和非人类动物。非人类动物的实例包括所有脊椎动物，例如哺乳动物，诸如非人类灵长类动物(特别是高级灵长类动物)、狗、啮齿动物(例如，小鼠或大鼠)、天竺鼠、猫；和非哺乳动物，诸如鸟类、两栖动物、爬行动物等。在一优选实施方式中，受试者为人类。在另一实施方式中，受试者为实验动物或适合作为疾病模型的动物。
在一些实施方式中，式(I)化合物可用作抗肿瘤药剂。在一些实施方式中，式(I)化合物可在抑制和/或治疗实体和/或液体肿瘤疾病中用作抗增殖、凋亡和/或抗侵袭药剂。在某些实施方式中，式(I)化合物适用于预防或治疗对ATR抑制敏感的那些肿瘤。在某些实施方式中，式(I)化合物适用于预防或治疗单独或部分由ATR介导的那些肿瘤。
在一些实施方式中，式(I)化合物适用于治疗增殖性疾病，包括诸如癌症的恶性疾病以及诸如发炎性疾病、阻塞性呼吸道疾病、免疫疾病或心血管病的非恶性疾病。
在一些实施方式中，式(I)化合物适用于治疗癌症，例如但不限于血液恶性病，诸如白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤(诸如霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(包括套细胞淋巴瘤))和骨髓发育不良综合征，以及实体肿瘤及其癌转移，诸如乳腺癌、肺癌(非小细胞肺癌(NSCL)、小细胞肺癌(SCLC)、鳞状细胞癌)、子宫内膜癌；中枢神经***的肿瘤，诸如神经胶质瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤、多形性胶质母细胞瘤、混合性神经胶质瘤、神经管胚细胞瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、胚细胞瘤和畸胎瘤；胃肠道的癌症，诸如胃癌、食道癌、肝细胞(肝脏)癌瘤、胆管癌、结肠和直肠癌瘤、小肠癌、胰腺癌；皮肤癌，诸如黑素瘤(尤其转移性黑素瘤)；甲状腺癌；头颈癌；和唾液腺癌；***癌；睪丸癌；卵巢癌；子***；子宫癌；外阴癌；膀胱癌；肾脏癌(包括肾细胞癌、透明细胞和肾嗜酸性腺瘤)；鳞状细胞癌；肉瘤，诸如骨肉瘤、软骨肉瘤、平滑肌肉瘤、软组织肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、肠胃基质肿瘤(GIST)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)和儿科癌症，诸如横纹肌肉瘤和神经母细胞瘤。
在一些实施方式中，式(I)化合物适用于治疗自体免疫性和/或发炎性疾病，例如但不限于过敏、阿尔茨海默症(Alzheimer's disease)、急性播散性脑脊髓炎、艾迪森氏病(Addison's disease)、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征、哮喘、动脉粥样硬化、自体免疫性溶血性贫血、自身免疫性溶血性和血小板减少性病症、自体免疫肝炎、自体免疫性内耳疾病、大疱性类天疱疮、腹腔病、查加斯病(chagas disease)、慢性阻塞性肺病、慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)、查格-施特劳斯综合征(churg-strauss syndrome)、克罗恩病(Crohn's disease)、皮肌炎、1型糖尿病、子宫内膜异位、古巴斯德氏综合征(Goodpasture's syndrome)(和相关丝球体肾炎和肺部出血)、格雷夫斯病(graves'disease)、格-巴二氏综合征(guillain-barre syndrome)、桥本病(hashimoto′s disease)、化脓性汗腺炎、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、肠易激综合征(irritable bowel syndrome)、红斑狼疮、硬斑病、多发性硬化症、重症肌无力、嗜眠病、神经肌强直、帕金森病(Parkinson′sdisease)、寻常天疱疮、恶性贫血、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、精神***症、败血性休克、硬皮病、斯耶格伦氏病(Sjogren′sdisease)、全身性红斑性狼疮症(和相关丝球体肾炎)、颞动脉炎、移植器官的组织移植排斥反应和超急性排斥反应、脉管炎(ANCA相关及其它血管炎)、白斑病和韦格纳氏肉芽肿病(Wegener′s granulomatosis)。
如本文所使用，术语“疗法”意欲具有其处理疾病以完全或部分减轻疾病症状中的一者、一些或全部或矫正或补偿潜在病变，从而达成有益或所需的临床结果的标准意义。出于本公开的目的，有益或所需的临床结果包括(但不限于)症状缓解、疾病程度减轻、疾病病况稳定(即未恶化)、疾病进程延缓或减缓、疾病病况改善或减轻和病征缓解(部分或完全)，所述结果为可检测的或不可检测的。“疗法”也意指与未接受疗法的预期存活期相比延长的存活期。需要疗法的那些受试者包括已患有病症或病状的那些受试者以及易于罹患所述病症或病状的那些受试者，或应预防所述病症或病状的那些受试者。除非存在特定的相反指示，否则术语“疗法”也包括预防。术语“治疗性”和“治疗性地”应以对应方式解释。
如本文所使用，术语“预防”意欲具有其标准意义且包括用以预防疾病发展的一级预防和二级预防，即疾病已经发展且暂时或永久地保护患者免于疾病加剧或恶化或与所述疾病相关的新症状的发展。
术语“治疗”与“疗法”同义使用。类似地，术语“治疗”可视为“应用疗法”，其中“疗法”如本文所定义。
在另一方面中，本公开提供本公开化合物或其药学上可接受的盐或本公开的医药组合物的用途，其用于疗法中，例如用于与ATR激酶相关的疗法中。
在另一方面中，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的医药组合物在制备用以治疗癌症的药剂中的用途。
在另一方面中，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的医药组合物在制备用以治疗癌症的药剂中的用途。
在另一方面中，本公开提供一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的医药组合物，其用于治疗癌症。
在一些实施方式中，式(I)化合物可进一步与其它生物学活性成分(诸如(但不限于)第二种和不同的抗赘生剂)和非药物疗法(诸如(但不限于)手术或放射治疗)组合使用。举例来说，式(I)化合物可与其它医药学活性化合物或非药物疗法，优选能够增强式(I)化合物的作用的化合物组合使用。式(I)化合物可与其它疗法同时(以单一制剂或单独制剂形式)或依序施用。一般来说，组合疗法设想在单个治疗周期或过程期间施用两种或更多种药物/治疗。
在一些实施方式中，式(I)化合物与一或多种传统的化学治疗剂组合使用，所述一或多种传统的化学治疗剂涵盖肿瘤学领域中的广泛范围的治疗性治疗。出于缩小肿瘤、破坏手术后剩余的癌细胞、诱导缓解、维持缓解和/或缓解与癌症或其治疗相关的症状的目的，在疾病的各个阶段施用这些药剂。
在一些实施方式中，式(I)化合物与一或多种调节涉及各种疾病病况的蛋白激酶的靶向抗癌剂组合使用。
在一些实施方式中，式(I)化合物与一或多种调节非激酶生物目标、途径或过程的靶向抗癌剂组合使用。
在一些实施方式中，式(I)化合物与包括(但不限于)以下的其它抗癌剂中的一或多者组合使用：基因疗法、RNAi癌症疗法、化学保护药剂(例如，阿米福汀(amfostine)、美司钠(mesna)和右雷佐生(dexrazoxane))、药物-抗体缀合物(例如，本妥昔单抗维多汀(brentuximab vedotin)、替伊莫单抗替氧西坦(ibritumomab tioxetan))、癌症免疫疗法(诸如白细胞介素-2)、癌症疫苗(例如西普鲁塞-T(sipuleucel-T))或单克隆抗体(例如，贝伐珠单抗(Bevacizumab)、阿仑单抗(Alemtuzumab)、利妥昔单抗(Rituximab)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)等)。
在一些实施方式中，式(I)化合物与包括(但不限于)以下的一或多种抗炎剂组合使用：NSAID、非特异性和COX-2特异性环氧合酶酶抑制剂、金化合物、皮质类固醇、甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子受体(TNF)受体拮抗剂、免疫抑制剂和甲氨蝶呤。
在一些实施方式中，式(I)化合物与放射疗法或手术组合使用。放射通常在内部(在癌症部位附近植入放射性材料)或在外部自采用光子(x光或γ射线)或粒子放射的机器递送。在组合疗法进一步包含放射治疗的情况下，放射治疗可在任何适合时间执行，只要从治疗剂与放射治疗的组合的共同作用实现有益的效果即可。
因此，在另一方面中，本公开提供一种用于治疗有需要受试者的与ATR激酶相关的疾病的方法，其包含向所述受试者施用有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的医药组合物。
实施例
出于说明的目的，包括以下实施例。然而，应理解，这些实施例不限制本公开且仅意指建议实施本公开的方法。所属领域技术人员将认识到，所描述的化学反应可容易地调适以制备本公开的多种其它化合物，且认为用于制备本公开的化合物的替代方法在本公开的范围内。举例来说，根据本公开的非示例性化合物的合成可通过对所属领域技术人员显而易见的修改成功地进行，例如通过恰当地保护干扰基团，通过利用除所描述的那些试剂和组成部分以外的所属领域中已知的其它适合试剂和组成部分，和/或通过对反应条件的常规修改进行。替代地，将认为本文所公开的或所属领域中已知的其它反应适用于制备本公开的其它化合物。
实施例1
合成(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
步骤1. 3-溴-5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
将3-溴-5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(1.0g，3.74mmol)、1-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.78g，3.74mmol)、Pd(PPh3)4(0.22g，0.18mmol)和Na2CO3(0.79g，7.49mmol)于DME(60mL)和H2O(12mL)的共溶剂中的混合物在60℃下搅拌4h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，接着用EA(60mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝2:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(187mg，产率：16％)。LC/MS(ESI):m/z 312[M+H]+。
步骤2.(R)-4-(3-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基吗啉
在微波照射下将5-{3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-甲基-1H-吡唑(167mg，0.53mmol)和(3R)-3-甲基吗啉(486mg，4.80mmol)于n-BuOH(2mL)中的混合物在145℃下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用H2O(20mL)稀释且用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(148mg，产率：73％)。LC/MS(ESI):m/z 377[M+H]+。
步骤3.(3R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
在N2气氛下将(3R)-4-[3-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-3-甲基吗啉(128mg，0.33mmol)、1-(四氢吡喃-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(188mg，0.67mmol)、Pd(PPh3)4(39mg，0.03mmol)和K2CO3(117mg，0.84mmol)于二噁烷(5mL)和H2O(1mL)的共溶剂中的混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，接着用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:2，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(59mg，产率：38％)。LC/MS(ESI):m/z 449[M+H]+。
步骤4.(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
将(3R)-3-甲基-4-[7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吗啉(59mg，0.13mmol)于HCl溶液(4M于二噁烷中，3mL)中的混合物在室温下搅拌0.5h。LC-MS显示反应完成。在真空下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(44.2mg，产率：92％)。LC/MS(ESI):m/z 365[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.67(s,1H),8.42(s,1H),8.30(s,1H),7.63(d,J＝1.9Hz,2H),6.90(s,1H),6.80(d,J＝1.9Hz,1H),6.76(s,1H),4.59(s,1H),4.26(d,J＝13.5Hz,1H),4.00(dd,J＝11.5,3.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.78(d,J＝11.4Hz,1H),3.67(dd,J＝11.5,2.9Hz,1H),3.55-3.49(m,1H),3.27-3.24(m,1H),1.29(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例2
合成(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
步骤1.(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
在N2气氛下将(3R)-4-[3-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-3-甲基吗啉(100mg，0.26mmol)、4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(155mg，0.53mmol)、Pd(PPh3)4(30mg，0.02mmol)和K2CO3(91mg，0.66mmol)于二噁烷(3mL)和H2O(0.6mL)的共溶剂中的混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，接着用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(34.5mg，产率：36％)。LC/MS(ESI):m/z 365[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.78(s,1H),8.22(s,1H),8.05(s,2H),7.62(d,J＝1.9Hz,1H),6.85(s,1H),6.79(d,J＝1.9Hz,1H),4.60-4.53(m,1H),4.21(d,J＝12.3Hz,1H),4.00(dd,J＝11.1,3.1Hz,1H),3.84(s,3H),3.79-3.77(m,1H),3.67(dd,J＝11.5,3.0Hz,1H),3.55-3.49(m,1H),3.27-3.23(m,1H),1.28(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例3
合成(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
步骤1.(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉[1,5-a]嘧啶
在N2气氛下将(3R)-4-[3-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-3-甲基吗啉(100mg，0.26mmol)、吡啶-3-基硼酸(65.2mg，0.53mmol)、Pd(PPh3)4(30mg，0.02mmol)和K2CO3(91mg，0.66mmol)于二噁烷(2mL)和H2O(0.4mL)的共溶剂中的混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，接着用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(34.0mg，产率：34％)。LC/MS(ESI):m/z 376[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.31(d,J＝1.9Hz,1H),8.58(s,1H),8.42(dt,J＝8.0,1.8Hz,1H),8.36(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),8.15(s,0.5H),7.65(d,J＝1.9Hz,1H),7.43-7.40(m,1H),6.96(s,1H),6.82(d,J＝1.9Hz,1H),4.59-4.58(m,1H),4.25(d,J＝13.2Hz,1H),4.02(dd,J＝11.4,3.4Hz,1H),3.87(s,3H),3.80(d,J＝11.4Hz,1H),3.68(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),3.59-3.50(m,2H),1.31(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例4
合成(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1H-吡咯-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
步骤1.(R)-2-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯
在N2气氛下将(3R)-4-[3-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-3-甲基吗啉(120mg，0.31mmol)、(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡咯-2-基)硼酸(134mg，0.64mmol)、Pd(PPh3)4(36mg，0.03mmol)和K2CO3(109mg，0.79mmol)于二噁烷(4mL)和H2O(0.8mL)的共溶剂中的混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，接着用EA(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:2，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(79mg，产率：53％)。LC/MS(ESI):m/z 464[M+H]+。
步骤2.(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1H-吡咯-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
向2-[7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.08mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(0.6mL)。将混合物在室温下搅拌2h。LC-MS显示反应完成。在真空下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(13.2mg，产率：42％)。LC/MS(ESI):m/z 364[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.80(s,1H),8.25(s,1H),7.63(d,J＝1.9Hz,1H),6.92-6.71(m,3H),6.52(t,J＝3.5Hz,1H),6.09(dd,J＝5.6,2.6Hz,1H),4.59(d,J＝5.0Hz,1H),4.26(d,J＝13.2Hz,1H),4.01(dd,J＝11.2,3.1Hz,1H),3.85(s,3H),3.78(d,J＝11.4Hz,1H),3.67(dd,J＝11.5,2.8Hz,1H),3.52(td,J＝11.9,2.8Hz,1H),3.30-3.21(m,1H),1.28(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例5
合成(R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
步骤1. 2-(3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-2-(甲基磺酰基)乙酸甲酯
在0℃下向2-甲磺酰基乙酸甲酯(0.60g，3.93mmol)于DMF(20mL)中的溶液中逐份添加NaH(0.22g，5.62mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min，接着逐滴添加3-溴-5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(1g，3.75mmol)于DMF(2mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭且用EA(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(1g，产率：69％)。LC/MS(ESI)m/z:382/384[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.55(s,1H),7.48(s,1H),6.78(s,1H),3.78(s,3H),3.41(s,4H)。
步骤2.(R)-4-(3-溴-7-((甲基磺酰基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基吗啉
向2-(3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-2-(甲基磺酰基)乙酸甲酯(500mg，1.31mmol)于n-BuOH(15mL)中的溶液中添加(3R)-3-甲基吗啉(1.19g，11.76mmol)。在微波照射下将混合物在145℃下搅拌1h。将反应混合物用EA(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝2:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(280mg，产率：77％)。LC/MS(ESI)m/z:389/391[M+H]+。
步骤3.(R)-4-(3-溴-7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基吗啉
向(R)-4-(3-溴-7-((甲基磺酰基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基吗啉(200mg，0.51mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中连续地添加1,2-二溴乙烷(0.11mL，1.28mmol)、NaOH(10M于H2O中，0.51mL，5.14mmol)和TBAB(32mg，0.10mmol)。将混合物在60℃下搅拌3h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用DCM(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝2:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(170mg，产率：79％)。LC/MS(ESI)m/z:415/417[M+H]+。
步骤4.(3R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
向(R)-4-(3-溴-7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基吗啉(170mg，0.41mmol)和1-(四氢吡喃-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(227.7mg，0.82mmol)于二噁烷(10mL)和H2O(2mL)的共溶剂中的溶液中添加K2CO3(141.4mg，1.02mmol)和Pd(PPh3)4(47.28mg，0.041mmol)。在氮气气氛下将混合物在100℃下搅拌6h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(150mg，产率：75％)。LC/MS(ESI)m/z:487[M+H]+。
步骤5.(R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
向(3R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉(120mg，0.25mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加HCl溶液(4M于二噁烷中，3mL)。将混合物在室温下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。在真空下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(35mg，产率：35％)。LC/MS(ESI)m/z:403[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.74(d,J＝87.9Hz,1H),8.32(s,1H),7.52(s,1H),6.98(s,1H),6.71(s,1H),4.58(s,1H),4.22(s,1H),4.00(dd,J＝11.4,3.1Hz,1H),3.79(d,J＝11.5Hz,1H),3.66(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),3.51(td,J＝11.7,2.7Hz,1H),3.29-3.20(m,1H),3.16(s,3H),1.93-1.83(m,2H),1.65(q,J＝5.7Hz,2H),1.25(t,J＝11.2Hz,3H)。
实施例6
合成(R)-4-(7-(2-氟吡啶-3-基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基吗啉
步骤1. 3-溴-5-氯-7-(2-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
向3-溴-5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.46mL，3.75mmol)和(2-氟吡啶-3-基)硼酸(2.20g，7.49mmol)于二噁烷(50mL)和H2O(10mL)的共溶剂中的溶液中添加K2CO3(1.29g，9.37mmol)和Pd(PPh3)4(0.43g，0.38mmol)。在氮气气氛下将混合物在90℃下搅拌过夜。将反应物用EA(60mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(650mg，产率：53％)。LC/MS(ESI)m/z:327/329[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.54(dd,J＝4.9,0.9Hz,1H),8.47(s,1H),8.43(ddd,J＝9.4,7.5,1.9Hz,1H),7.69-7.63(m,1H),7.61(s,1H)。
步骤2.(R)-4-(3-溴-7-(2-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基吗啉
向3-溴-5-氯-7-(2-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(300mg，0.92mmol)于n-BuOH(10mL)中的溶液中添加(3R)-3-甲基吗啉(833.8mg，8.24mmol)。在微波照射下将反应物在145℃下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(60mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝2:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(280mg，产率：78％)。LC/MS(ESI)m/z:392/394[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.47(dt,J＝20.7,10.4Hz,1H),8.33(ddd,J＝9.4,7.4,1.9Hz,1H),7.98(s,1H),7.60(ddd,J＝7.1,4.9,1.9Hz,1H),7.05(s,1H),4.54(d,J＝6.2Hz,1H),4.21(d,J＝14.8Hz,1H),4.02-3.92(m,1H),3.76(d,J＝11.5Hz,1H),3.64(dd,J＝11.5,3.0Hz,1H),3.49(td,J＝11.9,2.9Hz,1H),3.30-3.20(m,1H),1.26(d,J＝6.7Hz,3H)。
步骤3.(3R)-4-(7-(2-氟吡啶-3-基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基吗啉
向(R)-4-(3-溴-7-(2-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基吗啉(140mg，0.36mmol)和1-(四氢吡喃-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(198.6mg，0.71mmol)于二噁烷(10mL)和H2O(2mL)的共溶剂中的溶液中添加K2CO3(123.3mg，0.89mmol)和Pd(Phh3)4(41.2mg，0.04mmol)。在氮气气氛下将混合物在100℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应物用EA(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(120mg，产率：72％)。LC/MS(ESI)m/z:464[M+H]+。
步骤4.(R)-4-(7-(2-氟吡啶-3-基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基吗啉
/>
将(3R)-4-(7-(2-氟吡啶-3-基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基吗啉(120mg，0.26mmol)于HCl溶液(4M于二噁烷中，3mL)中的混合物在室温下搅拌2h。LC-MS显示反应完成。在真空下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(20mg，产率：20％)。LC/MS(ESI)m/z:380[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.49(dd,J＝4.9,1.1Hz,1H),8.37(ddd,J＝9.4,7.4,1.9Hz,1H),8.25(d,J＝6.6Hz,1H),7.62(ddd,J＝7.1,4.9,1.8Hz,2H),7.02(s,1H),6.76(s,1H),4.58(s,1H),4.26(d,J＝12.7Hz,1H),4.01(dd,J＝11.4,3.4Hz,1H),3.79(d,J＝11.4Hz,1H),3.67(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),3.53(td,J＝11.8,2.8Hz,1H),3.26(s,1H),1.29(d,J＝6.7Hz,3H)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.42(dd,J＝4.9,1.0Hz,1H),8.28(ddd,J＝9.3,7.5,1.9Hz,1H),8.23(d,J＝4.6Hz,1H),7.60(dd,J＝11.3,2.3Hz,1H),7.55-7.47(m,1H),6.85(d,J＝2.0Hz,1H),6.81(d,J＝11.1Hz,1H),4.59(d,J＝4.2Hz,1H),4.24(d,J＝13.4Hz,1H),4.05(dd,J＝11.4,3.6Hz,1H),3.84(d,J＝11.5Hz,1H),3.78(dd,J＝11.6,2.9Hz,1H),3.64(td,J＝12.0,3.0Hz,1H),3.40(td,J＝12.9,3.8Hz,1H),1.39(d,J＝6.8Hz,1H)。
实施例7
合成亚氨基(甲基)(1-(5-((R)-3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)环丙基)-λ6-硫烷酮
步骤1. 2-(3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-2-(甲硫基)乙酸乙酯
/>
在-60℃下向2-(甲基氢硫基)乙酸乙酯(1g，7.49mmol)于THF(30mL)中的溶液中逐滴添加LDA(2M于THF中，4.68mL，9.37mmol)。将混合物在-60℃下搅拌1h，接着逐滴添加3-溴-5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(1g，3.75mmol)于THF(2mL)中的溶液。将所得混合物在-60℃下搅拌额外1h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，接着用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝50:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(1.2g，产率：87％)。LC/MS(ESI)m/z:364/396[M+H]+。
步骤2. 3-溴-5-氯-7-((甲硫基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
向2-(3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-2-(甲硫基)乙酸乙酯(1.2g，3.29mmol)于THF(40mL)和H2O(12mL)的共溶剂中的溶液中添加NaOH(0.39g，9.87mmol)。将混合物在60℃下搅拌30min。LC-MS显示反应完成。将反应物用EA(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝50:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(670mg，产率：69％)。LC/MS(ESI)m/z:292/294[M+H]+。
步骤3.(R)-4-(3-溴-7-((甲硫基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基吗啉
向3-溴-5-氯-7-((甲硫基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(670mg，2.29mmol)于n-BuOH(10mL)中的溶液中添加(3R)-3-甲基吗啉(2.08g，20.61mmol)。在微波照射下将混合物在145℃下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝5:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(730mg，产率：89％)。LC/MS(ESI)m/z:357/359[M+H]+。
步骤4.(3R)-4-(3-溴-7-((甲基亚磺酰基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基吗啉
/>
向(R)-4-(3-溴-7-((甲硫基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基吗啉(730mg，2.04mmol)于MeOH(25mL)和H2O(5mL)的共溶剂中的溶液中添加过碘酸钠(437.0mg，2.04mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应物用DCM(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝50:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(680mg，产率：89％)。LC/MS(ESI)m/z:373/375[M+H]+。
步骤5.((3-溴-5-((R)-3-甲基吗啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲基)(甲基)((2,2,2-三氟乙基)亚氨基)-l6-硫烷酮
向(3R)-4-(3-溴基-7-((甲基亚磺酰基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基吗啉(680mg，1.82mmol)和三氟乙酰胺(411.8mg，3.64mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加MgO(293.6mg，7.28mmol)、(二乙酰氧基碘基)苯(880.1mg，2.73mmol)和乙酸铑(12.7mg，0.046mmol)。在氮气气氛下将混合物在室温下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(500mg，产率：56％)。LC/MS(ESI)m/z:484/486[M+H]+。
步骤6.(1-(3-溴-5-((R)-3-甲基吗啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)环丙基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮
向N-[({3-溴-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}甲基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]-2,2,2-三氟乙酰胺(400mg，0.83mmol)于甲苯(20mL)中的溶液中添加1,2-二溴乙烷(388mg，2.07mmol)、NaOH(10M于H2O中，0.83mL，8.26mmol)和TBAB(54mg，0.17mmol)。将混合物在60℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应物用EA(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝30:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(140mg，产率：40％)。LC/MS(ESI)m/z:414/416[M+H]+。
步骤7.亚氨基(甲基)(1-(5-((R)-3-甲基吗啉基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)环丙基)-λ6-硫烷酮
向(1-(3-溴-5-((R)-3-甲基吗啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)环丙基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮(130mg，0.31mmol)和1-(四氢吡喃-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(174.6mg，0.62mmol)于DME(5mL)中的溶液中添加K2CO3(107.8mg，0.78mmol)和Pd(dppf)Cl2(22.96mg，0.031mmol)。在氮气气氛下将混合物在90℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应物用EA(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(45mg，产率：29％)。LC/MS(ESI)m/z:486[M+H]+。
步骤8.亚氨基(甲基)(1-(5-((R)-3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)环丙基)-λ6-硫烷酮
向亚氨基(甲基)(1-(5-((R)-3-甲基吗啉基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)环丙基)-λ6-硫烷酮(40mg，0.08mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl溶液(4M于二噁烷中，2mL)。将混合物在室温下搅拌30min。LC-MS显示反应完成。在真空下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物以获得非对映异构物(20mg)，其进一步通过SFC(手性柱OJ-H 4.6×250mm，5μm；泵A：SF CO2，泵B：MeOH+0.05％ DEA，5％-40％，8.5min)分离，以得到(R)-亚氨基(甲基)(1-(5-((R)-3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)环丙基)-λ6-硫烷酮(0.8mg，产率：2.4％)和(S)-亚氨基(甲基)(1-(5-((R)-3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)环丙基)-λ6-硫烷酮(2.5mg，产率：7.5％)。LC/MS(ESI)m/z:402[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.31(s,1H),7.59(s,1H),6.97(s,1H),6.72(s,1H),4.57(d,J＝5.8Hz,1H),4.22(d,J＝12.9Hz,1H),4.01(dd,J＝11.3,3.2Hz,1H),3.87-3.76(m,2H),3.66(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),3.52(dd,J＝11.9,2.8Hz,1H),3.01(s,3H),1.79(dtd,J＝14.9,10.4,4.2Hz,2H),1.59-1.45(m,2H),1.27(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例8
合成(R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-3-(1H-吡咯-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
步骤1.(R)-2-(5-(3-甲基吗啉基)-7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯
在N2气氛下将(3R)-4-[3-溴-7-(1-甲磺酰基环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-3-甲基吗啉(128mg，0.30mmol)、{1-[(叔丁氧基)羰基]-1H-吡咯-2-基}硼酸(130mg，0.62mmol)、Pd(PPh3)4(35.6mg，0.03mmol)和K2CO3(107mg，0.77mmol)于二噁烷(5mL)和H2O(1mL)的共溶剂中的混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶快速色谱(PE:EA＝5:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(71mg，产率：45％)。LC/MS(ESI):m/z 502[M+H]+。
步骤2.(R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-3-(1H-吡咯-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
向2-[7-(1-甲磺酰基环丙基)-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(71mg，0.14mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA (2mL)。将混合物在室温下搅拌4h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物在真空下浓缩至干燥。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(32mg，产率：56％)。LC/MS(ESI):m/z 402[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.78(s,1H),8.26(s,1H),6.93(s,1H),6.77-6.71(m,1H),6.49-6.47(m,1H),6.08(m,6.09-6.07,2.6Hz,1H),4.58-4.56(m,1H),4.22(d,J＝12.9Hz,1H),4.00(dd,J＝11.3,3.1Hz,1H),3.79(d,J＝11.4Hz,1H),3.66(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),3.57-3.46(m,1H),3.28-3.20(m,1H),3.15(s,3H),2.08(s,1H),1.88(q,J＝5.4Hz,2H),1.63(q,J＝5.7Hz,2H),1.26(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例9
合成(R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-3-(1H-吡咯-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
步骤1.(R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-3-(1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
在N2气氛下将(3R)-4-[3-溴-7-(1-甲磺酰基环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-3-甲基吗啉(100mg，0.24mmol)、3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-[三(丙-2-基)硅基]-1H-吡咯(168mg，0.48mmol)、Pd(PPh3)4(27.8mg，0.024mmol)和Na2CO3(76mg，0.72mmol)于DME(3mL)和H2O(0.6mL)的共溶剂中的混合物在90℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA (40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶快速色谱(PE:EA＝2:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(49mg，产率：36％)。LC/MS(ESI):m/z 558[M+H]+。
步骤2.(R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-3-(1H-吡咯-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
将(3R)-4-[7-(1-甲磺酰基环丙基)-3-{1-[三(丙-2-基)硅基]-1H-吡咯-3-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-3-甲基吗啉(44mg，0.07mmol)和TBAF(1.0M于THF中，0.15mL)于THF(5mL)中的混合物在室温下搅拌0.5h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(14.7mg，产率：46％)。LC/MS(ESI):m/z 402[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.69(s,1H),8.15(s,1H),7.22(s,1H),6.89(s,1H),6.76(d,J＝2.1Hz,1H),6.52(d,J＝1.4Hz,1H),4.52(d,J＝5.3Hz,1H),4.14(d,J＝12.5Hz,1H),4.03-3.95(m,1H),3.78(d,J＝11.4Hz,1H),3.66(dd,J＝11.3,2.6Hz,1H),3.51(t,J＝10.6Hz,1H),3.28-3.19(m,1H),3.16(s,3H),1.87(q,J＝5.5Hz,2H),1.62(q,J＝5.8Hz,2H),1.25(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例10
合成(R)-4-(3,7-二(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基吗啉
步骤1. 3-溴-5-氯-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
在N2气氛下将3-溴基-5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(400mg，1.49mmol)、1-(四氢吡喃-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(420mg，1.51mmol)、Pd(PPh3)4(87mg，0.075mmol)和Na2CO3(320mg，3.01mmol)于DME(20mL)和H2O(4mL)的共溶剂中的混合物在60℃下搅拌4h。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶快速色谱(PE:EA＝10:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(376mg，产率：65％)。LC/MS(ESI):m/z 382/384[M+H]+。
步骤2.(R)-4-(3-溴-7-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基吗啉
在微波照射下，将5-{3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑(100mg，0.26mmol)和(3R)-3-甲基吗啉(238mg，2.35mmol)于n-BuOH(3mL)中的混合物在145℃下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶快速色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(66mg，产率：69％)。LC/MS(ESI):m/z 363/365[M+H]+。
步骤3.(3R)-4-(3-溴-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基吗啉
将(3R)-4-[3-溴-7-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-3-甲基吗啉(60mg，0.16mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(64mg，0.76mmol)和4-甲基苯磺酸(6mg，0.03mmol)于THF(5mL)中的混合物在70℃下搅拌5h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶快速色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(72mg，产率：97％)。LC/MS(ESI):m/z 447[M+H]+。
步骤4.(3R)-4-(3,7-双(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基吗啉
在N2气氛下将(3R)-4-{3-溴-7-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}-3-甲基吗啉(72mg，0.16mmol)、1-(四氢吡喃-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(89.7mg，0.32mmol)、Pd(dppf)Cl2(11.7mg，0.016mmol)和K2CO3(55.5mg，0.40mmol)于DME(3mL)和H2O(0.6mL)的共溶剂中的混合物在100℃下搅拌5h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶快速色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(47mg，产率：67％)。LC/MS(ESI):m/z 519[M+H]+。
步骤5.(R)-4-(3,7-二(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基吗啉
将(3R)-4-{3,7-双[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}-3-甲基吗啉(38mg，0.07mmol)和TFA(1.0mL)于DCM(3mL)中的混合物在室温下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。在真空下浓缩反应物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(10mg，产率：38％)。LC/MS(ESI):m/z 351[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.62(s,1H),8.40(s,1H),7.99(s,1H),7.68-7.54(m,2H),7.22(s,1H),6.78(s,1H),4.57(d,J＝5.1Hz,1H),4.24(d,J＝12.8Hz,1H),4.02(dd,J＝11.4,3.0Hz,1H),3.80(d,J＝11.4Hz,1H),3.70(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),3.57-3.53(m,1H),3.26(s,1H),1.29(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例11
合成(R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
步骤1.(R)-3-甲基-5-(5-(3-甲基吗啉基)-7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
在N2气氛下将(3R)-4-[3-溴-7-(1-甲磺酰基环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-3-甲基吗啉(81mg，0.19mmol)、{1-[(叔丁氧基)羰基]-3-甲基-1H-吡唑-5-基}硼酸(88mg，0.38mmol)、PdCl2(dppf)(14mg，0.02mmol)和K2CO3(67mg，0.48mmol)于DME(3mL)和H2O(0.6mL)的共溶剂中的混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶快速色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(41mg，产率：40％)。LC/MS(ESI):m/z 517[M+H]+。
步骤2.(R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
/>
将(R)-5-[7-(1-甲磺酰基环丙基)-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(37mg，0.07mmol)和TFA(0.6mL)于DCM(3mL)中的混合物在室温下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。在真空下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(10mg，产率：33％)。LC/MS(ESI):m/z 417[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.32(d,J＝53.9Hz,1H),8.27(d,J＝36.6Hz,1H),6.96(d,J＝16.8Hz,1H),6.47(d,J＝40.5Hz,1H),4.56(dd,J＝14.7,13.4Hz,1H),4.32-4.12(m,1H),4.00(dd,J＝11.5,3.3Hz,1H),3.79(d,J＝11.5Hz,1H),3.65(dd,J＝11.5,2.3Hz,1H),3.55-3.45(m,1H),3.27-3.20(m,1H),3.15(s,3H),2.23(d,J＝27.4Hz,3H),1.87(q,J＝5.5Hz,2H),1.63(q,J＝5.7Hz,2H),1.26(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例12
合成(R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
步骤1.(3R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
向(R)-4-(3-溴-7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基吗啉(100mg，0.24mmol)于DME(5mL)中的溶液中添加[1-(四氢吡喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(127.3mg，0.48mmol)、K2CO3(0.36mL，0.72mmol)和Pd(dppf)Cl2(17.63mg，0.024mmol)。在氮气气氛下将混合物在100℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型TLC(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(45mg，产率：33％)。LC/MS(ESI)m/z:555[M+H]+。
步骤2.(R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
向(3R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉(45mg，0.08mmol)于DCM(2mL)的溶液中添加HCl溶液(4M于二噁烷中，2mL)。将混合物在室温下搅拌30min。LC-MS显示反应完成。在真空下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(20mg，产率：52％)。LC/MS(ESI)m/z:471[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.61(s,1H),8.43(s,1H),7.06(s,1H),6.96(s,1H),4.61(s,1H),4.29(d,J＝13.4Hz,1H),4.01(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),3.80(d,J＝11.4Hz,1H),3.66(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),3.51(td,J＝11.9,2.8Hz,1H),3.30-3.22(m,1H),3.16(s,3H),1.89(dd,J＝7.6,5.4Hz,2H),1.65(q,J＝5.7Hz,2H),1.27(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例13
合成(R)-4-(3-(3-氯-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基吗啉
步骤1.(R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环
戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
/>
在N2气氛下将(3S)-4-[3-溴-7-(1-甲磺酰基环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-3-甲基吗啉(100mg，0.25mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(250mg，1.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(17.5mg，0.025mmol)和K2CO3(165mg，1.2mmol)于DME(5mL)和H2O(0.5mL)的共溶剂中的混合物在90℃下搅拌6h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(50mg，产率：45％)。LC/MS(ESI):m/z 437[M+H]+。
步骤2.(R)-4-(3-(3-氯-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基吗啉
在N2气氛下将(R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉(97mg，0.21mmol)、3-氯基-5-碘基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基-1H-吡唑(150mg，0.42mmol)、Pd(dppf)Cl2(15mg，0.02mmol)和K2CO3(2.0M于H2O中，0.26mL，0.52mmol)于DME(4mL)中的混合物在100℃下搅拌10h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝2:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(63mg，产率：52％)。LC/MS(ESI):m/z 567[M+H]+。
步骤3.(R)-4-(3-(3-氯-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基吗啉
将(3S)-4-[3-(3-氯-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1-甲磺酰基环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-3-甲基吗啉(34mg，0.06mmol)于TBAF(1.0M于THF中，3mL)中的混合物在70℃下搅拌2h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:2，V/V)纯化残余物以获得粗物质(45mg)，其通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％HCOOH)进一步纯化，以得到期望产物(20mg，产率：76％)。LC/MS(ESI):m/z 437[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.10(s,1H),8.42(s,1H),7.09(s,1H),6.67(s,1H),4.65(s,1H),4.33(d,J＝12.7Hz,1H),4.07(dd,J＝11.5,3.3Hz,1H),3.85(d,J＝11.5Hz,1H),3.71(dd,J＝11.5,2.9Hz,1H),3.55(dt,J＝11.8,6.1Hz,1H),3.33-3.26(m,1H),3.21(s,3H),1.94(dd,J＝7.7,5.4Hz,2H),1.70(q,J＝5.7Hz,2H),1.32(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例14
合成(R)-3-甲基-4-(3-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
步骤1.乙基(3R)-3-甲基-4-(3-(4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
向(R)-4-(3-溴-7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基吗啉(100mg，0.24mmol)于DME(10mL)中的溶液中添加4-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(140.7mg，0.48mmol)、K2CO3(2M于H2O中，0.36mL，0.72mmol)和Pd(dppf)Cl2(17.6mg，0.02mmol)。在氮气气氛下将混合物在100℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝2:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(50mg，产率：41％)。LC/MS(ESI)m/z:501[M+H]+。
步骤2.(R)-3-甲基-4-(3-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
向乙基(3R)-3-甲基-4-(3-(4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉(50mg，0.1mmol)于DCM(1mL)中的混合物中添加HCl溶液(4M于二噁烷中，1mL)。将混合物在室温下搅拌30min。LC-MS显示反应完成。在真空下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(15mg，产率：36％)。LC-MS(ESI)m/z:417[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.34(s,1H),8.15(s,1H),7.33(s,1H),6.99(s,1H),4.57(s,1H),4.20(s,1H),4.01-3.90(m,1H),3.75(d,J＝11.3Hz,1H),3.62(dd,J＝11.6,2.9Hz,1H),3.46(dt,J＝11.8,5.9Hz,1H),3.22(dd,J＝13.1,3.4Hz,1H),3.18(s,3H),2.17(s,3H),1.89(dd,J＝7.7,5.4Hz,2H),1.65(q,J＝5.7Hz,2H),1.22(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例15
合成(3R)-3-甲基-4-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吗啉
步骤1. 4-{3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-甲基-1H-吡唑
在N2气氛下将3-溴-5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(400mg，1.50mmol)、1-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(311.8mg，1.50mmol)、Pd(PPh3)4(173.2mg，0.15mmol)和Na2CO3(2M于H2O中，1.5mL，2.99mmol)于DME(15mL)中的混合物在60℃下搅拌3h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝10:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(400mg，产率：85％)。LC/MS(ESI):m/z 312/314[M+H]+。
步骤2.(3R)-4-[3-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-3-甲基吗啉
在微波照射下将4-{3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-甲基-1H-吡唑(200mg，0.64mmol)和(3R)-3-甲基吗啉(194.2mg，1.92mmol)于NMP(3mL)中的混合物在150℃下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(200mg，产率：82％)。LC/MS(ESI):m/z 377/379[M+H]+。
步骤3.(3R)-3-甲基-4-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吗啉
在N2气氛下将(3R)-4-[3-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-3-甲基吗啉(200mg，0.53mmol)、1-(四氢吡喃-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(221.2mg，0.80mmol)、K2CO3(183.2mg，1.33mmol)和Pd(dppf)Cl2(38.8mg，0.05mmol)于DME(5mL)和H2O(1mL)的共溶剂中的混合物在100℃下搅拌5h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(120mg，产率：50％)。LC/MS(ESI):m/z 449[M+H]+。
步骤4.(3R)-3-甲基-4-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吗啉
向(3R)-3-甲基-4-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吗啉(100mg，0.22mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加HCl溶液(4M于二噁烷中，1.5mL)。将混合物在室温下搅拌0.5h。LC-MS显示反应完成。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(40mg，产率：49％)。LC/MS(ESI):m/z 365[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.74(s,1H),8.97(s,1H),8.58(s,1H),8.38(s,1H),7.59(s,1H),7.08(s,1H),6.76(s,1H),4.66(d,J＝5.3Hz,1H),4.28(d,J＝13.7Hz,1H),4.02(dd,J＝11.4,3.3Hz,1H),3.81(d,J＝11.3Hz,1H),3.69(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),3.53(td,J＝12.0,2.9Hz,1H),3.25(dd,J＝12.9,3.5Hz,1H),1.27(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例16
合成(R)-3-甲基-4-(7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
步骤1. 3-溴-5-氯-7-(4-甲磺酰基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
在N2气氛下将3-溴-5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(400mg，1.50mmol)、(4-甲磺酰基苯基)硼酸(300mg，1.50mmol)、Pd(PPh3)4(173.2mg，0.15mmol)和Na2CO3(2M于H2O中，1.50mL，2.99mmol)于DME(15mL)中的悬浮液在60℃下搅拌3h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝10:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(350mg，产率：60％)。LC/MS(ESI):m/z 386/388[M+H]+。
步骤2.(3R)-4-[3-溴-7-(4-甲磺酰基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-3-甲基吗啉
在微波照射下将3-溴-5-氯-7-(4-甲磺酰基苯基)吡唑并[1,5a]嘧啶(200mg，0.52mmol)和(3R)-3-甲基吗啉(157mg，1.55mmol)于NMP(3mL)中的混合物在150℃下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(180mg，产率：77％)。LC/MS(ESI):m/z 451/453[M+H]+。
步骤3.(3R)-3-甲基-4-(7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
向(R)-4-(3-溴-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基吗啉(60mg，0.15mmol)和1-(四氢吡喃-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(86.3mg，0.31mmol于DME(5mL)中的溶液中添加K2CO3(54mg，0.39mmol)和Pd(PPh3)4(18mg，0.02mmol)。在N2气氛下将混合物在90℃下搅拌3h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(25mg，产率：35％)。LC/MS(ESI)m/z:523[M+H]+。
步骤4.(R)-3-甲基-4-(7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
向(3R)-3-甲基-4-(7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉(40mg，0.08mmol)于DCM(2mL)的混合物中添加HCl(4M于二噁烷中，2mL)。将混合物在室温下搅拌30min。LC-MS显示反应完成。在真空下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(20mg，产率：59％)。LC/MS(ESI)m/z:439[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),8.16-8.09(m,4H),7.63(d,J＝1.7Hz,1H),6.52(s,1H),6.43(s,1H),4.46(d,J＝4.5Hz,1H),4.18-4.06(m,2H),3.89(d,J＝11.5Hz,1H),3.81(dd,J＝11.6,2.9Hz,1H),3.66(td,J＝12.0,3.1Hz,1H),3.47(td,J＝12.8,3.8Hz,1H),3.12(s,3H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例17
合成(R)-3-甲基-4-(7-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
步骤1. 5-氯-7-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
向5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(940mg，5.0mmol)和1-甲磺酰基哌嗪(821mg，5.0mmol)于CH3CN(12mL)和H2O(12mL)中的溶液中添加KHCO3(1.0g，10.0mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝10:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(1.45g，产率：92％)。LC/MS(ESI):m/z 316[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝2.3Hz,1H),6.54(d,J＝2.3Hz,1H),6.13(s,1H),3.89-3.85(m,4H),3.53-3.49(m,4H),2.86(s,3H)。
步骤2.(R)-3-甲基-4-(7-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
向1-{5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-甲磺酰基哌嗪(205mg，0.65mmol)和(3R)-3-甲基吗啉(197mg，1.95mmol)于NMP(3mL)中的溶液中添加KHCO3(292mg，2.92mmol)。在微波照射下将混合物在150℃下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝6:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(150mg，产率：61％)。LC/MS(ESI):m/z 381[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝2.2Hz,1H),6.12(d,J＝2.1Hz,1H),5.55(s,1H),4.32(d,J＝4.8Hz,1H),4.04-3.96(m,2H),3.78(dd,J＝18.3,7.2Hz,2H),3.72-3.65(m,4H),3.57(dd,J＝11.8,3.1Hz,1H),3.51(t,J＝4.9Hz,4H),3.30(t,J＝4.6Hz,1H),2.85(s,3H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤3.(R)-4-(3-碘-7-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基吗啉
向(3R)-4-[7-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-3-甲基吗啉(140mg，0.37mmol)于CH3CN(10mL)中的溶液中添加NIS(91mg，0.41mmol)。将混合物在室温下搅拌30min。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用饱和Na2S2O3溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝6:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(160mg，产率：86％)。LC/MS(ESI):m/z 507[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),5.55(s,1H),4.35(d,J＝6.8Hz,1H),4.15(d,J＝11.6Hz,1H),4.04(dd,J＝11.4,3.7Hz,1H),3.82(d,J＝11.4Hz,1H),3.76(d,J＝3.0Hz,1H),3.63(dd,J＝8.0,3.9Hz,4H),3.58(dd,J＝11.7,3.0Hz,1H),3.50(t,J＝4.8Hz,4H),3.32(dd,J＝12.9,9.0Hz,1H),2.85(s,3H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤4.(3R)-3-甲基-4-(7-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
在N2气氛下将(3R)-4-[3-碘-7-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-3-甲基吗啉(163mg，0.32mmol)、1-(四氢吡喃-2-基)-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(134mg，0.48mmol)、Pd(dppf)Cl2(24mg，0.03mmol)和K2CO3(111mg，0.81mmol)于二噁烷(10mL)和H2O(2mL)的共溶剂中的混合物在100℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(120mg，产率：70％)。LC/MS(ESI):m/z 531[M+H]+。
步骤5.(R)-3-甲基-4-(7-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
(3R)-3-甲基-4-(7-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉(120mg，0.23mmol)于DCM(4mL)中的混合物中添加HCl溶液(4M于二噁烷，4mL)。将混合物在室温下搅拌2h。LC-MS显示反应完成。在真空下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，20-95％，乙腈/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(25.2mg，产率：25％)。LC/MS(ESI):m/z 447[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.81-12.47(m,1H),8.43-8.05(m,1H),7.81-7.36(m,1H),6.89-6.56(m,1H),5.91(s,1H),4.56(s,1H),4.15(s,1H),3.99(dd,J＝11.3,3.4Hz,1H),3.79-3.62(m,6H),3.52-3.45(m,1H),3.36-3.33(m,4H),3.21(td,J＝12.8,3.6Hz,1H),2.97(s,3H),1.24(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例18
合成(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
/>
步骤1.(R)-3-甲基-5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
在N2气氛下将(3R)-4-[3-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-3-甲基吗啉(102mg，0.27mmol)、{1-[(叔丁氧基)羰基]-3-甲基-1H-吡唑-5-基}硼酸(79mg，0.35mmol)、Pd(dppf)Cl2(20mg，0.027mmol)和K2CO3(93mg，0.68mmol)于二噁烷(5mL)和H2O(1mL)的共溶剂中的混合物在90℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝10:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(102mg，产率：78％)。LC/MS(ESI):m/z 479[M+H]+。
步骤2.(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉
3-甲基-5-[7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(102mg，0.21mmol)于DCM(3mL)中的混合物中添加HCl溶液(4M于二噁烷中，3mL)。将混合物在室温下搅拌2h。LC-MS显示反应完成。在真空下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，20-95％，乙腈/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(18.2mg，产率：23％)。LC/MS(ESI):m/z 379[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.25(br,1H),8.26(s,1H),7.63(d,J＝1.9Hz,1H),6.88(s,1H),6.80(d,J＝1.9Hz,1H),6.51(s,1H),4.63-4.52(m,1H),4.31-4.20(m,1H),4.00(dd,J＝11.3,3.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.80-3.76(m,1H),3.69-3.64(m,1H),3.54-3.49(m,1H),3.26-3.23(m,1H),2.24(s,3H),1.28(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例19
合成(R)-4-(3-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基吗啉
步骤1.(3R)-4-(3-(3-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基吗啉
向(3R)-4-[3-溴-7-(1-甲磺酰基环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-3-甲基吗啉(100mg，0.24mmol)和[3-环丙基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(142.1mg，0.60mmol)于DME(5mL)中的溶液中添加K2CO3(2M于H2O，0.36mL，0.72mmol)和Pd(dppf)Cl2(17.62mg，0.024mmol)。在氮气气氛下将混合物在100℃下搅拌4h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(60mg，产率：47％)。LC/MS(ESI):m/z 527[M+H]+。
步骤2.(R)-4-(3-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基吗啉
向(3R)-4-(3-(3-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基吗啉(60mg，0.11mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl溶液(4M于二噁烷中，2mL)。将混合物在室温下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。在真空下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，20-95％，乙腈/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(30mg，产率：59％)。LC/MS(ESI)m/z:443[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.29(s,1H),8.29(s,1H),6.97(s,1H),6.39(d,J＝39.4Hz,1H),4.57(s,1H),4.24(s,1H),4.05-3.95(m,1H),3.79(d,J＝11.5Hz,1H),3.66(dd,J＝11.5,2.9Hz,1H),3.55-3.46(m,1H),3.29-3.20(m,1H),3.15(s,3H),1.90(s,1H),1.88(dd,J＝7.6,5.4Hz,2H),1.64(q,J＝5.7Hz,2H),1.26(d,J＝6.7Hz,3H),0.87(s,2H),0.69(s,2H)。
实施例20
合成(R)-N-甲基-N-(5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲磺酰胺
步骤1. 5-氯-N-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
向5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(400mg，2.13mmol)于MeCN(4mL)中的溶液中添加CH3NH2·HCl(215.5mg，3.19mmol)和K2CO3(882.1mg，6.38mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶快速色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(380mg，产率：98％)。LC/MS(ESI)m/z:183[M+H]+。
步骤2.(R)-N-甲基-5-(3-甲基吗啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
向5-氯-N-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(150mg，0.82mmol)于NMP(3mL)中的溶液中添加(3R)-3-甲基吗啉(249.3mg，2.46mmol)和K2CO3(227.1mg，1.64mmol)。在微波照射下将混合物在200℃下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶快速色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(125mg，产率：55％)。LCMS m/z 248[M+H]+。
步骤3.(R)-3-碘-N-甲基-5-(3-甲基吗啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
向N-甲基-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(175mg，0.71mmol)于MeCN(6mL)中的溶液中添加1-碘吡咯烷-2,5-二酮胺(122.4mg，0.71mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用饱和Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶快速色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(200mg，产率：75％)。LC/MS(ESI)m/z:374[M+H]+。
步骤4.N-甲基-5-((R)-3-甲基吗啉基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
向(R)-3-碘-N-甲基-5-(3-甲基吗啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(180mg，0.48mmol)于二噁烷(5mL)和H2O(1mL)的共溶剂中的溶液中添加1-(四氢吡喃-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(335.4mg，1.21mmol)、K2CO3(133.3mg，0.97mmol)和Pd(dppf)Cl2(70.6mg，0.10mmol)。在氮气气氛下将混合物在100℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶快速色谱(PE:EA＝2:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(70mg，产率：36％)。LC/MS(ESI)m/z:398[M+H]+。
步骤5.N-甲基-N-(5-((R)-3-甲基吗啉基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲磺酰胺
在-78℃下向N-甲基-5-((R)-3-甲基吗啉基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(53mg，0.13mmol)于THF(2mL)中的溶液中逐滴添加LDA(2M于THF中，0.2mL，0.40mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30min，接着逐滴添加甲磺酰氯(0.03mL，0.33mmol)于THF(0.5mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭且用EA(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶快速色谱(DCM:MeOH＝30:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(38mg，产率：59％)。LC/MS(ESI)(m/z):476[M+H]+。
步骤6.(R)-N-甲基-N-(5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲磺酰胺
将N-甲基-N-(5-((R)-3-甲基吗啉基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲磺酰胺(50mg，0.11mmol)于HCl溶液(4M于二噁烷中，2mL)中的混合物在室温下搅拌2h。LC-MS显示反应完成。在真空下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(10.6mg，产率：25％)。LC/MS(ESI)m/z:392[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.75(d,J＝81.4Hz,1H),8.31(s,1H),7.56(s,1H),6.84(s,1H),6.73(s,1H),4.58(s,1H),4.21(d,J＝12.2Hz,1H),4.00(dd,J＝11.4,3.3Hz,1H),3.78(d,J＝11.4Hz,1H),3.66(dd,J＝11.5,2.9Hz,1H),3.51(td,J＝11.9,2.9Hz,1H),3.44(d,J＝4.2Hz,3H),3.40(s,3H),3.31-3.21(m,1H),1.27(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例21
合成(R)-3-甲基-4-(8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吗啉
步骤1. 3,8-二溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪
/>
向8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.1g，4.73mmol)和AIBN(80mg，0.47mmol)于CHCl3(50mL)中的溶液中逐份添加NBS(1.68g，9.46mmol)。将混合物在80℃下搅拌3h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物在真空下浓缩至干燥。通过硅胶快速色谱(PE:EA＝10:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(580mg，产率：39％)。LC/MS(ESI):m/z 310/312/314[M+H]+。
步骤2. 3-溴-6-氯-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
向3,8-二溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(350mg，1.12mmol)、1-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(468mg，2.25mmol)和Na2CO3(2M于H2O中，1.7mL，3.38mmol)于DME(10mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(130mg，0.11mmol)。在N2气氛下将混合物在90℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶快速色谱(PE:EA＝5:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(250mg，产率：71％)。LC/MS(ESI):m/z 312/314[M+H]+。
步骤3.(R)-4-(3-溴-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-甲基吗啉
向3-溴-6-氯-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(170mg，0.54mmol)和KF(158mg，2.72mmol)于DMSO(17mL)中的溶液中添加(3R)-3-甲基吗啉(550mg，5.44mmol)。在微波照射下将混合物在180℃下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(60mL)稀释，接着用水(20mL×3)和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶快速色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(65mg，产率：32％)。LC/MS(ESI):m/z 377/379[M+H]+。
步骤4.(3R)-3-甲基-4-(8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吗啉
/>
向(R)-4-(3-溴-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-甲基吗啉(65mg，0.17mmol)、1-(四氢吡喃-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(96mg，0.35mmol)、K2CO3(71mg，0.52mmol)于二噁烷(3mL)和H2O(0.6mL)的共溶剂中的溶液中添加Pd(PPh3)4(20mg，0.02mmol)。在N2气氛下将混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(60mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶快速色谱(PE:EA＝2:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(55mg，产率：71％)。LC/MS(ESI):m/z 449[M+H]+。
步骤5.(R)-3-甲基-4-(8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吗啉
将(3R)-3-甲基-4-(8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吗啉(55mg，0.12mmol)于HCl溶液(4M于二噁烷中，2mL)中的混合物在室温下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物在真空下浓缩至干燥。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(6mg，产率：13％)。LC/MS(ESI):m/z 365[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.31(d,J＝114.0Hz,1H),8.15-7.64(m,3H),7.32(d,J＝22.6Hz,1H),7.14(d,J＝26.1Hz,1H),6.88(d,J＝1.9Hz,1H),4.43(dd,J＝10.0,4.4Hz,1H),4.08(dd,J＝11.4,3.0Hz,1H),4.03(s,3H),3.94(d,J＝12.6Hz,1H),3.82(dt,J＝11.6,7.0Hz,2H),3.69-3.61(m,1H),3.34(dd,J＝12.3,3.7Hz,1H),1.32(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例22
合成(R)-3-甲基-4-(8-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-3-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吗啉
步骤1. 2-(3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-2-(甲基磺酰基)乙酸甲酯
在0℃下向2-甲磺酰乙酸甲酯(340mg，2.24mmol)于DMF(10mL)中的溶液中逐份添加NaH(60％，149mg，3.73mmol)。将混合物在0℃下搅拌20min，接着添加3,8-二溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(580mg，1.86mmol)于DMF(1mL)中的溶液。将所得混合物在0℃下搅拌2h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，接着用EA(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶快速色谱(PE:EA＝10:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(680mg，产率：95％)。LC/MS(ESI):m/z 382/384[M+H]+。
步骤2.(R)-4-(3-溴-8-((甲基磺酰基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-甲基吗啉
向2-{3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}-2-甲磺酰乙酸甲酯(300mg，0.784mmol)和(3R)-3-甲基吗啉(397mg，3.92mmol)于NMP(5mL)中的溶液中添加KF(91mg，1.57mmol)。在微波照射下将混合物在180℃下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶快速色谱(PE:EA＝5:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(110mg，产率：36％)。LC/MS(ESI):m/z 389/391[M+H]+。
步骤3.(R)-4-(3-溴-8-(1-(甲基磺酰基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-甲基吗啉
向(R)-4-(3-溴-8-((甲基磺酰基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-甲基吗啉(110mg，0.28mmol)、1,2-二溴乙烷(0.06mL，0.71mmol)和TBAB(18mg，0.06mmol)于甲苯(8mL)中的溶液中添加NaOH(10M于H2O中，0.28mL，2.83mmol)。将混合物在60℃下搅拌2h。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶快速色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(50mg，产率：43％)。LC/MS(ESI):m/z 415/417[M+H]+。
步骤4.(3R)-3-甲基-4-(8-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吗啉
向(R)-4-(3-溴-8-(1-(甲基磺酰基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-甲基吗啉(50mg，0.12mmol)、1-(四氢吡喃-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(67mg，0.24mmol)、K2CO3(50mg，0.36mmol)于二噁烷(3mL)和H2O(0.6mL)的共溶剂中的溶液中添加Pd(PPh3)4(14mg，0.012mmol)。在N2气氛下将混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶快速色谱(PE:EA＝2:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(55mg，产率：94％)。LC/MS(ESI):m/z 487[M+H]+。
步骤5.(R)-3-甲基-4-(8-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-3-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吗啉
将(3R)-3-甲基-4-(8-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吗啉(55mg，0.11mmol)于HCl溶液(4M于二噁烷中，3mL)中的混合物在室温下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。在真空下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(4.8mg，产率：11％)。LC/MS(ESI):m/z 403[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.09(s,1H),7.99(t,J＝71.7Hz,2H),7.33(s,1H),7.05(s,1H),4.39-4.27(m,1H),4.01(dd,J＝11.4,3.0Hz,1H),3.77(ddd,J＝19.6,13.7,7.6Hz,3H),3.58(td,J＝11.7,2.7Hz,1H),3.26-3.22(m,1H),3.14(s,3H),1.81(q,J＝5.0Hz,2H),1.57(q,J＝5.4Hz,2H),1.23(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例23
合成(R)-3-甲基-4-(8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吗啉
步骤1.(R)-3-甲基-4-(8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吗啉
向(R)-4-(3-溴-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-甲基吗啉(50mg，0.13mmol)、{1-[(叔丁氧基)羰基]-3-甲基-1H-吡唑-5-基}硼酸(60mg，0.27mmol)、K2CO3(55mg，0.40mmol)于二噁烷(2.5mL)和H2O(0.5mL)的共溶剂中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(5mg，0.01mmol)。在N2气氛下将混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将残余物溶解于DCM(2mL)中，接着添加HCl溶液(4M于二噁烷中，1mL)。将混合物在室温下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。在真空下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(6mg，产率：12％)。LC/MS(ESI):m/z 379[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.79(s,1H),7.93(s,1H),7.60(d,J＝1.9Hz,1H),7.23(s,1H),6.83(s,1H),6.81(d,J＝1.9Hz,1H),4.36(q,J＝6.7Hz,1H),4.02(dd,J＝11.3,3.3Hz,1H),3.97(s,3H),3.91-3.86(m,1H),3.80-3.73(m,2H),3.62-3.57(m,1H),3.30-3.28(m,1H),2.32(s,3H),1.25(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例24
合成(R)-3-甲基-4-(4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-8-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)吗啉
步骤1. 2-羟基-4-甲基咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯
向5-氨基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(2.5g，16.11mmol)和Cs2CO3(10.5g，32.22mmol)于DMF(20mL)中的悬浮液中添加(2Z)-3-乙氧基丁-2-烯酸乙酯(3.06g，19.34mmol)。将混合物在120℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用DCM(40mL)稀释，接着过滤。接着用DCM和MeOH(4:1，40mL)洗涤滤饼。浓缩滤液，以得到粗产物(3.17g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。LC/MS(ESI):m/z 222[M+H]+。
步骤2. 2-氯-4-甲基咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯
将2-羟基-4-甲基咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(3.1g，14.01mmol)于POCl3(30mL)中的混合物在100℃下搅拌2h。LC-MS显示反应完成。在减压下浓缩反应混合物。将混合物用DCM(40mL)稀释，接着用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶快速色谱(PE:EA＝5:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(2.52g，产率：65％)。LC/MS(ESI):m/z 240[M+H]+。
步骤3. 6-溴-4-(溴甲基)-2-氯咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯
向2-氯-4-甲基咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(2.5g，10.43mmol)和AIBN(170mg，1.04mmol)于CCl4(50mL)中的溶液中添加NBS(4.3g，24.0mmol)。将混合物在90℃下搅拌8h。LC-MS显示反应完成。将混合物用DCM(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶快速色谱(PE:EA＝5:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(2.75g，产率：66％)。LC/MS(ESI):m/z 396/398/400[M+H]+。
步骤4. 6-溴-2-氯-4-((甲基磺酰基)甲基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯
在-60℃下向6-溴-4-(溴甲基)-2-氯咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(1g，2.52mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加甲磺酰钠(0.26g，2.52mmol)。将混合物在-60℃下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。将混合物用DCM(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶快速色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(850mg，产率：85％)。LC/MS(ESI):m/z 396/398[M+H]+。
步骤5.(R)-6-溴-2-(3-甲基吗啉基)-4-((甲基磺酰基)甲基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯
向6-溴-2-氯-4-(甲磺酰基甲基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(850mg，2.14mmol)于MeCN(15mL)中的溶液中添加(3R)-3-甲基吗啉(650mg，6.43mmol)。将混合物在80℃下搅拌1.5h。LC-MS显示反应完成。将混合物浓缩至干燥。通过硅胶快速色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(827mg，产率：84％)。LC/MS(ESI):m/z 461/463[M+H]+。
步骤6.(R)-2-(3-甲基吗啉基)-4-((甲基磺酰基)甲基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯
向(R)-6-溴-2-(3-甲基吗啉基)-4-((甲基磺酰基)甲基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(820mg，1.78mmol)于THF(8mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，200mg)。在H2气氛下将混合物在室温下搅拌2h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物过滤，在真空下浓缩滤液。通过硅胶快速色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(570mg，产率：84％)。LC/MS(ESI):m/z 383[M+H]+。
步骤7.(R)-2-(3-甲基吗啉基)-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸
向(R)-2-(3-甲基吗啉基)-4-((甲基磺酰基)甲基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(300mg，0.78mmol)、1,2-二溴乙烷(0.17mL，1.96mmol)和TBAB(51mg，0.16mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中添加NaOH(10M于H2O中，0.78mL，7.84mmol)。将混合物在60℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将混合物在减压下浓缩。将残余物用DCM(50mL)稀释，接着通过添加HCl溶液(1M)调节至pH＝5。将水层分离，接着用DCM(30mL×2)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶快速色谱(DCM:MeOH＝10:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(298mg，产率：99％)。LC/MS(ESI):m/z 381[M+H]+。
步骤8.(R)-3-甲基-4-(4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)吗啉
向(R)-2-(3-甲基吗啉基)-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸(298mg，0.78mmol)于MeOH(8mL)和H2O(2mL)的共溶剂中的溶液中添加NaOH(94mg，2.35mmol)。将混合物在60℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将混合物用DCM(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶快速色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(130mg，产率：49％)。LC/MS(ESI):m/z 337[M+H]+。
步骤9.(R)-4-(8-溴-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-甲基吗啉
在-70℃下向(R)-3-甲基-4-(4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)吗啉(130mg，0.386mmol)于THF(8mL)中的溶液中添加NBS(69mg，0.386mmol)。将混合物在-70℃下搅拌30min。LC-MS显示反应完成。将混合物用饱和Na2S2O3水溶液淬灭，接着用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干燥。通过硅胶快速色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(100mg，产率：62％)。LC/MS(ESI):m/z 415/417[M+H]+。
步骤10.(3R)-3-甲基-4-(4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-8-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)吗啉
向(R)-4-(8-溴-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-甲基吗啉(100mg，0.24mmol)、1-(四氢吡喃-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(134mg，0.48mmol)和K2CO3(100mg，0.72mmol)于二噁烷(10mL)和H2O(2mL)的共溶剂中的溶液中添加Pd(PPh3)4(56mg，0.05mmol)。在N2气氛下将混合物在100℃下搅拌15h。LC-MS显示反应完成。将混合物用DCM(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶快速色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(37mg，产率：32％)。LC/MS(ESI):m/z 488[M+H]+。
步骤11.(R)-3-甲基-4-(4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-8-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)吗啉
将(3R)-3-甲基-4-(4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-8-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)吗啉(35mg，0.07mmol)于HCl溶液(4M于二噁烷中，3mL)中的混合物在室温下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。在真空下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(6mg，产率：21％)。LC/MS(ESI):m/z 403[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.81(s,1H),8.18(s,1H),8.05(s,1H),7.48(d,J＝1.1Hz,1H),7.07(s,1H),6.63(d,J＝1.5Hz,1H),4.54(d,J＝5.3Hz,1H),4.20(d,J＝13.0Hz,1H),3.99(dd,J＝11.4,3.4Hz,1H),3.78(d,J＝11.4Hz,1H),3.66(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),3.50(td,J＝11.9,2.8Hz,1H),3.25(d,J＝9.5Hz,1H),3.20(s,3H),1.26(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例25
合成(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)吗啉
步骤1. 2,4-二羟基咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯
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向5-氨基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(2.4g，15.47mmol)和Cs2CO3(15.1g，46.40mmol)于DMF(100mL)中的悬浮液中添加丙二酸1,3-二乙酯(4.95g，30.94mmol)。将混合物在120℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。在冷却至室温后，将混合物用DCM(100mL)稀释，接着过滤。接着用DCM和MeOH(4:1，40mL)洗涤滤饼。浓缩滤液，以得到粗产物(3.45g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。LC/MS(ESI):m/z 224[M+H]+。
步骤2. 2,4-二氯咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯
将2,4-二羟基咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(3.45g)于POCl3(40mL)中的混合物在100℃下搅拌2h。LC-MS显示反应完成。在减压下浓缩混合物。将残余物用DCM(100mL)稀释，接着用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶快速色谱(PE:EA＝5:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(1.05g，产率：26％)。LC/MS(ESI):m/z260/262[M+H]+。
步骤3. 2-氯-4-碘咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯
向2,4-二氯咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(1.05g，4.04mmol)于MeCN(30mL)中的溶液中添加NaI(3.03g，20.19mmol)。将混合物在80℃下搅拌8h。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(60mL)稀释，接着用饱和Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝5:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(1.4g，产率：98％)。LC/MS(ESI):m/z 352[M+H]+。
步骤4. 2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯
向2-氯-4-碘咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(1.4g，3.98mmol)、1-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.24g，5.97mmol)和Na2CO3(2M于H2O中，6mL，11.95mmol)于DME(30mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(0.23g，0.199mmol)。在N2气氛下将混合物在40℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(60mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(415mg，产率：34％)。LC/MS(ESI):m/z 306[M+H]+。
步骤5.(R)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吗啉基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯
向2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(415mg，1.36mmol)于MeCN(10mL)中的溶液中添加(3R)-3-甲基吗啉(412mg，4.07mmol)。将混合物在80℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将混合物浓缩至干燥。通过硅胶快速色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(447mg，产率：89％)。LC/MS(ESI):m/z 371[M+H]+。
步骤6.(R)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吗啉基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸
向(R)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吗啉基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(447mg，1.21mmol)于MeOH(9mL)和H2O(3mL)的共溶剂中的溶液中添加NaOH(145mg，3.62mmol)。将混合物在50℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。通过添加HCl溶液(1N)将反应混合物调节至pH＝5，接着用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，以得到期望产物(387mg，产率：94％)。LC/MS(ESI):m/z343[M+H]+。
步骤7.(R)-N-甲氧基-N-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吗啉基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酰胺
向(R)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吗啉基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸(380mg，1.11mmol)、HOBT(225mg，1.67mmol)、EDCI(319mg，1.66mmol)和TEA(0.62mL，4.44mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加甲氧基(甲基)胺(0.111mL，1.44mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(60mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(427mg，产率：99％)。LC/MS(ESI):m/z 386[M+H]+。
步骤8.(R)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吗啉基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-基)乙-1-酮
在0℃下向(R)-N-甲氧基-N-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吗啉基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酰胺(427mg，1.11mmol)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加CH3MgBr(2.5M，0.9mL，2.22mmol)。将混合物在0℃下搅拌2h。LC-MS显示反应完成。将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，接着用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干燥。通过硅胶快速色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(335mg，产率：89％)。LC/MS(ESI):m/z 341[M+H]+。
步骤9.(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)吗啉
将(R)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吗啉基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-基)乙-1-酮(150mg，0.441mmol)于DMF-DMA(3mL，22.41mmol)中的混合物在120℃下搅拌48h。LC-MS显示反应完成。浓缩混合物，以获得黄色油状物(180mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。将黄色油状物溶解于EtOH(3mL)中，接着添加水合肼(1mL)。将混合物在75℃下搅拌2h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(60mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(11mg，产率：7％)。LC/MS(ESI):m/z 365[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.86(s,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.54(s,1H),6.97–6.90(m,2H),6.70(d,J＝1.2Hz,1H),4.57(dd,J＝14.3,6.9Hz,1H),4.24(d,J＝13.2Hz,1H),3.99(dd,J＝11.6,3.3Hz,1H),3.95(s,3H),3.77(d,J＝11.4Hz,1H),3.68–3.64(m,1H),3.52–3.49(m,1H),3.26–3.23(m,1H),1.27(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例27
合成(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉
步骤1. 5,6-二氯-2-(4-甲氧基苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮
向5,6-二氯哒嗪-3(2H)-酮(300mg，1.82mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加K2CO3(754.0mg，5.46mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.50mL，3.64mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝20:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(400mg，产率：77％)。LC/MS(ESI):m/z 285[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41–7.36(m,1H),7.07(s,1H),6.88–6.83(m,1H),5.18(s,1H),3.79(s,2H)。
步骤2. 6-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3(2H)-酮
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向5,6-二氯基-2-(4-甲氧基苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮(200mg，0.70mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(291.9mg，1.40mmol)于DME(10mL)中的溶液中添加Na2CO3(2M于H2O中，0.88mL，1.75mmol)和Pd(dppf)Cl2(51.3mg，0.07mmol)。在氮气气氛下将混合物在100℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(110mg，产率：47％)。LC/MS(ESI)m/z:331[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝1.7Hz,1H),7.47(d,J＝8.7Hz,2H),6.95–6.86(m,3H),6.41(d,J＝1.7Hz,1H),5.25(s,2H),3.84(s,3H),3.80(s,3H)。
步骤3. 1-(4-甲氧基苯甲基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲腈
向6-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3(2H)-酮(450mg，1.36mmol)于DMF(8mL)中的溶液中添加Zn(CN)2(319.6mg，2.72mmol)、dppf(150.8mg，0.27mmol)和Pd2(dba)3(124.6mg，0.14mmol)。在氮气气氛下将反应物在120℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝2:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(200mg，产率：46％)。LC/MS(ESI)m/z:322[M+H]+。
步骤4. 4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲腈
向1-(4-甲氧基苯甲基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲腈(660mg，2.05mmol)于CH3CN(30mL)和H2O(6mL)中的溶液中添加硝酸铈铵(4.1mL，8.22mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将混合物用DCM(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(350mg，产率：85％)。LC/MS(ESI)m/z:202[M+H]+。
步骤5. 6-(氨甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3(2H)-酮
向4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲腈(350mg，1.74mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，35mg)和一滴浓HCl。在H2气氛下将混合物在室温下搅拌4h。LC-MS显示反应完成。过滤反应混合物且浓缩滤液，以得到期望产物(350mg，98％)。LC/MS(ESI)(m/z):206[M+H]+。
步骤6. 2-(((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)胺基)-2-氧代乙酸乙酯
向6-(氨甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-3(2H)-酮(350mg，1.71mmol)和TEA(0.95mL，6.82mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加2-氯-2-氧代乙酸乙酯(0.286mL，2.558mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。LC-MS显示反应完成。将混合物用DCM(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝30:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(400mg，产率：77％)。LC/MS(ESI)m/z:306[M+H]+。
步骤7. 2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸乙酯
向2-(((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)胺基)-2-氧代乙酸乙酯(250mg，0.82mmol)于1,2-二氯乙烷(5mL)中的溶液中逐滴添加POCl3(0.46mL，4.91mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。在真空下浓缩反应混合物。将残余物用DCM(40mL)稀释，接着用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝50:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(200mg，产率：79％)。LC/MS(ESI)m/z:306[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.81(s,1H),7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(s,1H),6.93(d,J＝2.0Hz,1H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),4.00(s,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤8.(R)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吗啉基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸乙酯
向2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(200mg，0.65mmol)于NMP(10mL)中的溶液中添加(3R)-3-甲基吗啉(264.7mg，2.62mmol)。在微波照射下将混合物在150℃下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。将混合物用DCM(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(80mg，产率：33％)。LC/MS(ESI)m/z:371[M+H]+。
步骤9.(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉
向(R)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吗啉基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-甲酸乙酯(200mg，0.54mmol)于MeOH(3mL)和H2O(1mL)的共溶剂中的溶液中添加NaOH(64.8mg，1.62mmol)。将混合物在50℃下搅拌1h。在冷却至室温后，通过添加HCl溶液(1M)将反应混合物调节至pH＝3，接着用EA(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝30:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(100mg，产率：62％)。LC/MS(ESI)m/z:299[M+H]+。
步骤10.(R)-4-(5,7-二碘-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉
向(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉(60mg，0.20mmol)于CH3CN(2mL)中的溶液中添加NIS(135.7mg，0.60mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。LC-MS显示反应完成。将混合物用DCM(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(100mg，产率：90％)。LC/MS(ESI)m/z:551[M+H]+。
步骤11.(3R)-4-(5-碘-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉
向(R)-4-(5,7-二碘-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉(100mg，0.18mmol)和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(75.8mg，0.27mmol)于DME(5mL)中的溶液中添加K2CO3(2M于H2O中，0.27mL，0.55mmol)和双(三苯膦)氯化钯(II)(141.4mg，0.18mmol)。在氮气气氛下将混合物在80℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝30:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(60mg，产率：57％)。LC/MS(ESI)m/z:575[M+H]+。
步骤12.(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉
向(3R)-4-(5-碘-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉(50mg，0.09mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，10mg)。在N2气氛下将混合物在室温下搅拌2h。LC-MS显示反应完成。过滤混合物且将滤液浓缩至干燥。将残余物溶解于DCM(2mL)中，接着添加HCl溶液(4M于二噁烷中，1mL)。将混合物在室温下搅拌2h。LC-MS显示反应完成。在真空下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(3mg，产率：9％)。LC/MS(ESI)m/z:365[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.73(s,1H),7.66(d,J＝1.9Hz,1H),7.43(s,1H),7.14(d,J＝1.9Hz,1H),6.98(s,1H),6.81(d,J＝1.9Hz,1H),4.40(d,J＝6.5Hz,1H),4.01(dd,J＝11.6,3.5Hz,1H),3.98(s,3H),3.95(s,1H),3.91(s,1H),3.78(d,J＝11.3Hz,1H),3.73(dd,J＝11.4,2.7Hz,1H),3.61–3.54(m,1H),3.28(dd,J＝12.7,3.7Hz,2H),1.26(d,J＝6.7Hz,3H)。
也可遵循如下文所示的程序合成标题化合物。
步骤1. 1-氨基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
在0℃下向1H-咪唑-5-甲酸乙酯(25g，178mmol)于DMF(200mL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS(1M于THF中，196mL，196mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h，接着逐份添加氨基二苯基磷酸酯(50g，214mmol)。添加后，将所得混合物在0℃下搅拌额外2h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用H2O(200mL)淬灭，接着浓缩至干燥。将残余物用EA(500mL)稀释，接着过滤。用EA(200mL)洗涤滤饼。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(DCM:MeOH＝10:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(14g，产率：50.6％)。LC/MS(ESI):m/z156.2[M+H]+。
步骤2. 1-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
在0℃下向1-氨基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(14g，90.2mmol)于DCM(200mL)中的溶液中逐滴添加3-氯-3-氧代丙酸乙酯(15.1mL，117mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，接着用DCM(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干燥。通过柱色谱(DCM:MeOH＝10:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(24g，产率：98％)。LC/MS(ESI):m/z 270.3[M+H]+。
步骤3. 2-羟基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[1,5-b]哒嗪-3-甲酸乙酯
在0℃下向1-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(24g，89.1mmol)于THF(300mL)中的悬浮液中逐份添加t-BuOK(30g，267.0mmol)。添加后，将混合物在室温下搅拌5h。LC-MS显示反应完成。通过添加6M HCl水溶液将反应混合物调节至pH＝2，接着浓缩至干燥。将残余物悬浮于DCM和MeOH的共溶剂(2:1，V:V，200mL)中，接着在室温下搅拌0.5h。将所得混合物过滤，用DCM和MeOH(2:1，V/V，100mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液，以得到不经进一步纯化即用于下一步骤中的粗产物(16g)。LC/MS(ESI):m/z 224.2[M+H]+。
步骤4.咪唑并[1,5-b]哒嗪-2,4(1H,3H)-二酮
将2-羟基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[1,5-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(16g，71.7mmol)于NaOH水溶液(4M，120mL)中的混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。在冷却至室温后，通过添加6M HCl水溶液将混合物调节至pH＝2，接着过滤。将滤饼用冰水(50mL×2)洗涤两次，接着在真空下浓缩以得到期望产物(8g，产率：59％)。LC/MS(ESI):m/z 152[M+H]+。
步骤5. 2,4-二氯咪唑并[1,5-b]哒嗪
在0℃下向咪唑并[1,5-b]哒嗪-2,4(1H,3H)-二酮(8g，52.9mmol)和DIPEA(13.66g，106mmol)于甲苯(80mL)中的溶液中逐滴添加POCl3(19.7mL，212mmol)。添加后，将混合物在120℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物浓缩，接着用EA(200mL)稀释。将有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(7.2g，产率：72％)。LC/MS(ESI):m/z 188/190[M+H]+。
步骤6. 2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪
向2,4-二氯咪唑并[1,5-b]哒嗪(1g，5.32mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.44g，6.91mmol)于DME(20mL)中的溶液中添加双(三苯膦)氯化钯(II)(0.83g，1.06mmol)和Na2CO3(2M于H2O中，5.32mL，10.64mmol)。向反应物中装入N2两次，接着在60℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(500mg，产率：40％)。LC/MS ESI(m/z):234[M+H]+。
步骤7.(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉
向2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪(1g，4.28mmol)于环丁砜(20mL)中的溶液中添加(R)-3-甲基吗啉(1.30g，12.839mmol)和KF(0.75g，12.839mmol)。将混合物在180℃下搅拌8h。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(330mg，产率：26％)。LC/MS ESI(m/z):299[M+H]+。
步骤8.(3R)-4-[5,7-二碘-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
向(3R)-3-甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]嘧啶-2-基]吗啉(230mg，0.77mmol)于MeCN(15mL)中的溶液中添加NIS(520.3mg，2.31mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(340mg，产率：80％)。LC/MS ESI(m/z):551[M+H]+。
步骤9.(3R)-4-[5-碘-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
向(3R)-4-[5,7-二碘-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉(170mg，0.31mmol)和1-(四氢吡喃-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(128.9mg，0.46mmol)于DME(5mL)和H2O(1mL)的共溶剂中的溶液中添加K2CO3(42.7mg，0.31mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(43.4mg，0.06mmol)。在氮气气氛下将混合物在80℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(80mg，产率：45％)。LC/MS ESI(m/z):575[M+H]+。
步骤10.(3R)-3-甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]吗啉
向(3R)-4-[5-碘-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉(80mg，0.14mmol)于MeOH(4mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，20mg)。在H2气氛下将混合物在室温下搅拌12h。将一滴Et3N添加至以上溶液中，接着在H2气氛下将所得混合物在室温下继续搅拌额外2h。LC-MS显示反应完成。过滤且浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(12.4mg，产率：24％)。LC/MS(ESI):m/z 365[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.72(s,1H),7.65(d,J＝1.9Hz,1H),7.43(s,1H),7.13(d,J＝1.9Hz,1H),6.98(s,1H),6.81(d,J＝1.9Hz,1H),4.40(d,J＝6.4Hz,1H),4.01(d,J＝8.2Hz,1H),3.98(s,3H),3.93(d,J＝12.7Hz,1H),3.76(dd,J＝15.8,7.0Hz,2H),3.58(dd,J＝12.1,9.3Hz,1H),3.26(s,1H),1.26(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例28
合成(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)吡咯并[1,2-a]嘧啶-2-基)吗啉
步骤1. 2,4-二氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸乙酯
向2-氨基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(2g，13.0mmol)和Cs2CO3(12.7g，38.9mmol)于DMF(80mL)中的悬浮液中添加丙二酸1,3-二甲酯(3.7mL，32.4mmol)。将混合物在120℃下搅拌6h。LC-MS显示反应完成。过滤反应混合物，将滤液在减压下浓缩至干燥。将残余物悬浮于DCM(160mL)和MeOH(40mL)的共溶剂中，接着在室温下搅拌0.5h。过滤所得混合物，在真空下浓缩滤液，以得到粗产物(2.8g)。LC/MS(ESI):m/z 223[M+H]+。
步骤2. 2,4-二氯吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸乙酯
将2,4-二氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(2.8g，12.6mmol)于POCl3(40mL)中的混合物在100℃下搅拌2h。LC-MS显示反应完成。将混合物在减压下浓缩至干燥，接着用DCM(80mL)稀释。将所得混合物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝2:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(1.25g，产率：37％)。LC/MS(ESI):m/z 259/261[M+H]+。
步骤3. 2-氯-4-碘吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸乙酯
向2,4-二氯吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(1.25g，4.82mmol)于NMP(30mL)中的混合物中添加NaI(3.62g，24.1mmol)。将混合物在120℃下搅拌4h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，接着用饱和Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝2:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(1.27g，产率：75％)。LC/MS(ESI):m/z 351/353[M+H]+。
步骤4. 2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸乙酯
向2-氯-4-碘吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(600mg，1.71mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(427mg，2.05mmol)于DME(15mL)中的溶液中添加Na2CO3(2M于H2O中，1.7mL，3.42mmol)和Pd(PPh3)4(198mg，0.17mmol)。在氮气气氛下将反应物在40℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用DCM(30mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝2:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(400mg，产率：76％)。LC/MS(ESI):m/z 305[M+H]+。
步骤5.(R)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吗啉基)吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸乙酯
向2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(400mg，1.31mmol)于NMP(10mL)中的溶液中添加(3R)-3-甲基吗啉(398mg，3.94mmol)。在微波照射下将反应物在120℃下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝2:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(300mg，产率：62％)。LC/MS(ESI):m/z 370[M+H]+。
步骤6.(R)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲吗啉基)吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸
向(R)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吗啉基)吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(300mg，0.81mmol)于MeOH(9mL)和H2O(3mL)中的共溶剂中的溶液中添加氢氧化钠(162mg，4.06mmol)。将反应物在70℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。在真空下浓缩反应混合物，以得到粗产物(250mg)。LC/MS(ESI):m/z 342[M+H]+。
步骤7.(R)-N-甲氧基-N-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吗啉基)吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-甲酰胺
向(R)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吗啉基)吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸(150mg，0.44mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加N,O-二甲基羟胺(86mg，0.88mmol)、EDCI(126mg，0.66mmol)、HOBT(89mg，0.66mmol)和TEA(0.31mL，2.20mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(85mg，产率：45％)。LC/MS(ESI):m/z 385[M+H]+。
步骤8.(R)-N-甲氧基-N-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吗啉基)吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-甲酰胺
在0℃下向(R)-N-甲氧基-N-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吗啉基)吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-甲酰胺(85mg，0.22mmol)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加甲基锂(1.3M于THF中，1.7mL，2.21mmol)。添加之后，将混合物在室温下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，接着用EA(40mL×2)萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝2:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(30mg，产率：39％)。LC/MS(ESI):m/z 340[M+H]+。
步骤9.(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)吡咯并[1,2-a]嘧啶-2-基)吗啉
将(R)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吗啉基)吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-基)乙-1-酮(100mg，0.30mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(175mg，1.47mmol)的混合物在120℃下搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物。将残余物溶解于EtOH(0.25mL)和水合肼(0.75mL)中，接着加热至75℃持续1h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(11mg，产率：10％)。LC/MS(ESI):m/z 364[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.56(s,1H),7.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.09(d,J＝3.3Hz,1H),6.81(d,J＝2.0Hz,1H),6.79(d,J＝3.3Hz,1H),6.76(s,1H),6.73(s,1H),4.49(d,J＝6.6Hz,1H),4.13(d,J＝12.8Hz,1H),3.99(dd,J＝11.3,3.4Hz,1H),3.85(d,J＝4.2Hz,3H),3.77(d,J＝11.3Hz,1H),3.67(dd,J＝11.4,3.0Hz,1H),3.52(td,J＝11.9,2.9Hz,1H),3.25–3.18(m,1H),1.25(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例29
合成(3R)-3-甲基-4-[7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吗啉
步骤1. 3-氨基-4,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯
向3-氨基-4,6-二氯吡啶-2-甲酸(10.0g，48.30mmol)于MeOH(150mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2(21.0mL，289.83mmol)。添加后，将混合物在60℃下搅拌16h。LCMS显示反应完成。在减压下浓缩反应混合物，接着用DCM(100mL)稀释。将有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化残余物，以得到期望产物(10g，产率：94％)。LC/MS(ESI):m/z 222[M+H]+。
步骤2. 4,6-二氯-3-碘吡啶甲酸甲酯
向3-氨基-4,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(3.0g，13.57mmol)和CuI(3.1g，16.29mmol)于CH3CN(130mL)中的溶液中添加t-BuONO(2.1g，20.36mmol)于CH3CN(20mL)中的溶液。添加后，将混合物在65℃下搅拌3h。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化残余物，以得到期望产物(3g，产率：67％)。LC/MS ESI(m/z):332[M+H]+。
步骤3.(R)-4-氯-3-碘-6-(3-甲基吗啉基)吡啶甲酸甲酯
向4,6-二氯-3-碘吡啶-2-甲酸甲酯(1.0g，3.01mmol)于NMP(15.0mL)中的溶液中添加(3R)-3-甲基吗啉(0.9g，9.04mmol)。将混合物在120℃下搅拌12h。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化残余物，以得到期望产物(130mg，产率：11％)。LC/MS ESI(m/z):397[M+H]+。
步骤4.(R)-3-(乙酰基硫)-4-氯-6-(3-甲基吗啉基)吡啶甲酸甲酯
向4-氯-3-碘-N-甲氧基-N-甲基-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-2-甲酰胺(160.0mg，0.38mmol)和硫代乙酸钾(128.8mg，1.13mmol)于甲苯(15.0mL)中的溶液中添加CuI(38.4mg，0.20mmol)和邻啡啉(72.7mg，0.40mmol)。向混合物中装入N2两次，接着在110℃下搅拌6h。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1)纯化残余物，以得到期望产物(110mg，产率：79％)。LC/MS ESI(m/z):345[M+H]+。
步骤5.(R)-4-氯-3-巯基-6-(3-甲基吗啉基)吡啶甲酸甲酯
向3-(乙酰基氢硫基)-4-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉4-基]吡啶-2-甲酸甲酯(70.0mg，0.20mmol)于EtOH(4.0mL)中的溶液中添加EtONa(20％于EtOH中，103.6mg，0.31mmol)。添加之后，将混合物在室温下搅拌10min。LC-MS显示反应完成。将混合物用DCM(30mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1)纯化残余物，以得到期望产物(50mg，产率：81％)。LC/MS ESI(m/z):303[M+H]+。
步骤6.(R)-7-氯-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-3(2H)-酮
向4-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-3-氢硫基吡啶-2-甲酸甲酯(50mg，0.16mmol)和KOH(18.5mg，0.34mmol)于H2O(2mL)和THF(2mL)的共溶剂中的溶剂中逐滴添加HOSA(64.5mg，0.25mmol)和KOH(27.8mg，0.51mmol)于H2O(1mL)中的溶液。添加之后，将混合物在室温下搅拌12h。LC-MS显示反应完成。将混合物用DCM(30mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化残余物，以得到期望产物(40mg，产率：84％)。LC/MS ESI(m/z):286[M+H]+。
步骤7.(R)-4-(3-溴-7-氯异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
将7-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-2H,3H-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-3-酮(40mg，0.14mmol)和POBr3(1.2g，4.20mmol)的混合物在100℃下搅拌12h。LC-MS显示反应完成。在冷却至室温后，将混合物用DCM(30mL)稀释，接着倒入冰水中。将有机层分离，接着用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化残余物，以得到期望产物(20mg，产率：41％)。LC/MS ESI(m/z):348/350[M+H]+。
步骤8.(R)-4-(3-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
向(3R)-4-{3-溴-7-氯-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-3-甲基吗啉(10.0mg，0.03mmol)和1-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(9.0mg，0.04mmol)于二噁烷(1mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(3.3mg，0.003mmol)和Na2CO3(2M于H2O中，0.03mL，0.06mmol)。向混合物中装入N2两次，接着在100℃下搅拌12h。LC-MS显示反应完成。在冷却至室温后，将混合物用DCM(30mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化残余物，以得到期望产物(3mg，产率：27％)。LC/MS ESI(m/z):394/396[M+H]+。
步骤9.(3R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
向(3R)-4-[3-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基吗啉(3.0mg，0.01mmol)和1-(四氢吡喃-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(4.2mg，0.02mmol)于二噁烷(1mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(0.88mg，0.001mmol)和K2CO3(2M于H2O中，0.01mL，0.02mmol)。向混合物中装入N2两次，接着在100℃下搅拌12h。LC-MS显示反应完成。在冷却至室温后，将混合物用DCM(30mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化残余物，以得到期望产物(1mg，产率：28％)。LC/MS ESI(m/z):466[M+H]+。
步骤10.(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
向(3R)-3-甲基-4-[7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吗啉(7.0mg，0.02mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl溶液(4M于二噁烷中，1mL)。将所得混合物在室温下搅拌2h。LC-MS显示反应完成。在减压下浓缩混合物，通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(3mg，产率：52％)。LC/MS ESI(m/z):382[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.72(s,1H),7.81(d,J＝77.1Hz,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(d,J＝1.9Hz,1H),7.41(s,1H),6.78(d,J＝1.9Hz,1H),4.59(d,J＝4.6Hz,1H),4.19(d,J＝13.4Hz,1H),4.04(dd,J＝11.3,3.0Hz,1H),3.99(s,3H),3.82(d,J＝11.3Hz,1H),3.73(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),3.58(td,J＝11.9,2.9Hz,1H),3.31–3.24(m,1H),1.26(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例30
合成(R)-3-甲基-4-(4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉
步骤1. 2-(2-氯咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)-2-(甲基磺酰基)乙酸甲酯
将2,4-二氯咪唑并[1,5-b]哒嗪(500mg，2.65mmol)、2-甲磺酰基乙酸甲酯(609mg，4.0mmol)和Cs2CO3(1.74g，5.34mmol)于MeCN(10mL)中的混合物在60℃下搅拌5h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(EA)纯化残余物，以得到期望产物(484mg，产率：60％)。LC/MS(ESI):m/z 304[M+H]+。
步骤2.(R)-3-甲基-4-(4-((甲基磺酰基)甲基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉
将2-{2-氯咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基}-2-甲磺酰基乙酸甲酯(300mg，0.98mmol)、(3R)-3-甲基吗啉(400mg，3.95mmol)和KF(170mg，58.0mmol)于环丁砜(7mL)中的混合物在180℃下搅拌7h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(150mg，产率：49％)。LC/MS(ESI):m/z 311[M+H]+。
步骤3.(R)-3-甲基-4-(4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉
将(3R)-4-[4-(甲磺酰基甲基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉(274mg，0.88mmol)、1,2-二溴乙烷(657mg，3.49mmol)、TBAB(57mg，0.17mmol)和NaOH(10M于H2O中，1.7mL，17.0mmol)于甲苯(10mL)中的混合物在60℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(EA)纯化残余物，以得到期望产物(106mg，产率：35％)。LC/MS(ESI):m/z 337[M+H]+。
步骤4.(R)-4-(5,7-二碘-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉
将(3R)-4-[4-(1-甲磺酰基环丙基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉(100mg，0.29mmol)和NIS(267mg，1.18mmol)于MeCN(5mL)中的混合物在室温下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(171mg，产率：97％)。LC/MS(ESI):m/z 589[M+H]+。
步骤5.(3R)-4-(5-碘-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉
在N2气氛下将(3R)-4-[5,7-二碘-4-(1-甲磺酰基环丙基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉(160mg，0.27mmol)、1-(四氢吡喃-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(151mg，0.54mmol)、PdCl2(PPh3)2(38mg，0.05mmol)和K2CO3(2.0M于H2O中，0.4mL，0.80mmol)于DME(5mL)中的混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(60mg，产率：36％)。LC/MS(ESI):m/z 613[M+H]+。
步骤6.(R)-3-甲基-4-(4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉
向(3R)-4-[5-碘-4-(1-甲磺酰基环丙基)-7-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉(70mg，0.11mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，10mg)。在H2气氛下将混合物在室温下搅拌12h。将一滴Et3N添加至以上溶液中，接着在H2气氛下将所得混合物在室温下继续搅拌额外2h。LC-MS显示反应完成。过滤且浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(19mg，产率：41％)。LC/MS(ESI):m/z 403[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.27(s,1H),7.70(s,1H),7.59(s,1H),7.11(s,1H),7.09(d,J＝1.9Hz,1H),4.34(d,J＝6.8Hz,1H),4.00(dd,J＝11.4,3.3Hz,1H),3.89(d,J＝11.8Hz,1H),3.78(d,J＝11.4Hz,1H),3.71(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),3.56(td,J＝11.8,2.9Hz,1H),3.30–3.20(m,1H),3.09(s,3H),1.76(dd,J＝6.0,4.3Hz,2H),1.48(t,J＝5.2Hz,2H),1.24(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例31
合成(R)-3-甲基-4-(7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉
步骤1.(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)硼酸
在-78℃下向3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑(3g，18.1mmol)于THF(40mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M于THF中，8mL，19.9mmol)。将溶液在-78℃下搅拌30min，接着缓慢添加硼酸三(丙-2-基酯)(5.01mL，21.7mmol)。将混合物在-78℃下搅拌额外1h，接着添加HCl溶液(2M，18mL，36.1mmol)。将所得混合物在室温下搅拌0.5h。LC-MS显示反应完成。将混合物用DCM(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物自PE/EA(10:1，V/V)再结晶，以得到期望产物(1.3g，产率：34％)。LC/MS ESI(m/z):211[M+H]+。
步骤2.(3R)-4-(5-碘-7-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉
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向(3R)-4-[5,7-二碘-4-(1-甲磺酰基环丙基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉(150mg，0.26mmol)和(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)硼酸(161mg，0.77mmol)于DME(5mL)中的溶液中添加K2CO3(2M于H2O中，0.38mL，0.765mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(18mg，0.026mmol)。在N2气氛下将混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将混合物用DCM(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(116mg，产率：73％)。LC/MS ESI(m/z):627[M+H]+。
步骤3.(R)-3-甲基-4-(7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉
向(3R)-4-(5-碘-7-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉(116mg，0.185mmol)于MeOH(6mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，20mg)。在H2气氛下将混合物在室温下搅拌12h。将一滴Et3N添加至以上溶液中，接着在H2气氛下将所得混合物在室温下继续搅拌额外2h。LC-MS显示反应完成。过滤且浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(12.2mg，产率：16％)。LC/MS(ESI):m/z 417[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.91(s,1H),7.56(s,1H),7.08(s,1H),6.83(s,1H),4.33(dd,J＝13.0,6.6Hz,1H),4.00(dd,J＝11.4,3.3Hz,1H),3.88(dd,J＝13.4,1.1Hz,1H),3.74(dt,J＝11.5,7.1Hz,2H),3.56(td,J＝11.7,2.7Hz,1H),3.25–3.21(m,1H),3.08(s,3H),2.28(s,3H),1.79–1.70(m,2H),1.52–1.43(m,2H),1.24(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例32
合成(1R,5S)-3-(4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷
步骤1.(1R,5S)-3-(4-((甲基磺酰基)甲基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷
向2-{2-氯咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基}-2-甲烷磺酰基乙酸甲酯(600mg，1.98mmol)和KF(573mg，9.88mmol)于环丁砜(10mL)中的悬浮液中添加8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(671mg，5.93mmol)。将混合物在180℃下搅拌5h。LC-MS显示反应完成。将混合物用DCM(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(181mg，产率：28％)。LC/MS ESI(m/z):323[M+H]+。
步骤2.(1R,5S)-3-(4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷
向(1R,5S)-3-(4-((甲基磺酰基)甲基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(181mg，0.561mmol)、1,2-二溴乙烷(1.05g，5.61mmol)和TBAB(36mg，0.112mmol)于甲苯(8mL)中的溶液中添加NaOH溶液(10M于H2O中，1.1mL，11.2mmol)。将混合物在60℃下搅拌3h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物倒入H2O(40mL)中且用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(153mg，产率：78％)。LC/MS ESI(m/z):349[M+H]+。
步骤3.(1R,5S)-3-(5,7-二碘-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷
向(1R,5S)-3-(4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(153mg，0.44mmol)于MeCN(8mL)中的溶液中逐份添加NIS(395mg，1.76mmol)。将混合物在80℃下搅拌4h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液淬灭且用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(260mg，产率：98％)。LC/MS ESI(m/z):601[M+H]+。
步骤4. 3-[5-碘-4-(1-甲磺酰基环丙基)-7-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷
向3-[5,7-二碘-4-(1-甲磺酰基环丙基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(145mg，0.24mmol)和1-(四氢吡喃-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(87.4mg，0.31mmol)于二噁烷(7mL)和H2O(0.7mL)的共溶剂中的溶液中添加PdCl2(PPh3)2(17.0mg，0.02mmol)和K2CO3(100.0mg，0.73mmol)。在N2气氛下将混合物在100℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应混合物倒入H2O(30mL)中且用DCM(30mL×2)萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(60mg，产率：40％)。LC/MSESI(m/z):625[M+H]+。
步骤5. 3-[4-(1-甲磺酰基环丙基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷
向(1R,5S)-3-(5-碘-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(60mg，0.1mmol)于MeOH(6mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，10mg)。在H2气氛下将混合物在室温下搅拌12h。将一滴Et3N添加至以上溶液中，接着在H2气氛下将所得混合物在室温下继续搅拌额外2h。LC-MS显示反应完成。过滤且浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(9.1mg，产率：23％)。LC/MS(ESI):m/z415[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.31(s,1H),7.69(s,1H),7.57(s,1H),7.09(d,J＝1.8Hz,1H),7.05(s,1H),4.50(s,2H),3.87(d,J＝12.3Hz,2H),3.17–3.13(m,2H),3.09(s,3H),1.91–1.81(m,4H),1.75(q,J＝5.0Hz,2H),1.48(q,J＝5.4Hz,2H)。
实施例33
合成(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
步骤1. 1,4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-***
在氮气气氛下，在-78℃下向n-BuLi(2.5M于THF中，27.7mL，69.19mmol)于THF(300mL)中的溶液中逐滴添加1,4-二甲基-1H-1,2,3-***(5.60g，57.66mmol)于THF(50mL)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌1h，接着逐滴添加氯化三丁基锡(17.2mL，63.43mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌30min，接着逐渐升温至室温持续额外1h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(200mL)淬灭，接着用EA(100mL×2)萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过快速柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化残余物，以得到期望产物(17.0g，产率：76％)。LC/MS(ESI):m/z 388[M+H]+。
步骤2. 5-{2-氯咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-***
向2,4-二氯咪唑并[1,5-b]哒嗪(1g，5.32mmol)和1,4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-***(3.1g，7.98mmol)于DMSO(40mL)中的溶液中添加CuI(0.1g，0.53mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.37g，0.53mmol)和DIPEA(2.2mL，13.30mmol)。在氮气气氛下将混合物在100℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过快速柱色谱(PE:EA＝3:1)纯化残余物，以得到期望产物(320mg，产率：24％)。LC/MS(ESI):m/z 249[M+H]+。
步骤3.(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
向5-{2-氯咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-***(320mg，1.29mmol)和(3R)-3-甲基吗啉(520.6mg，5.15mmol)于环丁砜(3mL)中的溶液中添加KF(224.2mg，3.86mmol)。在密封管中，将混合物在180℃下搅拌8h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeCN/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(134mg，产率：33％)。LC/MS(ESI):m/z 314[M+H]+。
步骤4.(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5,7-二碘咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
向(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉(134mg，0.43mmol)于CH3CN(10mL)中的溶液中添加NIS(384.8mg，1.71mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。将混合物用饱和Na2S2O3水溶液淬灭，接着用EA(50mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过快速柱色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化残余物，以得到期望产物(209mg，产率：86％)。LC/MS(ESI):m/z566[M+H]+。
步骤5.(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5-碘-7-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
向(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5,7-二碘咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉(195.0mg，0.35mmol)和1-(四氢吡喃-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(144.0mg，0.52mmol)于二噁烷(20mL)和H2O(2mL)的共溶剂中的溶液中添加PdCl2(PPh3)2(48.4mg，0.07mmol)和Cs2CO3(337.3mg，1.04mmol)。在N2气氛下将混合物在100℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝10:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(66mg，产率：32％)。LC/MS(ESI):m/z 590[M+H]+。
步骤6.(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
向(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5-碘-7-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉(66mg，0.11mmol)于MeOH(8mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，10mg)。在氢气气氛下将混合物在室温下搅拌过夜。将一滴Et3N添加至以上溶液中，接着在H2气氛下将所得混合物在室温下继续搅拌额外2h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物过滤，接着浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(5.8mg，产率：13％)。LC/MS ESI(m/z):380[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.41(br,1H),7.73(s,1H),7.32(s,1H),7.14(d,J＝1.9Hz,1H),7.06(s,1H),4.37(d,J＝6.4Hz,1H),4.04–3.99(m,4H),3.93(d,J＝12.1Hz,1H),3.78(d,J＝11.4Hz,1H),3.72(dd,J＝11.4,2.6Hz,1H),3.56(dd,J＝11.8,2.8Hz,1H),3.28–3.25(m,1H),2.27(s,3H),1.26(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例34
合成(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉
步骤1. 1-氨基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
在0℃下向1H-咪唑-5-甲酸乙酯(25g，178mmol)于DMF(200mL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS(1M于THF中，196mL，196mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h，接着逐份添加氨基二苯基磷酸酯(50g，214mmol)。添加之后，将所得混合物在0℃下搅拌额外2h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用H2O(200mL)淬灭，接着浓缩至干燥。将残余物用EA(500mL)稀释，接着过滤。用EA(200mL)洗涤滤饼。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(DCM:MeOH＝10:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(14g，产率：50.6％)。LC/MS(ESI):m/z156.2[M+H]+。
步骤2. 1-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
在0℃下向1-氨基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(14g，90.2mmol)于DCM(200mL)中的溶液中逐滴添加3-氯-3-氧代丙酸乙酯(15.1mL，117mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，接着用DCM(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干燥。通过柱色谱(DCM:MeOH＝10:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(24g，产率：98％)。LC/MS(ESI):m/z 270.3[M+H]+。
步骤3. 2-羟基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[1,5-b]哒嗪-3-甲酸乙酯
在0℃下向1-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(24g，89.1mmol)于THF(300mL)中的悬浮液中逐份添加t-BuOK(30g，267.0mmol)。添加之后，将混合物在室温下搅拌5h。LC-MS显示反应完成。通过添加6M HCl水溶液将反应混合物调节至pH＝2，接着浓缩至干燥。将残余物悬浮于DCM和MeOH的共溶剂(2:1，V:V，200mL)中，接着在室温下搅拌0.5h。将所得混合物过滤，用DCM和MeOH(2:1，V/V，100mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液，以得到不经进一步纯化即用于下一步骤中的粗产物(16g)。LC/MS(ESI):m/z 224.2[M+H]+。
步骤4.咪唑并[1,5-b]哒嗪-2,4(1H,3H)-二酮
将2-羟基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[1,5-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(16g，71.7mmol)于NaOH水溶液(4M，120mL)中的混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。在冷却至室温后，通过添加6M HCl水溶液将混合物调节至pH＝2，接着过滤。将滤饼用冰水(50mL×2)洗涤两次，接着在真空下浓缩以得到期望产物(8g，产率：59％)。LC/MS(ESI):m/z 152[M+H]+。
步骤5. 2,4-二氯咪唑并[1,5-b]哒嗪
在0℃下向咪唑并[1,5-b]哒嗪-2,4(1H,3H)-二酮(8g，52.9mmol)和DIPEA(13.66g，106mmol)于甲苯(80mL)中的溶液中逐滴添加POCl3(19.7mL，212mmol)。添加后，将混合物在120℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物浓缩，接着用EA(200mL)稀释。将有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(7.2g，产率：72％)。LC/MS(ESI):m/z 188/190[M+H]+。
步骤6. 2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪
向2,4-二氯咪唑并[1,5-b]哒嗪(1g，5.32mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.44g，6.91mmol)于DME(20mL)中的溶液中添加双(三苯膦)氯化钯(II)(0.83g，1.06mmol)和Na2CO3(2M于H2O中，5.32mL，10.64mmol)。向反应物中装入N2两次，接着在60℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(500mg，产率：40％)。LC/MS ESI(m/z):234[M+H]+。
步骤7.(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉
向2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪(1g，4.28mmol)于环丁砜(20mL)中的溶液中添加(R)-3-甲基吗啉(1.30g，12.839mmol)和KF(0.75g，12.839mmol)。将混合物在180℃下搅拌8h。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(330mg，产率：26％)。LC/MS ESI(m/z):299[M+H]+。
步骤8.(3R)-4-[5,7-二碘-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
向(3R)-3-甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]吗啉(230mg，0.77mmol)于MeCN(15mL)中的溶液中添加NIS(520.3mg，2.31mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(340mg，产率：80％)。LC/MS ESI(m/z):551[M+H]+。
步骤10.(3R)-4-(5-碘-7-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉
向(3R)-4-[5,7-二碘-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉(200mg，0.36mmol)和[3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(152mg，0.72mmol)于DME(6mL)中的溶液中添加PdCl2(PPh3)2(51mg，0.07mmol)和K2CO3(2.0M于H2O中，0.45mL，0.90mmol)。在N2气氛下将混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(134mg，产率：62％)。LC/MS(ESI):m/z 589[M+H]+。
步骤11.(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉
向(3R)-4-{5-碘-7-[3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基}-3-甲基吗啉(134mg，0.22mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，20mg)。在H2气氛下将混合物在室温下搅拌12h。将一滴Et3N添加至以上溶液中，接着在H2气氛下将所得混合物在室温下继续搅拌额外2h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物过滤，接着浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(10mg，产率：11％)。LC/MS(ESI):m/z 379[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.95(s,1H),7.65(d,J＝1.9Hz,1H),7.41(s,1H),6.96(s,1H),6.88(s,1H),6.80(d,J＝1.9Hz,1H),4.39(d,J＝6.6Hz,1H),4.04–4.00(m,1H),3.98(s,3H),3.92(d,J＝12.0Hz,1H),3.75(dt,J＝11.5,7.0Hz,2H),3.58(td,J＝11.8,2.8Hz,1H),3.30–3.22(m,1H),2.29(s,3H),1.26(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例35
合成(3R)-4-(4-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉
步骤1.(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5-碘-7-[3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
向(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5,7-二碘咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉(276mg，0.49mmol)和[3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(307.7mg，1.47mmol)于二噁烷(20mL)和H2O(2mL)的共溶剂中的溶液中添加PdCl2(PPh3)2(68.56mg，0.10mmol)和Cs2CO3(636.5mg，1.95mmol)。在氮气气氛下将混合物在100℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(82mg，产率：28％)。LC/MS ESI(m/z):604[M+H]+。
步骤2.(3R)-4-(4-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-7-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉
向(3R)-4-(4-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5-碘-7-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉(60mg，0.1mmol)于MeOH(8mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，6mg)。在H2气氛下将混合物在室温下搅拌12h。将一滴Et3N添加至以上溶液中，接着在H2气氛下将所得混合物在室温下继续搅拌额外2h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物过滤，接着浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(10mg，产率：25％)。LC/MS ESI(m/z):394[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.29(s,1H),7.04(s,1H),6.88(s,1H),4.35(d,J＝6.6Hz,1H),4.05–3.98(m,4H),3.93(d,J＝12.7Hz,1H),3.74(dt,J＝11.6,7.0Hz,2H),3.57(td,J＝11.9,2.8Hz,1H),3.27(dd,J＝12.9,3.6Hz,1H),2.30(s,3H),2.26(s,3H),1.26(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例36
合成(R)-3-甲基-4-(5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉
步骤1.(3R)-4-(5-碘-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉
向(R)-4-(5,7-二碘-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉(300mg，0.55mmol)和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(303.4mg，1.09mmol)于DME(8mL)中的溶液中添加K2CO3(2M于H2O中，0.82mL，1.64mmol)和双(三苯膦)氯化钯(II)(42.4mg，0.06mmol)。在氮气气氛下将混合物在80℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将混合物用DCM(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(120mg，产率：38％)。LC/MS ESI(m/z):575[M+H]+。
步骤2.(3R)-3-甲基-4-(5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉
向(3R)-4-(5-碘-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉(120mg，0.21mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加四甲基锡(0.15mL，1.05mmol)和Pd(PPh3)4(24.1mg，0.02mmol)。在氮气气氛下将混合物在100℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将混合物用DCM(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(80mg，产率：83％)。LC/MS ESI(m/z):463[M+H]+。
步骤3.(R)-3-甲基-4-(5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉
向(3R)-3-甲基-4-(5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉(80mg，0.17mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl溶液(4M于二噁烷中，1mL)。将混合物在室温下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(20mg，产率：31％)。LC/MS(ESI)m/z:379[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.46(s,1H),7.67(s,1H),7.62(d,J＝1.9Hz,1H),7.10(d,J＝1.7Hz,1H),6.77(s,1H),6.55(d,J＝1.9Hz,1H),4.34(d,J＝6.6Hz,1H),3.99(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),3.89(d,J＝13.2Hz,1H),3.75(d,J＝9.7Hz,4H),3.69(dd,J＝11.4,2.7Hz,1H),3.55(td,J＝11.8,2.8Hz,1H),3.25(d,J＝12.4Hz,1H),1.93(s,3H),1.24(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例37
合成(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
步骤1.(R)-4-(3,7-二氯异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
将7-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-2H,3H-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-3-酮(90mg，0.32mmol)和POCl3(0.88mL，9.45mmol)的混合物在100℃下搅拌12h。LC-MS显示反应完成。在冷却至室温后，将混合物用DCM(30mL)稀释，接着倒入冰水中。将有机层分离，接着用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化残余物，以得到期望产物(60mg，产率：63％)。LC/MS ESI(m/z):304/306[M+H]+。
步骤2.(R)-4-(3-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
向(3R)-4-{3,7-二氯-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-3-甲基吗啉(50mg，0.16mmol)和1-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(68.4mg，0.33mmol)于二噁烷(2mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(38.0mg，0.03mmol)和Na2CO3(2M于H2O中，0.16mL，0.33mmol)。向混合物中装入N2两次，接着在室温下搅拌12h。LC-MS显示反应完成。在冷却至室温后，将混合物用DCM(30mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化残余物，以得到期望产物(10mg，产率：17％)。LC/MS ESI(m/z):350[M+H]+。
步骤3.(3R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
向(3R)-4-[3-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基吗啉(10mg，0.03mmol)和3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(16.7mg，0.06mmol)于二噁烷(2mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(3.30mg，0.003mmol)和K2CO3(2M于H2O中，0.03mL，0.06mmol)。向混合物中装入N2两次，接着在100℃下搅拌12h。LC-MS显示反应完成。在冷却至室温后，将混合物用DCM(30mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化残余物，以得到期望产物(3mg，产率：22％)。LC/MS ESI(m/z):480[M+H]+。
步骤4.(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
向(3R)-3-甲基-4-{3-[3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吗啉(3mg，0.006mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl溶液(4M于二噁烷中，1mL)。将所得混合物在室温下搅拌2h。LC-MS显示反应完成。在减压下浓缩混合物，通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(1mg，产率：40％)。LC/MS ESI(m/z):396[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.15(s,1H),6.77(d,J＝2.0Hz,1H),4.57(d,J＝6.3Hz,1H),4.19(d,J＝12.6Hz,1H),4.05(d,J＝8.0Hz,1H),3.99(s,3H),3.82(d,J＝11.3Hz,1H),3.73(dd,J＝11.5,2.8Hz,1H),3.59(dd,J＝11.6,8.9Hz,2H),3.24(d,J＝3.5Hz,1H),2.32(s,3H),1.26(d,J＝6.6Hz,4H)。
实施例38
合成(R)-4-(7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
步骤1.(R)-4-(3-氯-7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
向(3R)-4-{3,7-二氯-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-3-甲基吗啉(70mg，0.23mmol)、1,4-二甲基-1H-1,2,3-***(112mg，1.15mmol)和Me4NAc(81mg，0.69mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(32mg，0.05mmol)。将混合物在140℃下搅拌6h。LC-MS显示反应完成。将混合物用DCM(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(45mg，产率：54％)。LC/MS ESI(m/z):365[M+H]+。
步骤2.(3R)-4-(7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
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向(R)-4-(3-氯-7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉(45mg，0.12mmol)、1-(四氢吡喃-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(69mg，0.25mmol)和K2CO3(2M于H2O中，0.19mL，0.37mmol)于二噁烷(3mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(14mg，0.01mmol)。将混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将混合物用DCM(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(22mg，产率：37％)。LC/MS ESI(m/z):481[M+H]+。
步骤3.(R)-4-(7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
向(3R)-4-(7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉(22mg，0.05mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl溶液(4M于二噁烷中，1mL)。将混合物在室温下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(2.5mg，产率：14％)。LC/MS(ESI)m/z:397.5[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.53(d,J＝176.0Hz,1H),7.82(d,J＝88.5Hz,1H),7.48(s,1H),7.44(d,J＝1.3Hz,1H),4.56(dd,J＝11.6,6.3Hz,1H),4.20(dt,J＝13.4,5.9Hz,1H),4.05(dd,J＝12.1,2.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.82(d,J＝11.5Hz,1H),3.72(dd,J＝11.5,2.7Hz,1H),3.62–3.54(m,1H),3.28–3.23(m,1H),2.25(s,3H),1.27(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例39
合成(3R)-4-[4-(二乙基磷酰基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
步骤1. 2-氯-4-(二乙基磷酰基)咪唑并)[1,5-b]哒嗪
向2,4-二氯咪唑并[1,5-b]哒嗪(500mg，2.66mmol)和(乙基膦酰基)乙烷(338.6mg，3.19mmol)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(243.5mg，0.27mmol)、XantPhos(153.9mg，0.27mmol)和TEA(0.74mL，5.34mmol)。在氮气气氛下将混合物在70℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(560mg，产率：82％)。LC/MS(ESI):m/z 258[M+H]+。
步骤2.(3R)-4-[4-(二乙基磷酰基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
向2-氯-4-(二乙基磷酰基)咪唑并[1,5-b]哒嗪(560mg，2.17mmol)于NMP(15mL)中的溶液中添加(3R)-3-甲基吗啉(659.5mg，6.52mmol)。将混合物在120℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(150mg，产率：21％)。LC/MS(ESI):m/z 323[M+H]+。
步骤3.(3R)-4-[4-(二乙基磷酰基)-5,7-二碘咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
向(3R)-4-[4-(二乙基磷酰基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉(150mg，0.47mmol)于MeCN(15mL)中的溶液中逐份添加NIS(523.5mg，2.33mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(20mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝20:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(180mg，产率：67％)。LC/MS(ESI):m/z 575[M+H]+。
步骤4.(3R)-4-[4-(二乙基磷酰基)-5-碘-7-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
向(3R)-4-[4-(二乙基磷酰基)-5,7-二碘咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉(180mg，0.31mmol)和1-(四氢吡喃-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(130.8mg，0.47mmol)于DME(10mL)和H2O(2mL)的共溶剂中的溶液中添加K2CO3(130.0mg，0.94mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(22.0mg，0.03mmol)。在氮气气氛下将混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物用EA(20mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝20:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(120mg，产率：64％)。LC/MS(ESI):m/z 599[M+H]+。
步骤5.(3R)-4-[4-(二乙基磷酰基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
向(3R)-4-[4-(二乙基磷酰基)-5-碘-7-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉(120mg，0.20mmol)于MeOH(6mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，20mg)。在H2气氛下将混合物在室温下搅拌过夜。将一滴Et3N添加至以上溶液中，接着在H2气氛下将所得混合物在室温下继续搅拌额外2h。LC-MS显示反应完成。过滤且浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(20mg，产率：25％)。LC/MS(ESI):m/z 389[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.83(s,1H),7.74(s,1H),7.11(d,J＝1.6Hz,1H),7.04(d,J＝13.9Hz,1H),4.35(d,J＝6.3Hz,1H),4.01(dd,J＝11.2,2.9Hz,1H),3.88(d,J＝12.6Hz,1H),3.75(dt,J＝11.6,6.9Hz,2H),3.56(dt,J＝13.2,9.9Hz,1H),3.28(d,J＝12.8Hz,1H),2.34–1.95(m,4H),1.24(d,J＝6.7Hz,3H),1.03(dt,J＝17.3,7.6Hz,6H)。
实施例40
合成(R)-2-甲基-2-(2-(3-甲基吗啉基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)丙腈
步骤1.(R)-2-甲基-2-(2-(3-甲基吗啉基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)丙腈
在0℃下向2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基}乙腈(100mg，0.39mmol)和t-BuONa(96mg，0.77mmol)于无水THF(5mL)中的溶液中逐滴添加CH3I(110mg，0.77mmol)于无水THF(1mL)中的溶液。添加之后，将所得混合物在0℃下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(110mg，产率：76％)。LC/MS(ESI):m/z 286[M+H]+。
步骤2.(R)-2-(5,7-二碘-2-(3-甲基吗啉基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)-2-甲基丙腈
将2-甲基-2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基}丙腈(85mg，0.29mmol)和NIS(268mg，1.19mmol)于MeCN(4mL)中的混合物在80℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，接着用饱和Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(91mg，产率：56％)。LC/MS(ESI):m/z 538[M+H]+。
步骤3. 2-(5-碘-2-((-R)-3-甲基吗啉基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)-2-甲基丙腈
向2-{5,7-二碘-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基}-2-甲基丙腈(45mg，0.08mmol)和1-(四氢吡喃-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(35mg，0.12mmol)于DME(3mL)中的溶液中添加PdCl2(PPh3)2(11mg，0.02mmo)和K2CO3(2.0M于H2O中，0.12mL，0.24mmol)。在N2气氛下将混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(15mg，产率：31％)。LC/MS(ESI):m/z 562[M+H]+。
步骤4. 2-甲基-2-(2-((R)-3-甲基吗啉基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)丙腈
在H2气氛下将2-{5-碘-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-7-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基}-2-甲基丙腈(85mg，0.15mmol)和Pd/C(10％，40mg)于MeOH(3mL)中的混合物在室温下搅拌5h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物过滤，接着在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(40mg，产率：60％)。LC/MS(ESI):m/z 436[M+H]+。
步骤5.(R)-2-甲基-2-(2-(3-甲基吗啉基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)丙腈
将2-甲基-2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-7-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基}丙腈(40mg，0.09mmol)于HCl溶液(4.0M于二噁烷中，3.0mL)中的混合物在室温下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(20mg，产率：61％)。LC/MS(ESI):m/z 352[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.21(s,1H),8.14(s,1H),7.77(s,1H),7.72(d,J＝1.2Hz,1H),7.10(d,J＝1.9Hz,1H),6.73(s,1H),4.35(d,J＝6.6Hz,1H),4.01(dd,J＝11.3,3.1Hz,1H),3.86(d,J＝13.1Hz,1H),3.78(d,J＝11.4Hz,1H),3.71(dd,J＝11.5,2.7Hz,1H),3.56(td,J＝11.8,2.9Hz,1H),3.29(d,J＝3.6Hz,1H),1.88(d,J＝1.2Hz,6H),1.25(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例41
合成(3R)-4-[4-(2-甲磺酰基丙-2-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
步骤1. 2-{2-氯咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基}-2-甲磺酰基乙酸甲酯
向2,4-二氯咪唑并[1,5-b]哒嗪(1g，5.32mmol)于CH3CN(20mL)中的溶液中添加2-甲磺酰基乙酸甲酯(1.21g，7.98mmol)和Cs2CO3(3.47g，10.64mmol)。将反应物在60℃下搅拌6h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝2:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(755mg，产率：47％)。LC/MS(ESI):m/z 304[M+H]+。
步骤2.(3R)-4-[4-(甲磺酰基甲基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
向2-{2-氯咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基}-2-甲磺酰基乙酸甲酯(755mg，2.49mmol)于环丁砜(10mL)中的溶液中添加(3R)-3-甲基吗啉(754mg，7.46mmol)和KF(432mg，7.46mmol)。将混合物在180℃下搅拌5h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(490mg，产率：64％)。LC/MS(ESI):m/z 311[M+H]+。
步骤3.(3R)-4-[4-(2-甲磺酰基丙-2-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
向(3R)-4-[4-(甲磺酰基甲基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉(300mg，0.97mmol)于THF(9mL)中的溶液中添加碘甲烷(0.24mL，3.87mmol)和叔丁醇钠(371.5mg，3.87mmol)。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(210mg，产率：64％)。LC/MS(ESI):m/z 339[M+H]+。
步骤4.(3R)-4-[5,7-二碘-4-(2-甲磺酰基丙-2-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
向(3R)-4-[4-(2-甲磺酰基丙-2-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉(210mg，0.62mmol)于CH3CN(20mL)中的溶液中逐份添加NIS(107mg，0.62mmol)。将反应物在80℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，接着用饱和Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(50mg，产率：14％)。LC/MS(ESI):m/z 591[M+H]+。
步骤5.(3R)-4-[5-碘-4-(2-甲磺酰基丙-2-基)-7-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
向(3R)-4-[5,7-二碘-4-(2-甲磺酰基丙-2-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉(80mg，0.14mmol)于DME(5mL)中的溶液中添加1-(四氢吡喃-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(76mg，0.27mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(19mg，0.03mmol)和K2CO3(56mg，0.41mmol)。在氮气气氛下将混合物在100℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(42mg，产率：51％)。LC/MS(ESI):m/z 615[M+H]+。
步骤6.(3R)-4-[4-(2-甲磺酰基丙-2-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
向(3R)-4-[5-碘-4-(2-甲磺酰基丙-2-基)-7-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉(42mg，0.07mmol)于MeOH(4mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，40mg)。在H2气氛下将混合物在室温下搅拌12h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物过滤，在减压下浓缩滤液。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(2.5mg，产率：9％)。LC/MS(ESI):m/z 405[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.29(d,J＝159.7Hz,1H),7.68(d,J＝29.9Hz,2H),7.09(s,1H),6.82(s,1H),4.37(s,1H),4.02(d,J＝8.8Hz,1H),3.91–3.59(m,3H),3.57(dt,J＝11.7,5.9Hz,1H),3.30–3.17(m,1H),2.94(s,3H),1.92(t,J＝7.6Hz,6H),1.23(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例42
合成(R)-3-甲基-4-(7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉
步骤1.(3R)-3-甲基-4-(7-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉
向(R)-4-(5,7-二碘-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉(100mg，0.17mmol)于DME(20mL)中的溶液中添加(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)硼酸(71mg，0.34mmol)、K2CO3(2M于H2O中，0.25mL，0.51mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(13mg，0.02mmol)。在氮气气氛下将反应物在100℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝30:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(30mg，产率：35％)。LC/MS(ESI):m/z 503[M+H]+。
步骤2.(R)-3-甲基-4-(7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉
将(3R)-3-甲基-4-(7-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉(30mg，0.06mmol)于HCl溶液(4M于二噁烷中，2mL)的溶液在室温下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(7mg，产率：28％)。LC/MS(ESI)m/z:419[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.68(s,1H),6.84(s,1H),6.79(s,1H),4.34(q,J＝6.8Hz,1H),4.02(dd,J＝11.4,3.1Hz,1H),3.85(d,J＝13.1Hz,1H),3.81–3.72(m,2H),3.58(dd,J＝11.8,8.9Hz,1H),3.24(d,J＝3.8Hz,1H),2.94(s,3H),2.28(s,3H),1.92(d,J＝1.1Hz,6H),1.23(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例44
合成(R)-1-(2-(3-甲基吗啉基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)环丙烷-1-甲腈
步骤1. 2-(2-氯咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)-2-氰基乙酸乙酯
将2,4-二氯咪唑并[1,5-b]哒嗪(500mg，2.65mmol)、2-氰基乙酸乙酯(453mg，40mmol)和Cs2CO3(1.74g，5.34mmol)于MeCN(10mL)中的混合物在60℃下搅拌3h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝5:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(600mg，产率：85％)。LC/MS(ESI):m/z 265[M+H]+。
步骤2.(R)-2-(2-(3-甲基吗啉基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)乙腈
将2-{2-氯咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基}-2-氰基乙酸乙酯(200mg，0.75mmol)、(3R)-3-甲基吗啉(306mg，3.02mmol)和DIPEA(390mg，3.02mmol)于NMP(5mL)中的混合物在200℃下搅拌5h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝15:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(50mg，产率：25％)。LC/MS(ESI):m/z 258[M+H]+。
步骤3.(R)-1-(2-(3-甲基吗啉基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)环丙烷-1-甲腈
将2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基}乙腈(200mg，0.77mmol)、1,2-二溴乙烷(580mg，3.08mmol)、TBAB(50mg，0.15mmol)和KOH(10.0M于H2O中，1.5mL，15mmol)于2-甲基四氢呋喃(20mL)中的混合物在80℃下搅拌4h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(180mg，产率：81％)。LC/MS(ESI):m/z 284[M+H]+。
步骤4.(R)-1-(5,7-二碘-2-(3-甲基吗啉基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)环丙烷-1-甲腈
将1-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基}环丙烷-1-甲腈(200mg，0.70mmol)和NIS(640mg，2.84mmol)于MeCN(8mL)中的混合物在室温下搅拌4h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(200mg，产率：52％)。LC/MS(ESI):m/z 536[M+H]+。
步骤5. 1-(5-碘-2-((R)-3-甲基吗啉基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)环丙烷-1-甲腈
向1-{5,7-二碘-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基}环丙烷-1-甲腈(100mg，0.18mmol)和1-(四氢吡喃-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(104mg，0.37mmol)于DME(3mL)中的溶液中添加PdCl2(PPh3)2(26mg，0.18mmol)和K2CO3(2.0M于H2O中，0.28mL，0.56mmol)。在N2气氛下将混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(50mg，产率：47％)。LC/MS(ESI):m/z 560[M+H]+。
步骤6.(R)-1-(2-(3-甲基吗啉基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)环丙烷-1-甲腈
在H2气氛下将1-{5-碘-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-7-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基}环丙烷-1-甲腈(24mg，0.04mmol)和Pd/C(10％，10mg)于MeOH(3mL)中的混合物在室温下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物过滤，接着在减压下浓缩滤液。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(8mg，产率：53％)。LC/MS(ESI):m/z 350[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.54(s,1H),8.33(s,1H),7.71(s,2H),7.10(d,J＝1.9Hz,1H),6.79(s,1H),4.37(d,J＝6.4Hz,1H),3.99(dd,J＝11.3,3.2Hz,1H),3.88(d,J＝12.9Hz,1H),3.77(d,J＝11.3Hz,1H),3.69(dd,J＝11.4,2.7Hz,1H),3.55(dd,J＝11.9,2.8Hz,1H),3.26–3.22(m,1H),1.88–1.78(m,3H),1.74(dd,J＝8.4,4.5Hz,1H),1.23(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例45
合成(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
步骤1.(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5-碘-7-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
向(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5,7-二碘咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉(330mg，0.58mmol)和1-(四氢吡喃-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(487mg，1.75mmol)于二噁烷(10mL)和H2O(1mL)的共溶剂中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(43mg，0.06mmol)和Cs2CO3(571mg，1.75mmol)。在氮气气氛下将混合物在100℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(255mg，产率：74％)。LC/MS ESI(m/z):590[M+H]+。
步骤2.(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5-甲基-7-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
向(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5-碘-7-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉(120mg，0.20mmol)和四甲基锡(0.14mL，1.02mmol)于DMF(6mL)于中的溶液中添加Pd(PPh3)4(46mg，0.04mmol)。在氮气气氛下将混合物在100℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(84mg，产率：87％)。LC/MS ESI(m/z):478[M+H]+。
步骤3.(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
向(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5-甲基-7-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉(84mg，0.18mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl溶液(4M于二噁烷中，2mL)。将混合物在环境温度下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。在减压下浓缩混合物，通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(16.5mg，产率：24％)。LC/MS ESI(m/z):394[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.44(s,1H),7.70(s,1H),7.11(d,J＝1.8Hz,1H),6.87(s,1H),4.32(d,J＝5.7Hz,1H),4.00(dd,J＝11.9,3.8Hz,1H),3.89(t,J＝4.6Hz,4H),3.76(d,J＝11.2Hz,1H),3.70(d,J＝11.5Hz,1H),3.56(td,J＝11.8,2.8Hz,1H),3.25(dd,J＝12.8,3.6Hz,1H),2.19(s,3H),1.87(s,3H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例46
合成(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5-甲基-7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
步骤1.(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5-碘-7-[3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
在氮气气氛下将(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5,7-二碘咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉(276mg，0.49mmol)、[3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(308mg，1.47mmol)、PdCl2(PPh3)2(69mg，0.10mmol)和Cs2CO3(637mg，1.95mmol)于二噁烷(20mL)和H2O(2mL)的共溶剂中的混合物在100℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(82mg，产率：28％)。LC/MS ESI(m/z):604[M+H]+。
步骤2.(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5-甲基-7-[3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
在氮气气氛下将(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5-碘-7-[3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉(25mg，0.04mmol)、四甲基锡(0.03mL，0.21mmol)和Pd(PPh3)4(9.6mg，0.01mmol)于DMF(2mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(18mg，产率：88％)。LC/MS ESI(m/z):492[M+H]+。
步骤3.(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5-甲基-7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
向(3R)-4-[4-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-5-甲基-7-[3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉(18mg，0.04mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl溶液(4M于二噁烷中，2mL)。将混合物在环境温度下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。在减压下浓缩混合物，通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(6.7mg，产率：45％)。LC/MS ESI(m/z):408[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.86(br,1H),6.85(s,2H),4.30(d,J＝6.2Hz,1H),4.03–3.97(m,1H),3.93–3.85(m,4H),3.76(d,J＝11.4Hz,1H),3.70(d,J＝11.3Hz,1H),3.56(dd,J＝11.9,9.3Hz,1H),3.29–3.22(m,1H),2.28(s,3H),2.19(s,3H),1.85(s,3H),1.25(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例47
合成(R)-3-甲基-4-(5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉
步骤1.(3R)-3-甲基-4-(5-甲基-7-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉
向(3R)-4-(5-碘-7-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉(100mg，0.17mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加四甲基锡烷(0.12mL，0.85mmol)和Pd(PPh3)4(39mg，0.04mmol)。在氮气气氛下将反应物在100℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝30:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(50mg，产率：61％)。LC/MS(ESI):m/z 477[M+H]+。
步骤2.(R)-3-甲基-4-(5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉
将(3R)-3-甲基-4-(5-甲基-7-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉(50mg，0.11mmol)于HCl溶液(4M于二噁烷中，2mL)中的溶液在室温下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(12mg，产率：29％)。LC/MS(ESI)m/z:393[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.66(d,J＝1.9Hz,1H),7.22(s,1H),7.04(s,1H),6.61(d,J＝1.9Hz,1H),4.44(d,J＝6.5Hz,1H),4.05–3.99(m,2H),3.80(s,3H),3.78(s,1H),3.71(dd,J＝11.7,2.8Hz,1H),3.56(dd,J＝12.0,9.2Hz,1H),3.39–3.30(m,1H),2.40(s,3H),2.02(s,3H),1.30(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例48
合成(R)-4-(7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
步骤1.(3R)-4-(7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
向(3R)-4-[3-氯-7-(二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基吗啉(15mg，0.04mmol)和[3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(18mg，0.08mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物中添加K2CO3(2M于H2O中，0.06mL，0.12mmol)和Pd(PPh3)4(10mg，0.01mmol)。在N2气氛下将混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(10mg，产率：49％)。LC/MS(ESI):m/z 495[M+H]+。
步骤2.(R)-4-(7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
向(3R)-4-(7-(1,4-二甲基-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉(10mg，0.02mmol)于DCM(2mL)中的混合物中添加HCl溶液(4M于二噁烷中，1mL)。将混合物在室温下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(3.5mg，产率：42％)。LC/MS(ESI):m/z411[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.27(s,1H),7.45(s,1H),7.16(s,1H),4.54(q,J＝7.0Hz,1H),4.22–4.16(m,1H),4.05(dd,J＝11.3,3.0Hz,1H),3.99(s,3H),3.82(d,J＝11.3Hz,1H),3.73(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),3.58(dd,J＝11.7,9.1Hz,1H),3.28(d,J＝3.6Hz,1H),2.33(s,3H),2.25(s,3H),1.26(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例49
合成(R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
步骤1.(R)-4-(3-氯-7-((4-甲氧基苯甲基)氧基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
在0℃下向4-甲氧基苯甲醇(250mg，1.81mmol)于DMF(10mL)中的溶液中逐份添加NaH(60％分散液于矿物油中，99mg，2.47mmol)。将混合物在0℃下搅拌15min，接着逐份添加(3R)-4-{3,7-二氯-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-3-甲基吗啉(500mg，1.64mmol)。所得混合物在0℃下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，接着用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干燥。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝5:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(385mg，产率：58％)。LC/MS(ESI):m/z 406[M+H]+。
步骤2.(3R)-4-(7-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
向(R)-4-(3-氯-7-((4-甲氧基苯甲基)氧基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉(385mg，0.95mmol)和1-(四氢吡喃-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(791mg，2.84mmol)于二噁烷(12mL)中的溶液中添加K2CO3(2M于H2O中，2.4mL，4.74mmol)和Pd(PPh3)4(219mg，0.19mmol)。在氮气气氛下将混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(356mg，产率：72％)。LC/MS(ESI):m/z 522[M+H]+。
步骤3.(R)-4-(7-氯-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
将(3R)-4-(7-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉(356mg，0.68mmol)于POCl3(6mL)中的混合物在100℃下搅拌3h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物在真空中浓缩至干燥，接着用DCM(40mL)稀释将所得混合物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝5:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(150mg，产率：65％)。LC/MS(ESI):m/z 336[M+H]+。
步骤4.(3R)-4-(7-氯-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
向(R)-4-(7-氯-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉(150mg，0.45mmol)和TsOH(15.4mg，0.09mmol)于THF(6mL)中的溶液中添加DHP(225mg，2.68mmol)。将混合物在60℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用DCM(30mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(90mg，产率：48％)。LC/MS(ESI):m/z 420[M+H]+。
步骤5. 5-((R)-3-甲基吗啉基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-甲酸甲酯
向(3R)-4-(7-氯-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉(90mg，0.22mmol)和TEA(0.15mL，1.07mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(31mg，0.04mmol)。在CO下气氛下将混合物在60℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。过滤混合物，将滤液在真空中浓缩至干燥。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(45mg，产率：47％)。LC/MS(ESI):m/z 444[M+H]+。
步骤6.(5-((R)-3-甲基吗啉基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)甲醇
在0℃下向5-((R)-3-甲基吗啉基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-甲酸甲基甲酯(45mg，0.10mmol)于THF(2mL)中的混合物中逐滴添加LiBH4(2M于THF中，0.25mL，0.50mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，接着用EA(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干燥。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(32mg，产率：76％)。LC/MS(ESI):m/z 416[M+H]+。
步骤7.甲磺酸(5-((R)-3-甲基吗啉基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)甲酯
在0℃下向(5-((R)-3-甲基吗啉基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)甲醇(32mg，0.08mmol)和TEA(0.03mL，0.23mmol)于DCM(2mL)中的溶液中逐滴添加MsCl(0.012mL，0.154mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用DCM(30mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(25mg，产率：66％)。LC/MS(ESI):m/z 494[M+H]+。
步骤8.(3R)-3-甲基-4-(7-((甲基磺酰基)甲基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
向甲磺酸(5-((R)-3-甲基吗啉基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)甲酯(25mg，0.05mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加CH3SO2Na(15.5mg，0.15mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用DCM(30mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(22mg，产率：91％)。LC/MS(ESI):m/z 478[M+H]+。
步骤9.(3R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
向(3R)-3-甲基-4-(7-((甲基磺酰基)甲基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉(22mg，0.05mmol)、1,2-二溴乙烷(0.02mL，0.23mmol)和TBAB(3mg，0.01mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中添加NaOH(10M于H2O中，0.05mL，0.46mmol)。将混合物在60℃下搅拌3h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用DCM(30mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(20mg，产率：86％)。LC/MS(ESI):m/z 504[M+H]+。
步骤10.(R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
向(3R)-3-甲基-4-(7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉(20mg，0.04mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl溶液(4M于二噁烷中，1mL)。将混合物在室温下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(3.4mg，产率：20％)。LC/MS(ESI)m/z:420[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.57(d,J＝169.7Hz,1H),7.87(d,J＝83.3Hz,1H),7.59(s,1H),7.47(d,J＝1.8Hz,1H),4.63(dd,J＝12.9,6.8Hz,1H),4.24(d,J＝13.2Hz,1H),4.14(dd,J＝11.6,3.0Hz,1H),3.92(d,J＝11.2Hz,1H),3.81(dd,J＝11.4,2.7Hz,1H),3.66(td,J＝11.8,2.8Hz,1H),3.38–3.30(m,1H),3.17(s,3H),1.91–1.83(m,2H),1.67–1.58(m,2H),1.34(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例50
合成(R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
步骤1.(3R)-4-(7-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
向(R)-4-(3-氯-7-((4-甲氧基苯甲基)氧基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉(500mg，1.23mmol)、[3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(776mg，3.70mmol)和K2CO3(2M于H2O中，3.1mL，6.16mmol)于二噁烷(15mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)4(285mg，0.25mmol)。在N2气氛下将混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶快速色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(484mg，产率：73％)。LC/MS(ESI):m/z 536[M+H]+。
步骤2.(R)-4-(7-氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
将(3R)-4-(7-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉(484mg，0.90mmol)于POCl3(10mL)中的混合物中在100℃下搅拌3h。LC-MS显示反应完成。将混合物在减压下浓缩至干燥。将残余物用DCM(40mL)稀释，接着用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝5:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(282mg，产率：89％)。LC/MS(ESI):m/z 350[M+H]+。
步骤3.(3R)-4-(7-氯-3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
向(R)-4-(7-氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉(282mg，0.81mmol)和TsOH(28mg，0.16mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加DHP(406mg，4.84mmol)。将混合物在60℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(200mg，产率：57％)。LC/MS(ESI):m/z 434[M+H]+。
步骤4. 3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-甲酸甲酯
向(3R)-4-(7-氯-3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉(200mg，0.46mmol)和TEA(0.64mL，4.61mmol)于MeOH(10mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(67mg，0.09mmol)。在CO下气氛下将混合物在60℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。过滤混合物且浓缩至干燥。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(110mg，产率：52％)。LC/MS(ESI):m/z 458[M+H]+。
步骤5.(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)甲醇
在0℃下向3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-甲酸甲酯(110mg，0.24mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加LiBH4(2M于THF中，0.6mL，1.20mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(82mg，产率：79％)。LC/MS(ESI):m/z430[M+H]+。
步骤6.甲磺酸(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)甲酯
在0℃下向(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)甲醇(82mg，0.19mmol)和TEA(0.08mL，0.57mmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加MsCl(0.03mL，0.38mmol)。将混合物在室温下搅拌6h。LC-MS显示反应完成。将混合物用DCM(30mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝5:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(70mg，产率：72％)。LC/MS(ESI):m/z 508[M+H]+。
步骤7.(3R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-7-((甲基磺酰基)甲基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
向甲磺酸(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)甲酯(70mg，0.14mmol)于DMF(3mL)中的混合物中添加CH3SO2Na(42mg，0.41mmol)。将混合物在40℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(54mg，产率：80％)。LC/MS(ESI):m/z 492[M+H]+。
步骤8.(3R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
向(3R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-7-((甲基磺酰基)甲基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉(24mg，0.05mmol)、1,2-二溴乙烷(0.02mL，0.25mmol)和TBAB(3.15mg，0.01mmol)于甲苯(3mL)中的溶液中添加NaOH(10M于H2O中，0.05mL，0.5mmol)。将混合物在60℃下搅拌3h。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(21mg，产率：83％)。LC/MS(ESI):m/z 518[M+H]+。
步骤9.(R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
向(3R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(甲基磺酰基)环丙基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉(21mg，0.04mmol)于DCM(1.0mL)中的溶液中添加HCl溶液(4M于二噁烷中，1.0mL)。将混合物在室温下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。将混合物真空浓缩至干燥。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeCN/H2O，具有0.1％HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(6mg，产率：34％)。LC/MS(ESI):m/z 434[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.07(d,J＝118.7Hz,1H),7.49(s,1H),7.10(s,1H),4.53(dd,J＝15.0,6.6Hz,1H),4.14(d,J＝13.5Hz,1H),4.04(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),3.82(d,J＝11.3Hz,1H),3.72(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),3.57(td,J＝11.8,2.7Hz,1H),3.24(dd,J＝12.7,3.5Hz,1H),3.07(s,3H),2.30(s,3H),1.77(q,J＝4.3Hz,2H),1.56–1.49(m,2H),1.24(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例51
合成(R)-1-(5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环丙烷-1-甲腈
步骤1.(R)-1-(3-氯-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环丙烷-1-甲腈
将2-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}乙腈(30mg，0.09mmol)、1,2-二溴乙烷(73mg，0.38mmol)、TBAB(6mg，0.02mmol)和KOH(10.0M于H2O中，0.2mL，1.9mmol)于2-甲基四氢呋喃(3mL)中的混合物在70℃下搅拌4h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝2:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(26mg，产率：81％)。LC/MS(ESI):m/z 335[M+H]+。
步骤2. 1-(5-((R)-3-甲基吗啉基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环丙烷-1-甲腈
在N2气氛下将1-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环丙烷-1-甲腈(30mg，0.09mmol)、1-(四氢吡喃-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(50mg，0.18mmol)、Pd(dppf)Cl2(13mg，0.02mmol)和K2CO3(2.0M于H2O中，0.13mL，0.26mmol)于二噁烷(1mL)中的混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(10mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶快速色谱(DCM:MeOH＝20:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(15mg，产率：37％)。LC/MS(ESI):m/z 451[M+H]+。
步骤3.(R)-1-(5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环丙烷-1-甲腈
将1-{5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-3-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环丙烷-1-甲腈(15mg，0.03mmol)于TFA(2.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。LC-MS显示反应完成。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(5mg，产率：40％)。LC/MS(ESI):m/z 367[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.51(d,J＝175.8Hz,1H),7.79(d,J＝88.0Hz,1H),7.38(d,J＝1.8Hz,1H),7.14(s,1H),4.58(s,1H),4.07(dd,J＝42.5,10.4Hz,2H),3.80(d,J＝11.3Hz,1H),3.68(dd,J＝11.4,2.7Hz,1H),3.53(td,J＝11.8,2.7Hz,1H),3.28–3.17(m,1H),1.93–1.72(m,4H),1.22(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例52
合成(R)-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环丙烷-1-甲腈
步骤1. 1-(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环丙烷-1-甲腈
在N2气氛下将1-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环丙烷-1-甲腈(55mg，0.16mmol)、[3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(103mg，0.49mmol)、Pd(dppf)Cl2(24mg，0.03mmol)和K2CO3(2.0M于H2O中，0.25mL，0.50mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(30mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶快速色谱(DCM:MeOH＝20:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(40mg，产率：52％)。LC/MS(ESI):m/z465[M+H]+。
步骤2.(R)-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环丙烷-1-甲腈
将1-{3-[3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-5-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环丙烷-1-甲腈(40mg，0.08mmol)于TFA(4.0mL)中的混合物在25℃下搅拌2h。LC-MS显示反应完成。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(10mg，产率：30％)。LC/MS(ESI):m/z 381[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.10(d,J＝125.6Hz,1H),7.13(s,2H),4.56(s,1H),4.13(d,J＝12.6Hz,1H),4.02(d,J＝11.1Hz,1H),3.81(d,J＝11.4Hz,1H),3.69(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),3.54(dt,J＝11.8,6.0Hz,1H),3.26(d,J＝11.8Hz,1H),2.32(d,J＝19.7Hz,3H),1.83(dd,J＝29.1,8.6Hz,4H),1.23(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例53
合成(R)-2-甲基-2-(5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙腈
步骤1. 2-(3-氯-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-2-氰基乙酸乙酯
在N2气氛下将(3R)-4-{3,7-二氯-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-3-甲基吗啉(100mg，0.33mmol)、2-氰基乙酸乙酯(74mg，0.65mmol)、K2CO3(136mg，0.98mmol)和CuI(12mg，0.06mmol)于无水DMF(2mL)中的混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝40:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(100mg，产率：79％)。LC/MS(ESI):m/z 381[M+H]+。
步骤2.(R)-2-(3-氯-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)乙腈
向2-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-2-氰基乙酸乙酯(100mg，0.26mmol)于AcOH(2mL)和H2O(2mL)的共溶剂中的溶液中添加H2SO4(0.2mL)。将所得混合物在120℃下搅拌2h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用DCM(30mL)稀释，接着用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝2:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(67mg，产率：82％)。LC/MS(ESI):m/z309[M+H]+。
步骤3.(R)-2-(3-氯-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-2-甲基丙腈
在0℃下向2-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}乙腈(18mg，0.05mmol)和t-BuONa(11mg，0.11mmol)于无水DMF(1mL)中的溶液中逐滴添加CH3I(16mg，0.11mmol)于无水DMF(0.5mL)中的溶液。在添加后，将所得混合物在室温下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝2:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(10mg，产率：50％)。LC/MS(ESI):m/z 337[M+H]+。
步骤4. 2-甲基-2-(5-((R)-3-甲基吗啉基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙腈
在N2气氛下将2-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-2-甲基丙腈(38mg，0.11mmol)、1-(四氢吡喃-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(63mg，0.22mmol)、Pd(dppf)Cl2(16mg，0.02mmol)和K2CO3(2.0M于H2O中，0.17mL，0.34mmol)于二噁烷(1.5mL)中的混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，接着用EA(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(30mg，产率：58％)。LC/MS(ESI):m/z 453[M+H]+。
步骤5.(R)-2-甲基-2-(5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙腈
将2-甲基-2-{5-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}丙腈(80mg，0.17mmol)于HCl溶液(4.0M于二噁烷中，2.0mL)的混合物在室温下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(10mg，产率：15％)。LC/MS(ESI):m/z 369[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.51(d,J＝174.9Hz,1H),7.70(s,1H),7.40(d,J＝1.9Hz,1H),7.16(s,1H),4.57(d,J＝4.9Hz,1H),4.12(d,J＝12.3Hz,1H),4.04(dd,J＝11.1,3.2Hz,1H),3.83(d,J＝11.3Hz,1H),3.71(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),3.56(td,J＝11.8,3.0Hz,1H),3.30–3.22(m,1H),1.89(d,J＝1.2Hz,6H),1.25(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例54
合成(R)-2-甲基-2-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙腈
步骤1. 2-甲基-2-(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙腈
/>
在N2气氛下将2-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-2-甲基丙腈(100mg，0.29mmol)、[3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(187mg，0.89mmol)、Pd(dppf)Cl2(45mg，0.06mmol)和K2CO3(2.0M于H2O中，0.45mL，0.90mmol)于二噁烷(6mL)的混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(30mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶快速色谱(DCM:MeOH＝20:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(80mg，产率：57％)。LC/MS(ESI):m/z467[M+H]+。
步骤2.(R)-2-甲基-2-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙腈
将2-甲基-2-{3-[3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-5-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}丙腈(100mg，0.21mmol)于TFA(4.0mL)中的混合物在25℃下搅拌2h。LC-MS显示反应完成。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(20mg，产率：16％)。LC/MS(ESI):m/z 383[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.26-12.95(m,1H),7.13(t,J＝13.3Hz,2H),4.55(s,1H),4.08(dd,J＝31.5,11.5Hz,2H),3.83(d,J＝11.4Hz,1H),3.71(d,J＝9.1Hz,1H),3.57(t,J＝10.5Hz,1H),3.28(s,1H),2.32(d,J＝21.5Hz,3H),1.89(d,J＝1.2Hz,6H),1.25(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例55
合成(R)-3-甲基-4-(7-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
步骤1.(3R)-3-甲基-4-(7-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
向(3R)-3-甲基-4-(7-((甲基磺酰基)甲基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉(30mg，0.06mmol)和t-BuONa(18mg，0.19mmol于THF(6mL)中的溶液中添加MeI(27mg，0.19mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝5:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(27mg，产率：85％)。LC/MS(ESI):m/z 506[M+H]+。
步骤2.(R)-3-甲基-4-(7-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
向(3R)-3-甲基-4-(7-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉(27mg，0.05mmol)于DCM(0.5mL)中的混合物中添加HCl溶液(4M于二噁烷中，1.5mL)。将混合物在室温下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。在真空下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(5.8mg，产率：25.8％)。LC/MS(ESI):m/z 422[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.75(s,1H),7.37(d,J＝1.9Hz,1H),7.27(s,1H),4.59–4.51(m,1H),4.16–4.09(m,1H),4.05(dd,J＝11.5,3.4Hz,1H),3.83(d,J＝11.2Hz,1H),3.74(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),3.62–3.55(m,1H),3.27–3.25(m,1H),2.92(s,3H),1.98(d,J＝4.0Hz,6H),1.23(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例56
合成(R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
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步骤1.(3R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-7-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
向(3R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-7-((甲基磺酰基)甲基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉(30mg，0.06mmol)和t-BuONa(18mg，0.18mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加MeI(26mg，0.18mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(24mg，产率：76％)。LC/MS(ESI):m/z 520[M+H]+。
步骤2.(R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
向(3R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-7-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉(24mg，0.05mmol)于DCM(1.0mL)中的混合物中添加HCl溶液(4M于二噁烷中，1.0mL)。将混合物在室温下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。将混合物真空浓缩至干燥。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeCN/H2O，具有0.1％HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(6.4mg，产率：32％)。LC/MS(ESI):m/z 436[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.11(s,1H),7.26(s,1H),7.10(s,1H),4.59–4.47(m,1H),4.12(dd,J＝12.8,1.6Hz,1H),4.05(dd,J＝11.4,3.3Hz,1H),3.83(d,J＝11.2Hz,1H),3.74(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),3.59(td,J＝11.8,2.8Hz,1H),3.28–3.24(m,1H),2.91(s,3H),2.31(s,3H),1.98(d,J＝4.2Hz,6H),1.23(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例57
合成(R)-1-(5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环戊烷-1-甲腈
步骤1.(R)-1-(3-氯-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环戊烷-1-甲腈
将2-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}乙腈(158mg，0.51mmol)、1,4-二溴丁烷(443mg，2.05mmol)、TBAB(33mg，0.10mmol)和KOH(10.0M于H2O中，1.0mL，10.0mmol)于2-甲基四氢呋喃(10mL)中的混合物在80℃下搅拌3h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝40:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(125mg，产率：67％)。LC/MS(ESI):m/z 363[M+H]+。
步骤2. 1-(5-((R)-3-甲基吗啉基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环戊烷-1-甲腈
在N2气氛下将1-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环戊烷-1-甲腈(113mg，0.31mmol)、1-(四氢吡喃-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(217mg，0.78mmol)、Pd(dppf)Cl2(45mg，0.06mmol)和K2CO3(2.0M于H2O中，0.46mL，0.92mmol)于DME(5mL)中的混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，接着用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝40:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(80mg，产率：53％)。LC/MS(ESI):m/z 479[M+H]+。
步骤3.(R)-1-(5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环戊烷-1-甲腈
将1-{5-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环戊烷-1-甲腈(130mg，0.27mmol)于TFA(6.0mL)中的混合物在室温下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(20mg，产率：18％)。LC/MS(ESI):m/z 395[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.51(d,J＝175.6Hz,1H),7.80(d,J＝90.8Hz,1H),7.40(s,1H),7.17(d,J＝13.3Hz,1H),4.58(s,1H),4.21–3.97(m,2H),3.83(d,J＝11.4Hz,1H),3.71(dd,J＝11.4,2.7Hz,1H),3.56(t,J＝10.5Hz,1H),3.28(s,1H),2.65–2.56(m,2H),2.40–2.31(m,2H),1.97(t,J＝6.1Hz,4H),1.25(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例58
合成(R)-1-(5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环己烷-1-甲腈
步骤1.(R)-1-(3-氯-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环己烷-1-甲腈
将2-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}乙腈(158mg，0.51mmol)、1,5-二溴戊烷(470mg，2.05mmol)、TBAB(33mg，0.10mmol)和KOH(10.0M于H2O中，1.0mL，10.0mmol)于2-甲基四氢呋喃(10mL)中的混合物在80℃下搅拌3h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(200mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝40:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(161mg，产率：83％)。LC/MS(ESI):m/z 377[M+H]+。
步骤2. 1-(5-((R)-3-甲基吗啉基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环己烷-1-甲腈
在N2气氛下将1-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环己烷-1-甲腈(145mg，0.38mmol)、1-(四氢吡喃-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(168mg，0.96mmol)、Pd(dppf)Cl2(56mg，0.07mmol)和K2CO3(2.0M于H2O中，0.58mL，1.16mmol)于DME(5mL)中的混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，接着用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝40:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(100mg，产率：52％)。LC/MS(ESI):m/z 493[M+H]+。
步骤3.(R)-1-(5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环己烷-1-甲腈
将1-{5-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环己烷-1-甲腈(100mg，0.20mmol)于TFA(6.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。LC-MS显示反应完成。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(20mg，产率：24％)。LC/MS(ESI):m/z 409[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.51(d,J＝173.9Hz,1H),7.80(d,J＝87.1Hz,1H),7.39(d,J＝1.6Hz,1H),7.20(s,1H),4.57(s,1H),4.12(d,J＝12.6Hz,1H),4.04(d,J＝8.5Hz,1H),3.83(d,J＝11.3Hz,1H),3.71(dd,J＝11.3,2.6Hz,1H),3.56(dd,J＝11.7,9.1Hz,1H),3.27(d,J＝12.7Hz,1H),2.35(d,J＝13.0Hz,2H),2.07(dd,J＝17.1,8.9Hz,2H),1.93(d,J＝13.9Hz,2H),1.75(dt,J＝39.1,13.2Hz,3H),1.42–1.33(m,1H),1.25(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例59
合成1-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基}环戊烷-1-甲腈
步骤1. 1-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基}环戊烷-1-甲腈
向2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基}乙腈(250mg，0.97mmol)于2-甲基四氢呋喃(15mL)中的溶液中添加1,4-二溴丁烷(1.16mL，9.72mmol)、TBAB(42mg，0.19mmol)和KOH(10M于H2O，6.8mL，68.01mmol)。将反应物在70℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝5:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(250mg，产率：82.63％)。LC/MS(ESI):m/z 312[M+H]+。
步骤2. 1-{5,7-二碘-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基}环戊烷-1-甲腈
向1-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基}环戊烷-1-甲腈(250mg，0.80mmol)于CH3CN(15mL)中的溶液中添加NIS(180.6mg，0.80mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(40mL)稀释，接着用饱和Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝5:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(150mg，产率：33.17％)。LC/MS(ESI):m/z 564[M+H]+。
步骤3. 1-{5-碘-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-7-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基}环戊烷-1-甲腈
向1-{5,7-二碘-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基}环戊烷-1-甲腈(130mg，0.23mmol)于二噁烷(8mL)中的溶液中添加1-(四氢吡喃-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(128mg，0.46mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(33mg，0.05mmol)和K2CO3(95.71mg，0.69mmol)。在氮气气氛下将反应物在80℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝5:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(66mg，产率：48.67％)。LC/MS(ESI):m/z 588[M+H]+。
步骤4. 1-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基}环戊烷-1-甲腈
向1-{5-碘-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-7-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基}环戊烷-1-甲腈(66mg，0.11mmol)于MeOH(3ml)中的溶液中添加Pd/C(10％，35.87mg)。在H2气氛下将混合物在室温下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将混合物过滤，接着在真空中浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(1mg，产率：2.36％)。LC/MS(ESI):m/z 378[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.34(s,1H),8.08(s,1H),7.28(d,J＝2.2Hz,1H),7.06(s,1H),4.48(d,J＝4.5Hz,1H),4.19–3.91(m,2H),3.81(d,J＝11.7Hz,1H),3.70(d,J＝9.1Hz,1H),3.56(dd,J＝11.8,9.2Hz,1H),3.36(dd,J＝17.5,8.1Hz,1H),2.72–2.59(m,2H),2.39–2.25(m,2H),1.94(s,4H),1.30(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例60
合成(R)-1-(2-(3-甲基吗啉基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)环己烷-1-甲腈
步骤1.(R)-1-(2-(3-甲基吗啉基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)环己烷-1-甲腈
将2-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基}乙腈(500mg，1.94mmol)、1,2-二溴乙烷(1.78g，7.77mmol)、TBAB(125mg，0.38mmol)和KOH(10.0M于H2O中，3.8mL，38.8mmol)于2-甲基四氢呋喃(40mL)中的混合物在80℃下搅拌4h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(200mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝15:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(430mg，产率：68％)。LC/MS(ESI):m/z 326[M+H]+。
步骤2.(R)-1-(5,7-二碘-2-(3-甲基吗啉基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)环己烷-1-甲腈
将1-{2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基}环己烷-1-甲腈(430mg，1.32mmol)和NIS(1.19g，5.28mmol)于MeCN(10mL)中的混合物在80℃下搅拌4h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用DCM(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝2:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(356mg，产率：46％)。LC/MS(ESI):m/z 578[M+H]+。
步骤3. 1-(5-碘-2-((R)-3-甲基吗啉基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)环己烷-1-甲腈
在N2气氛下将1-{5,7-二碘-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)环己烷-1-甲腈(195mg，0.34mmol)、1-(四氢吡喃-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(122mg，0.44mmol)、PdCl2(PPh3)2(25mg，0.03mmol)和K2CO3(2.0M于H2O中，0.34mL，0.68mmol)于DME(20mL)中的混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用H2O(40mL)稀释，接着用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(50mg，产率：24％)。LC/MS(ESI):m/z 602[M+H]+。
步骤4.(R)-1-(2-(3-甲基吗啉基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)环己烷-1-甲腈
在H2气氛下将1-{5-碘-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-7-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基}环己烷-1-甲腈(50mg，0.08mmol)和Pd/C(10％，20mg)于MeOH(3mL)中的混合物在室温下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物过滤，接着在减压下浓缩至干燥。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(10mg，产率：30％)。LC/MS(ESI):m/z 392[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.34(d,J＝164.8Hz,1H),7.84(d,J＝28.4Hz,1H),7.68(d,J＝34.9Hz,1H),7.10(s,1H),6.76(d,J＝22.2Hz,1H),4.37(s,1H),4.01(d,J＝10.2Hz,1H),3.93–3.67(m,3H),3.56(t,J＝10.6Hz,1H),3.28(d,J＝13.6Hz,1H),2.35(d,J＝13.7Hz,2H),2.03(dd,J＝20.3,14.4Hz,2H),1.90(d,J＝13.9Hz,2H),1.83–1.64(m,3H),1.45–1.32(m,1H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例61
合成(3R)-4-[5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
步骤1. 5-{2-氯咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基}-1-甲基-1H-吡唑
向2,4-二氯咪唑并[1,5-b]哒嗪(3g，15.96mmol)和1-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(4.32g，20.74mmol)于DME(90mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(1.12g，1.60mmol)和Na2CO3(2M于H2O中，16.0mL，31.91mmol)。在氮气气氛下将反应物在60℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用DCM(60mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(2.25g，产率：60％)。LC/MS(ESI):m/z 234[M+H]+。
步骤2.(3R)-3-甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]吗啉
向5-{2-氯咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基}-1-甲基-1H-吡唑(2.25g，9.63mmol)于环丁砜(50mL)中的溶液中添加(3R)-3-甲基吗啉(2.92g，28.89mmol)和KF(1.68g，28.89mmol)。将反应物在180℃下搅拌8h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用DCM(60mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(710mg，产率：25％)。LC/MS(ESI):m/z 299[M+H]+。
步骤3.(3R)-4-[5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
向(3R)-3-甲基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]吗啉(400mg，1.34mmol)于CH3CN(20mL)中的溶液中添加NCS(179mg，1.34mmol)。将反应物在80℃下搅拌4h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用DCM(60mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝30:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(190mg，产率：42％)。LC/MS(ESI):m/z 333[M+H]+。
步骤4.(3R)-4-[5-氯-7-碘-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
向(3R)-4-[5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉(100mg，0.30mmol)于CH3CN(5mL)中的溶液中添加NIS(68mg，0.30mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用DCM(60mL)稀释，接着用饱和Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝30:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(130mg，产率：94％)。LC/MS(ESI):m/z 459[M+H]+。
步骤5.(3R)-4-[5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
向(3R)-4-[5-氯-7-碘-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉(80mg，0.17mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加1-(四氢吡喃-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(121mg，0.44mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(25mg，0.04mmol)和K2CO3(2M于H2O中，0.25mL，0.52mmol)。在氮气气氛下将反应物在100℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用DCM(60mL)稀释，接着用饱和Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(60mg，产率：71％)。LC/MS(ESI):m/z 483[M+H]+。
步骤6.(3R)-4-[5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
向(3R)-4-[5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉(80mg，0.17mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl溶液(4M于二噁烷中，2mL)。将混合物在室温下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(12mg，产率：18％)。LC/MS(ESI)m/z:399[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.44(d,J＝118.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.59(d,J＝1.8Hz,1H),7.14(d,J＝1.9Hz,1H),6.95(s,1H),6.55(d,J＝1.8Hz,1H),4.38(d,J＝5.8Hz,1H),4.06–3.85(m,2H),3.81–3.71(m,4H),3.70(dd,J＝11.5,2.6Hz,1H),3.63–3.47(m,1H),3.30-3.26(m,1H),1.27(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例62
合成(3R)-4-[5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
步骤1.(3R)-4-{5-氯-7-[3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基}-3-甲基吗啉
向(3R)-4-[5-氯-7-碘-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉(60mg，0.13mmol)于二噁烷(3mL)的溶液中添加[3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(55mg，0.26mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(18.4mg，0.03mmol)和K2CO3(54.24mg，0.392mmol)。在氮气气氛下将混合物在100℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶快速色谱(PE:EA＝5:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(40mg，产率：61.53％)。LC/MS(ESI):m/z497[M+H]+。
步骤2.(3R)-4-[5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉
向(3R)-4-{5-氯-7-[3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基}-3-甲基吗啉(140mg，0.28mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl溶液(4M于二噁烷中，5mL)。将混合物在室温下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。在真空下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(33mg，产率：28.37％)。LC/MS(ESI):m/z 413[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.03(d,J＝106.2Hz,1H),7.59(d,J＝1.9Hz,1H),6.95(s,1H),6.88(s,1H),6.54(d,J＝1.8Hz,1H),4.36(s,1H),4.07–3.85(m,2H),3.86–3.73(m,4H),3.70(dd,J＝11.5,2.7Hz,1H),3.64–3.45(m,1H),3.29(s,1H),2.32(d,J＝15.9Hz,3H),1.26(t,J＝6.3Hz,3H)。
实施例63
合成(R)-1-(7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吗啉基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)环丙烷-1-甲腈
步骤1. 1-(5-碘-7-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-((R)-3-甲基吗啉基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)环丙烷-1-甲腈
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在N2气氛下将1-{5,7-二碘-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基}环丙烷-1-甲腈(200mg，0.37mmol)、[3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(157mg，0.74mmol)、Pd(dppf)Cl2(50mg，0.07mmol)和K2CO3(2.0M于H2O中，0.5mL，1.0mmol)于DME(5mL)中的混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，接着用EA(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(60mg，产率：28％)。LC/MS(ESI):m/z 574[M+H]+。
步骤2.(R)-1-(7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吗啉基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)环丙烷-1-甲腈
在H2气氛下将1-{5-碘-7-[3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-2-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基}环丙烷-1-甲腈(92mg，0.16mmol)和Pd/C(10％，40mg)于MeOH(5mL)中的混合物在30℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物过滤，接着将滤液在减压下浓缩至干燥。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(9mg，产率：15％)。LC/MS(ESI):m/z 448[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.97(s,1H),7.68(s,1H),6.84(s,1H),6.78(s,1H),4.36(d,J＝6.0Hz,1H),4.00(dd,J＝11.4,3.2Hz,1H),3.88(d,J＝12.6Hz,1H),3.77(d,J＝11.3Hz,1H),3.69(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),3.54(td,J＝11.7,2.8Hz,1H),3.25(td,J＝12.9,3.7Hz,1H),2.28(s,3H),1.84–1.71(m,4H),1.23(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例64
合成(R)-2-甲基-2-(7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吗啉基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)丙腈
步骤1. 2-(5-碘-7-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-((R)-3-甲基吗啉基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)-2-甲基丙腈
在N2气氛下将2-{5,7-二碘-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基}-2-甲基丙腈(200mg，0.37mmol)、[3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(156mg，0.74mmol)、Pd(dppf)Cl2(50mg，0.07mmol)和K2CO3(2.0M于H2O中，0.5mL，1.0mmol)于DME(5mL)中的混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，接着用EA(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(60mg，产率：28％)。LC/MS(ESI):m/z 576[M+H]+。
步骤2.(R)-2-甲基-2-(7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吗啉基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)丙腈
在H2气氛下将2-{5-碘-7-[3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基}-2-甲基丙腈(120mg，0.21mmol)和Pd/C(10％60mg)于MeOH(6mL)中的混合物在30℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物过滤，接着将滤液在减压下浓缩至干燥。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(10mg，产率：13％)。LC/MS(ESI):m/z 366[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.93(d,J＝104.0Hz,1H),7.75(s,1H),6.85(s,1H),6.72(s,1H),4.34(d,J＝6.9Hz,1H),4.01(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),3.91–3.67(m,3H),3.56(td,J＝11.7,2.7Hz,1H),3.29–3.21(m,1H),2.29(s,3H),1.87(s,6H),1.24(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例65
合成3-[5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷
步骤1. 3-[5-碘-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷
向3-[5,7-二碘-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(400mg，0.71mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加1-(四氢吡喃-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(594mg，2.14mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(100mg，0.14mmol)和K2CO3(295mg，2.14mmol)。在氮气气氛下将混合物在100℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝40:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(340mg，产率：81.48％)。LC/MS(ESI):m/z 587[M+H]+。
步骤2. 3-[5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷
向3-[5-碘-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(200mg，0.34mmol)于DMF(10ml)中的溶液中添加Sn(CH3)4(0.31mL，1.71mmol)和Pd(PPh3)4(78.8mg，0.07mmol)。在N2气氛下将混合物在100℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝40:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(105mg，产率：64.88％)。LC/MS(ESI):m/z 475[M+H]+。
步骤3. 3-[5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷
向3-[5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-[1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(100mg，0.21mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl溶液(4M二噁烷中，5mL)。将混合物在室温下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(14mg，产率：17.02％)。LC/MS(ESI):m/z 391[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.70(t,J＝46.0Hz,2H),7.11(s,1H),6.74(s,1H),6.55(d,J＝1.7Hz,1H),4.48(s,2H),3.88(d,J＝12.1Hz,2H),3.74(s,3H),3.15(d,J＝11.7Hz,2H),1.91(d,J＝15.0Hz,3H),1.84(d,J＝8.1Hz,4H)。
实施例66
合成3-[5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷
步骤1. 3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷
向5-{2-氯咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基}-1-甲基-1H-吡唑(1g，4.28mmol)于NMP(10mL)中的溶液中添加8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(1.45g，12.84mmol)和DIPEA(1.66g，12.84mmol)。将混合物在180℃下搅拌8h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(60mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝40:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(1.14g，产率：85.83％)。LC/MS(ESI):m/z311[M+H]+。
步骤2. 3-[5,7-二碘-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷
向3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(1.13g，3.64mmol)于CH3CN(30ml)中的溶液中逐份添加NIS(1.89g，10.923mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(60mL)稀释，接着用饱和Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝40:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(1.7g，产率：83.06％)。LC/MS(ESI):m/z 563[M+H]+。
步骤3. 3-{5-碘-7-[3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基}-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷
向3-[5,7-二碘-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(40mg，0.71mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加[3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(449mg，2.14mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(100mg，0.14mmol)和K2CO3(295mg，2.14mmol)。在氮气气氛下将混合物在100℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(60mL)稀释，接着用饱和Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝30:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(315mg，产率：73.72％)。LC/MS(ESI):m/z 601[M+H]+。
步骤4. 3-{5-甲基-7-[3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基}-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷
向3-{5-碘-7-[3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基}-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(200mg，0.33mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加Sn(CH3)4(0.31mL，1.67mmol)和Pd(PPh3)4(77mg，0.07mmol)。在N2气氛下将混合物在100℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(60mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(140mg，产率：86.03％)。LC/MS(ESI):m/z 489[M+H]+。
步骤5. 3-[5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷
向3-{5-甲基-7-[3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基}-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(140mg，0.29mmol)于DCM(7mL)中的溶液中添加HCl溶液(4M于二噁烷中，7mL)。将混合物在室温下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(15mg，产率：12.94％)。LC/MS(ESI):m/z 405[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.89(s,1H),7.62(d,J＝1.8Hz,1H),6.85(s,1H),6.71(s,1H),6.54(d,J＝1.8Hz,1H),4.48(s,2H),3.87(d,J＝12.4Hz,2H),3.74(s,3H),3.14(d,J＝10.7Hz,2H),2.29(s,3H),1.91(s,3H),1.86(s,4H)。
实施例67
合成(R)-2-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙-2-醇
步骤1. 2-(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙-2-醇
在0℃下向3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-甲酸甲酯(70mg，0.15mmol)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加甲基溴化镁(3M于***中，0.15mL，0.46mmol)。在0℃下搅拌30min之后，使混合物升温至室温且搅拌额外1h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭且用EA(30mL)萃取。将有机层分离，接着用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(35mg，产率：50％)。LC/MS(ESI):m/z458[M+H]+。
步骤2.(R)-2-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙-2-醇
将2-(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙-2-醇(30mg，0.07mmol)于HCl溶液(4M于二噁烷中，2mL)中的混合物在室温下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(17mg，产率：69.42％)。LC/MS(ESI)m/z:374[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.95(d,J＝103.8Hz,1H),7.09(s,1H),7.02(s,1H),6.06(s,1H),4.53(s,1H),4.09(d,J＝12.9Hz,1H),4.02(d,J＝9.1Hz,1H),3.81(d,J＝11.3Hz,1H),3.72(d,J＝11.1Hz,1H),3.57(t,J＝10.8Hz,1H),3.22(t,J＝11.1Hz,1H),2.29(s,3H),1.56(s,6H),1.21(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例68
合成(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
步骤1.(R)-4-(3-氯-7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
向(3R)-4-{3,7-二氯-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-3-甲基吗啉(250mg，0.82mmol)、1-甲基-1H-1,2,3-***(410mg，4.93mmol)和Me4NAc(289mg，2.46mmol)于DMA(10mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)2Cl2(115mg，0.164mmol)。在N2气氛下将混合物在140℃下搅拌12h。LC-MS显示反应完成。将混合物倒入H2O中且用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干燥。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(200mg，产率：69％)。LC/MS(ESI):m/z 351[M+H]+。
步骤2.(3R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
向(R)-4-(3-氯-7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉(100mg，0.29mmol)、[3-甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(180mg，0.86mmol)和K2CO3(2M于H2O中，0.7mL，1.42mmol)于二噁烷(8mL)中的混合物中添加四(三苯基膦)钯(66mg，0.06mmol)。在N2气氛下将混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(60mg，产率：44％)。LC/MS ESI(m/z):481[M+H]+。
步骤3.(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
向(3R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉(60mg，0.13mmol)于DCM(0.5mL)中的混合物中添加HCl溶液(4M于二噁烷中，1.5mL)。将混合物在室温下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。将混合物浓缩至干燥。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeCN/H2O，具有0.1％HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(18mg，产率：36％)。LC/MS(ESI):m/z 397[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.12(d,J＝127.1Hz,1H),8.25(s,1H),7.50(s,1H),7.16(s,1H),4.61–4.53(m,1H),4.21(s,3H),4.20–4.14(m,1H),4.06(d,J＝10.3Hz,1H),3.83(d,J＝11.3Hz,1H),3.77–3.71(m,1H),3.63–3.54(m,1H),3.31–3.23(m,1H),2.32(s,3H),1.27(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例69
合成(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
步骤1.(3R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
向(R)-4-(3-氯-7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉(95mg，0.27mmol)、1-(四氢吡喃-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(226mg，0.81mmol)和K2CO3(2M于H2O中，0.68mL，1.36mmol)于二噁烷(8mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)4(63mg，0.05mmol)。在N2气氛下将混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到期望产物(52mg，产率：41％)。LC/MS ESI(m/z):467[M+H]+。
步骤2.(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
向(3R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉(52mg，0.11mmol)于DCM(0.5mL)中的混合物中添加HCl溶液(4M于二噁烷中，1.5mL)。将混合物在室温下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。将混合物浓缩至干燥。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeCN/H2O，具有0.1％ HCOOH)纯化残余物，以得到期望产物(8mg，产率：19％)。LC/MS(ESI):m/z 383[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.53(d,J＝193.9Hz,1H),8.26(s,1H),7.77(s,1H),7.49(s,1H),7.43(s,1H),4.61–4.54(m,1H),4.20(s,3H),4.17(s,1H),4.05(dd,J＝10.5,1.3Hz,1H),3.83(d,J＝11.4Hz,1H),3.76–3.71(m,1H),3.59(dd,J＝12.4,10.8Hz,1H),3.29–3.25(m,1H),1.27(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例70
合成(R)-4-(7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
步骤1.(R)-4-(7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
向(R)-4-(7-氯-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉(500mg，1.232mmol)于二噁烷(20mL)中的溶液中添加1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(547.17mg，2.464mmol)、K2CO3(1.848mL，3.695mmol)和Pd(dppf)Cl2(90.13mg，0.123mmol)，并且在氮气气氛下将反应物在100℃下搅拌4小时。LC-MS显示反应完成。将反应物用EA(20mL)和水(20mL)稀释。将有机层分离，进一步用饱和NaCl溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。用硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1，V/V)纯化残余物，以得到所要产物(520mg，1.117mmol，90.67％)。LC/MS(ESI)m/z:466(M+H)+。
步骤2.(R)-4-(3-氯-7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉)
向(R)-4-(7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉(520mg，1.117mmol)于TFA(10mL)中的溶液中。将混合物在70℃下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物在真空下浓缩。将残余物溶解于甲苯(30mL)中，并且将DIEA二异丙基乙胺(0.738mL，4.468mmol)和POCl3(0.416mL，4.468mmol)添加至混合物中。接着将反应物在120℃下搅拌3小时。LC-MS显示反应完成。将混合物在真空中浓缩并且将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EA＝2:1，V/V)纯化，以得到所要产物(130mg，0.357mmol，31.99％)。LC/MS(ESI)m/z:364(M+H)+。
步骤3.(3R)-4-(7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
向(R)-4-(3-氯-7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉(60mg，0.165mmol)于二噁烷(2mL)中的溶液中添加1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(91.73mg，0.330mmol)、K2CO3(0.247mL，0.495mmol)和Pd(PPh3)4(19.05mg，0.016mmol)，并且在氮气气氛下将反应物在100℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应物用EA(10mL)和水(10mL)稀释。将有机层分离，进一步用饱和NaCl溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。用制备型TLC(DCM:MeOH＝30:1，V/V)纯化残余物，以得到所要产物(35mg，0.073mmol，44.26％)。LC/MS(ESI)m/z:480(M+H)+496(M+H)+。
步骤4.(R)-4-(7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
将(3R)-4-(7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉(35mg，0.073mmol)于HCl/二噁烷(4M)(2mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH于具有0.1％ HCOOH的H2O中)纯化残余物，以得到所要产物(10mg，0.025mmol，34.65％)。LC/MS(ESI)m/z:396(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(m,1H),7.48(s,1H),7.44(d,J＝1.9Hz,1H),7.36(s,1H),4.57(d,J＝5.8Hz,1H),4.21(d,J＝12.6Hz,1H),4.04(d,J＝8.6Hz,1H),3.81(d,J＝11.3Hz,1H),3.75(s,3H),3.71(d,J＝2.8Hz,1H),3.62-3.55(m,1H),3.27(d,J＝12.7Hz,1H),1.98(s,3H),1.26(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例71
合成(R)-4-(7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
步骤1.(3R)-4-(7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
向(R)-4-(3-氯-7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉(60mg，0.165mmol)于二噁烷(2mL)中的溶液中添加3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(144.54mg，0.495mmol)、K2CO3(68.37mg，0.495mmol)和Pd(PPh3)4(19.05mg，0.016mmol)，并且在氮气气氛下将反应物在100℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应物用EA(10mL)和水(10mL)稀释。将有机层分离，进一步用饱和NaCl溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。用制备型TLC(DCM:MeOH＝30:1，V/V)纯化残余物，以得到所要产物(35mg，0.071mmol，43.00％)。LC/MS(ESI)m/z:494(M+H)+410(M+H)+。
步骤2.(R)-4-(7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
将(3R)-4-(7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉(35mg，0.071mmol)于HCl/二噁烷(4M)(2mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH于具有0.1％ HCOOH的H2O中)纯化残余物，以得到所要产物(15mg，0.037mmol，51.66％)。LC/MS(ESI)m/z:410(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.48(s,1H),7.35(s,1H),7.16(s,1H),4.55(d,J＝5.8Hz,1H),4.21(d,J＝12.2Hz,1H),4.04(d,J＝8.0Hz,1H),3.81(d,J＝11.5Hz,1H),3.73(m,4H),3.60(m,1H),3.29-3.23(m,1H),2.33(s,3H),1.98(s,3H),1.26(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例72
合成(R)-4-(7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
步骤1.(R)-4-(7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
向(R)-4-(7-氯-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉(350mg，0.862mmol)于二噁烷(13mL)中的溶液中添加3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异噁唑(121.53mg，0.862mmol)、K2CO3(1.293mL，2.587mmol)和Pd(dppf)Cl2(63.09mg，0.086mmol)，并且在氮气气氛下将反应物在100℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应物用EA(20mL)和水(20mL)稀释。将有机层分离，进一步用饱和NaCl溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。用硅胶柱色谱(PE:EA＝5:1，V/V)纯化残余物，以得到所要产物(220mg，0.472mmol，54.69％)。LC/MS(ESI)m/z:467(M+H)+。
步骤2.(R)-4-(3-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
向(R)-4-(7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉(220mg，0.472mmol)于TFA(5mL)中的溶液中。将混合物在70℃下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物在真空下浓缩。将残余物溶解于THF(10mL)、DIEA(0.390mL，2.358mmol)中并且将N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)(505.37mg，1.415mmol)添加至混合物中。接着将反应物在70℃下搅拌2小时。LC-MS显示反应完成。将混合物在真空中浓缩并且将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EA＝4:1，V/V)纯化，以得到所要产物(170mg，0.355mmol，75.35％)。LC/MS(ESI)m/z:478(M+H)+。
步骤3.(R)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-基三氟甲烷磺酸酯
向(R)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-基三氟甲烷磺酸酯(85mg，0.178mmol)于DME(3mL)中的溶液中添加1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(98.83mg，0.355mmol)、K2CO(0.266mL，0.533mmol)和Pd(dppf)Cl2(13.00mg，0.018mmol)，并且在氮气气氛下将反应物在100℃下搅拌4小时。LC-MS显示反应完成。将反应物用EA(10mL)和水(10mL)稀释。将有机层分离，进一步用饱和NaCl溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。用制备型TLC(DCM:MeOH＝30:1，V/V)纯化残余物，以得到所要产物(30mg，0.062mmol，35.14％)。LC/MS(ESI)m/z:480(M+H)+396(M+H)+。
步骤4.(R)-4-(7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
将(3R)-4-(7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉(30mg，0.062mmol)于HCl/二噁烷(4M)(2mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH于具有0.1％ HCOOH的H2O中)纯化残余物，以得到所要产物(6mg，0.015mmol，24.24％)。LC/MS(ESI)m/z:396(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.78(s,1H),7.43(d,J＝1.5Hz,1H),7.29(s,1H),4.55(d,J＝6.1Hz,1H),4.18(d,J＝13.6Hz,1H),4.04(d,J＝8.6Hz,1H),3.81(d,J＝11.2Hz,1H),3.72(d,J＝11.3Hz,1H),3.57m,1H),3.27(m,1H),2.43(s,3H),2.24(s,3H),1.25(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例73
合成(R)-4-(7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
步骤1.(3R)-4-(7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
向(R)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-3-基三氟甲烷磺酸酯(85mg，0.178mmol)于DME(3mL)中的溶液中添加3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(74.77mg，0.356mmol)、K2CO3(0.266mL，0.533mmol)和Pd(dppf)Cl2(13.00mg，0.018mmol)，并且在氮气气氛下将反应物在100℃下搅拌4小时。LC-MS显示反应完成。将反应物用EA(10mL)和水(10mL)稀释。将有机层分离，进一步用饱和NaCl溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。用制备型TLC(DCM:MeOH＝30:1，V/V)纯化残余物，以得到所要产物(20mg，0.040mmol，22.72％)。LC/MS(ESI)m/z:494(M+H)+410(M+H)+。
步骤2.(R)-4-(7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
将(3R)-4-(7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉(20mg，0.040mmol)于HCl/二噁烷(4M)(2mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH于具有0.1％ HCOOH的H2O中)纯化残余物，以得到所要产物(6mg，0.015mmol，36.14％)。LC/MS(ESI)m/z:411(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.27(s,1H),7.15(s,1H),4.53(d,J＝5.9Hz,1H),4.18(d,J＝12.4Hz,1H),4.04(d,J＝8.6Hz,1H),3.81(d,J＝11.4Hz,1H),3.73(d,J＝11.4Hz,1H),3.58(t,J＝10.3Hz,1H),3.23(s,1H),2.42(s,3H),2.32(s,3H),2.24(s,3H),1.25(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例74
合成(R)-2-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙-2-醇
步骤1. 2-(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙-2-醇
在0℃下向3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-甲酸甲酯(70mg，0.153mmol)于THF(5mL)中的溶液逐滴添加甲基溴化镁(于***中)(0.153mL，0.459mmol)。在0℃下搅拌30min之后，使混合物升温至室温，并且再搅拌1小时。将反应物用饱和NH4Cl溶液淬灭且用EA稀释。将有机层分离并且在真空中浓缩。用制备型TLC(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到所要产物(35mg，0.076mmol，49.99％)。LC/MS(ESI)(m/z):458(M+H)+。
步骤2.(R)-2-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙-2-醇
将2-(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙-2-醇(30mg，0.066mmol)于HCl/二噁烷(4M)(2mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH于具有0.1％ HCOOH的H2O中)纯化残余物，以得到所要产物(17mg，0.046mmol，69.42％)。LC/MS(ESI)m/z:374(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.95(d,J＝103.8Hz,1H),7.09(s,1H),7.02(s,1H),6.06(s,1H),4.53(s,1H),4.09(d,J＝12.9Hz,1H),4.02(d,J＝9.1Hz,1H),3.81(d,J＝11.3Hz,1H),3.72(d,J＝11.1Hz,1H),3.57(t,J＝10.8Hz,1H),3.22(t,J＝11.1Hz,1H),2.29(s,3H),1.56(s,6H),1.21(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例75
合成(R)-4-(7-(环丙基磺酰基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
步骤1.(R)-4-(3-氯-7-(环丙基磺酰基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
向(R)-4-(3,7-二氯异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉(150mg，0.493mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加环丙基亚磺酸钠(94.77mg，0.740mmol)和Cs2CO3(321.32mg，0.986mmol)，并且将反应物在70℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应物用EA(10mL)和水(10mL)稀释。将有机层分离，用饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过制备型TLC(PE:EA＝2:1，V/V)纯化残余物，以得到所要产物(70mg，0.187mmol，37.97％)。LC/MS(ESI)m/z:374(M+H)+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(s,1H),4.46(d,J＝6.7Hz,1H),4.17(dd,J＝13.4,2.5Hz,1H),4.10(dd,J＝11.5,3.7Hz,1H),3.88(d,J＝11.5Hz,1H),3.81(dd,J＝11.6,3.0Hz,1H),3.66(td,J＝11.9,3.0Hz,1H),3.41(td,J＝12.7,3.9Hz,1H),2.61-2.52(m,1H),1.47(dd,J＝4.6,2.2Hz,2H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),1.12(dd,J＝7.9,2.0Hz,2H)。
步骤2.(3R)-4-(7-(环丙基磺酰基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
向(R)-4-(3-氯-7-(环丙基磺酰基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉(60mg，0.160mmol)于二噁烷(2.5mL)中的溶液中添加1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(94.36mg，0.481mmol)、K2CO3(0.241mL，0.481mmol)和Pd(dppf)Cl2(11.74mg，0.016mmol)，并且在氮气气氛下将反应物在100℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应物用EA(10mL)和水(10mL)稀释。将有机层分离，进一步用饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过制备型TLC(DCM:MeOH＝30:1，V/V)纯化残余物，以得到所要产物(50mg，0.102mmol，63.64％)。LC/MS(ESI)m/z:489(M+H)+。
步骤3.(R)-4-(7-(环丙基磺酰基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
将(R)-4-(7-(环丙基磺酰基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉(50mg，0.102mmol)于HCl溶液(4M于二噁烷中，2mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。LC-MS显示反应完成。将反应混合物在真空中浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH于具有0.1％ TFA的H2O中)纯化残余物，以得到所要产物(10mg，0.025mmol，24.15％)。LC/MS(ESI)m/z:406(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.55(d,J＝174.5Hz,1H),7.68(s,2H),7.38(s,1H),4.60(s,1H),4.19(d,J＝12.8Hz,1H),4.08-4.02(m,1H),3.83(d,J＝11.4Hz,1H),3.73(dd,J＝11.5,2.8Hz,1H),3.58(dd,J＝11.6,9.1Hz,1H),3.29(s,1H),3.22-3.19(m,1H),1.29(d,J＝3.4Hz,2H),1.27(d,J＝6.7Hz,3H),1.16(dd,J＝7.8,2.3Hz,2H)。
实施例76
合成(R)-2-(5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-1,2-硫氮杂环己烷1,1-二氧化物
步骤1.(R)-2-(3-氯-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-1,2-硫氮杂环己烷1,1-二氧化物
向(R)-4-(3,7-二氯异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉(150mg，0.493mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中添加1,2-硫氮杂环己烷1,1-二氧化物(99.99mg，0.740mmol)、Cs2CO3(321.32mg，0.986mmol)和Pd(OAc)2(11.07mg，0.049mmol)，并且在氮气气氛下将反应物在100℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应物用EA(20mL)和水(20mL)稀释。将有机层分离，用饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝2:1，V/V)纯化残余物，以得到所要产物(50mg，0.124mmol，25.17％)。LC/MS(ESI)m/z:403(M+H)+。
步骤2. 2-(5-((R)-3-甲基吗啉基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-1,2-硫氮杂环己烷1,1-二氧化物
向(R)-2-(3-氯-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-1,2-硫氮杂环己烷1,1-二氧化物(50mg，0.124mmol)于二噁烷(1.5mL)中的溶液中添加1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(69.03mg，0.248mmol)、K2CO3(0.186mL，0.372mmol)和Pd(PPh3)4(143.39mg，0.124mmol)。在氮气气氛下将反应物在100℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应物用EA(10mL)和水(10mL)稀释。将有机层分离，用饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过制备型TLC(DCM:MeOH＝30:1，V/V)纯化残余物，以得到所要产物(30mg，0.058mmol，46.61％)。LC/MS(ESI)m/z:519(M+H)+。
步骤3.(R)-2-(5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-1,2-硫氮杂环己烷1,1-二氧化物
将2-(5-((R)-3-甲基吗啉基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-1,2-硫氮杂环己烷1,1-二氧化物(30mg，0.058mmol)于HCl溶液(4M于二噁烷中，2mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。LC-MS显示反应完成。将反应混合物在真空中浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH于具有0.1％ TFA的H2O中)纯化残余物，以得到所要产物(10mg，0.023mmol，39.79％)。LC/MS(ESI)m/z:435(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.46(d,J＝166.0Hz,1H),7.77(d,J＝88.4Hz,1H),7.35(d,J＝1.9Hz,1H),7.06(s,1H),4.50(s,1H),4.13-3.97(m,2H),3.82(dd,J＝13.8,8.4Hz,3H),3.69(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),3.58-3.51(m,1H),3.50-3.46(m,2H),3.25-3.21(m,1H),2.21(s,2H),1.87(s,2H),1.22(d,J＝6.6Hz,3H)
实施例77
合成(R)-N-(3-氯-1H-吡唑-5-基)-4-(3-甲基吗啉基)-6-(1-(甲基磺酰基)环丙基)嘧啶-2-胺
步骤1.(R)-N-(3-氯-1H-吡唑-5-基)-4-(3-甲基吗啉基)-6-(1-(甲基磺酰基)环丙基)嘧啶-2-胺
向(3R)-4-[2-氯-6-(1-甲烷磺酰基环丙基)嘧啶-4-基]-3-甲基吗啉(87mg，0.26mmol)和5-氨基-3-氯-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(86mg，0.39mmol)于二噁烷(4mL)中的溶液中添加BrettPhos Pd G3(24mg，0.02mmol)和Cs2CO3(172mg，0.52mmol)。在N2气氛下将混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH于具有0.1％ HCOOH的H2O中)纯化残余物，以得到所要产物(43mg，产率：39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),9.86(s,1H),6.37(s,1H),5.93(s,1H),4.41(s,1H),4.02(d,J＝13.7Hz,1H),3.93(dd,J＝11.4,3.4Hz,1H),3.73(d,J＝11.4Hz,1H),3.58(dd,J＝11.5,2.9Hz,1H),3.43(td,J＝11.9,2.9Hz,1H),3.19-3.10(m,4H),1.63(t,J＝5.8Hz,2H),1.51(s,2H),1.19(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例78
合成3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷
步骤1. 3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-[1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷
在H2气氛下向3-[5-碘-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-[1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(250mg，0.426mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加Pd/C(0.044mL，0.426mmol)，并且将反应物在室温下搅拌过夜。接着将反应物在真空中浓缩，以得到3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-[1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(100mg，0.217mmol，50.93％)。LC/MS(ESI)m/z:461(M+H)+
步骤2. 3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷
向3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-[1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(100mg，0.217mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(10mL)，并且将反应物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到标题产物3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(7mg，0.019mmol，8.56％)。LC/MS(ESI)m/z:377(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.73(s,1H),7.66(d,J＝1.9Hz,1H),7.44(s,1H),7.14(d,J＝1.8Hz,1H),6.94(s,1H),6.80(d,J＝1.9Hz,1H),4.51(s,2H),3.96(d,J＝14.5Hz,3H),3.93(d,J＝12.4Hz,2H),3.24-3.10(m,2H),1.87(s,4H)。
实施例79
合成3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷
步骤1. 3-{7-[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基}-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷
在H2保护下向3-{5-碘-7-[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基}-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(150mg，0.250mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(0.026mL，0.250mmol)，并且将反应物在室温下搅拌过夜。接着将反应物在真空中浓缩，以得到3-{7-[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基}-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(96mg，0.202mmol，80.98％)。LC/MS(ESI)m/z:475(M+H)+
步骤2. 3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷
向3-{7-[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基}-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(96mg，0.202mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(6mL)，并且将反应物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到标题产物3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(10mg，0.026mmol，12.66％)。LC/MS(ESI)m/z:391(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.65(d,J＝1.9Hz,1H),7.41(s,1H),6.92(s,1H),6.88(s,1H),6.79(d,J＝1.9Hz,1H),4.51(s,2H),3.98(s,3H),3.92(d,J＝12.4Hz,2H),3.18(dd,J＝12.5,2.2Hz,2H),2.30(s,3H),1.87(s,4H)。
实施例80
合成(R)-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环戊烷-1-甲腈
步骤1.(R)-1-(3-氯-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环戊烷-1-甲腈
在氮气气氛下将2-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}乙腈(152mg，0.492mmol)、1,4-二溴丁烷(0.235mL，1.969mmol)、KOH(552.40mg，9.845mmol)和TBAB(0.031mL，0.098mmol)于2-甲基四氢呋喃(10mL)和水(1mL)中的混合物在80℃下搅拌4小时。将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物在快速柱色谱(硅胶，0～30％乙酸乙酯于石油醚中)上纯化，以得到标题产物1-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环戊烷-1-甲腈(140mg，0.386mmol，78.37％)。LC-MS(ESI+):m/z(M+H)＝362.9,364.8
步骤2. 1-(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环戊烷-1-甲腈
在氮气气氛下将1-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环戊烷-1-甲腈(140mg，0.386mmol)、[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(324.13mg，1.543mmol)、Pd(dppf)Cl2(56.46mg，0.077mmol)和K2CO3(266.60mg，1.929mmol)于二噁烷(10mL)和水(1mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。在快速柱色谱(硅胶，0～80％乙酸乙酯于石油醚中)上纯化残余物，以得到标题产物1-{3-[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环戊烷-1-甲腈(91mg，0.185mmol，47.88％)。LC-MS(ESI+):m/z(M+H-THP)＝408.9
步骤3.(R)-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环戊烷-1-甲腈
向1-{3-[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环戊烷-1-甲腈(91mg，0.185mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(5mL)，并且将所得混合物在环境温度下搅拌3小时。将混合物浓缩并且用饱和铵碱化。将混合物浓缩并且将残余物在快速柱色谱(硅胶，0～10％ MeOH于DCM中)和制备型HPLC(C18，10-95％，乙腈于具有0.1％甲酸的水中)上纯化，以得到标题产物1-[3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基]环戊烷-1-甲腈(44.2mg，0.108mmol，58.57％)。LC-MS(ESI+):m/z(M+H)＝408.9。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.10(d,J＝123.6Hz,1H),7.15(d,J＝14.6Hz,2H),4.56(s,1H),4.13(d,J＝12.3Hz,1H),4.04(d,J＝9.8Hz,1H),3.82(d,J＝11.2Hz,1H),3.71(dd,J＝11.4,2.7Hz,1H),3.62-3.51(m,1H),3.30-3.23(m,1H),2.63-2.55(m,2H),2.39-2.27(m,5H),2.01-1.91(m,4H),1.24(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例81
合成(R)-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环己烷-1-甲腈
步骤1. 1-(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环己烷-1-甲腈
在N2气氛下将1-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环己烷-1-甲腈(130mg，0.34mmol)、[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(290mg，1.38mmol)、PdCl2(dppf)(50mg，0.06mmol)和K2CO3(2.0M于H2O中，0.70mL，1.40mmol)于二噁烷(5mL)中的混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，接着用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝40:1，V/V)纯化残余物，以得到所要产物(139mg，产率：79％)。LC/MS(ESI):m/z 507[M+H]+。
步骤2.(R)-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环己烷-1-甲腈
将1-{3-[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-5-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环己烷-1-甲腈(139mg，0.27mmol)于TFA(5.0mL)中的混合物在30℃下搅拌2h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH于具有0.1％ HCOOH的H2O中)纯化残余物，以得到所要产物(20mg，产率：17％)。LC/MS(ESI):m/z 423[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(d,J＝123.2Hz,1H),7.15(dd,J＝26.7,15.1Hz,2H),4.55(s,1H),4.09(dd,J＝35.7,11.7Hz,2H),3.83(d,J＝11.2Hz,1H),3.71(d,J＝9.1Hz,1H),3.57(t,J＝10.7Hz,1H),3.27(s,1H),2.38-2.27(m,5H),2.10-2.01(m,2H),1.93(d,J＝14.1Hz,2H),1.74(dt,J＝39.1,13.3Hz,3H),1.37(dd,J＝17.4,8.4Hz,1H),1.25(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例82
合成2-[3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1λ^6,2-硫氮杂环己烷-1,1-二酮
步骤1. 2-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1λ^6,2-硫氮杂环己烷-1,1-二酮
向(3R)-4-{3,7-二氯-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-3-甲基吗啉(200mg，0.657mmol)和1λ^6,2-硫氮杂环己烷-1,1-二酮(177.76mg，1.315mmol)于甲苯(8mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(14.76mg，0.066mmol)、XANT PHOS(76.08mg，0.131mmol)和CS2CO3(428.43mg，1.315mmol)，并且在氮气气氛下将反应物在100℃下搅拌过夜。将反应物用DCM和水稀释。将有机层分离，进一步用饱和NaCl溶液洗涤并且在真空中浓缩。经由Biotage(PE:EA＝2:1)纯化残余物，以得到2-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1λ^6,2-硫氮杂环己烷-1,1-二酮(110mg，0.273mmol，41.52％)。LC/MS(ESI)m/z:403(M+H)+。
步骤2. 2-{3-[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1λ^6,2-硫氮杂环己烷-1,1-二酮
向2-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1λ^6,2-硫氮杂环己烷-1,1-二酮(100mg，0.248mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(156.38mg，0.745mmol)、Pd(PPh3)4(28.68mg，0.025mmol)、K2CO3(68.60mg，0.496mmol)，并且在氮气气氛下将反应物在100℃下搅拌过夜。将反应物用EA和水稀释。将有机层分离，进一步用饱和NaCl溶液洗涤并且在真空中浓缩，以得到标题产物2-{3-[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1λ^6,2-硫氮杂环己烷-1,1-二酮(50mg，0.094mmol，37.82％)。LC/MS(ESI)m/z:533(M+H)+。
步骤3. 2-[3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1λ^6,2-硫氮杂环己烷-1,1-二酮
向2-{3-[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-1λ^6,2-硫氮杂环己烷-1,1-二酮(50mg，0.094mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(5mL)，并且将反应物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到标题产物2-[3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-1λ^6,2-硫氮杂环己烷-1,1-二酮(11mg，0.025mmol，26.13％)。LC/MS(ESI)m/z:449(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.07(d,J＝112.8Hz,1H),7.09(d,J＝9.6Hz,2H),4.51(s,1H),4.19-3.96(m,2H),3.91-3.75(m,3H),3.72(dd,J＝11.5,2.8Hz,1H),3.57(td,J＝11.8,2.9Hz,1H),3.53-3.46(m,2H),3.30-3.15(m,1H),2.31(s,3H),2.22(s,2H),1.88(s,2H),1.24(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例83
合成(R)-4-(5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
步骤1.(R)-4-(3-氯-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
将2-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}乙腈(260mg，0.84mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(783mg，3.37mmol)、KOH(10.0M于H2O中，1.6mL，16.0mmol)和TBAB(54mg，0.16mmol)于2-MTHF(16mL)中的混合物在80℃下搅拌2h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(60mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到所要产物(134mg，产率：42％)。LC/MS(ESI):m/z 379[M+H]+。
步骤2. 4-(5-((R)-3-甲基吗啉基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
在N2气氛下将4-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}四氢吡喃-4-甲腈(60mg，0.15mmol)、1-(氧杂环己烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(110mg，0.39mmol)、PdCl2(dppf)(23mg，0.03mmol)和K2CO3(2.0M于H2O中，0.23mL，0.47mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，接着用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝40:1，V/V)纯化残余物，以得到所要产物(40mg，产率：51％)。LC/MS(ESI):m/z 495[M+H]+。
步骤3.(R)-4-(5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
将4-{5-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3-[1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}四氢吡喃-4-甲腈(47mg，0.09mmol)于TFA(3.0mL)中的混合物在30℃下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH于具有0.1％ HCOOH的H2O中)纯化残余物，以得到所要产物(10mg，产率：25％)。LC/MS(ESI):m/z 411[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.51(d,J＝174.9Hz,1H),7.80(d,J＝87.4Hz,1H),7.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.21(s,1H),4.59(s,1H),4.20-4.00(m,4H),3.87-3.68(m,4H),3.56(dd,J＝11.6,9.0Hz,1H),3.27(d,J＝13.0Hz,1H),2.38-2.27(m,4H),1.25(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例84
合成(R)-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环戊烷-1-甲腈
步骤1. 4-(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
在氮气气氛下将4-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}四氢吡喃-4-甲腈(60mg，0.158mmol)、[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(133.05mg，0.633mmol)、Pd(dppf)Cl2(23.17mg，0.032mmol)和K2CO3(552.84mg，4mmol)于二噁烷(10mL)和水(2mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。在快速柱色谱(硅胶，0～100％乙酸乙酯于石油醚中)上纯化残余物，以得到标题产物4-{3-[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}四氢吡喃-4-甲腈(47mg，0.092mmol，58.35％)。LC-MS(ESI+):m/z(M+H)＝508.9
步骤2.(R)-4-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
向4-{3-[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}四氢吡喃-4-甲腈(47mg，0.092mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(3mL)，并且将所得混合物在环境温度下搅拌3小时。将混合物浓缩并且用饱和铵碱化。将混合物浓缩并且将残余物在快速柱色谱(硅胶，0～10％ MeOH于DCM中)和制备型HPLC(C18，10-95％，乙腈于具有0.1％甲酸的水中)上纯化，以得到标题产物4-[3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基]四氢吡喃-4-甲腈(16.2mg，0.038mmol，41.29％)。LC-MS(ESI+):m/z(M+H)＝424.8。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.11(d,J＝123.3Hz,1H),7.29-7.04(m,2H),4.58(s,1H),4.19-4.01(m,4H),3.86-3.68(m,4H),3.62-3.52(m,1H),3.31-3.23(m,1H),2.39-2.25(m,7H),1.25(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例85
合成(R)-4-(7-(环丙基磺酰基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
步骤1.(R)-4-(7-(环丙基磺酰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
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向(R)-4-(3-氯-7-(环丙基磺酰基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉(70mg，0.187mmol)于二噁烷(3.0mL)中的溶液中添加3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(117.97mg，0.562mmol)、K2CO3(0.468mL，0.936mmol)和Pd(PPh3)4(21.63mg，0.019mmol)，并且在氮气气氛下将反应物在100℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应物用EA(10mL)和水(10mL)稀释。将有机层分离，进一步用饱和NaCl溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过制备型TLC(DCM:MeOH＝30:1，V/V)纯化残余物，以得到所要产物(80mg，0.159mmol，84.84％)。LC/MS(ESI)m/z:504(M+H)+。
步骤2.(R)-4-(7-(环丙基磺酰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
将(3R)-4-(7-(环丙基磺酰基)-3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉(80mg，0.159mmol)于HCl溶液(4M于二噁烷中，2mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。LC-MS显示反应完成。将反应混合物在真空中浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH于具有0.1％ TFA的H2O中)纯化残余物，以得到所要产物(35mg，0.083mmol，52.52％)。LC/MS(ESI)m/z:420(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(s,1H),7.10(s,1H),4.60(d,J＝6.4Hz,1H),4.19(d,J＝11.9Hz,1H),4.09-4.03(m,1H),3.84(d,J＝11.4Hz,1H),3.73(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),3.59(d,J＝2.8Hz,1H),3.32(dd,J＝12.6,9.0Hz,1H),3.22-3.17(m,1H),2.32(s,3H),1.28(m,5H),1.16(dd,J＝7.8,2.4Hz,2H)。
实施例86
合成(R)-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环己-1-醇
步骤1.(R)-4-(7-溴-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
在N2气氛下将(3R)-4-{7-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-3-[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-3-甲基吗啉(200mg，0.37mmol)和POBr3(200mg，0.37mmol)的混合物在80℃下搅拌3h。将反应混合物用DCM稀释并且用H2O洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。在用DCM:MeOH＝20:1洗脱的快速柱上纯化残余物，以得到所要产物(50mg，产率：33％)。LC/MS(ESI):m/z 394[M+H]+。
步骤2.(3R)-4-(7-溴-3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
将(3R)-4-[7-溴-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基吗啉(100mg，0.25mmol)、DHP(95mg，1.14mmol)和TsOH(8mg，0.05mmol)于THF(5mL)中的混合物在65℃下搅拌16h。LCMS显示反应完成。将反应混合物用EA稀释并且用H2O洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝2:1，V/V)纯化残余物，以得到所要产物(38mg，产率：31％)。LC/MS(ESI):m/z 478[M+H]+。
步骤3. 1-(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环己-1-醇
向(3R)-4-{7-溴-3-[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-3-甲基吗啉(38mg，0.08mmol)和环己酮(39mg，0.39mmol)于无水THF(3mL)中的溶液中缓慢添加n-BuLi(2.5M于己烷中，0.12mL，0.32mmol)。在-78℃下在N2气氛下搅拌所得混合物1h。LCMS显示反应完成。将反应混合物用NaHCO3水溶液淬灭并且用EA萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1，V/V)纯化残余物，以得到所要产物(17mg，产率：43％)。LC/MS(ESI):m/z 498[M+H]+。
步骤4.(R)-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环己-1-醇
将1-{3-[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环己-1-醇(22mg，0.04mmol)于DCM/TFA(V/V，2mL/1mL)中的混合物在室温下搅拌16h。在浓缩之后，通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH于具有0.1％ HCOOH的H2O中)纯化残余物，以得到所要产物(3mg，产率：16％)。LC/MS(ESI):m/z414[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,1H),7.09(s,1H),7.05(s,1H),5.83(s,1H),4.55(d,J＝5.8Hz,1H),4.10(d,J＝12.2Hz,1H),4.03(d,J＝8.7Hz,1H),3.81(d,J＝11.2Hz,1H),3.72(d,J＝8.8Hz,1H),3.57(t,J＝10.6Hz,1H),3.20(d,J＝12.7Hz,1H),2.29(s,3H),1.87-1.71(m,6H),1.58(s,2H),1.36(d,J＝12.3Hz,1H),1.25-1.20(m,4H)。
实施例87
合成(R)-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环戊烷-1-甲腈
步骤1.(R)-1-(3-氯-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环戊烷-1-甲腈
向(R)-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环戊烷-1-甲腈(13mg，0.0318mmol)于TFA(3.5mL)中的溶液中添加浓缩H2SO4(0.5mL)，并且在氮气气氛下将所得混合物在100℃下搅拌2小时。将混合物浓缩并且用饱和铵碱化。将混合物浓缩并且将残余物在快速柱色谱(硅胶，0～10％ MeOH于DCM中)和制备型HPLC(C18，10-95％，乙腈于具有0.1％甲酸的水中)上纯化，以得到标题产物(R)-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环戊烷-1-甲酰胺(8.8mg，0.0206mmol，64.83％)。LC-MS(ESI+):m/z(M+H)＝426.9。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.24-6.97(m,4H),4.52(d,J＝4.8Hz,1H),4.15-4.01(m,2H),3.83(d,J＝11.3Hz,1H),3.75-3.69(m,1H),3.60-3.54(m,1H),3.27-3.23(m,1H),2.67-2.58(m,2H),2.30(s,3H),2.04-1.91(m,2H),1.74-1.63(m,4H),1.26(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例88
合成(R)-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环己烷-1-甲酰胺
步骤1. 1-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环己烷-1-甲腈
在氮气气氛下将2-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}乙腈(174mg，0.563mmol)、1,5-二溴戊烷(0.308mL，2.254mmol)、KOH(632.35mg，11.270mmol)和TBAB(0.035mL，0.113mmol)于2-甲基四氢呋喃(10mL)和水(1mL)中的混合物在80℃下搅拌4小时。将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物在快速柱色谱(硅胶，0～30％乙酸乙酯于石油醚中)上纯化，以得到标题产物1-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环己烷-1-甲腈(169mg，0.448mmol，79.57％)。LC-MS(ESI+):m/z(M+H)＝376.9,378.8
步骤2. 1-{3-[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环己烷-1-甲腈
在氮气气氛下将1-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环己烷-1-甲腈(84mg，0.223mmol)、[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(187.24mg，0.891mmol)、Pd(dppf)Cl2(32.61mg，0.045mmol)和K2CO3(110.57mg，0.8mmol)于二噁烷(2mL)和水(0.4mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物在快速柱色谱(硅胶，0～60％乙酸乙酯于石油醚中)上纯化，以得到标题产物1-{3-[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环己烷-1-甲腈(79mg，0.156mmol，69.96％)。LC-MS(ESI+):m/z(M+H)＝506.9
步骤3. 1-[3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基]环己烷-1-甲酰胺
向1-{3-[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环己烷-1-甲腈(79mg，0.156mmol)于TFA(3.5mL)中的溶液中添加H2SO4(0.5mL)，并且在氮气气氛下将所得混合物在100℃下搅拌2小时。将混合物浓缩并且用饱和铵碱化。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物在制备型HPLC(C18，10-95％，乙腈于具有0.1％甲酸的水中)上纯化，以得到标题产物1-[3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基]环己烷-1-甲酰胺(16.4mg，0.037mmol，23.87％)。LC-MS(ESI+):m/z(M+H)＝440.9。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.80(br,1H),7.17(d,J＝18.1Hz,2H),7.08(d,J＝8.5Hz,2H),4.50(d,J＝5.8Hz,1H),4.06(dd,J＝19.6,8.3Hz,2H),3.83(d,J＝11.3Hz,1H),3.72(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),3.62-3.52(m,1H),3.29-3.22(m,1H),2.57-2.52(m,2H),2.30(s,3H),1.84-1.75(m,2H),1.65-1.55(m,5H),1.35-1.28(m,1H),1.26(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例89
合成1-{5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-3-(1H-吡唑-5-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环己烷-1-甲酰胺
步骤1. 1-{5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-3-[1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环己烷-1-甲腈
在氮气气氛下将1-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环己烷-1-甲腈(84mg，0.223mmol)、1-(氧杂环己烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(123.98mg，0.446mmol)、Pd(dppf)Cl2(32.61mg，0.045mmol)和K2CO3(110.57mg，0.8mmol)于二噁烷(2mL)和水(0.4mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物在快速柱色谱(硅胶，0～60％乙酸乙酯于石油醚中)上纯化，以得到标题产物1-{5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-3-[1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环己烷-1-甲腈(70mg，0.142mmol，63.76％)。LC-MS(ESI+):m/z(M+H)＝492.8
步骤2. 1-{5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-3-(1H-吡唑-5-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环己烷-1-甲酰胺
向1-{5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-3-[1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环己烷-1-甲腈(70mg，0.142mmol)于TFA(3.5mL)中的溶液中添加H2SO4(0.5mL)，并且在氮气气氛下将所得混合物在100℃下搅拌2小时。将混合物浓缩并且用饱和铵碱化。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物在制备型HPLC(C18，10-95％，乙腈于具有0.1％甲酸的水中)上纯化，以得到标题产物1-{5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-3-(1H-吡唑-5-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环己烷-1-甲酰胺(22.4mg，0.053mmol，36.96％)。LC-MS(ESI+):m/z(M+H)＝426.9。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.60(br,1H),7.68(s,1H),7.36(d,J＝1.7Hz,1H),7.18(d,J＝17.6Hz,2H),7.08(s,1H),4.52(d,J＝6.0Hz,1H),4.07(t,J＝13.0Hz,2H),3.83(d,J＝11.2Hz,1H),3.72(dd,J＝11.4,2.7Hz,1H),3.56(dt,J＝11.6,5.9Hz,1H),3.30-3.23(m,1H),2.58-2.53(m,2H),1.85-1.75(m,2H),1.66-1.54(m,5H),1.35-1.28(m,1H),1.26(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例90
合成1-{5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-3-(1H-吡唑-5-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环戊烷-1-甲酰胺
步骤1. 1-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环戊烷-1-甲腈
在氮气气氛下将2-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}乙腈(100mg，0.324mmol)、1,4-二溴丁烷(0.155mL，1.295mmol)、KOH(363.42mg，6.477mmol)和TBAB(0.020mL，0.065mmol)于2-甲基四氢呋喃(10mL)和水(1mL)中的混合物在80℃下搅拌4小时。将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物在快速柱色谱(硅胶，0～30％乙酸乙酯于石油醚中)上纯化，以得到标题产物1-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环戊烷-1-甲腈(92mg，0.254mmol，78.28％)。LC-MS(ESI+):m/z(M+H)＝362.8,364.9
步骤2. 1-{5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-3-[1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环戊烷-1-甲腈
在氮气气氛下将1-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环戊烷-1-甲腈(92mg，0.254mmol)、1-(氧杂环己烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(141.04mg，0.507mmol)、Pd(dppf)Cl2(37.10mg，0.051mmol)和K2CO3(110.57mg，0.8mmol)于二噁烷(2mL)和水(0.4mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。在快速柱色谱(硅胶，0～60％乙酸乙酯于石油醚中)上纯化残余物，以得到标题产物1-{5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-3-[1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环戊烷-1-甲腈(85mg，0.178mmol，70.05％)。LC-MS(ESI+):m/z(M+H)＝478.8
步骤3. 1-{5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-3-(1H-吡唑-5-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环戊烷-1-甲酰胺
向1-{5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-3-[1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环戊烷-1-甲腈(40mg，0.084mmol)于TFA(3.5mL)中的溶液中添加H2SO4(0.5mL)，并且在氮气气氛下将所得混合物在100℃下搅拌2小时。将混合物浓缩并且用饱和铵碱化。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物在制备型HPLC(C18，20-95％，MeOH于具有0.1％甲酸的水中)上纯化，以得到标题产物1-{5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-3-(1H-吡唑-5-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环戊烷-1-甲酰胺(15.6mg，0.038mmol，45.24％)。LC-MS(ESI+):m/z(M+H)＝412.9。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.57(br,1H),7.72(s,1H),7.37(d,J＝1.6Hz,1H),7.17(s,1H),7.08(s,2H),4.54(d,J＝5.9Hz,1H),4.13-4.03(m,2H),3.83(d,J＝11.3Hz,1H),3.74-3.69(m,1H),3.57(dd,J＝11.6,9.2Hz,1H),3.28-3.24(m,1H),2.67-2.58(m,2H),2.04-1.93(m,2H),1.72-1.66(m,4H),1.26(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例91
合成(R)-1-(5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环己-1-醇
步骤1.(R)-4-(3-氯-7-((4-甲氧基苯甲基)氧基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
向NaH(在石蜡油中的分散液，60％w，0.4g，9.90mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液中缓慢添加(4-甲氧基苯基)甲醇(1.0g，7.23mmol)于无水DMF(5mL)中的溶液。将所得混合物在0℃下搅拌15min。接着将(3R)-4-{3,7-二氯-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-3-甲基吗啉(2.0g，6.57mmol)一次性添加至混合物中。将所得混合物在0℃下搅拌1h。将反应混合物用NaHCO3水溶液淬灭。将混合物用EA萃取并且将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物在用PE:EA＝2:1洗脱的快速柱上纯化，以得到所要产物(1.18g，产率：44％)。LC/MS(ESI):m/z 406[M+H]+。
步骤2.(3R)-4-(7-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
在N2气氛下将(3R)-4-{3-氯-7-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-3-甲基吗啉(500mg，1.23mmol)、1-(氧杂环己烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.02g，3.69mmol)、Pd(PPh3)4(284mg，0.24mmol)和K2CO3(2.0M于H2O中，3.0mL，6.16mmol)于二噁烷(15mL)中的混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，接着用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝2:1，V/V)纯化残余物，以得到所要产物(200mg，产率：31％)。LC/MS(ESI):m/z 522[M+H]+。
步骤3.(R)-4-(7-溴-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
在N2气氛下将(3R)-4-{7-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-3-[1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-3-甲基吗啉(200mg，0.38mmol)和POBr3(500mg，1.74mmol)的混合物在80℃下搅拌3h。将反应混合物用DCM稀释并且用H2O洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。在用DCM:MeOH＝20:1洗脱的快速柱上纯化残余物，以得到所要产物(64mg，产率：43％)。LC/MS(ESI):m/z 380[M+H]+。
步骤4.(3R)-4-(7-溴-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
将(3R)-4-[7-溴-3-(1H-吡唑-5-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基吗啉(64mg，0.16mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(63mg，0.75mmol)和TsOH(5mg，0.03mmol)于THF(3mL)中的混合物在65℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝2:1，V/V)纯化残余物，以得到所要产物(64mg，产率：81％)。LC/MS(ESI):m/z 464[M+H]+。
步骤5. 1-(5-((R)-3-甲基吗啉基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环己-1-醇
向(3R)-4-{7-溴-3-[1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-3-甲基吗啉(64mg，0.13mmol)和环己酮(40mg，0.41mmol)于无水THF(2mL)中的溶液中缓慢添加n-BuLi(2.5M于己烷中，0.16mL，0.41mmol)。在-78℃下在N2气氛下搅拌所得混合物2h。LCMS显示反应完成。将反应混合物用NaHCO3水溶液淬灭并且用EA萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝2:1，V/V)纯化残余物，以得到所要产物(32mg，产率：48％)。LC/MS(ESI):m/z 484[M+H]+。
步骤6.(R)-1-(5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环己-1-醇
将1-{5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-3-[1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环己-1-醇(30mg，0.06mmol)于DCM/TFA(V/V，1mL/1mL)中的混合物在室温下搅拌16h。在浓缩之后，通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH于具有0.1％HCOOH的H2O中)纯化残余物，以得到所要产物(5mg，产率：20％)。LC/MS(ESI):m/z 400[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.46(s,1H),7.70(s,1H),7.36(s,1H),7.06(s,1H),5.85(s,1H),4.56(s,1H),4.06(dd,J＝33.0,11.4Hz,2H),3.76(dd,J＝36.6,10.5Hz,2H),3.56(t,J＝10.8Hz,1H),3.21(d,J＝11.6Hz,1H),1.81(dd,J＝36.6,11.9Hz,6H),1.58(s,2H),1.36(d,J＝10.6Hz,1H),1.25-1.12(m,4H)。
实施例92
合成1-{5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-3-(1H-吡唑-5-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环戊烷-1-甲酸酯
步骤1. 1-{5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-3-(1H-吡唑-5-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环戊烷-1-羧酸
在氮气气氛下将1-{5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-3-[1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环戊烷-1-甲腈(67mg，0.140mmol)于HCl(12mL，144.000mmol，37％于水中)中的溶液在100℃下搅拌过夜。在真空中浓缩后，将残余物与甲苯共沸两次，以得到标题产物1-{5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-3-(1H-吡唑-5-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环戊烷-1-羧酸(57mg，0.138mmol，98.48％)，并且不经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS(ESI+):m/z(M+H)＝413.9。
步骤2. 1-{5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-3-(1H-吡唑-5-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环戊烷-1-甲酸酯
向1-{5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-3-(1H-吡唑-5-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环戊烷-1-羧酸(57mg，0.138mmol)和DMF(0.05mL，0.646mmol)于MeOH(10mL)中的冰***液中逐滴添加SOCl2(1mL，13.785mmol)，并且在氮气气氛下将所得混合物在60℃下搅拌2小时。将混合物浓缩，并且用饱和NaHCO3碱化且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物在制备型HPLC(C18，20-95％，乙腈于具有0.1％甲酸的水中)上纯化，以得到标题产物1-{5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-3-(1H-吡唑-5-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环戊烷-1-甲酸甲酯(18.4mg，0.043mmol，31.22％)。LC-MS(ESI+):m/z(M+H)＝427.9。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.74(s,1H),7.37(d,J＝1.8Hz,1H),7.09(s,1H),4.61-4.53(m,1H),4.13(d,J＝12.6Hz,1H),4.06-4.00(m,1H),3.81(d,J＝11.3Hz,1H),3.74-3.70(m,1H),3.58(s,3H),3.57-3.53(m,1H),3.28-3.22(m,1H),2.63-2.56(m,2H),2.22-2.10(m,2H),1.80-1.71(m,4H),1.23(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例93
合成(3R)-3-甲基-4-[3-(3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吗啉
步骤1. 7-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向(3R)-4-{3,7-二氯-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-3-甲基吗啉(500mg，1.644mmol)于MeOH(25mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(360.80mg，0.493mmol)和TEA(2.285mL，16.437mmol)，并且在CO气氛下将反应物在60℃下搅拌过夜。将反应物用EA和水稀释。将有机层分离，进一步用饱和NaCl溶液洗涤并且在真空中浓缩。经由Biotage(PE:EA＝5:1)纯化残余物，以得到7-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸甲酯(175mg，0.534mmol，32.48％)。LC/MS(ESI)m/z:328(M+H)+。
步骤2. 7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向7-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸甲酯(175mg，0.534mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加1-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(333.25mg，1.602mmol)、Pd(dppf)Cl2(39.06mg，0.053mmol)和K2CO3(147.57mg，1.068mmol)。在氮气气氛下将反应物在100℃下搅拌过夜。将反应物用EA和水稀释。将有机层分离，进一步用饱和NaCl洗涤并且在真空中浓缩，以得到标题产物7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸甲酯(130mg，0.348mmol，65.20％)。LC/MS(ESI)m/z:374(M+H)+。
步骤3. 7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-3-碳酰肼
向7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg，0.268mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加NH2NH2·H2O(1mL)，并且将反应物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到标题产物7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-3-碳酰肼(100mg，0.268mmol，100.00％)。LC/MS(ESI)m/z:374(M+H)+。
步骤4.(3R)-3-甲基-4-[3-(3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吗啉
向7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-3-碳酰肼(100mg，0.268mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加乙脒(31.11mg，0.536mmol)和KOH(30.05mg，0.536mmol)，并且将反应物在80℃下搅拌4小时。将反应物用EA和水稀释。将有机层分离，进一步用饱和NaCl溶液洗涤并且在真空中浓缩。经由Biotage(20:1，10g Cartridge柱)纯化残余物，以得到(3R)-3-甲基-4-[3-(3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吗啉(22mg，0.055mmol，20.72％)。LC/MS(ESI)m/z:397(M+H)+1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.69(d,J＝1.9Hz,1H),7.39(s,1H),6.80(d,J＝1.8Hz,1H),4.60(s,1H),4.30(d,J＝13.1Hz,1H),4.02(s,1H),4.00(s,3H),3.79(d,J＝11.3Hz,1H),3.71(d,J＝11.6Hz,1H),3.55(t,J＝10.5Hz,1H),3.28-3.11(m,1H),2.44(s,3H),1.23(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例94
合成亚氨基(甲基)(1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环丙基)-l6-硫烷酮
步骤1.(3R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-7-((甲硫基)甲基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
向(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)甲烷磺酸甲酯(388mg，0.764mmol)于DMF(10mL)中的混合物中添加MeSNa(107mg，1.53mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。LC-MS显示反应完成。将反应混合物倾入至H2O中并且用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶(10g)，0-100％，EA于PE中)来纯化，以得到(3R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-7-((甲硫基)甲基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉(231mg，0.503mmol，66％)。LC/MS(ESI):m/z460.7[M+1]+。
步骤2.(3R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-7-((甲基亚磺酰基)甲基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
向(3R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-7-((甲硫基)甲基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉(231mg，0.503mmol)于MeOH(10mL)和H2O(2mL)中的混合物中添加NaIO4(215mg，1.01mmol)。之后，将混合物在室温下搅拌2小时。LC-MS显示反应完成。将反应混合物倾入至H2O中并且用DCM(30mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶(10g)，0-100％，MeOH于DCM中)来纯化，以得到(3R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-7-((甲基亚磺酰基)甲基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉(221mg，0.465mmol，92％)。LC/MS(ESI):m/z 476.7[M+H]+。
步骤3. 2,2,2-三氟-N-(甲基((3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)甲基)(氧代)-l6-亚硫基)乙酰胺
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向(3R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-7-((甲基亚磺酰基)甲基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉(220mg，0.463mmol)、PhI(OAc)2(542mg，1.16mmol)和三氟乙酰胺(78mg，0.694mmol)于苯甲醚(8mL)中的混合物中添加Rh(OAc)2(21mg，0.093mmol)。之后，将混合物在60℃下搅拌12小时。LC-MS显示反应完成。将混合物过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱(硅胶(4g)，0-100％，EA于PE中)来纯化，以得到2,2,2-三氟-N-(甲基((3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)甲基)(氧代)-l6-亚硫基)乙酰胺(30mg，0.051mmol，11％)。LC/MS(ESI):m/z 587.2[M+H]+。
步骤4.亚氨基(甲基)(1-(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环丙基)-l6-硫烷酮
向2,2,2-三氟-N-(甲基((3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)甲基)(氧代)-l6-亚硫基)乙酰胺(30mg，0.051mmol)、1,2-二溴乙烷(20mg，0.102mmol)和TBAB(4mg，0.013mmol)于甲苯(3mL)中的溶液中添加NaOH(0.051mL，0.511mmol，10M于H2O中)。之后，将混合物在60℃下搅拌1小时。LC-MS显示反应完成。将反应混合物倾入至H2O中并且用DCM(30mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶(4g)，0-100％，EA于PE中)来纯化，以得到亚氨基(甲基)(1-(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环丙基)-l6-硫烷酮(6mg，0.012mmol，23％)。LC/MS(ESI):m/z 517.2[M+H]+。
步骤5.亚氨基(甲基)(1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环丙基)-l6-硫烷酮
向亚氨基(甲基)(1-(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环丙基)-l6-硫烷酮(6mg，0.012mmol)于DCM(0.5mL)中的混合物中添加HCl/二噁烷(1.5mL，4M)。之后，将混合物在室温下搅拌1小时。LC-MS显示反应完成。将混合物浓缩至干燥。随后，将粗产物通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeCN于具有0.1％ HCOOH的H2O中)来纯化，以得到亚氨基(甲基)(1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环丙基)-l6-硫烷酮(3mg，0.007mmol，60％)。LC/MS(ESI):m/z 433.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.18(s,1H),7.46(d,J＝4.6Hz,1H),7.10(s,1H),4.59-4.43(m,1H),4.18-4.09(m,1H),4.08-3.95(m,2H),3.82(d,J＝11.2Hz,1H),3.72(d,J＝11.3Hz,1H),3.57(t,J＝10.6Hz,1H),3.28-3.17(m,2H),2.90(s,3H),2.30(s,3H),1.85(dt,J＝10.6,5.5Hz,1H),1.58(d,J＝5.0Hz,1H),1.45(dd,J＝17.8,11.5Hz,1H),1.39-1.28(m,1H),1.25-1.21(m,3H)。
实施例95
合成(3R)-4-[7-(2-甲烷磺酰基苯基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基吗啉
步骤1. 1-{5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-3-[1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}环戊烷-1-甲腈
在氮气气氛下将(3R)-4-{7-氯-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-3-甲基吗啉(210mg，0.517mmol)、(2-甲烷磺酰基苯基)硼酸(206.96mg，1.035mmol)、Pd(dppf)Cl2(75.71mg，0.103mmol)和K2CO3(110.57mg，0.8mmol)于二噁烷(2mL)和水(0.4mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物在快速柱色谱(硅胶，0～60％乙酸乙酯于石油醚中)上纯化，以得到标题产物(3R)-4-[7-(2-甲烷磺酰基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基吗啉(214mg，0.407mmol，78.69％)。LC-MS(ESI+):m/z(M+H)＝525.7
步骤2. 7-(2-甲烷磺酰基苯基)-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-3-醇
在氮气气氛下将(3R)-4-[7-(2-甲烷磺酰基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基吗啉(214mg，0.407mmol)于TFA(5mL)中的溶液在70℃下搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩，以得到粗标题产物7-(2-甲烷磺酰基苯基)-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(160mg，0.395mmol，96.92％)。LC-MS(ESI+):m/z(M+H)＝405.8
步骤3. 7-(2-甲烷磺酰基苯基)-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-3-基三氟甲烷磺酸酯
在氮气气氛下将7-(2-甲烷磺酰基苯基)-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(165mg，0.407mmol)、1,1,1-三氟-N-苯基-N-三氟甲烷磺酰基甲烷磺酰胺(581.47mg，1.628mmol)和DIEA(0.672mL，4.069mmol)于THF(10mL)中的混合物在70℃下搅拌2小时。在用水稀释之后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取并且将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物在快速柱色谱(硅胶，0～60％乙酸乙酯于石油醚中)上纯化，以得到标题产物7-(2-甲烷磺酰基苯基)-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-3-基三氟甲烷磺酸酯(48mg，0.089mmol，21.94％)。LC-MS(ESI+):m/z(M+H)＝537.8。
步骤4.(3R)-4-[7-(2-甲烷磺酰基苯基)-3-[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基吗啉
在氮气气氛下将7-(2-甲烷磺酰基苯基)-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-3-基三氟甲烷磺酸酯(42mg，0.078mmol)、[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(49.23mg，0.234mmol)、Pd(dppf)Cl2(11.43mg，0.016mmol)和K2CO3(110.57mg，0.8mmol)于二噁烷(2mL)和水(0.4mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物在快速柱色谱(硅胶，0～60％乙酸乙酯于石油醚中)上纯化，以得到标题产物(3R)-4-[7-(2-甲烷磺酰基苯基)-3-[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基吗啉(37mg，0.067mmol，85.53％)。LC-MS(ESI+):m/z(M+H)＝553.8
步骤5.(3R)-4-[7-(2-甲烷磺酰基苯基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基吗啉
向(3R)-4-[7-(2-甲烷磺酰基苯基)-3-[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基吗啉(37mg，0.067mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(2mL)，并且将所得混合物在环境温度下搅拌3小时。将混合物浓缩并且用饱和铵碱化。将混合物浓缩并且将残余物在快速柱色谱(硅胶，0～10％ MeOH于DCM中)和制备型HPLC(C18，10-95％，乙腈于具有0.1％甲酸的水中)上纯化，以得到标题产物(3R)-4-[7-(2-甲烷磺酰基苯基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基吗啉(16.6mg，0.035mmol，52.90％)。LC-MS(ESI+):m/z(M+H)＝469.8。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.09(br,1H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),7.88(dt,J＝15.3,7.3Hz,2H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(s,1H),7.16(s,1H),4.47(d,J＝6.2Hz,1H),4.17(d,J＝13.4Hz,1H),4.04(d,J＝8.6Hz,1H),3.79(d,J＝11.3Hz,1H),3.72(d,J＝9.4Hz,1H),3.58(t,J＝10.6Hz,1H),3.26(t,J＝11.0Hz,1H),3.11(s,3H),2.33(s,3H),1.25(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例96
合成(3R)-3-甲基-4-[3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吗啉
步骤1.(3R)-4-{3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-7-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-3-甲基吗啉
在氮气气氛下将(3R)-4-{7-氯-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-3-甲基吗啉(207mg，0.510mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(277.49mg，1.020mmol)、Pd(dppf)Cl2(74.63mg，0.102mmol)和K2CO3(110.57mg，0.8mmol)于二噁烷(2mL)和水(0.4mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物在快速柱色谱(硅胶，0～50％乙酸乙酯于石油醚中)上纯化，以得到标题产物(3R)-4-{3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-7-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-3-甲基吗啉(202mg，0.392mmol，76.83％)。LC-MS(ESI+):m/z(M+H)＝516.8
步骤2. 5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-7-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-3-醇
在氮气气氛下将(3R)-4-{3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-7-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-3-甲基吗啉(202mg，0.391mmol)于TFA(5mL)中的溶液在70℃下搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩，以得到粗标题产物5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-7-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(144mg，0.363mmol，92.90％)。LC-MS(ESI+):m/z(M+H)＝396.8
步骤3. 5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-7-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-3-基三氟甲烷磺酸酯
在氮气气氛下将5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-7-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(144mg，0.363mmol)、1,1,1-三氟-N-苯基-N-三氟甲烷磺酰基甲烷磺酰胺(389.34mg，1.090mmol)和DIEA(0.600mL，3.mmol)于THF(10mL)中的混合物在70℃下搅拌2小时。在用水稀释之后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取并且将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物在快速柱色谱(硅胶，0～60％乙酸乙酯于石油醚中)上纯化，以得到标题产物5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-7-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-3-基三氟甲烷磺酸酯(108mg，0.204mmol，56.26％)。LC-MS(ESI+):m/z(M+H)＝528.7。
步骤4.(3R)-3-甲基-4-{3-[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-7-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吗啉
在氮气气氛下将5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-7-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-3-基三氟甲烷磺酸酯(54mg，0.102mmol)、[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(85.85mg，0.409mmol)、Pd(dppf)Cl2(14.95mg，0.020mmol)和K2CO3(82.93mg，0.6mmol)于二噁烷(2mL)和水(0.3mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物在快速柱色谱(硅胶，0～60％乙酸乙酯于石油醚中)上纯化，以得到标题产物(3R)-3-甲基-4-{3-[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-7-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吗啉(37mg，0.068mmol，66.49％)。LC-MS(ESI+):m/z(M+H)＝544.9
步骤5.(3R)-3-甲基-4-[3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吗啉
向(3R)-3-甲基-4-{3-[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-7-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吗啉(37mg，0.068mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(2mL)，并且将所得混合物在环境温度下搅拌1h。将混合物浓缩并且用饱和铵碱化。将混合物浓缩并且将残余物在快速柱色谱(硅胶硅胶，0～10％ MeOH于DCM中)和制备型HPLC(C18，10-95％，乙腈于具有0.1％甲酸的水中)上纯化，以得到标题产物(3R)-3-甲基-4-[3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吗啉(10.2mg，0.022mmol，32.60％)。LC-MS(ESI+):m/z(M+H)＝460.8。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.53-12.65(m,1H),8.95(d,J＝4.3Hz,1H),8.23(d,J＝7.7Hz,1H),7.94(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.32(s,1H),7.16(s,1H),4.47(d,J＝6.2Hz,1H),4.16(d,J＝12.9Hz,1H),4.04(d,J＝8.5Hz,1H),3.80(d,J＝11.3Hz,1H),3.72(d,J＝9.0Hz,1H),3.58(t,J＝10.6Hz,1H),3.25(d,J＝12.6Hz,1H),2.33(s,3H),1.24(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例97
合成(R)-2-甲基-2-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙-1-醇
步骤1.(R)-2-甲基-2-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙酸
将2-甲基-2-{3-[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}丙腈(130mg，0.27mmol)于HCl/H2O(10mL)中的混合物在100℃下搅拌16h。LCMS显示反应完成。在浓缩之后，残余物不经进一步纯化即用于下一步骤。LC/MS(ESI):m/z 402[M+H]+。
步骤2.(R)-2-甲基-2-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙-1-醇
向2-甲基-2-[3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基]丙酸(100mg，0.24mmol)于无水THF(5mL)中的溶液中缓慢添加于THF中的BH3(2.0M，0.6mL，1.24mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌1h。LCMS显示反应完成。将反应混合物用HCl/H2O(1.0M)淬灭并且用EA萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH于具有0.1％ HCOOH的H2O中)纯化残余物，以得到所要产物(20mg，产率：20％)。LC/MS(ESI):m/z 388[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.11(s,1H),7.00(s,1H),4.90(s,1H),4.51(d,J＝5.1Hz,1H),4.06(t,J＝13.7Hz,2H),3.82(d,J＝11.4Hz,1H),3.75-3.64(m,3H),3.57(t,J＝10.5Hz,1H),3.23(d,J＝12.2Hz,1H),2.30(s,3H),1.41(s,6H),1.23(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例98
合成(R)-(1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环丙基)甲醇
步骤1.(R)-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环丙烷-1-羧酸
将1-(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环丙烷-1-甲腈(70mg，0.15mmol)于HCl/H2O(10mL)中的混合物在100℃下搅拌16h。LCMS显示反应完成。在浓缩之后，残余物不经进一步纯化即用于下一步骤。LC/MS(ESI):m/z 400[M+H]+。
步骤2.(R)-(1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环丙基)甲醇
向1-[3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基]环丙烷-1-羧酸(50mg，0.12mmol)于无水THF(3mL)中的溶液中缓慢添加于THF中的BH3(2.0M，0.3mL，0.62mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌1h。LCMS显示反应完成。将反应混合物用HCl/H2O(1.0M)淬灭并且用EA萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH于具有0.1％ HCOOH的H2O中)纯化残余物，以得到所要产物(5mg，产率：10％)。LC/MS(ESI):m/z 386[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(d,J＝115.0Hz,1H),7.11(s,2H),4.90(s,1H),4.49(s,1H),4.05(dd,J＝24.6,11.1Hz,2H),3.80(d,J＝11.3Hz,1H),3.70(d,J＝9.6Hz,1H),3.62-3.50(m,3H),3.22(t,J＝11.0Hz,1H),2.30(s,3H),1.22(d,J＝6.6Hz,3H),0.95(s,4H)。
实施例99
合成(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
步骤1.(R)-4-(3-氯-7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
向(3R)-4-{3,7-二氯-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-3-甲基吗啉(250mg，0.822mmol)、1-甲基-1H-1,2,3-***(410mg，4.93mmol)和Me4NAc(289mg，2.46mmol)于DMA(10mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)2Cl2(115mg，0.164mmol)。之后，将混合物在N2下在140℃下搅拌12h。LCMS显示反应完成。将混合物倾入至H2O中并且用EA(30mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱(硅胶(12g)，0-100％，EA于PE中)来纯化，以得到(R)-4-(3-氯-7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉(200mg，0.570mmol，69％)。LC/MS(ESI):m/z 351.8/352.5[M+1]+。
步骤2.(3R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
向(R)-4-(3-氯-7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉(100mg，0.285mmol)、[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(180mg，0.855mmol)和K2CO3(0.713mL，1.42mmol，2M于H2O中)于二噁烷(8mL)中的混合物中添加四(三苯膦)钯(66mg，0.057mmol)。在N2下将混合物在100℃下搅拌16h。LCMS显示反应完成。将混合物过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱(硅胶(12g)，0-100％，EA于PE中)来纯化，以得到(3R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉(60mg，0.125mmol，44％)。LC/MS(ESI):m/z 481.7[M+1]+。
步骤3.(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
向(3R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉(60mg，0.125mmol)于DCM(0.5mL)中的混合物中添加HCl/二噁烷(1.5mL，4M)。之后，将混合物在室温下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将混合物浓缩至干燥。随后，将粗产物通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeCN于具有0.1％ HCOOH的H2O中)来纯化，以得到(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉(18mg，0.045mmol，36％)。LC/MS(ESI):m/z 397.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12(d,J＝127.1Hz,1H),8.25(s,1H),7.50(s,1H),7.16(s,1H),4.61-4.53(m,1H),4.21(s,3H),4.20-4.14(m,1H),4.06(d,J＝10.3Hz,1H),3.83(d,J＝11.3Hz,1H),3.77-3.71(m,1H),3.63-3.54(m,1H),3.31-3.23(m,1H),2.32(s,3H),1.27(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例100
合成(R)-2-甲基-2-(5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙-1-醇
步骤1.(R)-2-甲基-2-(5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙酸
将2-甲基-2-{5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-3-[1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}丙腈(150mg，0.33mmol)于HCl/H2O(20mL)中的混合物在100℃下搅拌16h。LCMS显示反应完成。在浓缩之后，残余物不经进一步纯化即用于下一步骤。LC/MS(ESI):m/z 388[M+H]+。
步骤2.(R)-2-甲基-2-(5-(3-甲基吗啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)丙-1-醇
向2-甲基-2-{5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-3-(1H-吡唑-5-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}丙酸(100mg，0.25mmol)于THF(3mL)中的溶液中缓慢添加BH3(2.0M于THF中，0.6mL，1.29mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌1h。LCMS显示反应完成。将反应混合物用HCl/H2O(1.0M)淬灭并且用EA萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH于具有0.1％ HCOOH的H2O中)纯化残余物，以得到所要产物(20mg，产率：20％)。LC/MS(ESI):m/z 374[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.61(s,1H),7.69(s,1H),7.39(d,J＝1.4Hz,1H),7.01(s,1H),4.92(t,J＝5.0Hz,1H),4.53(d,J＝5.8Hz,1H),4.11-3.99(m,2H),3.82(d,J＝11.4Hz,1H),3.69(dd,J＝14.6,8.5Hz,3H),3.57(t,J＝10.3Hz,1H),3.25(dd,J＝12.4,9.5Hz,1H),1.41(s,6H),1.23(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例101
合成(3R)-3-甲基-4-[3-(1H-吡唑-5-基)-7-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吗啉
步骤1.(3R)-3-甲基-4-{3-[1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-7-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吗啉
在氮气气氛下将5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-7-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-3-基三氟甲烷磺酸酯(54mg，0.102mmol)、1-(氧杂环己烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(56.74mg，0.204mmol)、Pd(dppf)Cl2(14.95mg，0.020mmol)和K2CO3(82.93mg，0.6mmol)于二噁烷(2mL)和水(0.3mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物在快速柱色谱(硅胶，0～60％乙酸乙酯于石油醚中)上纯化，以得到标题产物(3R)-3-甲基-4-{3-[1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-7-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吗啉(27mg，0.051mmol，49.89％)。LC-MS(ESI+):m/z(M+H)＝530.8
步骤2.(3R)-3-甲基-4-[3-(1H-吡唑-5-基)-7-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吗啉
向(3R)-3-甲基-4-{3-[1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-7-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吗啉(27mg，0.051mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(2mL)，并且将所得混合物在环境温度下搅拌1h。将混合物浓缩并且用饱和铵碱化。将混合物浓缩并且将残余物在快速柱色谱(硅胶，0～10％ MeOH于DCM中)和制备型HPLC(C18，10-95％，乙腈于具有0.1％甲酸的水中)上纯化，以得到标题产物(3R)-3-甲基-4-[3-(1H-吡唑-5-基)-7-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吗啉(8.2mg，0.018mmol，36.09％)。LC-MS(ESI+):m/z(M+H)＝446.8。1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.09-12.88(m,1H),8.95(d,J＝4.5Hz,1H),8.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.94(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.79(br,1H),7.44(d,J＝1.4Hz,1H),7.33(s,1H),4.49(d,J＝5.8Hz,1H),4.16(d,J＝13.1Hz,1H),4.04(d,J＝9.0Hz,1H),3.80(d,J＝11.3Hz,1H),3.71(d,J＝9.1Hz,1H),3.58(t,J＝10.4Hz,1H),3.25(d,J＝12.7Hz,1H),1.24(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例102
合成(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
步骤1.(3R)-3-甲基-4-(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-7-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
在N2气氛下将(3R)-4-{7-氯-3-[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-3-甲基吗啉(50mg，0.11mmol)、1-甲基-1H-1,2,4-***(19mg，0.23mmol)、丁基二-1-金刚烷基膦(4mg，0.01mmol)、K3PO4(48mg，0.23mmol)和Pd(OAc)2(2mg，0.01mmol)于NMP(2mL)中的混合物在120℃下搅拌16h。LCMS显示反应完成。将反应混合物用H2O稀释并且用EA萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝40:1，V/V)纯化残余物，以得到所要产物(20mg，产率：36％)。LC/MS(ESI):m/z 481[M+H]+。
步骤2.(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
将(3R)-3-甲基-4-{3-[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-7-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}吗啉(26mg，0.05mmol)于TFA(2mL)中的混合物在室温下搅拌2h。在浓缩之后，通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH于具有0.1％HCOOH的H2O中)纯化残余物，以得到所要产物(1.1mg，产率：5％)。LC/MS(ESI):m/z397[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.07(d,J＝117.2Hz,1H),8.29(s,1H),7.59(s,1H),7.13(s,1H),4.59(s,1H),4.30(s,3H),4.19(d,J＝12.2Hz,1H),4.08(d,J＝10.3Hz,1H),3.85(d,J＝11.3Hz,1H),3.77(d,J＝9.5Hz,1H),3.61(d,J＝11.6Hz,1H),3.29-3.24(m,1H),2.31(s,3H),1.29(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例103
合成(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
步骤1.(3R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
向(R)-4-(3-氯-7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉(95mg，0.271mmol)、1-(氧杂环己烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(226mg，0.812mmol)和K2CO3(0.677mL，1.35mmol，2M于H2O中)于二噁烷(8mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)4(63mg，0.054mmol)。之后，在N2下将混合物在100℃下搅拌16小时。LC-MS显示反应完成。将混合物过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱(硅胶(12g)，0-100％，EA于PE中)来纯化，以得到(3R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉(52mg，0.111mmol，41％)。LC/MS(ESI):m/z 467.6[M+1]+。
步骤2.(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉
/>
向(3R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉(52mg，0.111mmol)于DCM(0.5mL)中的混合物中添加HCl/二噁烷(1.5mL，4M)。之后，将混合物在室温下搅拌1小时。LC-MS显示反应完成。将混合物浓缩至干燥。随后，将粗产物通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeCN于具有0.1％ HCOOH的H2O中)来纯化，以得到(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吗啉(8mg，0.021mmol，19％)。LC/MS(ESI):m/z 383.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(d,J＝193.9Hz,1H),8.26(s,1H),7.77(s,1H),7.49(s,1H),7.43(s,1H),4.61-4.54(m,1H),4.20(s,3H),4.17(s,1H),4.05(dd,J＝10.5,1.3Hz,1H),3.83(d,J＝11.4Hz,1H),3.76-3.71(m,1H),3.59(dd,J＝12.4,10.8Hz,1H),3.29-3.25(m,1H),1.27(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例104
合成(R)-4-(7-氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
步骤1.(R)-4-(7-氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
将(3R)-4-{7-氯-3-[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-3-甲基吗啉(10mg，0.02mmol)于TFA(2mL)中的混合物在室温下搅拌2h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH于具有0.1％ HCOOH的H2O中)纯化残余物，以得到所要产物(2mg，产率：24％)。LC/MS(ESI):m/z 350[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.13(d,J＝120.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.11(s,1H),4.51(s,1H),4.11(d,J＝12.3Hz,1H),4.02(d,J＝11.2Hz,1H),3.80(d,J＝11.5Hz,1H),3.70(d,J＝11.6Hz,1H),3.55(t,J＝11.6Hz,1H),3.24(d,J＝11.9Hz,1H),2.31(s,3H),1.23(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例105
合成(R)-(4-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
步骤1. 4-(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
在N2气氛下将4-{3-氯-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}四氢吡喃-4-甲腈(190mg，0.50mmol)、PdCl2(dppf)(73mg，0.10mmol)和K2CO3(2.0M于H2O中，0.7mL)于二噁烷(5mL)中的混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EA(40mL)稀释，接着用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:2，V/V)纯化残余物，以得到所要产物(81mg，产率：31％)。LC/MS(ESI):m/z 509[M+H]+。
步骤2.(R)-4-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸
将4-{3-[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}四氢吡喃-4-甲腈(81mg，0.15mmol)于HCl/H2O(10mL)中的混合物在100℃下搅拌16h。LCMS显示反应完成。在浓缩之后，残余物不经进一步纯化即用于下一步骤。LC/MS(ESI):m/z 444[M+H]+。
步骤3.(R)-(4-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
在室温下向4-[3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基]四氢吡喃-4-羧酸(50mg，0.11mmol)于无水THF(3mL)中的溶液中添加BH3-THF(2.0M，0.16mL)。将所得混合物在60℃下搅拌1h。LCMS显示反应完成。将反应混合物用MeOH淬灭并且浓缩。将残余物用EA稀释并且用NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH于具有0.1％ HCOOH的H2O中)纯化残余物，以得到所要产物(10mg，产率：20％)。LC/MS(ESI):m/z 430[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,1H),7.12(s,1H),7.01(s,1H),4.84(s,1H),4.51(d,J＝6.3Hz,1H),4.07(dd,J＝25.1,10.3Hz,2H),3.83-3.68(m,6H),3.61-3.47(m,3H),3.25-3.19(m,1H),2.31(s,3H),2.19(s,2H),2.06-1.95(m,2H),1.22(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例106
合成(R)-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环戊-1-醇
步骤1.(R)-4-(7-溴-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
向(3R)-4-(7-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉(500mg，0.933mmol)于POBr3(0.759mL，7.467mmol)中的溶液中。将混合物在65℃下搅拌3小时。LC-MS显示反应完成。将混合物用EA(20mL)和饱和Na2CO3溶液(20mL)稀释。将有机层分离，进一步用饱和NaCl溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝30:1，V/V)纯化残余物，以得到粗的所要产物(300mg，0.761mmol，81.51％)。LC/MS(ESI)m/z:394(M+H)+。
步骤2.(3R)-4-(7-溴-3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉
向(R)-4-(7-溴-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉(300mg，0.789mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加3,4-二氢-2H-吡喃(0.278mL，3.043mmol)和对甲苯磺酸(0.024mL，0.152mmol),并且将反应物在65℃下搅拌3小时。将反应物用DCM和水稀释。将有机层分离，进一步用饱和NaCl溶液洗涤并且在真空中浓缩。经由硅胶柱色谱(PE:EA＝4:1，V/V)纯化残余物，以得到所要产物(70mg，0.146mmol，19.23％)。LC/MS(ESI)m/z:478(M+H)+。
步骤3. 1-(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环戊-1-醇
向(3R)-4-(7-溴-3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基吗啉(70mg，0.146mmol)和环戊酮(0.052mL，0.585mmol)于THF(5mL)中的溶液中在-70℃下逐滴添加n-BuLi(0.234mL，0.585mmol)。将混合物在-70℃下搅拌1h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，随后用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝50:1，V/V)纯化残余物，以得到所要产物(20mg，0.041mmol，28.26％)。LC/MS(ESI)m/z:484[M+H]+。
步骤4.(R)-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环戊-1-醇
将1-(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)环戊-1-醇(20mg，0.041mmol)于DCM(1mL)和TFA(1mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。将反应混合物在真空中浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH于具有0.1％ HCOOH的H2O中)纯化残余物，以得到所要产物(3mg，0.008mmol，18.32％)。LC/MS(ESI)m/z:399(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(d,J＝106.8Hz,1H),7.09(s,1H),7.03(s,1H),5.89(s,1H),4.54(d,J＝4.9Hz,1H),4.09(d,J＝12.3Hz,1H),4.02(d,J＝8.6Hz,1H),3.80(d,J＝11.3Hz,1H),3.71(d,J＝9.4Hz,1H),3.56(t,J＝10.4Hz,1H),3.21(t,J＝11.2Hz,1H),2.29(s,3H),2.04-1.83(m,8H),1.20(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例107
合成(3R)-4-[7-(1-乙基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基吗啉
步骤1.(3R)-4-[3-氯-7-(1-乙基-1H-1,2,3-***-5-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基吗啉
在氮气气氛下将(3R)-4-{3,7-二氯-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-3-甲基吗啉(200mg，0.657mmol)、1-乙基-1H-1,2,3-***(383.12mg，3.945mmol)、四甲基乙酸铵(262.70mg，1.972mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(92.29mg，0.131mmol)于DMA(3mL)中的混合物在140℃下搅拌8小时。将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物在快速柱色谱(硅胶，0～100％乙酸乙酯于石油醚中)上纯化，以得到标题产物(3R)-4-[3-氯-7-(1-乙基-1H-1,2,3-***-5-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基吗啉(130mg，0.356mmol，54.19％)。LC-MS(ESI+):m/z(M+H)＝364.8,366.8
步骤2.(3R)-4-[7-(1-乙基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基吗啉
在氮气气氛下将(3R)-4-[3-氯-7-(1-乙基-1H-1,2,3-***-5-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基吗啉(130mg，0.356mmol)、[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(224.51mg，1.069mmol)、Pd(PPh3)4(82.28mg，0.071mmol)和K2CO3(3mL，6.000mmol)于二噁烷(15mL)和水(3mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物在快速柱色谱(硅胶，0～100％乙酸乙酯于石油醚中)上纯化，以得到标题产物(3R)-4-[7-(1-乙基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基吗啉(74mg，0.150mmol，41.99％)。LC-MS(ESI+):m/z(M+H)＝494.8
步骤3.(3R)-4-[7-(1-乙基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基吗啉
向(3R)-4-[7-(1-乙基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-[3-甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基吗啉(74mg，0.150mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(2mL)，并且将所得混合物在环境温度下搅拌1h。将混合物浓缩并且用饱和铵碱化。将混合物浓缩并且将残余物在快速柱色谱(硅胶，0～10％ MeOH于DCM中)和制备型HPLC(C18，10-95％，乙腈于具有0.1％甲酸的水中)上纯化，以得到标题产物(3R)-4-[7-(1-乙基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-3-甲基吗啉(16.7mg，0.041mmol，27.19％)。LC-MS(ESI+):m/z(M+H)＝410.9。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.13(d,J＝125.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.46(s,1H),7.17(s,1H),4.52(dd,J＝14.5,7.2Hz,3H),4.18(d,J＝12.5Hz,1H),4.05(d,J＝10.2Hz,1H),3.83(d,J＝11.3Hz,1H),3.74(d,J＝10.8Hz,1H),3.59(t,J＝10.7Hz,1H),3.27(d,J＝11.4Hz,1H),2.31(s,3H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.26(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例108
合成二甲基(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)膦氧化物
步骤1.二甲基(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)膦氧化物
将二甲基(3-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)膦氧化物(15mg，0.032mmol)于HCl/二噁烷(4M)(1mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩。通过制备型HPLC(C18，10-95％，MeOH于具有0.1％ HCOOH的H2O中)纯化残余物，以得到所要产物(4mg，0.010mmol，32.39％)。LC/MS(ESI)m/z:476(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.03(d,J＝124.9Hz,1H),7.49(d,J＝13.6Hz,1H),7.10(s,1H),4.58(s,1H),4.15(d,J＝12.8Hz,1H),4.05(d,J＝11.3Hz,1H),3.83(d,J＝11.4Hz,1H),3.73(d,J＝12.2Hz,1H),3.58(t,J＝11.3Hz,1H),3.25(d,J＝10.4Hz,1H),2.30(s,3H),1.85(d,J＝13.8Hz,6H),1.24(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例109
合成(R)-4-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉
步骤1. 2,4-二氯-5-氟咪唑并[1,5-b]哒嗪
向2,4-二氯咪唑并[1,5-b]哒嗪(607mg，3.228mmol)于DMF(40mL)中的溶液中添加Selectfluoro(2287.37mg，6.457mmol)，并且在氮气气氛下将所得混合物在65℃下搅拌过夜。在用饱和NaHCO3淬灭之后，将混合物用乙酸乙酯萃取并且将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物在快速柱色谱(硅胶，0～10％乙酸乙酯于石油醚中)上纯化，以得到标题产物2,4-二氯-5-氟咪唑并[1,5-b]哒嗪(124mg，0.602mmol，18.64％)。LC-MS(ESI+):m/z(M+H)＝205.8,207.8
步骤2. 2-氯-5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪
在氮气气氛下将2,4-二氯-5-氟咪唑并[1,5-b]哒嗪(124mg，0.602mmol)、1-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(131.50mg，0.632mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(42.25mg，0.060mmol)和Na2CO3(191.39mg，1.806mmol)于DME(10mL)和H2O(1mL)中的混合物在60℃下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩并且将残余物在快速柱色谱(硅胶，0～40％乙酸乙酯于石油醚中)上纯化，以得到标题产物5-{2-氯-5-氟咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基}-1-甲基-1H-吡唑(110mg，0.437mmol，72.62％)。LC-MS(ESI+):m/z(M+H)＝251.9,253.9。
步骤3.(R)-4-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉
将5-{2-氯-5-氟咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基}-1-甲基-1H-吡唑(110mg，0.437mmol)、(3R)-3-甲基吗啉(132.61mg，1.311mmol)和氟化钾(0.031mL，1.311mmol)于环丁砜(2mL)中的混合物在密封管中在氮气气氛下在200℃下搅拌8小时。将反应混合物在快速柱色谱(硅胶，0～10％ MeOH于DCM中)和制备型HPLC(C18，10-95％乙腈于具有0.1％甲酸的水中)上纯化，以得到标题产物(3R)-4-[5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉(56mg，0.177mmol，40.50％)。LC-MS(ESI+):m/z(M+H)＝316.9
步骤4. 2-氯-5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪
向(3R)-4-[5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉(56mg，0.177mmol)于乙腈(10mL)中的溶液中添加NIS(47.79mg，0.212mmol)，并且将所得混合物在氮气气氛下在环境温度下搅拌1.5小时。将反应混合物用饱和NaHCO3和饱和Na2S2O3淬灭，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤两次并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物在快速柱色谱(硅胶，0～100％乙酸乙酯于石油醚中)上纯化，以得到标题产物(3R)-4-[5-氟-7-碘-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉(35mg，0.079mmol，44.71％)。LC-MS(ESI+):m/z(M+H)＝442.7
步骤5.(3R)-4-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉
在氮气气氛下将(3R)-4-[5-氟-7-碘-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉(35mg，0.079mmol)、1-(氧杂环己烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(55.04mg，0.198mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(5.56mg，0.008mmol)和K2CO3(32.81mg，0.237mmol)于二噁烷(10mL)和水(1mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩并且将残余物在快速柱色谱(硅胶，0～10％ MeOH于DCM中)上纯化，以得到标题产物(3R)-4-[5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-[1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉(18mg，0.039mmol，48.75％)。LC-MS(ESI+):m/z(M+H)＝466.9。
步骤6.(R)-4-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉
向(3R)-4-[5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-[1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉(18mg，0.039mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，2mL)，并且将所得混合物在环境温度下搅拌1h。将混合物浓缩并且用饱和铵碱化。将混合物浓缩并且将残余物在快速柱色谱(硅胶，0～10％ MeOH于DCM中)和制备型HPLC(C18，10-95％，乙腈于具有0.1％甲酸的水中)上纯化，以得到标题产物(3R)-4-[5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基]-3-甲基吗啉(4.9mg，0.013mmol，33.21％)。LC-MS(ESI+):m/z(M+H)＝407.9。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.37(d,J＝122.0Hz,1H),7.78(d,J＝85.7Hz,1H),7.62(d,J＝1.9Hz,1H),7.12(s,1H),6.90(s,1H),6.64(s,1H),4.39(s,1H),4.00(dd,J＝11.4,3.1Hz,1H),3.94(d,J＝15.1Hz,4H),3.77(d,J＝11.5Hz,1H),3.71(dd,J＝11.5,2.7Hz,1H),3.56(td,J＝11.8,2.8Hz,1H),3.28(d,J＝13.1Hz,1H),1.27(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例110
生物化学测试
测试1：ATR抑制测试
ATR激酶活性的检测利用迁移率变动分析来测量底物蛋白质FAM-RAD17(GL，目录号514318，批次号P19042-MJ524315)的磷酸化。在Chempartner研发且进行测试。将所有测试化合物以20mM的浓度溶解于100％ DMSO中，接着制备化合物且如下进行分析：
1)将80μl 20mM化合物转移至96孔板中的40μl的100％ DMSO中。
2)通过将20μl至60μl的100％ DMSO转移至下一孔中，以此类推总共10个浓度来连续稀释化合物。
3)向相同96孔板中无化合物对照和无酶对照的两个空孔中添加100μl的100％DMSO。标记板作为源板。
4)将40μl化合物自源板转移至新的384孔板中作为中间板。
5)通过Echo将60nl化合物转移至分析板。
6)将ATR激酶(Eurofins，目录号14-953，批次号D14JP007N)添加至激酶基础缓冲液(50mM HEPES，pH 7.5；0.0015％ Brij-35；0.01％ Triton)中以制备2×酶溶液，接着将10μl的2×酶溶液添加至384孔分析板的各孔中，在室温下孵育10min。
7)将FAM-RAD17和ATP(Sigma，目录号A7699-1G，CAS号987-65-5)添加于激酶基础缓冲液中以得到2×肽溶液，接着将10μl添加至分析板。
8)在28℃下孵育指定时段。添加40μl终止缓冲液(100mM HEPES，pH 7.5；0.015％Brij-35；0.2％涂布试剂#3；50mM EDTA)以终止反应。
9)收集测径规上的数据。将转换值转换为抑制值。
抑制百分比＝(max-转换)/(max-min)*100
其中“max”表示DMSO对照；“min”表示低对照。
在XLFit excel插件版本5.4.0.8中拟合数据以获得IC50值。所使用的等式为：
Y＝底部+(顶部-底部)/(1+(IC50/X)^希尔斜率)
其中X意指未转变为对数形式的浓度。
下表2列举示例性式(I)化合物的IC50值。
表2
/>
A：IC50<100nM；B：100nM≤IC50≤500nM；C：IC50>500nM
对于结果未示出的本文所提供的其它化合物来说，均具有不超过1000nM的针对ATR激酶的IC50。这些化合物中的一些具有不超过500nM的针对ATR激酶的IC50，一些不超过400nM，一些不超过300nM，一些不超过200nM或不超过100nm，或甚至不超过50nM。
因此，如通过ATR抑制测试所测定，本公开的化合物对ATR激酶活性具有良好抑制作用。
测试2：肿瘤细胞抗增殖测式(CTG测试)
人类结直肠癌细胞HT-29(HTB-38)和LoVo(CCL-229)经选择用于CTG分析，所述两种细胞系最初获自美国模式培养物集存库(American Type Culture Collection；ATCC)。将FBS和适当添加剂添加至基本培养基中以制备完全培养基，接着用0.25％(w/v)胰蛋白酶-0.038％(w/v)EDTA溶液简单冲洗细胞层以移除所有痕量的含有胰蛋白酶抑制剂的血清。此后，将适当体积的胰蛋白酶-EDTA溶液添加至烧瓶中且在倒置显微镜下观测到细胞直至细胞层分散。最后，添加适当体积的完全生长培养基且通过平缓地移液抽吸细胞。用Vicell XR收集且计数数目且调节细胞密度，在CO2恒温箱中将细胞接种于96孔不透明壁透明底部的经组织培养物处理的板中持续20至24小时。所有测试化合物在DMSO中为10mM。接着将化合物以3倍连续稀释液添加至细胞培养基中，最终DMSO浓度为0.5％。将板在5％CO2、37℃下孵育96h。在测量之前，将适当体积的CellTiter-Glo缓冲液转移至含有CellTiter-Glo底物的琥珀色瓶中以复原冻干酶/底物混合物，轻缓地混合，从而形成CellTiter-Glo试剂(Promega目录号G7573)。将板及其内容物平衡至室温持续大致30分钟，接着将100μL的CellTiter-Glo试剂添加至分析板中，将内容物在回旋振荡器上混合2分钟以诱导细胞裂解，在室温下孵育10分钟以使发光信号稳定。最后，透明底部贴上白色背封且用Enspire记录发光。使用XLFit曲线拟合软件使用4参数逻辑模型Y＝底部+(顶部-底部)/(1+(IC50/X)^希尔斜率)来计算IC50和GI50值。
下表3列举示例性式(I)化合物的IC50值。
表3
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/>
前述描述被视为仅本公开的基本原则的说明。此外，因为许多修改和改变对于所属领域技术人员来说将很容易理解，所以不需要将本发明限于如上文所描述那样展示的准确构建和程序。因此，所有适合的修改和等效物可认为属于如随附权利要求所定义的本发明的范围。

Claims (74)

1.一种具有式(I')的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
Z1为C或N；
Z2为C或N；
Z3为CRd、N、O、S、S(O)或S(O)2；
Z4为CH或N；
V为直接键，或任选地经一或多个Re取代的烷基，或-N(Ra)-；
环A不存在，或为3元至6元环烷基、5元至6元杂环基、5元至6元芳基或5元至6元杂芳基；
R1在每次出现时选自由以下组成的组：氢、羟基、卤素、氰基、烷基、卤烷基、羟烷基、-C(O)N(Ra)2、-C(O)ORa、-S(O)2(Rb)、-S(O)(NH)(Rb)和-P(O)(Rb)2；
环B为5元至6元杂环基或5元至6元杂芳基；
R2在每次出现时为卤素、烷基、卤烷基或环烷基；
R3为
Ra和Rd各自独立地为氢、卤素或烷基；
Rb为烷基、3元至6元环烷基、5元至6元杂环基、5元至6元芳基或5元至6元杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环基和所述杂芳基任选地经一或多个Rc取代；
Rc选自由以下组成的组：羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、烷氧基和卤烷基；
Re为羟基、卤素或烷基；
n为0、1、2或3；和
m为0、1、2或3。
2.一种具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
Z1为C或N；
Z2为C或N；
Z3为CH、N或S；
Z4为CH或N；
V为直接键或-N(Ra)-；
环A不存在，或为3元至6元环烷基、5元至6元杂环基、5元至6元芳基或5元至6元杂芳基；
R1为氢、卤素、烷基、-S(O)2(Rb)或-S(O)(NH)(Rb)；
环B为5元至6元杂环基或5元至6元杂芳基；
R2为卤素、烷基、卤烷基或环烷基；
R3为
Ra为氢或烷基；
Rb为烷基、3元至6元环烷基、5元至6元杂环基、5元至6元芳基或5元至6元杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环基和所述杂芳基任选地经一或多个Rc取代；
Rc选自由以下组成的组：羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、烷氧基和卤烷基；
n为0、1、2或3；和
m为0、1、2或3。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为C。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为N。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z2为C。
6.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z2为N。
7.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为C且Z2为N。
8.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为N且Z2为C。
9.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为C且Z2为C。
10.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z3为CRd。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd为氢、卤素或甲基。
12.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z3为CH。
13.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z3为N。
14.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z3为S。
15.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z3为O。
16.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z3为S(O)。
17.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z3为S(O)2。
18.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为C，Z2为N且Z3为CH或N。
19.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为N，Z2为C且Z3为CH、C(CH3)或N。
20.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为C，Z2为C且Z3为O、S、S(O)或S(O)2。
21.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z4为C。
22.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z4为N。
23.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中V为直接键。
24.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中V为任选地经一或多个Re取代的烷基。
25.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中V为-N(Ra)-。
26.根据权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra为烷基。
27.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A不存在。
28.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为3元至6元环烷基。
29.根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为环丙基。
30.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为5元至6元杂环基。
31.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为哌嗪基、四氢吡喃基或1,2-硫氮杂环己烷1,1-二氧化物。
32.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为5元至6元芳基。
33.根据权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为苯基。
34.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为5元至6元杂芳基。
35.根据权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为吡唑基、吡啶基或***基。
36.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自由以下组成的组：
37.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢、氰基或卤素。
38.根据权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢、氰基或氟基。
39.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为烷基、卤烷基或羟烷基。
40.根据权利要求39所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-3烷基、C1-3卤烷基或C1-3羟烷基。
41.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-C(O)N(Ra)2、-C(O)ORa、-S(O)2(Rb)、-S(O)(NH)(Rb)或-P(O)(Rb)2。
42.根据权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb为烷基。
43.根据权利要求42所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb为C1-3烷基。
44.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0、1或2。
45.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为5元至6元杂芳基，且R1为卤素或烷基。
46.根据权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为吡唑基、吡啶基或***基。
47.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为3元至6元环烷基、5元至6元杂环基或5元至6元芳基，且R1为氰基、-S(O)2(Rb)或-S(O)(NH)(Rb)。
48.根据权利要求47所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为环丙基、环戊基、环己基、哌嗪基或苯基。
49.根据权利要求47所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb为烷基。
50.根据权利要求49所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb为C1-3烷基。
51.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为5元至6元杂芳基。
52.根据权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为吡唑基、吡咯基或吡啶基。
53.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为卤素。
54.根据权利要求53所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氯基。
55.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为烷基。
56.根据权利要求55所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为C1-3烷基。
57.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为卤烷基。
58.根据权利要求57所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为C1-3卤烷基。
59.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为环烷基。
60.根据权利要求59所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为3元至6元环烷基。
61.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0、1或2。
62.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自由以下组成的组：
63.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为
64.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为
65.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其具有选自由以下组成的组的式：
或其药学上可接受的盐。
66.根据权利要求65所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
V为直接键或C1-3烷基；
环A选自环丙基、环戊基、环己基、哌嗪基、苯基、吡唑基、吡啶基或***基；
R1选自氢、羟基、氟基、氰基、甲基、-S(O)2(Rb)、-S(O)(NH)(Rb)或-P(O)(Rb)2；
环B为吡唑基、吡咯基或吡啶基；
R2为氯基、C1-3烷基、C1-3卤烷基或3元至6元环烷基；
R3为
Rb为C1-3烷基；
Rd为氢、氯基或C1-3烷基；
n为0、1或2；和
m为0、1或2。
67.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有选自由以下组成的组的式：
或其药学上可接受的盐。
68.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有选自由以下组成的组的式：
或其药学上可接受的盐。
69.根据权利要求1或2所述的化合物，其选自由以下组成的组：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
或其药学上可接受的盐。
70.一种医药组合物，其包含根据权利要求1至69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
71.一种治疗癌症的方法，其包含向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1至69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求70所述的医药组合物。
72.根据权利要求1至69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求70所述的医药组合物在制造用于治疗癌症的药剂中的用途。
73.一种根据权利要求1至69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求70所述的医药组合物，其用于治疗癌症。
74.一种用于抑制有需要受试者的ATR激酶的方法，其包含向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求70所述的医药组合物。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202321256A (zh) * 2021-07-27 2023-06-01 大陸商上海輝啟生物醫藥科技有限公司 ８－氧－３－氮雜雙環［３．２．１］辛烷類化合物或其鹽及其製備方法和用途
TW202329945A (zh) * 2022-01-18 2023-08-01 大陸商江蘇亞堯生物科技有限公司 吡唑並嘧啶化合物及其組合物、製備方法和用途
TW202344251A (zh) * 2022-01-19 2023-11-16 香港商德琪研發有限公司 Ａｔｒ抑制劑和其用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102089308A (zh) * 2008-07-07 2011-06-08 艾科睿控股公司 Pi3k亚型选择性抑制剂
IL281212B2 (en) * 2018-09-07 2023-12-01 Merck Patent Gmbh The history of 5-morpholine-4-yl-pyrazolo[[4,3-Bpyridine and their use
CN113454080A (zh) * 2018-10-30 2021-09-28 修复治疗公司 化合物、药物组合物和制备化合物的方法以及其使用方法
CN112142744A (zh) * 2019-06-28 2020-12-29 上海瑛派药业有限公司 取代的稠合杂芳双环化合物作为激酶抑制剂及其应用
BR112022008000A2 (pt) * 2019-11-21 2022-07-12 Jiangsu Hengrui Medicine Co Derivado de pirazol-heteroarila, método de preparação para o mesmo e uso médico do mesmo
CN112851668A (zh) * 2019-11-27 2021-05-28 贝达药业股份有限公司 Atr抑制剂及其在医药上的应用

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