CN1152919A - ***化合物、及其作为多巴胺d3配位体的应用 - Google Patents
***化合物、及其作为多巴胺d3配位体的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1152919A CN1152919A CN95194148A CN95194148A CN1152919A CN 1152919 A CN1152919 A CN 1152919A CN 95194148 A CN95194148 A CN 95194148A CN 95194148 A CN95194148 A CN 95194148A CN 1152919 A CN1152919 A CN 1152919A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- formula
- halogen
- tbut
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 Triazole compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 26
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 claims description 5
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 102000004073 Dopamine D3 Receptors Human genes 0.000 abstract description 2
- 108090000525 Dopamine D3 Receptors Proteins 0.000 abstract description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 10
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 4
- CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N Dopamine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 3
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 16-Epiaffinine Natural products C1C(C2=CC=CC=C2N2)=C2C(=O)CC2C(=CC)CN(C)C1C2CO PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- GOTMKOSCLKVOGG-OAHLLOKOSA-N (5R)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(O)=C(Cl)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 GOTMKOSCLKVOGG-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical group C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004955 1,4-cyclohexylene group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- YABVCLIBXTYWLG-UHFFFAOYSA-N [SiH4].CCCCC Chemical compound [SiH4].CCCCC YABVCLIBXTYWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBISXEJSEGNNKL-UHFFFAOYSA-N dinitrogen-n-sulfide Chemical compound [N-]=[N+]=S OBISXEJSEGNNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FYUWIEKAVLOHSE-UHFFFAOYSA-N ethenyl acetate;1-ethenylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC(=O)OC=C.C=CN1CCCC1=O FYUWIEKAVLOHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012204 lemonade/lime carbonate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 210000000633 nuclear envelope Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNXKBSAUKFCXIK-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;8-hydroxy-7-iodoquinoline-5-sulfonic acid Chemical class [Na+].OC([O-])=O.C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FNXKBSAUKFCXIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- QTENRWWVYAAPBI-YCRXJPFRSA-N streptomycin sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@H]1O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@H]1O QTENRWWVYAAPBI-YCRXJPFRSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Abstract
本发明涉及下式***化合物：其中R1，R2，A，B和Ar具有说明书中所述的含义。本发明的化合物对多巴胺D3受体具有高度亲和性，可用于治疗应答多巴胺D3配位体的疾病。
Description
本发明涉及***化合物其这类化合物的应用。所述化合物具有治疗价值，可用于治疗应答多巴胺D3受体配位体的疾病。
本发明论述的化合物和其具有的生理活性都是已知的。US-A4338453，4408049和4577020记载了具有抗过敏活性的***化合物。
神经元尤其是通过G-蛋白偶合受体接受它们的信息。有许多物质通过这些受体发挥作用。其中之一是多巴胺。
多巴胺的存在和其作为神经递质的生理功能已得到证实。应答多巴胺的细胞与神经***症和帕金森氏症的病因学有关。这些和其它疾病可使用与多巴胺受体相互作用的药物进行治疗。
至1990年，已对两种亚型的多巴胺受体，即D1和D2受体下了清楚的药理学定义。
Sokoloff等人在自然杂志(Nature 1990，347：146-151)上发表了第三种亚型，即D3受体。它们主要是在边缘***表达。该D3受体在结构上不同于D1和D2受体，有约半数的氨基酸残基是不同的。
一般说来，神经安定作用归因于它们与D2受体的亲和性。新近的受体结合研究证实了这一点。据此，大多数多巴胺拮抗剂如神经安定剂与D2受体高度亲和，但与D3受体的亲和性较弱。
我们意外地发现，本发明的化合物与D3受体高度亲和，而与D2受体的亲和性较低。因此，它们是选择性的D3配位体。
本发明涉及式I的***化合物及其与生理可耐受酸的盐：
其中A是直链或支链的C1-C18-亚烷基，所述亚烷基可至少包含一个基团，该基团选自O、S、NR3、CONR3、NR3CO、COO、OCO，C3-C6环亚烷基或双键或者三键，B是下式的基团：
或
R1是H，CO2R3，NR3R4，OR4，C3-C6环烷基或C1-C8烷基，
它是未取代的或者被OH、OC1-C8烷基或卤素取代；
R2具有R1所示含义，或者是CF3，SR3，卤素或CN；
R3是H或C1-C8烷基，所述烷基是未取代的或被OH、OC1-C8烷
基、苯基或卤素取代的；
R4与所示R3定义相同，或者是COR3或CO2R3；
Ar是苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，其中Ar可带有一至四个
取代基，取代基彼此独立地选自OR4、C1-C8烷基、C2-C6链烯
基、C2-C6炔基、卤素、CN、CO2R3、NO2、SO2R3、SO3R3、
NR3R4、SO2NR3R4、SR3、CF3、CHF2，5或6元芳香-或非
芳香碳环和具有1-4个选自O、S和N杂原子的5或6元芳香-或非芳
香杂环，其中碳环或杂环是未取代的或被C1-C8烷基、卤
素、OC1-C8烷基、OH、NO2或CF3取代，并且Ar也可以与上述
定义的碳环或杂环稠合。
本发明使用的化合物是选择性多巴胺D3受体的配位体，它在边缘***中进行区域选择性干扰，并且由于其与D2受体的低亲和性，副作用比传统的神经安定药、D2受体拮抗剂要小。因此，这些化合物可用于治疗应答多巴胺D3受体拮抗剂或激动剂的疾病，如治疗中枢神经***疾病，尤其是精神***症、抑郁症、神经官能症和精神病。另外，它们可用于治疗睡病和恶心，并可作为抗组胺药。
在本发明范围内，下列术语的定义如下所示：
烷基(也指烷氧基、烷基氨基中的烷基)指具有1-8个碳原子，优选1-6个碳原子，尤其是1-4个碳原子的直链或支链烷基。烷基可带有一个或多个取代基，所述取代基彼此独立地选自OH、OC1-C8烷基。
烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
亚烷基代表优选具有2-15碳原子，更优选具有3-10个碳原子的直链或支链基团。
亚烷基可以至少包含一个上述的基团。这个基团，正像所述的双键或三键，可排在亚烷基链的任意位置或链的末端，如此与***残基的链连接。后者是优选的。当亚烷基包含双键或三键时，其链具有至少3个碳原子。
卤素是F、Cl、Br和I，尤其是Cl、Br和I。
R1和R2彼此独立地优选是H，C1-C8烷基，NR3R4或OR4。
Ar可带有一、二、三或四个取代基。取代基优选彼此独立地选自卤素，CF3，CHF2，NR3R4，OR4，NO2，C1-C8烷基，OC1-C8烷基，SR3和CN，其中R3和R4具有上述定义。
如果Ar的取代基之一是C1-C8烷基，优选支链基团、尤其异丙基或叔丁基。
Ar优选具有至少一个取代基，尤其是其中，D1、D2和D3彼此独立地是CR或N，且R、X和Y是H或是有如上或如下所示Ar基团的取代基。
Ar优选是未取代或取代的苯基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4(6)-或5-嘧啶基。
当Ar的取代基之一是5或6元杂环时，其例子是吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、吡啶、嘧啶、三嗪、吡咯、噻吩、***、咪唑、噁唑、异噁唑、吡唑或噻二唑基团。
当Ar的取代基之一是碳环基团时，它尤其优选是苯基，环戊基或环己基。
当Ar与碳环或杂环基稠合时，Ar尤其优选是萘、二-或四氢萘、喹啉、二-或四氢喹啉、吲哚、二氢吲哚、苯并咪唑、苯并***、苯并噻二唑、苯并吡咯或苯并***基团。
B优选是
或
一种优选实施方案包括其中A是C3-C10亚烷基的式I化合物，A可包含至少一个选自O、S、NR3、环亚己基尤其是1，4-环亚己基、和双键或三键的基团，其中R3定义如上。
另一种优选实施方案包括这些式I化合物，其中R1是H，OR4(其中R4是H或C1-C8烷基)或C3-C6环烷基或者未取
代的或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基；R2是H，未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，
或者NR3R4，其中R3和R4彼此独立地是H、苯基-C1-C8烷基或
C1-C8烷基，或者其中R4是H或C1-C8烷基的OR4，或者CF3；A如权利要求3中所定义；Ar是苯基，吡啶基或嘧啶基，它们可具有一、二、三或四个取代基，取代基选自H，未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的
C1-C8烷基，或者OR4，其中R4是H，未取代的或被OH，OC1-C8烷
基或卤素取代的C1-C8烷基、或者CHF2，CF3，CN，卤素，C2-
C6链烯基，C2-C6炔基，苯基，萘基和具有1-3个选自O、N和
S杂原子的5或6元芳香-或非芳香杂环基。
另一个优选的实施方案包括这些式I化合物，其中R1是H，或者未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的
C1-C8烷基；R2是H，未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，
或者NR3R4，其中R3和R4彼此独立地是H或C1-C8烷基，或者其中
R4是H或C1-C8烷基的OR4，或者CF3；A 是可包含一个氧或硫原子或NR3基团的C1-C10亚烷基，其中R3是定义如上；Ar是可具有一至四个取代基的苯基，取代基选自H，CN，SR3，卤素，未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，苯基，萘基，OR4，NO2，NR3R4，CHF2和CF3，其中R3和R4具有上述含义。
与此有关的、特别优选的是这些式I化合物，其中A 是SC3-C10亚烷基，OC3-C10亚烷基或NR3-C3-C10亚烷基，其R1是H或C1-C8烷基；R2具有上述含义；B 是：或
Ar是带有一至四个取代基的苯基，所述取代基彼此独立地选自H，C1-C8烷基、OC1-C8烷基、CHF2、CF3或CN。
Ar尤其在3，5位带有二个取代基，其中一个取代基是CF3，CHF2或C1-C8烷基，另一个取代基是H或C1-C8烷基。
另一个优选的实施方案包括这些式I化合物，其中Ar是带有一至三个取代基的嘧啶基，所述取代基彼此独立地选自H、C1-C8烷基、苯基、萘基、C3-C6环己基、OH、OC1-C8烷基、卤素、CN、CF3、CHF2和带有1-3个选自O、N和S杂原子的5或6元杂环芳香基团；R1是H或者未取代或被OH、OC1-C8烷基和卤素取代的C1-C8烷基；R2是H，NR3R4或OR4，其中R3和R4彼此独立地是H，C1-C8烷基或苯基-C1-C8烷基；A是可包含至少一个选自O，S，NR3的、其中R3是C1-C8烷基的C1-C10亚烷基，和双键或三键；并且B定义如上。
本发明的另一个优选实施方案包括这些式I化合物，其中Ar是带有一至四个取代基的吡啶基，所述取代基彼此独立地选自H、C1-C8烷基、苯基、萘基、OH、OC1-C8烷基、卤素、CF3、CN、C2-C6链烯基、C2-C6炔基和带有1-3个选自O、N和S杂原子的5或6元杂环芳香基团；R1是H，C1-C8烷基，C3-C6环烷基或OR4，其中R4是H或者未取代的或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基；且R2，A和B定义如上。
本发明还包括式I化合物与生理可耐受酸的加成盐。适宜的生理可耐受有机和无机酸的例子是盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，草酸，马来酸，富马酸，乳酸，酒石酸，己二酸或苯甲酸。其它可用的酸记载于药物研究进展(Fortschritte der Arzneimittelforschung)，第10卷，第224页始，Birkhauser出版社，巴塞尔和斯图加特，1966。
式I化合物可具有一个或多个不对称中心。因此，本发明不仅包括外消旋体，还涉及对映体和非对映体。本发明还包括各种互变异构体形式。
式I化合物可通过所述的常规方法进行制备，例如Houben Weyl，“有机化学手册”，第4版。Tieme出版社，斯图加特1994，第E8/d卷，479页。和A.R.Katritzky，C.W.Rees(编辑)“综合杂环化学”，第1版和其中引用的文献。该化合物的制备方法包括i)使通式II化合物：
其中Y1是常见的离去基团，与通式III化合物H-B-Ar反应；ii)为了制备其中A包含氧或硫原子或NR3的式I化合物，
a)使通式IV化合物：
其中Z1是O、S或NR3，且A1是C0-C18亚烷基，与通式VI化
合物Y1-A2-B-Ar反应，其中Y1具有上述含义，A2是C1-C18亚烷
基，其中A1和A2共具有1-18个碳原子；iii)为了制备其中A包含COO或CONR3的式I化合物：
a)使通式VII化合物：
其中Y2是OH，OC1-C4烷基，Cl或，与CO一起是一个活泼羧基，
且A1具有上述含义，与式VIII化合物：Z1-A2-B-Ar反应，其中A2具
有上述含义，Z1是OH或NHR3iV)为了制备其中A包含OCO或NR3CO的式I化合物：
a)使式IV化合物
其中Z1是O或NR3，与式X化合物：Y2CO-A2-B-Ar反应，其中B和Y2具有上述含义，并且其中R1，R2，A，B和Ar具有上述含义。
上述反应通常在溶剂中和在室温至所用溶剂的沸点温度下进行。可用的溶剂是，例如乙酸乙酯，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲氧基乙烷，甲苯，二甲苯或酮类，如丙酮或甲基乙基酮。
如果需要，可存在有酸受体。适宜的酸受体是无机碱，如碳酸钠或碳酸钾，甲醇钠，乙醇钠，氢化钾或有机碱，如三乙胺或吡啶。后者还可用作溶剂。
粗产物可采用常规方式进行分离，如过滤，蒸馏除去溶剂或萃取反应混合物。所得化合物可采用常规方式进行纯化，如在溶剂中重结晶，色谱法或将其转化成酸加成化合物。
酸加成盐可采用常规方式进行制备，可在有机溶剂的溶液中，将游离碱与适宜的酸混合，所述溶剂例如是低级醇，如甲醇、乙醇或丙醇；醚，如甲基叔丁基醚；酮，如丙酮或甲基乙基酮；或酯，如乙酸乙酯。
为治疗上述疾病，可以常见口服或经非胃肠道方式(皮下、静脉内、肌内、腹膜内)服用本发明的化合物。也可用蒸汽或喷雾经鼻咽腔给药。
剂量取决于或者年龄、病症和体重及给药方式。原则上，对于每位或者而言，该化学成分的每日口服剂量是约10-1000毫克，每日经非胃肠道给药的剂量是约1-500毫克。
本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物。这些组合物呈常见固体或液体药物服用形式，如片剂、包衣片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、糖衣片剂、栓剂、乳液和喷雾。在此，活性物质可与常用药物辅剂一起加工，常用药物辅剂是例如片剂粘合剂、填充剂、防腐剂、片剂崩解剂、助流剂、增塑剂、润湿剂、分散剂、乳化剂、乳剂、缓释剂、抗氧剂和/或抛射剂(参见H.Sucker等，制药技术，Thieme-出版社，斯图加特，，1978)。以此方式获得的药物剂型一般含1-99％wt的活性物质。
下列实施例用以进一步说明本发明，而非限制。实施例14-甲基-3-[3-(4-{3-三氟甲基苯基}哌嗪基)丙基巯基]-4H-1，2，4-***a)1-(3-氯丙基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪
将30g(0.013mol)间三氟甲基苯基哌嗪，23g(0.146mol)1，3-溴氯丙烷和15g(0.148mol)三乙胺在200毫升THF中回流4小时。冷却后吸滤并浓缩。将粘稠残余物溶于乙酸乙酯，用水洗，MgSO4干燥然后浓缩。所得残余物包括39g黄色油状产物(定量产率)。b)4-甲基-3-[3-(4-{3-三氟甲基苯基}哌嗪基)丙基巯基]-4H-1，2，4-***
将1.15g(10mmol)3-巯基-4-甲基-4H-1，2，4-***，3.1g(10.1mmol)1-(3-氯丙基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪和1.5g(15mmol)三乙胺在5毫升DMF中于100℃搅拌1小时。然后将混合物倾入5％浓度盐酸中并用乙酸乙酯萃取。用氢氧化钠溶液将水相调至碱性，然后再用乙酸乙酯萃取，有机相经MgSO4干燥并浓缩。残余物经色谱纯化(流动相：CH2Cl2/CH3OH＝95/5)。得到黄色油状产物2.1g(＝55％产率)。H-NMR[δ，ppm]：2.02(2H)；2.55(2H)；2.61(4H)；
3.23(6H)；3.33(2H)；3.61(3H)；
7.06(3H)；7.33(1H)；8.12(1H)实施例24-甲基-3-[5-(4-{3-三氟甲基苯基}哌嗪基)戊基巯基]-4H-1，2，4-***a)3-(5-氯代戊基巯基)-4-甲基-4H-1，2，4-***
将2.88g(25mmol)3-巯基-4-甲基-4H-1，2，4-***，4.64g(25mmol)1，5-溴氯戊烷和5.58g(25.5mmol)三乙胺在100毫升THF中回流4小时。冷却后吸滤并浓缩。粘稠残经色谱纯化(流动相：CH2Cl2/CH3OH＝95/5)。得到1.9g产物(＝35％产率)。b)4-甲基-3-[5-(4-{3-三氟甲基苯基}哌嗪基)戊基巯基]-4H-
1，2，4-***
将1.9g(8.66mmol)2a)产物，2.19g(9.52mmol)间三氟甲基苯基哌嗪和0.96g(9.52mmol)三乙胺在5毫升DMF中于90℃搅拌5小时。然后将混合物倾入5％强度盐酸并用二氯甲烷萃取三次。有机相经MgSO4干燥并浓缩。将残余物与甲基叔丁基醚搅拌，吸滤，浓缩母液。经色谱纯化(流动相：CH2Cl2/CH3OH＝95/5)。得到2.1g产物(＝59％产率)。熔点70-76℃。
以类似方式制备下列化合物：
以类似方式制备下表1-3中汇总的本发明化合物。同样可以类似方式获得下表4-8中汇总的化合物。实施例号 R1 R2 R6 X-Y A B16 CH3 NH2 iProp CH2-N S -(CH2)3-17 CH3 NH2 CF3 CH2-N S -(CH2)2CH＝CH(CH2)2-18 CH3 NH2 CF3 CH2-N S -(CH2)2-19 CH3 NH2 CF3 CH2-N S -CH2C(CH3)＝CHCH2-20 CH3CH2 NH2 CF3 CH2-N S -(CH2)3-21 CH3 NH2 CF3 CH2-N S22 nProp NH2 CF3 CH2-N S -(CH2)3-23 iProp NH2 CF3 CH2-N S -(CH2)3-24 CH3CH2 NH2 CHF2 CH2-N S -(CH2)3-25 nProp NH2 CHF2 CH2-N S -(CH2)3-26 CH3CH2 NH2 iProp CH2-N S -(CH2)3-27 nProp NH2 iProp CH2-N S -(CH2)3-28 iProp NH2 iProp CH2-N S -(CH2)3-29 CH3 NH2 CF3 CH2-N S -(CH2)7-
表1(续)实施例号 R1 R2 R6 X-Y A B30 CH3 NH2 CF3 CH2-N S -(CH2)2-31 CH3 NH2 iProp CH2-N S -(CH2)932 CH3 NH2 CF3 CH2-N S -(CH2)4O(CH2)4-33 CH3 NH2 iProp CH2-N S -(CH2)4O(CH2)4-34 CH3 NHCH3 CF3 CH2-N S -(CH2)3-35 CH3 NH2 iProp CH2-N S -CH2C(CH3)＝CHCH2-36 CH3 NH2 CF3 CH＝N S -(CH2)3-37 CH3 NHCH3 CHF2 CH2-N S -(CH2)3-
表2实施例号 R1 R2 R6 D R8 X-Y A B38 CH3 NH2 CF3 CH H CH2-N S -(CH2)3-39 CH3 NH2 Cl CH CF3 CH2-N S -(CH2)3-40 CH3 NH2 tBut N CF3 CH2-N S -(CH2)3-41 CH3 NH2 1-吡咯基 N CH3 CH2-N S -(CH2)3-42 CH3 NH2 tBut N CF3 CH2-N S -CH2C(CH3)＝CHCH2-43 CH3 NH2 tBut N CF3 CH2-N S -(CH2)3-44 CH3 NH2 tBut N tBut CH2-N S -(CH2)3-45 CH3 NH2 iProp C-CN iProp CH2-N S -(CH2)3-.
表3
实施例16-45化合物的物理数据实施例号 Mp.℃ 1H-NMR16 1，2(6H)；1，9(2H)；2，5
(6H)；2，8(1H)；3，2(6H)；
3，5(3H)；4，4(2H)；6，7
(3H)；7，1(1H)17 194-196°
二盐酸盐18 109-110°
盐酸盐19 132-134°20 1，3(3H)；2，0(2H)；2，5
(6H)；3，2(6H)；3，8(2H；4，6
(2H)；7，0(3H)；7，4(1H)21 154-155°22 1，0(3H)；1，8(2H)；2，0
(2H)；2，5(6H)；3，1(6H)；
3，7(2H)；4，4(2H)；7，0
(3H)；7，3(1H)23 1，2(6H)；2，0(2H)：2，3
(6H)；3，1(6H)；4，1(2H)；
4，3(1H)；7，0(3H)；7，2(1H)24 1，2(3H)；1，8(2H)；2，4(2H)
2，5(4H)；2，9(2H)；3，1
(4H)；3，8(2H)；6，0(2H)；
6，9(1H)；7，0(3H)，7，3(1H)
表3(续)实施例号 Mp.℃ 1H-NMR25 1，0(3H)；1，7(2H)；2，0
(2H)；2，5(2H)；2，6(4H)；
3，0(6H)，3，7(2H)，4，6
(2H)；6，6(1H)；7，0(3H)；
7，4(1H)26 1，2(9H)；1，9(2H)；2，5
(2H)；2，6(4H)；2，9(1H)；
3.15(6H)；3，8(2H)；6，8
(3H)；7，2(1H)27 0，9(3H)；1，2(6H)，1，7
(2H)；1，9(2H)；2，5(2H)；
2，6(4H)；2，8(1H)；2，9
(2H)；3，2(4H)；3，4(2H)；
6，8(3H)；7，3(1H)28 1，2(6H)；1，5(6H)；1，9
(2H)；2，4(2H)；2，5(4H)；
2，8(1H)；3，2(6H)，4，3
(3H)；6，75(3H)，7，15(1H)29 118-119°30 164-166°
富马酸盐31 1，2(6H)；1，4(14H)，1，7
(2H)；2，4(2H)，2，6(4H)，
2，8(1H)；3，0(2H)；3，2
(4H)，3，4(3H)，4，6(2H)，
6，8(3H)；7，2(1H)
表3(续)实施例号 Mp.℃ 1H-NMR32 1，7(8H)；2，4(2H)；2，6
(4H)；3，0 2H；3，3(4H)；3，5
(7H)；4，8(2H)；7，1(3H)；
7，3(1H)33 1，2(6H)；1，6(8H)；2，4
(2H)；K2，6(4H)；2，9
(1H)；3，1(2H)；3，2(4H)；3，3
(7H)；4，8(2H)；6，8(3H)；
7，2(1H)34 234-270°
三盐酸盐35 126-129°36 93-100°37 234-235°
二盐酸盐38 153-155°39 116-118°40 51-60°41 65-67°42 67-72°43 121-126°44 180-183°
富马酸盐45 130-133°
表4实施例号 R1 R2 R5 R6 R7 R8 R9 X-Y A B46 CH3 NH2 H tBut H Me H CH2-N S -(CH2)3-47 CH3 NH2 H tBut H Ph H CH2-N S -(CH2)3-48 CH3 NH2 H tBut H 1-吡咯基 H CH2-N NH -(CH2)3-49 CH3 NH2 H iProp H 2-萘基 H CH＝C -CH2- -(CH2)3-50 CH3 NH2 H Et H tBut H CH2-N S -(CH2)3-51 CH3 NH2 OMe tBut H H H CH＝C -CH2- -(CH2)3-52 CH3 NH2 OMe CF3 H H H CH＝C S -(CH2)3-53 CH3 NH2 H CF3 H tBut H CH2-N NH -(CH2)3-54 CH3 NH2 OiProp iProp H H H CH2-N S -(CH2)3-55 CH3 NH2 H H CN tBut H CH2-N O -(CH2)3-56 CH3 NH2 H H F tBut H CH＝C S -(CH2)3-57 CH3 NH2 H H Cl iProp H CH2-N -CH2- -(CH2)3-58 CH3 NH2 H tBut H H OMe CH2-N S -(CH2)3-59 CH3 NH2 OMe tBut H tBut H CH2-N S -(CH2)3-60 CH3 NH2 OMe tBut H CF3 H CH2-N S -(CH2)3-61 CH3 NH2 OMe CF3 H tBut H CH2-N NH -(CH2)3-
表4(续)实施例号No. R1 R2 R5 R6 R7 R8 R9 X-Y A B62 CH3 NH2 H nProp CN tBut H CH＝C -CH2- -(CH2)3-63 CH3 NH2 H CF3 CN iProp H CH2-N S -(CH2)3-64 CH3 NH2 H Ph C＝CH tBut H CH＝C -CH2- -(CH2)3-65 CH3 NH2 OMe tBut CN H H CH＝C S -(CH2)3-66 CH3 NH2 H tBut CN CF3 OM CH2-N NH -(CH2)3-67 CH3 NH2 OMe nProp F tBut H CH2-N S -(CH2)3-68 CH3 NH2 H Ph CN tBut Me CH2-N O -(CH2)3-69 CH3 NH2 OMe tBut F H H CH＝C S -(CH2)3-70 CH3 NH2 H iProp H H OMe CH2-N S -(CH2)3-71 iProp NH2 H tBut H Me H CH2-N S -(CH2)3-72 iProp NH2 H tBut H Ph H CH2-N NH -(CH2)4-73 iProp NH2 H tBut H 1-吡咯基 H CH2-N S -(CH2)4-74 iProp NH2 H iProp H 2-萘基 H CH2-N -CH2- -(CH2)3-75 iProp NH2 H El H tBut H CH2-N S -(CH2)5-76 iProp NH2 OMe tBut H H H CH2-N O -(CH2)5-77 iProp NH2 OMe CF3 H H H CH＝C NH -(CH2)4-78 iProp NH2 H CF3 H tBut H CH2-N -CH2- -(CH2)4-79 iProp NH2 OiProp iProp H H H CH＝C S -(CH2)3-
表4(续)实施例号 R1 R2 R5 R6 R7 R8 R9 X-Y A B80 iProp NH2 H H CN tBut H CH2-N NH -(CH2)3-81 iProp NH2 H H F tBut H CH2-N S -(CH2)3-82 iProp NH2 H H Cl iProp H CH＝C -CH2- -(CH2)3-83 iProp NH2 H tBut H H OMe CH2-N S -(CH2)3-84 iProp NH2 OMe tBut H tBut H CH2-N S -(CH2)4-85 iProp NH2 OMe tBut H CF3 H CH2-N S -(CH2)3-86 iProp NH2 OMe CF3 H tBut H CH2-N NH -(CH2)5-87 iProp NH2 H nProp CN tBut H CH＝C -CH2- -(CH2)3-88 iProp NH2 H CF3 CN iProp H CH2-N S -(CH2)4-89 iProp NH2 H Ph C＝CH tBut H CH＝C -CH2- -(CH2)3-90 iProp NH2 OMe tBut CN H H CH＝C S -(CH2)6-91 iProp NH2 H tBut CN CF3 OMe CH2-N NH -(CH2)3-92 iProp NH2 OMe nProp F tBut H CH2-N S -(CH2)5-93 iProp NH2 H Ph CN tBut Me CH2-N O -(CH2)3-94 iProp NH2 OMe tBut F H H CH＝C S -(CH2)4-95 iProp NH2 H iProp H H OMe CH2-N S -(CH2)3-96 iProp NHMe H tBut H Me H CH2-N S -CH2-CH＝CH-CH2-97 iProp NHMe H tBut H Ph H CH2-N -CH2- -CH2-CH＝CH-CH2-98 iProp NHMe H tBut H 1-吡咯基 H CH2-N S -CH2-CH＝CH-CH2-
表4(续)实施例号 R1 R2 R5 R6 R7 R8 R9 X-Y A B99 iProp NHMe H iProp H 2-Napht H CH2-N NH -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-100 iProp NHMe H Et H tBut H CH2-N S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-101 iProp OH OMe tBut H H H CH2-N -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-102 iProp OH OMe CF3 H H H CH2-N NH -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-103 iProp OH H CF3 H tBut H CH2-N S -CH2-CH＝CH-CH2-104 iProp OH OiProp iProp H H H CH＝C -CH2- -CH2-CH＝CH-CH2-105 iProp OMe H H CN tBut H CH＝C -CH2- -CH2-CH＝CH-CH2-106 iProp OMe H H F tBut H CH＝C S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-107 iProp OMe H H Cl iProp H CH＝C O -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-108 iProp OMe H tBut H H OMe CH＝C NH -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-109 iProp NHMe OMe tBut H tBut H CH2-N S -CH2-CH＝CH-CH2-110 iProp NHMe OMe tBut H CF3 H CH2-N -CH2- -CH2-CH＝CH-CH2-111 iProp NHMe OMe CF3 H tBut H CH2-N S -CH2-CH＝CH-CH2-112 iProp NHMe H nProp CN tBut H CH2-N NH -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-113 iProp NHMe H CF3 CN iProp H CH2-N S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-114 iProp OH H Ph C＝CH tBut H CH2-N -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-115 iProp OH OMe tBut CN H H CH2-N NH -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-116 iProp OH H tBut CN CF3 OMe CH2-N S -CH2-CH＝CH-CH2-
表4(续)实施例号 R1 R2 R5 R6 R7 R8 R9 X-Y A B117 iProp OH OMe nProp F tBut H CH＝C -CH2- -CH2-CH＝CH-CH2-118 iProp OMe H Ph CN tBut Me CH＝C -CH2- -CH2-CH＝CH-CH2-119 iProp OMe OMe tBut F H H CH＝C S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-120 iProp OMe H iProp H H OMe CH＝C S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
表5
实施例号 R1 R2 R6 R8 R9 X-Y A B121 CH3 NH2 tBut Ph H CH2-N -CH2- -(CH2)3-122 CH3 NH2 tBut 2-萘基 H CH2-N S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-123 CH3 NH2 tBut 1-吡咯基 H CH2-N S -(CH2)3-124 CH3 NHMe tBut cHex H CH＝C -CH2- -(CH2)3-125 CH3 NH2 tBut nHex H CH2-N S -(CH2)5-126 CH3 NH2 tBut H OMe CH2-N -CH2- -(CH2)3-127 CH3 NHMe iProp H OMe CH2-N S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-128 CH3 NH2 H CH3 OMe CH＝C NH -(CH2)3-129 CH3 NH2 H iProp OMe CH2-N O -CH2-CH＝CH-CH2-130 CH3 NH2 tBut tBut OMe CH2-N -CH2- -(CH2)3-131 CH3 NHMe tBut iProp OMe CH2-N S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-132 CH3 NH2 Ph tBut Cl CH2-N S -(CH2)4-133 CH3 NH2 2-萘基 tBut Me CH＝C -CH2- -(CH2)3-
表5(续)实施例号 R1 R2 R6 R8 R9 X-Y A B134 CH3 NH2 tBut CF3 OMe CH2-N S -(CH2)3-135 CH3 NH2 tBut H CH3 CH2-N S -(CH2)3-136 iProp NH2 tBut Ph H CH2-N S -(CH2)3-137 iProp NH2 tBut 2-萘基 H CH＝C NH -(CH2)3-138 iProp NH2 tBut 1-吡咯基 H CH2-N O -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-139 iProp NH2 tBut cHex H CH2-N -CH2- -(CH2)3-140 iProp OH tBut nHex H CH2-N S -(CH2)4-141 nProp OH tBut H OMe CH＝C S -(CH2)4-142 nProp OMe iProp H OMe CH2-N -CH2- -CH2-CH＝CH-CH2-143 nProp OMe H CH3 OMe CH2-N -CH2- -(CH2)3-144 nProp NCH2Ph H iProp OMe CH2-N S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-145 iProp OH tBut tBut OMe CH2-N -CH2- -(CH2)4-146 iProp OH tBut iProp OMe CH2-N S -CH2-CH＝CH-CH2-147 iProp OMe Ph tBut Cl CH2-N S -(CH2)5-148 nProp OMe 2-萘基 tBut Me CH＝C -CH2- -(CH2)3-149 nProp NCH2Ph tBut CF3 OMe CH2-N S -(CH2)4-150 nProp NHMe tBut H CH3 CH＝C S -(CH2)3-
表6实施例号 R1 R2 R5 R7 R8 R9 X-Y A B151 CH3 NH2 OMe H tBut H CH2-N S -(CH2)3-152 CH3 OH OMe H CF3 H CH2-N S -(CH2)3-153 iProp NHMe OMe H tBut H CH2-N NH -CH2-CH＝CH-CH2-154 CH3 NH2 H CN tBut H CH＝C -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-155 CH3 NHMe H F tBut H CH2-N S -(CH2)3-156 cProp NH2 Me Cl iProp H CH＝C -CH2- -(CH2)3-157 CH3 NHMe H H iProp OMe CH＝C S -(CH2)3-158 CH3 NH2 H H tBut OMe CH2-N NH -CH2-CH＝CH-CH2-159 iProp NH2 CN H CF3 H CH2-N S -(CH2)4-160 OH NHMe H CN H OMe CH2-N O -(CH2)3-161 CH3 OH H H tBu OEt CH＝C S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-162 Et NH2 H CN tBut H CH2-N -CH2- -(CH2)3-163 CH3 NH2 Me H iProp H CH2-N S -(CH2)3-164 iProp NH2 OMe CN tBut H CH2-N S -(CH2)4-165 CH3 NH2 OMe Me tBut H CH2-N S -(CH2)3-
表6(续)实施例号 R1 R2 R5 R7 R8 R9 X-Y A B166 CH3 NHMe H CN tBut OMe CH2-N NH -CH2-CH＝CH-CH2-167 CH3 NH2 Me H tBut OMe CH＝C -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-168 iProp NH2 H Cl CF3 Me CH2-N S -(CH2)5-169 OH NHMe OMe CN tBut Me CH＝C -CH2- -(CH2)3-170 CH3 OH Me Me iProp Me CH＝C S -(CH2)4-171 CH3 OH OMe H iProp H CH2-N S -(CH2)3-
表7
实施例号
R1 R2 R5 R6 R8 R9 X-Y A B172 CH3 NH2 H tBut tBut H CH2-N S -(CH2)3-173 CH3 OH H tBut Ph H CH2-N S -(CH2)3-174 iProp NHMe H tBut 1-吡咯基 H CH2-N NH -CH2-CH＝CH-CH2-175 CH3 NH2 H 正丙基 tBut H CH＝C -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-176 CH3 NHMe H CF3 tBut H CH2-N S -(CH2)3-177 cProp NH2 H 2-萘基 tBut H CH＝C -CH2- -(CH2)3-178 CH3 NHMe OMe tBut H H CH＝C S -(CH2)3-179 CH3 NH2 OMe iProp H H CH2-N NH -CH2-CH＝CH-CH2-180 iProp NH2 OMe H CF3 H CH2-N S -(CH2)4-181 OH NHMe H tBut H OMe CH2-N O -(CH2)3-182 CH3 OH H iProp H Me CH＝C S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-183 Et NH2 CN tBut H H CH2-N -CH2- -(CH2)3-184 CH3 NH2 H H CF3 Me CH2-N S -(CH2)3-185 OH NHMe OMe tBut iProp H CH2-N S -(CH2)4-186 CH3 OH OMe CF3 tBut H CH2-N NH -CH2-CH＝CH-CH2-
表7(续)实施例号 R1 R2 R5 R7 R8 R9 X-Y A B187 Et NH2 Me tBut nProp H CH＝C -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-188 CH3 NH2 Me tBut H OMe CH2-N S -(CH2)5-189 CH3 NH2 OMe tBut tBut OMe CH＝C -CH2- -(CH2)3-190 iProp NH2 Me CF3 tBut OMe CH＝C S -(CH2)4-191 CH3 OH H nProp tBut H CH2-N S -(CH2)3-
表8实施例号 R1 R2 R6 R7 R8 R9 X-Y A B192 CH3 NH2 tBut H tBut H CH2-N S -(CH2)3-193 CH3 OH tBut CN H H CH2-N S -(CH2)3-194 iProp NHMe tBut H H OMe CH2-N NH -CH2-CH＝CH-CH2-195 CH3 NH2 H CN tBu H CH＝C -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-196 CH3 NHMe CF3 H tBut H CH2-N S -(CH2)3-197 cProp NH2 nPorp H iProp H CH＝C -CH2- -(CH2)3-198 CH3 NHMe H H iProp OMe CH＝C S -(CH2)3-199 CH3 NH2 tBut H tBut H CH2-N NH -CH2-CH＝CH-CH2-200 iProp NH2 tBut CN H H CH2-N S -(CH2)4-201 OH NHMe tBut H H OMe CH2-N O -(CH2)3-202 CH3 OH H CN tBu H CH＝C S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-203 Et NH2 CF3 H tBut H CH2-N -CH2- -(CH2)3-204 CH3 NH2 nProp H iProp H CH2-N S -(CH2)3-205 CH3 NH2 nProp CN tBut H CH2-N S -(CH2)4-206 CH3 OH CF3 CN iProp H CH2-N S -(CH2)3-
表8(续)实施例号 R1 R2 R5 R7 R8 R9 X-Y A B207 iProp NHMe Ph C＝CH tBut H CH2-N NH -CH2-CH＝CH-CH2-208 CH3 NH2 tBut CN tBut H CH＝C -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-209 CH3 NHMe tBut H nProp OMe CH2-N S -(CH2)3-210 cProp NH2 Ph H tBut OMe CH＝C -CH2- -(CH2)5-211 CH3 NHMe CF3 H tBut OMe CH＝C S -(CH2)3-212 CH3 NH2 tBut F H Me CH2-N NH -CH2-CH＝CH-CH2-213 iProp NH2 nProp CN tBut Me CH2-N S -CH2-CH＝CH-CH2-214 CH3 OH nProp C＝CH tBut OMe CH＝C -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-215 iProp NHMe tBut CN H OMe CH2-N S -(CH2)4-216 CH3 OH H H iProp OMe CH2-N S -(CH2)3- 药剂的实施例：A) 片剂
在压片机中以常规方式压制下列组成的片剂40mg 实施例1的物质120mg 玉米淀粉13.5mg 明胶45mg 乳糖2，25mg Aerosil(亚显微粒分散的化学纯硅胶)6.75mg 土豆淀粉(强度6％的糊)B)糖衣片剂20mg 实施例4的物质60mg 核芯成分70mg 包衣成分
核芯成分包含9份玉米淀粉，3份乳糖和1份乙烯基吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯60∶40共聚物。糖衣成分包含5份蔗糖，[缺漏]份玉米淀粉，2份碳酸钙和1份滑石。然后对以此方式生产的糖衣片剂进行肠溶衣包衣。生物学观测-受体结合研究
1)D3结合测定
使用从国际生物制剂保藏机构(Res.Biochemicals Internat.OneStrathmore Rd.，Natick，MA01760-2418 USA)得到的克隆了的人D3受体表达的CCL1.3小鼠成纤维细胞进行结合研究。
细胞制备
使D3-表达的细胞在含10％胎牛血清(GIBCO No.041-32400N)；100u/ml青霉素和0.2％链霉素(GIBCO BRL，Gaithersberg，MD，USA)的RPMI-1640中生长。48小时后，用PBS洗并与含胰蛋白酶的PBS培养5分钟。然后用培养基中和，于300×g离心收集细胞。为溶解细胞，将细胞团粗略地用溶解缓冲液(5mM Tris-HCl，PH7.4，含10％甘油)洗，然后在4℃和107细胞/毫升溶解缓冲液的浓度下培养30分钟。使细胞在200×g离心10分钟，将细胞团贮藏在液氮中。结合测定
为测定D3受体结合，将膜以106细胞/250微升测定混合物的浓度悬浮于培养缓冲液(50mM tris-HCl，PH7.4，含120mM NaCl，5mM KCl，2mMCaCl2，2mM MgCl2，10μm羟基喹啉，0.1％抗坏血酸和0.1％BSA)中，并在30℃下与0.1nM125吲哚止呕灵，在有或没有待测物质存在下进行培养。使用10-6M螺哌隆测定非特异性结合。
60分钟后，通过GF/B玻璃纤维漏斗(Whatman，英国)在Skatron细胞收集器(Skatron，Lier，挪威)中分离游离的和结合的放射性配位体，滤液用冰冷的PH7.4的tris-HCl缓冲液洗。使用Packard 2200 CA液体闪烁计数器定量滤液中收集的放射活性。
采用LIGAND程序通过非线性回归分析确定Ki值。2)D2受体结合膜制品a)尾状核(牛)
从牛脑取出尾状核并用冰冷的0.32M蔗糖溶液洗。称重后，使用Potter-Evehjem匀浆器在5-10倍体积的蔗糖溶液中捣碎和匀化该物质。匀浆液在3,000×g下离心15分钟(4℃)，然后将所得上清液再在40,000×g下离心15分钟。将残余物通过再悬浮和离心，用50mM PH7.4的tris-HCl洗两次。将膜贮藏在液氮中待用。
b)纹状体(大鼠)
将Sprague-Dawley大鼠的纹状体放在冰冷的0.32M蔗糖溶液中洗。称重后，使用Potter-Elvehjem匀浆器在5-10倍体积的蔗糖溶液中匀化部分脑(500rpm)。匀浆液在40,000×g下离心10分钟(4℃)。将残余物通过再悬浮和离心，用50mM PH7.4的tris-HCl、0.1mMEDTA和0.01M抗坏血酸(PH7.4)洗数次。将洗涤残余物再悬浮于上述缓冲液中并在37℃培养20分钟(以破坏内源性多巴胺)。然后将膜用缓冲液洗两次并分份冷冻在液氮中。膜制品的最长稳定期可达一周。结合测定
a)3H-螺哌隆(D2低)
将尾状核膜溶解在培养缓冲液(mM：tris-HCl 50，NaCl 120，KCl5，MgCl21，CaCl2，PH7.4)中。制备每份1毫升的各种混合物：
-总结合：400μg膜+0.2nmol/l 3H-螺哌隆(Du Pont deNemours，NET-565)。
-非特异性结合：总结合测定混合物+10μm(+)-丁克吗。
-试验物质：总结合测定混合物+试验物质的增高浓度。
在25℃培养60分钟后，通过GF/B玻璃纤维漏斗(Whatman，英国)
在Skatron细胞收集器(Zinsser，法兰克福)中过滤混合物，滤液用冰
冷的50mM PH7.4的tris-HCl缓冲液洗。使用Packard 2200 CA液体闪烁计数器定量滤液中收集的放射活性。
采用LIGAND程序通过非线性回归分析，或通过使用Cheng和Prusoff式转化IC50值确定Ki值。
b)3H-ADTN(D2高)
将纹状体膜溶于培养缓冲液(50mM tris-HCl，PH7.4，1mM MnCl2和0.1％抗坏血酸)。
制备每份1毫升的各种混合物：
-总结合：400μg湿重+1nM 3H-ADTN(Du Pont de Nemours，用户合成)+100nM SCH 23390(D1受体占据)。
-非特异性结合：总结合测定混合物+50nm螺哌隆。
-试验物质：总结合测定混合物+试验物质的增高浓度。
在25℃培养60分钟后，通过GF/B玻璃纤维漏斗(Whatman，英国)
在Skatron细胞收集器(Zinsser，法兰克福)中过滤混合物，滤液用冰冷的50mM PH7.4的tris-HCl缓冲液洗。使用Packard 2200 CA液体闪烁计数器定量滤液中收集的放射活性。
如a)中进行评价。
在该测定中，本发明的化合物对D3受体表现出很强的亲和性和高度选择性。下表9汇总了使用代表性的化合物得到的结果。
表9受体结合
为进行比较，对下式化合物
(US4577020；实施例3)进行上述D3结合研究。发现Ki是4100[nM]；即该化合物与D3受体基本上没有亲和性。
| 实施例号 | D3 125I-止呕灵Ki[nM] | D2 3H-螺哌隆Ki[mM] | 选择性KiD2/KiD3 |
| 101524414237 | 4.58.81.88.113.41.7 | 2195171201,5002,450300 | 495867185182176 |
Claims (13)
1.式I的***化合物及其与生理可耐受酸的盐：
其中A是直链或支链的C1-C18-亚烷基，所述亚烷基可至少包含一个基团，该基团选自O、S、NR3、CONR3、NR3CO、COO、OCO，C3-C6环亚烷基或双键或者三键，B是下式的基团：或
R1是H，CO2R3，NR3R4，OR4，C3-C6环烷基或未取代的或者被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基；R2具有所示R1含义，或者是CF3，SR3，卤素或CN；R3是H或C1-C8烷基，所述烷基是未取代的或被OH、OC1-C8烷基、苯基或卤素取代；R4与所示R3定义相同，或者是COR3或CO2R3；Ar是苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，其中Ar可带有一至四个取代基，所述取代基彼此独立地选自OR4、C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤素、CN、CO2R3、NO2、SO2R3、SO3R3、NR3R4、SO2NR3R4、SR3、CF3、CHF2，5或6元芳香-或非芳香碳环和具有1-3个选自O、S和N杂原子的5或6元芳香-或非芳香杂环，其中碳环或杂环可是未取代的或被C1-C8烷基、卤素、OC1-C8烷基、OH、NO2或CF3取代，并且Ar也可以与上述定义的碳环或杂环稠合。
2.如权利要求1的式I化合物，其中
R1是H，CO2R3，NR3R4，OR4，未取代或者被OH、OC1-C8烷
基或卤素取代的C1-C8烷基；
R3是H或C1-C8烷基，所述烷基是未取代的或被OH、OC1-C8烷
基、或卤素取代；
Ar是苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，其中Ar可带有一或二个
取代基，所述取代基彼此独立地选自OR4、C1-C8烷基、卤
素、CN、CO2R3、NO2、SO2R3、SO3R3、NR3R4、SO2NR3R4、
SR3、CF3、CHF2，5或6元芳香-或非芳香碳环和具有1-3个选
自O、S和N杂原子的5或6元芳香-或非芳香杂环，其中碳环或
杂环可是未取代的或被C1-C8烷基、卤素、OC1-C8烷基、OH、
NO2或CF3取代，并且Ar也可以与上述定义的碳环或杂环稠合，
并且
A，B，R2和R4具有权利要求1中所述含义。
3.如权利要求1或2的式I化合物，其中A是C1-C10亚烷基，它可包含至少一个选自O、S、NR3、环亚己基和双键或三键的基团。
4.如权利要求1-3任一项的式I化合物，其中R1是H，其中R4是H或C1-C8烷基的OR4，或者C3-C6环烷基或者未取
代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基；R2是H，未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，
或者NR3R4，其中R3和R4彼此独立地是H、苯基-C1-C8烷基或
C1-C8烷基，或者其中R4是H或C1-C8烷基的OR4，或者CF3；并且Ar是苯基，吡啶基或嘧啶基，它们可具有一、二、三或四个取代基，所述取代基选自H，未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，其中R4是H、未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基的OR4，或者CHF2，CF3，CN，卤 素，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C6环己基，苯基，萘基和具有1-3个选自O、N和S杂原子的5或6元芳香-或非芳香杂环基。
5.如权利要求1-3任一项的式I化合物，其中R1是H，未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基；R2是H，被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，或者NR3R4，其中R3和R4彼此独立地是H或C1-C8烷基，或者其中R4是H或C1-C8烷基的OR4，或者CF3；A是可包含氧或硫原子或NR3基团的C1-C10亚烷基，其中R3是定义如上；Ar是可具有一至四个取代基的苯基，取代基选自H，CN，SR3，卤素、未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，或苯基，萘基，OR4，NO2，NR3R4，CHF2和CF3，其中R3和R4具有上述含义。
6.如权利要求5的式I化合物，其中A是SC3-C10亚烷基，OC3-C10亚烷基或NR3-C3-C10亚烷基，其中R3是H或C1-C8烷基；R1是H或C1-C8烷基；R2具有权利要求5中所述含义；B 是：或
Ar是带有一至四个取代基的苯基，所述取代基彼此独立地选自H，C1-C8烷基、OC1-C8烷基、CHF2、CF3或CN。
7.如权利要求6的式I化合物，其中Ar在3位和5位带有一或二个取代基，其中之一是CF3，CHF2或C1-C8烷基，另一个取代基是H或C1-C8烷基。
8.如权利要求1的式I化合物，其中Ar是带有一至三个取代基的嘧啶基，所述取代基彼此独立地选自 H、C1-C8烷基、苯基、萘基、C3-C6环己基、OH、OC1-C8烷基、卤素、CN、CF3、CHF2和带有1-3个选自O、N和S杂原子的5或6元芳香杂环基团；R1是H或者未取代或被OH、OC1-C8烷基和卤素取代的C1-C8烷基；R2是H，NR3R4或OR4，其中R3和R4彼此独立地是H，C1-C8烷基或苯基-C1-C8烷基；A是包含至少一个选自O、S、其中R3是C1-C8烷基的NR3基团的C1-C10亚-烷基，和双键或三键；并且B如权利要求1中所定义。
9.如权利要求1的式I化合物，其中Ar是带有一至四个取代基的吡啶基，所述取代基彼此独立地选自H、C1-C8烷基、苯基、萘基、OH、OC1-C8烷基、卤素、CF3、CN、C2-C6链烯基、C2-C6炔基和带有1-3个选自O、N和S杂原子的5或6元芳香杂环基团；R1 是H，C1-C8烷基，C3-C6环烷基或OR4，其中R4是H或者未取代的或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基；且R2，A和B具有权利要求8中所述定义。
10.一种制备前述任一项权利要求的化合物的方法，它包括i)使通式II化合物：
其中Y1是常见的离去基团，与通式III化合物：H-B-Ar反应；ii)为了制备其中A包含氧或硫原子或NR3的式I化合物，
a)使通式IV化合物：
其中Z1是O、S或NR3，且A1是C0-C18亚烷基，与通式VI化
合物Y1-A2-B-Ar反应，其中Y1是具有上述含义，A2是C1-C18亚
烷基，其中A1和A2共具有1-18个碳原子；iii)为了制备其中A包含COO或CONR3的式I化合物：
a)使通式VII化合物：
其中Y2是OH，OC1-C4烷基，Cl或，与CO一起是活泼羧基，且A1
具有上述含义，与式VIII化合物：Z1-A2-B-Ar反应，其中A1具有
上述含义，Z1是OH或NHR3，iv)为了制备其中A包含OCO或NR3CO的式I化合物：
a)使式IV化合物，
其中Z1是O或NR3，与式X化合物：Y2CO-A2-B-Ar反应，其中B和Y2具有上述含义，并且其中R1，R2，A，B和Ar具有上述含义。
11.一种药物组合物，含有至少一种如权利要求1-9中任一项的式I化合物，含或不合生理可接受载体和/或辅助物质。
12.至少一种如权利要求1-9中任一项的式I化合物的应用，用于生产治疗应答多巴胺D3受体配位体的疾病的药物组合物的应用。
13.一种治疗应答多巴胺D3受体配位体的疾病的方法，其中给需此治疗的患者服用有效量的如权利要求1-9任一项的化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4425144A DE4425144A1 (de) | 1994-07-15 | 1994-07-15 | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
| DEP4425144.0 | 1994-07-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1152919A true CN1152919A (zh) | 1997-06-25 |
| CN1068314C CN1068314C (zh) | 2001-07-11 |
Family
ID=6523323
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN95194148A Expired - Lifetime CN1068314C (zh) | 1994-07-15 | 1995-07-14 | ***化合物的及其作为多巴胺d3配位体的应用 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6124294A (zh) |
| EP (1) | EP0772604B1 (zh) |
| KR (1) | KR100379196B1 (zh) |
| CN (1) | CN1068314C (zh) |
| AT (1) | ATE179703T1 (zh) |
| AU (1) | AU703889B2 (zh) |
| BG (1) | BG63500B1 (zh) |
| BR (1) | BR9508294A (zh) |
| CA (1) | CA2195243C (zh) |
| CZ (1) | CZ292625B6 (zh) |
| DE (2) | DE4425144A1 (zh) |
| DK (1) | DK0772604T3 (zh) |
| ES (1) | ES2131842T3 (zh) |
| FI (1) | FI970147A (zh) |
| GR (1) | GR3030371T3 (zh) |
| HU (1) | HU225961B1 (zh) |
| IL (1) | IL114598A (zh) |
| NO (1) | NO315320B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ290387A (zh) |
| RU (1) | RU2167869C2 (zh) |
| SI (1) | SI9520083A (zh) |
| WO (1) | WO1996002520A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA955867B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101827828B (zh) * | 2007-08-07 | 2013-02-27 | 普罗萨里克斯有限公司 | 作为5-羟色胺能调节剂的1,2,4-***衍生物 |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19600934A1 (de) | 1996-01-12 | 1997-07-17 | Basf Ag | Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung |
| DE19728996A1 (de) | 1997-07-07 | 1999-01-14 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
| SK4782001A3 (en) | 1998-10-08 | 2001-11-06 | Smithkline Beecham Plc | Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents) |
| AR022229A1 (es) * | 1999-01-12 | 2002-09-04 | Abbott Gmbh & Co Kg | Compuestos de triazol, composicion farmaceutica que los comprende y uso de los mismos para preparar dicha composicion |
| AU7989400A (en) | 1999-10-01 | 2001-05-10 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds and methods |
| AU2001250404A1 (en) * | 2000-03-27 | 2001-10-08 | Basf Aktiengesellschaft | Use of dopamine-d3 receptor ligands for the treatment of diseases of the central nervous system |
| DE10109867A1 (de) * | 2001-03-01 | 2002-09-05 | Abbott Gmbh & Co Kg | Verwendung von Triazolverbindungen zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie |
| DE10109866A1 (de) * | 2001-03-01 | 2002-09-05 | Abbott Gmbh & Co Kg | Triazolverbindungen und deren Verwendung zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie |
| CA2498936C (en) | 2002-09-14 | 2013-02-12 | Gov't Of The Usa As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services | Structurally rigid dopamine d3 receptor selective ligands and process for making them |
| CZ300500B6 (cs) * | 2002-11-11 | 2009-06-03 | Zpusob uzavírání špic v pletacím stroji | |
| DE10304870A1 (de) | 2003-02-06 | 2004-08-19 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Triazolverbindungen und ihre therapeutische Verwendung |
| TW200510395A (en) * | 2003-06-05 | 2005-03-16 | Abbott Gmbh & Co Kg | Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor |
| US6919342B2 (en) | 2003-06-05 | 2005-07-19 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor |
| DE10358004A1 (de) | 2003-12-11 | 2005-07-14 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung |
| EP1694334B1 (en) | 2003-12-18 | 2011-10-19 | Abbott GmbH & Co. KG | Tetrahydrobenzazepines and their use in the modulation of the dopamine d3 receptor |
| US20050137186A1 (en) | 2003-12-18 | 2005-06-23 | Abbott Gmbh & Co. Kg. | Tetrahydrobenzazepines and their use |
| DE102004027358A1 (de) | 2004-06-04 | 2005-12-29 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung |
| ATE452134T1 (de) | 2004-08-09 | 2010-01-15 | Abbott Gmbh & Co Kg | Zur behandlung von auf eine modulation des dopamin-d3-rezeptors ansprechende erkrankungen geeignete 4-piperazinylpyrimidinverbindungen |
| CA2588457A1 (en) * | 2004-12-02 | 2006-06-08 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor |
| GB0507680D0 (en) * | 2005-04-15 | 2005-05-25 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| GB0512099D0 (en) * | 2005-06-14 | 2005-07-20 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| PA8802101A1 (es) | 2007-11-02 | 2009-08-26 | Abbott Gmbh & Co Kg | Compuestos de 1,2,4-3,5-diona adecuados para el tratamiento de trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina d3 |
| HUE031419T2 (en) * | 2008-07-03 | 2017-07-28 | Astellas Pharma Inc | Triazole derivative or salt |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1053085A (zh) * | 1964-03-26 | |||
| US4338453A (en) * | 1980-09-17 | 1982-07-06 | The Upjohn Company | Aminoalkyl-1,2,4-triazoles |
| US4408049A (en) * | 1980-09-17 | 1983-10-04 | The Upjohn Company | Substituted piperazinyl-1,2,4-triazoles |
| US4487773A (en) * | 1981-03-16 | 1984-12-11 | Mead Johnson & Company | 1,2,4-Triazol-3-one antidepressants |
| US4577020A (en) * | 1983-01-25 | 1986-03-18 | The Upjohn Company | Aminoalkyl and aminoalkenyl triazoles as anti-psychotic agents |
| US4575555A (en) * | 1983-06-29 | 1986-03-11 | Mead Johnson & Company | 4-(3-Chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivative |
| US4613600A (en) * | 1983-09-30 | 1986-09-23 | Mead Johnson & Company | Antidepressant 1,2,4-triazolone compounds |
| FR2580648B1 (fr) * | 1985-04-17 | 1987-05-15 | Adir | Nouveaux derives du triazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2601952B1 (fr) * | 1986-07-23 | 1988-11-25 | Carpibem | Nouveaux derives amino alkyl thio de triazolopyridine ou triazoloquinoline, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme antalgiques |
| FR2672052B1 (fr) * | 1991-01-28 | 1995-05-24 | Esteve Labor Dr | Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
| GB9021535D0 (en) * | 1990-10-03 | 1990-11-14 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
| US5256664A (en) * | 1992-04-28 | 1993-10-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Antidepressant 3-halophenylpiperazinylpropyl derivatives of substituted triazolones and triazoldiones |
-
1994
- 1994-07-15 DE DE4425144A patent/DE4425144A1/de not_active Ceased
-
1995
- 1995-07-14 CA CA002195243A patent/CA2195243C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-14 ES ES95926895T patent/ES2131842T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-14 CN CN95194148A patent/CN1068314C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-14 EP EP95926895A patent/EP0772604B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-14 RU RU97102158/04A patent/RU2167869C2/ru active
- 1995-07-14 ZA ZA955867A patent/ZA955867B/xx unknown
- 1995-07-14 AT AT95926895T patent/ATE179703T1/de active
- 1995-07-14 DK DK95926895T patent/DK0772604T3/da active
- 1995-07-14 US US08/765,916 patent/US6124294A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-14 KR KR1019970700266A patent/KR100379196B1/ko active IP Right Grant
- 1995-07-14 CZ CZ199797A patent/CZ292625B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-14 HU HU9700109A patent/HU225961B1/hu unknown
- 1995-07-14 SI SI9520083A patent/SI9520083A/sl unknown
- 1995-07-14 WO PCT/EP1995/002781 patent/WO1996002520A1/de active IP Right Grant
- 1995-07-14 NZ NZ290387A patent/NZ290387A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-07-14 DE DE59505853T patent/DE59505853D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-14 BR BR9508294A patent/BR9508294A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-07-14 AU AU31113/95A patent/AU703889B2/en not_active Expired
- 1995-07-14 IL IL11459895A patent/IL114598A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-06 BG BG101113A patent/BG63500B1/bg unknown
- 1997-01-14 FI FI970147A patent/FI970147A/fi not_active Application Discontinuation
- 1997-01-14 NO NO19970161A patent/NO315320B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-28 GR GR990401463T patent/GR3030371T3/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101827828B (zh) * | 2007-08-07 | 2013-02-27 | 普罗萨里克斯有限公司 | 作为5-羟色胺能调节剂的1,2,4-***衍生物 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1068314C (zh) | ***化合物的及其作为多巴胺d3配位体的应用 | |
| CN1124269C (zh) | 取代的嘧啶化合物和其用途 | |
| CN1129597C (zh) | 杂环化合物和以其为有效成分的抗肿瘤剂 | |
| CN1250545C (zh) | 新的奎宁环衍生物类及含有这类衍生物的药物组合物 | |
| CN1534023A (zh) | 作为多巴胺－d3配位体的杂环化合物 | |
| CN1434806A (zh) | 取代的咪唑神经肽yy5受体拮抗剂 | |
| CN1395566A (zh) | 促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂 | |
| CN1753672A (zh) | 作为cb－1配体的4,5－二芳基噻唑衍生物 | |
| CN1036569A (zh) | 制备可抑制5-脂氧合酶的4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯基衍生物的方法 | |
| CN1237165A (zh) | 法呢基蛋白转移酶的三环抑制剂 | |
| CN1505625A (zh) | 用于治疗由过度细胞因子活性引起的疾病的***化合物 | |
| CN1993340A (zh) | 作为组胺h3受体配体治疗抑郁的新哌啶衍生物 | |
| CN1345309A (zh) | 二芳基衍生物及其作为药物的用途 | |
| CN1930146A (zh) | 哌啶基羰基－吡咯烷和它们作为黑皮质素激动剂的用途 | |
| CN1209803A (zh) | 微粒体甘油三酯转移蛋白的构象限制性芳族抑制剂及方法 | |
| CN1031056C (zh) | 6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物的制备方法 | |
| CN1446212A (zh) | 具有vegf抑制活性的喹啉衍生物 | |
| CN1152872A (zh) | 噻唑和噻二唑化合物作为d3多巴胺受体配位体的应用 | |
| CN1169149A (zh) | 止痛组合物 | |
| CN1795186A (zh) | 代谢型谷氨酸受体－5的二芳基取代***调节剂 | |
| CN1061035C (zh) | 苯基链烷醇胺衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN1125446A (zh) | [1，2，4]***并[4，3-α]喹喔啉化合物，它们的制备及其应用 | |
| CN1030753A (zh) | 制备新的取代n-(3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺的方法 | |
| CN1122031C (zh) | 用作法呢基蛋白转移酶抑制剂的取代的苯并芳庚并吡啶衍生物 | |
| CN1069491A (zh) | 2-(哌啶-1-基)乙醇衍生物，其制法及其治疗应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: AVECIA BIOLOGY TECHNOLOGY CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: BASF AKTIENGESELLCHAFT Effective date: 20041224 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20041224 Address after: Wiesbaden Patentee after: Ebert GmbH & Co. KG Address before: Ludwigshafen, Federal Republic of Germany Patentee before: Basf AG |
|
| CX01 | Expiry of patent term |
Expiration termination date: 20150714 Granted publication date: 20010711 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model |