KR20230049668A - Atr 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20230049668A
KR20230049668A KR1020237007728A KR20237007728A KR20230049668A KR 20230049668 A KR20230049668 A KR 20230049668A KR 1020237007728 A KR1020237007728 A KR 1020237007728A KR 20237007728 A KR20237007728 A KR 20237007728A KR 20230049668 A KR20230049668 A KR 20230049668A
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보 샨
빙 호우
후이 유웬
펭 첸
종양 시
젱송 구
핑 첸
젠웨이 카이
자이 메이
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안텐진 디스커버리 리미티드
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Abstract

본 개시내용은 ATR 키나제의 억제제로서 유용한 신규 화합물, 및 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이들 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여에 의한 치료 방법에 관한 것이다.

Description

ATR 억제제 및 이의 용도
본 개시내용은 일반적으로 ATR 억제제로서 유용한 신규 화합물, 및 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이들 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여에 의한 치료 방법에 관한 것이다.
ATR(FRAP 관련 단백질 1, FRP1, MEC1, SCKL, SECKL1로도 알려짐) 단백질 키나제는 게놈 및 이의 안정성의 복구 및 유지에 관여하는 PI3-키나제 유사 키나제(PIKK: PI3-Kinase like kinase) 패밀리 단백질의 구성원이다. 이것은 복제 세포의 생존 능력에 필수적이며, 복제 기점의 발화(firing)를 조절하고, 손상된 복제 분기점을 복구하기 위해 S기 동안 활성화된다. 따라서, ATR 억제제는 암 치료에 효율적인 방법이 될 가능성이 있다.
ATR 억제제에 대한 진전이 있었지만, ATR에 대한 억제 활성을 갖는 개선된 제약 물질을 개발하기 위한 관련 기술 분야의 강력한 요구가 여전히 존재한다.
개시내용의 요약
본 개시내용은 ATR 단백질 키나제를 억제할 수 있는, 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체 및 프로드러그를 포함하는 화합물을 제공한다. 또한, 암과 같은 다양한 질병 또는 병태의 치료를 위한 이러한 화합물의 사용 방법도 제공된다.
한 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I')을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
여기서,
Z1은 C 또는 N이고;
Z2는 C 또는 N이고;
Z3은 CRd, N, O, S, S(O) 또는 S(O)2이고;
Z4는 CH 또는 N이고;
V는 직접 결합, 또는 하나 이상의 Re 또는 -N(Ra)-로 선택적으로 치환된 알킬이고;
고리 A는 부재하거나, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 아릴, 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
R1은 각각의 경우에 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 알킬, 할로알킬, 하이드록실알킬, -C(O)N(Ra)2, -C(O)ORa, -S(O)2(Rb), -S(O)(NH)(Rb) 및 -P(O)(Rb)2로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
고리 B는 5원 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
R2는 각각의 경우에 할로겐, 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬이고;
R3은
Figure pct00002
이고;
Ra 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬이고;
Rb는 알킬, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 아릴, 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환되고;
Rc는 하이드록실, 할로겐, 시아노, 아미노, 알킬, 알콕실 및 할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Re는 하이드록실, 할로겐 또는 알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00003
여기서,
Z1은 C 또는 N이고;
Z2는 C 또는 N이고;
Z3은 CH, N 또는 S이고;
Z4는 CH 또는 N이고;
V는 직접 결합 또는 -N(Ra)-이고;
고리 A는 부재하거나, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 아릴, 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
R1은 수소, 할로겐, 알킬, -S(O)2(Rb), 또는 -S(O)(NH)(Rb)이고;
고리 B는 5원 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
R2는 할로겐, 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬이고;
R3은
Figure pct00004
이고;
Ra는 수소 또는 알킬이고;
Rb는 알킬, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 아릴, 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환되고;
Rc는 하이드록실, 할로겐, 시아노, 아미노, 알킬, 알콕실 및 할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00012
Figure pct00013
.
다른 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 개시내용은 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 본 개시내용의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 개시내용은 암의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 본 개시내용의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 개시내용은 암 치료에 사용하기 위한, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 본 개시내용의 약제학적 조성물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 개시내용은 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 본 개시내용의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 ATR 키나제를 억제하는 방법을 제공한다.
개시내용의 상세한 설명
이제 본 개시내용의 특정 실시양태를 상세히 참조할 것이며, 이의 예는 첨부된 구조 및 화학식에 예시되어 있다. 본 개시내용은 열거된 실시양태와 함께 설명될 것이지만, 이들은 본 개시내용을 이들 실시양태로 제한하려는 의도가 아님을 이해할 것이다. 반대로, 본 개시내용은 청구범위에 의해 정의되는 본 개시내용의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 수정 및 등가물을 포함하도록 의도된다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 본 개시내용의 실시에 사용될 수 있는, 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 많은 방법 및 재료를 인식할 것이다. 본 개시내용은 기술된 방법 및 재료로 결코 제한되지 않는다. 정의된 용어, 용어 사용, 설명된 기술 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 포함된 참고문헌 및 유사한 물질 중 하나 이상이 본 출원과 상이하거나 모순되는 경우, 본 개시내용이 우선 적용된다. 본 개시내용에 인용된 모든 참고문헌, 특허, 특허 출원은 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함된다.
명료함을 위해, 별도의 실시양태의 맥락에서 설명되는 본 개시내용의 특정 특징은 또한 단일 실시양태에서 조합되어 제공될 수 있음이 이해된다. 역으로, 간결함을 위해, 단일 실시양태의 맥락에서 설명되는 본 개시내용의 다양한 특징은 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위 조합으로 제공될 수 있다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명백하게 다르게 지시하지 않는다면 이의 복수 형태를 포함한다는 점에 유의하여야 한다. 따라서, 예를 들어 "화합물"에 대한 언급은 복수의 화합물을 포함한다.
정의
특정 작용기 및 화학 용어의 정의가 아래에서 자세히 설명된다. 본 개시내용의 목적을 위해, 화학 원소는 문헌 [Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., 내부 표지]에 따라 식별되며, 특정 작용기는 일반적으로 본 명세서에서 설명되는 바와 같이 정의된다. 또한, 유기 화학의 일반 원리 및 특정 기능적 모이어티 및 반응성은 문헌 [Organic Chemistry, Thomas Sorrell, 2nd Edition, University Science Books, Sausalito, 2006; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 6th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2007; Larock, Comprehensive Organic Transformations, 3rd Edition, VCH Publishers, Inc., New York, 2018; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 4th Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 2004]에 기재되어 있고, 상기 문헌 각각의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 포함된다.
일반적으로, 본 명세서에서 사용되는 명명법 및 본 명세서에서 설명되는 유기 화학, 의약 화학 및 약리학에서의 실험실 절차는 잘 알려져 있고 관련 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 것들이다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 일반적으로 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
묘사된 구조와 해당 구조에 주어진 명칭 사이에 불일치가 존재하는 경우, 묘사된 구조에 더 많은 가중치가 부여된다는 점에 유의하여야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학이 예를 들어 굵은 선 또는 파선으로 표시되지 않은 경우, 구조 또는 구조의 일부는 그것의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본 개시내용의 다양한 위치에서, 연결 치환체가 기재되어 있다. 구조에 분명히 연결 기가 필요한 경우, 해당 기에 대해 나열된 마커쉬(Markush) 가변 치환기(variable)는 연결 기인 것으로 이해된다. 예를 들어, 구조에 연결 기가 필요하고 해당 가변 치환기에 대한 마커쉬 기 정의가 "알킬"을 나열하는 경우, "알킬"은 연결 알킬렌 기를 나타내는 것으로 이해된다.
치환체에 대한 결합이 고리 내의 두 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 나타나면, 그러한 치환체는 고리의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환체가 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합되는 원자를 나타내지 않으면서 치환체가 나열되는 경우, 그러한 치환체는 그러한 화학식의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환체 및/또는 가변 치환기의 조합이 허용되지만, 그것은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에만 가능하다.
임의의 가변 치환기(예를 들어, Ri)가 화합물의 임의의 구성 요소 또는 화학식에서 두 번 이상 발생하는 경우, 각각의 발생에 대한 이의 정의는 다른 모든 발생에서의 이의 정의와는 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 기가 0-2개의 Ri 모이어티로 치환된 것으로 나타나면, 그 기는 선택적으로 최대 2개의 Ri 모이어티로 치환될 수 있고, Ri는 각각의 경우에 Ri의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환체 및/또는 가변 치환기의 조합이 허용되지만, 그것은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에만 가능하다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "Ci-j"는 탄소 원자 수의 범위를 나타내며, 여기서 i 및 j는 정수이고, 탄소 원자 수의 범위는 끝점(즉, i 및 j) 및 그 사이의 각각의 정수를 포함하고, 여기서 j는 i보다 크다. 예를 들어, C1-6은 탄소 원자 1개, 탄소 원자 2개, 탄소 원자 3개, 탄소 원자 4개, 탄소 원자 5개 및 탄소 원자 6개를 포함하는, 1 내지 6개의 탄소 원자 범위를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 용어 " C1-12"는 1 내지 12개, 특히 1 내지 10개, 특히 1 내지 8개, 특히 1 내지 6개, 특히 1 내지 5개, 특히 1 내지 4개, 특히 1 내지 3개 또는 특히 1 내지 2개의 탄소 원자를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알킬"이라는 용어는 또 다른 용어의 일부이든지 또는 독립적으로 사용되든지 간에 포화 선형 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이는 아래에서 설명되는 하나 이상의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환될 수 있다. 용어 "Ci-j 알킬"은 i 내지 j개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미한다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 9개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자, 1 내지 7개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자, 1 내지 3개의 탄소 원자, 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 함유한다. "C1-10 알킬"의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "C1-6 알킬"의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸, 3,3-디메틸-2-부틸 등이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알콕실"이라는 용어는 또 다른 용어의 일부이든지 또는 독립적으로 사용되든지 간에 산소 원자를 통해 모 분자에 부착된, 이전에 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 용어 "Ci-j 알콕시"는 알콕시 기의 알킬 모이어티가 i 내지 j개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 알콕시 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 알콕시 기는 1 내지 9개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 알콕시기는 1 내지 8개의 탄소 원자, 1 내지 7개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자, 1 내지 3개의 탄소 원자, 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 함유한다. "C1-6 알콕실"의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예를 들어 n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시, 네오펜톡시, n-헥속시 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아미노"는 -NH2를 의미한다. 아미노 기는 또한 알킬, 아릴, 카르보닐 또는 다른 아미노 기와 같은 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴"은 또 다른 용어의 일부이든지 또는 독립적으로 사용되든지 간에 총 5 내지 20개의 고리 구성원을 갖는 모노사이클릭 및 폴리사이클릭 고리 시스템을 지칭하며, 여기서 시스템의 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 시스템의 각각의 고리에는 3 내지 12개의 고리 구성원이 포함된다. "아릴"의 예는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "아릴"의 범위 내에는 방향족 고리가 하나 이상의 추가의 고리에 융합된 기가 포함된다. 폴리사이클릭 고리 시스템의 경우, 고리 중 단지 하나만이 방향족(예를 들어, 2,3-디하이드로인돌)일 필요가 있지만, 모든 고리가 방향족(예를 들어, 퀴놀린)일 수 있다. 또한, 두 번째 고리는 융합되거나 가교될 수 있다. 폴리사이클릭 아릴의 예는 벤조푸라닐, 인다닐, 프탈이미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로나프틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 아릴 기는 하나 이상의 고리 위치에서 상기 설명된 바와 같은 치환체로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 또 다른 용어의 일부이든지 또는 독립적으로 사용되든지 간에 1가의 비방향족 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 및 모든 고리 원자가 탄소이고 적어도 3개의 고리 형성 탄소 원자를 함유하는 폴리사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 12개의 고리 형성 탄소 원자, 3 내지 10개의 고리 형성 탄소 원자, 3 내지 9개의 고리 형성 탄소 원자, 3 내지 8개의 고리 형성 탄소 원자, 3 내지 7개의 고리 형성 탄소 원자, 3 내지 6개의 고리 형성 탄소 원자, 3 내지 5개의 고리 형성 탄소 원자, 4 내지 12개의 고리 형성 탄소 원자, 4 내지 10개의 고리 형성 탄소 원자, 4 내지 9개의 고리 형성 탄소 원자, 4 내지 8개의 고리 형성 탄소 원자, 4 내지 7개의 고리 형성 탄소 원자, 4 내지 6개의 고리 형성 탄소 원자, 4 내지 5개의 고리 형성 탄소 원자를 함유할 수 있다. 사이클로알킬 기는 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있다. 사이클로알킬 기는 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 포화 사이클릭 알킬 기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 이의 고리 시스템에 적어도 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함하는 부분적으로 불포화된 사이클릭 알킬 기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있다. 모노사이클릭 사이클로알킬 기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실 및 사이클로도데실을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 폴리사이클릭 사이클로알킬 기의 예는 아다만틸, 노르보르닐, 플루오레닐, 스피로-펜타디에닐, 스피로[3.6]-데카닐, 비사이클로[1,1,1]펜테닐, 비사이클로[2,2,1]헵테닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "시아노"는 -CN을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로겐"은 불소(또는 플루오로), 염소(또는 클로로), 브롬(또는 브로모) 및 요오드(또는 요오도)로부터 선택되는 원자를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 할로알킬의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소, 황 또는 인을 지칭하고, 임의의 산화된 형태의 질소 또는 황, 및 임의의 4차화된 형태의 염기성 질소(N-옥사이드 포함)를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 또 다른 용어의 일부이든지 또는 독립적으로 사용되든지 간에 탄소 원자 외에 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 아릴 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 모노사이클릭일 수 있다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 푸리닐, 나프티리디닐, 벤조푸라닐 및 프테리디닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 또한, 헤테로아릴 기는 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 지환족 또는 헤테로사이클릴 고리에 융합된 폴리사이클릭식 기를 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로방향족 고리 상에 있다. 폴리사이클릭 헤테로아릴의 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 신놀리닐,프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴"은 하나 이상의 고리 원자가 산소, 황, 질소, 인 등으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자이고 나머지 고리 원자는 탄소인 포화 또는 부분 불포화 카르보사이클릴 기를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 독립적으로 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 포화 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 이의 고리 시스템에 하나 이상의 이중 결합을 갖는 부분 불포화 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 임의의 산화된 형태의 탄소, 질소 또는 황, 및 임의의 4차화된 형태의 염기성 질소를 함유할 수 있다. 또한, "헤테로사이클릴"은 헤테로사이클릴 라디칼이 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화(즉, 방향족) 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리에 융합되는 것인 라디칼을 포함한다. 헤테로사이클릴 라디칼은 가능한 경우 탄소 연결 또는 질소 연결될일 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 탄소 연결된다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 질소 연결된다. 예를 들어, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일(질소 연결) 또는 피롤-3-일(탄소 연결)일 수 있다. 또한, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일(질소 연결) 또는 이미다졸-3-일(탄소 연결)일 수 있다.
일부 실시양태에서, 용어 "3원 내지 12원 헤테로사이클릴"은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는, 3원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 또한, 융합, 스피로 및 가교 고리 시스템도 상기 정의의 범위에 포함된다. 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 예는 옥세타닐, 1,1-디옥소티에타닐피롤리딜, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피페리딜, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피리도닐, 피리미도닐, 피라지노닐, 피리미도닐, 피리다조닐, 피롤리디닐, 트리아지노닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 융합된 헤테로사이클릴의 예는 페닐 융합 고리 또는 피리디닐 융합 고리, 예를 들어 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리지닐, 퀴나졸리닐, 아자인돌리지닐, 프테리디닐, 크로메닐, 이소크로메닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 퓨리닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 카르바졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페난트리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, [1,2,3]트리아졸로[4,3-a]피리디닐 기 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 스피로 헤테로사이클릴의 예는 스피로피라닐, 스피로옥사지닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 가교된 헤테로사이클릴의 예는 모르파닐, 헥사메틸렌테트라미닐, 3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산, 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄, 1-아자-비사이클로[2.2.2]옥탄, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "하이드록실"은 -OH를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "부분 불포화"라는 용어는 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 라디칼을 의미한다. 용어 "부분 불포화"는 다중 불포화 부위를 갖는 고리를 포함하도록 의도되지만, 방향족(즉, 완전 불포화) 모이어티를 포함하도록 의도되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치환된"은 "선택적으로"라는 용어가 선행되든 아니든, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체로 대체됨을 의미한다. "치환" 또는 "치환된"은 그러한 치환이 치환된 원자의 허용된 원자가에 따른다는 암시적 단서를 포함하고, 치환은 예를 들어 재배열, 고리화, 제거 등과 같은 변형을 자발적으로 겪지 않는 안정하거나 화학적으로 실현 가능한 화합물을 생성한다는 것이 이해될 것이다. 달리 명시되지 않는 한, "선택적으로 치환된" 기는 기의 각각의 치환 가능한 위치에 적합한 치환체를 가질 수 있으며, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 특정된 군으로부터 선택되는 하나 초과의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 치환체는 적절하다면 그 자체로 치환될 수 있다는 것이 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. "치환되지 않은"으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 본 명세서에서 화학적 모이어티에 대한 언급은 치환된 변형체를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, "아릴" 기 또는 모이어티에 대한 언급은 치환 및 비치환 변형체를 명시적으로 모두 포함한다.
화합물
본 개시내용은 화학식 (I)의 신규 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 상기 화합물의 제조를 위한 합성 방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 개시된 화합물의 다양한 용도를 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I')을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure pct00014
여기서,
Z1은 C 또는 N이고;
Z2는 C 또는 N이고;
Z3은 CRd, N, O, S, S(O) 또는 S(O)2이고;
Z4는 CH 또는 N이고;
V는 직접 결합, 또는 하나 이상의 Re 또는 -N(Ra)-로 선택적으로 치환된 알킬이고;
고리 A는 부재하거나, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 아릴, 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
R1은 각각의 경우에 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 알킬, 할로알킬, 하이드록실알킬, -C(O)N(Ra)2, -C(O)ORa, -S(O)2(Rb), -S(O)(NH)(Rb) 및 -P(O)(Rb)2로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
고리 B는 5원 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
R2는 각각의 경우에 할로겐, 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬이고;
R3은
Figure pct00015
이고;
Ra 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬이고;
Rb는 알킬, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 아릴, 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환되고;
Rc는 하이드록실, 할로겐, 시아노, 아미노, 알킬, 알콕실 및 할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Re는 하이드록실, 할로겐 또는 알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00016
여기서,
Z1은 C 또는 N이고;
Z2는 C 또는 N이고;
Z3은 CH, N 또는 S이고;
Z4는 CH 또는 N이고;
V는 직접 결합 또는 -N(Ra)-이고;
고리 A는 부재하거나, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 아릴, 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
R1은 수소, 할로겐, 알킬, -S(O)2(Rb), 또는 -S(O)(NH)(Rb)이고;
고리 B는 5원 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
R2는 할로겐, 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬이고;
R3은
Figure pct00017
이고;
Ra는 수소 또는 알킬이고;
Rb는 알킬, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 아릴, 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환되고;
Rc는 하이드록실, 할로겐, 시아노, 아미노, 알킬, 알콕실 및 할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, Z1은 C이다.
일부 실시양태에서, Z1은 N이다.
일부 실시양태에서, Z2는 C이다.
일부 실시양태에서, Z2는 N이다.
일부 실시양태에서, Z1은 C이고, Z2는 N이다.
일부 실시양태에서, Z1은 N이고, Z2는 C이다.
일부 실시양태에서, Z1은 C이고, Z2는 C이다.
일부 실시양태에서, Z3은 CRd이다. 특정 실시양태에서, Rd는 수소이다. 특정 실시양태에서, Rd는 알킬이다. 특정 실시양태에서, Rd는 C1-6 알킬, C1-5 알킬, C1-4 알킬 또는 C1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, Rd는 메틸이다.
일부 실시양태에서, Z3은 CH이다.
일부 실시양태에서, Z3은 N이다.
일부 실시양태에서, Z3은 S이다.
일부 실시양태에서, Z3은 O이다.
일부 실시양태에서, Z3은 S(O)이다.
일부 실시양태에서, Z 3은 S(O)2이다.
일부 실시양태에서, Z1은 C이고, Z2는 N이고, Z3은 CH 또는 N이다.
일부 실시양태에서, Z1은 N이고, Z2는 C이고, Z3은 CH, C(CH3) 또는 N이다.
일부 실시양태에서, Z1은 C이고, Z2는 C이고, Z3은 O, S, S(O) 또는 S(O)2이다.
일부 실시양태에서, Z4는 C이다.
일부 실시양태에서, Z4는 N이다.
일부 실시양태에서, V는 직접 결합이다.
일부 실시양태에서, V는 하나 이상의 Re로 선택적으로 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, V는 C1-6 알킬, C1-5 알킬, C1-4 알킬 또는 C1-3 알킬이다.
일부 실시양태에서, V는 -N(Ra)-이다.
특정 실시양태에서, Ra는 수소이다.
특정 실시양태에서, Ra는 알킬이다. 일부 실시양태에서, Ra는 C1-6 알킬, C1-5 알킬, C1-4 알킬 또는 C1-3 알킬이다. 일부 실시양태에서, Ra는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 존재하지 않는다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 3원 내지 6원 사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 사이클로프로필이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00018
이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 5원 내지 6원 헤테로사이클릴이다.
특정 실시양태에서, 고리 A는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로사이클릴이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 적어도 2개의 질소 원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로사이클릴이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 2개의 질소 원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로사이클릴이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐 또는 1,2-티아지난 1,1-디옥사이드이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 5원 내지 6원 아릴이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 페닐이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, 고리 A는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, 고리 A는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 적어도 2개의 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 적어도 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 적어도 하나의 질소 원자, 및 O, N 또는 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자(들)를 함유하는 5원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 2개의 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 트리아졸릴이다.
특정 실시양태에서, 고리 A는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 적어도 하나의 질소 원자, 및 O, N 또는 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자(들)를 함유하는 6원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 1개의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 피리딜이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
Figure pct00019
일부 실시양태에서, R1은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 시아노이다.
일부 실시양태에서, R1은 할로겐이다. 특정 실시양태에서, R1은 플루오로이다.
일부 실시양태에서, R1은 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 C1-6 알킬, C1-5 알킬, C1-4 알킬 또는 C1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 메틸이다.
일부 실시양태에서, R1은 할로알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 C1-6 할로알킬, C1-5 할로알킬, C1-4 할로알킬 또는 C1-3 할로알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 트리플루오로메틸이다.
일부 실시양태에서, R1은 하이드록실알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 C1-6 히드록실알킬, C1-5 하이드록실알킬, C1-4 하이드록실알킬 또는 C1-3 하이드록실알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 하이드록실메틸이다.
일부 실시양태에서, R1은 -C(O)N(Ra)2 또는 -C(O)ORa이다. 특정 실시양태에서, Ra는 수소이다. 특정 실시양태에서, Ra는 알킬이다. 특정 실시양태에서, Ra는 C1-6 알킬, C1-5 알킬, C1-4 알킬 또는 C1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, Ra는 메틸이다.
일부 실시양태에서, R1은 -S(O)2(Rb), -S(O)(NH)(Rb) 또는 -P(O)(Rb)2이다.
일부 실시양태에서, Rb는 알킬이다. 특정 실시양태에서, Rb는 C1-6 알킬, C1-5 알킬, C1-4 알킬 또는 C1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, Rb는 메틸이다.
일부 실시양태에서, n은 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 3원 내지 6원 사이클로알킬이고, R1은 시아노, 하이드록실, 하이드록실알킬, -C(O)N(Ra)2, -C(O)ORa, -S(O)2(Rb), 또는 -S(O)(NH)(Rb)이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 5원 내지 6원 헤테로사이클릴이고, R1은 시아노, 알킬, -S(O)2(Rb), 또는 -S(O)(NH)(Rb)이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 5원 내지 6원 아릴이고, R1은 시아노, -S(O)2(Rb), 또는 -S(O)(NH)(Rb)이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고, R1은 시아노, 할로겐, 하이드록실, 알킬 또는 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 피라졸릴, 피리딜 또는 트리아졸릴이고, R1은 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피페라지닐 또는 페닐이고, R1은 시아노, 하이드록실, 하이드록실알킬, -C(O)N(Ra)2, -C(O)ORa, -S(O)2(Rb), 또는 -S(O)(NH)(Rb)이고, Rb는 알킬, 예를 들어 C1-6 알킬, C1-5 알킬, C1-4 알킬 또는 C1-3 알킬이다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, 고리 B는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, 고리 B는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 적어도 2개의 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 적어도 하나의 질소 원자, 및 O, N 또는 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자(들)를 함유하는 5원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 1개의 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 2개의 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 피라졸릴 또는 피롤릴이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 트리아졸릴이다.
특정 실시양태에서, 고리 B는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 적어도 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 적어도 하나의 질소 원자, 및 O, N 또는 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 1개의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 피리딜이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, R2는 클로로이다.
일부 실시양태에서, R2는 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-6 알킬, C1-5 알킬, C1-4 알킬 또는 C1-3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-3 할로알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 트리플루오로메틸이다.
일부 실시양태에서, R2는 사이클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 3원 내지 6원 사이클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 사이클로프로필이다.
일부 실시양태에서, m은 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00020
는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
Figure pct00021
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00022
이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00023
이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
.
여기서, V, 고리 A, 고리 B, R1, R2, R3, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II) 내지 (XII)의 화합물에서,
V는 직접 결합 또는 C1-3 알킬이고;
고리 A는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피페라지닐, 페닐, 피라졸릴, 피리디닐 또는 트리아졸릴로부터 선택되고;
R1은 수소, 플루오로, 시아노, 메틸, -S(O)2(Rb), -S(O)(NH)(Rb) 또는 -P(O)(Rb)2로부터 선택되고;
고리 B는 피라졸릴, 피롤릴 또는 피리딜이고;
R2는 클로로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 또는 3원 내지 6원 사이클로알킬이고;
R3은
Figure pct00028
이고;
Rb는 C1-3 알킬이고;
Rd는 수소, 클로로 또는 C1-3 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00032
Figure pct00033
.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
(R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린,
(R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린,
(R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린,
(R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피롤-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린,
(R)-3-메틸-4-(7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-3-(1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린,
(R)-4-(7-(2-플루오로피리딘-3-일)-3-(1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린,
(R)-이미노(메틸)(1-(5-((R)-3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)사이클로프로필)-λ6-설파논,
(S)-이미노(메틸)(1-(5-((R)-3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)사이클로프로필)-λ6-설파논,
(R)-3-메틸-4-(7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-3-(1H-피롤-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린,
(R)-3-메틸-4-(7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-3-(1H-피롤-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린,
(R)-4-(3,7-디(1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린,
(R)-3-메틸-4-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린,
(R)-3-메틸-4-(7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-3-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린,
(R)-4-(3-(3-클로로-1H-피라졸-5-일)-7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린,
(R)-3-메틸-4-(3-(4-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린,
(3R)-3-메틸-4-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]모르폴린,
(R)-3-메틸-4-(7-(4-(메틸설포닐)페닐)-3-(1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린,
(R)-3-메틸-4-(7-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-3-(1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린,
(R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린,
(R)-4-(3-(3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)-7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린,
(R)-N-메틸-N-(5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)메탄설폰아미드,
(R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린,
(R)-3-메틸-4-(8-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린,
(R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린,
(R)-3-메틸-4-(4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-8-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-a]피리미딘-2-일)모르폴린,
(R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-a]피리미딘-2-일)모르폴린,
(R)-4-(4-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-a]피리미딘-2-일)-3-메틸모르폴린,
(R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린,
(R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)피롤로[1,2-a]피리미딘-2-일)모르폴린,
(R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린,
(R)-3-메틸-4-(4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린,
(R)-3-메틸-4-(7-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(1-(메틸 설포닐)사이클로프로필)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린,
(1R,5S)-3-(4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄,
(3R)-4-[4-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린,
(R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린,
(3R)-4-(4-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-7-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린,
(R)-3-메틸-4-(5-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린,
(R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린,
(R)-4-(7-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린,
(3R)-4-[4-(디에틸포스포릴)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린,
(R)-2-메틸-2-(2-(3-메틸모르폴리노)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-4-일)프로판니트릴,
(3R)-4-[4-(2-메탄설포닐프로판-2-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린,
(R)-3-메틸-4-(7-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(2-(메틸 설포닐)프로판-2-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린,
(R)-디메틸(2-(7-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸모르폴리노)이미다조[1,5-b]피리다진-4-일)프로판-2-일)포스핀 옥사이드,
(R)-1-(2-(3-메틸모르폴리노)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-4-일)사이클로프로판-1-카르보니트릴,
(3R)-4-[4-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-메틸-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린,
(3R)-4-[4-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-메틸-7-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린,
(R)-3-메틸-4-(5-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린,
(R)-4-(7-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린,
(R)-3-메틸-4-(7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린,
(R)-3-메틸-4-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린,
(R)-1-(5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로프로판-1-카르보니트릴,
(R)-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로프로판-1-카르보니트릴,
(R)-2-메틸-2-(5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)프로판니트릴,
(R)-2-메틸-2-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)프로판니트릴,
(R)-3-메틸-4-(7-(2-(메틸설포닐)프로판-2-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린,
(R)-3-메틸-4-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(2-(메틸설포닐)프로판-2-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린,
(R)-1-(5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로펜탄-1-카르보니트릴,
(R)-1-(5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로헥산-1-카르보니트릴,
(R)-1-(2-(3-메틸모르폴리노)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-4-일)사이클로펜탄-1-카르보니트릴,
(R)-1-(2-(3-메틸모르폴리노)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-4-일)사이클로헥산-1-카르보니트릴,
(3R)-4-[5-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린,
(R)-4-(5-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린,
(R)-1-(7-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸모르폴리노)이미다조[1,5-b]피리다진-4-일)사이클로프로판-1-카르보니트릴,
(R)-2-메틸-2-(7-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸모르폴리노)이미다조[1,5-b]피리다진-4-일)프로판니트릴,
(R)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이속사졸로[4,5-b]피리딘,
(R)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘,
(R)-7-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이속사졸로[4,5-b]피리딘,
(R)-7-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘,
(R)-7-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘,
(R)-7-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이속사졸로[4,5-b]피리딘,
(R)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)-7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)이속사졸로[4,5-b]피리딘,
(R)-1-(5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로프로판-1-카르보니트릴,
(R)-5-(3-메틸모르폴리노)-7-(2-(메틸설포닐)프로판-2-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘,
(R)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)-7-(2-(메틸설포닐)프로판-2-일)이속사졸로[4,5-b]피리딘,
이미노(메틸)(1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이속사졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로프로필)-λ6-설파논,
이미노(메틸)(2-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이속사졸로[4,5-b]피리딘-7-일)프로판-2-일)-λ6-설파논,
7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘 1-옥사이드,
7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘 1-옥사이드,
7-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘 1-옥사이드,
7-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘 1-옥사이드,
7-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘 1-옥사이드,
7-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘 1-옥사이드,
3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)-7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)이소티아졸로[4,5-b]피리딘 1-옥사이드,
1-(5-((R)-3-메틸모르폴리노)-1-옥시도-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로프로판-1-카르보니트릴,
이미노(메틸)(1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)-1-옥시도이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로프로필)-λ6-설파논,
(R)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘 1,1-디옥사이드,
(R)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘 1,1-디옥사이드,
(R)-7-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘 1,1-디옥사이드,
(R)-7-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘 1,1-디옥사이드,
(R)-7-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘 1,1-디옥사이드,
(R)-7-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘 1,1-디옥사이드,
(R)-5-(3-메틸모르폴리노)-7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘 1,1-디옥사이드,
(R)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)-7-(2-(메틸설포닐)프로판-2-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘 1,1-디옥사이드,
이미노(메틸)(2-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)-1,1-디옥시도이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)프로판-2-일)-λ6-설파논,
4-(5-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린,
4-(5-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린,
(R)-2-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)프로판-2-올,
(R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린,
(R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린,
(R)-4-(7-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린,
(R)-4-(7-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린,
(R)-4-(7-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린,
(R)-4-(7-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린,
(R)-2-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)프로판-2-올,
(R)-4-(7-(사이클로프로필설포닐)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린,
(R)-2-(5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)-1,2-티아지난 1,1-디옥사이드,
(R)-N-(3-클로로-1H-피라졸-5-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-6-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)피리미딘-2-아민,
(1R,5S)-3-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄,
(1R,5S)-3-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄,
(R)-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로펜탄-1-카르보니트릴,
(R)-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로헥산-1-카르보니트릴,
(R)-4-(5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르보니트릴,
(R)-4-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르보니트릴,
(R)-4-(7-(사이클로프로필설포닐)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린,
(R)-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로헥산-1-올,
(R)-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로펜탄-1-카르복사미드,
(R)-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로헥산-1-카르복사미드,
(R)-1-(5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로헥산-1-카르복사미드,
(R)-1-(5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로펜탄-1-카르복사미드,
(R)-1-(5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로헥산-1-올,
메틸 (R)-1-(5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로펜탄-1-카르복실레이트,
(R)-3-메틸-4-(3-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린,
이미노(메틸)(1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로프로필)-λ6-설파논,
(R)-3-메틸-4-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(2-(메틸설포닐)페닐)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린,
(R)-3-메틸-4-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린,
(R)-2-메틸-2-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)프로판-1-올,
(R)-(1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로프로필)메탄올,
(R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린,
(R)-2-메틸-2-(5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)프로판-1-올,
(R)-4-(3-(1H-피라졸-5-일)-7-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린,
(R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린,
(R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린,
(R)-4-(7-클로로-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린,
(R)-(4-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올,
(R)-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로펜탄-1-올,
(R)-4-(7-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린,
(R)-디메틸(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)포스핀 옥사이드,
(R)-4-(5-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린.
본 개시내용의 예시적인 화합물은 하기 표 1에 제시되어 있다.
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
본 명세서에서 제공되는 화합물은 일반 화학식의 화합물 및 특정 화합물 둘 모두를 참조하여 설명된다. 또한, 본 개시내용의 화합물은 프로드러그, 연성 약물(soft drug), 활성 대사산물 유도체(활성 대사산물) 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다수의 상이한 형태 또는 유도체로 존재할 수 있으며, 이들은 모두 본 개시내용의 범위 내에 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "프로드러그"는 생리학적 조건 하에서 대사될 때 또는 가용매분해에 의해 전환될 때 목적하는 활성 화합물을 생성하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다. 프로드러그는 활성 화합물의 에스테르, 아미드, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드, 용매화물 또는 수화물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 전형적으로, 프로드러그는 불활성이거나, 활성 화합물보다 덜 활성이지만, 하나 이상의 유리한 취급, 투여 및/또는 대사 특성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 일부 프로드러그는 활성 화합물의 에스테르이고; 대사 과정에서 에스테르 기가 절단되어 활성 약물이 생성된다. 또한, 일부 프로드러그는 효소에 의해 활성화되어 활성 화합물 또는 추가의 화학 반응 시에 활성 화합물을 생성하는 화합물을 생성한다. 프로드러그는 단일 단계에서 프로드러그 형태로부터 활성 형태로 진행될 수 있거나, 자체적으로 활성을 갖거나 비활성일 수 있는 하나 이상의 중간체 형태를 가질 수 있다. 프로드러그의 제조 및 사용은 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; in Prodrugs: Challenges and Rewards, ed. V. Stella, R. Borchardt, M. Hageman, R. Oliyai, H. Maag, J. Tilley, Springer-Verlag New York, 2007]에 논의되어 있고, 이들 문헌은 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "연성 약물"은 약리학적 효과를 나타내지만 불활성 대사산물로 분해되어 활성이 제한된 시간 동안 지속되는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된 문헌 ["Soft drugs: Principles and methods for the design of safe drugs", Nicholas Bodor, Medicinal Research Reviews, Vol. 4, No. 4, 449-469, 1984]을 참조한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대사산물", 예를 들어 활성 대사산물은 상기 설명된 프로드러그와 중복된다. 따라서, 이러한 대사산물은 약리학적 활성 화합물 또는 대상체의 체내에서 대사 과정으로부터 생성되는 유도체인 약리학적 활성 화합물로 추가로 대사되는 화합물이다. 예를 들어, 이러한 대사산물은 투여된 화합물 또는 염 또는 프로드러그의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소에 의한 절단 등으로부터 발생할 수 있다. 이들 중에서, 활성 대사산물은 이러한 약리학적 활성 유도체 화합물이다. 프로드러그의 경우, 프로드러그 화합물은 일반적으로 불활성이거나 대사산물보다 활성이 더 낮다. 활성 대사산물의 경우, 모 화합물은 활성 화합물이거나 불활성 프로드러그일 수 있다.
프로드러그 및 활성 대사산물은 관련 기술 분야에 공지된 통상적인 기술을 사용하여 확인할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Bertolini et al., 1997, J Med Chem 40:2011-2016; Shan et al., J Pharm Sci 86:756-757; Bagshawe, 1995, DrugDev Res 34:220-230; Wermuth, 상기 문헌]을 참조한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제제를 구성하는 다른 성분 및/또는 이것으로 치료되는 대상체와 화학적 및/또는 독성학적으로 상용성임을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 달리 나타내지 않는 한, 특정 화합물의 유리 산 및 염기의 생물학적 유효성을 유지하고 생물학적으로 또는 다른 측면에서 부적합하지 않은 염을 포함한다. 고려되는 약제학적으로 허용되는 염 형태는 모노, 비스, 트리스, 테트라키스 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 염은 투여되는 양 및 농도에서 무독성이다. 이러한 염의 제조는 화합물의 생리학적 효과를 발휘하는 것을 방해하지 않으면서 화합물의 물리적 특성을 변경함으로써 약리학적 사용을 용이하게 할 수 있다. 물리적 특성의 유용한 변경은 경점막 투여를 용이하게 하기 위한 융점의 저하 및 보다 높은 농도의 약물의 투여를 용이하게 하기 위한 용해도의 증가를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염은 설페이트, 클로라이드, 하이드로클로라이드, 푸마레이트, 말레에이트, 포스페이트, 설파메이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실설파메이트 및 퀴네이트를 함유하는 것과 같은 산 부가염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 염산, 말레산, 황산, 인산, 설팜산, 아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말론산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥실설팜산, 푸마르산 및 퀸산과 같은 산으로부터 얻어질 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은 또한 카르복실산 또는 페놀과 같은 산성 작용기가 존재할 때, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에탄올아민, t-부틸아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 암모늄, 알킬아민 및 아연을 함유하는 것과 같은 염기 부가염을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 19thed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995; "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002]을 참조한다. 이러한 염은 적절한 상응하는 염기를 사용하여 제조할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은 표준 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 유리 염기 형태의 화합물은 적절한 산을 함유하는 수성 또는 수성 알코올 용액과 같은 적절한 용매에 용해된 다음, 용액을 증발시켜 분리될 수 있다. 따라서, 특정 화합물이 염기인 경우, 목적하는 약제학적으로 허용되는 염은 관련 기술 분야에서 이용 가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예를 들어 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예를 들어 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예를 들어 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예를 들어 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예를 들어 p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산 등과 같은 산으로 유리 염기를 처리함으로써 제조될 수 있다.
이와 유사하게, 특정 화합물이 산인 경우, 목적하는 약제학적으로 허용되는 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예를 들어 아민(1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 하이드록사이드 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드 등으로 처리하여 제조할 수 있다. 적합한 염의 예시적인 예는 아미노산, L-글리신, L-라이신 및 L-아르기닌, 암모니아, 1차, 2차 및 3차 아민, 및 사이클릭 아민, 예를 들어 하이드록시에틸피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 피페라진으로부터 유도된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염을 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 비용매화 형태, 용매화 형태(예를 들어, 수화된 형태) 및 고체 형태(예를 들어, 결정 또는 다형체 형태)로 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 하고, 본 개시내용은 이러한 모든 형태를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "용매화물" 또는 "용매화된 형태"는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 첨가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정성 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 포획하여 용매화물을 형성하는 경향이 있다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 물이 이의 분자 상태를 H2O로 유지하는 한 분자의 물질과 하나 이상의 물 분자의 조합에 의해 형성된다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "결정 형태", "결정질 형태", "다형체 형태" 및 "다형체"라는 용어는 교환 가능하게 사용될 수 있으며, 모두 동일한 원소 조성을 갖는 상이한 결정 포장 배열로 화합물(또는 이의 염 또는 용매화물)이 결정화될 수 있는 결정 구조를 의미한다. 상이한 결정 형태는 일반적으로 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형태, 광학적 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 보관 온도 및 기타 요인으로 인해 하나의 결정 형태가 우세할 수 있다. 화합물의 결정 다형체는 상이한 조건에서 결정화하여 제조할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 치환체 선택에 따라 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 다양한 입체이성질체 형태, 예를 들어 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에서 제공되는 화합물은 비대칭 탄소 중심을 가질 수 있고, 따라서 본 명세서에서 제공되는 화합물은 탄소 비대칭 중심에서 (R) 또는 (S) 입체 배열을 가질 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체의 형태일 수 있거나, 입체이성질체의 혼합물 형태일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "거울상이성질체"는 서로 중첩될 수 없는 거울상인 화합물의 2개의 입체이성질체를 지칭한다. 용어 "부분입체이성질체"는 서로 거울상이 아닌 한 쌍의 광학 이성질체를 의미한다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들어 융점, 비등 온도, 분광 특성 및 반응성을 갖는다.
특정 거울상이성질체가 바람직한 경우, 이는 일부 실시양태에서 반대 거울상이성질체가 실질적으로 없는 상태로 제공될 수 있고, 또한 "광학적으로 풍부한"으로도 지칭될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "광학적으로 풍부한"은 화합물이 훨씬 더 많은 비율의 하나의 거울상이성질체로 구성됨을 의미한다. 특정 실시양태에서, 화합물은 적어도 약 90 중량%의 바람직한 거울상이성질체로 구성된다. 다른 실시양태에서, 화합물은 적어도 약 95 중량%, 98 중량%, 또는 99 중량%의 바람직한 거울상이성질체로 구성된다. 바람직한 거울상이성질체는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화, 합성을 위한 입체화학적으로 균일한 출발 물질의 사용 또는 입체선택적 합성에 의해 라세미 혼합물로부터 분리될 수 있다. 선택적으로, 유도체화는 입체이성질체의 분리 전에 수행될 수 있다. 입체이성질체 혼합물의 분리는 본 명세서에서 제공되는 화합물의 합성 동안 중간체 단계에서 수행될 수 있거나 또는 최종 라세미 생성물에서 수행될 수 있다. 절대 입체화학은 필요한 경우 공지된 배열의 입체 중심을 함유하는 시약으로 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X-선 결정 분석에 의해 결정될 수 있다. 대안적으로, 절대 입체화학은 진동 원편광 이색성(VCD: Vibrational Circular Dichroism) 분광 분석에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참조한다.
일부 실시양태에서, 부분입체이성질체의 혼합물, 예를 들어 51% 이상의 하나의 부분입체이성질체(예를 들어, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상 또는 90% 이상의 하나의 부분입체이성질체 포함)로 농축된 부분입체이성질체의 혼합물이 제공된다.
일부 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물은 달리 나타내지 않는 한, Z 또는 E 이성질체로서 존재할 수 있는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 본 개시내용은 추가로 화합물을 다른 이성질체가 실질적으로 없는 개별 이성질체로서, 및 대안적으로 다양한 이성질체의 혼합물, 예를 들어 거울상이성질체의 라세미 혼합물로서 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 또한 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 형태는 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(양성자성(prototropic) 호변이성질체로도 알려짐)는 케토-에놀, 아미드-이미드산, 락탐-락팀, 이민-에나민 이성질체화 및 양성자가 헤테로사이클릭 시스템의 2개 이상의 위치를 차지할 수 있는 환상 형태(예를 들어, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H-1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H-이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸)과 같은 양성자의 이동을 통한 상호전환을 포함한다. 원자가 호변이성질체는 일부의 결합 전자의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다. 호변이성질체는 평형을 이루거나, 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 입체적으로 고정될 수 있다. 하나의 특정 호변이성질체 형태로서 명칭 또는 구조에 의해 확인된 본 개시내용의 화합물은 달리 명시되지 않는 한, 다른 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
본 개시내용은 또한 화합물 내의 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 원자의 동위원소는 원자 번호는 같지만 질량 수가 상이한 원자를 포함한다. 예를 들어, 달리 명시되지 않는 한, 본 개시내용의 화합물 내의 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드는 이들의 동위원소, 비제한적인 예를 들어 1H, 2H, 3H, 11C, 12C, 13C, 14C, 14N, 15N, 16O, 17O, 18O, 31P, 32P, 32S, 33S, 34S, 36S, 17F, 18F, 19F, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 124I, 127I 및 131I를 포함하는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 수소는 프로튬, 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 탄소는 12C 및 12C를 포함한다.
화합물의 합성
약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 본 명세서에서 제공되는 화합물의 합성은 실시예의 합성 도식에 예시되어 있다. 본 명세서에서 제공되는 화합물은 임의의 공지된 유기 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있고, 임의의 많은 가능한 합성 경로에 따라 합성될 수 있고, 따라서 이러한 도식은 단지 예시일 뿐이며 본 명세서에서 제공되는 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있는 다른 가능한 방법을 제한하려는 것이 아니다. 또한, 도식의 단계는 더 나은 설명을 위한 것이며, 적절하게 변경할 수 있다. 실시예에서 화합물의 실시양태는 연구 목적 및 잠재적으로 규제 기관에 제출하기 위해 합성되었다.
본 개시내용의 화합물을 제조하기 위한 반응은 적합한 용매에서 수행될 수 있으며, 이는 유기 합성 분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들어 용매의 빙점 내지 용매의 비등 온도의 범위에서 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 하나 초과의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계에 적합한 용매는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 제조는 다양한 화학적 기의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성 및 적절한 보호기의 선택은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은 예를 들어 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999), P. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 2003, 및 Peter G.M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition, Wiley, 2014]에서 찾을 수 있으며, 이들 문헌은 모두 그 전문이 본 명세서에서 참조로 포함된다.
관련 기술 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 반응을 모니터링할 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 핵 자기 공명 분광법(예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법(예를 들어, UV-가시광선), 질량 분석법, 또는 크로마토그래피 방법, 예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 액체 크로마토그래피-질량 분광법(LCMS) 또는 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링될 수 있다. 화합물은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)("Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization" Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6(6), 874-883(그 전문이 본 명세서에 참조로 포함됨)), 및 순상 실리카 크로마토그래피를 포함하는 다양한 방법에 의해 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 정제될 수 있다.
본 개시내용의 공지된 출발 물질은 관련 기술 분야에 공지된 방법을 사용하거나 상기 방법에 따라 합성할 수 있거나, 또는 상업적 공급자로부터 구입할 수 있다. 별도의 언급이 없는 한, 분석 등급 용매 및 상업적으로 입수 가능한 시약을 추가의 정제 없이 사용하였다.
달리 명시되지 않는 한, 본 개시내용의 반응은 모두 질소 또는 아르곤의 양압 하에서 또는 무수 용매에서 건조 튜브를 사용하여 수행되었으며, 반응 플라스크에는 일반적으로 주사기를 통해 기질 및 시약을 도입하기 위한 고무 격막이 장착되었다. 유리 제품은 오븐 건조 및/또는 열 건조되었다.
예시 목적을 위해, 하기 실시예 섹션은 본 개시내용의 화합물 및 주요 중간체를 제조하기 위한 합성 경로를 보여준다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 다른 합성 경로를 사용하여 본 발명의 화합물을 합성할 수 있음을 이해할 것이다. 특정 출발 물질 및 시약이 기술되어 있지만, 다른 출발 물질 및 시약으로 쉽게 대체하여 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 또한, 아래에서 설명되는 방법에 의해 제조된 많은 화합물은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려진 통상적인 화학을 사용하여 본 개시내용에 비추어 추가로 변형될 수 있다.
약제학적 조성물
추가의 측면에서, 본 개시내용의 하나 이상의 분자 또는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용의 하나 이상의 분자 또는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적 조성물"은 대상체에게 투여하기에 적합한 형태로 본 개시내용의 분자 또는 화합물을 함유하는 제제를 지칭한다.
본 명세서에서 "약제학적으로 허용되는 부형제"라는 용어는 일반적으로 안전하고 무독성이며, 생물학적으로 또는 다른 측면에서 부적합하지 않은 약제학적 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하며, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간에 대한 약제학적 용도에도 허용되는 부형제를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 이러한 부형제를 하나 또는 하나 초과로 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 또한 "약제학적으로 허용되는 담체" 및 "약제학적으로 허용되는 희석제"를 포함한다.
사용되는 특정 부형제는 본 개시내용의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 용매는 일반적으로 인간을 포함하는 포유동물에게 투여하기에 안전한 것으로 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 인식되는 용매를 기준으로 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 물과 같은 무독성 수성 용매 및 물에 용해되거나 혼화될 수 있는 기타 무독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, PEG 400, PEG 300) 등 및 이들의 혼합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 적합한 부형제는 포스페이트, 시트레이트 및 기타 유기산과 같은 완충제; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 방부제(예를 들어, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 메틸 또는 프로필 파라벤과 같은 알킬 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 중합체; 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 라이신과 같은 아미노산; 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함하는 모노사카라이드, 디사카라이드 및 기타 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이팅제; 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨과 같은 당류; 나트륨과 같은 염 형성 반대 이온; 금속 착물(예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 TWEEN™, PLURONICS™ 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 비이온성 계면활성제를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 적합한 부형제는 하나 이상의 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 방부제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 향료, 향미제, 및 약물(즉, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물)을 우아하게 제시하거나 약제학적 제품(즉, 의약)의 제조를 보조하는 기타 공지된 첨가제를 포함할 수 있다. 약제학적 활성 성분은 또한 예를 들어 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어 각각 하이드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트)마이크로캡슐에, 콜로이드 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포솜, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐)에 또는 매크로에멀젼에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)]에 개시되어 있다. "리포솜"은 다양한 유형의 지질, 인지질 및/또는 계면활성제로 구성된 작은 소포로서, 인간을 포함한 포유동물에게 약물(예를 들어, 본 명세서에서 개시되는 화합물 및 선택적으로 화학요법제)을 전달하는 데 유용하다. 리포솜의 성분은 일반적으로 생물학적 막의 지질 배열과 유사한 이중층 형태로 배열된다.
본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 인간을 포함하지만 이에 제한되지 않는 대상체에게 조성물이 투여될 수 있도록 하는 임의의 형태일 수 있고, 의도된 투여 경로에 적합할 수 있도록 제제화될 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물에 대해 다양한 경로가 고려되며, 따라서 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 의도된 투여 경로에 따라 벌크 또는 단위 투여 형태로 공급될 수 있다. 예를 들어, 경구, 협측 및 설하 투여의 경우, 분말, 현탁제, 과립제, 정제, 환제, 캡슐제, 젤캡제 및 당의정이 고체 투여 형태로 허용될 수 있으며, 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 현탁제 및 용액이 액체 투여 형태로 허용될 수 있다. 주사 투여의 경우, 에멀젼 및 현탁제가 액체 투여 형태로 허용될 수 있고, 적절한 용액으로 재구성하기에 적합한 분말이 고체 투여 형태로 허용될 수 있다. 흡입 투여의 경우, 용액, 스프레이, 건조 분말 및 에어로졸이 허용되는 투여 형태일 수 있다. 국소(협측 및 설하 포함) 또는 경피 투여의 경우, 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액 및 패치가 허용되는 투여 형태일 수 있다. 질 투여의 경우, 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포움 및 스프레이가 허용되는 투여 형태일 수 있다.
조성물의 단위 투여 형태 중 활성 성분의 양은 치료 유효량이며, 관련된 특정 치료에 따라 다양하다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료 유효량"은 확인된 질병 또는 병태를 치료, 개선 또는 예방하거나 검출 가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내기 위한 분자, 화합물, 또는 분자 또는 화합물을 포함하는 조성물의 양을 의미한다. 상기 효과는 관련 기술 분야에 공지된 임의의 검정 방법에 의해 검출될 수 있다. 대상체에 대한 정확한 유효량은 대상체의 체중, 크기 및 건강; 병태의 성격 및 정도; 투여 속도; 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제 조합물; 및 처방 의사의 재량에 따라 달라질 것이다. 제시된 상황에 대한 치료 유효량은 임상의의 숙련도 및 판단에 따른 통상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 경구 투여를 위한 제제 형태일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 정제 제제의 형태일 수 있다. 정제 제제에 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제는 예를 들어 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘과 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알겐산과 같은 과립화 및 붕해제; 전분과 같은 결합제; 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석과 같은 윤활제; 에틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트와 같은 방부제 및 아스코르브산과 같은 항산화제를 포함한다. 정제 제제는 위장관 내에서 활성 성분의 붕해 및 후속 흡수를 변경하거나, 안정성 및/또는 외관을 개선하기 위해 관련 기술 분야에 잘 알려진 통상적인 코팅제 및 절차를 사용하여 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐 형태일 수 있거나, 또는 활성 성분이 물 또는 땅콩 기름, 액체 파라핀 또는 올리브 기름과 같은 기름과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐 형태일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 일반적으로 하나 이상의 현탁제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예를 들어 레시틴 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트)의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물과 함께 활성 성분을 미세 분말 형태로 함유하는 수성 현탁액의 형태일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제(예를 들어, 에틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트), 항산화제(예를 들어, 아스코르브산), 착색제, 향미제 및/또는 감미제(예를 들어, 수크로스, 사카린 또는 아스파탐)를 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 일반적으로 식물성 기름(예를 들어, 아라키스 기름, 올리브 기름, 참기름 또는 코코넛 기름) 또는 광유(예를 들어, 액체 파라핀)에 현탁된 활성 성분을 함유하는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 또한 유성 현탁액에는 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 증점제가 포함될 수도 있다. 위에서 설명한 것과 같은 감미제 및 향미제를 첨가하여 입맛에 맞는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유상은 올리브 기름 또는 아라키스 기름과 같은 식물성 기름, 또는 예를 들어 액체 파라핀과 같은 광유 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 예를 들어 아카시아 검 또는 트라가칸트 검과 같은 천연 검, 대두, 레시틴, 에스테르 또는 지방산 및 헥시톨 무수물(예를 들어 소르비탄 모노올레이트)로부터 유도된 부분 에스테르와 같은 천연 포스파티드, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트와 같은 에틸렌 옥사이드와 상기 부분 에스테르의 축합 생성물일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제, 향미제 및 방부제를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파탐 또는 수크로스와 같은 감미제, 완화제, 방부제, 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있는 시럽 및 엘릭시르의 형태일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 주사 투여용 제제의 형태일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액과 같은 멸균 주사용 제제의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 1,3-부탄디올 내의 용액과 같은 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 내의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액이거나 또는 동결건조 분말로 제조될 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이를 위해, 합성 모노 또는 디글리세라이드를 포함하여 임의의 완화성(bland) 고정유를 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산도 마찬가지로 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 흡입 투여용 제제의 형태일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 임의의 적절한 용매 및 선택적으로 다른 화합물, 예를 들어 비제한적으로 안정화제, 항미생물제, 항산화제, pH 조절제, 계면활성제, 생체이용성 조절제 및 이들의 조합물을 함유하는 수성 및 비수성(예를 들어, 플루오로탄소 추진제 내의) 에어로졸 형태일 수 있다. 담체 및 안정화제는 특정 화합물의 요구 사항에 따라 다르지만, 일반적으로 비이온성 계면활성제(Tweens, Pluronics 또는 폴리에틸렌 글리콜), 혈청 알부민과 같은 무해한 단백질, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 글리신과 같은 아미노산, 완충제, 소금, 당 또는 당 알코올을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 국소 또는 경피 투여를 위한 제제의 형태일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 크림, 연고, 젤 및 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있으며, 이는 일반적으로 활성 성분을 종래의 국소적으로 허용되는 부형제, 예를 들어 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연 또는 이들의 혼합물과 함께 제제화함으로써 수득될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려진 경피 피부 패치의 형태로 제제화될 수 있다.
상기 기재된 대표적인 투여 형태 외에, 약제학적으로 허용되는 부형제 및 담체는 일반적으로 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 따라서 본 개시내용에 포함된다. 이러한 부형제 및 담체는 예를 들어 문헌 ["Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991), in "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Ed. University of the Sciences in Philadelphia, 21st Edition, LWW (2005)]에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 본 명세서에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 단일 투여 형태로 제제화될 수 있다. 단일 투여 형태로 본 명세서에서 제공되는 화합물의 양은 치료 대상체 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 0.001-1000 mg/kg(체중)/일, 예를 들어 0.01-800 mg/kg(체중)/일, 0.01-700 mg/kg(체중)/일, 0.01-600 mg/kg(체중)/일, 0.01-500 mg/kg(체중)/일, 0.01-400 mg/kg(체중)/일, 0.01-300 mg/kg(체중)/일, 0.1-200 mg/kg(체중)/일, 0.1-150 mg/kg(체중)/일, 0.1-100 mg/kg(체중)/일, 0.5-100 mg/kg(체중)/일, 0.5-80 mg/kg(체중)/일, 0.5-60 mg/kg(체중)/일, 0.5-50 mg/kg(체중)/일, 1-50 mg/kg(체중)/일, 1-45 mg/kg(체중)/일, 1-40 mg/kg(체중)/일, 1-35 mg/kg(체중)/일, 1-30 mg/kg(체중)/일, 1-25 mg/kg(체중)/일의 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량이 투여될 수 있도록 제제화될 수 있다. 일부 경우에, 상기 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 적절할 수 있지만, 다른 경우에는 보다 많은 용량을 하루 동안 투여하기 위해 먼저 여러 개의 작은 용량으로 나눈다면 상기 더 많은 용량이 유해한 부작용을 일으키지 않으면서 사용될 수 있다. 투여 경로 및 투약 요법에 대한 추가의 정보는 본 명세서에 참고로 구체적으로 포함되는 문헌 [Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]의 Volume 5, Chapter 25.3을 참조한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 속효성, 속방성, 지효성 및 지속 방출로서 제제화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 제제는 또한 제어 방출 또는 서방성을 위해 제제화될 수 있다.
추가의 측면에서, 본 개시내용의 하나 이상의 분자 또는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 수의학적 담체를 포함하는 수의학적 조성물이 또한 제공된다. 수의학적 담체는 조성물을 투여하는 목적에 유용한 물질이고, 불활성이거나 수의학 분야에서 허용 가능하고 활성 성분과 상용성인 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있다. 이들 수의학적 조성물은 비경구적으로, 경구적으로 또는 임의의 다른 목적하는 경로에 의해 투여될 수 있다.
약제학적 조성물 또는 수의학적 조성물은 약물 투여에 사용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 예를 들어, 유통을 위한 물품은 적절한 형태로 조성물이 그 내부에 보관된 용기를 포함할 수 있다. 적합한 용기는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있으며, 병(플라스틱 및 유리), 봉지, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 물질을 포함한다. 용기는 또한 패키지의 내용물에 대한 무분별한 접근을 방지하기 위해 변조 방지 조립체를 포함할 수 있다. 또한, 용기에는 용기의 내용물을 설명하는 라벨이 부착되어 있다. 또한, 라벨에는 적절한 경고가 포함될 수도 있다. 조성물은 또한 단위 용량 또는 다중 용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알에 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사를 위해 멸균 액체 담체, 예를 들어 물을 첨가하기만 하면 되는 동결 건조(lyophilized) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다.
추가의 측면에서, 제1 활성 성분으로서 하나 이상의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 제2 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
일부 실시양태에서, 제2 활성 성분은 서로 불리하게 영향을 미치지 않도록 본 명세서에서 제공되는 화합물에 대해 상보적 활성을 갖는다. 이러한 성분은 의도된 목적에 효과적인 양으로 적절하게 조합되어 존재한다.
일부 실시양태에서, 제2 활성 성분은 다음을 포함할 수 있다:
(i) 의학 종양학에서 사용되는 항증식/항종양 약물 및 이들의 조합물, 예를 들어 알킬화제(예를 들어, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 사이클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판 및 니트로소우레아); 항대사산물(예를 들어, 항엽산제, 예를 들어 5-플루오로우라실 및 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노사이드, 하이드록시우레아 및 겜시타빈); 항종양 항생제(예를 들어, 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신과 같은 안트라사이클린); 항유사분열제(예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드 및 파클리탁셀 및 탁소테레와 같은 탁소이드); 및 토포이소머라제 억제제(예를 들어, 에토포사이드 및 테니포사이드, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신과 같은 에피포도필로톡신),
(ii) 세포 증식 억제제, 예를 들어 항에스트로겐(예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 에스트로겐 수용체 하향 조절제(예를 들어, 풀베스트란트), 항안드로겐(예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 아고니스트(예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5a-리덕타제의 억제제, 예를 들어 피나스테라이드;
(iii) 항침습제(예를 들어 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라하이드로피란-4-일옥시퀴나졸린(AZD0530) 및 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복사미드(다사티닙, BMS-354825)와 같은 c-Src 키나제 패밀리 억제제, 및 마리마스타트와 같은 메탈로프로테이나제 억제제 및 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제: 예를 들어 이러한 억제제에는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체(예를 들어, 항-erbB2 항체 트라스투주맙[Herceptin™] 및 항-erbB1 항체 세툭시맙 [C225])가 포함되고; 이러한 억제제는 또한 예를 들어 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 표피 성장 인자 패밀리의 억제제(예를 들어, EGFR 패밀리 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(게피티닙, ZD 1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(에를로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI 1033) 및 erbB2 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 라파티닙), 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제, 이마티닙과 같은 혈소판 유래 성장 인자 패밀리의 억제제, 세린/트레오닌 키나제의 억제제(예를 들어, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제와 같은 Ras/Raf 신호전달 억제제, 예를 들어 소라페닙(BAY 43-9006)) 및 MEK 및/또는 Akt 키나제를 통한 세포 신호전달의 억제제를 포함한다;
(v) 항혈관신생제, 예를 들어 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것[예를 들어, 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바치주맙(Avastin™) 및 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(ZD6474; WO 01/32651 내의 실시예 2), 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린(AZD2171; WO 00/47212 내의 실시예 240), 바탈라닙(PTK787; WO 98/35985) 및 SU11248(수니티닙; WO 01/60814), 및 다른 메커니즘에 의해 작용하는 화합물(예를 들어, 리노마이드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제 및 안지오스타틴)];
(vi) 혈관 손상제, 예를 들어 콤브레타스타틴 A4 및 국제 특허 출원 공개 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 치료제, 예를 들어 항-RAS 안티센스제인 ISIS 2503;
(viii) 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 이상 유전자를 대체하기 위한 방법을 포함하는 유전자 요법 방법, 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용하는 것과 같은 GDEPT(유전자 지향 효소 프로드러그 요법) 방법, 및 다약제 내성 유전자 요법과 같은 화학 요법 또는 방사선 요법에 대한 환자 순응도를 증가시키기 위한 방법;
(ix) 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 사이토카인에 의한 형질감염과 같은 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 및 생체내 방법, T-세포 무반응(anergy)을 감소시키기 위한 방법, 사이토카인으로 형질감염된 수지상 세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 사용하는 방법, 사이토카인으로 형질전환된 종양 세포주를 사용하는 방법 및 항이디오타입 항체를 사용하는 방법을 포함하는 면역치료적 방법.
질병의 치료 방법
한 측면에서, 본 개시내용은 ATR 키나제를 억제할 수 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 화학식 (I)의 화합물의 억제 특성은 본 명세서에서 제시되는 시험 절차를 사용하여 입증될 수 있다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물은 ATR 키나제에 의해 매개되는 대상체의 병태 또는 질환의 치료(치료 또는 예방)에 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "대상체"는 인간 및 인간이 아닌 동물을 의미한다. 인간이 아닌 동물의 예는 모든 척추동물, 예를 들어 포유동물, 예를 들어 비인간 영장류(특히 고등 영장류), 개, 설치류(예를 들어, 마우스 또는 래트), 기니피그, 고양이, 및 비포유동물, 예를 들어 조류, 양서류, 파충류 등을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 실험 동물 또는 질병 모델로 적합한 동물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 항종양제로 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 고형 및/또는 액상 종양 질환의 봉쇄 및/또는 치료에서 항증식제, 세포자멸제 및/또는 항침습제로서 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 ATR의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에 유용하다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 단독으로 또는 부분적으로 ATR에 의해 매개되는 종양의 예방 또는 치료에 유용하다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 암과 같은 악성 질환뿐만 아니라 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환과 같은 비악성 질환을 포함하는 증식성 질환의 치료에 유용하다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 암, 비제한적인 예를 들어 혈액학적 악성 종양, 예를 들어 림프종, 예를 들어 백혈병, 다발성 골수종, 호지킨(Hodgkin)병, 비호지킨 림프종(맨틀 세포 림프종 포함) 및 골수이형성 증후군, 및 또한 고형 종양 및 이의 전이, 예를 들어 유방암, 폐암(비소세포 폐암(NSCL), 소세포 폐암(SCLC), 편평 세포 암종), 자궁내막암, 중추 신경계의 종양, 예를 들어 신경교종, 배엽부전성 신경상피종, 다형성 교모세포종, 혼합 신경교종, 수모세포종, 망막모세포종, 신경모세포종, 생식종 및 기형종, 위장관의 암, 예를 들어 위암, 식도암, 간세포(간) 암종, 담관암종, 결장 및 직장 암종, 소장의 암, 췌장암, 피부의 암, 예를 들어 흑색종(특히 전이성 흑색종), 갑상선암, 두경부의 암 및 침샘, 전립선, 고환, 난소, 자궁경부, 자궁, 여성 외음부, 방광, 신장의 암(신세포 암종, 투명 세포 및 신장 호산성 과립세포종 포함), 편평 세포 암종, 육종, 예를 들어 골육종, 연골육종, 평활근육종, 연조직 육종, 유잉(Ewing) 육종, 위장관 간질 종양(GIST), 카포시(Kaposi) 육종, 및 소아암, 예를 들어 횡문근육종 및 신경모세포종의 치료에 유용하다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 자가면역 및/또는 염증성 질환, 비제한적인 예를 들어 알레르기, 알츠하이머(Alzheimer) 병, 급성 파종성 뇌척수염, 애디슨(Addison) 병, 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군, 천식, 죽상동맥경화증, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 용혈성 및 혈소판감소성 상태, 자가면역성 간염, 자가면역성 내이 질환, 수포성 유천포창, 셀리악병, 샤가스(Chagas) 병, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 특발성 혈소판감소성 자반병(ITP), 처그-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군, 크론(Crohn) 병, 피부근염, 1형 당뇨병, 자궁내막증, 굿패스쳐(Goodpasture) 증후군(및 관련 사구체신염 및 폐 출혈), 그레이브스(Graves) 병, 길랭-바레(Guillain-Barre) 증후군, 하시모토(Hashimoto) 병, 화농한선염, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 간질성 방광염, 과민성 대장 증후군, 홍반성 루푸스, 반상피, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 기면증, 신경근긴장증, 파킨슨(Parkinson) 병, 심상성 천포창, 악성 빈혈, 다발성 근염, 원발성 담즙성 간경변증, 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 정신분열증, 패혈성 쇼크, 피부경화증, 쇼그렌(Sjogren) 병, 전신성 홍반성 루푸스(및 관련 사구체신염), 측두 동맥염, 이식 장기의 조직 이식 거부 및 초급성 거부, 혈관염(ANCA 관련 및 기타 혈관염), 백반증, 및 베게너(Wegener) 육아종증의 치료에 유용하다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "요법"은 질병의 증상 중 하나, 일부 또는 전부를 완전히 또는 부분적으로 완화하거나 근본적인 병리적 상태를 교정 또는 보상함으로써 유익한 또는 목적하는 임상 결과를 달성하기 위해 질병을 다루는 통상적인 의미를 갖도록 의도된다. 본 개시내용의 목적을 위해, 유익하거나 목적하는 임상 결과는 증상의 경감, 질병 정도의 감소, 질병의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 질병 진행의 지연 또는 둔화, 질병 상태의 개선 또는 완화, 및 검출 가능 여부와 무관한 차도(부분적이든 전체적이든)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. "요법"은 또한 요법을 받지 않을 경우 예상되는 생존에 비해 생존을 연장하는 것을 의미할 수도 있다. 요법을 필요로 하는 사람들은 병태 또는 장애를 이미 가지고 있는 사람들뿐만 아니라, 병태 또는 장애를 갖기 쉬운 사람들 또는 병태 또는 장애가 예방되어야 하는 사람들을 포함한다. "요법"이라는 용어는 또한 반대되는 특정 징후가 없는 한 예방을 포함한다. "치료적" 및 "치료적으로"라는 용어는 상응하는 방식으로 해석되어야 한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "예방" 또는 "예방적"이라는 용어는 통상적인 의미를 갖는 것으로 의도되며, 질병의 발병을 예방하기 위한 1차 예방, 및 질병이 이미 발병하고 환자가 질병의 악화로부터 또는 질병과 관련된 새로운 증상의 발생으로부터 일시적으로 또는 영구적으로 보호되는 2차 예방을 포함한다.
"치료"라는 용어는 "요법"과 동의어로 사용된다. 이와 유사하게, 용어 "치료하다"는 "요법을 적용하는 것"으로 간주될 수 있고, 여기서 "요법"은 본원에서 정의된 바와 같다.
추가의 측면에서, 본 개시내용은 요법에 사용하기 위한, 예를 들어 ATR 키나제와 관련된 요법에 사용하기 위한, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 본 개시내용의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 개시내용은 암 치료용 의약의 제조에 있어서의, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 본 개시내용의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 개시내용은 암 치료용 의약의 제조에 있어서의, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 본 개시내용의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 암 치료에 사용하기 위한, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 본 개시내용의 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다른 생물학적 활성 성분(비제한적인 예를 들어, 제2의 상이한 항신생물제) 및 비약물 요법(비제한적인 예를 들어, 수술 또는 방사선 치료)과 추가로 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 다른 약제학적 활성 화합물 또는 비약물 요법, 바람직하게는 화학식 (I)의 화합물의 효과를 향상시킬 수 있는 화합물과 함께 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 동시에(단일 제제 또는 별개의 제제로서) 또는 다른 요법에 순차적으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 병용 요법은 단일 요법 주기 또는 과정 동안 두 가지 이상의 약물/치료의 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 종양학 분야에서 광범위한 치료적 처치를 포함하는 하나 이상의 전통적인 화학치료제와 함께 사용된다. 이러한 치료제는 종양의 축소, 수술 후 남은 암세포의 파괴, 관해의 유도, 관해의 유지 및/또는 암 또는 그 치료와 관련된 증상의 완화를 목적으로 하여 질병의 다양한 단계에서 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다양한 질병 상태에 관여하는 단백질 키나제를 조절하는 하나 이상의 표적 항암제와 함께 사용된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 비-키나제 생물학적 표적, 경로 또는 과정을 조절하는 하나 이상의 표적 항암제와 함께 사용된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 유전자 요법, RNAi 암 요법, 화학보호제(예를 들어, 암포스틴, 메스나, 및 덱스라족산), 약물-항체 접합체(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴, 이브리투모맙 티옥세탄), 암 면역요법, 예를 들어 인터루킨-2, 암 백신(예를 들어, 시푸류셀-T) 또는 모노클로날 항체(예를 들어, 베바치주맙, 알렘투주맙, 리툭시맙, 트라스투주맙 등)을 포함하지만 이로 제한되지 않는 하나 이상의 다른 항암제와 함께 사용된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 NSAID, 비특이적 및 COX-2 특이적 사이클로옥시게나제 효소 억제제, 금 화합물, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 종양 괴사 인자(TNF) 수용체 길항제, 면역억제제 및 메토트렉세이트를 포함하지만 이로 제한되지 않는 하나 이상의 항염증제와 함께 사용된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 방사선 요법 또는 수술과 함께 사용된다. 방사선은 일반적으로 내부(암 부위 근처에 방사성 물질의 주입) 또는 광자(X선 또는 감마선) 또는 입자 방사선을 사용하는 기계로부터 외부로 전달된다. 병용 요법이 방사선 치료를 추가로 포함하는 경우, 방사선 치료는 치료제와 방사선 치료의 조합의 공동 작용에 따른 유익한 효과가 달성되는 한, 임의의 적절한 시간에 수행될 수 있다.
따라서, 추가의 측면에서, 본 개시내용은 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 본 개시내용의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 ATR 키나제와 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
실시예
설명을 위해, 다음 실시예가 포함된다. 그러나, 이들 실시예는 본 개시내용을 한정하는 것이 아니라, 본 개시내용을 실시하는 방법을 제시하기 위한 것일 뿐임을 이해하여야 한다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 기술된 화학 반응이 다수의 본 개시내용의 다른 화합물을 제조하기 위해 용이하게 채택될 수 있고, 본 개시내용의 화합물을 제조하기 위한 대안적 방법이 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 간주됨을 인식할 것이다. 예를 들어, 본 개시내용에 따른 예시되지 않은 화합물의 합성은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 자명한 변형에 의해, 예를 들어 간섭 기를 적절하게 보호함으로써, 예를 들어 기재된 것 이외의 관련 기술 분야에 공지된 다른 적합한 시약 및 빌딩 블록을 이용함으로써, 및/또는 반응 조건을 통상적으로 변형함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 본 명세서에서 개시되거나 관련 기술 분야에 공지된 다른 반응이 본 개시내용의 다른 화합물을 제조하기 위한 적용성을 갖는 것으로 인식될 것이다.
실시예 1
(R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린
Figure pct00062
단계 1. 3-브로모-5-클로로-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00063
DME(60 mL) 및 H2O(12 mL)의 공용매 중의 3-브로모-5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘(1.0 g, 3.74 mmol), 1-메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.78 g, 3.74 mmol), Pd(PPh3)4(0.22 g, 0.18 mmol) 및 Na2CO3(0.79 g, 7.49 mmol)의 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석한 다음, EA(60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 2:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(187 mg, 수율: 16%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 312 [M+H]+.
단계 2. (R)-4-(3-브로모-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00064
n-BuOH(2 mL) 중의 5-{3-브로모-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-메틸-1H-피라졸(167 mg, 0.53 mmol) 및 (3R)-3-메틸모르폴린(486 mg, 4.80 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 145℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고, EA(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(148 mg, 수율: 73%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 377 [M+H]+.
단계 3. (3R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린
Figure pct00065
디옥산(5 mL) 및 H2O(1 mL)의 공용매 중의 (3R)-4-[3-브로모-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-3-메틸모르폴린(128 mg, 0.33 mmol), 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(188 mg, 0.67 mmol), Pd(PPh3)4(39 mg, 0.03 mmol) 및 K2CO3(117 mg, 0.84 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석한 다음, EA(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA=1:2, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(59 mg, 수율: 38%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 449 [M+H]+.
단계 4. (R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린
Figure pct00066
HCl 용액(디옥산 중 4 M, 3 mL) 중의 (3R)-3-메틸-4-[7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]모르폴린(59 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(44.2 mg, 수율: 92%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 365 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.67 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.26 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 2
(R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린의 합성
Figure pct00067
단계 1. (R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린
Figure pct00068
디옥산(3 mL) 및 H2O(0.6 mL)의 공용매 중의 (3R)-4-[3-브로모-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-3-메틸모르폴린(100 mg, 0.26 mmol), tert-부틸 4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(155 mg, 0.53 mmol), Pd(PPh3)4(30 mg, 0.02 mmol) 및 K2CO3(91 mg, 0.66 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석한 다음, EA(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(34.5 mg, 수율: 36%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 365 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.78 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.60-4.53 (m, 1H), 4.21 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.1, 3.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79-3.77 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.27-3.23 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 3
(R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린의 합성
Figure pct00069
단계 1. (R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린 [1,5-a]피리미딘
Figure pct00070
디옥산(2 mL) 및 H2O(0.4 mL)의 공용매 중의 (3R)-4-[3-브로모-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-3-메틸모르폴린(100 mg, 0.26 mmol), 피리딘-3-일보론산(65.2 mg, 0.53 mmol), Pd(PPh3)4(30 mg, 0.02 mmol) 및 K2CO3(91 mg, 0.66 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석한 다음, DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(34.0 mg, 수율: 34%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 376 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 0.5H), 7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.59-4.58 (m, 1H), 4.25 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 4
(R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피롤-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린의 합성
Figure pct00071
단계 1. tert-부틸 (R)-2-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피롤-1-카르복실레이트
Figure pct00072
디옥산(4 mL) 및 H2O(0.8 mL)의 공용매 중의 (3R)-4-[3-브로모-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-3-메틸모르폴린(120 mg, 0.31 mmol), (1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-피롤-2-일)보론산(134 mg, 0.64 mmol), Pd(PPh3)4(36 mg, 0.03 mmol) 및 K2CO3(109 mg, 0.79 mmol))의 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석한 다음, EA(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 1:2, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(79 mg, 수율: 53%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 464 [M+H]+.
단계 2. (R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피롤-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린
Figure pct00073
DCM(3 mL) 중의 tert-부틸 2-[7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-1H-피롤-1-카르복실레이트(40 mg, 0.08 mmol)의 용액에 TFA(0.6 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(13.2 mg, 수율: 42%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 364 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.80 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.92 - 6.71 (m, 3H), 6.52 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.2, 3.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.52 (td, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 5
(R)-3-메틸-4-(7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-3-(1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린의 합성
Figure pct00074
단계 1. 메틸 2-(3-브로모-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-(메틸설포닐)아세테이트
Figure pct00075
0℃에서 DMF(20 mL) 중의 메틸 2-메탄설포닐아세테이트(0.60 g, 3.93 mmol)의 용액에 NaH(0.22 g, 5.62 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, DMF(2 mL) 중의 3-브로모-5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘(1 g, 3.75 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭하고, EA(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(1 g, 수율: 69%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 382/384[M+H]+. 1HNMR(400 MHz, DMSO) δ 8.55 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.41 (s, 4H).
단계 2. (R)-4-(3-브로모-7-((메틸설포닐)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00076
n-BuOH(15 mL) 중의 메틸 2-(3-브로모-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-(메틸설포닐)아세테이트(500 mg, 1.31 mmol)의 용액에 (3R)-3-메틸모르폴린(1.19 g, 11.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 1시간 동안 145℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EA(50 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 2:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(280 mg, 수율: 77%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 389/391 [M+H]+.
단계 3. (R)-4-(3-브로모-7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00077
톨루엔(10 mL) 중의 (R)-4-(3-브로모-7-((메틸설포닐)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린(200 mg, 0.51 mmol)의 용액에 1,2-디브로모에탄(0.11 mL, 1.28 mmol), NaOH(H2O 중 10 M, 0.51 mL, 5.14 mmol) 및 TBAB(32 mg, 0.10 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM(40 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 2:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(170 mg, 수율: 79%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 415/417 [M+H]+.
단계 4. (3R)-3-메틸-4-(7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린
Figure pct00078
디옥산(10 mL) 및 H2O(2 mL)의 공용매 중의 (R)-4-(3-브로모-7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린(170 mg, 0.41 mmol) 및 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(227.7 mg, 0.82 mmol)의 용액에 K2CO3(141.4 mg, 1.02 mmol) 및 Pd(PPh3)4(47.28 mg, 0.041 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(50 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(150 mg, 수율: 75%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 487 [M+H]+.
단계 5. (R)-3-메틸-4-(7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-3-(1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린
Figure pct00079
DCM(3 mL) 중의 (3R)-3-메틸-4-(7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린(120 mg, 0.25 mmol)의 용액에 HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 Pre-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(35 mg, 수율: 35%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 403 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.74 (d, J = 87.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.00 (dd,J = 11.4, 3.1 Hz, 1H), 3.79 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.66(dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.51 (td,J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.65 (q,J = 5.7 Hz, 2H), 1.25 (t,J = 11.2 Hz, 3H).
실시예 6
(R)-4-(7-(2-플루오로피리딘-3-일)-3-(1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린의 합성
Figure pct00080
단계 1. 3-브로모-5-클로로-7-(2-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00081
디옥산(50 mL) 및 H2O(10 mL)의 공용매 중의 3-브로모-5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘(0.46 mL, 3.75 mmol) 및 (2-플루오로피리딘-3-일)보론산(2.20 g, 7.49 mmol)의 용액에 K2CO3(1.29 g, 9.37 mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.43 g, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EA(60 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(650 mg, 수율: 53%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 327/329[M+H]+. 1HNMR(400 MHz, DMSO) δ 8.54 (dd,J = 4.9, 0.9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.43 (ddd,J = 9.4, 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.61 (s, 1H).
단계 2. (R)-4-(3-브로모-7-(2-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00082
n-BuOH(10 mL) 중의 3-브로모-5-클로로-7-(2-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(300 mg, 0.92 mmol)의 용액에 (3R)-3-메틸모르폴린(833.8 mg, 8.24 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로파 조사 하에 145℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(60 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 2:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(280 mg, 수율: 78%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 392/394[M+H]+. 1HNMR(400 MHz, DMSO) δ 8.47 (dt,J = 20.7, 10.4 Hz, 1H), 8.33 (ddd,J = 9.4, 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.60 (ddd,J = 7.1, 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.54 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 4.21 (d,J =14.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.76 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.64 (dd,J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 3.49 (td,J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 1.26 (d,J = 6.7 Hz, 3H).
단계 3. (3R)-4-(7-(2-플루오로피리딘-3-일)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00083
디옥산(10 mL) 및 H2O (2 mL)의 공용매 중의 (R)-4-(3-브로모-7-(2-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린(140 mg, 0.36 mmol) 및 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(198.6 mg, 0.71 mmol)의 용액에 K2CO3(123.3 mg, 0.89 mmol) 및 Pd(Phh3)4(41.2 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응물을 EA(50 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(120 mg, 수율: 72%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 464 [M+H]+.
단계 4. (R)-4-(7-(2-플루오로피리딘-3-일)-3-(1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00084
HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 3 mL) 중의 (3R)-4-(7-(2-플루오로피리딘-3-일)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피라졸로[15-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린(120 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 Pre-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(20 mg, 수율: 20%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 380 [M+H]+. 1HNMR(400 MHz, DMSO) δ 8.49 (dd,J = 4.9, 1.1 Hz, 1H), 8.37 (ddd,J = 9.4, 7.4, 1.9 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 7.62 (ddd,J = 7.1, 4.9, 1.8 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.26 (d,J =12.7 Hz, 1H), 4.01 (dd,J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 3.79 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.67 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.53 (td,J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.26 (s, 1H), 1.29 (d,J = 6.7 Hz, 3H). 1HNMR(400 MHz, MeOD) δ 8.42 (dd,J = 4.9, 1.0 Hz, 1H), 8.28 (ddd,J = 9.3, 7.5, 1.9 Hz, 1H), 8.23 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 7.60 (dd,J = 11.3, 2.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 6.85 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d,J =11.1 Hz, 1H), 4.59 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 4.24 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 4.05 (dd,J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.84 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.78 (dd,J = 11.6, 2.9 Hz, 1H), 3.64 (td,J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.40 (td,J = 12.9, 3.8 Hz,1H), 1.39 (d,J = 6.8 Hz, 1H).
실시예 7
이미노(메틸)(1-(5-((R)-3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)사이클로프로필)-λ6-설파논의 합성
Figure pct00085
단계 1. 에틸 2-(3-브로모-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-(메틸티오)아세테이트
Figure pct00086
-60℃에서 THF(30 mL) 중의 에틸 2-(메틸설파닐)아세테이트(1 g, 7.49 mmol)의 용액에 LDA(THF 중의 2 M, 4.68 mL, 9.37 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반한 다음, THF(2 mL) 중의 3-브로모-5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘(1 g, 3.75 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -60℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭한 후, EA(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 50:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(1.2 g, 수율: 87%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 364/396 [M+H]+.
단계 2. 3-브로모-5-클로로-7-((메틸티오)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00087
THF(40 mL) 및 H2O(12 mL)의 공용매 중의 에틸 2-(3-브로모-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-(메틸티오)아세테이트(1.2 g, 3.29 mmol)의 용액에 NaOH(0.39 g, 9.87 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응물을 EA(50 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 50:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(670 mg, 수율: 69%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 292/294 [M+H]+.
단계 3. (R)-4-(3-브로모-7-((메틸티오)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00088
n-BuOH(10 mL) 중의 3-브로모-5-클로로-7-((메틸티오)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘(670 mg, 2.29 mmol)의 용액에 (3R)-3-메틸모르폴린(2.08 g, 20.61 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 1시간 동안 145℃에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(50 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 5:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(730 mg, 수율: 89%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 357/359 [M+H]+.
단계 4. (3R)-4-(3-브로모-7-((메틸설피닐)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00089
MeOH(25 mL) 및 H2O(5 mL)의 공용매 중의 (R)-4-(3-브로모-7-((메틸티오)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린(730 mg, 2.04 mmol)의 용액에 과요오드산나트륨(437.0 mg, 2.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응물을 DCM(50 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 50:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(680 mg, 수율: 89%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 373/375 [M+H]+.
단계 5. ((3-브로모-5-((R)-3-메틸모르폴리노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)메틸)(메틸)((2,2,2-트리플루오로에틸)이미노)-16-설파논
Figure pct00090
DCM(30 mL) 중의 (3R)-4-(3-브로모-7-((메틸설피닐)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린(680 mg, 1.82 mmol) 및 트리플루오로아세트아미드(411.8 mg, 3.64 mmol)의 용액에 MgO(293.6 mg, 7.28 mmol), (디아세톡시요오도)벤젠(880.1 mg, 2.73 mmol) 및 아세트산로듐(12.7 mg, 0.046 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(500 mg, 수율: 56%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 484/486 [M+H]+.
단계 6. (1-(3-브로모-5-((R)-3-메틸모르폴리노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)사이클로프로필)(이미노)(메틸)-λ6-설파논
Figure pct00091
톨루엔(20 mL) 중의 용액에 N-[({3-브로모-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}메틸)(메틸)옥소-λ6-설파닐리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(400 mg, 0.83 mmol)의 용액에 1,2-디브로모에탄(388 mg, 2.07 mmol), NaOH(H2O 중의 10 M, 0.83 mL, 8.26 mmol) 및 TBAB(54 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응물을 EA(50 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 30:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(140 mg, 수율: 40%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 414/416 [M+H]+.
단계 7. 이미노(메틸)(1-(5-((R)-3-메틸모르폴리노)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)사이클로프로필)-λ6-설파논
Figure pct00092
DME(5 mL) 중의 (1-(3-브로모-5-((R)-3-메틸모르폴리노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)사이클로프로필)(이미노)(메틸)-λ6-설파논(130 mg, 0.31 mmol) 및 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(174.6 mg, 0.62 mmol)의 용액에 K2CO3(107.8 mg, 0.78 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(22.96 mg, 0.031 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응물을 EA(50 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(45 mg, 수율: 29%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 486 [M+H]+.
단계 8. 이미노(메틸)(1-(5-((R)-3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)사이클로프로필)-λ6-설파논
Figure pct00093
DCM(2 mL) 중의 이미노(메틸)(1-(5-((R)-3-메틸모르폴리노)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)사이클로프로필)-λ6-설파논(40 mg, 0.08 mmol)의 용액에 HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 부분입체이성질체(20 mg)를 수득하고, 이를 SFC(키랄 컬럼 OJ-H 4.6x250 mm, 5 μm, 펌프 A: SF CO2, 펌프 B: MeOH + 0.05% DEA, 5%-40%, 8.5분)에 의해 추가로 분리하여 (R)-이미노(메틸)(1-(5-((R)-3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)사이클로프로필)-λ6-설파논(0.8 mg, 수율: 2.4%) 및 (S)-이미노(메틸)(1-(5-((R)-3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)사이클로프로필)-λ6-설파논(2.5 mg, 수율: 7.5%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 402 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.31 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.57 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 4.22 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 4.01 (dd,J = 11.3, 3.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 3.66 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.52 (dd,J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.79 (dtd,J = 14.9, 10.4, 4.2 Hz, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.27 (d,J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 8
(R)-3-메틸-4-(7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-3-(1H-피롤-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린의 합성
Figure pct00094
단계 1. tert-부틸 (R)-2-(5-(3-메틸모르폴리노)-7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피롤-1-카르복실레이트
Figure pct00095
디옥산(5 mL) 및 H2O(1 mL)의 공용매 중의 (3R)-4-[3-브로모-7-(1-메탄설포닐사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-3-메틸모르폴린(128 mg, 0.30 mmol), {1-[(tert-부톡시)카르보닐]-1H-피롤-2-일}보론산(130 mg, 0.62 mmol), Pd(PPh3)4(35.6 mg, 0.03 mmol) 및 K2CO3(107 mg, 0.77 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE : EA = 5:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(71 mg, 수율: 45%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 502 [M+H]+.
단계 2. (R)-3-메틸-4-(7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-3-(1H-피롤-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린
Figure pct00096
DCM(5 mL) 중의 tert-부틸 2-[7-(1-메탄설포닐사이클로프로필)-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-1H-피롤-1-카르복실레이트(71 mg, 0.14 mmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(32 mg, 수율: 56%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 402 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.78 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 6.49-6.47 (m, 1H), 6.08 (m,6.09-6.07, 2.6 Hz, 1H), 4.58-4.56 (m,, 1H), 4.22 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.3, 3.1 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.88 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 1.63 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 9
(R)-3-메틸-4-(7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-3-(1H-피롤-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린의 합성
Figure pct00097
단계 1. (R)-3-메틸-4-(7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-3-(1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린
Figure pct00098
DME(3 mL) 및 H2O(0.6 mL)의 공용매 중의 (3R)-4-[3-브로모-7-(1-메탄설포닐사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-3-메틸모르폴린(100 mg, 0.24 mmol), 3-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-[트리스(프로판-2-일)실릴]-1H-피롤(168 mg, 0.48 mmol), Pd(PPh3)4(27.8 mg, 0.024 mmol) 및 Na2CO3(76 mg, 0.72 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE : EA = 2:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(49 mg, 수율: 36%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 558 [M+H]+.
단계 2. (R)-3-메틸-4-(7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-3-(1H-피롤-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린
Figure pct00099
THF(5 mL) 중의 (3R)-4-[7-(1-메탄설포닐사이클로프로필)-3-{1-[트리스(프로판-2-일)실릴]-1H-피롤-3-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-3-메틸모르폴린(44 mg, 0.07 mmol) 및 TBAF(THF 중의 1.0 M, 0.15 mL)의 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(14.7 mg, 수율: 46%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 402 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.87 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 1.62 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 10
(R)-4-(3,7-디(1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린의 합성
Figure pct00100
단계 1. 3-브로모-5-클로로-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00101
DME(20 mL) 및 H2O(4 mL)의 공용매 중의 3-브로모-5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘(400 mg, 1.49 mmol), 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(420 mg, 1.51 mmol), Pd(PPh3)4(87 mg, 0.075 mmol) 및 Na2CO3(320 mg, 3.01 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE : EA = 10:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(376 mg, 수율: 65%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 382/384 [M+H]+.
단계 2. (R)-4-(3-브로모-7-(1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00102
n-BuOH(3 mL) 중의 5-{3-브로모-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸(100 mg, 0.26 mmol) 및 (3R)-3-메틸모르폴린(238 mg, 2.35 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 145℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE : EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(66 mg, 수율: 69%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 363/365 [M+H]+.
단계 3. (3R)-4-(3-브로모-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00103
THF(5 mL) 중의 (3R)-4-[3-브로모-7-(1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-3-메틸모르폴린(60 mg, 0.16 mmol), 3,4-디하이드로-2H-피란(64 mg, 0.76 mmol) 및 4-메틸벤젠설폰산(6 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE : EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(72 mg, 수율: 97%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 447 [M+H]+.
단계 4. (3R)-4-(3,7-비스(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00104
DME(3 mL) 및 H2O(0.6 mL)의 공용매 중의 (3R)-4-{3-브로모-7-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일}-3-메틸모르폴린(72 mg, 0.16 mmol), 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(89.7 mg, 0.32 mmol), Pd(dppf)Cl2(11.7 mg, 0.016 mmol) 및 K2CO3(55.5 mg, 0.40 mmol)의 혼합물을 100℃에서 N2 분위기 하에서 5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(47 mg, 수율: 67%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 519 [M+H]+.
단계 5. (R)-4-(3,7-디(1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00105
DCM(3 mL) 중의 (3R)-4-{3,7-비스[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일}-3-메틸모르폴린(38 mg, 0.07 mmol) 및 TFA(1.0 mL)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(10 mg, 수율: 38%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 351 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.62 (s, 1H), 8.40 (s, 1H),7.99 (s, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.53 (m, 1H), 3.26 (s, 1H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 11
(R)-3-메틸-4-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린의 합성
Figure pct00106
단계 1. (R)-tert-부틸 3-메틸-5-(5-(3-메틸모르폴리노)-7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트
Figure pct00107
DME(3 mL) 및 H2O(0.6 mL)의 공용매 중의 (3R)-4-[3-브로모-7-(1-메탄설포닐사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-3-메틸모르폴린(81 mg, 0.19 mmol), {1-[(tert-부톡시)카르보닐]-3-메틸-1H-피라졸-5-일}보론산(88 mg, 0.38 mmol), PdCl2(dppf)(14 mg, 0.02 mmol) 및 K2CO3(67 mg, 0.48 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(41 mg, 수율: 40%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 517 [M+H]+.
단계 2. (R)-3-메틸-4-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린
Figure pct00108
DCM(3 mL) 중의 (R)-tert-부틸 5-[7-(1-메탄설포닐사이클로프로필)-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-3-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트(37 mg, 0.07 mmol) 및 TFA(0.6 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(10 mg, 수율: 33%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 417 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.32 (d, J = 53.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 36.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 40.5 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 14.7, 13.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.12 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 11.5, 2.3 Hz, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.23 (d, J = 27.4 Hz, 3H), 1.87 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 1.63 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 12
(R)-3-메틸-4-(7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-3-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린의 합성
Figure pct00109
단계 1. (3R)-3-메틸-4-(7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H- 피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린
Figure pct00110
DME(5 mL) 중의 (R)-4-(3-브로모-7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린(100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 [1-(옥산-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]보론산(127.3 mg, 0.48 mmol), K2CO3(0.36 mL, 0.72 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(17.63 mg, 0.024 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 Prep-TLC(PE : EA=3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(45 mg, 수율: 33%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 555 [M+H]+.
단계 2. (R)-3-메틸-4-(7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-3-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린
Figure pct00111
DCM(2 mL) 중의 (3R)-3-메틸-4-(7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린(45 mg, 0.08 mmol)의 용액에 HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(20 mg, 수율: 52%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 471 [M+H]+. 1HNMR(400 MHz, DMSO) δ 13.61 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.29 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 4.01 (dd,J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 3.80 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.66 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H),3.51 (td,J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.89 (dd,J = 7.6, 5.4 Hz, 2H), 1.65 (q,J = 5.7 Hz, 2H), 1.27 (d,J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 13
(R)-4-(3-(3-클로로-1H-피라졸-5-일)-7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린의 합성
Figure pct00112
단계 1. (R)-3-메틸-4-(7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린
Figure pct00113
DME(5 mL) 및 H2O(0.5 mL)의 공용매 중의 (3S)-4-[3-브로모-7-(1-메탄설포닐사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-3-메틸모르폴린(100 mg, 0.25 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(250 mg, 1.0 mmol), Pd(dppf)Cl2(17.5 mg, 0.025 mmol) 및 K2CO3(165 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(50 mg, 수율: 45%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 437 [M+H]+.
단계 2. (R)-4-(3-(3-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00114
DME(4 mL) 중의 (R)-3-메틸-4-(7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린(97 mg, 0.21 mmol), 3-클로로-5-요오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸(150 mg, 0.42 mmol), Pd(dppf)Cl2(15 mg, 0.02 mmol) 및 K2CO3(H2O 중의 2.0 M, 0.26 mL, 0.52 mmol)의 혼합물을 100℃에서 N2 분위기 하에서 10시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 2:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(63 mg, 수율: 52%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 567 [M+H]+.
단계 3. (R)-4-(3-(3-클로로-1H-피라졸-5-일)-7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00115
TBAF(THF 중의 1.0 M, 3 mL) 중의 (3S)-4-[3-(3-클로로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-5-일)-7-(1-메탄설포닐사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-3-메틸모르폴린(34 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(PE : EA=1:2, V/V)에 의해 정제하여 미정제물(45 mg)을 수득하고, 이를 Pre-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)로 추가의 정제하였다. 목적하는 생성물(20 mg, 수율: 76%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 437 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.10 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.33 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.55 (dt, J = 11.8, 6.1 Hz, 1H), 3.33 - 3.26 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.94 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H), 1.70 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 14
(R)-3-메틸-4-(3-(4-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린의 합성
Figure pct00116
단계 1. 에틸 (3R)-3-메틸-4-(3-(4-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린
Figure pct00117
DME(10 mL) 중의 (R)-4-(3-브로모-7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린(100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 4-메틸-1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(140.7 mg, 0.48 mmol), K2CO3(H2O 중의 2 M, 0.36 mL, 0.72 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(17.6 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 2:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(50 mg, 수율: 41%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 501 [M+H]+.
단계 2. (R)-3-메틸-4-(3-(4-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린
Figure pct00118
DCM(1 mL) 중의 에틸 (3R)-3-메틸-4-(3-(4-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린(50 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 1 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(15 mg, 수율: 36%)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: 417 [M+H]+. 1HNMR(400 MHz, DMSO) δ 12.34 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.75 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 3.62 (dd,J = 11.6, 2.9 Hz, 1H), 3.46 (dt,J = 11.8, 5.9 Hz, 1H), 3.22 (dd,J = 13.1, 3.4 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.89 (dd,J = 7.7, 5.4 Hz, 2H), 1.65 (q,J = 5.7 Hz, 2H), 1.22 (d,J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 15
(3R)-3-메틸-4-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]모르폴린의 합성
Figure pct00119
단계 1. 4-{3-브로모-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-메틸-1H-피라졸
Figure pct00120
DME(15 mL) 중의 3-브로모-5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘(400 mg, 1.50 mmol), 1-메틸-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(311.8 mg, 1.50 mmol), Pd(PPh3)4(173.2 mg, 0.15 mmol) 및 Na2CO3(H2O 중의 2 M, 1.5 mL, 2.99 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에서 3시간 동안 60℃에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 10:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(400 mg, 수율: 85%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 312/314 [M+H]+.
단계 2. (3R)-4-[3-브로모-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-3-메틸모르폴린
Figure pct00121
NMP(3 mL) 중의 4-{3-브로모-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-메틸-1H-피라졸(200 mg, 0.64 mmol) 및 (3R)-3-메틸모르폴린(194.2 mg, 1.92 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(200 mg, 수율: 82%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 377/379 [M+H]+.
단계 3. (3R)-3-메틸-4-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]모르폴린
Figure pct00122
DME(5 mL) 및 H2O(1 mL)의 공용매 중의 (3R)-4-[3-브로모-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-3-메틸모르폴린(200 mg, 0.53 mmol), 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(221.2 mg, 0.80 mmol), K2CO3(183.2 mg, 1.33 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(38.8 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(120 mg, 수율: 50%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 449 [M+H]+.
단계 4. (3R)-3-메틸-4-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일] 모르폴린
Figure pct00123
DCM(4 mL) 중의 (3R)-3-메틸-4-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]모르폴린(100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 1.5 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(40 mg, 수율: 49%)을 수득하였다. LC/MS(ESI): m/z365[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.74 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.66 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.53 (td, J = 12.0, 2.9 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 12.9, 3.5 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 16
(R)-3-메틸-4-(7-(4-(메틸설포닐)페닐)-3-(1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린의 합성
Figure pct00124
단계 1. 3-브로모-5-클로로-7-(4-메탄설포닐페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00125
DME(15 mL) 중의 3-브로모-5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘(400 mg, 1.50 mmol), (4-메탄설포닐페닐)보론산(300 mg, 1.50 mmol), Pd(PPh3)4(173.2 mg, 0.15 mmol) 및 Na2CO3(H2O 중의 2 M, 1.50 mL, 2.99 mmol)의 현탁액을 N2 분위기 하에 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 10:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(350 mg, 수율: 60%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 386/388 [M+H]+.
단계 2. (3R)-4-[3-브로모-7-(4-메탄설포닐페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-3-메틸모르폴린
Figure pct00126
NMP(3 mL) 중의 3-브로모-5-클로로-7-(4-메탄설포닐페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘(200 mg, 0.52 mmol) 및 (3R)-3-메틸모르폴린(157 mg, 1.55 mmol)의 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사 하에 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(180 mg, 수율: 77%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 451/453 [M+H]+.
단계 3. (3R)-3-메틸-4-(7-(4-(메틸설포닐)페닐)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린
Figure pct00127
DME(5 mL) 중의 (R)-4-(3-브로모-7-(4-(메틸설포닐)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린(60 mg, 0.15 mmol) 및 1-(옥산-2-일)-5-(테트라 메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(86.3 mg, 0.31 mmol)의 용액에 K2CO3(54 mg, 0.39 mmol) 및 Pd(PPh3)4(18 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(25 mg, 수율: 35%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 523 [M+H]+.
단계 4. (R)-3-메틸-4-(7-(4-(메틸설포닐)페닐)-3-(1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린
Figure pct00128
DCM(2 mL) 중의 (3R)-3-메틸-4-(7-(4-(메틸설포닐)페닐)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린(40 mg, 0.08 mmol)의 혼합물에 HCl(디옥산 중의 4 M, 2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 Pre-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(20 mg, 수율: 59%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 439 [M+H]+. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 4H), 7.63 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.46 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 2H), 3.89 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.81 (dd,J =11.6, 2.9 Hz, 1H), 3.66 (td,J = 12.0, 3.1 Hz, 1H), 3.47 (td,J = 12.8, 3.8 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 1.44 (d,J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 17
(R)-3-메틸-4-(7-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-3-(1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린의 합성
Figure pct00129
단계 1. 5-클로로-7-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00130
CH3CN(12 mL) 및 H2O(12 mL) 중의 5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘(940 mg, 5.0 mmol) 및 1-메탄설포닐피페라진(821 mg, 5.0 mmol)의 용액에 KHCO3(1.0 g, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 10:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(1.45 g, 수율: 92%)을 수득하였다. LC/MS(ESI): m/z 316 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.89 - 3.85 (m, 4H), 3.53 - 3.49 (m, 4H), 2.86 (s, 3H).
단계 2. (R)-3-메틸-4-(7-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린
Figure pct00131
NMP(3 mL) 중의 1-{5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-4-메탄설포닐피페라진(205 mg, 0.65 mmol) 및 (3R)-3-메틸모르폴린(197 mg, 1.95 mmol)의 용액에 KHCO3(292 mg, 2.92 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 6:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(150 mg, 수율: 61%)을 수득하였다. LC/MS(ESI): m/z 381 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 18.3, 7.2 Hz, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 4H), 3.57 (dd, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.30 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 3. (R)-4-(3-요오도-7-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00132
CH3CN(10 mL) 중의 (3R)-4-[7-(4-메탄설포닐피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-3-메틸모르폴린(140 mg, 0.37 mmol)의 용액에 NIS(91 mg, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 포화 Na2S2O3 용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 6:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(160 mg, 수율: 86%)을 수득하였다. LC/MS(ESI): m/z 507 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.35 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 8.0, 3.9 Hz, 4H), 3.58 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.32 (dd, J = 12.9, 9.0 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 4. (3R)-3-메틸-4-(7-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린
Figure pct00133
디옥산(10 mL) 및 H2O(2 mL)의 공용매 중의 (3R)-4-[3-요오도-7-(4-메탄설포닐피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-3-메틸모르폴린(163 mg, 0.32 mmol), 1-(옥산-2-일)-3-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(134 mg, 0.48 mmol), Pd(dppf)Cl2(24 mg, 0.03 mmol) 및 K2CO3(111 mg, 0.81 mmol)의 혼합물을 100℃에서 N2 분위기 하에 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(120 mg, 수율: 70%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 531 [M+H]+.
단계 5. (R)-3-메틸-4-(7-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-3-(1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린
Figure pct00134
DCM(4 mL) 중의 (3R)-3-메틸-4-(7-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린(120 mg, 0.23 mmol)의 혼합물에 HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 20-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 아세토니트릴)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(25.2 mg, 수율: 25%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 447 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.81 - 12.47 (m, 1H), 8.43 - 8.05 (m, 1H), 7.81 - 7.36 (m, 1H), 6.89 - 6.56 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.99 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 6H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 3.36 - 3.33 (m, 4H), 3.21 (td, J = 12.8, 3.6 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 18
(R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린의 합성
Figure pct00135
단계 1. tert-부틸 (R)-3-메틸-5-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트
Figure pct00136
디옥산(5 mL) 및 H2O(1 mL)의 공용매 중의 (3R)-4-[3-브로모-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-3-메틸모르폴린(102 mg, 0.27 mmol), {1-[(tert-부톡시)카르보닐]-3-메틸-1H-피라졸-5-일}보론산(79 mg, 0.35 mmol), Pd(dppf)Cl2(20 mg, 0.027 mmol) 및 K2CO3(93 mg, 0.68 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 10:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(102 mg, 수율: 78%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 479 [M+H]+.
단계 2. (R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)모르폴린
Figure pct00137
DCM(3 mL) 중의 tert-부틸 3-메틸-5-[7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-1H-피라졸-1-카르복실레이트(102 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 3 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 20-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 아세토니트릴)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(18.2 mg, 수율: 23%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 379 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.25 (br, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 - 3.76 (m, 1H), 3.69 - 3.64 (m, 1H), 3.54 - 3.49 (m, 1H), 3.26 - 3.23 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 19
(R)-4-(3-(3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)-7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린의 합성
Figure pct00138
단계 1. (3R)-4-(3-(3-사이클로프로필-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00139
DME(5 mL) 중의 (3R)-4-[3-브로모-7-(1-메탄설포닐사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-3-메틸모르폴린(100 mg, 0.24 mmol) 및 [3-사이클로프로필-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]보론산(142.1 mg, 0.60 mmol)의 용액에 K2CO3(H2O 중의 2 M, 0.36 mL, 0.72 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(17.62 mg, 0.024 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 4시간 동안 100℃에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(60 mg, 수율: 47%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 527 [M+H]+.
단계 2. (R)-4-(3-(3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)-7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00140
DCM(2 mL) 중의 (3R)-4-(3-(3-사이클로프로필-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸모르폴린(60 mg, 0.11 mmol)의 용액에 HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 Pre-HPLC(C18, 20-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 아세토니트릴)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(30 mg, 수율: 59%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 443 [M+H]+. 1HNMR(400 MHz, DMSO) δ 12.29 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.39 (d,J = 39.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.79 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.66 (dd,J = 11.5, 2.9 Hz, 1H),3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.90 (s, 1H), 1.88 (dd,J = 7.6, 5.4 Hz, 2H), 1.64 (q,J = 5.7 Hz, 2H), 1.26 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 0.87 (s, 2H), 0.69 (s, 2H).
실시예 20
(R)-N-메틸-N-(5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)메탄설폰아미드의 합성
Figure pct00141
단계 1. 5-클로로-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민
Figure pct00142
MeCN(4 mL) 중의 5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘(400 mg, 2.13 mmol)의 용액에 CH3NH2·HCl(215.5 mg, 3.19 mmol) 및 K2CO3(882.1 mg, 6.38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE : EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(380 mg, 수율: 98%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 183 [M+H]+.
단계 2. (R)-N-메틸-5-(3-메틸모르폴리노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민
Figure pct00143
NMP(3 mL) 중의 5-클로로-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민(150 mg, 0.82 mmol)의 용액에 (3R)-3-메틸모르폴린(249.3 mg, 2.46 mmol) 및 K2CO3(227.1 mg, 1.64 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 200℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE : EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(125 mg, 수율: 55%)을 수득하였다. LCMS m/z 248 [M+H]+.
단계 3. (R)-3-요오도-N-메틸-5-(3-메틸모르폴리노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민
Figure pct00144
MeCN(6 mL) 중의 N-메틸-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민(175 mg, 0.71 mmol)의 용액에 1-요오도피롤리딘-2,5-디온아민(122.4 mg, 0.71 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 포화 Na2S2O3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE : EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(200 mg, 수율: 75%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 374 [M+H]+.
단계 4. N-메틸-5-((R)-3-메틸모르폴리노)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민
Figure pct00145
디옥산(5 mL) 및 H2O(1 mL)의 공용매 중의 (R)-3-요오도-N-메틸-5-(3-메틸 모르폴리노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민(180 mg, 0.48 mmol)의 용액에 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(335.4 mg, 1.21 mmol), K2CO3(133.3 mg, 0.97 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(70.6 mg, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE : EA = 2:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(70 mg, 수율: 36%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 398 [M+H]+.
단계 5. N-메틸-N-(5-((R)-3-메틸모르폴리노)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)메탄설폰아미드
Figure pct00146
-78℃에서 THF(2 mL) 중의 N-메틸-5-((R)-3-메틸모르폴리노)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민(53 mg, 0.13 mmol)의 용액에 LDA(THF 중의 2 M, 0.2 mL, 0.40 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, THF(0.5 mL) 중의 메탄설포닐 클로라이드(0.03 mL, 0.33 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭하고, EA(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM : MeOH = 30:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(38 mg, 수율: 59%)을 수득하였다. LC/MS (ESI)(m/z): 476 [M+H]+.
단계 6. (R)-N-메틸-N-(5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)메탄설폰아미드
Figure pct00147
HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 2 mL) 중의 N-메틸-N-(5-((R)-3-메틸모르폴리노)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)메탄설폰아미드(50 mg, 0.11 mmol)를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 Pre-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(10.6 mg, 수율: 25%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 392 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.75 (d, J = 81.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.21 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.51 (td, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 21
(R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린의 합성
Figure pct00148
단계 1. 3,8-디브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00149
CHCl3(50 mL) 중의 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진(1.1 g, 4.73 mmol) 및 AIBN(80 mg, 0.47 mmol)의 용액에 NBS(1.68 g, 9.46 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE : EA = 10:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(580 mg, 수율: 39%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 310/312/314 [M+H]+.
단계 2. 3-브로모-6-클로로-8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00150
DME(10 mL) 중의 3,8-디브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진(350 mg, 1.12 mmol), 1-메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(468 mg, 2.25 mmol) 및 Na2CO3((H2O 중의 2 M, 1.7 mL, 3.38 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(130 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(50 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE : EA = 5:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(250 mg, 수율: 71%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 312/314 [M+H]+.
단계 3. (R)-4-(3-브로모-8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00151
DMSO(17 mL) 중의 3-브로모-6-클로로-8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진(170 mg, 0.54 mmol) 및 KF(158 mg, 2.72 mmol)의 용액에 (3R)-3-메틸모르폴린(550 mg, 5.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 180℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(60 mL)로 희석한 다음, 물(20 mL x 3) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE : EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(65 mg, 수율: 32%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 377/379 [M+H]+.
단계 4. (3R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린
Figure pct00152
디옥산(3 mL) 및 H2O(0.6 mL)의 공용매 중의 (R)-4-(3-브로모-8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-메틸모르폴린(65 mg, 0.17 mmol), 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(96 mg, 0.35 mmol), K2CO3(71 mg, 0.52 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(20 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(60 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE : EA = 2:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(55 mg, 수율: 71%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 449 [M+H]+.
단계 5. (R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린
Figure pct00153
HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 2 mL) 중의 (3R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린(55 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(6 mg, 수율: 13%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 365 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.31 (d, J = 114.0 Hz, 1H), 8.15 - 7.64 (m, 3H), 7.32 (d, J = 22.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 26.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 10.0, 4.4 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.94 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.82 (dt, J = 11.6, 7.0 Hz, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.34 (dd, J = 12.3, 3.7 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 22
(R)-3-메틸-4-(8-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린의 합성
Figure pct00154
단계 1. 메틸 2-(3-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2-(메틸설포닐)아세테이트
Figure pct00155
0℃에서 DMF(10 mL) 중의 메틸 2-메탄설포닐아세테이트(340 mg, 2.24 mmol)의 용액에 NaH(60%, 149 mg, 3.73 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, DMF(1 mL) 중의 3,8-디브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진(580 mg, 1.86 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭한 후, EA(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE : EA = 10:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(680 mg, 수율: 95%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 382/384 [M+H]+.
단계 2. (R)-4-(3-브로모-8-((메틸설포닐)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00156
NMP(5 mL) 중의 메틸 2-{3-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}-2-메탄설포닐아세테이트(300 mg, 0.784 mmol) 및 (3R)-3-메틸모르폴린(397 mg, 3.92 mmol)의 용액에 KF(91 mg, 1.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 180℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE : EA = 5:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(110 mg, 수율: 36%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 389/391 [M+H]+.
단계 3. (R)-4-(3-브로모-8-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00157
톨루엔(8 mL) 중의 (R)-4-(3-브로모-8-((메틸설포닐)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-메틸모르폴린(110 mg, 0.28 mmol), 1,2-디브로모에탄(0.06 mL, 0.71 mmol) 및 TBAB(18 mg, 0.06 mmol)의 용액에 NaOH(H2O 중의 10 M, 0.28 mL, 2.83 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE : EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(50 mg, 수율: 43%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 415/417 [M+H]+.
단계 4. (3R)-3-메틸-4-(8-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린
Figure pct00158
디옥산(3 mL) 및 H2O(0.6 mL)의 공용매 중의 (R)-4-(3-브로모-8-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-메틸모르폴린(50 mg, 0.12 mmol), 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(67 mg, 0.24 mmol), K2CO3(50 mg, 0.36 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(14 mg, 0.012 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE : EA = 2:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(55 mg, 수율: 94%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 487 [M+H]+.
단계 5. (R)-3-메틸-4-(8-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-3-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린
Figure pct00159
HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 3 mL) 중의 (3R)-3-메틸-4-(8-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린(55 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(4.8 mg, 수율: 11%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 403 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.09 (s, 1H), 7.99 (t, J = 71.7 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.77 (ddd, J = 19.6, 13.7, 7.6 Hz, 3H), 3.58 (td, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.26 - 3.22 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.81 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 1.57 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 23
(R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린의 합성
Figure pct00160
단계 1. (R)-3-메틸-4-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린
Figure pct00161
디옥산(2.5 mL) 및 H2O(0.5 mL)의 공용매 중의 (R)-4-(3-브로모-8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-메틸모르폴린(50 mg, 0.13 mmol), {1-[(tert-부톡시)카르보닐]-3-메틸-1H-피라졸-5-일}보론산(60 mg, 0.27 mmol), K2CO3(55 mg, 0.40 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(5 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 DCM(2 mL)에 용해시킨 다음, HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(6 mg, 수율: 12%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 379 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.79 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.91 - 3.86 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 24
(R)-3-메틸-4-(4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-8-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-a]피리미딘-2-일)모르폴린의 합성
Figure pct00162
단계 1. 에틸 2-하이드록시-4-메틸이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카르복실레이트
Figure pct00163
DMF(20 mL) 중의 에틸 5-아미노-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(2.5 g, 16.11 mmol) 및 Cs2CO3(10.5 g, 32.22 mmol)의 현탁액에 에틸(2Z)-3-에톡시부트-2-에노에이트(3.06 g, 19.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM(40 mL)으로 희석한 다음, 여과하였다. 이어서, 필터 케이크를 DCM 및 MeOH(4:1, 40 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하여 미정제 생성물(3.17 g)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS (ESI): m/z 222 [M+H]+.
단계 2. 에틸 2-클로로-4-메틸이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카르복실레이트
Figure pct00164
POCl3(30 mL) 중의 에틸 2-하이드록시-4-메틸이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카르복실레이트(3.1 g, 14.01 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 혼합물을 DCM(40 mL)으로 희석한 다음, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE : EA = 5:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(2.52 g, 수율: 65%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 240 [M+H]+.
단계 3. 에틸 6-브로모-4-(브로모메틸)-2-클로로이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카르복실레이트
Figure pct00165
CCl4(50 mL) 중의 에틸 2-클로로-4-메틸이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카르복실레이트(2.5 g, 10.43 mmol) 및 AIBN(170 mg, 1.04 mmol)의 용액에 NBS(4.3 g, 24.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 DCM(40 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE : EA = 5:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(2.75 g, 수율: 66%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 396/398/400 [M+H]+.
단계 4. 에틸 6-브로모-2-클로로-4-((메틸설포닐)메틸)이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카르복실레이트
Figure pct00166
-60℃에서 DMF(15 mL) 중의 에틸 6-브로모-4-(브로모메틸)-2-클로로이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카르복실레이트(1 g, 2.52 mmol)의 용액에 메탄설포닐소듐(0.26 g, 2.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 DCM(40 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE : EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(850 mg, 수율: 85%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 396/398 [M+H]+.
단계 5. 에틸 (R)-6-브로모-2-(3-메틸모르폴리노)-4-((메틸설포닐)메틸)이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카르복실레이트
Figure pct00167
MeCN(15 mL) 중의 에틸 6-브로모-2-클로로-4-(메탄설포닐메틸)이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카르복실레이트(850 mg, 2.14 mmol)의 용액에 (3R)-3-메틸모르폴린(650 mg, 6.43 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(827 mg, 수율: 84%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 461/463 [M+H]+.
단계 6. 에틸 (R)-2-(3-메틸모르폴리노)-4-((메틸설포닐)메틸)이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카르복실레이트
Figure pct00168
THF(8 mL) 중의 에틸 (R)-6-브로모-2-(3-메틸모르폴리노)-4-((메틸설포닐)메틸)이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카르복실레이트(820 mg, 1.78 mmol)의 용액에 Pd/C(10%, 200 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE : EA =1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(570 mg, 수율: 84%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 383 [M+H]+.
단계 7. (R)-2-(3-메틸모르폴리노)-4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카르복실산
Figure pct00169
톨루엔(10 mL) 중의 에틸 (R)-2-(3-메틸모르폴리노)-4-((메틸설포닐)메틸)이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카르복실레이트(300 mg, 0.78 mmol), 1,2-디브로모에탄(0.17 mL, 1.96 mmol) 및 TBAB(51 mg, 0.16 mmol)의 용액에 NaOH(H2O 중의 10 M, 0.78 mL, 7.84 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM(50 mL)으로 희석한 다음, HCl 용액(1 M)을 첨가하여 pH=5로 조정하였다. 수성층을 분리한 다음, DCM(30 mL x 2)으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM : MeOH = 10:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(298 mg, 수율: 99%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 381 [M+H]+.
단계 8. (R)-3-메틸-4-(4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피리미딘-2-일)모르폴린
Figure pct00170
MeOH(8 mL) 및 H2O(2 mL)의 공용매 중의 (R)-2-(3-메틸모르폴리노)-4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카르복실산(298 mg, 0.78 mmol)의 용액에 NaOH(94 mg, 2.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 DCM(40 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(130 mg, 수율: 49%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 337 [M+H]+.
단계 9. (R)-4-(8-브로모-4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피리미딘-2-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00171
-70℃에서 THF(8 mL) 중의 (R)-3-메틸-4-(4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피리미딘-2-일)모르폴린(130 mg, 0.386 mmol)의 용액에 NBS(69 mg, 0.386 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 포화 Na2S2O3 수용액으로 켄칭한 다음, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(100 mg, 수율: 62%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 415/417 [M+H]+.
단계 10. (3R)-3-메틸-4-(4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-8-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-a]피리미딘-2-일)모르폴린
Figure pct00172
디옥산(10 mL) 및 H2O(2 mL)의 공용매 중의 (R)-4-(8-브로모-4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)이미다조[1,5-a]피리미딘-2-일)-3-메틸모르폴린(100 mg, 0.24 mmol), 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(134 mg, 0.48 mmol) 및 K2CO3(100 mg, 0.72 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(56 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 15시간 동안 100℃에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 DCM(40 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(37 mg, 수율: 32%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 488 [M+H]+.
단계 11. (R)-3-메틸-4-(4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-8-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-a]피리미딘-2-일)모르폴린
Figure pct00173
HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 3 mL) 중의 (3R)-3-메틸-4-(4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-8-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-a]피리미딘-2-일)모르폴린(35 mg, 0.07 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(6 mg, 수율: 21%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 403 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.81 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.50 (td, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 25
(R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-a]피리미딘-2-일)모르폴린의 합성
Figure pct00174
단계 1. 에틸 2,4-디하이드록시이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카르복실레이트
Figure pct00175
DMF(100 mL) 중의 에틸 5-아미노-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(2.4 g, 15.47 mmol) 및 Cs2CO3(15.1 g, 46.40 mmol)의 현탁액에 1,3-디에틸 프로판디오에이트(4.95 g, 30.94 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석한 다음, 여과하였다. 이어서, 필터 케이크를 DCM 및 MeOH(4:1, 40 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하여 미정제 생성물(3.45 g)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS (ESI): m/z 224 [M+H]+.
단계 2. 에틸 2,4-디클로로이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카르복실레이트
Figure pct00176
POCl3(40 mL) 중의 에틸 2,4-디하이드록시이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카르복실레이트(3.45 g)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM(100 mL)으로 희석한 다음, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE : EA = 5:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(1.05 g, 수율: 26%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 260/262 [M+H]+.
단계 3. 에틸 2-클로로-4-요오도이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카르복실레이트
Figure pct00177
MeCN(30 mL) 중의 에틸 2,4-디클로로이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카르복실레이트(1.05 g, 4.04 mmol)의 용액에 NaI(3.03 g, 20.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(60 mL)로 희석한 다음, 포화 Na2S2O3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 5:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(1.4 g, 수율: 98%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 352 [M+H]+.
단계 4. 에틸 2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카르복실레이트
Figure pct00178
DME(30 mL) 중의 에틸 2-클로로-4-요오도이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카르복실레이트(1.4 g, 3.98 mmol), 1-메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.24 g, 5.97 mmol) 및 Na2CO3(H2O 중의 2 M, 6 mL, 11.95 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(0.23 g, 0.199 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(60 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(415 mg, 수율: 34%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 306 [M+H]+.
단계 5. 에틸 (R)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸모르폴리노)이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카르복실레이트
Figure pct00179
MeCN(10 mL) 중의 에틸 2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카르복실레이트(415 mg, 1.36 mmol)의 용액에 (3R)-3-메틸모르폴린(412 mg, 4.07 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE : EA =1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(447 mg, 수율: 89%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 371 [M+H]+.
단계 6. (R)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸모르폴리노)이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카르복실산
Figure pct00180
MeOH(9 mL) 및 H2O(3 mL)의 공용매 중의 에틸 (R)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸모르폴리노)이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카르복실레이트(447 mg, 1.21 mmol)의 용액에 NaOH(145 mg, 3.62 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. HCl 용액(1 N)을 첨가하여 반응 혼합물을 pH=5로 조정한 다음, DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 목적하는 생성물(387 mg, 수율: 94%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 343 [M+H]+.
단계 7. (R)-N-메톡시-N-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸모르폴리노)이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카르복사미드
Figure pct00181
DCM(10 mL) 중의 (R)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸모르폴리노)이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카르복실산(380 mg, 1.11 mmol), HOBT(225 mg, 1.67 mmol), EDCI(319 mg, 1.66 mmol) 및 TEA(0.62 mL, 4.44 mmol)의 용액에 메톡시(메틸)아민(0.111 mL, 1.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(60 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(427 mg, 수율: 99%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 386 [M+H]+.
단계 8. (R)-1-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸모르폴리노)이미다조[1,5-a]피리미딘-8-일)에탄-1-온
Figure pct00182
0℃에서 THF(10 mL) 중의 (R)-N-메톡시-N-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸 모르폴리노)이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카르복사미드(427 mg, 1.11 mmol)의 용액에 CH3MgBr(2.5 M, 0.9 mL, 2.22 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭한 후, EA(30 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(335 mg, 수율: 89%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 341 [M+H]+.
단계 9. (R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-a]피리미딘-2-일)모르폴린
Figure pct00183
DMF-DMA(3 mL, 22.41 mmol) 중의 (R)-1-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸모르폴리노)이미다조[1,5-a]피리미딘-8-일)에탄-1-온(150 mg, 0.441 mmol)의 혼합물을 120℃에서 48시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 농축하여 황색 오일(180 mg)을 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 황색 오일을 EtOH(3 mL)에 용해시킨 다음, 히드라진 수화물(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(60 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(11 mg, 수율: 7%)을 제공하였다. LC/MS (ESI): m/z 365 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.86 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 6.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 14.3, 6.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.77 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.64 (m, 1H), 3.52 - 3.49 (m, 1H), 3.26 - 3.23 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 27
(R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린의 합성
Figure pct00184
단계 1. 5,6-디클로로-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00185
DMF(5 mL) 중의 5,6-디클로로피리다진-3(2H)-온(300 mg, 1.82 mmol)의 용액에 K2CO3(754.0 mg, 5.46 mmol) 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시 벤젠(0.50 mL, 3.64 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 20:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(400 mg, 수율: 77%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 285[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.79 (s, 2H).
단계 2. 6-클로로-2-(4-메톡시벤질)-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00186
DME(10 mL) 중의 5,6-디클로로-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(200 mg, 0.70 mmol) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(291.9 mg, 1.40 mmol)의 용액에 Na2CO3(H2O 중의 2M, 0.88 mL, 1.75 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(51.3 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(110 mg, 수율: 47%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 331 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95 - 6.86 (m, 3H), 6.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
단계 3. 1-(4-메톡시벤질)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카르보니트릴
Figure pct00187
DMF(8 mL) 중의 6-클로로-2-(4-메톡시벤질)-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리다진-3(2H)-온(450 mg, 1.36 mmol)의 용액에 Zn(CN)2(319.6 mg, 2.72 mmol), dppf(150.8 mg, 0.27 mmol) 및 Pd2(dba)3(124.6 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 120℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 2:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(200 mg, 수율: 46%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 322 [M+H]+.
단계 4. 4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카르보니트릴
Figure pct00188
CH3CN(30 mL) 및 H2O(6 mL) 중의 1-(4-메톡시벤질)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카르보니트릴(660 mg, 2.05 mmol)의 용액에 질산암모늄세륨(4.1 mL, 8.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 DCM(40 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(350 mg, 수율: 85%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 202 [M+H]+.
단계 5. 6-(아미노메틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00189
MeOH(20 mL) 중의 4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-옥소-1,6-디하이드로 피리다진-3-카르보니트릴(350 mg, 1.74 mmol)의 용액에 Pd/C(10%, 35 mg) 및 한 방울의 진한 HCl을 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 목적하는 생성물(350 mg, 수율: 98%)을 수득하였다. LC/MS (ESI)(m/z): 206 [M+H]+.
단계 6. 에틸 2-(((4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸)아미노)-2-옥소아세테이트
Figure pct00190
DCM(30 mL) 중의 6-(아미노메틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리다진-3(2H)-온(350 mg, 1.71 mmol) 및 TEA(0.95 mL, 6.82 mmol)의 용액에 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(0.286 mL, 2.558 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 DCM(40 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 30:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(400 mg, 수율: 77%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 306 [M+H]+.
단계 7. 에틸 2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실레이트
Figure pct00191
1,2-디클로로에탄(5 mL) 중의 에틸 2-(((4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸)아미노)-2-옥소아세테이트(250 mg, 0.82 mmol)의 용액에 POCl3(0.46 mL, 4.91 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM(40 mL)으로 희석한 다음, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 50:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(200 mg, 수율: 79%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 306 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7.81 (s, 1H), 7.71 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.93 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.41 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.36 (t,J = 7.1 Hz, 3H).
단계 8. 에틸 (R)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸모르폴리노)이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실레이트
Figure pct00192
NMP(10 mL) 중의 에틸 2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실레이트(200 mg, 0.65 mmol)의 용액에 (3R)-3-메틸모르폴린(264.7 mg, 2.62 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 DCM(40 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 20:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(80 mg, 수율: 33%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 371 [M+H]+.
단계 9. (R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린
Figure pct00193
MeOH(3 mL) 및 H2O(1 mL)의 공용매 중의 에틸 (R)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸모르폴리노)이미다조[1,5-b]피리다진-7-카르복실레이트(200 mg, 0.54 mmol)의 용액에 NaOH(64.8 mg, 1.62 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, HCl 용액(1 M)을 첨가하여 반응 혼합물을 pH=3으로 조정한 다음, EA(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 30:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(100 mg, 수율: 62%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 299 [M+H]+.
단계 10. (R)-4-(5,7-디요오도-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00194
CH3CN(2 mL) 중의 (R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린(60 mg, 0.20 mmol)의 용액에 NIS(135.7 mg, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 DCM(40 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(100 mg, 수율: 90%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 551 [M+H]+.
단계 11. (3R)-4-(5-요오도-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00195
DME(5 mL) 중의 (R)-4-(5,7-디요오도-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린(100 mg, 0.18 mmol) 및 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(75.8 mg, 0.27 mmol)의 용액에 K2CO3(H2O 중의 2 M, 0.27 mL, 0.55 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(141.4 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 30:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(60 mg, 수율: 57%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 575 [M+H]+.
단계 12. (R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린
Figure pct00196
MeOH(5 mL) 중의 (3R)-4-(5-요오도-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린(50 mg, 0.09 mmol)의 용액에 Pd/C(10%, 10 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 DCM(2 mL)에 용해시킨 다음, HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 Pre-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(3 mg, 수율: 9%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 365 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.6, 3.5 Hz, 1H), 3.98 (s,3H), 3.95 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.78 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.28 (dd, J = 12.7, 3.7 Hz, 2H), 1.26 (d ,J = 6.7 Hz, 3H).
표제 화합물은 또한 아래에서 제시되는 바와 같은 절차에 따라 합성될 수 있다.
Figure pct00197
단계 1. 에틸 1-아미노-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00198
0℃에서 DMF(200 mL) 중의 에틸 1H-이미다졸-5-카르복실레이트(25 g, 178 mmol)의 용액에 LiHMDS(THF 중의 1 M, 196 mL, 196 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 아미노 디페닐포스피네이트(50 g, 214 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 0℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 H2O(200 mL)로 켄칭한 다음, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 EA(500 mL)로 희석한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 EA(200 mL)로 세척하였다. 유기상을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH = 10:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(14 g, 수율: 50.6%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 156.2 [M+H]+.
단계 2. 에틸 1-(3-에톡시-3-옥소프로판아미도)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00199
0℃에서 DCM(200 mL) 중의 에틸 1-아미노-1H-이미다졸-5-카르복실레이트(14 g, 90.2 mmol)의 용액에 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트(15.1 mL, 117 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭한 다음, DCM(100 mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 10:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(24 g, 수율: 98%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 270.3 [M+H]+.
단계 3. 에틸 2-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로이미다조[1,5-b]피리다진-3-카르복실레이트
Figure pct00200
0℃에서 THF(300 mL) 중의 에틸 1-(3-에톡시-3-옥소프로판아미도)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트(24 g, 89.1 mmol)의 현탁액에 t-BuOK(30 g, 267.0 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 6 M HCl 수용액을 첨가하여 pH=2로 조정한 다음, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 DCM 및 MeOH(2:1, V:V, 200 mL)의 공용매에 현탁시킨 다음, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DCM 및 MeOH(2:1, V/V, 100 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(16 g). LC/MS (ESI): m/z 224.2 [M+H]+.
단계 4. 이미다조[1,5-b]피리다진-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00201
NaOH 수용액(4 M, 120 mL) 중의 에틸 2-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로이미다조[1,5-b]피리다진-3-카르복실레이트(16 g, 71.7 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 상온으로 식힌 후, 6 M HCl 수용액을 첨가하여 혼합물을 PH=2로 조절한 후, 여과하였다. 필터 케이크를 얼음물로 2회(50 mL x 2) 세척한 다음, 진공 하에서 농축하여 목적하는 생성물(8 g, 수율: 59%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 152 [M+H]+.
단계 5. 2,4-디클로로이미다조[1,5-b]피리다진
Figure pct00202
0℃에서 톨루엔(80 mL) 중의 이미다조[1,5-b]피리다진-2,4(1H,3H)-디온(8 g, 52.9 mmol) 및 DIPEA(13.66 g, 106 mmol)의 용액에 POCl3(19.7 mL, 212 mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 농축한 다음, EA(200 mL)로 희석하였다. 유기상을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(7.2 g, 수율: 72%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 188 /190 [M+H]+.
단계 6. 2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진
Figure pct00203
DME(20 mL) 중의 2,4-디클로로이미다조[1,5-b]피리다진(1 g, 5.32 mmol) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.44 g, 6.91 mmol)의 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.83 g, 1.06 mmol) 및 Na2CO3(H2O 중의 2 M, 5.32 mL, 10.64 mmol)를 첨가하였다. 반응물에 N2를 2회 충전 한 다음, 60℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(50 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(500 mg, 수율: 40%)을 수득하였다. LC/MS ESI(m/z): 234 [M+H]+.
단계 7. (R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린
Figure pct00204
설폴란(20 mL) 중의 2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진(1 g, 4.28 mmol)의 용액에 (R)-3-메틸모르폴린(1.30 g, 12.839 mmol) 및 KF(0.75 g, 12.839 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 180℃에서 8시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(50 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 20:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(330 mg, 수율: 26%)을 수득하였다. LC/MS ESI(m/z): 299 [M+H]+.
단계 8. (3R)-4-[5,7-디요오도-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린
Figure pct00205
MeCN(15 mL) 중의 (3R)-3-메틸-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]모르폴린(230 mg, 0.77 mmol)의 용액에 NIS(520.3 mg, 2.31 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(50 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 20:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(340 mg, 수율: 80%)을 수득하였다. LC/MS ESI(m/z): 551 [M+H]+.
단계 9. (3R)-4-[5-요오도-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린
Figure pct00206
DME(5 mL) 및 H2O(1 mL)의 공용매 중의 (3R)-4-[5,7-디요오도-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린(170 mg, 0.31 mmol) 및 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(128.9 mg, 0.46 mmol)의 용액에 K2CO3(42.7 mg, 0.31 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(43.4 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(50 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(80 mg, 수율: 45%)을 수득하였다. LC/MS ESI(m/z): 575 [M+H]+.
단계 10. (3R)-3-메틸-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일] 모르폴린
Figure pct00207
MeOH(4 mL) 중의 (3R)-4-[5-요오도-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린(80 mg, 0.14 mmol)의 용액에 Pd/C(10%, 20 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 Et3N 한 방울을 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 H2 분위기 하에 추가로 2시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(12.4 mg, 수율: 24%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 365 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.72 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 15.8, 7.0 Hz, 2H), 3.58 (dd, J = 12.1, 9.3 Hz, 1H), 3.26 (s, 1H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 28
(R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)피롤로[1,2-a]피리미딘-2-일)모르폴린의 합성
Figure pct00208
단계 1. 에틸 2,4-디하이드록시피롤로[1,2-a]피리미딘-8-카르복실레이트
Figure pct00209
DMF(80 mL) 중의 에틸 2-아미노-1H-피롤-3-카르복실레이트(2 g, 13.0 mmol) 및 Cs2CO3(12.7 g, 38.9 mmol)의 현탁액에 1,3-디메틸 프로판디오에이트(3.7 mL, 32.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 DCM(160 mL) 및 MeOH(40 mL)의 공용매에 현탁시킨 다음, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하여 미정제 생성물(2.8 g)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 223 [M+H]+.
단계 2. 에틸 2,4-디클로로피롤로[1,2-a]피리미딘-8-카르복실레이트
Figure pct00210
POCl3(40 mL) 중의 에틸 2,4-디하이드록시피롤로[1,2-a]피리미딘-8-카르복실레이트(2.8 g, 12.6 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 건조시킨 다음, DCM(80 mL)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 2:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(1.25 g, 수율: 37%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 259/261 [M+H]+.
단계 3. 에틸 2-클로로-4-요오도피롤로[1,2-a]피리미딘-8-카르복실레이트
Figure pct00211
NMP(30 mL) 중의 에틸 2,4-디클로로피롤로[1,2-a]피리미딘-8-카르복실레이트(1.25 g, 4.82 mmol)의 혼합물에 NaI(3.62 g, 24.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석한 다음, 포화 Na2S2O3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 2:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(1.27 g, 수율: 75%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 351/353 [M+H]+.
단계 4. 에틸 2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤로[1,2-a]피리미딘-8-카르복실레이트
Figure pct00212
DME(15 mL) 중의 에틸 2-클로로-4-요오도피롤로[1,2-a]피리미딘-8-카르복실레이트(600 mg, 1.71 mmol) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(427 mg, 2.05 mmol)의 용액에 Na2CO3(H2O 중의 2 M, 1.7 mL, 3.42 mmol) 및 Pd(PPh3)4(198 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 40℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 2:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(400 mg, 수율: 76%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 305 [M+H]+.
단계 5. 에틸 (R)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸모르폴리노)피롤로[1,2-a]피리미딘-8-카르복실레이트
Figure pct00213
NMP(10 mL) 중의 에틸 2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤로[1,2-a]피리미딘-8-카르복실레이트(400 mg, 1.31 mmol)의 용액에 (3R)-3-메틸모르폴린(398 mg, 3.94 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사 하에 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 2:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(300 mg, 수율: 62%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 370 [M+H]+.
단계 6. (R)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸모르폴리노)피롤로[1,2-a]피리미딘-8-카르복실산
Figure pct00214
MeOH(9 mL) 및 H2O(3 mL)의 공용매 중의 에틸 (R)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸모르폴리노)피롤로[1,2-a]피리미딘-8-카르복실레이트(300 mg, 0.81 mmol)의 용액에 수산화나트륨(162 mg, 4.06 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하여 미정제 생성물(250 mg)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 342 [M+H]+.
단계 7. (R)-N-메톡시-N-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸 모르폴리노)피롤로[1,2-a]피리미딘-8-카르복사미드
Figure pct00215
DCM(20 mL) 중의 (R)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸모르폴리노)피롤로[1,2-a]피리미딘-8-카르복실산(150 mg, 0.44 mmol)의 용액에 N,O-디메틸하이드록실아민(86 mg, 0.88 mmol), EDCI(126 mg, 0.66 mmol), HOBT(89 mg, 0.66 mmol) 및 TEA(0.31 mL, 2.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(85 mg, 수율: 45%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 385 [M+H]+.
단계 8. (R)-N-메톡시-N-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸 모르폴리노)피롤로[1,2-a]피리미딘-8-카르복사미드
Figure pct00216
0℃에서 THF(10 mL) 중의 (R)-N-메톡시-N-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸모르폴리노)피롤로[1,2-a]피리미딘-8-카르복사미드(85 mg, 0.22 mmol)의 용액에 메틸리튬(THF 중의 1.3 M, 1.7 mL, 2.21 mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭한 후, EA로 2회 추출하였다(40 mL x 2). 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 2:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(30 mg, 수율: 39%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 340 [M+H]+.
단계 9. (R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)피롤로[1,2-a]피리미딘-2-일)모르폴린
Figure pct00217
(R)-1-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸모르폴리노)피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)에탄-1-온(100 mg, 0.30 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(175 mg, 1.47 mmol)의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOH(0.25 mL) 및 히드라진 수화물(0.75 mL)에 용해시킨 다음, 75℃에서 1시간 동안 가열하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(11 mg, 수율: 10%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 364 [M+H]+. 1HNMR(400 MHz, DMSO) δ 12.56 (s, 1H), 7.70 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.09 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 6.81 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.49 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 4.13(d,J = 12.8 Hz, 1H), 3.99 (dd,J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.85 (d,J = 4.2 Hz, 3H), 3.77 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 3.67 (dd,J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.52 (td,J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 1.25 (d,J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 29
(3R)-3-메틸-4-[7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일]모르폴린의 합성
Figure pct00218
단계 1. 메틸 3-아미노-4,6-디클로로피리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00219
MeOH(150 mL) 중의 3-아미노-4,6-디클로로피리딘-2-카르복실산(10.0 g, 48.30 mmol)의 용액에 SOCl2(21.0 mL, 289.83 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 다음, DCM(100 mL)으로 희석하였다. 유기상을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 10:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(10 g, 94%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 222 [M+H]+.
단계 2. 메틸 4,6-디클로로-3-요오도피콜리네이트
Figure pct00220
CH3CN(130 mL) 중의 메틸 3-아미노-4,6-디클로로피리딘-2-카르복실레이트(3.0 g, 13.57 mmol) 및 CuI(3.1 g, 16.29 mmol)의 용액에 CH3CN(20 mL) 중의 t-BuONO(2.1 g, 20.36 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(50 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 10:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(3 g, 수율: 67%)을 수득하였다. LC/MS ESI(m/z): 332 [M+H]+.
단계 3. 메틸(R)-4-클로로-3-요오도-6-(3-메틸모르폴리노)피콜리네이트
Figure pct00221
NMP(15.0 mL) 중의 메틸 4,6-디클로로-3-요오도피리딘-2-카르복실레이트(1.0 g, 3.01 mmol)의 용액에 (3R)-3-메틸모르폴린(0.9 g, 9.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(50 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 10:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(130 mg, 수율: 11%)을 수득하였다. LC/MS ESI(m/z): 397 [M+H]+.
단계 4. 메틸 (R)-3-(아세틸티오)-4-클로로-6-(3-메틸모르폴리노)피콜리네이트
Figure pct00222
톨루엔(15.0 mL) 중의 4-클로로-3-요오도-N-메톡시-N-메틸-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리딘-2-카르복사미드(160.0 mg, 0.38 mmol) 및 티오아세트산칼륨(128.8 mg, 1.13 mmol)의 용액에 CuI(38.4 mg, 0.20 mmol) 및 o-페난트롤린(72.7 mg, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 N2를 2회 충전한 다음, 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(50 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 3:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(110 mg, 수율: 79%)을 수득하였다. LC/MS ESI(m/z): 345 [M+H]+.
단계 5. 메틸 (R)-4-클로로-3-메르캅토-6-(3-메틸모르폴리노)피콜리네이트
Figure pct00223
EtOH(4.0 mL) 중의 메틸 3-(아세틸설파닐)-4-클로로-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리딘-2-카르복실레이트(70.0 mg, 0.20 mmol)의 용액에 EtONa(EtOH 중의 20%, 103.6 mg, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 3:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(50 mg, 수율: 81%)을 수득하였다. LC/MS ESI(m/z): 303 [M+H]+.
단계 6. (R)-7-클로로-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3(2H)-온
Figure pct00224
H2O(2 mL) 및 THF(2 mL)의 공용매 중의 메틸 4-클로로-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-3-설파닐피리딘-2-카르복실레이트(50 mg, 0.16 mmol) 및 KOH(18.5 mg, 0.34 mmol)의 용매에 H2O(1 mL) 중의 HOSA(64.5 mg, 0.25 mmol) 및 KOH(27.8 mg, 0.51 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 1:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(40 mg, 수율: 84%)을 수득하였다. LC/MS ESI(m/z): 286 [M+H]+.
단계 7. (R)-4-(3-브로모-7-클로로이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00225
7-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-2H,3H-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-3-온(40 mg, 0.14 mmol) 및 POBr3(1.2 g, 4.20 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석한 다음, 얼음물에 부었다. 유기층을 분리한 다음, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 10:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(20 mg, 수율: 41%)을 수득하였다. LC/MS ESI(m/z): 348/350 [M+H]+.
단계 8. (R)-4-(3-브로모-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00226
디옥산(1 mL) 중의 (3R)-4-{3-브로모-7-클로로-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일}-3-메틸모르폴린(10.0 mg, 0.03 mmol) 및 1-메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(9.0 mg, 0.04 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(3.3 mg, 0.003 mmol) 및 Na2CO3(H2O 중의 2 M, 0.03 mL, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 N2를 2회 충전한 다음, 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 10:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(3 mg, 수율: 27%)을 수득하였다. LC/MS ESI(m/z): 394/396 [M+H]+.
단계 9. (3R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린
Figure pct00227
디옥산(1 mL) 중의 (3R)-4-[3-브로모-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일]-3-메틸모르폴린(3.0 mg, 0.01 mmol) 및 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(4.2 mg, 0.02 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(0.88 mg, 0.001 mmol) 및 K2CO3 (H2O 중의 2M, 0.01 mL, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 N2를 2회 충전한 다음, 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 10:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(1 mg, 수율: 28%)을 수득하였다. LC/MS ESI(m/z): 466 [M+H]+.
단계 10. (R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린
Figure pct00228
DCM(1 mL) 중의 (3R)-3-메틸-4-[7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일]모르폴린(7.0 mg, 0.02 mmol)의 용액에 HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(3 mg, 수율: 52%)을 수득하였다. LC/MS ESI (m/z): 382 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.72 (s, 1H), 7.81 (d,J= 77.1 Hz, 1H), 7.68 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.78 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 4.59 (d,J= 4.6 Hz, 1H), 4.19 (d,J= 13.4 Hz, 1H), 4.04 (dd,J= 11.3, 3.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (d,J= 11.3 Hz, 1H), 3.73 (dd,J= 11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.58 (td,J= 11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 1.26 (d,J= 6.6 Hz, 3H).
실시예 30
(R)-3-메틸-4-(4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린의 합성
Figure pct00229
단계 1. 메틸 2-(2-클로로이미다조[1,5-b]피리다진-4-일)-2-(메틸설포닐)아세테이트
Figure pct00230
MeCN(10 mL) 중의 2,4-디클로로이미다조[1,5-b]피리다진(500 mg, 2.65 mmol), 메틸 2-메탄설포닐아세테이트(609 mg, 4.0 mmol) 및 Cs2CO3(1.74 g, 5.34 mmol)의 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(EA)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(484 mg, 수율: 60%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 304 [M+H]+.
단계 2. (R)-3-메틸-4-(4-((메틸설포닐)메틸)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린
Figure pct00231
설폴란(7 mL) 중의 메틸 2-{2-클로로이미다조[1,5-b]피리다진-4-일}-2-메탄설포닐 아세테이트(300 mg, 0.98 mmol), (3R)-3-메틸모르폴린(400 mg, 3.95 mmol) 및 KF(170 mg, 58.0 mmol)의 혼합물을 180℃에서 7시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 20:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(150 mg, 수율: 49%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 311 [M+H]+.
단계 3. (R)-3-메틸-4-(4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린
톨루엔(10 mL) 중의 (3R)-4-[4-(메탄설포닐메틸)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린(274 mg, 0.88 mmol), 1,2-디브로모에탄(657 mg, 3.49 mmol), TBAB(57 mg, 0.17 mmol) 및 NaOH(H2O 중의 10 M, 1.7 mL, 17.0 mmol)를 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(EA)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(106 mg, 수율: 35%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 337 [M+H]+.
단계 4. (R)-4-(5,7-디요오도-4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00232
MeCN(5 mL) 중의 (3R)-4-[4-(1-메탄설포닐사이클로프로필)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린(100 mg, 0.29 mmol) 및 NIS(267 mg, 1.18 mmol)의 혼합물)을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(171 mg, 수율: 97%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 589 [M+H]+.
단계 5. (3R)-4-(5-요오도-4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00233
DME(5 mL) 중의 (3R)-4-[5,7-디요오도-4-(1-메탄설포닐사이클로프로필)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린(160 mg, 0.27 mmol), 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(151 mg, 0.54 mmol), PdCl2(PPh3)2(38 mg, 0.05 mmol) 및 K2CO3(H2O 중의 2.0 M, 0.4 mL, 0.80 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 20:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(60 mg, 수율: 36%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 613 [M+H]+.
단계 6. (R)-3-메틸-4-(4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린
Figure pct00234
MeOH(5 mL) 중의 (3R)-4-[5-요오도-4-(1-메탄설포닐사이클로프로필)-7-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린(70 mg, 0.11 mmol)의 용액에 Pd/C(10%, 10 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 Et3N 한 방울을 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 H2 분위기 하에 추가로 2시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(19 mg, 수율: 41%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 403 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.27 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 1.76 (dd, J = 6.0, 4.3 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 31
(R)-3-메틸-4-(7-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린의 합성
Figure pct00235
단계 1. (3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)보론산
Figure pct00236
-78℃에서 THF(40 mL) 중의 3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸(3 g, 18.1 mmol)의 용액에 n-BuLi(THF 중의 2.5 M, 8 mL, 19.9 mmol)를 적가하였다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 트리스(프로판-2-일)보레이트(5.01 mL, 21.7 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, HCl 용액(2 M, 18 mL, 36.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 PE/EA(10:1, V/V)로부터 재결정화하여 목적하는 생성물(1.3 g, 수율: 34%)을 수득하였다. LC/MS ESI(m/z): 211 [M+H]+.
단계 2. (3R)-4-(5-요오도-7-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00237
DME(5 mL) 중의 (3R)-4-[5,7-디요오도-4-(1-메탄설포닐사이클로프로필)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린(150 mg, 0.26 mmol) 및 (3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)보론산(161 mg, 0.77 mmol)의 용액에 K2CO3(H2O 중의 2 M, 0.38 mL, 0.765 mmol) 및 Pd(PPh3)Cl2(18 mg, 0.026 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(116 mg, 수율: 73%)을 수득하였다. LC/MS ESI(m/z): 627 [M+H]+.
단계 3. (R)-3-메틸-4-(7-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린
Figure pct00238
MeOH(6 mL) 중의 (3R)-4-(5-요오도-7-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린(116 mg, 0.185 mmol)의 용액에 Pd/C(10%, 20 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 Et3N 한 방울을 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 H2 분위기 하에 추가로 2시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(12.2 mg, 수율: 16%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 417 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.91 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.33 (dd, J = 13.0, 6.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.4, 1.1 Hz, 1H), 3.74 (dt, J = 11.5, 7.1 Hz, 2H), 3.56 (td, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 32
(1R,5S)-3-(4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄의 합성
Figure pct00239
단계 1. (1R,5S)-3-(4-((메틸설포닐)메틸)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄
Figure pct00240
설폴란(10 mL) 중의 메틸 2-{2-클로로이미다조[1,5-b]피리다진-4-일}-2-메탄 설포닐아세테이트(600 mg, 1.98 mmol) 및 KF(573 mg, 9.88 mmol)의 현탁액에 8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(671 mg, 5.93 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 180℃에서 5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(181 mg, 수율: 28%)을 수득하였다. LC/MS ESI(m/z): 323 [M+H]+.
단계 2. (1R,5S)-3-(4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄
Figure pct00241
톨루엔(8 mL) 중의 (1R,5S)-3-(4-((메틸설포닐)메틸)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(181 mg, 0.561 mmol), 1,2-디브로모에탄(1.05 g, 5.61 mmol) 및 TBAB(36 mg, 0.112 mmol)의 용액에 NaOH 용액(H2O 중의 10 M, 1.1 mL, 11.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 H2O(40 mL)에 붓고, DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(153 mg, 수율: 78%)을 수득하였다. LC/MS ESI(m/z): 349 [M+H]+.
단계 3. (1R,5S)-3-(5,7-디요오도-4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄
Figure pct00242
MeCN(8 mL) 중의 (1R,5S)-3-(4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(153 mg, 0.44 mmol)의 용액에 NIS(395 mg, 1.76 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 포화 Na2S2O3 수용액으로 켄칭하고, DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(260 mg, 수율: 98%)을 수득하였다. LC/MS ESI(m/z): 601 [M+H]+.
단계 4. 3-[5-요오도-4-(1-메탄설포닐사이클로프로필)-7-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄
Figure pct00243
디옥산(7 mL) 및 H2O(0.7 mL)의 공용매 중의 3-[5,7-디요오도-4-(1-메탄설포닐사이클로프로필)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(145 mg, 0.24 mmol) 및 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(87.4 mg, 0.31 mmol)의 용액에 PdCl2(PPh3)2(17.0 mg, 0.02 mmol) 및 K2CO3(100.0 mg, 0.73 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 H2O(30 mL)에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다(30 mLx2). 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 20:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(60 mg, 수율: 40%)을 수득하였다. LC/MS ESI(m/z): 625 [M+H]+.
단계 5. 3-[4-(1-메탄설포닐사이클로프로필)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄
Figure pct00244
MeOH(6 mL) 중의 (1R,5S)-3-(5-요오도-4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(60 mg, 0.1 mmol)의 용액에 Pd/C(10%, 10 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 용액 에 Et3N 한 방울을 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 H2 분위기 하에 추가로 2시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(9.1 mg, 수율: 23%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 415 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.31 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.87 (d,J= 12.3 Hz, 2H), 3.17 - 3.13 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 4H), 1.75 (q,J= 5.0 Hz, 2H), 1.48 (q,J= 5.4 Hz, 2H).
실시예 33
(3R)-4-[4-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린의 합성
Figure pct00245
단계 1. 1,4-디메틸-5-(트리부틸스타닐)-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00246
-78℃에서 THF(300 mL) 중의 n-BuLi(THF 중의 2.5 M, 27.7 mL, 69.19 mmol)의 용액에 THF(50 mL) 중의 1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸(5.60 g, 57.66 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 트리부틸주석 클로라이드(17.2 mL, 63.43 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 추가로 1시간 동안 서서히 실온으로 가온하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(200 mL)으로 켄칭한 다음, EA로 2회 추출하였다(100 mL x 2). 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 10:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(17.0 g, 수율: 76%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 388 [M+H]+.
단계 2. 5-{2-클로로이미다조[1,5-b]피리다진-4-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00247
DMSO(40 mL) 중의 2,4-디클로로이미다조[1,5-b]피리다진(1 g, 5.32 mmol) 및 1,4-디메틸-5-(트리부틸스타닐)-1H-1,2,3-트리아졸(3.1 g, 7.98 mmol)의 용액에 CuI(0.1 g, 0.53 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.37 g, 0.53 mmol) 및 DIPEA(2.2 mL, 13.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(50 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 3:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(320 mg, 수율: 24%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 249 [M+H]+.
단계 3. (3R)-4-[4-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린
Figure pct00248
설폴란(3 mL) 중의 5-{2-클로로이미다조[1,5-b]피리다진-4-일}-1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸(320 mg, 1.29 mmol) 및 (3R)-3-메틸모르폴린(520.6 mg, 5.15 mmol)의 용액에 KF(224.2 mg, 3.86 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 8시간 동안 180℃에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(50 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeCN)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(134 mg, 수율: 33%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 314 [M+H]+.
단계 4. (3R)-4-[4-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5,7-디요오도이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린
Figure pct00249
CH3CN(10 mL) 중의 (3R)-4-[4-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린(134 mg, 0.43 mmol)의 용액에 NIS(384.8 mg, 1.71 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 포화 Na2S2O3 수용액으로 켄칭한 다음, EA(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 20:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(209 mg, 수율: 86%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 566 [M+H]+.
단계 5. (3R)-4-[4-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-요오도-7-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린
Figure pct00250
디옥산(20 mL) 및 H2O(2 mL)의 공용매 중의 (3R)-4-[4-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5,7-디요오도이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린(195.0 mg, 0.35 mmol) 및 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(144.0 mg, 0.52 mmol)의 용액에 PdCl2(PPh3)2(48.4 mg, 0.07 mmol) 및 Cs2CO3(337.3 mg, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(50 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 10:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(66 mg, 수율: 32%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 590 [M+H]+.
단계 6. (3R)-4-[4-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린
Figure pct00251
MeOH(8 mL) 중의 (3R)-4-[4-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-요오도-7-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린(66 mg, 0.11 mmol)의 용액에 Pd/C(10%, 10 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. Et3N 한 방울을 상기 용액에 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 H2 분위기 하에 추가로 2시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(5.8 mg, 수율: 13%)을 수득하였다. LC/MS ESI (m/z): 380 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.41 (br, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.14 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.37 (d,J= 6.4 Hz, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 4H), 3.93 (d,J= 12.1 Hz, 1H), 3.78 (d,J= 11.4 Hz, 1H), 3.72 (dd,J= 11.4, 2.6 Hz, 1H), 3.56 (dd,J= 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.25 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.26 (d,J= 6.7 Hz, 3H).
실시예 34
(R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린의 합성
Figure pct00252
단계 1. 에틸 1-아미노-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00253
0℃에서 DMF(200 mL) 중의 에틸 1H-이미다졸-5-카르복실레이트(25 g, 178 mmol)의 용액에 LiHMDS(THF 중의 1 M, 196 mL, 196 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 아미노 디페닐포스피네이트(50 g, 214 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 0℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 H2O(200 mL)로 켄칭한 다음, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 EA(500 mL)로 희석한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 EA(200 mL)로 세척하였다. 유기상을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 10:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(14 g, 수율: 50.6%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 156.2 [M+H]+.
단계 2. 에틸 1-(3-에톡시-3-옥소프로판아미도)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00254
0℃에서 DCM(200 mL) 중의 에틸 1-아미노-1H-이미다졸-5-카르복실레이트(14 g, 90.2 mmol)의 용액에 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트(15.1 mL, 117 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭한 다음, DCM(100 mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 10:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(24 g, 수율: 98%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 270.3 [M+H]+.
단계 3. 에틸 2-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로이미다조[1,5-b]피리다진-3-카르복실레이트
Figure pct00255
0℃에서 THF(300 mL) 중의 에틸 1-(3-에톡시-3-옥소프로판아미도)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트(24 g, 89.1 mmol)의 현탁액에 t-BuOK(30 g, 267.0 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 6 M HCl 수용액을 첨가하여 pH=2로 조정한 다음, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 DCM 및 MeOH(2:1, V:V, 200 mL)의 공용매에 현탁시킨 다음, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DCM 및 MeOH(2:1, V/V, 100 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(16 g). LC/MS (ESI): m/z 224.2 [M+H]+.
단계 4. 이미다조[1,5-b]피리다진-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00256
NaOH 수용액(4 M, 120 mL) 중의 에틸 2-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로이미다조[1,5-b]피리다진-3-카르복실레이트(16 g, 71.7 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 실온으로 식힌 후, 6 M HCl 수용액을 첨가하여 혼합물을 PH=2로 조절한 후, 여과하였다. 필터 케이크를 얼음물로 2회(50 mL x 2) 세척한 다음, 진공 하에서 농축하여 목적하는 생성물(8 g, 수율: 59%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 152 [M+H]+.
단계 5. 2,4-디클로로이미다조[1,5-b]피리다진
Figure pct00257
0℃에서 톨루엔(80 mL) 중의 이미다조[1,5-b]피리다진-2,4(1H,3H)-디온(8 g, 52.9 mmol) 및 DIPEA(13.66 g, 106 mmol)의 용액에 POCl3(19.7 mL, 212 mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 농축한 다음, EA(200 mL)로 희석하였다. 유기상을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE : EA =3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(7.2 g, 수율: 72%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 188 /190 [M+H]+.
단계 6. 2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진
Figure pct00258
DME(20 mL) 중의 2,4-디클로로이미다조[1,5-b]피리다진(1 g, 5.32 mmol) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.44 g, 6.91 mmol)의 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.83 g, 1.06 mmol) 및 Na2CO3(H2O 중의 2 M, 5.32 mL, 10.64 mmol)를 첨가하였다. 반응물에 N2를 2회 충전 한 다음, 60℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(50 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(500 mg, 수율: 40%)을 수득하였다. LC/MS ESI(m/z): 234 [M+H]+.
단계 7. (R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린
Figure pct00259
설폴란(20 mL) 중의 2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진(1 g, 4.28 mmol)의 용액에 (R)-3-메틸모르폴린(1.30 g, 12.839 mmol) 및 KF(0.75 g, 12.839 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 180℃에서 8시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(50 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 20:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(330 mg, 수율: 26%)을 수득하였다. LC/MS ESI(m/z): 299 [M+H]+.
단계 8. (3R)-4-[5,7-디요오도-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린
Figure pct00260
MeCN(15 mL) 중의 (3R)-3-메틸-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]모르폴린(230 mg, 0.77)의 용액에 NIS(520.3 mg, 2.31 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(50 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 20:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(340 mg, 수율: 80%)을 수득하였다. LC/MS ESI(m/z): 551 [M+H]+.
단계 10. (3R)-4-(5-요오도-7-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00261
DME(6 mL) 중의 (3R)-4-[5,7-디요오도-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린(200 mg, 0.36 mmol) 및 [3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]보론산(152 mg, 0.72 mmol)의 용액에 PdCl2(PPh3)2(51 mg, 0.07 mmol) 및 K2CO3(H2O 중의 2.0 M, 0.45 mL, 0.90 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 20:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(134 mg, 수율: 62%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 589 [M+H]+.
단계 11. (R)-3-메틸-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린
Figure pct00262
MeOH(3 mL) 중의 (3R)-4-{5-요오도-7-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일}-3-메틸모르폴린(134 mg, 0.22 mmol)의 용액에 Pd/C(10%, 20 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. Et3N 한 방울을 상기 용액에 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 H2 분위기 하에서 추가로 2시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(10 mg, 수율: 11%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 379 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.95 (s, 1H),7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.75 (dt, J = 11.5, 7.0 Hz, 2H), 3.58 (td, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 35
(3R)-4-(4-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-7-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린의 합성
Figure pct00263
단계 1. (3R)-4-[4-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-요오도-7-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린
Figure pct00264
디옥산(20 mL) 및 H2O(2 mL)의 공용매 중의 (3R)-4-[4-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5,7-디요오도이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린(276 mg, 0.49 mmol) 및 [3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]보론산(307.7 mg, 1.47 mmol)의 용액에 PdCl2(PPh3)2(68.56 mg, 0.10 mmol) 및 Cs2CO3(636.5 mg, 1.95 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(50 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 20:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(82 mg, 수율: 28%)을 수득하였다. LC/MS ESI(m/z): 604 [M+H]+.
단계 2. (3R)-4-(4-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-7-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00265
MeOH(8 mL) 중의 (3R)-4-(4-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-요오도-7-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린(60 mg, 0.1 mmol)의 용액에 Pd/C(10%, 6 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. Et3N 한 방울을 상기 용액에 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 H2 분위기 하에 추가로 2시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(10 mg, 수율: 25%)을 수득하였다. LC/MS ESI (m/z): 394 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.29 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.35 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 4H), 3.93 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.74 (dt, J = 11.6, 7.0 Hz, 2H), 3.57 (td, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 12.9, 3.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 36
(R)-3-메틸-4-(5-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린의 합성
Figure pct00266
단계 1. (3R)-4-(5-요오도-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00267
DME(8 mL) 중의 (R)-4-(5,7-디요오도-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린(300 mg, 0.55 mmol) 및 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(303.4 mg, 1.09 mmol)의 용액에 K2CO3(H2O 중의 2 M, 0.82 mL, 1.64 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(42.4 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(120 mg, 수율: 38%)을 수득하였다. LC/MS ESI(m/z): 575 [M+H]+.
단계 2. (3R)-3-메틸-4-(5-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린
Figure pct00268
DMF(3 mL) 중의
(3R)-4-(5-요오도-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린(120 mg, 0.21 mmol)의 용액에 테트라메틸주석(0.15 mL, 1.05 mmol) 및 Pd(PPh3)4(24.1 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(80 mg, 수율: 83%)을 수득하였다. LC/MS ESI(m/z): 463 [M+H]+.
단계 3. (R)-3-메틸-4-(5-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린
Figure pct00269
DCM(2 mL) 중의 (3R)-3-메틸-4-(5-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린(80 mg, 0.17 mmol)의 용액에 HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(20 mg, 수율: 31%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 379 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 13.46 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 9.7 Hz, 4H), 3.69 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 37
(R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린의 합성
Figure pct00270
단계 1. (R)-4-(3,7-디클로로이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00271
7-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-2H,3H-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-3-온(90 mg, 0.32 mmol) 및 POCl3(0.88 mL, 9.45 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석한 다음, 얼음물에 부었다. 유기층을 분리한 후, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 10:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(60 mg, 수율: 63%)을 수득하였다. LC/MS ESI (m/z): 304/306 [M+H]+.
단계 2. (R)-4-(3-클로로-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00272
디옥산(2 mL) 중의 (3R)-4-{3,7-디클로로-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일}-3-메틸 모르폴린(50 mg, 0.16 mmol) 및 1-메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(68.4 mg, 0.33 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(38.0 mg, 0.03 mmol) 및 Na2CO3(H2O 중의 2 M, 0.16 mL, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 N2를 2회 충전한 다음, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 10:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(10 mg, 수율: 17%)을 수득하였다. LC/MS ESI(m/z): 350 [M+H]+.
단계 3. (3R)-3-메틸-4-(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린
Figure pct00273
디옥산(2 mL) 중의 (3R)-4-[3-클로로-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일]-3-메틸모르폴린(10 mg, 0.03 mmol) 및 3-메틸-1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(16.7 mg, 0.06 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(3.30 mg, 0.003 mmol) 및 K2CO3(H2O 중의 2 M, 0.03 mL, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 N2를 2회 충전한 다음, 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 10:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(3 mg, 수율: 22%)을 수득하였다. LC/MS ESI(m/z): 480 [M+H]+.
단계 4. (R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린
Figure pct00274
DCM(1 mL) 중의 (3R)-3-메틸-4-{3-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일}모르폴린(3 mg, 0.006 mmol)의 용액에 HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(1 mg, 수율: 40%)을 수득하였다. LC/MS ESI (m/z): 396 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.67 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.77 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 4.57 (d,J= 6.3 Hz, 1H), 4.19 (d,J= 12.6 Hz, 1H), 4.05 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (d,J= 11.3 Hz, 1H), 3.73 (dd,J= 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.59 (dd,J= 11.6, 8.9 Hz, 2H), 3.24 (d,J= 3.5 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.26 (d,J = 6.6 Hz, 4H).
실시예 38
(R)-4-(7-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린의 합성
Figure pct00275
단계 1. (R)-4-(3-클로로-7-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00276
DMF(3 mL) 중의 (3R)-4-{3,7-디클로로-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일}-3-메틸 모르폴린(70 mg, 0.23 mmol), 1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸(112 mg, 1.15 mmol) 및 Me4NAc(81 mg, 0.69 mmol)의 용액에 Pd (PPh3)2Cl2(32 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 6시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(45 mg, 수율: 54%)을 수득하였다. LC/MS ESI(m/z): 365 [M+H]+.
단계 2. (3R)-4-(7-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00277
디옥산(3 mL) 중의 (R)-4-(3-클로로-7-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린(45 mg, 0.12 mmol), 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(69 mg, 0.25 mmol) 및 K2CO3(H2O 중의 2 M, 0.19 mL, 0.37 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(14 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 20:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(22 mg, 수율: 37%)을 수득하였다. LC/MS ESI(m/z): 481 [M+H]+.
단계 3. (R)-4-(7-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00278
DCM(2 mL) 중의 (3R)-4-(7-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린(22 mg, 0.05 mmol)의 용액에 HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(2.5 mg, 수율: 14%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 397.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.53 (d, J = 176.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 88.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 11.6, 6.3 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 13.4, 5.9 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 12.1, 2.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 39
(3R)-4-[4-(디에틸포스포릴)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린의 합성
Figure pct00279
단계 1. 2-클로로-4-(디에틸포스포릴)이미다조[1,5-b]피리다진
Figure pct00280
디옥산(15 mL) 중의 2,4-디클로로이미다조[1,5-b]피리다진(500 mg, 2.66 mmol) 및 (에틸포스포노일)에탄(338.6 mg, 3.19 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3(243.5 mg, 0.27 mmol), XantPhos(153.9 mg, 0.27 mmol) 및 TEA(0.74 mL, 5.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=20:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(560 mg, 수율: 82%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 258 [M+H]+.
단계 2. (3R)-4-[4-(디에틸포스포릴)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린
Figure pct00281
NMP(15 mL) 중의 2-클로로-4-(디에틸포스포릴)이미다조[1,5-b]피리다진(560 mg, 2.17 mmol)의 용액에 (3R)-3-메틸모르폴린(659.5 mg, 6.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH=20:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(150 mg, 수율: 21%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 323 [M+H]+.
단계 3. (3R)-4-[4-(디에틸포스포릴)-5,7-디요오도이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린
Figure pct00282
MeCN(15 mL) 중의 (3R)-4-[4-(디에틸포스포릴)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린(150 mg, 0.47 mmol)의 용액에 NIS(523.5 mg, 2.33 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(20 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 20:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(180 mg, 수율: 67%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 575 [M+H]+.
단계 4. (3R)-4-[4-(디에틸포스포릴)-5-요오도-7-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린
Figure pct00283
DME(10 mL) 및 H2O(2 mL)의 공용매 중의 (3R)-4-[4-(디에틸포스포릴)-5,7-디요오도이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린(180 mg, 0.31 mmol) 및 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(130.8 mg, 0.47 mmol)의 용액에 K2CO3(130.0 mg, 0.94 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(22.0 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EA(20 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 20:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(120 mg, 수율: 64%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 599 [M+H]+.
단계 5. (3R)-4-[4-(디에틸포스포릴)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린
Figure pct00284
MeOH(6 mL) 중의 (3R)-4-[4-(디에틸포스포릴)-5-요오도-7-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린(120 mg, 0.20 mmol)의 용액에 Pd/C(10%, 20 mg)에 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용액에 Et3N 한 방울을 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 H2 분위기 하에 추가로 2시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(20 mg, 수율: 25%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 389 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.83 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.2, 2.9 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.75 (dt, J = 11.6, 6.9 Hz, 2H), 3.56 (dt, J = 13.2, 9.9 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 12.8 Hz,1H), 2.34 - 1.95 (m, 4H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.03 (dt, J = 17.3, 7.6 Hz, 6H).
실시예 40
(R)-2-메틸-2-(2-(3-메틸모르폴리노)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-4-일)프로판니트릴의 합성
Figure pct00285
단계 1. (R)-2-메틸-2-(2-(3-메틸모르폴리노)이미다조[1,5-b]피리다진-4-일)프로판니트릴
Figure pct00286
0℃에서 무수 THF(5 mL) 중의 2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]이미다조[1,5-b]피리다진-4-일}아세토니트릴(100 mg, 0.39 mmol) 및 t-BuONa(96 mg, 0.77 mmol)의 용액에 무수 THF(1 mL) 중의 CH3I(110 mg, 0.77 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 20:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(110 mg, 수율: 76%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 286 [M+H]+.
단계 2. (R)-2-(5,7-디요오도-2-(3-메틸모르폴리노)이미다조[1,5-b]피리다진-4-일)-2-메틸프로판니트릴
Figure pct00287
MeCN(4 mL) 중의 2-메틸-2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]이미다조[1,5-b]피리다진-4-일}프로판니트릴(85 mg, 0.29 mmol)과 NIS(268 mg, 1.19 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석한 다음, 포화 Na2S2O3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(91 mg, 수율: 56%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 538 [M+H]+.
단계 3. 2-(5-요오도-2-((R)-3-메틸모르폴리노)-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-4-일)-2-메틸프로판니트릴
Figure pct00288
DME(3 mL) 중의 2-{5,7-디요오도-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]이미다조[1,5-b]피리다진-4-일}-2-메틸프로판니트릴(45 mg, 0.08 mmol) 및 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(35 mg, 0.12 mmol)의 용액에 PdCl2(PPh3)2(11 mg, 0.02 mmol) 및 K2CO3(H2O 중의 2.0 M, 0.12 mL, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(15 mg, 수율: 31%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 562 [M+H]+.
단계 4. 2-메틸-2-(2-((R)-3-메틸모르폴리노)-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-4-일)프로판니트릴
Figure pct00289
MeOH(3 mL) 중의 2-{5-요오도-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-7-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,5-b]피리다진-4-일)-2-메틸프로판니트릴(85 mg, 0.15 mmol) 및 Pd/C(10%, 40 mg)의 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과한 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 20:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(40 mg, 수율: 60%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 436 [M+H]+.
단계 5. (R)-2-메틸-2-(2-(3-메틸모르폴리노)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-4-일)프로판니트릴
Figure pct00290
HCl 용액(디옥산 중의 4.0 M, 3.0 mL) 중의 2-메틸-2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-7-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,5-b]피리다진-4-일}프로판니트릴(40 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다(20 mg, 수율: 61%). LC/MS (ESI): m/z 352 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.35 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.3, 3.1 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 1.2 Hz, 6H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 41
(3R)-4-[4-(2-메탄설포닐프로판-2-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린의 합성
Figure pct00291
단계 1. 메틸 2-{2-클로로이미다조[1,5-b]피리다진-4-일}-2-메탄설포닐아세테이트
Figure pct00292
CH3CN(20 mL) 중의 2,4-디클로로이미다조[1,5-b]피리다진(1 g, 5.32 mmol)의 용액에 메틸 2-메탄설포닐아세테이트(1.21 g, 7.98 mmol) 및 Cs2CO3(3.47 g, 10.64 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 2:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(755 mg, 수율: 47%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 304 [M+H]+.
단계 2. (3R)-4-[4-(메탄설포닐메틸)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸 모르폴린
Figure pct00293
설폴란(10 mL) 중의 메틸 2-{2-클로로이미다조[1,5-b]피리다진-4-일}-2-메탄 설포닐아세테이트(755 mg, 2.49 mmol)의 용액에 (3R)-3-메틸 모르폴린(754 mg, 7.46 mmol) 및 KF(432 mg, 7.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 180℃에서 5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(490 mg, 수율: 64%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 311 [M+H]+.
단계 3. (3R)-4-[4-(2-메탄설포닐프로판-2-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린
Figure pct00294
THF(9 mL) 중의 (3R)-4-[4-(메탄설포닐메틸)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린(300 mg, 0.97 mmol)의 용액에 요오도메탄(0.24 mL, 3.87 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(371.5 mg, 3.87 mmol)를 첨가하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(210 mg, 수율: 64%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 339 [M+H]+.
단계 4. (3R)-4-[5,7-디요오도-4-(2-메탄설포닐프로판-2-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린
Figure pct00295
CH3CN(20 mL) 중의 (3R)-4-[4-(2-메탄설포닐프로판-2-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린(210 mg, 0.62 mmol)의 용액에 NIS(107 mg, 0.62 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석한 다음, 포화 Na2S2O3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(50 mg, 수율: 14%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 591 [M+H]+.
단계 5. (3R)-4-[5-요오도-4-(2-메탄설포닐프로판-2-일)-7-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린
Figure pct00296
DME(5 mL) 중의 (3R)-4-[5,7-디요오도-4-(2-메탄설포닐프로판-2-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린(80 mg, 0.14 mmol)의 용액에 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(76 mg, 0.27 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(19 mg, 0.03 mmol) 및 K2CO3(56 mg, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 100℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(42 mg, 수율: 51%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 615 [M+H]+.
단계 6. (3R)-4-[4-(2-메탄설포닐프로판-2-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린
Figure pct00297
MeOH(4 mL) 중의 (3R)-4-[5-요오도-4-(2-메탄설포닐프로판-2-일)-7-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린(42 mg, 0.07 mmol)의 용액에 Pd/C(10%, 40 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(2.5 mg, 수율: 9%)을 수득하였다. LC/MS(ESI): m/z 405　[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.29 (d, J = 159.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 29.9 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.59 (m, 3H), 3.57 (dt, J = 11.7, 5.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.92 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 42
(R)-3-메틸-4-(7-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(2-(메틸 설포닐)프로판-2-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린의 합성
Figure pct00298
단계 1. (3R)-3-메틸-4-(7-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-4-(2-(메틸설포닐)프로판-2-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린
Figure pct00299
DME(20 mL) 중의 (R)-4-(5,7-디요오도-4-(2-(메틸설포닐)프로판-2-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린(100 mg, 0.17 mmol)의 용액에 (3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)보론산(71 mg, 0.34 mmol), K2CO3(H2O 중의 2 M, 0.25 mL, 0.51 mmol) 및 비스(트리페닐-포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(13 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH =30:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(30 mg, 수율: 35%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 503 [M+H]+.
단계 2. (R)-3-메틸-4-(7-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(2-(메틸설포닐)프로판-2-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린
Figure pct00300
HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 2 mL) 중의 (3R)-3-메틸-4-(7-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-4-(2-(메틸설포닐)프로판-2-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린(30 mg, 0.06 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Pre-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(7 mg, 수율: 28%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 419[M+H]+. 1HNMR(400 MHz, DMSO) δ 7.68 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.34 (q,J = 6.8 Hz, 1H), 4.02 (dd,J = 11.4, 3.1 Hz, 1H), 3.85 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.58 (dd,J = 11.8, 8.9 Hz, 1H), 3.24 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.92 (d,J = 1.1 Hz, 6H), 1.23 (d,J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 44
(R)-1-(2-(3-메틸모르폴리노)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-4-일)사이클로프로판-1-카르보니트릴의 합성
Figure pct00301
단계 1. 에틸 2-(2-클로로이미다조[1,5-b]피리다진-4-일)-2-시아노아세테이트
Figure pct00302
MeCN(10 mL) 중의 2,4-디클로로이미다조[1,5-b]피리다진(500 mg, 2.65 mmol), 에틸 2-시아노아세테이트(453 mg, 40 mmol) 및　Cs2CO3(1.74 g, 5.34 mmol)의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 5:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(600 mg, 수율: 85%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 265 [M+H]+.
단계 2. (R)-2-(2-(3-메틸모르폴리노)이미다조[1,5-b]피리다진-4-일)아세토니트릴
Figure pct00303
NMP(5 mL) 중의 에틸 2-{2-클로로이미다조[1,5-b]피리다진-4-일}-2-시아노아세테이트(200 mg, 0.75 mmol), (3R)-3-메틸모르폴린(306 mg, 3.02 mmol) 및 DIPEA(390 mg, 3.02 mmol)의 혼합물을 200℃에서 5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 15:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(50 mg, 수율: 25%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 258 [M+H]+.
단계 3. (R)-1-(2-(3-메틸모르폴리노)이미다조[1,5-b]피리다진-4-일)사이클로프로판-1-카르보니트릴
Figure pct00304
2-메틸테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]이미다조[1,5-b]피리다진-4-일}아세토니트릴(200 mg, 0.77 mmol), 1,2-디브로모에탄(580 mg, 3.08 mmol), TBAB(50 mg, 0.15 mmol) 및 KOH(H2O 중의 10.0 M, 1.5 mL, 15 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(180 mg, 수율: 81%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 284 [M+H]+.
단계 4. (R)-1-(5,7-디요오도-2-(3-메틸모르폴리노)이미다조[1,5-b]피리다진-4-일)사이클로프로판-1-카르보니트릴
Figure pct00305
MeCN(8 mL) 중의 1-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]이미다조[1,5-b]피리다진-4-일}사이클로프로판-1-카르보니트릴(200 mg, 0.70 mmol) 및 NIS(640 mg, 2.84 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(200 mg, 수율: 52%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 536 [M+H]+.
단계 5. 1-(5-요오도-2-((R)-3-메틸모르폴리노)-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-4-일)사이클로프로판-1-카르보니트릴
Figure pct00306
DME(3 mL) 중의 1-{5,7-디요오도-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]이미다조[1,5-b]피리다진-4-일}사이클로프로판-1-카르보니트릴(100 mg, 0.18 mmol) 및 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(104 mg, 0.37 mmol)의 용액에 PdCl2(PPh3)2(26 mg, 0.18 mmol) 및 K2CO3(H2O 중의 2.0 M, 0.28 mL, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(50 mg, 수율: 47%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 560 [M+H]+.
단계 6. (R)-1-(2-(3-메틸모르폴리노)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-4-일)사이클로프로판-1-카르보니트릴
Figure pct00307
MeOH(3 mL) 중의 1-{5-요오도-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-7-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,5-b]피리다진-4-일}사이클로프로판-1-카르보니트릴(24 mg, 0.04 mmol) 및 Pd/C(10%, 10 mg)의 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과한 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(8 mg, 수율: 53%)을 수득하였다. LC/MS(ESI): m/z 350[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.54 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.3, 3.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.22 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 3H), 1.74 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 45
(3R)-4-[4-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-메틸-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린의 합성
Figure pct00308
단계 1. (3R)-4-[4-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-요오도-7-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린
Figure pct00309
디옥산(10 mL) 및 H2O(1 mL)의 공용매 중의 (3R)-4-[4-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5,7-디요오도이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린(330 mg, 0.58 mmol) 및 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(487 mg, 1.75 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(43 mg, 0.06 mmol) 및 Cs2CO3(571 mg, 1.75 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(50 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(255 mg, 수율: 74%)을 수득하였다. LC/MS ESI(m/z): 590 [M+H]+.
단계 2. (3R)-4-[4-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-메틸-7-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린
Figure pct00310
DMF(6 mL) 중의 (3R)-4-[4-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-요오도-7-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린(120 mg, 0.20 mmol) 및 테트라메틸주석(0.14 mL, 1.02 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(46 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(50 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(84 mg, 수율: 87%)을 수득하였다. LC/MS ESI(m/z): 478 [M+H]+.
단계 3. (3R)-4-[4-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-메틸-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린
Figure pct00311
DCM(2 mL) 중의 (3R)-4-[4-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-메틸-7-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린(84 mg, 0.18 mmol)의 용액에 HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(16.5 mg, 수율: 24%)을 수득하였다. LC/MS ESI (m/z): 394 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO)　δ 13.44 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.11 (d,　J　= 1.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.32 (d,　J　= 5.7 Hz, 1H), 4.00 (dd,　J　= 11.9, 3.8 Hz, 1H), 3.89 (t,　J　= 4.6 Hz, 4H), 3.76 (d,　J　= 11.2 Hz, 1H), 3.70 (d,　J　= 11.5 Hz, 1H), 3.56 (td,　J　= 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.25 (dd,　J　= 12.8, 3.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.25 (d,　J　= 6.4 Hz, 3H).
실시예 46
(3R)-4-[4-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-메틸-7-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린
Figure pct00312
단계 1. (3R)-4-[4-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-요오도-7-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린
Figure pct00313
디옥산(20 mL) 및 H2O(2 mL)의 공용매 중의 (3R)-4-[4-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5,7-디요오도이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린(276 mg, 0.49 mmol), [3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]보론산(308 mg, 1.47 mmol), PdCl2(PPh3)2(69 mg, 0.10 mmol) 및 Cs2CO3(637 mg, 1.95 mmol)의 혼합물을 100℃에서 질소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(50 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(82 mg, 수율: 28%)을 수득하였다. LC/MS ESI(m/z): 604 [M+H]+.
단계 2. (3R)-4-[4-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-메틸-7-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린
Figure pct00314
DMF(2 mL) 중의 (3R)-4-[4-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-요오도-7-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린(25 mg, 0.04 mmol), 테트라메틸주석(0.03 mL, 0.21 mmol) 및 Pd(PPh3)4(9.6 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 질소 분위기 하에 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(50 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(18 mg, 수율: 88%)을 수득하였다. LC/MS ESI(m/z): 492 [M+H]+.
단계 3. (3R)-4-[4-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-메틸-7-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린
Figure pct00315
DCM(2 mL) 중의 (3R)-4-[4-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5-메틸-7-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린(18 mg, 0.04 mmol)의 용액에 HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(6.7 mg, 수율: 45%)을 수득하였다. LC/MS ESI (m/z): 408 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.86 (br, 1H), 6.85 (s, 2H), 4.30 (d,　J　= 6.2 Hz, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 4H), 3.76 (d,　J　= 11.4 Hz, 1H), 3.70 (d,　J　= 11.3 Hz, 1H), 3.56 (dd,　J= 11.9, 9.3 Hz, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.25 (d,　J　= 6.5 Hz, 3H).
실시예 47
(R)-3-메틸-4-(5-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린의 합성
Figure pct00316
단계 1. (3R)-3-메틸-4-(5-메틸-7-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-4- (1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린
Figure pct00317
DMF(2 mL) 중의 (3R)-4-(5-요오도-7-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린(100 mg, 0.17 mmol)의 용액에 테트라메틸주석(0.12 mL, 0.85 mmol) 및 Pd(PPh3)4(39 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 30:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(50 mg, 수율: 61%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 477 [M+H]+.
단계 2. (R)-3-메틸-4-(5-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린
Figure pct00318
HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 2 mL) 중의 (3R)-3-메틸-4-(5-메틸-7-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)모르폴린(50 mg, 0.11 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Pre-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% TFA 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(12 mg, 수율: 29%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 393[M+H]+. 1HNMR(400 MHz, DMSO) δ 7.66 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.61 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 4.44 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 1H), 3.71 (dd,J = 11.7, 2.8 Hz, 1H),3.56 (dd,J = 12.0, 9.2 Hz, 1H), 3.39 - 3.30 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.30 (d,J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 48
(R)-4-(7-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린의 합성
Figure pct00319
단계 1. (3R)-4-(7-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00320
디옥산(3 mL) 중의 (3R)-4-[3-클로로-7-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일]-3-메틸모르폴린(15 mg, 0.04 mmol) 및 [3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]보론산(18 mg, 0.08 mmol)의 혼합물에 K2CO3(H2O 중의 2 M, 0.06 mL, 0.12 mmol) 및 Pd(PPh3)4(10 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(10 mg, 수율: 49%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 495 [M+H]+.
단계 2. (R)-4-(7-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00321
DCM(2 mL) 중의 (3R)-4-(7-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸 모르폴린(10 mg, 0.02 mmol)의 혼합물에 HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(3.5 mg, 수율: 42%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 411 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.27 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.54 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 11.3, 3.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.7, 9.1 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 49
(R)-3-메틸-4-(7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린의 합성
Figure pct00322
단계 1. (R)-4-(3-클로로-7-((4-메톡시벤질)옥시)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00323
0℃에서 DMF(10 mL) 중의 4-메톡시벤질 알코올(250 mg, 1.81 mmol)의 용액에 NaH(미네랄 오일 중의 60% 분산액, 99 mg, 2.47 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, (3R)-4-{3,7-디클로로-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일}-3-메틸모르폴린(500 mg, 1.64 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭한 후, EA(50 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA =5:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(385 mg, 수율: 58%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 406 [M+H]+.
단계 2. (3R)-4-(7-((4-메톡시벤질)옥시)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00324
디옥산(12 mL) 중의 (R)-4-(3-클로로-7-((4-메톡시벤질)옥시)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린(385 mg, 0.95 mmol) 및 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(791 mg, 2.84 mmol)의 용액에 K2CO3(H2O 중의 2 M, 2.4 mL, 4.74 mmol) 및 Pd(PPh3)4(219 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(356 mg, 수율: 72%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 522 [M+H]+.
단계 3. (R)-4-(7-클로로-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00325
POCl3(6 mL) 중의 (3R)-4-(7-((4-메톡시벤질)옥시)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린(356 mg, 0.68 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 건조시킨 다음, DCM(40 mL)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 5:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(150 mg, 수율: 65%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 336 [M+H]+.
단계 4. (3R)-4-(7-클로로-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00326
THF(6 mL) 중의 (R)-4-(7-클로로-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린(150 mg, 0.45 mmol) 및 TsOH(15.4 mg, 0.09 mmol)의 용액에 DHP(225 mg, 2.68 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(90 mg, 수율: 48%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 420 [M+H]+.
단계 5. 메틸 5-((R)-3-메틸모르폴리노)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-카르복실레이트
Figure pct00327
MeOH(10 mL) 중의 (3R)-4-(7-클로로-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린(90 mg, 0.22 mmol) 및 TEA(0.15 mL, 1.07 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(31 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 CO 분위기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(45 mg, 수율: 47%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 444 [M+H]+.
단계 6. (5-((R)-3-메틸모르폴리노)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)메탄올
Figure pct00328
0℃에서 THF(2 mL) 중의 메틸 메틸 5-((R)-3-메틸모르폴리노)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-카르복실레이트(45 mg, 0.10 mmol)의 혼합물에 LiBH4(THF 중의 2 M, 0.25 mL, 0.50 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭한 후, EA(30 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(32 mg, 수율: 76%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 416 [M+H]+.
단계 7. (5-((R)-3-메틸모르폴리노)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)메틸 메탄설포네이트
Figure pct00329
0℃에서 DCM(2 mL) 중의 (5-((R)-3-메틸모르폴리노)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)메탄올(32 mg, 0.08 mmol) 및 TEA(0.03 mL, 0.23 mmol)의 용액에 MsCl(0.012 mL, 0.154 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(25 mg, 수율: 66%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 494 [M+H]+.
단계 8. (3R)-3-메틸-4-(7-((메틸설포닐)메틸)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린
Figure pct00330
DMF(3 mL) 중의 (5-((R)-3-메틸모르폴리노)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)메틸 메탄설포네이트(25 mg, 0.05 mmol)의 용액에 CH3SO2Na(15.5 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(22 mg, 수율: 91%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 478 [M+H]+.
단계 9. (3R)-3-메틸-4-(7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린
Figure pct00331
톨루엔(5 mL) 중의 (3R)-3-메틸-4-(7-((메틸설포닐)메틸)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린(22 mg, 0.05 mmol), 1,2-디브로모에탄(0.02 mL, 0.23 mmol) 및 TBAB(3 mg, 0.01 mmol)의 용액에 NaOH(H2O 중의 10 M, 0.05 mL, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(20 mg, 수율: 86%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 504 [M+H]+.
단계 10. (R)-3-메틸-4-(7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린
Figure pct00332
DCM(1 mL) 중의 (3R)-3-메틸-4-(7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린(20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Pre-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% TFA 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(3.4 mg, 수율: 20%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 420[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.57 (d, J = 169.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 83.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 12.9, 6.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 11.6, 3.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.66 (td, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 50
(R)-3-메틸-4-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린의 합성
Figure pct00333
단계 1. (3R)-4-(7-((4-메톡시벤질)옥시)-3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00334
디옥산(15 mL) 중의 (R)-4-(3-클로로-7-((4-메톡시벤질)옥시)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린(500 mg, 1.23 mmol), [3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]보론산(776 mg, 3.70 mmol) 및 K2CO3(H2O 중의 2 M, 3.1 mL, 6.16 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(285 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(50 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE : EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(484 mg, 수율: 73%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 536 [M+H]+.
단계 2. (R)-4-(7-클로로-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00335
POCl3(10 mL) 중의 (3R)-4-(7-((4-메톡시벤질)옥시)-3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린(484 mg, 0.90 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 DCM(40 mL)으로 희석한 다음, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 5:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(282 mg, 수율: 89%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 350 [M+H]+.
단계 3. (3R)-4-(7-클로로-3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00336
THF(10 mL) 중의 (R)-4-(7-클로로-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린(282 mg, 0.81 mmol) 및 TsOH(28 mg, 0.16 mmol)의 용액에 DHP(406 mg, 4.84 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(50 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(200 mg, 수율: 57%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 434 [M+H]+.
단계 4. 메틸 3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-카르복실레이트
Figure pct00337
MeOH(10 mL) 중의 (3R)-4-(7-클로로-3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린(200 mg, 0.46 mmol) 및 TEA(0.64 mL, 4.61 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(67 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 CO 분위기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(110 mg, 수율: 52%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 458 [M+H]+.
단계 5. (3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)메탄올
Figure pct00338
0℃에서 THF(5 mL) 중의 메틸 3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-카르복실레이트(110 mg, 0.24 mmol)의 용액에 LiBH4(THF 중의 2 M, 0.6 mL, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(50 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(82 mg, 수율: 79%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z430 [M+H]+.
단계 6. (3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸 모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)메틸메탄설포네이트
Figure pct00339
0℃에서 DCM(5 mL) 중의(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)메탄올(82 mg, 0.19 mmol) 및 TEA(0.08 mL, 0.57 mmol)의 혼합물에 MsCl(0.03 mL, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 5:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(70 mg, 수율: 72%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 508 [M+H]+.
단계 7. (3R)-3-메틸-4-(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-7-((메틸설포닐)메틸)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린
Figure pct00340
DMF(3 mL) 중의 (3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)메틸 메탄설포네이트(70 mg, 0.14 mmol)의 혼합물에 CH3SO2Na(42 mg, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(54 mg, 수율: 80%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 492 [M+H]+.
단계 8. (3R)-3-메틸-4-(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린
Figure pct00341
톨루엔(3 mL) 중의 (3R)-3-메틸-4-(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-7-((메틸설포닐)메틸)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린(24 mg, 0.05 mmol), 1,2-디브로모에탄(0.02 mL, 0.25 mmol) 및 TBAB(3.15 mg, 0.01 mmol)의 용액에 NaOH(H2O 중의 10 M, 0.05 mL, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(21 mg, 수율: 83%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 518 [M+H]+.
단계 9. (R)-3-메틸-4-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린
Figure pct00342
DCM(1.0 mL) 중의 (3R)-3-메틸-4-(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-7-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린(21 mg, 0.04 mmol)의 용액에 HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 1.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 진공에서 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeCN)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(6 mg, 수율: 34%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 434[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.07 (d, J = 118.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.53 (dd, J = 15.0, 6.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.57 (td, J = 11.8, 2.7 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 12.7, 3.5 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.77 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 51
(R)-1-(5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로프로판-1-카르보니트릴의 합성
Figure pct00343
단계 1. (R)-1-(3-클로로-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로프로판-1-카르보니트릴
Figure pct00344
2-메틸테트라하이드로푸란(3 mL) 중의 2-{3-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}아세토니트릴(30 mg, 0.09 mmol), 1,2-디브로모에탄(73 mg, 0.38 mmol), TBAB(6 mg, 0.02 mmol) 및 KOH(H2O 중의 10.0 M, 0.2 mL, 1.9 mmol)의 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 2:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(26 mg, 수율: 81%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 335 [M+H]+.
단계 2. 1-(5-((R)-3-메틸모르폴리노)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로프로판-1-카르보니트릴
Figure pct00345
디옥산(1 mL) 중의 1-{3-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로프로판-1-카르보니트릴(30 mg, 0.09 mmol), 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(50 mg, 0.18 mmol), Pd(dppf))Cl2(13 mg, 0.02 mmol) 및 K2CO3(H2O 중의 2.0 M, 0.13 mL, 0.26 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(10 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(DCM : MeOH =20:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(15 mg, 수율: 37%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 451 [M+H]+.
단계 3. (R)-1-(5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로프로판-1-카르보니트릴
Figure pct00346
TFA(2.0 mL) 중의 1-{5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-3-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로프로판-1-카르보니트릴(15 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(5 mg, 수율: 40%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 367 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.51 (d, J = 175.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 88.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.07 (dd, J = 42.5, 10.4 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.53 (td, J = 11.8, 2.7 Hz, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 1.93 - 1.72 (m, 4H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 52
(R)-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로 [4,5-b]피리딘-7-일)사이클로프로판-1-카르보니트릴의 합성
Figure pct00347
단계 1. 1-(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로프로판-1-카르보니트릴
Figure pct00348
디옥산 (3 mL) 중의 1-{3-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로프로판-1-카르보니트릴(55 mg, 0.16 mmol), [3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]보론산(103 mg, 0.49 mmol), Pd(dppf)Cl2(24 mg, 0.03 mmol) 및 K2CO3(H2O 중의 2.0 M, 0.25 mL, 0.50 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(30 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM : MeOH = 20:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(40 mg, 수율: 52%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 465 [M+H]+.
단계 2. (R)-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로프로판-1-카르보니트릴
Figure pct00349
TFA(4.0 mL) 중의 1-{3-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-5-[(3S)-3-메틸 모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로프로판-1-카르보니트릴(40 mg, 0.08 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(10 mg, 수율: 30%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 381 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.10 (d, J = 125.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.13 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 11.8, 6.0 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 19.7 Hz, 3H), 1.83 (dd, J = 29.1, 8.6 Hz, 4H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 53
(R)-2-메틸-2-(5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)프로판니트릴의 합성
Figure pct00350
단계 1. 에틸 2-(3-클로로-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)-2-시아노아세테이트
Figure pct00351
무수 DMF(2 mL) 중의 (3R)-4-{3,7-디클로로-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일}-3-메틸 모르폴린(100 mg, 0.33 mmol), 에틸 2-시아노아세테이트(74 mg, 0.65 mmol), K2CO3(136 mg, 0.98 mmol) 및 CuI(12 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 40:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(100 mg, 수율: 79%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 381 [M+H]+.
단계 2. (R)-2-(3-클로로-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)아세토니트릴
Figure pct00352
AcOH(2 mL) 및 H2O(2 mL)의 공용매 중의 에틸 2-{3-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}-2-시아노아세테이트(100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 H2SO4(0.2 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석한 다음, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 2:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(67 mg, 수율: 82%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 309 [M+H]+.
단계 3. (R)-2-(3-클로로-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)-2-메틸프로판니트릴
Figure pct00353
0℃에서 무수 DMF(1 mL) 중의 2-{3-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}아세토니트릴(18 mg, 0.05 mmol) 및 t-BuONa(11 mg, 0.11 mmol)의 용액에 무수 DMF(0.5 mL) 중의 CH3I(16 mg, 0.11 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 2:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(10 mg, 수율: 50%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 337 [M+H]+.
단계 4. 2-메틸-2-(5-((R)-3-메틸모르폴리노)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)프로판니트릴
Figure pct00354
디옥산(1.5 mL) 중의 2-{3-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}-2-메틸프로판니트릴(38 mg, 0.11 mmol), 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(63 mg, 0.22 mmol), Pd(dppf)Cl2(16 mg, 0.02 mmol) 및 K2CO3(H2O 중의 2.0 M, 0.17 mL, 0.34 mmol)를 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석한 다음, EA(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 20:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(30 mg, 수율: 58%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 453 [M+H]+.
단계 5. (R)-2-메틸-2-(5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)프로판니트릴
Figure pct00355
HCl 용액(디옥산 중의 4.0 M, 2.0 mL) 중의 2-메틸-2-{5-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}프로판니트릴(80 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(10 mg, 수율: 15%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 369 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.51 (d, J = 174.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.1, 3.2 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 1.89 (d, J = 1.2 Hz, 6H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 54
(R)-2-메틸-2-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)프로판니트릴의 합성
Figure pct00356
단계 1. 2-메틸-2-(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노) 이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)프로판니트릴
Figure pct00357
디옥산(6 mL) 중의 2-{3-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}-2-메틸프로판니트릴(100 mg, 0.29 mmol), [3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]보론산(187 mg, 0.89 mmol), Pd(dppf)Cl2(45 mg, 0.06 mmol) 및 K2CO3(H2O 중의 2.0 M, 0.45 mL, 0.90 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(30 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(DCM : MeOH = 20:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(80 mg, 수율: 57%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 467 [M+H]+.
단계 2. (R)-2-메틸-2-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)프로판니트릴
Figure pct00358
TFA(4.0 mL) 중의 2-메틸-2-{3-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-5-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}프로판니트릴(100 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(20 mg, 수율: 16%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 383 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.26-12.95 (m, 1H), 7.13 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.08 (dd, J = 31.5, 11.5 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.32 (d, J = 21.5 Hz, 3H), 1.89 (d, J = 1.2 Hz, 6H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 55
(R)-3-메틸-4-(7-(2-(메틸설포닐)프로판-2-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린의 합성
Figure pct00359
단계 1. (3R)-3-메틸-4-(7-(2-(메틸설포닐)프로판-2-일)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린
Figure pct00360
THF(6 mL) 중의 (3R)-3-메틸-4-(7-((메틸설포닐)메틸)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린(30 mg, 0.06 mmol) 및 t-BuONa(18 mg, 0.19 mmol)의 용액에 MeI(27 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 5:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(27 mg, 수율: 85%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 506 [M+H]+.
단계 2. (R)-3-메틸-4-(7-(2-(메틸설포닐)프로판-2-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린
Figure pct00361
DCM(0.5 mL) 중의 (3R)-3-메틸-4-(7-(2-(메틸설포닐)프로판-2-일)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린(27 mg, 0.05 mmol)의 혼합물에 HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(5.8 mg, 수율: 25.8%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 422[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.75 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 11.5, 3.4 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.27 - 3.25 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.98 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 56
(R)-3-메틸-4-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(2-(메틸설포닐)프로판-2-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린의 합성
Figure pct00362
단계 1. (3R)-3-메틸-4-(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-7-(2-(메틸설포닐)프로판-2-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린
Figure pct00363
THF(3 mL) 중의 (3R)-3-메틸-4-(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-7-((메틸설포닐)메틸)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린(30 mg, 0.06 mmol) 및 t-BuONa(18 mg, 0.18 mmol)의 용액에 MeI(26 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(24 mg, 수율: 76%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 520 [M+H]+.
단계 2. (R)-3-메틸-4-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(2-(메틸설포닐)프로판-2-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린
Figure pct00364
DCM(1.0 mL) 중의 (3R)-3-메틸-4-(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-7-(2-(메틸설포닐)프로판-2-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린(24 mg, 0.05 mmol)의 혼합물에 HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 1.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 진공에서 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeCN)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(6.4 mg, 수율: 32%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 436[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.11 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 12.8, 1.6 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 3.59 (td, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.98 (d, J = 4.2 Hz, 6H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 57
(R)-1-(5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로펜탄-1-카르보니트릴의 합성
Figure pct00365
단계 1. (R)-1-(3-클로로-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로펜탄-1-카르보니트릴
Figure pct00366
2-메틸테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 2-{3-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}아세토니트릴(158 mg, 0.51 mmol), 1,4-디브로모부탄(443 mg, 2.05 mmol), TBAB(33 mg, 0.10 mmol) 및 KOH(H2O 중의 10.0 M, 1.0 mL, 10.0 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(50 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM:MOH = 40:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(125 mg, 수율: 67%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 363 [M+H]+.
단계 2. 1-(5-((R)-3-메틸모르폴리노)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로펜탄-1-카르보니트릴
Figure pct00367
DME(5 mL) 중의 1-{3-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로펜탄-1-카르보니트릴(113 mg, 0.31 mmol), 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(217 mg, 0.78 mmol), Pd(dppf)Cl2(45 mg, 0.06 mmol) 및 K2CO3(H2O 중의 2.0 M, 0.46 mL, 0.92 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석한 다음, EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 40:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(80 mg, 수율: 53%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 479 [M+H]+.
단계 3. (R)-1-(5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로펜탄-1-카르보니트릴
Figure pct00368
TFA(6.0 mL) 중의 1-{5-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로펜탄-1-카르보니트릴(130 mg, 0.27 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(20 mg, 수율: 18%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 395 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.51 (d, J = 175.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 90.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.17 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.21 - 3.97 (m, 2H), 3.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 2H), 1.97 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 58
(R)-1-(5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로헥산-1-카르보니트릴의 합성
Figure pct00369
단계 1. (R)-1-(3-클로로-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로헥산-1-카르보니트릴
Figure pct00370
2-메틸테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 2-{3-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}아세토니트릴(158 mg, 0.51 mmol), 1,5-디브로모펜탄(470 mg, 2.05 mmol), TBAB(33 mg, 0.10 mmol) 및 KOH(H2O 중의 10.0 M, 1.0 mL, 10.0 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(200 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 40:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(161 mg, 수율: 83%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 377 [M+H]+.
단계 2. 1-(5-((R)-3-메틸모르폴리노)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로헥산-1-카르보니트릴
Figure pct00371
DME(5 mL) 중의 1-{3-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로헥산-1-카르보니트릴(145 mg, 0.38 mmol), 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(168 mg, 0.96 mmol), Pd(dppf)Cl2(56 mg, 0.07 mmol) 및 K2CO3(H2O 중의 2.0 M, 0.58 mL, 1.16 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석한 다음, EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 40:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(100 mg, 수율: 52%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 493 [M+H]+.
단계 3. (R)-1-(5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로헥산-1-카르보니트릴
Figure pct00372
TFA(6.0 mL) 중의 1-{5-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로헥산-1-카르보니트릴(100 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(20 mg, 수율: 24%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 409 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.51 (d, J = 173.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 87.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.12 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 11.7, 9.1 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.07 (dd, J = 17.1, 8.9 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.75 (dt, J = 39.1, 13.2 Hz, 3H), 1.42 - 1.33 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 59
1-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-4-일}사이클로펜탄-1-카르보니트릴의 합성
Figure pct00373
단계 1. 1-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]이미다조[1,5-b]피리다진-4-일}사이클로펜탄-1-카르보니트릴
Figure pct00374
2-메틸테트라하이드로푸란(15 mL) 중의 2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]이미다조[1,5-b]피리다진-4-일}아세토니트릴(250 mg, 0.97 mmol)의 용액에 1,4-디브로모부탄(1.16 mL, 9.72 mmol), TBAB(42 mg, 0.19 mmol) 및 KOH(H2O 중의 10 M, 6.8 mL, 68.01 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 5:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(250 mg, 수율: 82.63%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 312 [M+H]+.
단계 2. 1-{5,7-디요오도-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]이미다조[1,5-b]피리다진-4-일}사이클로펜탄-1-카르보니트릴
Figure pct00375
CH3CN(15 mL) 중의 1-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]이미다조[1,5-b]피리다진-4-일}사이클로펜탄-1-카르보니트릴(250 mg, 0.80 mmol)의 용액에 NIS(180.6 mg, 0.80 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 포화 Na2S2O3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 5:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(150 mg, 수율: 33.17%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 564 [M+H]+.
단계 3. 1-{5-요오도-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-7-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,5-b]피리다진-4-일}사이클로펜탄-1-카르보니트릴
Figure pct00376
디옥산(8 mL) 중의 1-{5,7-디요오도-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]이미다조[1,5-b]피리다진-4-일}사이클로펜탄-1-카르보니트릴(130 mg, 0.23 mmol)의 용액에 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(128 mg, 0.46 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(33 mg, 0.05 mmol) 및 K2CO3(95.71 mg, 0.69 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 5:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(66 mg, 수율: 48.67%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 588 [M+H]+.
단계 4. 1-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-4-일}사이클로펜탄-1-카르보니트릴
Figure pct00377
MeOH(3ml) 중의 1-{5-요오도-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-7-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,5-b]피리다진-4-일}사이클로펜탄-1-카르보니트릴(66 mg, 0.11 mmol)의 용액에 Pd/C(10%, 35.87 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(1 mg, 수율: 2.36%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 378[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.48 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.19 - 3.91 (m, 2H), 3.81 (d, J = 11.7 Hz,1H), 3.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 11.8, 9.2 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 17.5, 8.1 Hz, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.94 (s, 4H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 60
(R)-1-(2-(3-메틸모르폴리노)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-4-일)사이클로헥산-1-카르보니트릴의 합성
Figure pct00378
단계 1. (R)-1-(2-(3-메틸모르폴리노)이미다조[1,5-b]피리다진-4-일)사이클로헥산-1-카르보니트릴
Figure pct00379
2-메틸테트라하이드로푸란(40 mL) 중의 2-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]이미다조[1,5-b]피리다진-4-일}아세토니트릴(500 mg, 1.94 mmol), 1,2-디브로모에탄(1.78 g, 7.77 mmol), TBAB(125 mg, 0.38 mmol) 및 KOH(H2O 중의 10.0 M, 3.8 mL, 38.8 mmol)의 혼합물을80℃에서 4시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(200 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH =15:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(430 mg, 수율: 68%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 326 [M+H]+.
단계 2. (R)-1-(5,7-디요오도-2-(3-메틸모르폴리노)이미다조[1,5-b]피리다진-4-일)사이클로헥산-1-카르보니트릴
Figure pct00380
MeCN(10 mL) 중의 1-{2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]이미다조[1,5-b]피리다진-4-일}사이클로헥산-1-카르보니트릴(430 mg, 1.32 mmol)과 NIS(1.19 g, 5.28 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM(40 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 2:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(356 mg, 수율: 46%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 578 [M+H]+.
단계 3. 1-(5-요오도-2-((R)-3-메틸모르폴리노)-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-4-일)사이클로헥산-1-카르보니트릴
Figure pct00381
DME(20 mL) 중의 1-{5,7-디요오도-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]이미다조[1,5-b]피리다진-4-일}사이클로헥산-1-카르보니트릴(195 mg, 0.34 mmol), 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(122 mg, 0.44 mmol), PdCl2(PPh3)2 (25 mg, 0.03 mmol) 및 K2CO3(H2O 중의 2.0 M, 0.34 mL, 0.68 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 H2O(40 mL)로 희석한 후, EA(50 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 20:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(50 mg, 수율: 24%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 602 [M+H]+.
단계 4. (R)-1-(2-(3-메틸모르폴리노)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-4-일)사이클로헥산-1-카르보니트릴
Figure pct00382
MeOH(3 mL) 중의 1-{5-요오도-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-7-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,5-b]피리다진-4-일}사이클로헥산-1-카르보니트릴(50 mg, 0.08 mmol) 및 Pd/C(10%, 20 mg)의 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 감압 하에 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(10 mg, 수율: 30%)을 수득하였다. LC/MS(ESI): m/z 392 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.34 (d, J = 164.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 28.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 34.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.76 (d, J = 22.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.01 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.67 (m, 3H), 3.56 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.03 (dd, J = 20.3, 14.4 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.83 - 1.64 (m, 3H), 1.45 - 1.32 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 61
(3R)-4-[5-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린의 합성
Figure pct00383
단계 1. 5-{2-클로로이미다조[1,5-b]피리다진-4-일}-1-메틸-1H-피라졸
Figure pct00384
DME(90 mL) 중의 2,4-디클로로이미다조[1,5-b]피리다진(3 g, 15.96 mmol) 및 1-메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(4.32 g, 20.74 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(1.12 g, 1.60 mmol) 및 Na2CO3(H2O 중의 2 M, 16.0 mL, 31.91 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 60℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM(60 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(2.25 g, 수율: 60%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 234 [M+H]+.
단계 2. (3R)-3-메틸-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]모르폴린
Figure pct00385
설폴란(50 mL) 중의 5-{2-클로로이미다조[1,5-b]피리다진-4-일}-1-메틸-1H-피라졸(2.25 g, 9.63 mmol)의 용액에 (3R)-3-메틸모르폴린(2.92 g, 28.89 mmol) 및 KF(1.68 g, 28.89 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 180℃에서 8시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM(60 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(710 mg, 수율: 25%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 299 [M+H]+.
단계 3. (3R)-4-[5-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린
Figure pct00386
CH3CN (20 mL) 중의 (3R)-3-메틸-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]모르폴린(400 mg, 1.34 mmol)의 용액에 NCS(179 mg, 1.34 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM(60 mL)으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 30:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(190 mg, 수율: 42%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 333 [M+H]+.
단계 4. (3R)-4-[5-클로로-7-요오도-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린
Figure pct00387
CH3CN (5 mL) 중의 (3R)-4-[5-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린(100 mg, 0.30 mmol)의 용액에 NIS(68 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM(60 mL)으로 희석한 다음, 포화 Na2S2O3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 30:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(130 mg, 수율: 94%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 459 [M+H]+.
단계 5. (3R)-4-[5-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린
Figure pct00388
디옥산(5 mL) 중의 (3R)-4-[5-클로로-7-요오도-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린(80 mg, 0.17 mmol)의 용액에 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(121 mg, 0.44 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(25 mg, 0.04 mmol) 및 K2CO3(H2O 중의 2 M, 0.25 mL, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM(60 mL)으로 희석한 다음, 포화 Na2S2O3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 20:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(60 mg, 수율: 71%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 483 [M+H]+.
단계 6. (3R)-4-[5-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린
Figure pct00389
DCM(2 mL) 중의 (3R)-4-[5-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린(80 mg, 0.17 mmol)의 용액에 HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Pre-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% TFA를 포함하는 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(12 mg, 수율: 18%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 399[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.44 (d, J = 118.0 Hz, 1H),7.77 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.06 - 3.85 (m, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 4H), 3.70 (dd, J = 11.5, 2.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.47 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 62
(3R)-4-[5-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린의 합성
Figure pct00390
단계 1. (3R)-4-{5-클로로-7-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일}-3-메틸모르폴린
Figure pct00391
디옥산(3 mL) 중의 (3R)-4-[5-클로로-7-요오도-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린(60 mg, 0.13 mmol)의 용액에 [3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]보론산(55 mg, 0.26 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(18.4 mg, 0.03 mmol) 및 K2CO3(54.24 mg, 0.392 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE : EA = 5:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(40 mg, 수율: 61.53%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 497 [M+H]+.
단계 2. (3R)-4-[5-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린
Figure pct00392
DCM(5 mL) 중의 (3R)-4-{5-클로로-7-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-4-(1-메틸-1H- 피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일}-3-메틸모르폴린(140 mg, 0.28 mmol)의 용액에 HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(33 mg, 수율: 28.37%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 413 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.03 (d, J = 106.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.07 - 3.85 (m, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 4H), 3.70 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.64 - 3.45 (m, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.32 (d, J = 15.9 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 63
(R)-1-(7-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸모르폴리노)이미다조[1,5-b]피리다진-4-일)사이클로프로판-1-카르보니트릴의 합성
Figure pct00393
단계 1. 1-(5-요오도-7-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-2-((R)-3-메틸모르폴리노) 이미다조[1,5-b]피리다진-4-일)사이클로프로판-1-카르보니트릴
Figure pct00394
DME(5 mL) 중의 1-{5,7-디요오도-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]이미다조[1,5-b]피리다진-4-일}사이클로프로판-1-카르보니트릴(200 mg, 0.37 mmol), [3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]보론산(157 mg, 0.74 mmol), Pd(dppf)Cl2(50 mg, 0.07 mmol) 및 K2CO3(H2O 중의 2.0 M, 0.5 mL, 1.0 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석한 다음, EA(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 20:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(60 mg, 수율: 28%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 574 [M+H]+.
단계 2. (R)-1-(7-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸모르폴리노)이미다조[1,5-b]피리다진-4-일)사이클로프로판-1-카르보니트릴
Figure pct00395
MeOH(5 mL) 중의 1-{5-요오도-7-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-2-[(3S)-3-메틸 모르폴린-4-일]이미다조[1,5-b]피리다진-4-일}사이클로프로판-1-카르보니트릴(92 mg, 0.16 mmol) 및 Pd/C(10%, 40 mg)의 혼합물을 30℃에서 H2 분위기 하에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 여액을 감압 하에 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(9 mg, 수율: 15%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 448 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.97 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.25 (td, J = 12.9, 3.7 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.84 - 1.71 (m, 4H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 64
(R)-2-메틸-2-(7-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸모르폴리노)이미다조[1,5-b]피리다진-4-일)프로판니트릴의 합성
Figure pct00396
단계 1.2-(5-요오도-7-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-2-((R)-3-메틸모르폴리노)이미다조[1,5-b]피리다진-4-일)-2-메틸프로판니트릴
Figure pct00397
DME(5 mL) 중의 2-{5,7-디요오도-2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]이미다조[1,5-b]피리다진-4-일}-2-메틸프로판니트릴(200 mg, 0.37 mmol), [3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]보론산(156 mg, 0.74 mmol), Pd(dppf)Cl2(50 mg, 0.07 mmol) 및 K2CO3(H2O 중의 2.0 M, 0.5 mL, 1.0 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석한 다음, EA(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 20:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(60 mg, 수율: 28%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 576 [M+H]+.
단계 2. (R)-2-메틸-2-(7-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-메틸모르폴리노)이미다조[1,5-b]피리다진-4-일) 프로판니트릴
Figure pct00398
MeOH(6 mL) 중의 2-{5-요오도-7-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-2-[(3R)-3-메틸 모르폴린-4-일]이미다조[1,5-b]피리다진-4-일}-2-메틸프로판니트릴(120 mg, 0.21 mmol) 및 Pd/C(10%, 60 mg)의 혼합물을 30℃에서 H2 분위기 하에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 여액을 감압 하에 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(10 mg, 수율: 13%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 366 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.93 (d, J = 104.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.67 (m, 3H), 3.56 (td, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.87 (s, 6H), 1.24 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 65
3-[5-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄의 합성
Figure pct00399
단계 1. 3-[5-요오도-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄
Figure pct00400
디옥산(10 mL) 중의 3-[5,7-디요오도-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(400 mg, 0.71 mmol)의 용액에 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(594 mg, 2.14 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(100 mg, 0.14 mmol) 및 K2CO3 (295 mg, 2.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(50 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MOH = 40:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(340 mg, 수율: 81.48%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 587 [M+H]+.
단계 2. 3-[5-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄
Figure pct00401
DMF(10ml) 중의 3-[5-요오도-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(200 mg, 0.34 mmol)의 용액에 Sn(CH3)4(0.31 mL), 1.71 mmol) 및 Pd(PPh3)4(78.8 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(50 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MOH = 40:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(105 mg, 수율: 64.88%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 475 [M+H]+.
단계 3. 3-[5-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄
Figure pct00402
DCM(5 mL) 중의 3-[5-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(100 mg, 0.21 mmol)의 용액에 HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(14 mg, 수율: 17.02%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 391 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.70 (t, J = 46.0 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.88 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.15 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 15.0 Hz, 3H), 1.84 (d, J = 8.1 Hz, 4H).
실시예 66
3-[5-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄의 합성
Figure pct00403
단계 1. 3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄
Figure pct00404
NMP(10 mL) 중의 5-{2-클로로이미다조[1,5-b]피리다진-4-일}-1-메틸-1H-피라졸(1 g, 4.28 mmol)의 용액에 8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(1.45 g, 12.84 mmol) 및 DIPEA(1.66 g, 12.84 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 180℃에서 8시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(60 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MOH = 40:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(1.14 g, 수율: 85.83%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 311 [M+H]+.
단계 2. 3-[5,7-디요오도-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄
Figure pct00405
CH3CN(30 ml) 중의 3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(1.13 g, 3.64 mmol)의 용액에 NIS(1.89 g, 10.923 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(60 mL)로 희석한 다음, 포화 Na2S2O3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM:MOH = 40:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(1.7 g, 수율: 83.06%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 563 [M+H]+.
단계 3. 3-{5-요오도-7-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일}-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄
Figure pct00406
디옥산(10 mL) 중의 3-[5,7-디요오도-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(40 mg, 0.71 mmol)의 용액에 [3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]보론산(449 mg, 2.14 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(100 mg, 0.14 mmol) 및 K2CO3(295 mg, 2.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(60 mL)로 희석한 다음, 포화 Na2S2O3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MOH = 30:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(315 mg, 수율: 73.72%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 601 [M+H]+.
단계 4. 3-{5-메틸-7-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일}-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄
Figure pct00407
DMF(10 mL) 중의 3-{5-요오도-7-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일}-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(200 mg, 0.33 mmol)의 용액에 Sn(CH3)4(0.31 mL, 1.67 mmol) 및 Pd(PPh3)4(77 mg, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(60 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MOH = 20:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(140 mg, 수율: 86.03%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 489 [M+H]+.
단계 5. 3-[5-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄
Figure pct00408
DCM(7 mL) 중의 3-{5-메틸-7-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일}-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(140 mg, 0.29 mmol)의 용액에 HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 7 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(15 mg, 수율: 12.94%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 405 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.89 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.87 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.14 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.86 (s,4H).
실시예 67
(R)-2-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)프로판-2-올의 합성
Figure pct00409
단계 1. 2-(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)프로판-2-올
Figure pct00410
0℃에서 THF(5 mL) 중의 메틸 3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-카르복실레이트(70 mg, 0.15 mmol)에 메틸 마그네슘 브로마이드(에틸 에테르 중의 3 M, 0.15 mL, 0.46 mmol)를 적가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, EA(30 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리한 후, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(35 mg, 수율: 50%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 458 [M+H]+.
단계 2. (R)-2-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)프로판-2-올
Figure pct00411
HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 2 mL) 중의 2-(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)프로판-2-올(30 mg, 0.07 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Pre-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(17 mg, 수율: 69.42%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 374 [M+H]+. 1HNMR(400 MHz, DMSO) δ 12.95 (d,J = 103.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.09 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 4.02 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 3.81 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 3.72 (d,J = 11.1 Hz,1H), 3.57 (t,J = 10.8 Hz, 1H), 3.22 (t,J = 11.1 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.21 (d,J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 68
(R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린의 합성
Figure pct00412
단계 1. (R)-4-(3-클로로-7-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00413
DMA(10 mL) 중의 (3R)-4-{3,7-디클로로-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일}-3-메틸 모르폴린(250 mg, 0.82 mmol), 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸(410 mg, 4.93 mmol) 및 Me4NAc(289 mg, 2.46 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)2Cl2(115 mg, 0.164 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 12시간 동안 140℃에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 H2O에 붓고, EA(30 mLx3)로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(200 mg, 수율: 69%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 351 [M+H]+.
단계 2. (3R)-3-메틸-4-(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-7-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린
Figure pct00414
디옥산(8 mL) 중의 (R)-4-(3-클로로-7-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린(100 mg, 0.29 mmol), [3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]보론산(180 mg, 0.86 mmol) 및 K2CO3 (H2O 중의 2 M, 0.7 mL, 1.42 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스판)팔라듐(66 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(50 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(60 mg, 수율: 44%)을 수득하였다. LC/MS ESI(m/z): 481 [M+H]+.
단계 3. (R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린
Figure pct00415
DCM(0.5 mL) 중의 (3R)-3-메틸-4-(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-7-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린(60 mg, 0.13 mmol)의 혼합물에 HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeCN)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(18 mg, 수율: 36%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 397 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.12 (d, J = 127.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 4.06 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 69
(R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린의 합성
Figure pct00416
단계 1. (3R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린
Figure pct00417
디옥산(8 mL) 중의 (R)-4-(3-클로로-7-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린(95 mg, 0.27 mmol), 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(226 mg, 0.81 mmol) 및 K2CO3(H2O 중의 2 M, 0.68 mL, 1.36 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(63 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(50 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(52 mg, 수율: 41%)을 수득하였다. LC/MS ESI(m/z): 467 [M+H]+.
단계 2. (R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린
Figure pct00418
DCM(0.5 mL) 중의 (3R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란)-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린(52 mg, 0.11 mmol)의 혼합물에 HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중 MeCN)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(8 mg, 수율: 19%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 383[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.53 (d, J = 193.9 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.17 (s, 1H), 4.05 (dd, J = 10.5, 1.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.76 - 3.71 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 12.4, 10.8 Hz, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 70
(R)-4-(7-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린의 합성
Figure pct00419
단계 1. (R)-4-(7-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-3-((4-메톡시벤질)옥시)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00420
디옥산(20 mL) 중의 (R)-4-(7-클로로-3-((4-메톡시벤질)옥시)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린(500 mg, 1.232 mmol)의 용액에 1,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(547.17 mg, 2.464 mmol), K2CO3(1.848 mL, 3.695 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(90.13 mg, 0.123 mmol)을 첨가하고, 반응물을 질소 분위기 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응물을 EA(20 mL) 및 물(20 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 추가의 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 3:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(520 mg, 1.117 mmol, 90.67%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 466 [M+H]+.
단계 2. (R)-4-(3-클로로-7-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린)
Figure pct00421
TFA(10 mL) 중의 (R)-4-(7-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-3-((4-메톡시벤질)옥시)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린(520 mg, 1.117 mmol)의 용액에. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 톨루엔(30 mL)에 용해시키고, DIEA 에틸디이소프로필아민(0.738 mL, 4.468 mmol) 및 POCl3(0.416 mL, 4.468 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 반응물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 2:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(130 mg, 0.357 mmol, 31.99%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 364 (M+H)+.
단계 3. (3R)-4-(7-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00422
디옥산(2 mL) 중의 (R)-4-(3-클로로-7-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린(60 mg, 0.165 mmol)의 용액에 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(91.73 mg, 0.330 mmol), K2CO3(0.247 mL, 0.495 mmol) 및 Pd(PPh3)4(19.05 mg, 0.016 mmol)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 질소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응물을 EA(10 mL) 및 물(10 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 추가의 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Pre-TLC(DCM : MeOH = 30:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(35 mg, 0.073 mmol, 44.26%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 480 (M+H)+ 496 (M+H)+.
단계 4. (R)-4-(7-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00423
HCl/디옥산(4 M)(2 mL) 중의 (3R)-4-(7-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린(35 mg, 0.073 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Pre-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(10 mg, 0.025 mmol, 34.65%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.57 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 4.21 (d,J = 12.6 Hz, 1H), 4.04 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 3.81 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.27 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.26 (d,J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 71
(R)-4-(7-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린의 합성
Figure pct00424
단계 1. (3R)-4-(7-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00425
디옥산(2 mL) 중의 (R)-4-(3-클로로-7-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린(60 mg, 0.165 mmol)의 용액에 3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(144.54 mg, 0.495 mmol), K2CO3(68.37 mg, 0.495 mmol) 및 Pd(PPh3)4(19.05 mg, 0.016 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소 분위기 하에서 100℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응물을 EA(10 mL) 및 물(10 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 추가의 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Pre-TLC(DCM : MeOH = 30:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(35 mg, 0.071 mmol, 43.00%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 494 (M+H)+ 410 (M+H)+.
단계 2. (R)-4-(7-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00426
HCl/디옥산(4 M)(2 mL) 중의 (3R)-4-(7-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린(35 mg, 0.071 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Pre-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(15 mg, 0.037 mmol, 51.66%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 410 (M+H)+. 1HNMR(400 MHz, DMSO) δ 7.48 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.55 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 4.21 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 4.04 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.81 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.73 (m, 4H), 3.60 (m, 1H), 3.29 - 3.23(m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.26 (d,J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 72
(R)-4-(7-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린의 합성
Figure pct00427
단계 1. (R)-4-(7-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-((4-메톡시벤질)옥시)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00428
디옥산(13 mL) 중의 (R)-4-(7-클로로-3-((4-메톡시벤질)옥시)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린(350 mg, 0.862 mmol)의 용액에 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸(121.53 mg, 0.862 mmol), K2CO3(1.293 mL, 2.587 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(63.09 mg, 0.086 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응물을 EA(20 mL) 및 물(20 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 추가의 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 5:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(220 mg, 0.472 mmol, 54.69%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 467 (M+H)+.
단계 2. (R)-4-(3-클로로-7-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00429
TFA(5 mL) 중의 (R)-4-(7-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-((4-메톡시벤질)옥시)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린(220 mg, 0.472 mmol)의 용액에. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 THF(10 mL)에 용해시키고, DIEA(0.390 mL, 2.358 mmol) 및 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(505.37 mg, 1.415 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 그런 다음, 반응물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 4:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(170 mg, 0.355 mmol, 75.35%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 478 (M+H)+.
단계 3. (R)-7-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00430
DME(3 mL) 중의 (R)-7-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 트리플루오로메탄설포네이트(85 mg, 0.178 mmol)의 용액에 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(98.83 mg, 0.355 mmol), K2CO(0.266 mL, 0.533 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(13.00 mg, 0.018 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소 분위기 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응물을 EA(10 mL) 및 물(10 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 추가의 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Pre-TLC(DCM : MeOH = 30:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(30 mg, 0.062 mmol, 35.14%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 480 (M+H)+ 396 (M+H)+.
단계 4. (R)-4-(7-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00431
HCl/디옥산(4 M)(2 mL) 중의 (3R)-4-(7-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린(30 mg, 0.062 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Pre-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(6 mg, 0.015 mmol, 24.24%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+. 1HNMR(400 MHz, DMSO) δ 7.78 (s, 1H), 7.43 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.55 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 4.18 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 4.04 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 3.81 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 3.72 (d,J = 11.3 Hz, 1H),3.57m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.25 (d,J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 73
(R)-4-(7-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린의 합성
Figure pct00432
단계 1. (3R)-4-(7-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00433
DME(3 mL) 중의 (R)-7-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 트리플루오로메탄설포네이트(85 mg, 0.178 mmol)의 용액에 3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(74.77 mg, 0.356 mmol), K2CO3(0.266 mL, 0.533 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(13.00 mg, 0.018 mmol)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 4시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응물을 EA(10 mL) 및 물(10 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 추가의 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Pre-TLC(DCM : MeOH = 30:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(20 mg, 0.040 mmol, 22.72%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 494 (M+H)+ 410 (M+H)+.
단계 2. (R)-4-(7-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00434
HCl/디옥산(4 M)(2 mL) 중의 (3R)-4-(7-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린(20 mg, 0.040 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Pre-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(6 mg, 0.015 mmol, 36.14%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 411 (M+H)+. 1HNMR(400 MHz, DMSO) δ 7.27 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.53 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 4.18 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 4.04 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 3.81 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.73 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.58 (t,J = 10.3 Hz, 1H),3.23 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.25 (d,J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 74
(R)-2-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)프로판-2-올의 합성
Figure pct00435
단계 1. 2-(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)프로판-2-올
Figure pct00436
THF(5 mL) 중의 메틸 3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-카르복실레이트(70 mg, 0.153 mmol)의 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드(에틸 에테르 중의)(0.153 mL, 0.459 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EA로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Prep-TLC(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(35 mg, 0.076 mmol, 49.99%)을 수득하였다. LC/MS (ESI)(m/z): 458(M+H)+.
단계 2. (R)-2-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)프로판-2-올
Figure pct00437
HCl/디옥산(4 M)(2 mL) 중의 2-(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b] 피리딘-7-일)프로판-2-올(30 mg, 0.066 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Pre-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(17 mg, 0.046 mmol, 69.42%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 374 (M+H)+. 1HNMR(400 MHz, DMSO) δ 12.95 (d,J = 103.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.09 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 4.02 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 3.81 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 3.72 (d,J = 11.1 Hz,1H), 3.57 (t,J = 10.8 Hz, 1H), 3.22 (t,J = 11.1 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.21 (d,J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 75
(R)-4-(7-(사이클로프로필설포닐)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린의 합성
Figure pct00438
단계 1. (R)-4-(3-클로로-7-(사이클로프로필설포닐)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00439
DMF(5 mL) 중의 (R)-4-(3,7-디클로로이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린(150 mg, 0.493 mmol)의 용액에 나트륨 사이클로프로판설피네이트(94.77 mg, 0.740 mmol) 및 Cs2CO3(321.32 mg, 0.986 mmol)를 첨가하고, 반응물을 70℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응물을 EA(10 mL) 및 물(10 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 포화 NaCl로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Prep-TLC(PE : EA = 2:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(70 mg, 0.187 mmol, 37.97%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 374 (M+H)+. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (s, 1H), 4.46 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 4.17 (dd,J = 13.4, 2.5 Hz, 1H), 4.10 (dd,J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 3.88 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.81 (dd,J = 11.6, 3.0 Hz, 1H), 3.66 (td,J = 11.9, 3.0Hz, 1H), 3.41 (td,J = 12.7, 3.9 Hz, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 1.47 (dd,J = 4.6, 2.2 Hz, 2H), 1.36 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.12 (dd,J = 7.9, 2.0 Hz, 2H).
단계 2. (3R)-4-(7-(사이클로프로필설포닐)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00440
디옥산(2.5 mL) 중의 (R)-4-(3-클로로-7-(사이클로프로필설포닐)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린(60 mg, 0.160 mmol)의 용액에 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(94.36 mg, 0.481 mmol), K2CO3(0.241 mL, 0.481 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(11.74 mg, 0.016 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응물을 EA(10 mL) 및 물(10 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 추가의 포화 NaCl로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Pre-TLC(DCM : MeOH = 30:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(50 mg, 0.102 mmol, 63.64%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 489 (M+H)+.
단계 3. (R)-4-(7-(사이클로프로필설포닐)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00441
HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 2 mL) 중의 (R)-4-(7-(사이클로프로필설포닐)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린(50 mg, 0.102 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔여물을 prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% TFA 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(10 mg, 0.025 mmol, 24.15%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 406 (M+H)+. 1HNMR(400 MHz, DMSO) δ 13.55 (d,J = 174.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.19 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 1H), 3.83 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.73 (dd,J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.58 (dd,J = 11.6, 9.1 Hz, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.22 - 3.19 (m, 1H), 1.29 (d,J = 3.4 Hz, 2H), 1.27 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.16 (dd,J = 7.8, 2.3 Hz, 2H).
실시예 76
(R)-2-(5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)-1,2-티아지난 1,1-디옥사이드의 합성
Figure pct00442
단계 1. (R)-2-(3-클로로-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)-1,2-티아지난 1,1-디옥사이드
Figure pct00443
톨루엔(5 mL) 중의 (R)-4-(3,7-디클로로이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린(150 mg, 0.493 mmol)의 용액에 1,2-티아지난 1,1-디옥사이드(99.99 mg, 0.740 mmol), Cs2CO3(321.32 mg, 0.986 mmol) 및 Pd(OAc)2(11.07 mg, 0.049 mmol)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 질소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응물을 EA(20 mL) 및 물(20 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 포화 NaCl로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 2:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(50 mg, 0.124 mmol, 25.17%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 403 (M+H)+.
단계 2. 2-(5-((R)-3-메틸모르폴리노)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)-1,2-티아지난 1,1-디옥사이드
Figure pct00444
디옥산(1.5 mL) 중의 (R)-2-(3-클로로-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)-1,2-티아지난 1,1-디옥사이드(50 mg, 0.124 mmol)의 용액에 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(69.03 mg, 0.248 mmol), K2CO3(0.186 mL, 0.372 mmol) 및 Pd(PPh3)4(143.39 mg, 0.124 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응물을 EA(10 mL) 및 물(10 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 포화 NaCl로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC(DCM : MeOH = 30:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(30 mg, 0.058 mmol, 46.61%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 519 (M+H)+.
단계 3. (R)-2-(5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)-1,2-티아지난 1,1-디옥사이드
Figure pct00445
HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 2 mL) 중의 2-(5-((R)-3-메틸모르폴리노)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)-1,2-티아지난 1,1-디옥사이드(30 mg, 0.058 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Pre-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% TFA 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(10 mg, 0.023 mmol, 39.79%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 435 (M+H)+. 1HNMR(400 MHz, DMSO) δ 13.46 (d,J = 166.0 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 88.4 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 2H), 3.82 (dd,J = 13.8, 8.4 Hz, 3H), 3.69 (dd,J = 11.4, 2.8Hz, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.50 - 3.46 (m, 2H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 2.21 (s, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.22 (d,J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 77
(R)-N-(3-클로로-1H-피라졸-5-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-6-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)피리미딘-2-아민의 합성
Figure pct00446
단계 1. (R)-N-(3-클로로-1H-피라졸-5-일)-4-(3-메틸모르폴리노)-6-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)피리미딘-2-아민
Figure pct00447
디옥산(4 mL) 중의 (3R)-4-[2-클로로-6-(1-메탄설포닐사이클로프로필)피리미딘-4-일]-3-메틸모르폴린(87 mg, 0.26 mmol) 및 tert-부틸 5-아미노-3-클로로-1H-피라졸-1-카르복실레이트(86 mg, 0.39 mmol)의 용액에 BrettPhos Pd G3(24 mg, 0.02 mmol) 및 Cs2CO3(172 mg, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(43 mg, 수율: 39%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.02 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.43 (td, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 4H), 1.63 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.51 (s, 2H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 78
3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄의 합성
Figure pct00448
단계 1. 3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄
Figure pct00449
MeOH(15 mL) 중의 3-[5-요오도-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(250 mg, 0.426 mmol)의 용액에 Pd/C(0.044 mL, 0.426 mmol)를 H2 분위기 하에 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공에서 농축하여 3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(100 mg, 0.217 mmol, 50.93%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 461(M+H)+
단계 2. 3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄
Figure pct00450
DCM(10 mL) 중의 3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(100 mg, 0.217 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(10 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 생성물 3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(7 mg, 0.019 mmol, 8.56%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 377(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.96 (d, J = 14.5 Hz, 3H), 3.93 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 1.87 (s, 4H).
실시예 79
3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄의 합성
Figure pct00451
단계 1. 3-{7-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일}-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄
Figure pct00452
MeOH(10 mL) 중의 3-{5-요오도-7-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일}-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(150 mg, 0.250 mmol)의 용액에 Pd/C(0.026 mL, 0.250 mmol)를 H2 보호 하에 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공에서 농축하여 3-{7-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일}-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(96 mg, 0.202 mmol, 80.98%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 475(M+H)+
단계 2. 3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄
Figure pct00453
DCM(6 mL) 중의 3-{7-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일}-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(96 mg, 0.202 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(6 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 생성물 3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(10 mg, 0.026 mmol, 12.66%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 391(M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 12.5, 2.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.87 (s, 4H).
실시예 80
(R)-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로펜탄-1-카르보니트릴의 합성
Figure pct00454
단계 1. (R)-1-(3-클로로-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로펜탄-1-카르보니트릴
Figure pct00455
2-메틸테트라하이드로푸란(10 mL) 및 물(1 mL) 중의 2-{3-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}아세토니트릴(152 mg, 0.492 mmol), 1,4-디브로모부탄(0.235 mL, 1.969 mmol), KOH(552.40 mg, 9.845 mmol) 및 TBAB(0.031 mL, 0.098 mmol)의 혼합물을 질소 분위기에서 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중의 0~30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물 1-{3-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로펜탄-1-카르보니트릴(140 mg, 0.386 mmol, 78.37%)을 수득하였다. LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 362.9, 364.8
단계 2. 1-(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로펜탄-1-카르보니트릴
Figure pct00456
디옥산(10 mL) 및 물(1 mL) 중의 1-{3-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로펜탄-1-카르보니트릴(140 mg, 0.386 mmol), [3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]보론산(324.13 mg, 1.543 mmol), Pd(dppf)Cl2(56.46 mg, 0.077 mmol) 및 K2CO3(266.60 mg, 1.929 mmol)의 혼합물을 100℃에서 질소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중의 0~80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물 1-{3-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로펜탄-1-카르보니트릴(91 mg, 0.185 mmol, 47.88%)을 수득하였다. LC-MS(ESI+): m/z (M+H-THP) = 408.9
단계 3. (R)-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로펜탄-1-카르보니트릴
Figure pct00457
DCM(5 mL) 중의 1-{3-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로펜탄-1-카르보니트릴(91 mg, 0.185 mmol)의 용액에 TFA(5 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 포화 암모늄으로 염기성화하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중의 0~10% MeOH) 및 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% 포름산 함유 물 중의 아세토니트릴) 상에서 정제하여 표제 생성물 1-[3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일]사이클로펜탄-1-카르보니트릴(44.2 mg, 0.108 mmol, 58.57%)을 수득하였다. LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 408.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.10 (d, J = 123.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.13 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 5H), 2.01 - 1.91 (m, 4H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 81
(R)-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로헥산-1-카르보니트릴의 합성
Figure pct00458
단계 1. 1-(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로헥산-1-카르보니트릴
Figure pct00459
디옥산(5 mL) 중의 1-{3-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로헥산-1-카르보니트릴(130 mg, 0.34 mmol), [3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]보론산(290 mg, 1.38 mmol), PdCl2(dppf)(50 mg, 0.06 mmol) 및 K2CO3(H2O 중의 2.0 M, 0.70 mL, 1.40 mmol)의 혼합물 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석한 다음, EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 40:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(139 mg, 수율: 79%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 507 [M+H]+.
단계 2. (R)-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로헥산-1-카르보니트릴
Figure pct00460
TFA(5.0 mL) 중의 1-{3-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-5-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로헥산-1-카르보니트릴(139 mg, 0.27 mmol)의 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(20 mg, 수율: 17%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 423 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (d, J = 123.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 26.7, 15.1 Hz, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.09 (dd, J = 35.7, 11.7 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 5H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.93 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.74 (dt, J = 39.1, 13.3 Hz, 3H), 1.37 (dd, J = 17.4, 8.4 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 82
2-[3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일]-1λ 6,2-티아지난-1,1-디온의 합성
Figure pct00461
단계 1. 2-{3-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}-1λ 6,2-티아지난-1,1-디온
Figure pct00462
톨루엔(8 mL) 중의 (3R)-4-{3,7-디클로로-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일}-3-메틸모르폴린(200 mg, 0.657 mmol) 및 1λ 6,2-티아지난-1,1-디온(177.76 mg, 1.315 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2(14.76 mg, 0.066 mmol), XANT PHOS(76.08 mg, 0.131 mmol) 및 CS2CO3(428.43 mg, 1.315 mmol)을 첨가하고, 반응물을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 추가의 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Biotage(PE : EA=2:1)를 통해 정제하여 2-{3-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}-1λ 6,2-티아지난-1,1-디온(110 mg, 0.273 mmol, 41.52%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 403(M+H)+.
단계 2. 2-{3-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}-1λ 6,2-티아지난-1,1-디온
Figure pct00463
디옥산(10 mL) 중의 2-{3-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}-1λ 6,2-티아지난-1,1-디온(100 mg, 0.248 mmol)의 용액에 [3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]보론산(156.38 mg, 0.745 mmol), Pd(PPh3)4(28.68 mg, 0.025 mmol), K2CO3(68.60 mg, 0.496 mmol)을 첨가하고, 반응물을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EA 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 추가의 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 진공에서 농축하여 표제 생성물 2-{3-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}-1λ 6,2-티아지난-1,1-디온(50 mg, 0.094 mmol, 37.82%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 533(M+H)+.
단계 3. 2-[3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일]-1λ 6,2-티아지난-1,1-디온
Figure pct00464
DCM(5 mL) 중의 2-{3-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}-1λ 6,2-티아지난-1,1-디온(50 mg, 0.094 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(5 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 생성물 2-[3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일]-1λ 6,2-티아지난-1,1-디온(11 mg, 0.025 mmol, 26.13%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 449(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (d, J = 112.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.19 - 3.96 (m, 2H), 3.91 - 3.75 (m, 3H), 3.72 (dd, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.57 (td, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 3.30 - 3.15 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (s, 2H), 1.88 (s, 2H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 83
(R)-4-(5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르보니트릴의 합성
Figure pct00465
단계 1. (R)-4-(3-클로로-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르보니트릴
Figure pct00466
2-MTHF(16 mL) 중의 2-{3-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}아세토니트릴(260 mg, 0.84 mmol), 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄(783 mg, 3.37 mmol), KOH(H2O 중의 10.0 M, 1.6 mL, 16.0 mmol) 및 TBAB(54 mg, 0.16 mmol)의 용액에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(60 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(134 mg, 수율: 42%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 379 [M+H]+.
단계 2. 4-(5-((R)-3-메틸모르폴리노)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르보니트릴
Figure pct00467
디옥산 (2 mL) 중의 4-{3-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}옥산-4-카르보니트릴(60 mg, 0.15 mmol), 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(110 mg, 0.39 mmol), PdCl2(dppf)(23 mg, 0.03 mmol) 및 K2CO3(H2O 중의 2.0 M, 0.23 mL, 0.47 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석한 다음, EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH = 40:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(40 mg, 수율: 51%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 495 [M+H]+.
단계 3. (R)-4-(5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)테트라하이드로-2H-피란-4 -카르보니트릴
Figure pct00468
TFA(3.0 mL) 중의 4-{5-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-3-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}옥산-4-카르보니트릴(47 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(10 mg, 수율: 25%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 411 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.51 (d, J = 174.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 87.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.20 - 4.00 (m, 4H), 3.87 - 3.68 (m, 4H), 3.56 (dd, J = 11.6, 9.0 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 84
(R)-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로펜탄-1-카르보니트릴의 합성
Figure pct00469
단계 1. 4-(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르보니트릴
Figure pct00470
디옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 중의 4-{3-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}옥산-4-카르보니트릴(60 mg, 0.158 mmol), [3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]보론산(133.05 mg, 0.633 mmol), Pd(dppf)Cl2(23.17 mg), 0.032 mmol) 및 K2CO3(552.84 mg, 4 mmol)의 혼합물을 100℃에서 질소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중의 0~100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물 4-{3-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}옥산-4-카르보니트릴(47 mg, 0.092 mmol, 58.35%)을 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z (M+H) = 508.9
단계 2. (R)-4-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르보니트릴
Figure pct00471
DCM(3 mL) 중의 4-{3-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}옥산-4-카르보니트릴(47 mg, 0.092 mmol)의 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 포화 암모늄으로 염기성화하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중의 0~10% MeOH) 및 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% 포름산 함유 물 중의 아세토니트릴) 상에서 정제하여 표제 생성물 4-[3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일]옥산-4-카르보니트릴(16.2 mg, 0.038 mmol, 41.29%)을 수득하였다. LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 424.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.11 (d, J = 123.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.04 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.19 - 4.01 (m, 4H), 3.86 - 3.68 (m, 4H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 7H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 85
(R)-4-(7-(사이클로프로필설포닐)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린의 합성
Figure pct00472
단계 1. (R)-4-(7-(사이클로프로필설포닐)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00473
디옥산(3.0 mL) 중의 (R)-4-(3-클로로-7-(사이클로프로필설포닐)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린(70 mg, 0.187 mmol)의 용액에 3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(117.97 mg, 0.562 mmol), K2CO3(0.468 mL, 0.936 mmol) 및 Pd(PPh3)4(21.63 mg, 0.019 mmol)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 밤새 질소 분위기 하에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응물을 EA(10 mL) 및 물(10 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 추가의 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC(DCM:MeOH = 30:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(80 mg, 0.159 mmol, 84.84%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 504 (M+H)+.
단계 2. (R)-4-(7-(사이클로프로필설포닐)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00474
HCl 용액(디옥산 중의 4 M, 2 mL) 중의 (3R)-4-(7-(사이클로프로필설포닐)-3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린(80 mg, 0.159 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔여물을 prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% TFA 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(35 mg, 0.083 mmol, 52.52%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 420 (M+H)+. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.60 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.19 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 3.84 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.73 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.59 (d,J = 2.8 Hz, 1H),3.32 (dd,J = 12.6, 9.0 Hz, 1H), 3.22 - 3.17 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.28 (m, 5H), 1.16 (dd,J = 7.8, 2.4 Hz, 2H).
실시예 86
(R)-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로헥산-1-올의 합성
Figure pct00475
단계 1. (R)-4-(7-브로모-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00476
(3R)-4-{7-[(4-메톡시페닐)메톡시]-3-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일}-3-메틸모르폴린(200 mg, 0.37 mmol) 및 POBr3(200 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 80℃에서 N2 분위기 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM : MeOH = 20:1로 용리하는 플래시 컬럼 상에서 정제하여 목적하는 생성물(50 mg, 수율: 33%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 394 [M+H]+.
단계 2. (3R)-4-(7-브로모-3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00477
THF(5 mL) 중의 (3R)-4-[7-브로모-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일]-3-메틸모르폴린(100 mg, 0.25 mmol), DHP(95 mg, 1.14 mmol) 및 TsOH(8 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 2:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(38 mg, 수율: 31%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 478 [M+H]+.
단계 3. 1-(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로헥산-1-올
Figure pct00478
무수 THF(3 mL) 중의 (3R)-4-{7-브로모-3-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일}-3-메틸모르폴린(38 mg, 0.08 mmol) 및 사이클로헥사논(39 mg, 0.39 mmol)의 용액에 n-BuLi(헥산 중의 2.5 M, 0.12 mL, 0.32 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기 하에 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 1:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(17 mg, 수율: 43%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 498 [M+H]+.
단계 4. (R)-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로헥산-1-올
Figure pct00479
DCM/TFA(V/V, 2 mL/1 mL) 중의 1-{3-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로헥산-1-올(22 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(3 mg, 수율: 16%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 414 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.87 - 1.71 (m, 6H), 1.58 (s, 2H), 1.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.25 - 1.20 (m, 4H).
실시예 87
(R)-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로펜탄-1-카르보니트릴의 합성
Figure pct00480
단계 1. (R)-1-(3-클로로-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로펜탄-1-카르보니트릴
Figure pct00481
TFA(3.5 mL) 중의 (R)-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로펜탄-1-카르보니트릴(13 mg, 0.0318 mmol)의 용액에 진한 H2SO4(0.5 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 포화 암모늄으로 염기성화하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중의 0~10% MeOH) 및 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% 포름산 함유 물 중의 아세토니트릴) 상에서 정제하여 표제 생성물 (R)-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로펜탄-1-카르복사미드(8.8 mg, 0.0206 mmol, 64.83%)를 수득하였다. LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 426.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ　7.24 - 6.97 (m, 4H), 4.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 3.83 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 4H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 88
(R)-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로헥산-1-카르복사미드의 합성
Figure pct00482
단계 1. 1-{3-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로헥산-1-카르보니트릴
Figure pct00483
2-메틸테트라하이드로푸란(10 mL) 및 물(1 mL) 중의 2-{3-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}아세토니트릴(174 mg, 0.563 mmol), 1,5-디브로모펜탄(0.308 mL, 2.254 mmol), KOH(632.35 mg, 11.270 mmol) 및 TBAB(0.035 mL, 0.113 mmol)의 혼합물을 질소 분위기에서 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중의 0~30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물 1-{3-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로헥산-1-카르보니트릴(169 mg, 0.448 mmol, 79.57%)을 수득하였다. LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 376.9, 378.8
단계 2. 1-{3-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로헥산-1-카르보니트릴
Figure pct00484
디옥산(2 mL) 및 물(0.4 mL) 중의 1-{3-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로헥산-1-카르보니트릴(84 mg, 0.223 mmol), [3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]보론산(187.24 mg, 0.891 mmol), Pd(dppf)Cl2(32.61 mg), 0.045 mmol) 및 K2CO3(110.57 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을 100℃에서 질소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중의 0~60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물 1-{3-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로헥산-1-카르보니트릴(79 mg, 0.156 mmol, 69.96%)을 수득하였다. LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 506.9
단계 3. 1-[3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일]사이클로헥산-1-카르복사미드
Figure pct00485
TFA(3.5 mL) 중의 1-{3-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로헥산-1-카르보니트릴(79 mg, 0.156 mmol)의 용액에 H2SO4(0.5 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에서 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 포화 암모늄으로 염기성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% 포름산을 함유하는 물 중의 아세토니트릴) 상에서 정제하여 표제 생성물 1-[3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일]사이클로헥산-1-카르복사미드(16.4 mg, 0.037 mmol, 23.87%)를 수득하였다. LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 440.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.80 (br, 1H), 7.17 (d, J = 18.1 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 19.6, 8.3 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 5H), 1.35 - 1.28 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 89
1-{5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-3-(1H-피라졸-5-일)-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일} 사이클로헥산-1-카르복사미드의 합성
Figure pct00486
단계 1. 1-{5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-3-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로헥산-1-카르보니트릴
Figure pct00487
디옥산(2 mL) 및 물(0.4 mL) 중의 1-{3-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로헥산-1-카르보니트릴(84 mg, 0.223 mmol), 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(123.98 mg, 0.446 mmol), Pd(dppf)Cl2(32.61 mg, 0.045 mmol) 및 K2CO3(110.57 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중의 0~60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물 1-{5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-3-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로헥산-1-카르보니트릴(70 mg, 0.142 mmol, 63.76%)을 수득하였다. LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 492.8
단계 2. 1-{5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-3-(1H-피라졸-5-일)-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로헥산-1-카르복사미드
Figure pct00488
TFA(3.5 mL) 중의 1-{5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-3-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로헥산-1-카르보니트릴(70 mg, 0.142 mmol)의 용액에 H2SO4(0.5 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에서 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 포화 암모늄으로 염기성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% 포름산 함유 물 중의 아세토니트릴) 상에서 정제하여 표제 생성물 1-{5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-3-(1H-피라졸-5-일)-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로헥산-1-카르복사미드(22.4 mg, 0.053 mmol, 36.96%)을 수득하였다. LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 426.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.60 (br, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.36 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.56 (dt, J = 11.6, 5.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 5H), 1.35 - 1.28 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 90
1-{5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-3-(1H-피라졸-5-일)-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일} 사이클로펜탄-1-카르복사미드의 합성
Figure pct00489
단계 1. 1-{3-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로펜탄-1-카르보니트릴
Figure pct00490
2-메틸테트라하이드로푸란(10 mL) 및 물(1 mL) 중의 2-{3-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}아세토니트릴(100 mg, 0.324 mmol), 1,4-디브로모부탄(0.155 mL, 1.295 mmol), KOH(363.42 mg, 6.477 mmol) 및 TBAB(0.020 mL, 0.065 mmol)의 혼합물을 질소 분위기에서 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중의 0~30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물 1-{3-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로펜탄-1-카르보니트릴(92 mg, 0.254 mmol, 78.28%)을 수득하였다. LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 362.8, 364.9
단계 2. 1-{5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-3-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로펜탄-1-카르보니트릴
Figure pct00491
디옥산(2 mL) 및 물(0.4 mL) 중의 1-{3-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로펜탄-1-카르보니트릴(92 mg, 0.254 mmol), 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(141.04 mg, 0.507 mmol), Pd(dppf)Cl2(37.10 mg, 0.051 mmol) 및 K2CO3(110.57 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중의 0~60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물 1-{5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-3-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로펜탄-1-카르보니트릴(85 mg, 0.178 mmol, 70.05%)을 수득하였다. LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 478.8
단계 3. 1-{5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-3-(1H-피라졸-5-일)-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로펜탄-1-카르복사미드
Figure pct00492
TFA(3.5 mL) 중의 1-{5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-3-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로펜탄-1-카르보니트릴(40 mg, 0.084 mmol)의 용액에 H2SO4(0.5 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에서 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 포화 암모늄으로 염기성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(C18, 20-95%, 0.1% 포름산 함유 물 중의 MeOH) 상에서 정제하여 표제 생성물 1-{5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-3-(1H-피라졸-5-일)-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로펜탄-1-카르복사미드(15.6 mg, 0.038 mmol, 45.24%)을 수득하였다. LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 412.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.57 (br, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 2H), 3.83 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 11.6, 9.2 Hz, 1H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 4H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 91
(R)-1-(5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로헥산-1-올의 합성
Figure pct00493
단계 1. (R)-4-(3-클로로-7-((4-메톡시벤질)옥시)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00494
무수 DMF(15 mL) 중의 NaH(파라핀 액체 중의 분산액, 60%w, 0.4 g, 9.90 mmol)의 용액에 무수 DMF(5 mL) 중의 (4-메톡시페닐)메탄올(1.0 g, 7.23 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, (3R)-4-{3,7-디클로로-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일}-3-메틸모르폴린(2.0 g, 6.57 mmol)을 혼합물에 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE:EA = 2:1로 용리하는 플래시 컬럼 상에서 정제하여 목적하는 생성물(1.18 g, 수율: 44%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 406 [M+H]+.
단계 2. (3R)-4-(7-((4-메톡시벤질)옥시)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00495
디옥산 (15 mL) 중의 (3R)-4-{3-클로로-7-[(4-메톡시페닐)메톡시]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일}-3-메틸모르폴린(500 mg, 1.23 mmol), 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.02 g, 3.69 mmol), Pd(PPh3)4(284 mg, 0.24 mmol) 및 K2CO3(H2O 중의 2.0 M, 3.0 mL, 6.16 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석한 다음, EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA= 2:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(200 mg, 수율: 31%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 522 [M+H]+.
단계 3. (R)-4-(7-브로모-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00496
(3R)-4-{7-[(4-메톡시페닐)메톡시]-3-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일}-3-메틸모르폴린(200 mg, 0.38 mmol) 및 POBr3(500 mg, 1.74 mmol)의 혼합물을 80℃에서 N2 분위기 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM:MeOH = 20:1로 용리하는 플래시 컬럼 상에서 정제하여 목적하는 생성물(64 mg, 수율: 43%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 380 [M+H]+.
단계 4. (3R)-4-(7-브로모-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00497
THF(3 mL) 중의 (3R)-4-[7-브로모-3-(1H-피라졸-5-일)-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일]-3-메틸모르폴린(64 mg, 0.16 mmol), 3,4-디하이드로-2H-피란(63 mg, 0.75 mmol) 및 TsOH(5 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 2:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(64 mg, 수율: 81%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 464 [M+H]+.
단계 5. 1-(5-((R)-3-메틸모르폴리노)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로헥산-1-올
Figure pct00498
무수 THF(2 mL) 중의 (3R)-4-{7-브로모-3-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일}-3-메틸모르폴린(64 mg, 0.13 mmol) 및 사이클로헥사논(40 mg, 0.41 mmol)의 용액에 n-BuLi(헥산 중의 2.5 M, 0.16 mL, 0.41 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 N2 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 2:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(32 mg, 수율: 48%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 484 [M+H]+.
단계 6. (R)-1-(5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로헥산-1-올
Figure pct00499
DCM/TFA(V/V, 1 mL/1 mL) 중의 1-{5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-3-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로헥산-1-올(30 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(5 mg, 수율: 20%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 400 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.46 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.06 (dd, J = 33.0, 11.4 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 36.6, 10.5 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 36.6, 11.9 Hz, 6H), 1.58 (s, 2H), 1.36 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.25 - 1.12 (m, 4H).
실시예 92
1-{5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-3-(1H-피라졸-5-일)-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일} 사이클로펜탄-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00500
단계 1. 1-{5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-3-(1H-피라졸-5-일)-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로펜탄-1-카르복실산
Figure pct00501
HCl(12 mL, 144.000 mmol, 물 중의 37%) 중의 1-{5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-3-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로펜탄-1-카르보니트릴(67 mg, 0.140 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 진공에서 농축한 후, 잔류물을 톨루엔으로 2회 공비하여 표제 생성물 1-{5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-3-(1H-피라졸-5-일)-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로펜탄-1-카르복실산(57 mg, 0.138 mmol, 98.48%)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 413.9.
단계 2. 1-{5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-3-(1H-피라졸-5-일)-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로펜탄-1-카르복실레이트
Figure pct00502
MeOH(10 mL) 중의 1-{5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-3-(1H-피라졸-5-일)-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로펜탄-1-카르복실산(57 mg, 0.138 mmol) 및 DMF(0.05 mL, 0.646 mmol)의 빙냉 용액에 SOCl2(1 mL, 13.785 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 포화 NaHCO3로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(C18, 20-95%, 0.1% 포름산 함유 물 중의 아세토니트릴) 상에서 정제하여 표제 생성물 메틸1-{5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-3-(1H-피라졸-5-일)-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로펜탄-1-카르복실레이트(18.4 mg, 0.043 mmol, 31.22%)을 수득하였다. LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 427.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.74 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 4.13 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.81 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.74 - 3.70 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.57 - 3.53 (m, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 4H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H).　
실시예 93
(3R)-3-메틸-4-[3-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일]모르폴린의 합성
Figure pct00503
단계 1. 메틸 7-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00504
MeOH(25 mL) 중의 (3R)-4-{3,7-디클로로-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일}-3-메틸모르폴린(500 mg, 1.644 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(360.80 mg, 0.493 mmol) 및 TEA(2.285 mL, 16.437 mmol)를 첨가하고, 반응물을 CO 분위기 하에 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EA 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 추가의 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Biotage(PE:EA=5:1)를 통해 정제하여 메틸 7-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트(175 mg, 0.534 mmol, 32.48%)를 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 328(M+H)+.
단계 2. 메틸 7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00505
디옥산(10 mL) 중의 메틸 7-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트(175 mg, 0.534 mmol)의 용액에 1-메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(333.25 mg, 1.602 mmol), Pd(dppf)Cl2(39.06 mg, 0.053 mmol) 및 K2CO3(147.57 mg, 1.068 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EA 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 추가의 포화 NaCl로 세척하고, 진공에서 농축하여 표제 생성물 메틸 7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트(130 mg, 0.348 mmol, 65.20%)를 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 374(M+H)+.
단계 3. 7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르보히드라지드
Figure pct00506
MeOH(10 mL) 중의 메틸 7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트(100 mg, 0.268 mmol)의 용액에 NH2NH2·H2O(1 mL)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 생성물 7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르보히드라지드(100 mg, 0.268 mmol, 100.00%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 374(M+H)+.
단계 4. (3R)-3-메틸-4-[3-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일]모르폴린
Figure pct00507
MeOH(10 mL) 중의 7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-3-카르보히드라지드(100 mg, 0.268 mmol)의 용액에 에탄이미드아미드(31.11 mg, 0.536 mmol) 및 KOH(30.05 mg, 0.536 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 EA 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 추가의 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Biotage(20:1; 10 g 카트리지 컬럼)를 통해 정제하여 (3R)-3-메틸-4-[3-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일]모르폴린(22 mg, 0.055 mmol, 20.72%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 397(M+H). +1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.30 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.79 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.28 - 3.11 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 94
이미노(메틸)(1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로프로필)-16-설파논의 합성
Figure pct00508
단계 1. (3R)-3-메틸-4-(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-7-((메틸티오)메틸)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린
Figure pct00509
DMF(10 mL) 중의 (3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)메틸 메탄설포네이트(388 mg, 0.764 mmol)의 혼합물에 MeSNa(107 mg, 1.53 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 H2O에 붓고, EA(30 mLx3)로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔(10 g), 0-100%, PE 중의 EA)에 의해 정제하여 (3R)-3-메틸-4-(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-7-((메틸티오)메틸)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린(231 mg, 0.503 mmol, 66%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 460.7 [M+1]+.
단계 2. (3R)-3-메틸-4-(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-7-((메틸설피닐)메틸)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린
Figure pct00510
MeOH(10 mL) 및 H2O(2 mL) 중의 (3R)-3-메틸-4-(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-7-((메틸티오)메틸)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린(231 mg, 0.503 mmol)의 혼합물에 NaIO4(215 mg, 1.01 mmol)를 첨가하였다.이어서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 H2O에 붓고, DCM(30 mLx3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔(10 g), 0-100%, DCM 중의 MeOH)에 의해 정제하여 (3R)-3-메틸-4-(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-7-((메틸설피닐)메틸)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린(221 mg, 0.465 mmol, 92%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 476.7 [M+H]+.
단계 3. 2,2,2-트리플루오로-N-(메틸((3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)메틸)(옥소)-16-설파닐리덴)아세트아미드
Figure pct00511
아니솔(8 mL) 중의 (3R)-3-메틸-4-(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-7-((메틸설피닐)메틸)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린(220 mg, 0.463 mmol), PhI(OAc)2(542 mg, 1.16 mmol) 및 트리플루오로아세트아미드(78 mg, 0.694 mmol)의 혼합물에 Rh(OAc)2(21 mg, 0.093 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔(4 g), 0-100%, PE 중의 EA)에 의해 정제하여 2,2,2-트리플루오로-N-(메틸((3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)메틸)(옥소)-16-설파닐리덴)아세트아미드(30 mg, 0.051 mmol, 11%)를 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 587.2 [M+H]+.
단계 4. 이미노(메틸)(1-(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로프로필)-16-설파논
Figure pct00512
톨루엔(3 mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(메틸((3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)메틸)(옥소)-16-설파닐리덴)아세트아미드(30 mg, 0.051 mmol), 1,2-디브로모에탄(20 mg, 0.102 mmol) 및 TBAB(4 mg, 0.013 mmol)의 용액에 NaOH(0.051 mL, 0.511 mmol, H2O 중의 10 M)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한 후, LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 H2O에 붓고, DCM(30 mLx3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔(4 g), 0-100%, PE 중의 EA)에 의해 정제하여 이미노(메틸)(1-(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로프로필)-16-설파논(6 mg, 0.012 mmol, 23%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 517.2 [M+H]+.
단계 5. 이미노(메틸)(1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로프로필)-16-설파논
Figure pct00513
DCM(0.5 mL) 중의 이미노(메틸)(1-(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로프로필)-16-설파논(6 mg, 0.012 mmol)의 혼합물에 HCl/디옥산(1.5 mL, 4 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 농축하여 건조시켰다. 이어서, 미정제 생성물을 prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeCN)에 의해 정제하여 이미노(메틸)(1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로프로필)-16-설파논(3 mg, 0.007 mmol, 60%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 433.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 7.46 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.59 - 4.43 (m, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 2H), 3.82 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.85 (dt, J = 10.6, 5.5 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.45 (dd, J = 17.8, 11.5 Hz, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 1.25 - 1.21 (m, 3H).
실시예 95
(3R)-4-[7-(2-메탄설포닐페닐)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일]-3-메틸모르폴린의 합성
Figure pct00514
단계 1. 1-{5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-3-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}사이클로펜탄-1-카르보니트릴
Figure pct00515
디옥산(2 mL) 및 물(0.4 mL) 중의 (3R)-4-{7-클로로-3-[(4-메톡시페닐)메톡시]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일}-3-메틸모르폴린(210 mg, 0.517 mmol), (2-메탄설포닐페닐)보론산(206.96 mg, 1.035 mmol), Pd(dppf)Cl2(75.71 mg, 0.103 mmol) 및 K2CO3 (110.57 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중의 0~60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물 (3R)-4-[7-(2-메탄설포닐페닐)-3-[(4-메톡시페닐)메톡시]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일]-3-메틸모르폴린(214 mg, 0.407 mmol, 78.69%)을 수득하였다. LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 525.7
단계 2. 7-(2-메탄설포닐페닐)-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-3-올
Figure pct00516
TFA(5 mL) 중의 (3R)-4-[7-(2-메탄설포닐페닐)-3-[(4-메톡시페닐)메톡시]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일]-3-메틸모르폴린(214 mg, 0.407 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 미정제 표제 생성물 7-(2-메탄설포닐페닐)-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-3-올(160 mg, 0.395 mmol, 96.92%)을 수득하였다. LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 405.8
단계 3. 7-(2-메탄설포닐페닐)-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00517
THF(10 mL) 중의 7-(2-메탄설포닐페닐)-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-3-올(165 mg, 0.407 mmol), 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-트리플루오로메탄설포닐메탄설폰아미드(581.47 mg, 1.628 mmol) 및 DIEA(0.672 mL, 4.069 mmol)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 물로 희석한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중의 0~60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물 7-(2-메탄설포닐페닐)-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 트리플루오로메탄설포네이트(48 mg, 0.089 mmol, 21.94%)을 수득하였다. LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 537.8.
단계 4. (3R)-4-[7-(2-메탄설포닐페닐)-3-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일]-3-메틸모르폴린
Figure pct00518
디옥산(2 mL) 및 물(0.4 mL) 중의 7-(2-메탄설포닐페닐)-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 트리플루오로메탄설포네이트(42 mg, 0.078 mmol), [3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]보론산(49.23 mg, 0.234 mmol), Pd(dppf)Cl2(11.43 mg, 0.016 mmol) 및 K2CO3(110.57 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을 100℃에서 질소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중의 0~60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물 (3R)-4-[7-(2-메탄설포닐페닐)-3-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일]-3-메틸모르폴린(37 mg, 0.067 mmol, 85.53%)을 수득하였다. LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 553.8
단계 5. (3R)-4-[7-(2-메탄설포닐페닐)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일]-3-메틸모르폴린
Figure pct00519
DCM(2 mL) 중의 (3R)-4-[7-(2-메탄설포닐페닐)-3-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일]-3-메틸모르폴린(37 mg, 0.067 mmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 포화 암모늄으로 염기성화하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중의 0~10% MeOH) 및 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% 포름산 함유 물 중의 아세토니트릴) 상에서 정제하여 표제 생성물 (3R)-4-[7-(2-메탄설포닐페닐)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일]-3-메틸모르폴린(16.6 mg, 0.035 mmol, 52.90%)을 수득하였다. LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 469.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.09 (br, 1H), 8.20 (d,　J　= 7.7 Hz, 1H), 7.88 (dt,　J　= 15.3, 7.3 Hz, 2H), 7.66 (d,　J　= 7.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.47 (d,　J　= 6.2 Hz, 1H), 4.17 (d,　J　= 13.4 Hz, 1H), 4.04 (d,　J　= 8.6 Hz, 1H), 3.79 (d,　J　= 11.3 Hz, 1H), 3.72 (d,　J　= 9.4 Hz, 1H), 3.58 (t,　J　= 10.6 Hz, 1H), 3.26 (t,　J　= 11.0 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.25 (d,　J　= 6.5 Hz, 3H).
실시예 96
(3R)-3-메틸-4-[3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일]모르폴린의 합성
Figure pct00520
단계 1. (3R)-4-{3-[(4-메톡시페닐)메톡시]-7-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일}-3-메틸모르폴린
Figure pct00521
디옥산(2 mL) 및 물(0.4 mL) 중의 (3R)-4-{7-클로로-3-[(4-메톡시페닐)메톡시]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일}-3-메틸모르폴린(207 mg, 0.510 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,2-디옥사보롤란(277.49 mg, 1.020 mmol), Pd(dppf)Cl2(74.63 mg, 0.102 mmol) 및 K2CO3(110.57 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을 100℃에서 질소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중의 0~50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물 (3R)-4-{3-[(4-메톡시페닐)메톡시]-7-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일}-3-메틸모르폴린(202 mg, 0.392 mmol, 76.83%)을 수득하였다. LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 516.8
단계 2. 5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-7-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-3-올
Figure pct00522
TFA(5 mL) 중의 (3R)-4-{3-[(4-메톡시페닐)메톡시]-7-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일}-3-메틸모르폴린(202 mg, 0.391 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 미정제 표제 생성물 5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-7-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-3-올(144 mg, 0.363 mmol, 92.90%)을 수득하였다. LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 396.8
단계 3. 5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-7-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00523
THF(10 mL) 중의 5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-7-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-3-올(144 mg, 0.363 mmol), 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-트리플루오로메탄설포닐메탄설폰아미드(389.34 mg, 1.090 mmol) 및 DIEA(0.600 mL, 3. mmol)의 혼합물을 질소 분위기에서 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물로 희석한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중의 0~60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물 5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-7-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 트리플루오로메탄설포네이트(108 mg, 0.204 mmol, 56.26%)를 수득하였다. LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 528.7.
단계 4. (3R)-3-메틸-4-{3-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-7-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일}모르폴린
Figure pct00524
디옥산(2 mL) 및 물(0.3 mL) 중의 5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-7-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 트리플루오로메탄설포네이트(54 mg, 0.102 mmol), [3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]보론산(85.85 mg, 0.409 mmol), Pd(dppf)Cl2(14.95 mg, 0.020 mmol) 및 K2CO3(82.93 mg, 0.6 mmol)의 혼합물을 100℃에서 질소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중의 0~60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물 (3R)-3-메틸-4-{3-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-7-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일}모르폴린(37 mg, 0.068 mmol, 66.49%)을 수득하였다. LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 544.9.
단계 5. (3R)-3-메틸-4-[3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일]모르폴린
Figure pct00525
DCM(2 mL)에 TFA(2 mL) 중의 (3R)-3-메틸-4-{3-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-7-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일} 모르폴린(37 mg, 0.068 mmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 포화 암모늄으로 염기성화하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중의 0~10% MeOH) 및 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% 포름산 함유 물 중의 아세토니트릴) 상에서 정제하여 표제 생성물 (3R)-3-메틸-4-[3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일]모르폴린(10.2 mg, 0.022 mmol, 32.60%)을 수득하였다. LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 460.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO)　δ　13.53 - 12.65 (m, 1H), 8.95 (d,　J　= 4.3 Hz, 1H), 8.23 (d,　J　= 7.7 Hz, 1H), 7.94 (dd,　J　= 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.47 (d,　J　= 6.2 Hz, 1H), 4.16 (d,　J　= 12.9 Hz, 1H), 4.04 (d,J　= 8.5 Hz, 1H), 3.80 (d,　J　= 11.3 Hz, 1H), 3.72 (d,　J　= 9.0 Hz, 1H), 3.58 (t,　J　= 10.6 Hz, 1H), 3.25 (d,　J　= 12.6 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.24 (d,　J　= 6.5 Hz, 3H).
실시예 97
(R)-2-메틸-2-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)프로판-1-올의 합성
Figure pct00526
단계 1. (R)-2-메틸-2-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)프로판산
Figure pct00527
HCl/H2O(10 mL) 중의 2-메틸-2-{3-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}프로판니트릴(130 mg, 0.27 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 농축 후, 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC/MS (ESI): m/z 402 [M+H]+.
단계 2. (R)-2-메틸-2-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)프로판-1-올
Figure pct00528
무수 THF(5 mL) 중의 2-메틸-2-[3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일]프로판산(100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 THF 중의 BH3(2.0 M, 0.6 mL, 1.24 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 HCl/H2O(1.0 M)로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(20 mg, 수율: 20%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 388 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.11 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 3H), 3.57 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.41 (s, 6H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 98
(R)-(1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로프로필)메탄올의 합성
Figure pct00529
단계 1. (R)-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로프로판-1-카르복실산
Figure pct00530
HCl/H2O (10 mL) 중의 1-(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로프로판-1-카르보니트릴(70 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 농축 후, 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC/MS (ESI): m/z 400 [M+H]+.
단계 2. (R)-(1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로프로필)메탄올
Figure pct00531
무수 THF(3 mL) 중의 1-[3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일]사이클로프로판-1-카르복실산(50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 THF 중의 BH3(2.0 M, 0.3 mL, 0.62 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 HCl/H2O(1.0 M)로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(5 mg, 수율: 10%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 386 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (d, J = 115.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.05 (dd, J = 24.6, 11.1 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.62 - 3.50 (m, 3H), 3.22 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (s, 4H).
실시예 99
(R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린의 합성
Figure pct00532
단계 1. (R)-4-(3-클로로-7-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00533
DMA(10 mL) 중의 (3R)-4-{3,7-디클로로-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일}-3-메틸모르폴린(250 mg, 0.822 mmol), 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸(410 mg, 4.93 mmol) 및 Me4NAc(289 mg, 2.46 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)2Cl2(115 mg, 0.164 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에서 12시간 동안 140℃에서 교반한 후, LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 H2O에 붓고, EA(30 mLx3)로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔(12 g), 0-100%, PE 중의 EA)에 의해 정제하여 (R)-4-(3-클로로-7-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린(200 mg, 0.570 mmol, 69%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 351.8/352.5 [M+1]+.
단계 2. (3R)-3-메틸-4-(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-7-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린
Figure pct00534
디옥산(8 mL) 중의 (R)-4-(3-클로로-7-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린(100 mg, 0.285 mmol), [3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]보론산(180 mg, 0.855 mmol) 및 K2CO3(0.713 mL, 1.42 mmol, H2O 중의 2 M)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스판)팔라듐(66 mg, 0.057 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔(12 g), 0-100%, PE 중의 EA)에 의해 정제하여 (3R)-3-메틸-4-(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-7-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린(60 mg, 0.125 mmol, 44%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 481.7 [M+1]+.
단계 3. (R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린
Figure pct00535
DCM(0.5 mL) 중의 (3R)-3-메틸-4-(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-7-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린(60 mg, 0.125 mmol)의 혼합물에 HCl/디옥산(1.5 mL, 4 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 농축하여 건조시켰다. 이어서, 미정제 생성물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeCN)에 의해 정제하여 (R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린(18 mg, 0.045 mmol, 36%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 397.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (d, J = 127.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 4.06 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 100
(R)-2-메틸-2-(5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)프로판-1-올의 합성
Figure pct00536
단계 1. (R)-2-메틸-2-(5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)프로판산
Figure pct00537
HCl/H2O (20 mL) 중의 2-메틸-2-{5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-3-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}프로판니트릴(150 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 농축 후, 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC/MS (ESI): m/z 388 [M+H]+.
단계 2. (R)-2-메틸-2-(5-(3-메틸모르폴리노)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)프로판-1-올
Figure pct00538
THF(3 mL) 중의 2-메틸-2-{5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-3-(1H-피라졸-5-일)-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}프로판산(100 mg, 0.25 mmol)의 용액에 BH3(THF 중의 2.0 M, 0.6 mL, 1.29 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 HCl/H2O(1.0 M)로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(20 mg, 수율: 20%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 374 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.61 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.92 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.82 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 14.6, 8.5 Hz, 3H), 3.57 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 12.4, 9.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 6H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 101
(3R)-3-메틸-4-[3-(1H-피라졸-5-일)-7-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-[1,2]티아졸로[4,5]-b]피리딘-5-일]모르폴린의 합성
Figure pct00539
단계 1. (3R)-3-메틸-4-{3-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-7-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일}모르폴린
Figure pct00540
디옥산(2 mL) 및 물(0.3 mL) 중의 5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-7-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 트리플루오로메탄설포네이트(54 mg, 0.102 mmol), 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(56.74 mg, 0.204 mmol), Pd(dppf)Cl2(14.95 mg, 0.020 mmol) 및 K2CO3(82.93 mg, 0.6 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중의 0~60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물 (3R)-3-메틸-4-{3-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-7-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일}모르폴린(27 mg, 0.051 mmol, 49.89%)을 수득하였다. LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 530.8
단계 2. (3R)-3-메틸-4-[3-(1H-피라졸-5-일)-7-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일]모르폴린
Figure pct00541
DCM(2 mL) 중의 (3R)-3-메틸-4-{3-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-7-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일}모르폴린(27 mg, 0.051 mmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 포화 암모늄으로 염기성화하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중의 0~10% MeOH) 및 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% 포름산 함유 물 중의 아세토니트릴) 상에서 정제하여 표제 생성물 (3R)-3-메틸-4-[3-(1H-피라졸-5-일)-7-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일]모르폴린(8.2 mg, 0.018 mmol, 36.09%)을 수득하였다. LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 446.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO)　δ　14.09 - 12.88 (m, 1H), 8.95 (d,J　= 4.5 Hz, 1H), 8.23 (d,　J　= 7.8 Hz, 1H), 7.94 (dd,　J　= 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.79 (br, 1H), 7.44 (d,　J　= 1.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.49 (d,　J　= 5.8 Hz, 1H), 4.16 (d,　J　= 13.1 Hz, 1H), 4.04 (d,　J　= 9.0 Hz, 1H), 3.80 (d,　J　= 11.3 Hz, 1H), 3.71 (d,　J　= 9.1 Hz, 1H), 3.58 (t,　J　= 10.4 Hz, 1H), 3.25 (d,　J　= 12.7 Hz, 1H), 1.24 (d,　J　= 6.5 Hz, 3H).
실시예 102
(R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린의 합성
Figure pct00542
단계 1. (3R)-3-메틸-4-(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-7-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린
Figure pct00543
NMP(2 mL) 중의 (3R)-4-{7-클로로-3-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-[1,2]티아졸로[4,5]-b]피리딘-5-일}-3-메틸모르폴린(50 mg, 0.11 mmol), 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸(19 mg, 0.23 mmol), 부틸디-1-아다만틸포스핀(4 mg, 0.01 mmol), K3PO4 (48 mg, 0.23 mmol) 및 Pd(OAc)2(2 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 120℃에서 N2 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EA로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH = 40:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(20 mg, 수율: 36%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 481 [M+H]+.
단계 2. (R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린
Figure pct00544
TFA(2 mL) 중의 (3R)-3-메틸-4-{3-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-7-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일}모르폴린(26 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(1.1 mg, 수율: 5%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 397 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.07 (d, J = 117.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.30 (s, 3H), 4.19 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 103
(R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린의 합성
Figure pct00545
단계 1. (3R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린
Figure pct00546
디옥산(8 mL) 중의 (R)-4-(3-클로로-7-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린(95 mg, 0.271 mmol), 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(226 mg, 0.812 mmol) 및 K2CO3(0.677 mL, 1.35 mmol, H2O 중의 2 M)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(63 mg, 0.054 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 N2 하에서 교반한 후, LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔(12 g), 0-100%, PE 중의 EA)에 의해 정제하여 (3R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린(52 mg, 0.111 mmol, 41%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 467.6 [M+1]+.
단계 2. (R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린
Figure pct00547
DCM(0.5 mL) 중의 (3R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린(52 mg, 0.111 mmol)의 혼합물에 HCl/디옥산(1.5 mL, 4 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 농축하여 건조시켰다. 이어서, 미정제 생성물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeCN)에 의해 정제하여 (R)-3-메틸-4-(7-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린(8 mg, 0.021 mmol, 19%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 383.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.53 (d, J = 193.9 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.17 (s, 1H), 4.05 (dd, J = 10.5, 1.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.76 - 3.71 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 12.4, 10.8 Hz, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 104
(R)-4-(7-클로로-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린의 합성
Figure pct00548
단계 1. (R)-4-(7-클로로-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00549
TFA(2 mL) 중의 (3R)-4-{7-클로로-3-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-[1,2]티아졸로[4,5]-b]피리딘-5-일}-3-메틸모르폴린(10 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(2 mg, 수율: 24%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 350 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.13 (d, J = 120.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.11 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 105
(R)-(4-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올의 합성
Figure pct00550
단계 1.4-(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르보니트릴
Figure pct00551
디옥산 (5 mL) 중의 4-{3-클로로-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}옥산-4-카르보니트릴(190 mg, 0.50 mmol), PdCl2(dppf)(73 mg, 0.10 mmol) 및 K2CO3(H2O 중의 2.0 M, 0.7 mL)의 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 1:2, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(81 mg, 수율: 31%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 509 [M+H]+.
단계 2. (R)-4-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복실산
Figure pct00552
HCl/H2O(10 mL) 중의 4-{3-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일}옥산-4-카르보니트릴(81 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 농축 후, 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC/MS (ESI): m/z 444 [M+H]+.
단계 3. (R)-(4-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올
Figure pct00553
무수 THF(3 mL) 중의 4-[3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일]옥산-4-카르복실산(50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 실온에서 BH3-THF(2.0 M, 0.16 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭하고, 농축하였다. 잔류물을 EA로 희석하고, NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(10 mg, 수율: 20%)을 수득하였다. LC/MS (ESI): m/z 430 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.51 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 25.1, 10.3 Hz, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 6H), 3.61 - 3.47 (m, 3H), 3.25 - 3.19 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 106
(R)-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로펜탄-1-올의 합성
Figure pct00554
단계 1. (R)-4-(7-브로모-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00555
POBr3(0.759 mL, 7.467 mmol) 중의 (3R)-4-(7-((4-메톡시벤질)옥시)-3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린(500 mg, 0.933 mmol)의 용액에. 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EA(20 mL) 및 포화 Na2CO3 용액(20 mL)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 추가의 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 30:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 미정제 생성물(300 mg, 0.761 mmol, 81.51%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 394 (M+H)+.
단계 2. (3R)-4-(7-브로모-3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00556
THF (5 mL) 중의 (R)-4-(7-브로모-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린(300 mg, 0.789 mmol)의 용액에 3,4-디하이드로-2H-피란(0.278 mL, 3.043 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(0.024 mL, 0.152 mmol)를 첨가하고, 반응물을 65℃에서 교반하였다. 반응물을 3시간 동안 DCM 및 물로 희석하였다. 이어서, 유기층을 분리하고, 추가의 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 4:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(70 mg, 0.146 mmol, 19.23%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 478 (M+H)+.
단계 3. 1-(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로펜탄-1-올
Figure pct00557
-70℃에서 THF(5 mL) 중의 (3R)-4-(7-브로모-3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린(70 mg, 0.146 mmol) 및 사이클로펜타논(0.052 mL, 0.585 mmol)의 용액에 n-BuLi(0.234 mL, 0.585 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭한 후, EA(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 50:1, V/V)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(20 mg, 0.041 mmol, 28.26%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 484 [M+H]+.
단계 4. (R)-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로펜탄-1-올
Figure pct00558
DCM(1 mL) 및 TFA(1 mL) 중의 1-(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)사이클로펜탄-1-올(20 mg, 0.041 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Pre-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(3 mg, 0.008 mmol, 18.32%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 399 (M+H)+. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (d,J = 106.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.54 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.09 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 4.02 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 3.80 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 3.71 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 3.56 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 3.21 (t,J = 11.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.04 - 1.83 (m, 8H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 107
(3R)-4-[7-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일]-3-메틸모르폴린의 합성
Figure pct00559
단계 1. (3R)-4-[3-클로로-7-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일]-3-메틸모르폴린
Figure pct00560
DMA(3 mL) 중의 (3R)-4-{3,7-디클로로-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일}-3-메틸모르폴린(200 mg, 0.657 mmol), 1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸(383.12 mg, 3.945 mmol), 테트라메틸암모늄 아세테이트(262.70 mg, 1.972 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(92.29 mg, 0.131 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 140℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중의 0~100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물 (3R)-4-[3-클로로-7-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일]-3-메틸모르폴린(130 mg, 0.356 mmol, 54.19%)을 수득하였다. LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 364.8, 366.8
단계 2. (3R)-4-[7-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일]-3-메틸모르폴린
Figure pct00561
디옥산(15 mL) 및 물(3 mL) 중의 (3R)-4-[3-클로로-7-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일]-3-메틸모르폴린(130 mg, 0.356 mmol), [3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]보론산(224.51 mg, 1.069 mmol), Pd(PPh3)4(82.28 mg, 0.071 mmol) 및 K2CO3(3 mL, 6.000 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중의 0~100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물 (3R)-4-[7-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일]-3-메틸모르폴린(74 mg, 0.150 mmol, 41.99%)을 수득하였다. LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 494.8.
단계 3. (3R)-4-[7-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일]-3-메틸모르폴린
Figure pct00562
DCM(2 mL) 중의 (3R)-4-[7-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-[3-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일]-3-메틸모르폴린(74 mg, 0.150 mmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 포화 암모늄으로 염기성화하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중의 0~10% MeOH) 및 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% 포름산 함유 물 중의 아세토니트릴) 상에서 정제하여 표제 생성물 (3R)-4-[7-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-[1,2]티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일]-3-메틸모르폴린(16.7 mg, 0.041 mmol, 27.19%)을 수득하였다. LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 410.9.　1H NMR (400 MHz, DMSO)　δ　13.13 (d,　J　= 125.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.52 (dd,　J　= 14.5, 7.2 Hz, 3H), 4.18 (d,　J　= 12.5 Hz, 1H), 4.05 (d,　J　= 10.2 Hz, 1H), 3.83 (d,　J　= 11.3 Hz, 1H), 3.74 (d,　J　= 10.8 Hz, 1H), 3.59 (t,　J　= 10.7 Hz, 1H), 3.27 (d,　J　= 11.4 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.38 (t,　J　= 7.2 Hz, 3H), 1.26 (d,　J　= 6.5 Hz, 3H).
실시예 108
디메틸(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5)-b]피리딘-7-일)포스핀 옥사이드의 합성
Figure pct00563
단계 1. 디메틸(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)포스핀 옥사이드
Figure pct00564
HCl/디옥산(4 M)(1 mL) 중의 디메틸(3-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-((R)-3-메틸모르폴리노)이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)포스핀 옥사이드(15 mg, 0.032 mmol)를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% HCOOH 함유 H2O 중의 MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(4 mg, 0.010 mmol, 32.39%)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 476 (M+H)+. 1HNMR(400 MHz, DMSO) δ 13.03 (d,J = 124.9 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 13.6Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.15 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 4.05 (d,J = 11.3Hz, 1H), 3.83 (d,J = 11.4Hz, 1H), 3.73 (d,J = 12.2 Hz,1H), 3.58 (t,J = 11.3Hz, 1H), 3.25 (d,J = 10.4Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.85 (d,J = 13.8Hz, 6H), 1.24 (d,J = 6.2Hz, 3H).
실시예 109
(R)-4-(5-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린의 합성
Figure pct00565
단계 1. 2,4-디클로로-5-플루오로이미다조[1,5-b]피리다진
Figure pct00566
DMF(40 mL) 중의 2,4-디클로로이미다조[1,5-b]피리다진(607 mg, 3.228 mmol)의 용액에 셀렉트플루오르(2287.37 mg, 6.457 mmol)를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 질소 분위기 하에서 65℃에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3로 켄칭한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중의 0~10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물 2,4-디클로로-5-플루오로이미다조[1,5-b]피리다진(124 mg, 0.602 mmol, 18.64%)을 수득하였다. LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 205.8, 207.8
단계 2. 2-클로로-5-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진
Figure pct00567
DME(10 mL) 및 H2O(1 mL) 중의 2,4-디클로로-5-플루오로이미다조[1,5-b]피리다진(124 mg, 0.602 mmol), 1-메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(131.50 mg, 0.632 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(42.25 mg, 0.060 mmol) 및 Na2CO3(191.39 mg, 1.806 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중의 0~40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물 5-{2-클로로-5-플루오로이미다조[1,5-b]피리다진-4-일}-1-메틸-1H-피라졸(110 mg, 0.437 mmol, 72.62%)을 수득하였다. LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 251.9, 253.9.
단계 3. (R)-4-(5-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00568
설폴란(2 mL) 중의 5-{2-클로로-5-플루오로이미다조[1,5-b]피리다진-4-일}-1-메틸-1H-피라졸(110 mg, 0.437 mmol), (3R)-3-메틸모르폴린(132.61 mg, 1.311 mmol) 및 불화칼륨(0.031 mL, 1.311 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 200℃에서 질소 분위기 하에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중의 0~10% MeOH) 및 Prep-HPLC(C18, 0.1% 포름산을 함유하는 물 중의 10-95% 아세토니트릴) 상에서 정제하여 표제 생성물 (3R)-4-[5-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린(56 mg, 0.177 mmol, 40.50%)을 수득하였다. LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 316.9.
단계 4. 2-클로로-5-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진
Figure pct00569
아세토니트릴(10 mL) 중의 (3R)-4-[5-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린(56 mg, 0.177 mmol)의 용액에 NIS(47.79 mg, 0.212 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 및 포화 Na2S2O3로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중의 0~100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물 (3R)-4-[5-플루오로-7-요오도-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린(35 mg, 0.079 mmol, 44.71%)을 수득하였다. LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 442.7.
단계 5. (3R)-4-(5-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00570
디옥산(10 mL) 및 물(1 mL) 중의 (3R)-4-[5-플루오로-7-요오도-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린(35 mg, 0.079 mmol), 1-(옥산-2-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(55.04 mg, 0.198 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(5.56 mg, 0.008 mmol) 및 K2CO3(32.81 mg, 0.237 mmol)의 혼합물을 100℃에서 질소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중의 0~10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 생성물 (3R)-4-[5-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린(18 mg, 0.039 mmol, 48.75%)을 수득하였다. LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 466.9.
단계 6. (R)-4-(5-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일)-3-메틸모르폴린
Figure pct00571
DCM(2 mL) 중의 (3R)-4-[5-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-5-일]이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린(18 mg, 0.039 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(4 M, 2 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 포화 암모늄으로 염기성화하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중의 0~10% MeOH) 및 Prep-HPLC(C18, 10-95%, 0.1% 포름산 함유 물 중의 아세토니트릴) 상에서 정제하여 표제 생성물 (3R)-4-[5-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(1H-피라졸-5-일)이미다조[1,5-b]피리다진-2-일]-3-메틸모르폴린(4.9 mg, 0.013 mmol, 33.21%)을 수득하였다. LC-MS(ESI+): m/z (M+H) = 407.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.37 (d,　J　= 122.0 Hz, 1H), 7.78 (d,　J　= 85.7 Hz, 1H), 7.62 (d,　J　= 1.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.00 (dd,　J　= 11.4, 3.1 Hz, 1H), 3.94 (d,　J　= 15.1 Hz, 4H), 3.77 (d,　J　= 11.5 Hz, 1H), 3.71 (dd,　J　= 11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.56 (td,　J　= 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.28 (d,　J　= 13.1 Hz, 1H), 1.27 (d,　J　= 6.7 Hz, 3H).
실시예 110
생화학적 검정
검정 1: ATR 억제 검정
ATR 키나제 활성의 검출은 기질 단백질 FAM-RAD17(GL, Cat. No. 514318, Lot. No. P19042-MJ524315)의 인산화를 측정하기 위해 이동성 전환(Mobility shift) 검정을 이용하였다. 검정은 켐파트너(Chempartner)에서 개발되고, 수행되었다. 모든 시험 화합물을 100% DMSO에 20 mM의 농도로 용해한 후, 화합물을 준비하고, 다음과 같이 검정을 수행하였다.
1) 80 μl의 20 mM 화합물을 96웰 플레이트 내의 40 μl의 100% DMSO에 옮긴다.
2) 20 μl를 다음 웰 내의 60 μl의 100% DMSO에 옮김으로써 화합물을 순차적으로 희석하여 총 10개의 농도를 만든다.
3) 동일한 96웰 플레이트에서 화합물이 없는 대조군 및 효소가 없는 대조군으로서 두 개의 빈 웰에 100 μl의 100% DMSO를 첨가한다. 플레이트를 소스(source) 플레이트로 표시한다.
4) 중간 플레이트로서 소스 플레이트로부터 40 μl의 화합물을 새로운 384웰 플레이트로 옮긴다.
5) 60 nl의 화합물을 에코(Echo)에 의해 검정 플레이트로 옮긴다.
6) ATR 키나제(Eurofins, Cat. No. 14-953, Lot. No. D14JP007N)를 키나제 베이스 완충제(50 mM HEPES, pH 7.5; 0.0015% Brij-35; 0.01% Triton)에 첨가하여 2x 효소 용액을 준비한 후, 384웰 검정 플레이트의 각각의 웰에 2x 효소 용액 10 μl를 추가하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이팅한다.
7) FAM-RAD17 및 ATP(Sigma, Cat. No. A7699-1G, CAS No. 987-65-5)를 키나제 베이스 완충제에 첨가하여 2x 펩타이드 용액을 준비한 후, 검정 플레이트에 10 μl를 첨가한다.
8) 28℃에서 일정 시간 동안 배양한다. 40 μl의 정지 완충제(100 mM HEPES, pH 7.5, 0.015% Brij-35, 0.2% 코팅 시약 #3, 50 mM EDTA)을 첨가하여 반응을 정지시킨다.
9) 칼리퍼(Caliper)에서 데이터를 수집한다. 전환 값을 억제 값으로 전환한다.
억제율 = [(최대-전환)/(최대-최소)] x 100
여기서, "최대"는 DMSO 대조군을 나타내고; "최소"는 낮은 대조군을 나타낸다.
IC50 값을 얻기 위해, 데이터를 XLFit 엑셀 애드-인(excel add-in) 버전 5.4.0.8에 피팅한다. 사용된 식은 다음과 같다.
Y = 하단(Bottom) + (상단(Top)-하단)/(1+(IC50/X)^기울기(HillSlope))
여기서, X는 대수로 변환되지 않은 포맷의 농도를 의미한다.
하기 표 2는 화학식 (I)의 예시적인 화합물에 대한 IC50 값을 제시한다.
Figure pct00572
Figure pct00573
Figure pct00574
결과가 표시되지 않은, 본원에서 제시되는 다른 화합물의 경우, 이들의 ATR 키나제에 대한 IC50은 모두 1000 nM 이하이다. 이들 화합물 중 일부는 500 nM 이하, 일부는 400 nM 이하, 일부는 300 nM 이하, 일부는 200 nM 이하, 또는 100 nM 이하, 또는 심지어 50 nM 이하의 ATR 키나제에 대한 IC50을 갖는다.
따라서, ATR 억제 검정에 의해 결정된 바와 같이, 본 개시내용의 화합물은 ATR 키나제 활성에 대해 양호한 억제 효과를 갖는다.
검정 2: 종양 세포 항증식 검정(CTG 검정)
인간 결장직장암 세포 HT-29(HTB-38) 및 LoVo(CCL-229)가 CTG 검정을 위해 선택되었으며, 두 세포주는 원래 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection(ATCC))에서 입수하였다. FBS 및 적절한 첨가제를 기본 배지에 첨가하여 완전 배지를 준비한 다음, 세포층을 0.25%(w/v) 트립신-0.038%(w/v) EDTA 용액으로 간단히 헹구어 트립신 억제제를 포함하는 모든 잔류 혈청을 제거하였다. 그 후, 적부피의 트립신-EDTA 용액을 플라스크에 넣고, 세포층이 분산될 때까지 도립현미경으로 세포를 관찰하였다. 마지막으로, 적절한 부피의 완전 성장 배지를 첨가하고, 부드럽게 피펫팅하여 세포를 흡인하였다. Vi-cell XR로 세포를 수집하여 계수하고, 세포 밀도를 조정하고, 세포를 20-24시간 동안 CO2 인큐베이터에서 벽이 불투명하고 바닥은 투명한 96웰의 조직 배양 처리 플레이트 내에 씨딩하였다. 모든 시험 화합물의 농도는 DMSO 내의 10 mM이었다. 이어서, 화합물을 3배 연속 희석액으로 세포 배지에 첨가하였고, 최종 DMSO 농도는 0.5%이었다. 플레이트를 5% CO2, 37℃에서 96시간 동안 인큐베이팅하였다. 측정 전에, 적절한 부피의 CellTiter-Glo 완충제를 CellTiter-Glo 기질이 들어 있는 호박색 병으로 옮겨 동결건조된 효소/기질 혼합물을 재구성하고, 부드럽게 혼합하여 CellTiter-Glo 시약(Promega Cat. No. G7573)을 형성하였다. 플레이트 및 이의 내용물을 실온에서 약 30분 동안 평형화한 후, CellTiter-Glo 시약 100 μL를 검정 플레이트에 첨가하고, 내용물을 오비탈 진탕기에서 2분 동안 혼합하여 세포 용해를 유도한 다음, 발광 신호를 안정화하기 위해 10분 동안 실온에서 인큐베이팅하였다. 마지막으로, 투명한 바닥에 흰색 백 씰(white back seal)을 붙이고, 인스파이어(Enspire)로 발광을 기록하였다. IC50 및 GI50 값은 4개 파라미터 로지스틱 모델(Parameter Logistic Model) Y = 하단 + (상단-하단)/(1+(IC50/X)^기울기)를 사용하여 XLFit 곡선 피팅 소프트웨어로 계산되었다.
하기 표 3은 화학식 (I)의 예시적인 화합물에 대한 IC50 값을 제공한다.
Figure pct00575
Figure pct00576
Figure pct00577
Figure pct00578
전술한 설명은 본 개시내용의 원리만을 예시하는 것으로 간주된다. 또한, 다수의 수정 및 변경이 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이므로, 본 발명을 상기 설명한 바와 같이 정확한 구성 및 공정으로 제한하는 것은 바람직하지 않다. 따라서, 모든 적합한 수정 및 등가물은 다음 청구범위에 의해 정의되는 바와 같이 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주될 수 있다.

Claims (74)

  1. 하기 화학식 (I')을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00579

    여기서,
    Z1은 C 또는 N이고;
    Z2는 C 또는 N이고;
    Z3은 CRd, N, O, S, S(O) 또는 S(O)2이고;
    Z4는 CH 또는 N이고;
    V는 직접 결합, 또는 하나 이상의 Re 또는 -N(Ra)-로 선택적으로 치환된 알킬이고;
    고리 A는 부재하거나, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 아릴, 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
    R1은 각각의 경우에 수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 알킬, 할로알킬, 하이드록실알킬, -C(O)N(Ra)2, -C(O)ORa, -S(O)2(Rb), -S(O)(NH)(Rb) 및 -P(O)(Rb)2로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    고리 B는 5원 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
    R2는 각각의 경우에 할로겐, 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬이고;
    R3은
    Figure pct00580
    이고;
    Ra 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬이고;
    Rb는 알킬, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 아릴, 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환되고;
    Rc는 하이드록실, 할로겐, 시아노, 아미노, 알킬, 알콕실 및 할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    Re는 하이드록실, 할로겐 또는 알킬이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00581

    여기서,
    Z1은 C 또는 N이고;
    Z2는 C 또는 N이고;
    Z3은 CH, N 또는 S이고;
    Z4는 CH 또는 N이고;
    V는 직접 결합 또는 -N(Ra)-이고;
    고리 A는 부재하거나, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 아릴, 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
    R1은 수소, 할로겐, 알킬, -S(O)2(Rb), 또는 -S(O)(NH)(Rb)이고;
    고리 B는 5원 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
    R2는 할로겐, 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬이고;
    R3은
    Figure pct00582
    이고;
    Ra는 수소 또는 알킬이고;
    Rb는 알킬, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 아릴, 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 Rc로 선택적으로 치환되고;
    Rc는 하이드록실, 할로겐, 시아노, 아미노, 알킬, 알콕실 및 할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z1이 C인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z1이 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z2가 C인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z2가 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z1이 C이고, Z2가 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z1이 N이고, Z2가 C인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z1이 C이고, Z2가 C인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z3이 CRd인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서, Rd가 수소, 할로겐 또는 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z3이 CH인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z3이 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z3이 S인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z3이 O인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z3이 S(O)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z3이 S(O)2인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z1이 C이고, Z2가 N이고, Z3이 CH 또는 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z1이 N이고, Z2가 C이고, Z3이 CH, C(CH3) 또는 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z1이 C이고, Z2가 C이고, Z3이 O, S, S(O) 또는 S(O)2인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z4가 C인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  22. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z4가 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 제1항 또는 제2항에 있어서, V가 직접 결합인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  24. 제1항 또는 제2항에 있어서, V가 하나 이상의 Re로 선택적으로 치환된 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  25. 제1항 또는 제2항에 있어서, V가 -N(Ra)-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  26. 제25항에 있어서, Ra가 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  27. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 A가 부재하는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  28. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 A가 3원 내지 6원 사이클로알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  29. 제28항에 있어서, 고리 A가 사이클로프로필인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  30. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 A가 5원 내지 6원 헤테로사이클릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  31. 제30항에 있어서, 고리 A가 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐 또는 1,2-티아지난 1,1-디옥사이드인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  32. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 A가 5원 내지 6원 아릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  33. 제32항에 있어서, 고리 A가 페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  34. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 A가 5원 내지 6원 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  35. 제34항에 있어서, 고리 A가 피라졸릴, 피리딜 또는 트리아졸릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  36. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 A가
    Figure pct00583

    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  37. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 수소, 시아노 또는 할로겐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  38. 제37항에 있어서, R1이 수소, 시아노 또는 플루오로인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  39. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 알킬, 할로알킬 또는 하이드록실알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  40. 제39항에 있어서, R1이 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 또는 C1-3 하이드록실알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  41. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 -C(O)N(Ra)2, -C(O)ORa, -S(O)2(Rb), -S(O)(NH)(Rb) 또는 -P(O)(Rb)2인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  42. 제41항에 있어서, Rb가 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  43. 제42항에 있어서, Rb가 C1-3 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  44. 제1항 또는 제2항에 있어서, n이 0, 1 또는 2인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  45. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 A가 5원 내지 6원 헤테로아릴이고, R1이 할로겐 또는 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  46. 제45항에 있어서, 고리 A가 피라졸릴, 피리딜 또는 트리아졸릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  47. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 A가 3원 내지 6원 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로사이클릴, 또는 5원 내지 6원 아릴이고, R1이 시아노, -S(O)2(Rb), 또는 -S(O)(NH)(Rb)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  48. 제47항에 있어서, 고리 A가 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피페라지닐 또는 페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  49. 제47항에 있어서, Rb가 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  50. 제49항에 있어서, Rb가 C1-3 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  51. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 B가 5원 내지 6원 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  52. 제51항에 있어서, 고리 B가 피라졸릴, 피롤릴 또는 피리딜인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  53. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 할로겐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  54. 제53항에 있어서, R2가 클로로인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  55. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  56. 제55항에 있어서, R2가 C1-3 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  57. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 할로알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  58. 제57항에 있어서, R2가 C1-3 할로알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  59. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 사이클로알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  60. 제59항에 있어서, R2가 3원 내지 6원 사이클로알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  61. 제1항 또는 제2항에 있어서, m이 0, 1 또는 2인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  62. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00584
    가
    Figure pct00585

    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  63. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이
    Figure pct00586
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  64. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이
    Figure pct00587
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00588

    Figure pct00589

    Figure pct00590

    Figure pct00591

    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  66. 제65항에 있어서,
    V가 직접 결합 또는 C1-3 알킬이고;
    고리 A가 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피페라지닐, 페닐, 피라졸릴, 피리디닐 또는 트리아졸릴로부터 선택되고;
    R1이 수소, 하이드록실, 플루오로, 시아노, 메틸, -S(O)2(Rb), -S(O)(NH)(Rb) 또는 -P(O)(Rb)2로부터 선택되고;
    고리 B가 피라졸릴, 피롤릴 또는 피리딜이고;
    R2가 클로로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 또는 3원 내지 6원 사이클로알킬이고;
    R3이
    Figure pct00592
    이고;
    Rb가 C1-3 알킬이고;
    Rd가 수소, 클로로 또는 C1-3 알킬이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    m이 0, 1 또는 2인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  67. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00593

    Figure pct00594

    Figure pct00595

    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  68. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00596

    Figure pct00597

    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  69. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00598

    Figure pct00599

    Figure pct00600

    Figure pct00601

    Figure pct00602

    Figure pct00603

    Figure pct00604

    Figure pct00605

    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  71. 유효량의 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 제70항의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법.
  72. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 제70항의 약제학적 조성물의 암 치료용 의약의 제조에 있어서의 용도.
  73. 암 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 제70항의 약제학적 조성물.
  74. 유효량의 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 제70항의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 ATR 키나제를 억제하는 방법.
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