CN107690434B - 作为tnf活性调节剂的稠合三环咪唑并吡嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

由式(I)代表的一系列取代的稠合三环苯并吡嗪衍生物及其类似物，是有效的人TNFα活性调节剂，因此在多种人疾病的治疗和/或预防中具有益处，所述人疾病包括自身免疫性障碍和炎症性障碍；神经学和神经变性障碍；疼痛和伤害感受性障碍；心血管障碍；代谢障碍；眼障碍；和肿瘤学障碍。

Description

作为TNF活性调节剂的稠合三环咪唑并吡嗪衍生物
本发明涉及一类稠合咪唑衍生物和它们在治疗中的用途。更具体地，本发明涉及药理学上有活性的被取代的稠合的三环咪唑并吡嗪衍生物及其类似物。
这些化合物是TNFα的信号传导的调节剂，因此作为药用物质是有益的，尤其是在不利的炎症性和自身免疫性障碍、神经学和神经变性障碍、疼痛和伤害感受性障碍、心血管障碍、代谢障碍、眼障碍和肿瘤学障碍的治疗中。
TNFα是共有调节细胞存活和细胞死亡的主要功能的肿瘤坏死因子(TNF)超级家族的蛋白质的原型成员。TNF超家族的所有已知成员共有的一个结构特征是结合和激活特定TNF超家族受体的三聚体复合物的形成。作为例子，TNFα以可溶和跨膜形式存在，且通过被称为TNFR1和TNFR2、带有独特功能端点的两种受体发信号。
多种能够调节TNFα活性的产品已是商购可得的。上述全部都已被批准用于治疗炎症性和自身免疫性障碍诸如类风湿性关节炎和克罗恩氏病。目前全部批准的产品是大分子的，且通过抑制人TNFα与其受体的结合而起作用。典型的大分子TNFα抑制剂包括抗-TNFα抗体；和可溶性TNFα受体融合蛋白。商购可得的抗-TNFα抗体的例子包括全人抗体诸如阿达木单抗
Figure BDA0001499593400000011
和戈利木单抗
Figure BDA0001499593400000012
嵌合抗体诸如英夫利昔单抗
Figure BDA0001499593400000013
Figure BDA0001499593400000014
和聚乙二醇化的Fab′片段诸如培化舍珠单抗(certolizumab pegol)
Figure BDA0001499593400000015
商购可得的可溶性TNFα受体融合蛋白的一个例子是依那西普
Figure BDA0001499593400000016
TNF超家族成员(包括TNFα本身)牵涉多种被认为在一些具有显著医学重要性的病症中发挥作用的生理学和病理学功能(参见，例如，M.G.Tansey和D.E.Szymkowski,DrugDiscovery Today,2009,14,1082-1088；和F.S.Carneiro等人,J.Sexual Medicine,2010,7,3823-3834)。
根据本发明的化合物是人TNFα活性的有效调节剂，因此在多种人疾病的治疗和/或预防中是有益的。这些包括自身免疫和炎症性障碍；神经学和神经变性障碍；疼痛和伤害感受性障碍；心血管障碍；代谢障碍；眼障碍；和肿瘤学障碍。
另外，根据本发明的化合物作为药理学标准可以是有益的，所述药理学标准用于开发新生物学试验和寻找新的药理学试剂。因而，在一个实施方案中，本发明的化合物可以作为放射性配体用在检测药理学活性化合物的测定中。在一个替代实施方案中，本发明的某些化合物可以用于偶合到荧光团以提供荧光缀合物，所述荧光缀合物可以用在用于检测药理学活性化合物的测定(例如荧光偏振测定)中。
国际专利申请WO 2013/186229、WO 2014/009295和WO 2014/009296描述了作为人TNFα活性调节剂的稠合咪唑衍生物。
2015年6月18日公布的国际专利申请WO2015/086525和WO2015/086526涉及作为TNFα信号传导调节剂的融合三环咪唑衍生物。
但是，迄今为止可得到的现有技术都没有公开或提示本发明提供的稠和咪唑并吡嗪衍生物的精确结构类别。
本发明提供了式(I)的化合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶:
Figure BDA0001499593400000021
其中
n代表等于0或1的整数；
Y代表C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
X代表氧、硫、S(O)、S(O)2、S(O)(N-Rd)、N(C(O)Rd)、N(COORd)、N(SO2Rd)或N(Rd)，或者任选取代的直链或支链C1-4亚烷基链；
R1代表氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SF5、-NRbRc、-NRcCORd、-NRcCO2Rd、-NHCONRbRc、-NRcSO2Re、-N(SO2Re)2、-NHSO2NRbRc、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-CON(ORa)Rb、-SO2NRbRc或-S(O)(N-Rd)Ra；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烯基、C4-9杂二环烷基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C4-9)二环烯基-杂芳基、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-、杂芳基-芳基或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R2和R3独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基；或-ORa；或任选地被一个或多个取代基取代的C1-6烷基。
R4代表氢、羟基、卤素、三氟甲基、-NRbRc、-NRcC(O)Rd、-(CO)-NRcRd、-NH-S(O)2Re、-S-Ra、-(SO)-Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(N-Rd)Ra、-SO2NRbRc、-ORa、-C(O)-ORd或-O(CO)-Rd-；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或R4和Y与它们所连接的碳一起形成C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R5a和R5b独立地代表氢、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、-NRbRc、-NRcC(O)Rd、-(CO)-NRcRd、-NH-S(O)2Re、-S-Ra、-(SO)-Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(N-Rd)Ra、-SO2NRbRc、-ORa、-C(O)-ORd或-O(CO)-Rd；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或R5a和R5b与它们所连接的碳一起代表羰基、硫代羰基(thiocarbonyl)或-C＝N-OH；
Ra代表C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Rb和Rc独立地代表氢或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或
Rb和Rc与它们二者所连接的氮原子一起代表氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、
Figure BDA0001499593400000041
唑烷-3-基、异
Figure BDA0001499593400000042
唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉(thiomorpholin)-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高吗啉-4-基、高哌嗪-1-基、(亚氨基)(氧代)噻嗪烷(thiazinan)-4-基、(氧代)噻嗪烷-4-基或(二氧代)噻嗪烷-4-基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Rd代表氢；或C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；且
Re代表C1-6烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
本发明还提供了用在治疗中的如上定义的式(I)的化合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶。
本发明还提供了用于治疗和/或预防被指示施用TNFα功能调节剂的障碍的如上定义的式(I)的化合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶。
在另一个方面，本发明提供了如上定义的式(I)的化合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物可用于治疗炎症性或自身免疫性障碍、神经学或神经变性障碍、疼痛或伤害感受性障碍、心血管障碍、代谢障碍、眼障碍或肿瘤学障碍。
在另一个方面，本发明提供了用于治疗和/或预防炎症性或自身免疫性障碍、神经学或神经变性障碍、疼痛或伤害感受性障碍、心血管障碍、代谢障碍、眼障碍或肿瘤学障碍的如上定义的式(I)的化合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶。
本发明还提供了一种用于治疗和/或预防被指示施用TNFα功能调节剂的障碍的方法，所述方法包括给需要这种治疗的患者施用有效量的如上定义的式(I)的化合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶。
在另一个方面，本发明提供了一种用于治疗和/或预防炎症性或自身免疫性障碍、神经学或神经变性障碍、疼痛或伤害感受性障碍、心血管障碍、代谢障碍、眼障碍或肿瘤学障碍的方法，所述方法包括给需要这种治疗的患者施用有效量的如上定义的式(I)的化合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶。
当将以上式(I)的化合物中的任何基团说成任选地取代时，该基团可以是未被取代的，或被一个或多个取代基取代。典型地，此类基团是未被取代的，或者被一个或两个取代基取代。
就药用而言，式(I)的化合物的盐将是药学上可接受的盐。但是，其它盐可用于制备在本发明中使用的化合物或它们的药学上可接受的盐。作为选择和制备药学上可接受的盐的基础的标准原则描述在，例如，Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,P.H.Stahl和C.G.Wermuth编,Wiley-VCH,2002。在本发明中使用的化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可以例如如下形成：将在本发明中使用的化合物的溶液与药学上可接受的酸(诸如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸或磷酸)的溶液混合。此外，当在本发明中使用的化合物携带酸性部分(例如羧基)时，其合适的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；铵盐；和用合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐和葡甲胺盐。
本发明在它的范围内包括以上式(I)的化合物的溶剂化物。这样的溶剂化物可以用以下溶剂形成：普通有机溶剂，例如烃溶剂诸如苯或甲苯；氯化的溶剂诸如氯仿或二氯甲烷；醇溶剂诸如甲醇、乙醇或异丙醇；醚溶剂诸如***或四氢呋喃；或酯溶剂诸如乙酸乙酯。可替换地，式(I)的化合物的溶剂化物可以用水形成，在该情况下，它们将是水合物。
本发明在它的范围内还包括共晶。技术术语“共晶”用于描述这样的情形：其中中性分子组分以明确的化学计量比存在于结晶化合物内。药用共晶的制备使得能够对活性药物成分的晶型做出改变，这又可以在不损害它的期望生物活性的情况下改变它的物理化学性质(参见Pharmaceutical Salts and Co-crystals,J.Wouters和L.Quere编,RSCPublishing,2012)。可以与活性药物成分一起存在于共晶中的共晶形成剂的典型例子包括L-抗坏血酸、柠檬酸、戊二酸、脲和烟酰胺。
本发明在它的范围内包括以上式(I)的化合物的前药。一般而言，这样的前药将是式(I)的化合物的功能衍生物，其可容易地在体内转化成所需的式(I)的化合物。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法描述在，例如，Design of Prodrugs,H.Bundgaard编,Elsevier,1985。
可以存在于在本发明中使用的化合物上的合适的烷基包括直链和支链C1-6烷基，例如C1-4烷基。典型例子包括甲基和乙基，和直链或支链丙基、丁基和戊基。具体的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基和3-甲基丁基。衍生出的表达诸如“C1-6烷氧基”、“C1-6烷硫基”、“C1-6烷基磺酰基”和“C1-6烷基氨基”有待相应地解释。
表述“C1-4亚烷基链”表示含有1-4个碳原子的二价直链或支链亚烷基链。典型例子包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、乙基亚甲基和二甲基亚甲基。
合适的C2-6烯基包括乙烯基和烯丙基。
合适的C2-6炔基包括乙炔基、炔丙基和丁炔基。
本申请中使用的术语“C3-7环烷基”表示从饱和单环烃衍生出的3-7个碳原子的单价基团，且可以包括其苯并稠合的类似物。合适的C3-7环烷基包括环丙基、环丁基、苯并环丁烯基、环戊基、茚满基、环己基和环庚基。
本申请中使用的术语“C4-7环烯基”表示从部分不饱和单环烃衍生出的4-7个碳原子的单价基团。合适的C4-7环烯基包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
本申请中使用的术语“C4-9二环烷基”表示从饱和二环烃衍生出的4-9个碳原子的单价基团。典型的C4-9二环烷基包括二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.2]辛烷基和二环[3.3.1]-壬烷基。
典型的(C4-9)二环烯基包括二环[3.1.0]己烯基。
本申请中使用的术语“芳基”表示从单个芳族环或多个缩合的芳族环衍生出的单价碳环芳族基团。合适的芳基包括苯基和萘基，优选苯基。
合适的芳基(C1-6)烷基包括苄基、苯基乙基、苯基丙基和萘基甲基。
本申请中使用的术语“C3-7杂环烷基”表示含有3-7个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和单环，且可以包括其苯并稠合的类似物。合适的杂环烷基包括氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、二氢苯并-呋喃基、二氢苯并噻吩基、吡咯烷基、吲哚啉基、二氢异吲哚啉基、异吲哚啉基、
Figure BDA0001499593400000071
唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡喃基、色满基、四氢-噻喃基、哌啶基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、哌嗪基、1,2,3,4-四氢喹喔啉基、六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基、高哌嗪基、吗啉基、苯并
Figure BDA0001499593400000072
嗪基、硫代吗啉基、氮杂环庚基、氧氮杂环庚基、二氮杂环庚基、硫杂二氮杂环庚基、氮杂环辛烷基(azocanyl)、(亚氨基)(氧代)噻嗪烷基(thiazinanyl)、(氧代)噻嗪烷基和(二氧代)噻嗪烷基。
本申请中使用的术语“C3-7杂环烯基”表示含有3-7个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的单不饱和的或多不饱和的单环，且可以包括其苯并稠合的类似物。合适的杂环烯基包括噻唑啉基、咪唑啉基、二氢吡喃基、二氢噻喃基和1,2,3,6-四氢吡啶基。
本申请中使用的术语“C4-9杂二环烷基”对应于其中一个或多个碳原子已经被一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子替换的C4-9二环烷基。典型的杂二环烷基包括3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、6-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、2-氧杂二环[2.2.2]辛烷基、奎宁环基、2-氧杂-5-氮杂双环-[2.2.2]辛烷基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷基、3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷基和3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬烷基。
本申请中使用的术语“C4-9螺杂环烷基”表示含有4-9个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和二环环系，其中所述两个环通过一个共同原子连接。合适的螺杂环烷基包括5-氮杂螺[2.3]己烷基,5-氮杂螺-[2.4]庚烷基,2-氮杂螺[3.3]庚烷基,2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基,2-氧杂-6-氮杂螺-[3.4]辛烷基,2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷基,7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基和2,4,8-三氮杂螺[4.5]癸烷基。
本申请中使用的术语“杂芳基”表示从一个单环或多个稠合环衍生出的含有至少5个原子的单价芳族基团，其中一个或多个碳原子已经被一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子替换。合适的杂芳基包括呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并[2,3-c]吡唑基、噻吩并[3,4-b][1,4]二氧杂环己烯基(dioxinyl)、二苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、2,3-二氢-1H-异吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吲唑基、4,5,6,7-四氢吲唑基、
Figure BDA0001499593400000081
唑基、苯并
Figure BDA0001499593400000082
唑基、异
Figure BDA0001499593400000083
唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、
Figure BDA0001499593400000084
二唑基、噻二唑基、***基、[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶基、苯并***基、四唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、哒嗪基、噌啉基、酞嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、吡嗪基、喹喔啉基、喋啶基、三嗪基和色烯基。
本申请中使用的术语“卤素”意图包括氟、氯、溴和碘原子，典型地是氟、氯或溴。
当式(I)的化合物具有一个或多个不对称中心时，它们可以相应地作为对映异构体存在。当在本发明中使用的化合物具有两个或多个不对称中心时，它们可以另外作为非对映异构体存在。本发明应当理解为延伸至使用所有这样的对映异构体和非对映异构体，及其以任何比例存在的混合物，包括外消旋体。
除另有说明或证实外，式(I)和在下文中描述的式意图代表所有单一立体异构体及其所有可能的混合物。另外，式(I)的化合物可以作为互变异构体存在，例如
Figure BDA0001499593400000087
互变异构体或
Figure BDA0001499593400000088
Figure BDA0001499593400000086
互变异构体。除另有说明或证实外，式(I)和在下文中描述的式意图代表所有单一互变异构体及其所有可能的混合物。
根据本发明的互变异构体的说明性实例是2-氧代-(1H)-吡啶基，其为2-羟基-吡啶基的互变异构体。
应当理解，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每个单独原子可以事实上以它的天然存在的同位素中的任一种的形式存在，最丰富的同位素是优选的。因而，作为例子，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每个单独氢原子可以作为1H、2H(氘)或3H(氚)原子存在，优选1H。类似地，作为例子，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每个单独碳原子可以作为12C、13C或14C原子存在，优选12C。
在一个实施方案中，n代表等于0的整数。在另一个实施方案中，n代表等于1的整数。
在一个特定的实施方案中，n代表等于1的整数。
通常，X代表氧、硫、S(O)、S(O)2、S(O)(N-Rd)、N(C(O)Rd)、N(COORd)、N(SO2Rd)或N(Rd)；或任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链；
典型地，X代表氧、硫、S(O)或N(Rd)；或任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链；
在第一个实施方案中，X代表氧。
在第二个实施方案中，X代表硫。
在第三个实施方案中，X代表S(O)。
在第四个实施方案中，X代表S(O)2。
在第五个实施方案中，X代表S(O)(N-Rd)。
在第六个实施方案中，X代表N(C(O)Rd)。
在第七个实施方案中，X代表N(COORd)。
在第八个实施方案中，X代表N(SO2Rd)。
在第九个实施方案中，X代表N(Rd)。在该实施方案的一个特定方面，X代表NH。
在第十个实施方案中，X代表任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链。根据该实施方案，X的典型值包括亚甲基(-CH2-)、(甲基)亚甲基、亚乙基(-CH2CH2-)、(乙基)亚甲基、(二甲基)-亚甲基、(甲基)亚乙基、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、(丙基)亚甲基和(二甲基)亚乙基，所述链中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。在该实施方案的一个方面，X代表未被取代的直链或支链C1-4亚烷基链。在该实施方案的第二方面，X代表单取代的直链或支链C1-4亚烷基链。在该实施方案的第三方面，X代表二取代的直链或支链C1-4亚烷基链。
在第十一个实施方案中，X代表羰基。
X的特定值包括亚甲基、氧和NH。
在一个特定实施方案中，X代表氧。在另一个特定实施方案中，X代表代表亚甲基。
通常，Y代表C3-7环烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
典型地，Y代表芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
说明性地，Y代表芳基，所述基团可以任选被一个或多个取代基取代。
在第一个实施方案中，Y代表任选地取代的C3-7环烷基。在该实施方案的一个方面，Y代表未被取代的C3-7环烷基。在该实施方案的另一个方面，Y代表单取代的C3-7环烷基。在该实施方案的另一个方面，Y代表二取代的C3-7环烷基。
在第二个实施方案中，Y代表任选地取代的芳基。在该实施方案的一个方面，Y代表未被取代的芳基。在该实施方案的另一个方面，Y代表单取代的芳基。在该实施方案的另一个方面，Y代表二取代的芳基。
在第三个实施方案中，Y代表任选地取代的C3-7杂环烷基。在该实施方案的一个方面，Y代表未被取代的C3-7杂环烷基。在该实施方案的另一个方面，Y代表单取代的C3-7杂环烷基。在该实施方案的另一个方面，Y代表二取代的C3-7杂环烷基。
在第四个实施方案中，Y代表任选地取代的杂芳基。在该实施方案的一个方面，Y代表未被取代的杂芳基。在该实施方案的另一个方面，Y代表单取代的杂芳基。在该实施方案的另一个方面，Y代表二取代的杂芳基。
适当地，Y代表苯并环丁烯基、苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，Y代表苯基、噻吩基或噻唑基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，Y代表苯基，其可以任选地被一个或多个取代基取代。
可以存在于部分Y上的任选取代基的例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰氧基、氨基、C1-6烷基-氨基、二(C1-6)烷基氨基、芳基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、C3-6环烷基羰基、C3-6杂环烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基-氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基磺酰基。
在部分Y上的具体取代基的例子包括氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、异丙基、三氟甲基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基磺酰氧基、氨基、甲基氨基、叔丁基氨基、二甲基氨基、苯基氨基、乙酰基氨基、甲基-磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、环丙基羰基、氮杂环丁基羰基、吡咯烷基-羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、吗啉基羰基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。
在部分Y上的具体取代基的典型例子包括氯、氟、氰基、甲氧基、甲基磺酰基、三氟甲氧基和二氟甲氧基。
Y的典型值包括苯并环丁烯基、苯基、(甲基磺酰基)苯基(包括4-甲基磺酰基-苯基)、苄腈(包括2-苄腈、3-苄腈和4-苄腈)、氟苯基(包括2-氟苯基、3-氟苯基和4-氟苯基)、氯苯基(包括2-氯-苯基、3-氯苯基和4-氯苯基)、二氟苯基(包括2,6-二氟-苯基)、(氯)(氟)苯基(包括5-氯-2-氟苯基和2-氯-5-氟苯基)、二氯苯基(包括2,5-二氯苯基和2,6-二氯苯基)、甲基苯基(包括4-甲基苯基)、二甲基苯基(包括2,5-二甲基苯基和2,6-二甲基苯基)、(三氟甲基)苯基[包括2-(三氟甲基)苯基]、(氯)(三氟甲基)苯基[包括5-氯-2-(三氟甲基)苯基]、(甲基)-(三氟甲基)苯基[包括2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]、双(三氟-甲基)苯基[包括2,5-双(三氟甲基)苯基]、甲氧基苯基(包括2-甲氧基苯基)、(二氟甲氧基)苯基[包括2-(二氟甲氧基)苯基、3-(二氟甲氧基)苯基和4-(二氟甲氧基)苯基]、(双-(二氟甲氧基))苯基[包括2,5-(双-(二氟甲氧基))-苯基，且包括2,6-(双-(二氟甲氧基))-苯基]、(二氟甲氧基)(氟)苯基[包括2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基、2-(二氟甲氧基)-3-氟苯基、2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基、2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基、2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基和5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]、(二氟甲氧基)(二氟)苯基[(包括2-二氟甲氧基-3,5-二氟-苯基和二氟甲氧基-3,5-二氟-苯基)]、(氯)(二氟甲氧基)苯基[包括2-氯-5-(二氟甲氧基)苯基、5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基、5-氯-3-(二氟甲氧基)苯基和6-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]、(氰基)(二氟甲氧基)[包括6-氰基-2-(二氟甲氧基)-苯基](三氟甲氧基)苯基[包括2-(三氟甲氧基)-苯基]、甲基磺酰氧基苯基、(氯)(三氟甲氧基)苯基、[包括3-氯-6-三氟甲氧基-苯基]、(氨基)(氯)苯基[包括5-氨基-2-氯-苯基]、甲基噻吩基[包括3-甲基噻吩-2-基]、甲基噻唑基[包括2-甲基-1,3-噻唑-4-基和4-甲基-1,3-噻唑-4-基]、(氯)噻唑基[包括4-氯-1,3-噻唑基]、(氯)(甲基)噻唑基[包括5-氯-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]、二甲基噻唑基[包括2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基]、吡啶基[包括吡啶-3-基和吡啶-4-基]、(甲基)(三氟甲基)噻唑基[包括2-甲基-4-三氟甲基-1,3-噻唑基]、(二甲氧基)嘧啶基[包括4,6-二甲氧基-吡啶-5-基]和(甲氧基)吡嗪基[包括5-甲氧基吡嗪基]。
Y的选定值包括苯基、(甲基磺酰基)苯基、苄腈氯苯基、(氯)(氟)苯基、二氯苯基、二甲基苯基、(三氟甲基)苯基、(二氟甲氧基)苯基、(双-(二氟甲氧基))苯基(二氟甲氧基)(氟)苯基、(二氟甲氧基)(氰基)苯基、(二氟甲氧基)(二氟)苯基、(氯)(二氟甲氧基)苯基、(氯)(三氟甲氧基)苯基、(氯)(甲基)噻唑基、(氯)噻唑基、(甲基)(三氟甲基)噻唑基、(二甲氧基)嘧啶基和(甲氧基)吡嗪基。
Y的特定值包括(二氟甲氧基)苯基、(二氟甲氧基)(氟)苯基、(氯)(二氟甲氧基)苯基和(二氟甲氧基)(氰基)苯基。
Y的具体值包括2-二氟甲氧基-苯基、2-二氟甲氧基-5-氯-苯基、2-二氟甲氧基-5-氯-苯基、2-二氟甲氧基-5-氟-苯基和2-二氟甲氧基-5-氰基-苯基。
在一个特定实施方案中，Y代表2-(二氟甲氧基)苯基。
在另一个特定实施方案中，Y代表2-(二氟甲氧基)-5-氯-苯基。
通常，R1代表氢、卤素、氰基、三氟甲基；-S(O)2(N-Rd)或-CO2Rd；或C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基-(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-、杂芳基-芳基或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。通常，R2和R3独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基或-ORa；或任选地被一个或多个取代基取代的C1-6烷基。
通常，R4代表氢、羟基、卤素、三氟甲基、-NRbRc、-NRcC(O)Rd、-NH-S(O)2Re、-S(O)2Ra、-S(O)(N-Rd)Ra或-O-(CO)-Rd；或C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
通常，R5a和R5b独立地代表氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、-NRbRc、-NRcC(O)Rd、-(CO)NRcRd、-NH-S(O)2Re、-S-Ra、-(SO)-Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(N-Rd)Ra、-S(O)2(N-Rd)、-ORa、-C(O)2Rd或-O(CO)-Rd-；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，R5a代表氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、-NRbRc、-NRcC(O)Rd、-(CO)NRcRd、-NH-S(O)2Re、-S-Ra、-(SO)-Ra、-S(O)2Ra、-S(O)(N-Rd)Ra、-S(O)2(N-Rd)、-ORa、-C(O)2Rd或-O(CO)-Rd-；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；和R5b代表氢、羟基、卤素、氰基或三氟甲基；或C1-6烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
可替换地，R5a和R5b与它们所连接的碳一起代表羰基、硫代羰基或-C＝N-OH。
可以存在于R1、R2、R3、R4、R5a和R5b上的任选取代基的例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：卤素、卤代-(C1-6)烷基、氰基、氰基(C1-6)烷基、硝基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、(C3-7)环烷基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、C2-6烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷基-氧基、C1-3亚烷基二氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基-氨基、二(C1-6)烷基氨基、羟基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基氨基、[(C1-6)烷氧基](羟基)(C1-6)烷基氨基、[(C1-6)烷硫基](羟基)-(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、二(C1-6)烷基氨基-(C1-6)烷基氨基、N-[二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、羟基(C1-6)烷基(C3-7)环烷基氨基、(羟基)[(C3-7)环烷基(C1-6)烷基]氨基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基氨基、氧代(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基杂芳基氨基、杂芳基(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基杂芳基(C1-6)烷基-氨基、C2-6烷基羰基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C2-6)烷基羰基]氨基、(C2-6)烷基-羰基氨基(C1-6)烷基、C3-6烯基羰基氨基、双[(C3-6)烯基羰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C3-7)环烷基羰基]氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基-氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、双[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)环烷基氨基、羧基-(C3-7)环烷基(C1-6)烷基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、(C3-7)环烷基羰基、苯基羰基、(C2-6)烷基羰基氧基(C1-6)烷基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、吗啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基亚甲基(methylidenyl)、羧酸电子等排体或前药部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、羟基(C1-6)烷基氨基-羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基羰基(C1-6)烷基、氨基磺酰基、二(C1-6)烷基氨基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰亚氨基(sulphoximinyl)和[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]-磺酰亚氨基。
表述“羧酸电子等排体或前药部分”是指在结构上不同于羧酸部分的任何官能团，所述官能团将被生物***识别为类似于羧酸部分且因而能够模仿羧酸部分，或可在体内被生物***容易地转化成羧酸部分。N.A.Meanwell在J.Med.Chem.,2011,54,2529-2591(参见尤其是图25和26)中呈现了关于一些常见羧酸电子等排体的概要。N Pemberton等人在ACSMed.Chem.Lett.,2012,3,574-578中描述了一种替代性的羧酸电子等排体。由Ω代表的合适羧酸电子等排体或前药部分的典型例子包括式(i)至(xliii)的官能团:
Figure BDA0001499593400000151
Figure BDA0001499593400000161
其中
星号(*)代表与所述分子的剩余部分的连接点；
n是0、1或2；
Q代表氧或硫；
Rf代表氢、C1-6烷基或-CH2CH(OH)CH2OH；
Rg代表C1-6烷基、三氟甲基、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3或-CF2CF3；
Rh代表氢、氰基或-CO2Rd，其中Rd如上面所定义；且
Rj代表氢或卤素。
在一个实施方案中，n是0。在另一个实施方案中，n是1。在另一个实施方案中，n是2。
在一个实施方案中，Q代表氧。在另一个实施方案中，Q代表硫。
在一个实施方案中，Rf代表氢。在另一个实施方案中，Rf代表C1-6烷基，特别是甲基。在另一个实施方案中，Rf是-CH2CH(OH)CH2OH。
在一个实施方案中，Rg代表C1-6烷基，特别是甲基。在另一个实施方案中，Rg代表三氟甲基、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3或-CF2CF3。在该实施方案的第一方面，Rg代表三氟甲基。在该实施方案的第二方面，Rg代表-CH2CH2F。在该实施方案的第三方面，Rg代表-CH2CHF2。在该实施方案的第四方面，Rg代表-CH2CF3。在该实施方案的第五方面，Rg代表-CF2CF3。
在一个实施方案中，Rh是氢。在另一个实施方案中，Rh代表氰基。在另一个实施方案中，Rh代表-CO2Rd，特别是甲氧基羰基。
在一个实施方案中，Rj代表氢。在另一个实施方案中，Rj代表卤素，特别是氯。
在一个选定的实施方案中，Ω代表四唑基，特别是如上所述的式(xxiv)或(xxv)的C-连接的四唑基部分，尤其是如上所述的式(xxiv)的基团。
在另一个实施方案中，Ω代表C1-6烷基磺酰基氨基羰基，即如上所述的式(iii)的部分，其中Rg代表C1-6烷基。
在另一个实施方案中，Ω代表C1-6烷基氨基磺酰基，即如上所述的式(x)的部分，其中Rg代表C1-6烷基。
在另一个实施方案中，Ω代表(C1-6)烷基羰基氨基磺酰基，即如上所述的式(v)的部分，其中Rg代表C1-6烷基。
在R1、R2、R3、R4、R5a和R5b上的任选取代基的典型的例子包括羟基、羟基(C1-6)烷基和C1-6烷氧基。
在R1、R2、R3、R4、R5a和R5b上的具体取代基的例子包括氟、氯、溴、氟甲基、氟异丙基、氰基、氰基乙基、氰基异丙基、硝基、硝基甲基、甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丁基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟-乙基、乙烯基、羟基、羟基甲基、羟基异丙基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羧基环丁氧基、亚甲基-二氧基、亚乙基二氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基磺酰基乙基、氧代、氨基、氨基甲基、氨基异丙基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、羟乙基氨基、羟丙基氨基、(羟基)(甲基)丙基氨基、甲氧基氨基、甲氧基乙基氨基、(羟基)-(甲氧基)(甲基)丙基氨基、(羟基)(甲硫基)丁基氨基、N-(羟乙基)-N-(甲基)氨基、二甲基氨基乙基氨基、(二甲基氨基)(甲基)丙基氨基、N-(二甲基氨基乙基)-N-(羟乙基)氨基、羟基甲基环戊基氨基、羟基环丁基甲基氨基、(环丙基)(羟基)丙基氨基、吗啉基乙基-氨基、氧代吡咯烷基甲基氨基、乙基
Figure BDA0001499593400000181
二唑基氨基、甲基噻二唑基氨基、噻唑基甲基氨基、噻唑基乙基氨基、嘧啶基甲基氨基、甲基吡唑基-甲基氨基、乙酰基氨基、N-乙酰基-N-甲基氨基、N-异丙基羰基-N-甲基-氨基、乙酰基氨基甲基、乙烯基羰基氨基、双(乙烯基羰基)氨基、N-环丙基羰基-N-甲基氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、甲氧基羰基乙基氨基、乙基氨基羰基氨基、丁基氨基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基、双(甲基磺酰基)氨基、N-(羧甲基)-N-甲基氨基、N-(羧基乙基)-N-甲基氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基甲基氨基、甲酰基、乙酰基、异丙基羰基、环丁基羰基、苯基羰基、乙酰氧基异丙基、羧基、羧甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、吗啉基乙氧基羰基、乙氧基羰基亚甲基、甲基磺酰基氨基-羰基、乙酰基氨基磺酰基、甲氧基氨基羰基、四唑基、四唑基甲基、羟基
Figure BDA0001499593400000182
二唑基、氨基羰基、甲基氨基羰基、羟乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨基羰基甲基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、苯基磺酰基、甲基磺酰亚氨基和(甲基)(N-甲基)磺酰亚氨基。
在R1、R2、R3、R4、R5a和R5b上的说明性取代基的合适例子包括氧代、羟基、羟基异丙基和甲氧基。
典型地，R1代表卤素或氰基；或C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、杂芳基(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-、(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-或杂芳基-芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，R1代表卤素、C3-7杂环烯基、芳基、杂芳基、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-或杂芳基-芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
说明性地，R1代表卤素或杂芳基或(C3-7)杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在第一个实施方案中，R1代表氢。
在第二个实施方案中，R1代表卤素。在该实施方案的一个方面，R1代表溴。在该实施方案的第一个方面，R1代表氯。
在第三个实施方案中，R1代表氰基。
在第四个实施方案中，R1代表-CO2Rd。
在第五个实施方案中，R1代表任选地取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R1代表任选地取代的甲基。在该实施方案的另一个方面，R1代表任选地取代的乙基。
在第六个实施方案中，R1代表任选地取代的C2-6炔基。在该实施方案的一个方面，R1代表任选地取代的丁炔基。
在第七个实施方案中，R1代表任选地取代的芳基。在该实施方案的一个方面，R1代表任选地取代的苯基。
在第八个实施方案中，R1代表任选地取代的C3-7杂环烷基。在该实施方案的一个方面，R1代表任选地取代的2,3-二氢-1H-异吲哚。在该实施方案的另一方面，R1代表任选取代的氮杂环丁烷基。在该实施方案的另一方面，R1表示任选取代的吡咯烷基。
在第九个实施方案中，R1代表任选地取代的C3-7杂环烯基。
在第十个实施方案中，R1代表任选地取代的杂芳基。在该实施方案的选定方面，R1代表苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、异吲哚基、吡唑基、吲唑基、异
Figure BDA0001499593400000201
唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在第十一个实施方案中，R1代表任选地取代的(C3-7)-杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-。在该实施方案的第一方面，R1代表任选地取代的吡咯烷基甲基苯基-。在该实施方案的第二方面，R1代表任选地取代的哌嗪基甲基苯基-。在该实施方案的第三方面，R1代表任选地取代的吗啉基嘧啶基。
在第十二个实施方案中，R1代表任选地取代的杂芳基(C3-7)-杂环烷基-。在该实施方案的一个方面，R1代表任选地取代的吡啶基哌嗪基-。
在第十三个实施方案中，R1代表任选地取代的(C3-7)环烷基-杂芳基-。在该实施方案的第一方面，R1代表任选地取代的环己基吡唑基-。在该实施方案的第二方面，R1代表任选地取代的环己基吡啶基-。在该实施方案的第三方面，R1代表任选地取代的环丙基嘧啶基-。在该实施方案的第四方面，R1代表任选地取代的环丁基嘧啶基-。在该实施方案的第五方面，R1代表任选地取代的环戊基嘧啶基-。在该实施方案的第六方面，R1代表任选地取代的环己基嘧啶基-。在该实施方案的第七方面，R1代表任选地取代的环己基-吡嗪基-。在该实施方案的第八方面，R1代表任选地取代的环丙基吡啶基。该实施方案的第九方面，R1代表任选地取代的环丙基吡唑基。
在第十四个实施方案中，R1代表任选地取代的(C4-7)-环烯基-杂芳基-。
在第十五个实施方案中，R1代表任选地取代的(C3-7)-杂环烷基-杂芳基-。在该实施方案的第一方面，R1代表任选地取代的吡咯烷基吡啶基-。在该实施方案的第二方面，R1代表任选地取代的四氢吡喃基吡啶基-。在该实施方案的第三方面，R1代表任选地取代的哌啶基吡啶基-。在该实施方案的第四方面，R1代表任选地取代的哌嗪基吡啶基-。在该实施方案的第五方面，R1代表任选地取代的吗啉基吡啶基-。在该实施方案的第六方面，R1代表任选地取代的硫代吗啉基-吡啶基-。在该实施方案的第七方面，R1代表任选地取代的二氮杂环庚基吡啶基-。在该实施方案的第八方面，R1代表任选地取代的氧杂环丁基嘧啶基-。在该实施方案的第九方面，R1代表任选地取代的氮杂环丁基嘧啶基-。在该实施方案的第十方面，R1代表任选地取代的四氢呋喃基嘧啶基-。在该实施方案的第十一方面，R1代表任选地取代的吡咯烷基嘧啶基-。在该实施方案的第十二方面，R1代表任选地取代的四氢吡喃基-嘧啶基-。在该实施方案的第十三方面，R1代表任选地取代的哌啶基嘧啶基-。在该实施方案的第十四方面，R1代表任选地取代的哌嗪基嘧啶基-。在该实施方案的第十五方面，R1代表任选地取代的吗啉基嘧啶基-。在该实施方案的第十六方面，R1代表任选地取代的硫代吗啉基-嘧啶基-。在该实施方案的第十七方面，R1代表任选地取代的氮杂环庚基嘧啶基-。在该实施方案的第十八方面，R1代表任选地取代的氧氮杂环庚基嘧啶基-。在该实施方案的第十九方面，R1代表任选地取代的二氮杂环庚基嘧啶基-。在该实施方案的第二十方面，R1代表任选地取代的硫杂二氮杂环庚基-嘧啶基-。在该实施方案的第二十一方面，R1代表任选地取代的氧杂环丁基吡嗪基-。在该实施方案的第二十二方面，R1代表任选地取代的哌啶基吡嗪基-。在该实施方案的第二十三方面，R1代表任选地取代的四氢吡喃基吡啶基。在该实施方案的第二十四方面，R1代表四氢-硫代吡喃基嘧啶基。在该实施方案的第二十五方面，R1代表四氢-噻吩基-吡唑基。在该实施方案的第二十六方面，R1代表(亚氨基)(氧代)噻嗪烷基-嘧啶基。在该实施方案的第二十七方面，R1代表(氧代)噻嗪烷基-嘧啶基。在该实施方案的第二十八方面，R1代表和(二氧代)噻嗪烷基-嘧啶基。
在第十六个实施方案中，R1代表任选地取代的(C3-7)-杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-。在该实施方案的第一方面，R1代表任选地取代的吗啉基甲基噻吩基-。在该实施方案的第二方面，R1代表任选地取代的吗啉基乙基吡唑基-。
在第十七个实施方案中，R1代表任选地取代的(C3-7)-杂环烯基-杂芳基-。
在第十八个实施方案中，R1代表任选地取代的(C4-9)-杂二环烷基-杂芳基-。
在第十九个实施方案中，R1代表任选地取代的(C4-9)-螺杂环烷基-杂芳基-。
在第二十个实施方案中，R1代表任选地取代的(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-。在该实施方案的一个方面，R1代表任选地取代的环己基甲基嘧啶基-。
在第二十一个实施方案中，R1代表任选地取代的(C4-9)-二环烷基-杂芳基-。
在第二十二个实施方案中，R1表示任选取代的(C4-9)-二环烯基-杂芳基-。
在第二十三个实施方案中，R1代表任选取代的杂芳基-芳基。在该实施方案的一个方面，R1代表***基-苯基。
适当地，R1代表氢、氯、溴、氰基或-CO2Rd；或乙基、丁炔基、苯基、噻唑基-苯基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、3,6-二氢吡啶基、苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、异
Figure BDA0001499593400000221
唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基甲基苯基、哌嗪基甲基苯基、吡啶基哌嗪基、环己基吡唑基、环己基吡啶基、环丙基嘧啶基、环丁基嘧啶基、环戊基嘧啶基、环己基-嘧啶基、环己基吡嗪基、环己基甲基嘧啶基、环己烯基吡啶基、环丙基吡啶基、环丙基吡唑基、环己烯基嘧啶基、二环[3.1.0]己烷基吡啶基、二环[3.1.0]己烷基-嘧啶基、二环[3.1.0]己烯基-嘧啶基、二环[4.1.0]庚烷基嘧啶基、二环[2.2.2]辛烷基嘧啶基、吡咯烷基吡啶基、四氢吡喃基吡啶基、四氢噻喃基嘧啶基、哌啶基吡啶基、哌嗪基-吡啶基、吗啉基吡啶基、硫代吗啉基吡啶基、二氮杂环庚烷基吡啶基、氧杂环丁基嘧啶基、氮杂环丁基嘧啶基、四氢呋喃基嘧啶基、吡咯烷基-嘧啶基、四氢吡喃基嘧啶基、哌啶基嘧啶基、哌嗪基-嘧啶基、哌嗪基六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基嘧啶基、吗啉基-嘧啶基、硫代吗啉基嘧啶基、氮杂环庚烷基嘧啶基、氧氮杂环庚烷基嘧啶基、二氮杂环庚烷基嘧啶基、硫杂二氮杂环庚烷基嘧啶基、氧杂环丁基吡嗪基、哌啶基-吡嗪基、吗啉基甲基噻吩基、吗啉基乙基吡唑基、1,1-(二氧代四氢噻吩基)吡唑基(1,1-(dioxidotetrahydrothiophenyl)pyrazolyl)、3-氮杂双环[3.1.0]-己烷基吡啶基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基哒嗪基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-嘧啶基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基嘧啶基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基-嘧啶基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基吡啶基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基-嘧啶基、2-氧杂二环[2.2.2]辛烷基嘧啶基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基-嘧啶基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基嘧啶基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基-嘧啶基、3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷基嘧啶基、3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]-壬烷基嘧啶基、3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]-壬基嘧啶基(3,7-dioxa-9-azabicyclo[3.3.1]-nonanylpyrimidinyl)、5-氮杂螺[2.3]己烷基嘧啶基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基-嘧啶基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基-嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷基-嘧啶基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基嘧啶基、2,4,8-三氮杂螺[4.5]癸烷基-嘧啶基、3,6-桥亚胺呋罗[3.2-b]呋喃基-嘧啶基(3,6-epiminofuro[3.2-b]furanyl-pyrimidinyl)、(亚氨基)(氧代)噻嗪烷基-嘧啶基、(氧代)噻嗪烷基-嘧啶基、(二氧代)噻嗪烷基-嘧啶基或环丁基嘧啶基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
示例性地，R1代表溴或吡啶基或(吗啉代)嘧啶基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在R1上的任选取代基的典型例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、氰基(C1-6)烷基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟乙基、C2-6烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、氨基-(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、双[(C1-6)烷基-磺酰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)环烷基-氨基、羧基(C3-7)环烷基(C1-6)烷基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、(C2-6)烷基-羰基氧基(C1-6)烷基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、吗啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基-亚甲基、氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰亚氨基和[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]磺酰亚氨基。
在R1上的任选取代基的合适例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：卤素、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、卤代(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C2-6烷基羰基、C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基、氧基羰基、C2-6烷基氧基羰基、(羟基)C1-6烷基、(C3-7)环烷基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氧代、羧基和(C1-6)烷基磺酰亚氨基(sulphoximinyl)。
在R1上的任选取代基的示例性例子包括羟基、氧代和C1-6烷氧基。
在R1上的具体取代基的典型例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：氟、氯、氯甲基、氟甲基、氟异丙基、氰基、氰基乙基、硝基甲基、甲基、乙基、异丙基、异丙基甲基、环丁基、环丙基、三氟甲基、三氟乙基、乙烯基、羟基、羟基甲基、羟基异丙基、甲氧基、异丙氧基、三氟-乙氧基、羧基环丁氧基、甲硫基、苯基磺酰基、甲基磺酰基、甲基磺酰基甲基、甲基磺酰基乙基、氧代、氨基、氨基甲基、氨基异丙基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基乙基氨基、N-(羟乙基)-N-(甲基)氨基、乙酰基氨基甲基、甲基磺酰基氨基、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基、双(甲基磺酰基)氨基、N-(羧基乙基)-N-(甲基)氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基甲基氨基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基异丙基、羧基、羧甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基-羰基甲基、乙氧基羰基乙基、吗啉基乙氧基羰基、乙氧基羰基-亚甲基、甲基磺酰基氨基羰基、乙酰基氨基磺酰基、甲氧基氨基-羰基、四唑基、四唑基甲基、羟基
Figure BDA0001499593400000241
二唑基、氨基羰基、氨基-磺酰基、甲基磺酰亚氨基和(甲基)(N-甲基)磺酰亚氨基。
在R1上的取代基的选择的例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：羟基、甲基、氯甲基、羟基甲基、羟基异丙基、甲氧基、环丙基、环丁基、苯基磺酰基、甲基磺酰基、甲基磺酰基甲基、甲基磺酰基乙基、乙酰氨基甲基、羧基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙氧基羰基、甲基磺酰亚氨基、氰基异丙基和氟异丙基。
在R1上的取代基的说明性的例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：羟基、羟基异丙基、甲氧基和氧代。
在一个特定实施方案中，R1被羟基(C1-6)烷基取代。在该实施方案的一个方面，R1被羟基异丙基、特别是2-羟基丙-2-基取代。
在第二个特定实施方案中，R1被C1-6烷氧基取代。在该实施方案的一个方面，R1被甲氧基取代。
在第三个特定实施方案中，R1被羟基取代。
R1的典型值包括氢、溴、氯、氰基、-CO2Rd、甲氧基羰基-乙基、乙氧基羰基乙基、羟基丁炔基、氯苯基、羟基苯基、甲基-磺酰基苯基、(甲基磺酰基)甲基苯基、(甲基磺酰基)乙基苯基、氨基甲基苯基、氨基异丙基苯基、乙酰基氨基甲基苯基、乙酰基苯基、甲氧基羰基苯基、氨基羰基苯基、氨基磺酰基苯基、乙酰基氨基磺酰基苯基、(双-(三氟甲基)(羟基)苯基、氰基异丙基苯基、甲氧基氮杂环丁基、甲氧基吡咯烷基、(甲氧基羰基)(甲基)吡咯烷基、(甲氧基甲基)吡咯烷基、氯吡啶基、(氯甲基)吡啶基、氧代哌啶基、(羧基)哌啶基、乙氧基羰基哌啶基、甲基磺酰基哌嗪基、吗啉基、甲基磺酰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、叔丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、甲氧基羰基甲基-1,2,3,6-四氢吡啶基、苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、甲基吡唑基、甲基磺酰基吡唑基、甲基磺酰基乙基吡唑基、二甲基吡唑基、(甲基)[N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基]吡唑基、甲基吲唑基、二甲基异
Figure BDA0001499593400000251
唑基、羟基异丙基噻唑基、甲基咪唑基、二甲基咪唑基、吡啶基、四氢吡喃基吡啶基、氟-吡啶基、氰基吡啶基、甲基吡啶基、(氰基)(甲基)吡啶基、二甲基吡啶基、环丙基吡啶基、三氟甲基吡啶基、乙烯基吡啶基、羟基异丙基吡啶基、羟基甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、(甲氧基)(甲基)吡啶基、异丙氧基吡啶基、三氟乙氧基吡啶基、(甲基)-(三氟乙氧基)吡啶基、甲基磺酰基吡啶基、甲基磺酰基甲基吡啶基、氧代吡啶基、(甲基)(氧代)-吡啶基、(二甲基)(氧代)吡啶基、氨基吡啶基、甲基氨基吡啶基、二甲基-氨基吡啶基、甲氧基乙基氨基吡啶基、N-(羟乙基)-N-(甲基)氨基-吡啶基、甲基磺酰基氨基吡啶基、[双(甲基磺酰基)氨基]吡啶基、羧基吡啶基、喹啉基、羟基哒嗪基、嘧啶基、异丙基嘧啶基、氟异丙基-嘧啶基、羟基异丙基嘧啶基、甲氧基嘧啶基、羧基环丁氧基-嘧啶基、甲硫基嘧啶基、甲基磺酰基嘧啶基、氧代嘧啶基、氨基嘧啶基、二甲基氨基嘧啶基、甲氧基乙基氨基嘧啶基、N-(羧基乙基)-N-(甲基)氨基嘧啶基、羧基环戊基氨基嘧啶基、羧基环丙基甲基氨基嘧啶基、乙酰氧基异丙基嘧啶基、乙氧基羰基乙基嘧啶基、羟基吡嗪基、羟基异丙基吡嗪基、吡咯烷基甲基苯基、哌嗪基甲基苯基、吡啶基哌嗪基、羧基-环己基吡唑基、羧基环己基吡啶基、环丙基嘧啶基、氟甲基环丙基嘧啶基、乙酰基氨基甲基环丙基嘧啶基、羟基甲基嘧啶基、羟基环丁基嘧啶基、(甲基)环丁基二醇-嘧啶基、羧基-环戊基嘧啶基、羧基环己基嘧啶基、(羧基)(甲基)环己基-嘧啶基、(羧基)(羟基)环己基嘧啶基、羧甲基环己基-嘧啶基、乙氧基羰基环己基嘧啶基、(甲氧基羰基)(甲基)-环己基嘧啶基、(乙氧基羰基)(甲基)环己基嘧啶基、羧基-环己基吡嗪基、羧基环己基甲基嘧啶基、羧基环己烯基-吡啶基、羧基环己烯基嘧啶基、乙氧基羰基环己烯基嘧啶基、羧基二环[3.1.0]己烷基吡啶基、羧基二环[3.1.0]己烯基吡啶基、羧基二环[3.1.0]己烷基嘧啶基、乙氧基羰基二环[3.1.0]己烷基嘧啶基、羧基二环[4.1.0]庚烷基-嘧啶基、羧基二环[2.2.2]辛烷基嘧啶基、吡咯烷基吡啶基、羟基吡咯烷基吡啶基、羟基四氢吡喃基吡啶基、哌啶基吡啶基、乙酰基哌啶基吡啶基、(羧基)(甲基)哌啶基吡啶基、[(羧基)(甲基)-哌啶基](氟)吡啶基、[(羧基)(甲基)哌啶基](氯)吡啶基、哌嗪基吡啶基、(甲基)(哌嗪基)吡啶基、氰基乙基哌嗪基吡啶基、三氟乙基哌嗪基吡啶基、甲基磺酰基哌嗪基吡啶基、甲基-磺酰基乙基哌嗪基吡啶基、氧代哌嗪基吡啶基、乙酰基哌嗪基吡啶基、(叔丁氧基羰基哌嗪基)吡啶基、(叔丁氧基羰基哌嗪基)(甲基)吡啶基、甲基哌嗪基吡啶基、羧甲基哌嗪基吡啶基、羧基乙基哌嗪基吡啶基、乙氧基羰基甲基哌嗪基吡啶基、乙氧基羰基乙基哌嗪基吡啶基、吗啉基吡啶基、硫代吗啉基-吡啶基、(叔丁氧基羰基)-3,6-二氢吡啶、氧代硫代吗啉基吡啶基、二氧代硫代吗啉基吡啶基、氧代二氮杂环庚烷基-吡啶基、四氢吡喃基嘧啶基、氟代氧杂环丁基嘧啶基、羟基氧杂环丁基嘧啶基、羟基氮杂环丁基-嘧啶基、(羟基)(甲基)氮杂环丁基嘧啶基、(羟基)(三氟甲基)氮杂环丁基嘧啶基、羧基氮杂环丁基嘧啶基、(叔丁氧基羰基)(羟基)氮杂环丁基嘧啶基、四唑基氮杂环丁基嘧啶基、羟基四氢呋喃基嘧啶基、羟基吡咯烷基嘧啶基、羧基-吡咯烷基嘧啶基、(羧基)(甲基)吡咯烷基嘧啶基、羧甲基-吡咯烷基嘧啶基、乙氧基羰基吡咯烷基嘧啶基、氟-四氢吡喃基嘧啶基、羟基四氢吡喃基嘧啶基、(羟基)二氧桥四氢噻喃基)嘧啶基、哌啶基嘧啶基、二氟哌啶基-嘧啶基、(氰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(羟基)(硝基甲基)哌啶基-嘧啶基、(羟基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(羟基)(三氟甲基)-哌啶基嘧啶基、(羟基甲基)(甲基)哌啶基嘧啶基、甲基-磺酰基哌啶基嘧啶基、氧代哌啶基嘧啶基、(甲酰基)(甲基)-哌啶基嘧啶基、羧基哌啶基嘧啶基、(羧基)(氟)哌啶基-嘧啶基、(羧基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(羧基)(乙基)哌啶基-嘧啶基、(羧基)(三氟甲基)哌啶基嘧啶基、(羧基)(羟基)-哌啶基嘧啶基、(羧基)(羟基甲基)哌啶基嘧啶基、(羧基)-(甲氧基)哌啶基嘧啶基、(氨基)(羧基)哌啶基嘧啶基、羧基-甲基哌啶基嘧啶基、甲氧基羰基哌啶基嘧啶基、乙氧基羰基-哌啶基嘧啶基、(乙氧基羰基)(氟)哌啶基嘧啶基、(甲氧基-羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(乙基)(甲氧基羰基)哌啶基-嘧啶基、(异丙基)(甲氧基羰基)哌啶基嘧啶基、(乙氧基羰基)-(甲基)哌啶基嘧啶基、(正丁氧基羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(乙氧基羰基)(三氟甲基)哌啶基嘧啶基、(乙氧基羰基)-(羟基甲基)哌啶基嘧啶基、(甲氧基)(甲氧基羰基)哌啶基-嘧啶基、(羧基)(甲氧基羰基)哌啶基嘧啶基、(甲基)-(吗啉基乙氧基羰基)哌啶基嘧啶基、乙氧基羰基甲基哌啶基-嘧啶基、甲基磺酰基氨基羰基哌啶基嘧啶基、乙酰基哌啶基嘧啶基、乙酰基氨基-磺酰基哌啶基嘧啶基、甲氧基氨基羰基哌啶基嘧啶基、四唑基哌啶基嘧啶基、羟基
Figure BDA0001499593400000271
二唑基哌啶基嘧啶基、氨基-磺酰基哌啶基嘧啶基、哌嗪基嘧啶基、甲基磺酰基哌嗪基-嘧啶基、氧代哌嗪基嘧啶基、羧基哌嗪基嘧啶基、羧基乙基-哌嗪基嘧啶基、叔丁氧基羰基哌嗪基嘧啶基、四唑基甲基-哌嗪基嘧啶基、三氧代六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、二甲基吗啉基嘧啶基、羟基甲基吗啉基-嘧啶基、羧基吗啉基嘧啶基、(羧基)(甲基)吗啉基嘧啶基、羧甲基吗啉基嘧啶基、硫代吗啉基嘧啶基、氧代-硫代吗啉基嘧啶基、二氧代-硫代吗啉基嘧啶基、羧基氮杂环庚烷基嘧啶基、羧基氧氮杂环庚烷基-嘧啶基、氧代二氮杂环庚烷基嘧啶基、(氧代二氮杂环庚烷基)(三氟甲基)嘧啶基、(氧代二氮杂环庚烷基)(甲氧基)嘧啶基、(甲基)(氧代)二氮杂环庚烷基嘧啶基、二氧代-硫杂二氮杂环庚烷基嘧啶基、羟基氧杂环丁基吡嗪基、(羧基)(甲基)哌啶基-吡嗪基、(乙氧基羰基)(甲基)哌啶基吡嗪基、吗啉基甲基噻吩基、吗啉基乙基吡唑基、异丙基甲基吡唑基、羧基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基吡啶基、羧基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基哒嗪基、羧基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基嘧啶基、(羧基)(甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基嘧啶基、乙氧基羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基-嘧啶基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基嘧啶基、羧基-2-氧杂-5-氮杂双环-[2.2.1]庚烷基嘧啶基、羧基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基嘧啶基、羧基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基吡啶基、羧基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基嘧啶基、乙氧基羰基-3-氮杂双环-[4.1.0]庚烷基嘧啶基、(羟基)(甲基)(氧代)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷基-嘧啶基、羧基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基嘧啶基、氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基嘧啶基、乙氧基羰基亚甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基嘧啶基、3-氧杂-8-氮杂双环-[3.2.1]辛烷基嘧啶基、3-羧基-8-氮杂双环-[3.2.1]-辛烷基嘧啶基、3-(二甲基氨基羰基)-8-氮杂双环-[3.2.1]辛烷基嘧啶基、氧代-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷基嘧啶基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]-壬烷基嘧啶基、羧基-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷基嘧啶基、羧基-5-氮杂螺[2.3]己烷基嘧啶基、(羧基)(甲基)-5-氮杂螺[2.3]己烷基嘧啶基、羧基-5-氮杂螺[2.4]庚烷基-嘧啶基、羧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基-嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基嘧啶基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷基-嘧啶基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基嘧啶基、(二氧代)(甲基)-2,4,8-三氮杂螺[4.5]癸烷基嘧啶基、3,6-桥亚氨基(epimino)呋喃并[3.2-b]呋喃基-嘧啶基、5-(甲基-1H-1,2,4-***-3基)苯基、二氢异吲哚基、(甲基磺酰基)二氢异吲哚基(四氢噻吩基)吡唑基、甲基磺酰亚氨基苯基、(亚氨基)(氧代)噻嗪烷基-嘧啶基、(氧代)噻嗪烷基-嘧啶基和(二氧代)噻嗪烷基-嘧啶基。
R1的示例性值包括溴、(甲氧基)吡啶基、吗啉基-嘧啶基和2-氧代-(1H)-吡啶基。R1的说明性的值另外包括羟基异丙基吡啶基，特别是2-羟基丙-2-基-吡啶基。
典型地，R2代表氢、卤素或C1-6烷基。
在第一个实施方案中，R2代表氢。在第二个实施方案中，R2代表卤素。在该实施方案的一个方面，R2代表氟。
在第三个实施方案中，R2代表C1-6烷基。在该实施方案的另一个方面，R2代表甲基。
在一个特定的实施方案中，R2代表氢。
典型地，R3代表氢、卤素或C1-6烷基。
在第一个实施方案中，R3代表氢。
在第二个实施方案中，R3代表卤素。在该实施方案的一个方面，R3代表氟。
在第三个实施方案中，R3代表C1-6烷基。在该实施方案的另一个特定方面，R3代表甲基。
在一个特定实施方案中，R3代表氢。
典型地，R4代表氢、羟基、卤素、三氟甲基、-NRbRc、-NRcC(O)Rd、-NHS(O)2Re、-S(O)2Ra、-S(O)(N-Rd)Ra或-O-(CO)-Rd；或C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6炔基、杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
典型地，R4代表氢、羟基、卤素或三氟甲基。
在一个特定实施方案中，R4代表氢。
在一个特定实施方案中，R4和Y与它们所连接的碳一起形成C3-7环烷基。
在另一个特定实施方案中，R4和Y与它们所连接的碳一起形成C3-7杂环烷基。在该实施方案的一个具体方面，R4和Y与它们所连接的碳一起形成二氢苯并呋喃。在该实施方案的第二个具体方面，R4和Y与它们所连接的碳一起形成3H-苯并呋喃酮。在该实施方案的第三个具体方面，R4和Y与它们所连接的碳一起形成二氢异吲哚。在该实施方案的第四个具体方面，R4和Y与它们所连接的碳一起形成二氢异吲哚酮。
典型地，R5a代表氢、羟基、卤素、三氟甲基、-NRbRc、S(O)2Ra、-ORa或O-(CO)-Rd；或C1-6烷基，该基团可以任选地被取代。
在R5a上的任选取代基的合适例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：卤素、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烷基羰基、C2-6烷氧基羰基、(羟基)C1-6烷基、(C3-7)环烷基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氧代和羧基。
在R5a上的具体取代基的典型例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：氟、氯、氟甲基、氟异丙基、氰基、氰基乙基、硝基甲基、甲基、乙基、异丙基、异丙基甲基、三氟甲基、三氟乙基、乙烯基、羟基、羟基甲基、羟基异丙基、甲氧基、异丙氧基、三氟-乙氧基、羧基环丁氧基、甲硫基、甲基磺酰基、甲基磺酰基甲基、甲基磺酰基乙基、氧代、氨基、氨基甲基、氨基异丙基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基乙基氨基、N-(羟乙基)-N-(甲基)氨基、乙酰基氨基甲基、甲基磺酰基氨基、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基、双(甲基磺酰基)氨基、N-(羧基乙基)-N-(甲基)氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基甲基氨基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基异丙基、羧基、羧甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基-羰基甲基、乙氧基羰基乙基、吗啉基乙氧基羰基、乙氧基羰基-亚甲基、甲基磺酰基氨基羰基、乙酰基氨基磺酰基、甲氧基氨基-羰基、四唑基、四唑基甲基、羟基
Figure BDA0001499593400000301
二唑基、氨基羰基、氨基-磺酰基、甲基磺酰亚氨基和(甲基)(N-甲基)磺酰亚氨基。
在第一个实施方案中，R5a代表氢。在第二个实施方案中，R5a代表羟基。在第三个实施方案中，R5a代表卤素。在该实施方案的一个方面，R5a代表氟。在第四个实施方案中，R5a代表三氟甲基。在第五个实施方案中，R5a代表-NRbRc。在该实施方案的一个方面，R5a代表-NH2。在第六个实施方案中，R5a代表-NRcC(O)Rd。在第七个实施方案中，R5a代表-C(O)-NRcRd。在第八个实施方案中，R5a代表-NHS(O)2Re。在第九个实施方案中，R5a代表-S-Ra。在第十个实施方案中，R5a代表-S(O)-Ra。在第十一个实施方案中，R5a代表-S(O)2Ra。在该实施方案的一个特定方面，R5a代表-S(O)2-CH3。在第十二个实施方案中，R5a代表-S(O)(N-Rd)Ra。在第十三个实施方案中，R5a代表-S(O)2(N-Rd)。在第十四个实施方案中，R5a代表-ORa。在该实施方案的一个方面，Ra是任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的第二方面，Ra是任选地被取代的芳基。在该实施方案的第三方面，Ra是杂芳基。在第十五个实施方案中，R5a代表-O-(CO)-Rd。在该实施方案的一个特定方面，R5a代表-O-(CO)-CH3。在第十六个实施方案中，-C(O)-ORd。在第十七个实施方案中，R5a代表任选地取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R5a代表取代的C1-6烷基。在该实施方案的第二方面，R5a代表未取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个特定方面，R5a代表甲基。在第十八个实施方案中，R5a代表任选地被取代的C2-6炔基。在第十九个实施方案中，R5a代表任选地被取代的杂芳基。
在第二十个实施方案中，R5a代表任选地被取代的芳基。在第二十一个实施方案中，R5a代表任选地被取代的C2-6烯基。
在第二十二个实施方案中，R5a代表氰基。
在一个选择的实施方案中，R5a代表氢、羟基或–ORa。
在一个具体的实施方案中，R5a代表氢。
通常，R5b代表氢、羟基、卤素、三氟甲基、-NRbRc、-S(O)2Ra、-ORa或-O-(CO)-Rd；或C1-6烷基，该基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
合适地，R5b代表氢、羟基、卤素、氰基或三氟甲基；或C1-6烷基，该基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
在R5b上的任选取代基的合适例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：卤素、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烷基羰基、C2-6烷氧基羰基、(羟基)C1-6烷基、(C3-7)环烷基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氧代和羧基。
在R5b上的具体取代基的典型例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：氟、氯、氟甲基、氟异丙基、氰基、氰基乙基、硝基甲基、甲基、乙基、异丙基、异丙基甲基、三氟甲基、三氟乙基、乙烯基、羟基、羟基甲基、羟基异丙基、甲氧基、异丙氧基、三氟-乙氧基、羧基环丁氧基、甲硫基、甲基磺酰基、甲基磺酰基甲基、甲基磺酰基乙基、氧代、氨基、氨基甲基、氨基异丙基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基乙基氨基、N-(羟乙基)-N-(甲基)氨基、乙酰基氨基甲基、甲基磺酰基氨基、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基、双(甲基磺酰基)氨基、N-(羧基乙基)-N-(甲基)氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基甲基氨基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基异丙基、羧基、羧甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基-羰基甲基、乙氧基羰基乙基、吗啉基乙氧基羰基、乙氧基羰基-亚甲基、甲基磺酰基氨基羰基、乙酰基氨基磺酰基、甲氧基氨基-羰基、四唑基、四唑基甲基、羟基
Figure BDA0001499593400000321
二唑基、氨基羰基、氨基-磺酰基、甲基磺酰亚氨基和(甲基)(N-甲基)磺酰亚氨基。
在第一个实施方案中，R5b代表氢。在第二个实施方案中，R5b代表羟基。在第三个实施方案中，R5b代表卤素。在该实施方案的一个方面，R5b代表氟。在第四个实施方案中，R5b代表三氟甲基。在第五个实施方案中，R5b代表-NRbRc。在该实施方案的一个方面，R5b代表-NH2。在第六个实施方案中，R5b代表-NRcC(O)Rd。在第七个实施方案中，R5b代表-C(O)-NRcRd。在第八个实施方案中，R5b代表-NHS(O)2Re。在第九个实施方案中，R5a代表-S-Ra。在第十个实施方案中，R5b代表-S(O)-Ra。在第十一个实施方案中，R5b代表-S(O)2Ra。在该实施方案的一个特定方面，R5b代表-S(O)2-CH3。在第十二个实施方案中，R5b代表-S(O)(N-Rd)Ra。在第十三个实施方案中，R5b代表-S(O)2(N-Rd)。在第十四个实施方案中，R5b代表-ORa。在该实施方案的一个方面，Ra是任选地取代的C1-6烷基。在该实施方案的第二方面，Ra是任选地取代的芳基。在该实施方案的第三方面，Ra是杂芳基。在第十五个实施方案中，R5b代表-O-(CO)-Rd。在该实施方案的一个特定方面，R5a代表-O-(CO)-CH3。在第十六个实施方案中，-C(O)-ORd。在第十七个实施方案中，R5b代表任选地取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R5b代表取代的C1-6烷基。在该实施方案的第二方面，R5b代表未取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个特定方面，R5b代表甲基。在第十八个实施方案中，R5b代表任选地被取代的C2-6炔基。在第十九个实施方案中，R5b代表任选地被取代的杂芳基。在第二十个实施方案中，R5b代表任选地被取代的芳基。在第二十一个实施方案中，R5b代表任选地被取代的C2-6烯基。在第二十二个实施方案中，R5b代表氰基。
在一个具体实施方案中，R5b代表氢。
在一个替代实施方案中，R5a和R5b与它们所连接的碳一起代表羰基、硫代羰基或-C＝N-OH。
在该替代实施方案的一个方面，R5a和R5b与它们所连接的碳一起代表羰基。
在该替代实施方案的第二方面，R5a和R5b与它们所连接的碳一起代表硫代羰基。
在该替代实施方案的另一个方面，R5a和R5b与它们所连接的碳一起代表-C＝N-OH。
在Ra、Rb、Rc、Rd或Re上或在杂环部分-NRbRc上的合适取代基的典型例子包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、氰基、三氟甲基、氧代、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷基羰基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、苯基氨基、吡啶基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基和二(C1-6)烷基氨基羰基。
在Ra、Rb、Rc、Rd或Re上或在杂环部分-NRbRc上的具体取代基的典型例子包括氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、羟基、羟基甲基、羟乙基、氨基甲基、氰基、三氟甲基、氧代、乙酰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、苯基氨基、吡啶基氨基、乙酰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、乙酰基氨基甲基、甲基磺酰基氨基、氨基羰基、甲基氨基羰基和二甲基氨基羰基。
适当地，Ra代表C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Ra的选定值包括甲基、乙基、苄基和异吲哚基丙基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在Ra上的合适取代基的选定例子包括C1-6烷氧基和氧代。在Ra上的合适取代基的其它例子包括氨基羰基。
在Ra上的具体取代基的选定例子包括甲氧基和氧代。
在Ra上的合适取代基的其它选择的例子包括氨基羰基。在一个实施方案中，Ra代表任选地取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，Ra理想地代表未被取代的C1-6烷基，特别是甲基。在该实施方案的另一个方面，Ra理想地代表取代的C1-6烷基，尤其是甲基。在另一个实施方案中，Ra代表任选地取代的芳基。在该实施方案的一个方面，Ra代表未被取代的芳基，特别是苯基。在该实施方案的另一个方面，Ra代表单取代的芳基，特别是甲基苯基。在另一个实施方案中，Ra代表任选地取代的芳基(C1-6)烷基，理想地代表未被取代的芳基(C1-6)烷基，特别是苄基。在另一个实施方案中，Ra代表任选地取代的杂芳基。在另一个实施方案中，Ra代表任选地取代的杂芳基(C1-6)烷基，例如二氧代异吲哚基丙基。在另一个实施方案中，Ra代表C3-7环烷基。在另一个另外的实施方案中，Ra代表C3-7杂环烷基。
Ra的具体值包括甲基、甲氧基乙基、苄基和二氧代异吲哚基-丙基。
在一个特定方面，Rb代表氢或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rb的选定值包括氢；或C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rb的典型值包括氢和C1-6烷基。
示例性地，Rb代表氢或三氟甲基；或甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、苯基、苄基、苯基乙基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、氮杂环丁基甲基、四氢呋喃基甲基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、吡咯烷基丙基、噻唑烷基甲基、咪唑烷基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、四氢喹啉基甲基、哌嗪基丙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、吡啶基、吲哚基甲基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、苯并咪唑基甲基、***基甲基、吡啶基甲基或吡啶基乙基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rb的代表性值包括氢；或甲基、乙基、正丙基、苄基、吡咯烷基或吗啉基丙基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在Rb上的合适取代基的选定例子包括C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基、氰基、C2-6烷氧基羰基、二-(C1-6)烷基氨基和C2-6烷氧基羰基氨基。
在Rb上的具体取代基的选定例子包括甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、羟基、氰基、叔丁氧基羰基、二甲基氨基和叔丁氧基羰基氨基。
Rb的具体值包括氢、甲基、甲氧基乙基、甲硫基乙基、甲基亚磺酰基乙基、甲基磺酰基乙基、羟乙基、氰基乙基、二甲基氨基-乙基、叔丁氧基羰基氨基乙基、二羟基丙基、苄基、吡咯烷基、叔丁氧基羰基吡咯烷基和吗啉基丙基。
在一个实施方案中，Rb代表氢。在另一个实施方案中，Rb代表C1-6烷基，特别是甲基。
适当地，Rc代表氢或C1-6烷基。在一个实施方案中，Rc是氢。在另一个实施方案中，Rc代表C1-6烷基，特别是甲基或乙基，特别是甲基。在另一个实施方案中，Rc代表C3-7环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
Rc的选定值包括氢；或C1-6烷基、C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在一个特定方面，Rc代表氢、C1-6烷基或C3-7环烷基。
Rc的代表性值包括氢；或甲基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基和哌啶基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在Rc上的合适取代基的选定例子包括C2-6烷基羰基和C2-6烷氧基羰基。
在Rc上的具体取代基的选定例子包括乙酰基和叔丁氧基羰基。
Rc的具体值包括氢、甲基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、乙酰基哌啶基和叔丁氧基羰基哌啶基。
可替换地，部分-NRbRc可以适当地代表氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、
Figure BDA0001499593400000361
唑烷-3-基、异
Figure BDA0001499593400000362
唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高吗啉-4-基或高哌嗪-1-基、(亚氨基)(氧代)噻嗪烷-4-基、(氧代)噻嗪烷-4-基或(二氧代)噻嗪烷-4-基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在杂环部分-NRbRc上的合适取代基的选定例子包括C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、氰基、氧代、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基、C2-6烷基羰基-氨基、C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基-磺酰基氨基和氨基羰基。
在杂环部分-NRbRc上的具体取代基的选定例子包括甲基、甲基磺酰基、羟基、羟基甲基、氨基甲基、氰基、氧代、乙酰基、羧基、乙氧基羰基、氨基、乙酰基氨基、乙酰基氨基甲基、叔丁氧基-羰基氨基、甲基磺酰基氨基和氨基羰基。
杂环部分-NRbRc的具体值包括氮杂环丁烷-1-基、羟基氮杂环丁烷-1-基、羟基甲基氮杂环丁烷-1-基、(羟基)(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基、氨基甲基-氮杂环丁烷-1-基、氰基氮杂环丁烷-1-基、羧基氮杂环丁烷-1-基、氨基氮杂环丁烷-1-基、氨基羰基氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、氨基甲基吡咯烷-1-基、氧代吡咯烷-1-基、乙酰基氨基甲基吡咯烷-1-基、叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基、氧代-
Figure BDA0001499593400000363
唑烷-3-基、羟基异
Figure BDA0001499593400000364
唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、氧代噻唑烷-3-基、二氧代-异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、羟基哌啶-1-基、羟基甲基哌啶-1-基、氨基哌啶-1-基、乙酰基氨基哌啶-1-基、叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基、甲基磺酰基氨基哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、甲基哌嗪-1-基、甲基磺酰基哌嗪-1-基、氧代哌嗪-1-基、乙酰基哌嗪-1-基、乙氧基羰基哌嗪-1-基、氧代高哌嗪-1-基、(亚氨基)(氧代)噻嗪烷-4-基、(氧代)噻嗪烷-4-基或(二氧代)噻嗪烷-4-基。
适当地，Rd代表氢；或C1-6烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rd的合适值的选定例子包括氢、甲基、乙基、异丙基、2-甲基丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、苯基、噻唑烷基、噻吩基、咪唑基和噻唑基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在Rd上的合适取代基的选定例子包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、C2-6烷基羰基氧基和二(C1-6)烷基氨基。
在Rd上的具体取代基的选定例子包括氟、甲基、甲氧基、氧代、乙酰氧基和二甲基氨基。
在一个实施方案中，Rd代表氢。在另一个实施方案中，Rd代表任选地取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，Rd理想地代表未被取代的C1-6烷基，例如甲基、乙基、异丙基、2-甲基丙基或叔丁基，特别是甲基。在该实施方案的另一个方面，Rd理想地代表取代的C1-6烷基，例如取代的甲基或取代的乙基，包括乙酰氧基甲基、二甲基氨基甲基和三氟乙基。
在另一个实施方案中，Rd代表任选地取代的芳基。在该实施方案的一个方面，Rd代表未被取代的芳基，特别是苯基。在该实施方案的另一个方面，Rd代表单取代的芳基，特别是甲基苯基。在该实施方案的另一个方面，Rd代表二取代的芳基，例如二甲氧基苯基。
在另一个实施方案中，Rd代表任选地取代的杂芳基，例如噻吩基、氯噻吩基、甲基噻吩基、甲基咪唑基或噻唑基。在另一个实施方案中，Rd代表任选地取代的C3-7环烷基，例如环丙基或环丁基。
在另一个实施方案中，Rd代表任选地取代的C3-7杂环烷基，例如噻唑烷基或氧代-噻唑烷基。
Rd的具体值的选定例子包括氢、甲基、乙酰氧基-甲基、二甲基氨基甲基、乙基、三氟乙基、异丙基、2-甲基丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、苯基、二甲氧基苯基、噻唑烷基、氧代噻唑烷基、噻吩基、氯噻吩基、甲基噻吩基、甲基咪唑基和噻唑基。
Rd的选定值的具体例子包括氢和甲基。
R5a的选定值包括氢、羟基、氟、三氟甲基、-N(CH3)2、-NH(CO)CH3、-SO2-CH3、-O-(CO)-CH3、甲基、甲氧基和(氨基羰基)甲氧基。
R5b的选定值包括氢、羟基、氟、三氟甲基、-N(CH3)2、-NH(CO)CH3、-SO2-CH3、-O-(CO)-CH3、甲基和甲氧基。
R5a的示例性值包括氢、羟基和(氨基羰基)甲氧基。
R5b的具体值包括氢。
在一个特定实施方案中，R5a如上面所定义且R5b代表氢。在该实施方案的一个特定方面，R5a是羟基。
在另一个特定实施方案中，R5a如上面所定义且R5b代表C1-4烷基，优选甲基。在该实施方案的一个特定方面，R5a是羟基。
在另一个特定实施方案中，R5a和R5b独立地代表氢。
在再另外的一个特定实施方案中，R5a代表(氨基羰基)甲氧基，且R5b代表氢。
适当地，Re代表C1-6烷基或芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在Re上的合适取代基的选定例子包括C1-6烷基，特别是甲基。
在一个实施方案中，Re代表任选地取代的C1-6烷基，理想地代表未被取代的C1-6烷基，例如甲基或丙基，特别是甲基。在另一个实施方案中，Re代表任选地取代的芳基。在该实施方案的一个方面，Re代表未被取代的芳基，特别是苯基。在该实施方案的另一个方面，Re代表单取代的芳基，特别是甲基苯基。在另一个实施方案中，Re代表任选地取代的杂芳基。
Re的选定值包括甲基、丙基和甲基苯基。
根据本发明的式(I)的化合物的一个子类由式(IIA)的化合物和其N-氧化物、和其药学上可接受的盐和溶剂化物、和其葡糖苷酸衍生物、和其共晶代表:
Figure BDA0001499593400000381
其中
R1、R5a、R5b、X和Y如上面所定义。
式(IIA)的化合物的一个特定亚组由式(IIA-A)的化合物和其N-氧化物、和其药学上可接受的盐和溶剂化物、和其葡糖苷酸衍生物、和其共晶代表：
Figure BDA0001499593400000391
其中
R6和R7独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、芳基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、C3-6环烷基羰基、C3-6杂环烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基或二(C1-6)烷基氨基磺酰基；和
X、R1、R5a和R5b如上面所定义。
典型地，R6和R7独立地代表氢、氟、氯、5溴、氰基、硝基、甲基、异丙基、三氟甲基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氨基、甲基氨基、叔丁基氨基、二甲基氨基、苯基氨基、乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、环丙基羰基、氮杂环丁基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、吗啉基羰基、羧基、甲氧基羰基、氨基-10羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。
R6的典型值包括氢、卤素、C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
在第一实施方案中，R6代表氢。在第二实施方案中，R6代表卤素。在该实施方案的第一方面，R6代表氟。在该实施方案的第二方面，R6代表氯。在第三实施方案中，R6代表C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R6代表甲基。在第四实施方案中，R6代表三氟甲基。在第五实施方案中，R6代表C1-6烷氧基。在该实施方案的一个方面，R6代表甲氧基。在第六实施方案中，R6代表二氟甲氧基。在第七实施方案中，R6代表三氟甲氧基。
R6的选定值包括氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
示例性地，R6代表二氟甲氧基。
R7的典型值包括氢、卤素、氰基、C1-6烷基、三氟甲基、二氟甲氧基和氨基。
在第一实施方案中，R7代表氢。在第二实施方案中，R7代表卤素。在该实施方案的第一方面，R7代表氟。在该实施方案的第二方面，R7代表氯。在第三实施方案中，R7代表氰基。在第四实施方案中，R7代表C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R7代表甲基。在第五实施方案中，R7代表三氟甲基。在第六实施方案中，R7代表二氟甲氧基。在第七实施方案中，R7代表氨基。
R7的选定值包括氢、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和氨基。
示例性地，R7代表氢。
在一个具体的实施方案中，R7连接在相对于整体R6而言的苯环的对位。
在另一个实施方案中，R6和R7连接在苯环的2和6位。
在再另外的实施方案中，R6和R7连接在苯环的2和5位。
式(IIA-A)的化合物的一个特定亚组由式(IIA-AB)的化合物和其N-氧化物、和其药学上可接受的盐和溶剂化物、和其葡糖苷酸衍生物、和其共晶代表：
Figure BDA0001499593400000401
其中，V代表C-R11或N；
R8代表氢、卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、氰基(C1-6)烷基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟乙基、C2-6烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、氨基-(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、双[(C1-6)烷基-磺酰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)环烷基-氨基、羧基(C3-7)环烷基(C1-6)烷基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、(C2-6)烷基-羰基氧基(C1-6)烷基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、吗啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基-亚甲基、氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰亚氨基或[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]磺酰亚氨基；(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基、(C4-7)环烯基、(C4-9)二环烷基、(C4-9)二环亚烷基、(C3-7)杂环烷基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基、(C3-7)杂环烯基、(C4-9)杂二环烷基或(C4-9)螺杂环烷基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R9和R10独立地代表氢、卤素、氰基、三氟甲基、羟基；-NRbRc或-ORa；或C1-6烷基或C1-6烷基磺酰基；
R11代表氢、卤素或C1-6烷基；且
X、Ra、Rb、Rc、R5a、R5b、R6和R7如上面所定义。
在一个实施方案中，V代表C-R11。在另一个实施方案中，V代表N。
典型地，R8代表氢、卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、C1-6烷基、三氟甲基、C2-6烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]-氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)环烷基氨基、羧基(C3-7)环烷基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、(C2-6)烷基羰基-氧基(C1-6)烷基、羧基、吗啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基亚甲基、二(C1-6)烷基氨基羰基或(C1-6)烷基磺酰亚氨基；或R9代表(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基、(C4-7)环烯基、(C4-9)二环烷基、(C3-7)杂环烷基、(C4-9)杂二环烷基(C4-9)螺杂环烷基、(C4-9)二环亚烷基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
典型地，R8代表(C1-6)烷基、卤代(C1-6)烷基、(羟基)C1-6烷基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、芳基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基磺酰亚氨基、羧基、氧代或C2-6烷氧基羰基；或R8代表(C3-7)环烷基、(C3-7)杂环烷基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在第一实施方案中，R8代表(羟基)C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R8代表(羟基)异丙基。
在第二实施方案中，R8代表羟基。
在第三实施方案中，R8代表C1-6烷氧基。在该实施方案的一个方面，R8代表甲氧基。
在第四实施方案中，R8代表(C3-7)杂环烷基。在该实施方案的一个方面，R8代表吗啉基。
在第五实施方案中，R8代表氨基(C1-6)烷基。在该实施方案的一个方面，R8代表(氨基)异丙基。
适当地，R8代表羟基、C1-6烷氧基、(C3-7)杂环烷基、(羟基)C1-6烷基和(氨基)C1-6烷基。
示例性地，R8代表羟基、C1-6烷氧基或(C3-7)杂环烷基。示例性地，R8另外代表(羟基)C1-6烷基。
R8的选定的值包括氢、异丙基、异丙基甲基、羟基、羟基甲基、羟基异丙基、氨基异丙基、氯甲基、甲氧基、羧基-环丁氧基、甲硫基、甲基磺酰基、甲基磺酰基甲基、甲基氨基、N-[羧基乙基]-N-甲基-氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基甲基氨基、甲基磺酰亚氨基、乙氧基羰基-乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基-甲基、环己烯基、二环[3.1.0]己烷基、二环[3.1.0]己烯基二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.2]-辛烷基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、硫杂二氮杂环庚烷基、3-氮杂双环[3.1.0]-己烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂双环-[4.1.0]庚烷基、2-氧杂二环[2.2.2]辛烷基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂双环-[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷基、3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、5-氮杂螺[2.3]己烷基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基、2-氮杂螺-[3.3]庚烷基、3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]-壬基、桥亚胺呋罗(epiminofuro)并[3.2-b]呋喃基、(亚氨基)(氧代)噻嗪基、(氧代)噻嗪基、(二氧代)噻嗪基或***基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
可以存在于R8上的任选取代基的例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、氰基-(C1-6)烷基、硝基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟乙基、C2-6烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟-乙氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、(C2-6)烷基羰基氨基-(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、C1-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、吗啉基-(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基亚甲基、如本申请中定义的羧酸电子等排体或前药部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基-羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、二(C1-6)烷基氨基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰亚氨基和[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]-磺酰亚氨基。
在R8上的任选取代基的选定例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：卤素、氰基、三氟甲基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰亚氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氧代和羧基。
在R8上的具体取代基的合适例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：氟、氟甲基、氯、溴、氰基、氰基甲基、氰基乙基、硝基、硝基甲基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、三氟甲基、三氟乙基、乙烯基、羟基、羟基甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲硫基、甲基磺酰基、甲基磺酰基甲基、甲基磺酰基乙基、氧代、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、乙酰基-氨基甲基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、羧基、羧甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、吗啉基-乙氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、乙氧基羰基亚甲基、乙酰基氨基磺酰基、甲氧基氨基羰基、四唑基、四唑基甲基、羟基
Figure BDA0001499593400000441
二唑基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基-氨基羰基、甲基磺酰基氨基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、甲基磺酰亚氨基和(甲基)(N-甲基)磺酰亚氨基。
在R8上的具体取代基的选定例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：羟基、甲基、三氟甲基、叔丁氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、甲基磺酰基、甲基磺酰基甲基、甲基磺酰基乙基、甲基亚磺酰基亚氨基、氧代和羧基。
典型地，R8代表氢、氟、氟异丙基、氰基、甲基、氯甲基、异丙基、三氟甲基、乙烯基、羟基、羟基甲基、羟基异丙基、甲氧基、异丙氧基、三氟-乙氧基、羧基环丁氧基、甲硫基、甲基磺酰基、甲基磺酰基甲基、甲基磺酰基乙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基乙基氨基、N-(羟乙基)-N-(甲基)氨基、N-[羧基-乙基]-N-甲基氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基甲基氨基、甲基磺酰基氨基、乙酰氧基异丙基、羧基、乙氧基羰基乙基、环丙基、氟甲基-环丙基、乙酰基氨基甲基环丙基、羟基环丁基、羧基环戊基、羧基环己基、(羧基)(甲基)环己基、(羧基)(羟基)环己基、羧甲基环己基、乙氧基羰基环己基、(甲氧基羰基)(甲基)-环己基、(乙氧基羰基)(甲基)环己基、羧基环己基甲基、羧基-环己烯基、乙氧基羰基环己烯基、羧基二环[3.1.0]己烷基、乙氧基羰基二环[3.1.0]己烷基、羧基二环[4.1.0]庚烷基、羧基二环-[2.2.2]辛烷基、氟代氧杂环丁基、羟基氧杂环丁基、羟基氮杂环丁基、(羟基)(甲基)-氮杂环丁基、羧基氮杂环丁基、(叔丁氧基羰基)(羟基)氮杂环丁基、四唑基-氮杂环丁基、羟基四氢呋喃基、吡咯烷基、羟基吡咯烷基、羧基-吡咯烷基、(羧基)(甲基)吡咯烷基、羧甲基吡咯烷基、乙氧基羰基-吡咯烷基、氟四氢吡喃基、四氢吡喃基、羟基四氢吡喃基、哌啶基、二氟-哌啶基、(氰基)(甲基)哌啶基、(羟基)(硝基甲基)哌啶基、(羟基)-(甲基)哌啶基、(羟基)(三氟甲基)哌啶基、(羟基甲基)(甲基)-哌啶基、甲基磺酰基哌啶基、氧代哌啶基、(甲酰基)(甲基)哌啶基、乙酰基哌啶基、羧基哌啶基、(羧基)(氟)哌啶基、(羧基)(甲基)-哌啶基、(羧基)(乙基)哌啶基、(羧基)(三氟甲基)哌啶基、(羧基)-(羟基)哌啶基、(羧基)(羟基甲基)哌啶基、(羧基)(甲氧基)-哌啶基、(氨基)(羧基)哌啶基、羧甲基哌啶基、甲氧基羰基-哌啶基、(甲氧基羰基)(甲基)哌啶基、(乙基)(甲氧基羰基)哌啶基、(异丙基)(甲氧基羰基)哌啶基、(甲氧基)(甲氧基羰基)哌啶基、(羧基)(甲氧基羰基)哌啶基、乙氧基羰基哌啶基、(乙氧基羰基)-(氟)哌啶基、(乙氧基羰基)(甲基)哌啶基、(乙氧基羰基)(三氟-甲基)哌啶基、(乙氧基羰基)(羟基甲基)哌啶基、(正丁氧基羰基)-(甲基)哌啶基、(甲基)(吗啉基乙氧基羰基)哌啶基、乙氧基羰基-甲基哌啶基、甲基磺酰基氨基羰基哌啶基、乙酰基氨基磺酰基-哌啶基、甲氧基氨基羰基哌啶基、四唑基哌啶基、羟基
Figure BDA0001499593400000451
二唑基-哌啶基、氨基磺酰基哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、氰基乙基哌嗪基、三氟乙基-哌嗪基、甲基磺酰基哌嗪基、甲基磺酰基乙基哌嗪基、氧代哌嗪基、乙酰基哌嗪基、羧基哌嗪基、叔丁氧基羰基哌嗪基、羧甲基哌嗪基、羧基乙基哌嗪基、乙氧基羰基甲基哌嗪基、乙氧基羰基乙基哌嗪基、(叔丁氧基羰基)哌嗪基、四唑基甲基哌嗪基、三氧代六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基、吗啉基、二甲基吗啉基、羟基甲基-吗啉基、羧基吗啉基、(羧基)(甲基)吗啉基、羧甲基-吗啉基、硫代吗啉基、氧代硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基、羧基-氮杂环庚烷基、羧基氧氮杂环庚烷基、氧代二氮杂环庚烷基、(甲基)(氧代)二氮杂环庚烷基、二氧代-硫杂二氮杂环庚烷基、羧基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、(羧基)(甲基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己烷基、甲氧基羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、乙氧基羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、羧基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、羧基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、羧基-3-氮杂双环-[4.1.0]庚烷基、甲氧基羰基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、乙氧基羰基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、(羟基)(甲基)(氧代)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷基、羧基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、甲氧基羰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、乙氧基羰基亚甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氧代-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷基、羧基-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、羧基-5-氮杂螺[2.3]己烷基、(羧基)(甲基)-5-氮杂螺-[2.3]己烷基、羧基-5-氮杂螺[2.4]庚烷基、羧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基、(二氧代)(甲基)-2,4,8-三氮杂螺[4.5]癸烷基、3,6-桥亚胺呋罗[3.2-b]呋喃基-嘧啶基、甲基磺酰亚氨基、(甲基)环丁基二醇、(亚氨基)(氧代)噻嗪烷基、(氧代)噻嗪烷基、(二氧代)噻嗪烷基或(甲基)***基。
合适地，R8代表氢、甲氧基、吗啉基、羟基异丙基和氨基异丙基。
说明性地，R8代表羟基、甲氧基或吗啉基。说明性地，R8另外代表羟基异丙基。
在一个实施方案中，R9代表氢。在第二实施方案中，R9代表卤素。在第三实施方案中，R9代表氰基。在第四实施方案中，R9代表三氟甲基。在第五实施方案中，R9代表羟基。在第六实施方案中，R9代表-NRbRc。在该实施方案的一个方面，R9代表-NH2。在第七实施方案中，R9代表-ORa。在该实施方案的一个方面，R9代表甲氧基。在第八实施方案中，R9代表C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R9代表甲基。在第九实施方案中，R9代表C1-6烷基磺酰基。在该实施方案的一个方面，R9代表甲基磺酰基。
在一个实施方案中，R10代表氢。在第二个实施方案中，R10代表卤素。在第三个实施方案中，R10代表氰基。在第四个实施方案中，R10代表三氟甲基。在第五个实施方案中，R10代表羟基。在第六个实施方案中，R10代表-NRbRc。在该实施方案的一个方面，R10代表-NH2。在第七个实施方案中，R10代表-ORa。在该实施方案的一个方面，R10代表甲氧基。在第八个实施方案中，R10代表C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R10代表甲基。在第九个实施方案中，R10代表C1-6烷基磺酰基。在该实施方案的一个方面，R10代表甲基磺酰基。
在一个特定的实施方案中，R9和R10独立地表示氢。
一般地，R11表示氢或C1-6烷基。
R11的特定值包括氢和甲基。
在一个特定的实施方案中，R11是氢。
根据本发明的式(I)的化合物的另一个子类由式(IIB)的化合物和其N-氧化物、和其药学上可接受的盐和溶剂化物、和其葡糖苷酸衍生物、和其共晶代表：
Figure BDA0001499593400000471
其中，R1、R5a、R5b、X和Y如上面所定义。
上面式(IIB)的化合物的一个特定亚组由式(IIB-A)的化合物和其N-氧化物、和其药学上可接受的盐和溶剂化物、和其葡糖苷酸衍生物、和其共晶代表：
Figure BDA0001499593400000472
其中，X、R1、R5a、R5b、R6和R7如上面所定义。
上面式(IIB-A)的化合物的一个特定亚组由式(IIB-AB)的化合物和其N-氧化物、和其药学上可接受的盐和溶剂化物、和其葡糖苷酸衍生物、和其共晶代表：
Figure BDA0001499593400000473
其中，X、R5a、R5b、R6、R7、R8、R9和R10如上面所定义。
根据本发明的具体的新颖的化合物包括在附随实施例中描述了其制备的每种化合物、和其药学上可接受的盐和溶剂化物、和其共晶。
因此，在一个特定的方面，本发明涉及选自以下的式(I)的化合物：
1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3,4-二氢-1H-吡喃并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪；
1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-8-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-3,4-二氢-1H-吡喃并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪；
5-{1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,4-二氢-1H-吡喃并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}吡啶-2(1H)-酮；
(1S)-8-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,4-二氢-1H-吡喃并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪；
(1R)-8-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,4-二氢-1H-吡喃并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪；
(1S)-8-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,4-二氢-1H-吡喃并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪；
(1R)-8-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,4-二氢-1H-吡喃并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪；
(6R,8R)-8-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-2-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-吡啶基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[1,2]咪唑并[3,4-b]吡嗪-6-醇；
(6S,8S)-8-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-2-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-吡啶基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[1,2]咪唑并[3,4-b]吡嗪-6-醇；
2-[[(6R,8R)-8-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-2-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-吡啶基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[1,2]咪唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]氧基]乙酰胺；和
2-[[(6S,8S)-8-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-2-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-吡啶基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[1,2]咪唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]氧基]乙酰胺。
根据本发明的化合物在多种人疾病的治疗和/或预防中是有益的。这些包括自身免疫和炎症性障碍；神经学和神经变性障碍；疼痛和伤害感受性障碍；心血管障碍；代谢障碍；眼障碍；和肿瘤学障碍。
炎症性和自身免疫性障碍包括全身性自身免疫障碍、自身免疫性内分泌障碍和器官特异性的自身免疫障碍。***性自身免疫障碍包括***性红斑狼疮(SLE)、银屑病、银屑病性关节病、血管炎、多肌炎、硬皮病、多发性硬化、***性硬化症、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、非特异性的炎症性关节炎、青少年炎症性关节炎、青少年特发性关节炎(包括其少关节的和多关节的形式)、慢性疾病的贫血(ACD)、斯蒂尔病(青少年期和/或成年期发作)、
Figure BDA0001499593400000491
氏病和舍格伦综合征。自身免疫性内分泌障碍包括甲状腺炎。器官特异性的自身免疫障碍包括阿狄森氏病、溶血性或恶性贫血、急性肾损伤(AKI；包括顺铂诱导的AKI)、糖尿病肾病(DN)、梗阻性尿路病(包括顺铂诱导的梗阻性尿路病)、肾小球肾炎(包括古德帕斯丘综合征、免疫复合物介导的肾小球肾炎和抗中性白细胞细胞质抗体(ANCA)-相关的肾小球肾炎)、狼疮肾炎(LN)、轻微改变型肾病、格雷夫斯病、特发性血小板减少性紫癜、炎性肠病(包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、不确定性结肠炎和隐窝炎)、天疱疮、特应性皮炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肺炎、自身免疫性心炎、重症肌无力、自发性不育、骨质疏松症、骨质减少、侵蚀性骨病、软骨炎、软骨变性和/或破坏、纤维化障碍(包括多种形式的肝和肺纤维化)、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸窘迫综合征、脓毒症、发热、肌营养不良(包括杜兴肌营养不良)和器官移植排斥(包括肾同种异体移植物排斥)。
神经学和神经变性障碍包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿病、缺血、中风、肌萎缩性侧索硬化、脊髓损伤、头损伤、癫痫发作(seizures)和癫痫。
心血管障碍包括血栓形成、心脏肥大、高血压、不规则的心脏收缩(例如心力衰竭过程中)和性障碍(包括***功能障碍和女性性功能障碍)。TNFα功能调节剂还可以用于治疗和/或预防心肌梗塞(参见J.J.Wu等人,JAMA,2013,309,2043-2044)。
代谢障碍包括糖尿病(包括胰岛素依赖型糖尿病和青少年糖尿病)、血脂异常和代谢综合征。
眼障碍包括视网膜病变(包括糖尿病视网膜病变、增殖性视网膜病变、非增殖性视网膜病变和早产儿视网膜病变)、黄斑水肿(包括糖尿病黄斑水肿)、年龄相关的黄斑变性(ARMD)、血管化(包括角膜血管化和新生血管形成)、视网膜静脉闭塞和多种形式的葡萄膜炎和角膜炎。
肿瘤学障碍(其可以是急性的或慢性的)包括增殖障碍，特别是癌症和癌症相关的并发症(包括骨骼并发症、恶病质和贫血)。癌症的特定类型包括血液学恶性肿瘤(包括白血病和淋巴瘤)和非血液学恶性肿瘤(包括实体瘤癌症、肉瘤、脑膜瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、黑素瘤、胃癌和肾细胞癌)。慢性白血病可以是骨髓的或淋巴的。白血病的种类包括成淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性/淋巴样白血病(CLL)、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征、慢性嗜中性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、成免疫细胞的大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核母细胞性白血病、急性巨核细胞白血病、前髓细胞白血病和红白血病。淋巴瘤的种类包括恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、MALT1淋巴瘤和边缘带淋巴瘤。非血液学恶性肿瘤的种类包括***、肺、***、直肠、结肠、***、膀胱、肾、胰腺、肝、卵巢、子宫、子宫颈、脑、皮肤、骨、胃和肌肉的癌症。TNFα功能调节剂还可以用于增加TNF的有效抗癌作用的安全性(参见F.V.Hauwermeiren等人,J.Clin.Invest.,2013,123,2590-2603)。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含如上所述的根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及一种或多种药学上可接受的载体。
根据本发明的药物组合物可以采取适合于口服、含服、胃肠外、鼻、局部、眼或直肠施用的形式，或适合于通过吸入或吹入法施用的形式。
对于口服施用，药物组合物可以采取例如通过常规方式用以下物质制备的片剂、锭剂或胶囊剂的形式：药学上可接受的赋形剂诸如粘合剂(例如预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或乙醇酸钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。所述片剂可以通过本领域众所周知的方法进行包被。用于口服施用的液体制品可以采取例如溶液、糖浆剂或悬浮液的形式，或它们可以呈现为在使用前用水或其它合适的媒介物构造的干燥产物。这样的液体制品可以通过常规方式用以下物质制备：药学上可接受的添加剂诸如助悬剂、乳化剂、非水性媒介物或防腐剂。适当的话，所述制品还可以含有缓冲盐、矫味剂、着色剂或甜味剂。
可以适当地配制用于口服施用的制品以提供活性化合物的受控释放。
对于含服施用，所述组合物可以采取按常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
可以将式(I)的化合物配制成用于通过注射胃肠外施用，例如通过快速推注或输注。用于注射的制剂可以以单元剂型呈现，例如在玻璃安瓿或多次剂量容器(例如玻璃管形瓶)中。用于注射的组合物可以采取诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳剂等形式，或者可以含有配制剂诸如助悬剂、稳定剂、防腐剂和/或分散剂。可替换地，所述活性成分可以呈用于在使用前用合适的媒介物(例如无菌的无热原的水)构造的粉末形式。
除了上述的制剂以外，还可以将式(I)的化合物配制为贮库制剂。这样的长效制剂可以通过植入或通过肌肉内注射来施用。
对于鼻施用或通过吸入施用，利用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体或气体混合物，可以以加压包或喷雾器所用的气溶胶喷雾递送形式方便地递送根据本发明的化合物。
如果需要的话，所述组合物可以呈现在包装或分配器装置中，其可以含有一个或多个包含活性成分的单元剂型。所述包装或分配器装置可以伴有施用说明书。
对于局部施用，在本发明中使用的化合物可以方便地配制成合适的软膏剂，其含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。特定载体包括、例如，矿物油、液体石油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蜡和水。可替换地，在本发明中使用的化合物可以配制成合适的洗剂，其含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。特定载体包括、例如，矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸腊硬脂醇、苯甲醇、2-辛基十二醇和水。
对于眼施用，在本发明中使用的化合物可以方便地配制为在等渗的、调过pH的无菌盐水中的微粉化悬浮液，用或不用防腐剂诸如杀细菌剂或杀真菌剂，例如硝酸苯汞、苯扎氯铵或乙酸氯己定。可替换地，对于眼施用，可以将化合物配制在软膏剂诸如矿脂中。
对于直肠施用，在本发明中使用的化合物可以方便地配制为栓剂。这些可以如下制备：将活性组分与合适的非刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在室温为固体，但是在直肠温度为液体且所以将在直肠中融化以释放活性组分。这样的材料包括、例如可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
预防或治疗特定病症所需要的在本发明中使用的化合物的量将随选择的化合物和要治疗的患者的病症而变化。但是，一般而言，对于口服或含服施用，日剂量可以在约10ng/kg至1000mg/kg的范围内，典型地从100ng/kg至100mg/kg，例如从约0.01mg/kg至40mg/kg体重；对于胃肠外施用，从约10ng/kg至50mg/kg体重；和对于鼻施用或通过吸入或吹入法施用，从约0.05mg至约1000mg，例如从约0.5mg至约1000mg。
如果需要的话，根据本发明的化合物可以与另一种药学活性剂(例如抗炎分子诸如甲氨蝶呤或***龙)一起共同施用。
本领域技术人员会明白，存在多种可以通向根据本发明的化合物的合成途径。下述方法的目的在于举例说明这些合成途径中的一些，但是不应当以任何方式解释为对如何制备根据本发明的化合物的限制。
上述式(I)的化合物(其中n表示等于1的整数，X表示-NH或氧，E分别表示-NH2或-OH，R4是氢，R1,R2,R3,R5a和R5b如上定义)可以通过以下方法制备，所述方法包括使式(III)中间体与式Y-(CO)-H(其中Y如上所定义)的化合物或其相应的二烷基乙缩醛(例如二甲缩醛)反应。
Figure BDA0001499593400000531
当R5a和R5b是氢并且E是-NH2时，转化可以方便地在酸例如对甲苯磺酸存在下或在盐例如氯化镁的存在下、在合适的溶剂例如甲苯或乙腈中、在升高温度下进行。
或者，当使用Y-(CO)-H的二甲基缩醛时，该反应可以方便地在吡啶鎓-对甲苯磺酸盐存在下、在合适的溶剂例如乙腈中、按照Oxa-Pictet-Spengler反应使用微波进行。
例如，Y-(CO)-H的二甲基乙缩醛可以方便地通过使Y-(CO)-H与原甲酸三甲酯在氯化铵存在下在合适的溶剂如甲醇中反应来制备。
其中E为-OH的式(III)代表的中间体可以通过还原式(IV)代表的中间体(其中Rk代表C1-6烷基，R1,R2,R3,R5a和R5b如上所定义)来制备。
Figure BDA0001499593400000532
该反应方便地通过用合适的还原剂处理例如氢化二异丁基铝、在合适的溶剂例如THF中来实现。
其中E是-NH2的式(III)中间体是通过包括其中E是-OH的式(III)中间体的两步反应的方法获得的。
第一步是通过在合适的溶剂例如THF中、用邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯处理其中E为-OH的式(III)中间体进行的。将由此得到的化合物进一步用肼在合适的溶剂如甲醇中、在升高的温度下反应处理，得到所需的其中E是-NH2的式(III)中间体。
如上定义的式(IV)中间体可以通过包括式(V)中间体(其中R1,R2和R3如上定义)与式(VI)中间体(其中R5a,R5b和Rk如上定义，并且L1代表合适的离去基团，例如卤素原子)反应的方法来制备。
Figure BDA0001499593400000541
该反应方便地在升高温度下、在合适的溶剂例如C1-4链烷醇如乙醇或醚如1,4-二噁烷或二甲氧基乙烷中进行。
其中R1为氢的式(IV)中间体可以通过在合适的溶剂例如乙腈中用N-氯或N-溴琥珀酰亚胺处理而被转化成其中R1为溴或氯的相应中间体。
应用本领域技术人员已知的格氏试验条件，其中n表示等于1的整数、X表示亚甲基和R4表示羟基的上述式(I)化合物可以通过包括使式(VII)的中间体与式Y-Mg-X1(其中X1是卤素例如氯)的化合物反应来制备。
Figure BDA0001499593400000542
其中R4代表羟基的式(I)化合物随后可以根据类似于Barton,D.H.R.等人在J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1(1975),16:1574–1585所述的方法或者本领域技术人员已知的任何其他方法通过脱氧而被转化成其中R4代表氢的式(I)化合物。
式(VII)化合物可以通过包括使式(V)的中间体化合物与式(VIII)中间体化合物(其中L2是离去基团，例如卤素，优选溴)反应的方法制备。
Figure BDA0001499593400000543
反应在升高温度下、在极性溶剂如乙醇中方便地进行。
其中n表示等于0的整数，X表示亚甲基，R4表示氢，R5a表示羟基和R5b表示氢的式(I)化合物可以从式(IX)的中间体通过本领域技术人员已知的方法还原羰基部分来制备：
Figure BDA0001499593400000551
其中R1,R2,R3和Y如上所定义。
式(IX)的中间体可以通过包括式(X)的中间体的分子内环化的方法来制备，
Figure BDA0001499593400000552
其中Q1是吸电子基团，优选酯部分，Rk,R1,R2,R3和Y如上所定义。
该反应在碱存在下、在升高温度下在合适的溶剂中方便地进行。
式(X)的中间体可以通过涉及式(XI)中间体的反应的多步方法来制备，
Figure BDA0001499593400000553
其中Q1表示-COOH，Q2表示保护基，R1,R2,R3和Y如上所定义。
在第一步中，将式(XI)中间体脱保护并将所得醇部分进一步氧化成相应的羧酸部分。
得到的式(XI)中间体(其中Q1如上定义，且-CH2-OQ2代表-COOH)根据本领域技术人员已知的方法被酯化成相应的式(X)中间体。
如上所述，式(XI)的中间体可以按照以下方法制备，所述方法包括使式(XII)的中间体，
Figure BDA0001499593400000561
其中R1,R3,R4和Q2如上所定义；
与式Y-CO-H的中间体在麦氏酸存在下反应，根据与国际专利申请WO 2009/156091或由M.Kerr等人在J.Org.Chem 2013,78,10534中描述的方法类似的方法。
该反应适宜在合适的溶剂例如乙腈中、在路易斯酸例如三氟甲磺酸钪存在下或者在有机催化剂例如脯氨酸和硫酸镁存在下、在升高的温度下例如80℃下实现。
式(XII)的中间体可以通过以下方法来制备，所述方法包括还原式(XIII)的中间体，
Figure BDA0001499593400000562
其中R1,R3,R4和Rk如上所定义，接着根据本领域技术人员已知的方法合适地保护所得的醇。
式(XIII)中间体可以通过包括使式(V)中间体与式(XIV)中间体反应的方法来制备，
Figure BDA0001499593400000563
其中L1,R1,R2,R3和Rk如上所定义。
该反应方便地根据与所述式(V)中间体和式(VI)中间体的反应类似的方法进行。
下面对式(I)的化合物的提及应当理解为包括在上文中提及的所有可能的亚类和亚组。
含有羰基的式(I)化合物、特别是其中R5a和R5b与它们相连的碳原子形成羰基的式(I)化合物例如使用三仲丁基硼氢化锂或硼氢化钠在合适的溶剂例如THF中可以被转化为相应的化合物，其中R5a是羟基和R5b是氢。
含有羰基的式(I)化合物、特别是其中R5a和R5b与它们相连的碳原子形成羰基的式(I)化合物通过用三氟甲基硅烷在室温下在合适的溶剂例如二甲氧基乙烷中可以被转化为相应的化合物，其中R5a是三氟甲基和R5b是羟基。
含有羰基的式(I)化合物、特别是其中R5a和R5b与它们相连的碳原子形成羰基的式(I)化合物在适合的溶剂例如THF中、在二异丙基-1,2-二氮杂二甲酸酯的存在下，用(C1-6烷基)磺酰基苯酚处理可以被转化为相应的化合物，其中R5a是(C1-6烷基)磺酰基芳氧基氧基三氟甲基，R5b为氢。
含有羰基的式(I)化合物、特别是其中R5a和R5b与它们相连的碳原子形成羰基的式(I)化合物通过例如在吡啶存在下、在合适的溶剂如乙醇存在下用羟胺氯化物处理，可以被转化为相应的化合物，其中R5a和R5b与它们所连接的碳形成-C＝N-OH。
含有羟基的式(I)化合物、特别是其中R5a为羟基且R5b为氢的式(I)化合物可以例如通过在合适的溶剂例如乙腈中、用碘代三甲基硅烷处理而被转化成其中R5a和R5b为氢的相应化合物与反应。
含有羟基的式(I)化合物、特别是其中R5a为羟基且R5b为氢的式(I)化合物可以在两步反应中被转化为其中R5a是-NH2且R5b是氢的相应的化合物：例如通过(i)用二苯基磷酰基叠氮化物和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯处理。该反应在0℃下在THF中方便地进行；(ii)随后在合适的溶剂如水和甲苯的混合物中使用PPh3进行氮杂-Wittig反应。
含有羟基的式(I)化合物、特别是其中R5a为羟基且R5b为氢的式(I)化合物通过用二乙氨基三氟化硫在合适的溶剂例如THF中处理可以被转化成其中R5a是-F且R5b是氢的相应的化合物。
含有羟基的式(I)化合物、特别是其中R5a为羟基且R5b为氢的式(I)化合物例如通过用烷基溴化镁在合适的溶剂例如***中处理，可以被转化为其中R5a是C1-4烷基例如甲基且R5b是氢的相应的式(I)化合物。
含有羟基的式(I)化合物、特别是其中R5a为羟基且R5b为氢的式(I)化合物在合适的溶剂如THF中、进行。在合适的烷基化试剂如烷基卤如碘甲烷的存在下、通过用碱例如氢化钠处理可以被转化为其中R5a为C1-4烷氧基例如甲氧基且R5b是氢的相应化合物。
通过在有碱(例如氢化钠或氧化银)存在下用适当的烷基卤处理，可以将含有羟基的式(I)的化合物烷基化。
通过用二乙基氨基三氟化硫(DAST)或双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)处理，可以将含有羟基的式(I)的化合物转化成对应的氟-取代的化合物。
可以通过两步操作将含有羟基的式(I)的化合物转化成对应的二氟-取代的化合物，所述两步操作包括：(i)用氧化剂(例如二氧化锰)处理；和(ii)用DAST处理如此得到的含有羰基的化合物。
含有羟基的式(I)化合物、特别是其中R5a是羟基且R5b是氢的式(I)化合物通过两步方法可以被转化成含有(氨基羰基)甲氧基的相应的式(I)化合物，所述方法包括(i)在合适的溶剂例如THF中、在低温下、在氢化钠存在下用溴乙腈处理，和(ii)用氢溴酸在乙酸中的溶液处理由此得到的含腈化合物。
可以通过如下用适当的烷基卤处理将含有N-H部分的式(I)的化合物烷基化：典型地在升高的温度，在有机溶剂(诸如乙腈)中；或在环境温度，在有碱(例如碱金属碳酸盐诸如碳酸钾或碳酸铯)存在下，在合适的溶剂(例如偶极非质子溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺)中。可替换地，通过在有碱(例如无机碱诸如氢化钠，或有机碱诸如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU))存在下用适当的烷基甲苯磺酸酯处理，可以将含有N-H部分的式(I)的化合物烷基化。
通过在有还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)存在下用甲醛处理，可以将含有N-H部分的式(I)的化合物甲基化。
通过典型地在环境温度在有碱(例如有机碱诸如三乙胺)存在下用适当的酰基氯(例如乙酰氯)或用适当的羧酸酸酐(例如乙酸酐)处理，可以将含有N-H部分的式(I)的化合物酰化。
通过典型地在环境温度在有碱(例如有机碱诸如三乙胺或N,N-二异丙基乙基-胺)存在下用适当的C1-6烷基磺酰氯(例如甲磺酰氯)或用适当的C1-6烷基磺酸酸酐(例如甲磺酸酐)处理，可以将含有N-H部分的式(I)的化合物转化成对应化合物，其中氮原子被C1-6烷基-磺酰基(例如甲基磺酰基)取代。
通过用适当的C1-6烷基磺酰卤(例如C1-6烷基磺酰氯诸如甲磺酰氯)处理，可以将被氨基(-NH2)取代的式(I)的化合物转化成被C1-6烷基磺酰基氨基(例如甲基磺酰基氨基)或双[(C1-6)烷基磺酰基]氨基(例如双(甲基磺酰基)氨基)取代的对应化合物。类似地，通过用适当的C1-6烷基-磺酰卤(例如C1-6烷基磺酰氯诸如甲磺酰氯)处理，可以将被羟基(-OH)取代的式(I)的化合物转化成被C1-6烷基-磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基)取代的对应化合物。
通过用3-氯过氧-苯甲酸处理，可以将含有部分-S-的式(I)的化合物转化成含有部分-S(O)-的对应化合物。同样地，通过用3-氯过氧苯甲酸处理，可以将含有部分-S(O)-的式(I)的化合物转化成含有部分-S(O)2-的对应化合物。可替换地，通过用
Figure BDA0001499593400000593
(过氧单硫酸钾)处理，可以将含有部分-S-的式(I)的化合物转化成含有部分-S(O)2-的对应化合物。
通过用3-氯过氧-苯甲酸处理，可以将含有芳族氮原子的式(I)的化合物转化成对应的N-氧化物衍生物。
通过在合适的溶剂(例如THF)中用合适的硼氢化物(例如三仲丁基硼氢化锂或硼氢化钠)处理，可以将含有羰基的式(I)的化合物转化成对应的醇。
通过用吡咯烷-2-酮或
Figure BDA0001499593400000591
唑烷-2-酮或其适当地取代的类似物处理，可以将式(I)的溴苯基衍生物转化成对应的任选地取代的2-氧代吡咯烷-1-基苯基或2-氧代
Figure BDA0001499593400000592
唑烷-3-基苯基衍生物。所述反应方便地在升高的温度在有碘化亚铜(I)、反式-N,N′-二甲基环己烷-1,2-二胺和无机碱(诸如碳酸钾)存在下实现。
通过用适当地取代的芳基或杂芳基硼酸或其与有机二醇(例如频哪醇、1,3-丙二醇或新戊二醇)形成的环状酯处理，可以将式(I)的化合物(其中R1代表卤素，例如溴)转化成对应化合物，其中R1代表任选地被取代的芳基或杂芳基部分。所述反应典型地在有过渡金属催化剂(例如[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、双[3-(二苯基膦基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯钯-二氯甲烷复合物)和碱(例如无机碱诸如碳酸钠或碳酸钾或磷酸钾)存在下实现。该反应可以方便地在1,4-二噁烷中使用或不使用微波技术进行。或者，上述反应可以在三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿和二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷存在下、在极性溶剂例如正丁醇中、在高温下实现。
通过两步操作可以将式(I)的化合物(其中R1代表卤素，例如溴)转化成对应化合物，其中R1代表任选地被取代的芳基、杂芳基或杂环烯基部分，所述两步操作包括:(i)与联硼酸频那醇酯(bis(pinacolato)diboron)或双(新戊基乙二醇)二硼(bis(neopentylglycolato)diboron)反应；和(ii)使由此得到的化合物与适当地官能化的卤代-或甲苯磺酰氧基-取代的芳基、杂芳基或杂环烯基衍生物反应。步骤(i)方便地在有过渡金属催化剂(诸如[1,1′-双-(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)或双[3-(二苯基膦基)-环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯钯-二氯甲烷复合物)存在下实现。步骤(ii)方便地在有过渡金属催化剂(诸如四-(三苯基膦)钯(0)或双[3-(二苯基膦基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯钯-二氯甲烷复合物)和碱(例如无机碱诸如碳酸钠或碳酸钾)存在下实现。
通过用适当地取代的炔烃衍生物(例如2-羟基丁-3-炔)处理，可以将式(I)的化合物(其中R1代表卤素，例如溴)转化成对应化合物，其中R1代表任选地被取代的C2-6炔基部分。所述反应方便地在过渡金属催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))辅助下、典型地在有碘化亚铜(I)和碱(例如有机碱诸如三乙胺)存在下完成。
通过用适当地取代的咪唑衍生物处理，典型地在有乙酸铜(II)和有机碱(诸如N,N,N′,N′-四甲基乙二胺(TMEDA))存在下，可以将式(I)的化合物(其中R1代表卤素，例如溴)转化成对应化合物，其中R1代表任选地被取代的咪唑-1-基部分。
通过两步操作可以将式(I)的化合物(其中R1代表卤素，例如溴)转化成对应化合物，其中R1代表2-(甲氧基羰基)-乙基，所述两步操作包括:(i)与丙烯酸甲酯反应；和(ii)将由此得到的烯基衍生物催化氢化，典型地通过在氢气气氛下用氢化催化剂(例如炭载钯)处理。步骤(i)典型地在有过渡金属催化剂(例如乙酸钯(II)或双(二亚苄基丙酮)钯(0))和试剂诸如三(邻-甲苯基)膦存在下实现。
一般而言，通过催化氢化可以将含有-C＝C-官能团的式(I)的化合物转化成含有-CH-CH-官能团的对应化合物，典型地通过在氢气气氛下、任选地在有碱(例如碱金属氢氧化物诸如氢氧化钠)存在下用氢化催化剂(例如炭载钯)处理。
可以如下将式(I)的化合物(其中R1代表6-甲氧基吡啶-3-基)转化成对应化合物(其中R1代表2-氧代-(1H)-吡啶基)：通过用盐酸吡啶处理；或通过与无机酸(诸如盐酸)一起加热。通过利用类似的方法，可以将式(I)的化合物(其中R1代表6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)转化成对应化合物(其中R1代表4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-5-基)；且可以将式(I)的化合物(其中R1代表6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)转化成对应化合物(其中R1代表3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-5-基)。
通过催化氢化可以将式(I)的化合物(其中R1代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-5-基)转化成对应化合物(其中R1代表2-氧代哌啶-5-基)，典型地通过在有氢化催化剂诸如氧化铂(IV)存在下用氢气处理。
通过用酸(例如无机酸诸如盐酸)处理，可以将含有酯部分(例如C2-6烷氧基羰基诸如甲氧基羰基或乙氧基羰基)的式(I)的化合物转化成含有羧基(-CO2H)部分的对应化合物。
通过用酸(例如无机酸诸如盐酸或有机酸诸如三氟乙酸)处理，可以将含有N-(叔丁氧基羰基)部分的式(I)的化合物转化成含有N-H部分的对应化合物。
可替换地，通过用碱(例如选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾的碱金属氢氧化物；或有机碱诸如甲醇钠或乙醇钠)处理，可以将含有酯部分(例如C2-6烷氧基羰基诸如甲氧基羰基或乙氧基羰基)的式(I)的化合物转化成含有羧基(-CO2H)部分的对应化合物。
通过在有缩合剂(诸如1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳二亚胺)存在下用适当的胺处理，可以将含有羧基(-CO2H)部分的式(I)的化合物转化成含有酰胺部分的对应化合物。
通过用甲基溴化镁处理，可以将含有羰基(C＝O)部分的式(I)的化合物转化成含有-C(CH3)(OH)-部分的对应化合物。类似地，通过用(三氟甲基)三甲基硅烷和氟化铯处理，可以将含有羰基(C＝O)部分的式(I)的化合物转化成含有-C(CF3)(OH)-部分的对应化合物。通过用硝基甲烷处理，可以将含有羰基(C＝O)部分的式(I)的化合物转化成含有-C(CH2NO2)(OH)-部分的对应化合物。
通过用氧化剂(诸如Dess-Martin过碘烷)处理，可以将含有羟甲基部分的式(I)的化合物转化成含有甲酰基(-CHO)部分的对应化合物。通过用氧化剂(诸如四丙基过钌酸铵)处理，可以将含有羟甲基部分的式(I)的化合物转化成含有羧基部分的对应化合物。
通过使式(I)的化合物(其中R1代表卤素，例如溴)与适当的式R1-H的化合物[例如1-(吡啶-3-基)哌嗪或吗啉]反应，可以制备式(I)的化合物，其中R1代表含有至少一个氮原子的取代基，所述取代基经由氮原子连接至所述分子的剩余部分。所述反应方便地在过渡金属催化剂(例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0))辅助下在有胺化配体(诸如2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-联苯基(XPhos)或2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-二萘(BINAP)或Xantphos)和碱(例如无机碱诸如叔丁醇钠或氟化铯)存在下实现。可替换地，所述反应可以使用二乙酸钯在有试剂诸如[2′,6′-双(丙烷-2-基氧基)联苯基-2-基](二环己基)磷烷和碱(例如无机碱诸如碳酸铯)存在下实现。
通过在有碱(诸如氢化钠)存在下用膦酰基乙酸三乙酯处理，可以将含有氧代部分的式(I)的化合物转化成含有乙氧基羰基亚甲基部分的对应化合物。
含有C-OH部分的式(I)化合物可以通过在合适的溶剂例如二氯甲烷中、在低温下用二氟(吗啉代)锍四氟硼酸盐处理而被转化为相应的含有C-F部分的化合物。
在从上面关于根据本发明的化合物的制备所描述的任何方法得到产物的混合物的情况下，可以在适当的阶段通过常规方法从其分离期望的产物，所述常规方法是诸如制备型HPLC；或利用例如与适当的溶剂***结合的二氧化硅和/或氧化铝的柱色谱法。
在上述的用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可以通过常规技术来分离。具体地，在期望得到式(I)的化合物的特定对映异构体的情况下，这可以使用任意合适的拆分对映异构体的常规操作从对应的对映异构体混合物产生。因而，例如，通过使式(I)的对映异构体的混合物(例如外消旋体)与适当的手性化合物(例如手性碱)反应，可以得到非对映异构的衍生物(例如盐)。然后可以通过任何方便的方式(例如通过结晶)分离非对映异构体，并回收期望的对映异构体，例如在非对映异构体是盐的情况下通过用酸处理。在另一种拆分方法中，使用手性HPLC可以分离式(I)的外消旋体。此外，如果需要的话，在上述方法之一中使用适当的手性中间体可以得到特定对映异构体。可替换地，可以如下得到特定对映异构体：进行对映异构体-特异性的酶促生物转化，例如使用酯酶的酯水解，然后从未反应的酯对映体中仅纯化对映异构纯的水解的酸。在期望得到本发明的特定几何异构体的情况下，还可以与中间体或终产物一起使用色谱法、重结晶和其它常规分离操作。
在以上合成顺序中的任一个中，可能必须和/或需要保护在涉及的任何分子上的敏感基团或反应基团。这可以借助于常规保护基实现，诸如在以下文献中描述的那些：Protective Groups in Organic Chemistry,J.F.W.McOmie编,Plenum Press,1973；以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,第3版,1999。利用本领域已知的方法，可以在任何方便的后续阶段除去保护基。
根据本发明的化合物在被称为HEK-BlueTM CD40L的商购可得的HEK-293衍生的报道细胞系中有效地中和TNFα的活性。这是在融合到5个NF-κB结合位点的IFNβ最小启动子的控制下的表达SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)的稳定的HEK-293转染的细胞系。这些细胞对SEAP的分泌由TNFα以浓度依赖性的方式刺激。当在HEK-293生物测定(在本申请中也被称作报道基因测定)中试验时，本发明的化合物表现出50μM或更小、通常20μM或更小、经常5μM或更小、典型地1μM或更小、适当地500nM或更小、理想地100nM或更小和优选地20nM或更小的IC50值(技术人员会明白，越低的IC50数字表示越有活性的化合物)。
当在本文所述的荧光偏振测定中测试时，根据本发明的某些化合物有效地抑制荧光缀合物与TNFα的结合。实际上，当在该测定中测试时，本发明的化合物显示出50μM或更小、通常为20μM或更小、通常为5μM或更小、典型为1μM或更小、合适地为500nM或更小、理想地为100nM或更小、优选25nM或更小的IC50值(如前所述，技术人员会理解，约低的IC 50值表示越有活性的化合物)。
下述实施例例证了根据本发明的化合物的制备。
当在一个或两个下述的测定中试验了实施例的化合物。
荧光偏振测定
化合物(A)的制备
1-(2,5-二甲基苄基)-6-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-2-(吡啶-4-基-甲基)-1H-苯并咪唑-(在下文中被称作“化合物(A)”-)可以通过在WO 2013/186229(2013年12月19日公开)的实施例499中描述的操作或通过与其类似的操作制备。
荧光缀合物的制备
将化合物(A)(27.02mg,0.0538mmol)溶解在DMSO(2mL)中。将5(-6)羧基-荧光素琥珀酰亚胺基(succinimyl)酯(24.16mg,0.0510mmol)(Invitrogen目录号:C1311)溶解在DMSO(1mL)中以得到亮黄色溶液。将两种溶液在室温混合，混合物变成红色。将混合物在室温搅拌。混合后不久，将20μL等分试样取出并在AcOH:H2O的80:20混合物中稀释用于1200RR-6140LC-MS***上的LC-MS分析。色谱图显示在1.42和1.50分钟的保留时间两个接近地洗脱的峰，二者具有质量(M+H)+＝860.8amu，对应于用5-和6-取代的羧基荧光素基团形成的两种产物。在保留时间2.21分钟的另一个峰具有(M+H)+＝502.8amu的质量，其对应于化合物(A)。对于未反应的5(-6)羧基荧光素琥珀酰亚胺基(succinimyl)酯，没有观察到峰。三个信号的峰面积为22.0％、39.6％和31.4％，从而指示在该时间点向期望的荧光缀合物的两种异构体的61.6％转化率。此外，在几小时以后并然后在过夜搅拌以后取20μL等分试样，如前稀释并进行LC-MS分析。将这些时间点的转化率百分比分别确定为79.8％和88.6％。在UV-指导的制备型HPLC***上纯化混合物。将合并的纯化的级分冷冻干燥以除去多余的溶剂。冷冻干燥以后，回收橙色固体(23.3mg)，其等同于0.027mmol的荧光缀合物，对应于反应和制备型HPLC纯化的53％的总收率。
荧光缀合物与TNFα的结合的抑制
从25μM开始如下在10种浓度试验了化合物：以5％DMSO的最终测定浓度，在环境温度在20mM Tris、150mM NaCl、0.05％吐温20中与TNFα一起预温育60分钟，然后加入荧光缀合物，并在环境温度进一步温育20小时。在25μL的总测定体积中，TNFα和荧光缀合物的终浓度分别是10nM和10nM。在能够检测荧光偏振的平板读数器(例如Analyst HT平板读数器；或Envision平板读数器)上读出平板。使用ActivityBase中的XLfitTM(4参数逻辑模型)计算IC50值。
当在荧光偏振测定中试验时，附随实施例的化合物都被发现表现出50μM或更好的IC50值。
报道基因测定
TNFα诱导的NF-κB活化的抑制
TNFα对HEK-293细胞的刺激导致NF-κB途径的活化。用于确定TNFα活性的报道细胞系购自InvivoGen。HEK-BlueTMCD40L是在融合至五个NF-κB结合位点的IFNβ最小启动子控制下的、稳定的HEK-293转染的、表达SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)的细胞系。这些细胞对SEAP的分泌被TNFα以剂量依赖性的方式刺激，对于人TNFα而言具有0.5ng/mL的EC50。将化合物从10mM DMSO储备液(最终测定浓度0.3％DMSO)稀释以得到10-点3倍系列稀释曲线(例如，30,000nM至2nM终浓度)。将稀释的化合物与TNFα一起预温育60分钟，容纳后加入384-孔微量滴定板中并温育18h。测定板中的最终TNFα浓度是0.5ng/mL。使用比色测量底物例如QUANTI-BlueTM或HEK-BlueTMDetection介质(InvivoGen)，确定上清液中的SEAP活性。在DMSO对照和最大抑制(由过量的对照化合物实现)之间计算各化合物稀释度的抑制百分比，并使用ActivityBase中的XLfitTM(4参数逻辑模型)计算IC50值。
当在报道基因测定中试验时，附随实施例的某些化合物被发现表现出50μM或更好的IC50值。
实施例
命名法
借助于ACD/Name Batch(网络)12.0版或Accelyrs Draw 4.0来命名化合物
缩写
DCM:二氯甲烷 EtOAc:乙酸乙酯
DMF:N,N-二甲基甲酰胺 MeOH:甲醇
DMSO:二甲基亚砜 SiO2:二氧化硅
Et2O:*** h:小时
THF:四氢呋喃 AcOH:乙酸
r.t.:室温 RT:保留时间
br.:宽 MeCN:乙腈
M:质量 EtOH:乙醇
盐水:饱和氯化钠水溶液
HPLC:高效液相色谱法
LCMS:液相色谱法质谱法联用
ES+:电喷射正电离
TEA:三乙胺
DIPEA:N,N-二-异丙基乙胺
DIAD:二异丙基(E)-1,2-二氮烯二羧酸酯
CDI:羰基二咪唑
DIBAL-H:二异丁基氢化铝
bs.:宽单峰
Boc2O:二碳酸二叔丁酯
DME二甲氧基乙烷
TLC薄层色谱法
sat.饱和的
Hex己烷
aq.含水的
通过将100mL 37％w/w的NH4OH水溶液在900mL MeOH中混合，制备氨的甲醇溶液。
分析条件
在300MHz或400MHz得到所有NMR。
在氮气氛下使用干燥的溶剂和玻璃器皿进行所有涉及空气或水分敏感的试剂的反应。
使用以下方法确定所有化合物LCMS数据。
方法1：
Waters Acquity-SQD,Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm柱
流动相A:10mM甲酸铵+0.1％氨
流动相B:95％MeCN+5％H2O+0.1％氨
梯度程序(流速1.0mL/min,柱温度40℃):
时间A％ B％
0.00 95 5
0.50 95 5
1.75 5 95
2.00 5 95
2.25 95 5
方法2(M2)
Waters Acquity-SQD,Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm柱
流动相A:水+0.05％甲酸
流动相B:MeCN+0.035％甲酸
梯度程序(流速0.9mL/min,柱温度55℃):
时间A％ B％
0.00 95 5
2.00 5 95
2.60 5 95
2.70 95 5
3.00 95 5
方法3
柱：Waters XSelect(C18,30×2.1mm，3.5μm)
流速：1mL/min柱温：35℃
洗脱液A：在乙腈中的0.1％甲酸
洗脱液B：0.1％甲酸水溶液
Lin.梯度：t＝0分钟5％A，t＝1.6分钟98％A，t＝3分钟98％A
检测：DAD(220-320nm)
检测：PDA(200-400nm)
检测：MSD(ESI正离子/负离子)质量范围：100-800
本领域技术人员会明白，如果使用不同的分析条件，可以得到LCMS数据的不同保留时间(RT)。
中间体1
2-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)乙酸乙酯
向5-溴-2-氨基-吡嗪(2.59g，14.89mmol)的EtOH(100mL)溶液中加入4-氯-3-氧代-丁酸乙酯(2.62g，15.93mmol)。将反应加热至回流18小时。将反应冷却至室温，并加入水(200mL)，将混合物用DCM(2×200mL)萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物，为棕色固体(0.65g，15％)。LCMS(ES+)284.0/286.0(M+H)+。
中间体2
2-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)乙醇
在-78℃向中间体1(1.0g，3.52mmol)的THF(30mL)溶液中滴加DIBAL-H(9.00mL，9.00mmol)。将反应在-78℃至-40℃下搅拌4小时。将反应用过量的Na2SO4.10H2O处理，并用DCM(200mL)和iPrOH(100mL)稀释。滤出固体，将滤液真空浓缩，得到标题化合物，为棕色油状物(0.68g，80％)。LCMS(ES+)242.0/244.0(M+H)+。
中间体3
1-(二氟甲氧基)-2-(二甲氧基甲基)苯
向2-(二氟甲氧基)苯甲醛(5.51g，29.05mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入原甲酸三甲酯(4.13mL，37.76mmol)和LiBF4(0.08g，0.87mmol)。将反应混合物加热回流4小时，冷却并用NaHCO3饱和溶液(50mL)处理，用EtOAc(50mL)萃取，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(6.30g，100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(dd,J 7.6,1.5Hz,1H),7.28(m,1H),7.18(m,1H),7.08(d,J 8.1Hz,1H),6.40(t,J 74.6Hz,1H),5.53(s,1H),3.32(s,6H)。
中间体4
1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-8-溴-3,4-二氢-1H-吡喃并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪
Figure BDA0001499593400000691
向中间体2(0.19g，0.78mmol)的MeCN溶液(3mL)中加入对甲苯磺酸(0.01g，0.78mmol)和中间体3(0.17g，0.78mmol)，加热反应混合物到100℃达18小时。将反应混合物冷却，并用EtOAc(80mL)处理，并用水(3x10mL)洗涤。将有机物用盐水(50mL)洗涤，并用MgSO4干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，0-3％MeOH/DCM(NH4OH 10％))纯化残余物，得到标题化合物，为棕色固体(0.06g，19％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),7.42(m,1H),7.27(m,2H),7.16(t,J 7.3Hz,1H),6.91(d,J 7.6Hz,1H),6.58(dd,J1 75.3Hz,J2 72.2Hz,1H),6.25(s,1H),4.20(m,1H),3.96(m,1H),3.21(m,1H),3.03(m,1H).LCMS(ES+)396.0/398.0(M+H)+。
中间体5
6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯
将2-氨基-5-溴吡嗪(100g，575mmol)溶于无水1,4-二噁烷(2L)中，并将溴代丙酮酸乙酯(ethylbromopyruvate)(155g，636mmol，100mL)加入到机械搅拌的溶液中。将该混合物加热至95℃并搅拌过夜。
将混合物冷却至室温，加入三乙胺(69.8g，690mmol，96mL)。混合物在环境温度下搅拌1小时。
用硅藻土过滤混合物，并用DCM/EtOH(9:1)冲洗。将滤液浓缩，并与Et2O共蒸发。将所得残余物与水一起研磨并过滤，将固体用水和Et2O冲洗，得到粗固体，将其通过大的硅土塞(～1kg)过滤来纯化。将95：5DCM/EtOH洗脱液经蒸发溶剂后得到标题化合物，为米色固体(80g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10-9.03(m,1H),8.93(d,J＝1.4Hz,1H),8.58(d,J＝0.6Hz,1H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。
LCMS方法3RT 1.61分钟,m/z 270,272(M+H)+。
中间体6
(6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲醇
将中间体5(98.4g，364mmol)在无水THF(1800mL)中的机械搅拌的悬浮液在氮气氛下冷却至-70/-74℃。在氮气气氛下历时约2小时滴加在己烷(800mmol，800mL)中的1M的DIBAL-H。在添加DIBAL-H期间，反应温度不允许超过-70℃。添加DIBAL-H完成后，将反应混合物保持在-70℃以下约30分钟，此后除去冷却浴，并使反应混合物在数小时内缓慢温热至室温。
通过在用冰/水冷却的同时缓慢加入十水合硫酸钠(392g，1218mmol)来淬灭反应混合物。将混合物缓慢搅拌过夜，保持温度<25℃。将混合物用大玻璃烧结漏斗过滤，将残余物用DCM/MeOH 1:1反复洗涤，真空浓缩合并的滤液，并与甲苯共蒸发，得到78.2g沙色固体。
用二异丙醚使固体研磨，得到固体，将其通过过滤分离并用冷的二异丙醚洗涤。将滤液真空浓缩，将残余物再次用二异丙醚研磨，得到另一批固体。合并的固体产生标题化合物，为米色粉末(66.8g)。
LCMS方法3RT 0.43分钟，m/z 228,230(M+H)+。
中间体7
5-氯-2-(二氟甲氧基)苯甲醛
向5-氯-2-羟基苯甲醛(200g，1277mmol)在1,4-二噁烷(800mL)中的溶液中加入氢氧化钠(307g，7664mmol)在水(800mL)中的溶液和连二亚硫酸钠(22.24g，128mmol)。将反应混合物加热至65℃，并在剧烈的机械搅拌下经约30-40分钟将氯二氟甲烷(133g，1533mmol)吹扫通过反应混合物。当反应完成时(由所使用的一氯二氟甲烷的量确定)，立即用冰/水将其冷却至环境温度。分离水层和有机层，将水层用***萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，为橙色油状物(136g)。
中间体8
Figure BDA0001499593400000711
3-溴-6-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-6,10-二氢氧杂卓(dihydrooxepino)并[3',4':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8(7H)-酮
将中间体6(66.5g，292mmol)、中间体7(113g，437mmol)、麦氏酸(Meldrums acid)(63g，431mmoL，1.5当量)和(S)-吡咯烷-2-羧酸(1.68g，14.58mmol)在无水乙腈(1000mL)中的溶液加热至90℃，并在氮气氛下搅拌4天。将反应混合物真空浓缩，并将残余物溶于EtOAc中。将混合物用烧结的玻璃漏斗过滤，将残余物用EtOAc洗涤。将滤液用盐水洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，为深色油状固体，并且就这样用于下一步。
LCMS方法3RT 2.06分钟，m/z 460(M+H)+。
中间体9
Figure BDA0001499593400000721
3-[6-溴-2-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-3-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]丙酸
将中间体8(225g，338mmol)在2M氢氧化钠水溶液(2000mL)中搅拌60分钟直至所有物质溶解。倾析溶液，并用浓HCl水溶液(434g，4400mmol，361ml，37％)酸化至pH＝6。通过加入固体NaHCO3中和溶液(直到气体停止逸出)，并用EtOAc(1L)萃取两次。将水层再次酸化至pH＝6，并进一步用2×1000mL EtOAc萃取，将有机物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，与DCM共同蒸发，得到标题化合物，为黄色/棕色固体(169g)。将固体用二异丙醚研磨，得到标题化合物，为黄色固体(125g，77％)。
LCMS方法3RT 1.99分钟，m/z 478(M+H)+。
中间体10
Figure BDA0001499593400000722
6-溴-3-[1-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-3-羟基-3-氧代-丙基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸
将中间体9(125g，262mmol)悬浮于乙腈(1L)和水(9.45g，524mmol，9.45ml)中。将混合物冷却至0℃，随后一次加入高碘酸(239g，1049mmol)和三氧化铬(0.524g，5.24mmol)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后温热至室温。将混合物温热至45℃并搅拌2.5小时，将混合物用硅藻土塞过滤，真空浓缩滤液。将残余物在水(1L)和Et2O(750mL)之间分配。分层，将水相用Et2O(750毫升)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干燥，得到124g棕色固体。
将固体用EtOAc研磨，得到标题化合物，为白色固体(72g)。
LCMS方法3RT 1.90分钟，m/z 492(M+H)+。
中间体11
Figure BDA0001499593400000731
6-溴-3-[1-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲氧基-3-氧代-丙基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸甲酯
将碘代甲烷(41.7g，293mmol，18.35mL)加入到中间体10(72g，147mmol)和碳酸钾(60.8g，440mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(500mL)中的搅拌混合物中。2.5小时后，加入另外的碳酸钾(15.21g，110mmol)和碘甲烷(10.41g，73.4mmol，4.59mL)。将反应混合物倒入水(2.5L)中，形成白色悬浮液。将该混合物搅拌30分钟，然后过滤。将滤饼用水冲洗并干燥，得到标题化合物(70.6g)，为白色固体。
LCMS方法3RT 2.10分钟，m/z 520(M+H)+。
中间体12
Figure BDA0001499593400000732
3-溴-6-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-8-氧代-7,8-二氢-6H-环戊并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-甲酸甲酯
将中间体11(17g，32.8mmol)悬浮于甲苯(250mL)中，并冷却至0℃。一次加入叔丁醇钠(7.87g，82mmol)。混合物变成深绿色，并在0℃继续搅拌。90分钟后，加入饱和NH4Cl水溶液(400mL)，并剧烈搅拌混合物。将混合物用EtOAc(x3)萃取，将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干燥，得到粗固体。将固体用Et2O和iPr2O的1:1混合物研磨，得到红色固体。可以通过二氧化硅柱色谱(40％EtOAc的庚烷溶液)从母液中分离另外的物质，得到标题化合物，为红色/棕色固体(5.5g)。
LCMS方法3RT 2.06分钟，m/z 488(M+H)+。
中间体13
Figure BDA0001499593400000741
3-溴-6-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-6,7-二氢-8H-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-酮
将中间体12(1g，2.06mmol)溶于DMSO(20mL)中，然后加入氯化钠(0.132g，2.26mmol)和水(0.06mL)。将混合物在100℃搅拌，直至LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，倒入水(400mL)中。将混合物用EtOAc(x3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空除去挥发物，得到标题化合物，为灰白色固体。
LCMS方法3RT 2.02分钟，m/z 428(M+H)+。
中间体14&15
(6R,8R)-2-溴-8-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[1,2]咪唑并[3,4-b]吡嗪-6-醇和(6S,8S)-2-溴-8-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[1,2]咪唑并[3,4-b]吡嗪-6-醇
Figure BDA0001499593400000751
在氩气下将中间体13(410mg，0.96mmol)溶于THF(15ml)中。冷却至-78℃后，在搅拌下，滴加三仲丁基硼氢化锂(L-Selectride)(956μl，1M的THF溶液)。30分钟后，加入另外的三仲丁基硼氢化锂(L-Selectride)(23μl)。2.5小时后，加入甲醇(2.5ml)，然后加入1N氢氧化钠溶液(2.5ml)。温热至室温后，将水相用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2 24g，在65min内DCM/EtOH 100/0至90/10)纯化残余物，得到标题化合物，为外消旋混合物(209mg，51％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,1H),8.31(d,1H),7.42(dd,1H),7.33(t,1H),7.30(d,1H),6.95(d,1H),5.72(d,1H),5.14(ddd,1H),4.75(dd,1H),3.38-3.49(m,1H),2.10(dt,1H).LCMS-M2(ES+)1.68min,430.0/432.0(M+H)+。
中间体16和17
2-[[(6R,8R)-2-溴-8-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[1,2]咪唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]氧基]乙腈和2-[[(6S,8S)-2-溴-8-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[1,2]咪唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]氧基]乙腈
Figure BDA0001499593400000752
向中间体14和15(105mg，240μmol)在THF(5ml)中的溶液中，在0℃搅拌下加入氢化钠(22mg，60％)。1小时后，滴加溴乙腈(70μl，980μmol)。除去冰浴，将反应混合物静置过夜。为了完成反应，将混合物再次冷却至0℃，并用另外的氢化钠(22mg，60％)处理。然后除去冰浴，2小时后加入水。将混合物用EtOAc(3×)萃取，将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2 4g，在65min内将DCM/EtOH 100/0至90/10)纯化残余物，并将分离的产物从水/MeCN中冻干，得到标题化合物，为外消旋混合物(71mg，62％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,1H),8.46(d,1H),7.43(dd,1H),7.31(t,1H),7.30(d,1H),6.84(d,1H),5.75(s,1H),5.15(dd,1H),4.82(dd,1H),4.63-4.75(m,2H),3.48-3.58(m,1H),2.26(dt,1H).LCMS-M2(ES+)1.83min,469.0/471.0(M+H)+。
中间体18和19
2-[[(6R,8R)-2-溴-8-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[1,2]咪唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]氧基]乙酰胺和2-[[(6S,8S)-2-溴-8-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[1,2]咪唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]氧基]乙酰胺
Figure BDA0001499593400000761
在搅拌下，向中间体16和17(81mg，170μmol)的溶液中加入HBr的乙酸溶液(1.5ml，wt＝45％)。1小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液以中和反应混合物。用DCM萃取后，将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2 4g，在65min内DCM/EtOH100/0至90/10)纯化，得到标题化合物，为外消旋混合物(46mg，55％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,1H),8.39(d,1H),7.42(dd,1H),7.32(t,1H),7.30(d,1H),7.27(br s,1H),7.09(br s,1H),6.94(d,1H),5.05(dd,1H),4.79(dd,1H),4.09-4.18(m,2H),3.42-3.53(m,1H),2.34(dt,1H).LCMS-M2(ES+)1.65min,487.0/489.0(M+H)+。
实施例1
1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3,4-二氢-1H-吡喃并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪
Figure BDA0001499593400000771
向中间体4(0.22g，0.63mmol)的1,4-二噁烷/水(4.5/0.5mL)溶液，加入K3PO4(0.27g，1.25mmol)、(6-甲氧基-3-吡啶基)硼酸(0.14g，0.94mmol)和Pd2(dba)3(0.0057g，0.0063mmol，0.01当量)，并将反应物加热至85℃达5小时。将反应混合物冷却，并用水(10mL)处理，用EtOAc(20mL)萃取，将有机物用盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，0-3％MeOH/DCM(NH4OH 10％))纯化残余物，得到标题化合物，为橙色固体(75mg，28％)。LCMS(ES+)RT 1.45分钟，425.0(M+H)+。
实施例2
1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-8-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-3,4-二氢-1H-吡喃并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪
Figure BDA0001499593400000772
标题化合物按照类似于实施例1所述的方法，由中间体4和2-吗啉代嘧啶-5-基硼酸制备。
LCMS(ES+)RT 1.41分钟481.0(M+H)+。
实施例3
5-{1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,4-二氢-1H-吡喃并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0001499593400000781
向实施例1(0.07g，0.17mmol)的1,4-二噁烷(3mL)溶液中加入HBr(0.15mL，0.6mmol，48％水溶液)。将反应混合物在微波照射下在125℃下加热0.3小时。然后将反应混合物置于EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相用无水MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.03(d,1H,J 0.6Hz),7.94(dd,J1.5,0.7Hz,1H),7.59(m,1H),7.47(m,1H),7.36(m,2H),7.22(m,2H),7.05(m,1H),6.62(m,2H),6.39(d,J 0.5Hz,1H),4.29(m,1H),4.05(m,1H),3.26(m,1H),3.08(m,1H).LCMS(ES+)RT 1.21min,411.0(M+H)+。
实施例4和5
对映异构体1：(1S或R)-8-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,4-二氢-1H-吡喃并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪；对映异构体2：(1R或S)-8-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,4-二氢-1H-吡喃并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪
Figure BDA0001499593400000782
通过在WhelkO-01(R,R)(50×227mm×mm，流速360mL/min，25℃，CO2+20％i-PrOH，注射浓度为20g/L的5mL溶液)上的SFC条件下纯化60mg中间体4来分离标题化合物。
收集第一洗脱对映异构体(RT 7.31分钟)，蒸发级分得到(对映体1)(1S或R)-8-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,4-二氢-1H-吡喃并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪(16mg，27％，实施例4)。LCMS(ES+)RT 1.40分钟，396.0/398.0(M+H)+。
收集第二洗脱对映异构体(RT 8.99分钟)，蒸发级分得到(对映异构体2)(1R或S)-8-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,4-二氢-1H-吡喃并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪(13mg，22％，实施例5)。LCMS(ES+)RT 1.40分钟，396.0/398.0(M+H)+。
实施例6和7
对映异构体1：(1S或R)-8-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,4-二氢-1H-吡喃并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪；对映异构体2：(1R或S)-8-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,4-二氢-1H-吡喃并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪
Figure BDA0001499593400000791
通过在WhelkO-01(R,R)(50×227mm×mm，流速360mL/min，25℃，CO2+20％i-PrOH，注射浓度为20g/L的5mL溶液)上的SFC条件下纯化60mg中间体4来分离标题化合物。
收集第一洗脱对映异构体(RT 7.31分钟)，蒸发级分得到(对映体1)(1S或R)-8-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,4-二氢-1H-吡喃并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪(16mg，27％，实施例4)。LCMS(ES+)RT 1.40分钟，396.0/398.0(M+H)+。
收集第二洗脱对映异构体(RT 8.99分钟)，蒸发级分得到(对映异构体2)(1R或S)-8-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,4-二氢-1H-吡喃并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪(13mg，22％，实施例5)。LCMS(ES+)RT 1.40分钟，396.0/398.0(M+H)+。
实施例8和9
对映异构体1：(6R,8R)-8-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-2-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-吡啶基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[1,2]咪唑并[3,4-b]吡嗪-6-醇；对映异构体2：(6S,8S)-8-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-2-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-吡啶基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[1,2]咪唑并[3,4-b]吡嗪-6-醇
Figure BDA0001499593400000801
向中间体14和15(85mg，200μmol)的DME/水(4/1ml)的溶液，加入Na2CO3(84mg，790μmol)、2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(dioxaborolan)-2-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(109mg，390μmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(32毫克，40微摩尔)，并将反应混合物在微波炉中加热至100℃达15分钟。将反应混合物冷却，用水处理，并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(SiO2 4g，在65min内DCM/EtOH 100/0至90/10)纯化残余物，得到标题化合物，为外消旋混合物(93mg)，其需要进一步纯化。在反相柱色谱(柱：Agilent Prep-C18(21,5x250mm)10μm，流速40ml/min；梯度：MeCN/水10/90(0分钟)，90/10(12.5分钟)，90/10(15分钟))之后，获得55mg的外消旋体。
通过经Chiralpak IC[(250×30mm×mm)，5μm，流速30ml/min，rt，Hep:EtOH:MeOH5:1:1+0.02％TFA]分离外消旋物来分离标题化合物。
收集第一洗脱对映异构体(RT 15.7分钟)，将合并的级分蒸发，并从MeCN/水中冻干。将残余物用水、饱和碳酸氢钠溶液和DCM的混合物处理。用DCM(3x)萃取水溶液后，将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。在进一步的反相柱色谱[柱：Agilent Prep-C18(21,5x250mm)10μm，流速40ml/min；梯度：MeCN/水10/90(0min)，90/10(12.5min)，90/10(15min)]和从水/MeCN中冻干之后，获得对映异构体1，(6R,8R)-8-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-2-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-吡啶基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[1,2]咪唑并[3,4-b]吡嗪-6-醇(17mg，18％，实施例8)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.19(d,1H),8.99(d,1H),8.57(d,1H),8.26(dd,1H),7.74(d,1H),7.41(dd,1H),7.40(t,1H),7.32(d,1H),6.97(d,1H),5.70(br d,1H),5.25(s,1H),5.13-5.19(m,1H),4.82(dd,1H),3.43-3.53(m,1H),2.14(dt,1H),1.45(s,6H).LCMS-M2(ES+)RT 1.50min,487.2(M+H)+。
收集第一洗脱对映异构体(RT 22.7分钟)，并且如对于对映体1所述那样处理，得到对映异构体2，(6S,8S)-8-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-2-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-吡啶基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[1,2]咪唑并[3,4-b]吡嗪-6-醇(19mg，20％实施例9)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.19(d,1H),8.99(d,1H),8.57(d,1H),8.26(dd,1H),7.74(d,1H),7.41(dd,1H),7.40(t,1H),7.32(d,1H),6.97(d,1H),5.70(d,1H),5.26(s,1H),5.13-5.19(m,1H),4.82(dd,1H),3.43-3.52(m,1H),2.15(dt,1H),1.45(s,6H).LCMS-M2(ES+)RT1.50min,487.2(M+H)+。
实施例10和11
对映体1：2-[[(6R,8R)-8-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-2-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-吡啶基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[1,2]咪唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]氧基]乙酰胺；对映体2：2-[[(6S,8S)-8-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-2-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-吡啶基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[1,2]咪唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]氧基]乙酰胺
Figure BDA0001499593400000811
向中间体18和19(44mg，90μmol)的DME/水(4/1ml)的溶液，加入Na2CO3(39mg，360μmol)、2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(50mg，180μmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(15毫克，20微摩尔)，并将反应混合物在微波炉中加热至100℃达15分钟。将反应混合物冷却，用水处理，并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(SiO2 4g，在65min内DCM/EtOH 100/0至85/15)纯化残余物，得到标题化合物，为外消旋混合物(48mg)。
通过经Chiralpak IF[(250×30mm×mm)，5μm，流速30ml/min，rt，庚烷:EtOH:MeOH2:1:1+0.1％二乙胺]分离外消旋物来分离标题化合物。
收集第一洗脱对映体(RT 13.4分钟)，将合并的级分蒸发并从MeCN/水中冻干，得到对映异构体1，(6R,8R)-8-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-2-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-吡啶基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[1,2]咪唑并[3,4-b]吡嗪-6-醇(16mg，32％，实施例10)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.24(d,1H),9.01(d,1H),8.65(d,1H),8.28(dd,1H),7.74(d,1H),7.42(dd,1H),7.38(t,1H),7.32(d,1H),7.28(br s,1H),7.10(br s,1H),6.94(d,1H),5.26(s,1H),5.07(dd,1H),4.86(dd,1H),4.16(s,2H),3.48-3.58(m,1H),2.38(dt,1H),1.45(s,6H).LCMS-M2(ES+)RT 1.48min,544.2(M+H)+。
收集第二洗脱对映异构体(RT 16.4分钟)，将馏分蒸发并从MeCN/水中冻干，得到对映体2，2-[[(6S,8S)-8-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-2-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-吡啶基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[1,2]咪唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]氧基]乙酰胺(16mg，33％，实施例11)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.24(d,1H),9.01(d,1H),8.65(d,1H),8.28(dd,1H),7.74(d,1H),7.42(dd,1H),7.38(t,1H),7.32(d,1H),7.28(br s,1H),7.10(br s,1H),6.94(d,1H),5.26(s,1H),5.07(dd,1H),4.86(dd,1H),4.16(s,2H),3.48-3.58(m,1H),2.32-2.41(dt,1H),1.45(s,6H).LCMS-M2(ES+)RT 1.48min,544.2(M+H)+。

Claims (10)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDF0000012138440000011
其中
n代表等于0或1的整数；
Y代表苯基，所述基团可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素和二氟甲氧基；
X代表氧或亚甲基；
R1代表卤素、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并[2,3-c]吡唑基、噻吩并[3,4-b][1,4]二氧杂环己烯基、二苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、2,3-二氢-1H-异吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吲唑基、4,5,6,7-四氢吲唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、噁二唑基、噻二唑基、***基、[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶基、苯并***基、四唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、哒嗪基、噌啉基、酞嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、吡嗪基、喹喔啉基、喋啶基、三嗪基、色烯基或吗啉基-嘧啶基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、羟基(C1-6烷基)和C1-6烷氧基；
R2和R3独立地代表氢、卤素或C1-6烷基；
R4代表氢、羟基、卤素或三氟甲基；
R5a代表氢、羟基或-ORa；
R5b代表氢；
Ra代表C1-6烷基，所述基团可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-6烷氧基、氧代和氨基羰基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(IIA)代表：
Figure FDF0000012138440000021
其中，X、Y、R1、R5a和R5b如权利要求1所定义。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(IIA-AB)代表：
Figure FDF0000012138440000022
其中，V代表C-R11或N；
R6代表氢、卤素或二氟甲氧基；
R7代表氢或卤素；
R8代表羟基、C1-6烷氧基或(羟基)C1-6烷基；
R9、R10和R11独立地代表氢；且
X、Ra、R5a和R5b如权利要求1所定义。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(IIB)代表：
Figure FDF0000012138440000031
其中，X、Y、R1、R5a和R5b如权利要求1所定义。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(IIB-AB)代表：
Figure FDF0000012138440000032
其中
V代表C-R11或N；
R6代表氢、卤素或二氟甲氧基；
R7代表氢或卤素；
R8代表羟基、C1-6烷氧基或(羟基)C1-6烷基；
R9、R10和R11独立地代表氢；且
X、R5a和R5b如权利要求1所定义。
6.根据权利要求4和5中的任一项所述的化合物，其中，X代表亚甲基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3,4-二氢-1H-吡喃并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪；
1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-8-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-3,4-二氢-1H-吡喃并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪；
5-{1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,4-二氢-1H-吡喃并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}吡啶-2(1H)-酮；
(1S)-8-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,4-二氢-1H-吡喃并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪；
(1R)-8-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,4-二氢-1H-吡喃并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪；
(6R,8R)-8-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-2-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-吡啶基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[1,2]咪唑并[3,4-b]吡嗪-6-醇；
(6S,8S)-8-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-2-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-吡啶基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[1,2]咪唑并[3,4-b]吡嗪-6-醇；
2-[[(6R,8R)-8-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-2-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-吡啶基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[1,2]咪唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]氧基]乙酰胺；和
2-[[(6S,8S)-8-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-2-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-吡啶基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[1,2]咪唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]氧基]乙酰胺。
8.药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
9.根据权利要求1所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防被指示施用TNFα功能调节剂的障碍。
10.根据权利要求1所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗炎症性或自身免疫性障碍、神经学或神经变性障碍、疼痛或伤害感受性障碍、心血管障碍、代谢障碍、眼障碍或肿瘤学障碍。
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