CN1069491A - 2-(哌啶-1-基)乙醇衍生物，其制法及其治疗应用 - Google Patents

2-(哌啶-1-基)乙醇衍生物，其制法及其治疗应用 Download PDF

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Abstract

以纯旋光异构体或两种对映体的混合物形式存 在的通式(Ⅰ)化合物，式中R1代表氢，卤原子，或甲 基，R2代表一个或两个选自氢，卤素原子，(C1-C4) 烷基，羟基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基，乙酰氨基和 甲基磺酰氨基的取代基，而X代表CH2基，Y代表 CH2，(CH2)2或CO基，或者X代表CO基团，Y代 表CH2基团。此化合物用作治疗药物。

Description

本发明的目的是2-（哌啶-1-基）乙醇衍生物，其制备方法和其在治疗上的应用。
本发明的化合物具有通式（Ⅰ）：
Figure 921050674_IMG4
其中：
R1代表氢，卤素原子，或甲基，
R2代表一个或二个选自氢原子，卤素原子，（C1-4）烷基，羟基，（C1-4）烷氧基，三氟甲基，乙酰氨基和甲基磺酰氨基基团中的取代基，以及
或者，X代表CH2基，Y代表CH2，（CH2）2或CO基，
或者，X代表CO基，Y代表CH2基，但不包括通式（Ⅰ）中R1和R2各代表氢原子和X和Y各代表CH2基的化合物，该化合物在EP-481853专利申请中已有描述。
通式（Ⅰ）所代表的分子具有不对称的碳原子，本发明的化合物可以以纯的对映体或对映体的混合物形式存在。最后，本发明的化合物可以以游离碱，或其与在药学上可接受的酸形成的加成盐的形式提供。这些不同的形式都是本发明的一部份。
本发明的化合物可以按反应式1制备：
反应式1
Figure 921050674_IMG5
使通式（Ⅱ）化合物与通式（Ⅲ）化合物反应，获得了通式（Ⅳ）化合物;在通式（Ⅱ）中，或者，A代表CH2基团，和B代表CH2或（CH2）2基团;或者，A或B代表CH2基团，另一个代表1，3-二氧戊环-2，2-二基;在通式（Ⅲ）中，R1如上所定义。
然后，用还原剂如硼氢化钾将化合物（Ⅳ）中的酮官能团还原。
如果A代表CH2基和B代表CH2或（CH2）2基，则由此得到的式（Ⅰa）化合物就相应于通式（Ⅰ）中X代表CH2基和Y代表CH2或（CH2）2基的化合物。
如果A或B代表CH2基，而另一个代表1，3-二氧戊环-2，2-二基，则可在酸性介质中水解通式（Ⅰa）化合物，这样就可得到通式（Ⅰ）中X或Y代表CH2基团，而另一个代表CO基的化合物。
通式（Ⅱ）的起始化合物是已知的，或者可按与已知方法或文献上所述方法类似的方法制取，所述文献的例子有：J.Org.Chem.，22，1376（1957）;C.A.52，8138a，（1958）;C.R.Acad.Sci.，255，956（1962）;美国专利4，254，127;欧洲专利申请EP-12643和EP-481853;法国专利申请FR-2459795。
例如，可用通式（Ⅴ）化合物作为起始原料，其中的V或W代表CH2基，而其另一个代表CO基。为了得到通式（Ⅱ）中的A和B各代表CH2基的化合物，可在碱存在下，利用肼还原式（Ⅴ）化合物中的CO基，然后再通过脱苄基作用除去哌啶环氮上的保护基。为了得到通式（Ⅱ）中的A或B代表CH2基，而其另一个代表1，3-二氧戊环-2，2-二基的化合物，可以在4-甲基苯磺酸存在下，使乙二醇与式（Ⅴ）化合物的CO基起缩酮化反应，然后再通过脱苄基作用脱除哌啶氮上的保护基。
式（Ⅱ）中A和B各代表CH2基，而R2不是氢的化合物是新化合物，这类化合物作为合成中间体构成本发明的一部份。它们可以按以下反应式2和3所示的方法制取。
反应式2说明与C.R.Acad.Sci.，255，956（1962）中所述方法相似的方法。首先，使通式（Ⅵ）酯与通式（Ⅶ）苯乙腈，在氨基钠存在下进行反应;在式（Ⅵ）中，Alk代表（C1-4）烷基，在式（Ⅶ）中，R2如上所定义。反应结果得到了通式（Ⅷ）烯醇，接着在酸性介质中加以处理，以便得到通式（Ⅸ）酮，然后，例如，在氢氧化钾和三甘醇存在下，用水合肼使之还原，得到通式（Ⅹ）化合物，最后，使该化合物通过催化氢化，或通过化学去保护基的方法，即使之与氯甲酸三氯乙酯反应，然后将所形成的产物再在醋酸中用锌处理，脱去苄基，得到通式（Ⅱ′）化合物，该化合物相应于通式（Ⅱ）中A和B各代表CH2基团的化合物。
反应式2
Figure 921050674_IMG6
反应式3说明与J.Org.Chem.，22，1376，（1957）中所述的方法相似的方法，首先，使式（Ⅺ）4-甲基吡啶与通式（Ⅻ）的苯甲醛在乙酸酐中反应;式（Ⅻ）中R2如上所定义。反应结果是得到了通式（ⅩⅢ）化合物，再使之进行催化氢化反应。
反应式3
Figure 921050674_IMG7
通式（Ⅵ），（Ⅶ），（Ⅺ）和（Ⅻ）的起始化合物，在商业上都可得到。
某些具体化合物的制备细节在下述实施例中给出。
通式（Ⅲ）的起始化合物也是已知的，或可以按照与已知方法或文献中所述的方法相似的方法制取，所述文献的例子有：欧洲专利申请EP-0351282和J.Med.Chem.，29，2433（1986）。
因此，例如，可用R1适当取代的喹啉-2（1H）-酮作为起始原料将之催化氢化得到相应的3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮，再在氯化铝存在下，与氯乙酰氯反应，得到通式（Ⅲ）的化合物。
最后，本发明化合物的各对映体，可按照常规方法由外消旋体制取，例如通过与一种光学纯的手性酸形成加成盐，分级结晶和释放出碱。
下面的各实施例详细说明本发明的一些化合物的制备。微量分析、红外光谱以及核磁共振谱都肯定了所得到的化合物的结构。标题中括弧内所指的化合物的编号对应于后面的表中所列的编号。
用罗马数字标示的实施例和化合物的编号对应于通式（Ⅱ′）的起始4-（2-苯乙基）哌啶类化合物，用***数字标示的实施例和化合物的编号对应于通式（Ⅰ）的最终化合物。
实施例Ⅰ（化合物Ⅲ）
4-〔2-（4-氟苯基）乙基〕哌啶，盐酸盐
Ⅰ.1. 2-（4-氟苯基）-3-羟基-3-〔1-（苯甲基）-哌啶-4-基〕丙-2-烯腈
在一个500毫升圆底烧瓶中加入13.5克（0.1摩尔）4-氟苯乙腈，50毫升甲苯，和4.4克氨基钠。在室温下搅拌混合物30分钟，再用一个滴液漏斗加入27.2克（0.11摩尔）的1-（苯甲基）哌啶-4-羧酸乙酯。加完后，将混合物加热至80℃3小时。然后在一冰浴中冷却，加入300毫升水，搅拌30分钟，再加入15毫升乙酸。得到黄色沉淀，过滤分离，用水洗，在五氧化二磷存在下干燥。得到17.6克的化合物，直接用于下一步反应。
Ⅰ.2.  2-（4-氟苯基）-1-〔1-（苯甲基）哌啶-4-基〕乙酮
将一个500毫升的圆底烧瓶放置在冰水浴中，于瓶中加入25毫升水，50毫升浓硫酸和50毫升乙酸，再加入24.4克（0.072摩尔）的2-（4-氟苯基）-3-羟基-3-〔1-（苯甲基）哌啶-4-基〕丙-2-烯腈。加热回流12小时。再将圆底烧瓶在冰水浴中冷却，在一个1升的锥形烧瓶中加入200毫升水，再将上面制备的混合物慢慢地倒入其中，然后加入200毫升醋酸乙酯和200毫升氨水，把pH值调至9。倾析，收集有机相，用150毫升醋酸乙酯提取水相三次。合并有机相，用150毫升水洗三次直到pH值为7至8为止。有机相用硫酸钠干燥，过滤，在减压下蒸掉醋酸乙酯。最后得到20.7克油状化合物，直接用于下一步。
Ⅰ.3.  4-〔2-（4-氟苯基）乙基〕-1-（苯甲基）哌啶
在一个1升的圆底烧瓶中加入62克（0.199摩尔）的2-（4-氟苯基）-1-〔1-（苯甲基）哌啶-4-基〕乙酮在400毫升乙醇中的溶液。再加入11.6毫升（0.23摩尔）的水合肼，并加热回流2.5小时。在冰浴中冷却之，然后将溶液浓缩至一半体积。产物发生结晶。再加入400毫升水，搅拌，过滤白色的沉淀物。使沉淀脱水，在有五氧化二磷的干燥器中干燥。得到73.3克的腙中间体。取出其中的64.8克（约0.199摩尔）放在300毫升的三甘醇中，再加入30克氢氧化钾。迅速地加热到200℃维持1小时。再迅速地在冰中冷却之。然后加入600毫升水，用醋酸乙酯提取三次。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤。再用硫酸钠干燥，然后在减压下蒸掉溶剂。得到一种深栗色油状物，在硅胶柱上层析纯化。得到36.68克浅色油状物，直接用于下一步反应。
Ⅰ.4.  4-〔2-（4-氟苯基）乙基〕哌啶，盐酸盐
在一个帕尔（Parr）装置中加入9.8克（约0.033摩尔）的4-〔2-（4-氟苯基）乙基〕-1-（苯甲基）哌啶在100毫升乙醇中的溶液和10毫升当量的盐酸水溶液。加入1克10%的钯炭。在0.35兆帕压力和50℃下氢化6小时。过滤除去催化剂，用水和乙醇洗涤，再加入2毫升浓盐酸。蒸发混合物，并用乙醇/甲苯混合液共沸干燥之。再次蒸发，再在残留物中加入100毫升四氢呋喃。搅拌15分钟，观察到开始出现沉淀。加入20毫升异丙醚，再搅拌15分钟。快速地过滤出固体，然后在有五氧化二磷的干燥器中干燥之。最后得到5克化合物。熔点为131-132℃。
实施例Ⅱ（化合物Ⅳ）
4-〔2-（4-氯苯基）乙基〕哌啶，醋酸盐
Ⅱ.1.  2-（4-氯苯基）-3-羟基-3-〔1-（苯甲基）哌啶-4-基〕丙-2-烯腈
在一个500毫升的圆底烧瓶中加入30.3克（0.2摩尔）的4-氯苯乙腈，100毫升甲苯和8.8克氨基钠。在室温下搅拌混合物30分钟，然后用一个滴液漏斗加入49.4克（约0.2摩尔）的1-（苯甲基）哌啶-4-羧酸乙酯在40毫升甲苯中的溶液。加完后，将混合物加热到80℃3小时。然后在冰浴中冷却，加入800毫升水，搅拌30分钟，再加入15毫升乙酸。得到沉淀物，过滤分离用水洗涤，在有五氧化二磷存在下干燥之。最后得到65.67克化合物，直接用于下一步。
Ⅱ.2.  2-（4-氯苯基）-1-〔1-（苯甲基）哌啶-4-基〕乙酮
将一个500毫升的圆底烧瓶放在冰水浴中，加入50毫升水，100毫升浓硫酸，再加入100毫升醋酸，搅拌下，再加入30.21克（0.086摩尔）的2-（4-氯苯基）-3-羟基-3〔1-（苯甲基）哌啶-4-基〕丙-2-烯腈。加热回流12小时。在一个1升的锥形烧瓶中加入200毫升冰，将上面制备的混合物慢慢地加入其中，再加入400毫升氨水，将pH值调至8-9。在一冰浴中搅拌混合物，过滤分离形成的沉淀，用水洗涤，再在有五氧化二磷存在下干燥之。最后得到28.75克化合物，直接用于下一步中。
Ⅱ.3.  4-〔2-（4-氯苯基）乙基〕-1-（苯甲基）哌啶
在一个500毫升的圆底烧瓶中加入26.26克（0.08摩尔）的2-（4-氯苯基）-1-〔1-（苯甲基）哌啶-4-基〕乙酮在160毫升乙醇中的溶液。加入4.7毫升（0.093摩尔）的水合肼，并加热回流1.5小时。在一冰浴中冷却之，然后将溶液浓缩至一半体积。产物发生结晶。然后加入160毫升水和200毫升醋酸乙酯，搅拌之，分出有机相，水相再提取一次，再用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥之，减压下蒸发溶剂，得到28.3克的油状结晶的腙中间体，油状物自发结晶。将130毫升的三甘醇加进腙中间体中，再加入14克氢氧化钾。将混合物迅速加热到200℃维持1小时。再在冰浴中迅速冷却。加入260毫升水，用醋酸乙酯提取五次。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥之，然后在减压下蒸发溶剂。最后得到27.07克一种栗色油状物，直接用于下一步反应。
Ⅱ.4.4-〔2-（4-氯苯基）乙基〕哌啶，醋酸盐
在一个500毫升的圆底烧瓶中加入10.7克（0.034摩尔）的4-〔2-（4-氯苯基）乙基〕-1-（苯甲基）哌啶，14.4克（0.068摩尔）的氯甲酸三氯乙酯，0.5克碳酸钾及100毫升甲苯。将混合物加热回流5小时，待冷却后，加入200毫升水，搅拌之，分出水相，用醋酸乙酯提取，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥之，在减压下蒸发溶剂，得到21.7克的油状物，把它加入一个500毫升圆底烧瓶中，加入150毫升乙酸和9.13克（0.139摩尔）的锌粉，将混合物搅拌过夜。滤掉锌，减压下蒸发滤液，用***研磨残留物，过滤分出固体，用***洗涤，在五氧化二磷存在下干燥之。最后，分离出7.6克粗产物。熔点为：155℃。
实施例Ⅲ（化合物Ⅶ）
4-〔2-（4-甲氧基苯基）乙基〕哌啶，盐酸盐
Ⅲ.1.  4-〔2-（4-甲氧基苯基）乙烯基〕哌啶
在一圆底烧瓶中加入46.56克，即48.6毫升（0.5摩尔）的4-甲基吡啶，122.5克，即109.5毫升（0.9摩尔）的4-甲氧基苯甲醛和50毫升乙酸酐，将此混合物在180℃加热3.5小时。在室温下放置过夜，减压浓缩。用***洗涤残留物数次，并在五氧化二磷存在下干燥之。最后，得到35克化合物，熔点为122-123℃，直接用于下一步反应。
Ⅲ.2.  4-〔2-（4-甲氧基苯基）乙基〕哌啶，盐酸盐
在一个帕尔（Parr）烧瓶中加入35克（0.166摩尔）的4-〔2-（4-甲氧基苯基）乙烯基〕哌啶，175毫升乙醇与175毫升1N的盐酸的混合物和3克10%的钯炭，在约0.35兆帕压力和50℃下氢化14小时。过滤分出催化剂，并用乙醇洗涤之，再在减压下蒸发溶剂。用同甲苯形成共沸物的方法除掉残留物中残留的痕量水，用***洗涤残留物，并在五氧化二磷存在下干燥之。得到36.08克化合物。在异丙醇中对3克化合物进行重结晶，在有五氧化二磷存在下，于80℃干燥之。得到2.53克化合物，熔点为178-179℃。
实施例Ⅳ（化合物Ⅷ）
4-〔2-（4-三氟甲基苯基）乙基〕哌啶，盐酸盐
Ⅳ.1.  4-〔2-（4-三氟甲基苯基）乙烯基〕哌啶
在一个圆底烧瓶中加入46.56克，即48.6毫升（0.5摩尔）的4-甲基吡啶，104.47克，即81.9毫升（0.6摩尔）的4-三氟甲基苯甲醛和50毫升乙酸酐，并将此混合物在180℃加热7.25小时。减压浓缩之。在100毫升异丙醚中研磨残留物，脱水并在五氧化二磷存在下干燥之。得到73.65克化合物，熔点为72℃。直接用于下一步反应。
Ⅳ.2.  4-〔2-（4-三氟甲基苯基）乙基〕哌啶，盐酸盐在一个帕尔烧瓶中加入73.15克（0.293摩尔）4-〔2-（4-三氟甲基苯基）乙烯基〕哌啶，350毫升乙醇和350毫升1N的盐酸的混合物和5克10%的钯炭，在约0.35兆帕压力和50℃下氢化8小时。过滤分出催化剂，并用乙醇洗涤之，在减压下蒸发溶剂，用***洗涤残留物，在五氧化二磷存在下干燥之。得到37.2克化合物。在30毫升甲苯中对3克化合物进行重结晶，将该化合物溶于30毫升***中，脱水并在有五氧化二磷存在下，于80℃干燥，得到2.72克化合物。熔点为166-167℃。
实施例Ⅴ（化合物ⅪⅤ）
N-〔4-〔2-（哌啶-4-基）乙基〕苯基〕乙酰胺，盐酸盐
Ⅴ.1.  4-〔2-（4-硝基苯基）乙烯基〕吡啶
在一个圆底烧瓶中加入15.11克（0.1摩尔）的4-硝基苯甲醛，9.3克（0.1摩尔）的4-甲基吡啶和15毫升乙酸酐，并将该混合物在油浴（浴温为180℃）中加热7小时。减压浓缩，于残留物中加入石油醚并研磨之。过滤分出固体，干燥。
Ⅴ.2.4-〔2-（吡啶-4-基）乙基〕苯胺
在一个帕尔烧瓶中加入上一步的产物再加入140毫升乙醇，100毫升1N的盐酸和3克10%钯炭，并在约0.28兆帕压力和室温下氢化8小时。过滤分离出催化剂，蒸发滤液，用甲苯与醇和水形成共沸物的方法干燥残留物，并用***研磨之。干燥后得10.3克产物。熔点为108-110℃。
Ⅴ.3.  N-〔4-〔2-（吡啶-4-基）乙基〕苯基〕乙酰胺
在一个圆底烧瓶中加入5克（0.025摩尔）4-〔2-（吡啶-4-基）乙基〕苯胺和25毫升二氯甲烷，在室温下搅拌混合物5分钟，得一溶液，于其中加入10毫升醋酸酐，再在室温下搅拌混合物2小时。过滤分离出沉淀物，在沉淀中加入50毫升水，再加入稀氨水，搅拌30分钟，过滤分出白色沉淀物，用水洗涤，再在五氧化二磷存在下干燥之。
得到5.35克化合物。
熔点：178℃。
Ⅴ.4.  N-〔4-〔2-（哌啶-4-基）乙基〕苯基〕乙酰胺，盐酸盐
在一个帕尔烧瓶中加入5.25克N-〔4-〔2-（吡啶-4-基）乙基〕苯基〕乙酰胺在50毫升和25毫升1N盐酸的混合物中的溶液，加入0.5克10%的钯炭，在0.35兆帕压力和50℃下氢化16小时。过滤分出催化剂，蒸发溶剂，于残留物中加入乙醇和***的混合物，研磨之。过滤，在五氧化二磷存在下干燥之，得到5.2克产物。将1克产物在含1%浓盐酸的丙醇中重结晶。得到0.68克化合物，熔点：256-258℃。
实施例Ⅵ（化合物Ⅺ）
4-〔2-（3，5-二氟苯基）乙基〕哌啶，盐酸盐
Ⅵ.1.4-〔2-（3，5-二氟苯基）乙烯基〕吡啶
在一个圆底烧瓶中加入25克（0.176摩尔）3，5-二氟苯甲醛，16.37克（0.176摩尔）4-甲基吡啶和20毫升乙酸，将混合物在油浴（浴温：180℃）中加热7小时。在减压下蒸发掉溶剂得一油状物，冷却后得到结晶。于此残留物中加入50毫升异丙醚并研磨此混合物，过滤分出固体，用异丙醚洗涤，在五氧化二磷存在下干燥之。得到30.94克产物。熔点：114℃。
Ⅵ.2.  4-〔2-（3，5-二氟苯基）乙基〕哌啶，盐酸盐
在一个帕尔烧瓶中加入30.90克（0.142摩尔）4-〔2-（3，5-二氟苯基）乙烯基〕吡啶，140毫升乙醇，140毫升1N盐酸和2.5克10%的钯炭，在0.35兆帕压力下氢化14小时。过滤分出催化剂，蒸发滤液，通过甲苯与醇、水形成共沸物的方法除去残留物中的醇和水，然后在五氧化二磷存在下干燥残留物，得到30.88克化合物。在60毫升的甲苯中对1.5克化合物进行重结晶，经***洗涤，然后在五氧化二磷存在下干燥之。最后分离出1.28克纯的盐酸盐。熔点：161-162℃。
下面表1给出通式（Ⅱ′）的一些化合物的化学结构和物理性质。
在“盐”一栏中，HCl表示盐酸盐，AcOH表示乙酸盐;在“m.p.（℃）”一栏中，。表示粗产物，即未经纯化的，而且其结构尚未经元素微量分析确证。
表1
通式（Ⅱ′）的4-（2-苯乙基）哌啶
Figure 921050674_IMG8
实施例1（化合物3）
（±）-6-〔1-羟基-2-〔4-〔2-（4-氟苯基）乙基〕哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氢喹啉-2-（1H）-酮
在一个圆底烧瓶中加入4.5克（0.02摩尔）6-（氯乙酰基）-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮，100毫升乙醇和20毫升水。加入4.9克（0.02摩尔）4-〔2-（4-氟苯基）乙基〕哌啶盐酸盐，然后再加入4克（约0.04摩尔）的碳酸钠，加热回流1.25小时。使其冷却后，加入9克硼氢化钾。再搅拌2小时，然后在室温下放置过夜。加入200毫升水，搅拌1小时，过滤出形成的沉淀物。彻底地用水洗涤沉淀物，脱水，并在一个放有五氧化二磷的干燥器中干燥之。获得的产物经过硅胶层析法纯化，用9/1的二氯甲烷/甲醇的混合液洗脱，然后在90毫升乙醇中重结晶，放在有五氧化二磷的干燥器中干燥，再在80℃真空干燥。得到5.33克化合物。
熔点：159-160℃。
实施例2（化合物4）
（±）-6-〔1-羟基-2-〔4-〔2-（4-氯苯基）乙基〕哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮
2.1.  4-〔2-（4-氯苯基）乙基〕哌啶，盐酸盐
在一个圆底烧瓶中加入25.14克（0.08摩尔）的4-〔2-（4-氯苯基）乙基〕-1-（苯甲基）哌啶在100毫升无水二氯甲烷中的溶液和8.4毫升（0.088摩尔）氯甲酸乙酯，加热回流3.5小时。蒸掉溶剂，并在硅胶柱上层析纯化残留物，用异丙醚洗脱。回收得到一种浅色油状物，向其中加入50毫升30%（体积）的氢氧化钠水溶液和100毫升乙醇。将混合物在80℃加热26小时。蒸发至干，然后于其中加入100毫升水和100毫升饱和氯化钠水溶液。用醋酸乙酯提取三次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，直到pH值呈中性为止。在有机相中加入5毫升浓盐酸，然后蒸发至干，得到一种结晶产品。用乙醇与水的共沸作用除去水，然后在沉淀物中加入***，过滤，用***洗涤，再在有五氧化二磷的干燥器中干燥之。得到8.35克盐酸盐，直接用于下一步反应。
2.2.  （±）-6-〔1-羟基-2-〔4-〔2-（4-氯苯基）乙基〕哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮
在一个500毫升圆底烧瓶中加入3.35克（0.015摩尔）6-氯乙酰基-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮，3.90克（0.015摩尔）4-〔2-（4-氯苯基）乙基〕哌啶盐酸盐和4.24克（0.04摩尔）的碳酸钠在80毫升乙醇和20毫升水中的溶液。加热回流1小时。待其冷却到室温，加入7.25克硼氢化钾，搅拌，然后放置过夜。加入160毫升水，搅拌，过滤收集沉淀物。用水洗涤，脱水，在有五氧化二磷的干燥器中干燥之。将所得的产物在350毫升乙醇中重结晶，然后再在80毫升丙醇中重结晶。得到4.12克化合物。
熔点：189-190℃。
实施例3（化合物18）
（±）-8-氟-6-〔1-羟基-2-〔4-〔2-（4-氟苯基）乙基〕哌啶-1-基〕-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮
在一个圆底烧瓶中加入3.6克（0.015摩尔）6-（氯乙酰基）-8-氟-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮，3.65克（0.015摩尔）4-〔2-（4-氟苯基）乙基〕哌啶盐酸盐和3克（约0.03摩尔）碳酸钠在80毫升乙醇和20毫升水的混合液中的溶液，加热回流1.25小时，冷却，然后加入7克硼氢化钾。搅拌3小时后将混合物放置过夜。加入160毫升水，搅拌30分钟，然后过滤收集沉淀物，用水洗涤，在有五氧化二磷的干燥器中干燥，然后在硅胶柱上层析纯化，用9/1的二氯甲烷/甲醇的混合液洗脱。在70毫升异丙醇中重结晶产物，然后在有氢氧化钾存在下，于80℃干燥，得2.93克化合物。
熔点：163-164℃。
实施例4（化合物10）
（±）-6-〔1-羟基-2-〔4-（3-苯丙基）哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮
在一个500毫升圆底烧瓶中加入3.35克（0.015摩尔）6-（氯乙酰基）-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮在100毫升乙醇和20毫升水中的溶液，3.05克（0.015摩尔）4-（3-苯丙基）哌啶和2.12克（0.02摩尔）的碳酸钠。加热回流1小时。冷却至室温，然后加入6.4克硼氢化钾。搅拌，然后让混合物在室温下放置过夜。加入200毫升水，搅拌，过滤出形成的沉淀，充分地用水洗涤，再在有五氧化二磷的干燥器中干燥之，然后在乙醇中重结晶。干燥后，得到4.04克化合物。
熔点：164-165℃。
实施例5（化合物11）
（±）-6-〔1-羟基-2-〔4-（2-苯基-2-氧代乙基）哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮
5.1.  1-苯基-2-〔1-（苯甲基）哌啶-4-基〕乙酮
在一个500毫升圆底烧瓶中加入2.35克（0.0966克原子）的镁屑和40毫升***，慢慢搅拌混合物，加入1毫升溴苯，然后加入碘晶体。增快搅拌，在回流温度下加入9.2毫升溴苯（总计为0.0966摩尔）和20毫升***的混合液。维持回流30分钟，然后让混合物冷却到室温。缓慢加入10克（0.0466摩尔）1-（苯甲基）哌啶-4-乙腈在10毫升***中的溶液，同时加热保持轻度回流。维持回流3.25小时。让混合物在冰水浴中冷却，慢慢加入100毫升水，然后加入50毫升5N的盐酸，在室温下搅拌1.5小时。析出沉淀，过滤收集，并用水洗涤。在五氧化二磷存在下干燥后，得到15.8克产物，直接用于下一步反应。
5.2.  4-〔（2-苯基-1，3-二氧戊环-2-基）甲基〕-1-（苯甲基）哌啶
在一个圆底烧瓶中加入15.8克（0.0466摩尔）的1-苯基-2-〔1-（苯甲基）哌啶-4-基〕乙酮在150毫升甲苯中的溶液。加入30克（27毫升）乙二醇和16克4-甲基苯磺酸。用迪安-斯达克（Dean-Stark）装置加热回流3.5小时。在减压下蒸掉甲苯，加入150毫升醋酸乙酯，然后加入50毫升30%（体积）的氨水。搅拌，倾析，再用醋酸乙酯提取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下蒸出溶剂。得到14.56克油状物，直接用于下一步反应。
5.3.  4-〔（2-苯基-1，3-二氧戊环-2-基）甲基〕哌啶
在一个帕尔装置中加入14.56克（0.043摩尔）4-〔（2-苯基-1，3-二氧戊环-2-基〕甲基〕-1-（苯甲基）哌啶在100毫升乙醇和20毫升水中的溶液。加入1克10%的钯炭。在0.35兆帕压力和50℃下氢化5小时。过滤分出催化剂，用水和乙醇洗涤，收集滤液，在减压下蒸发溶剂，得到10.26克油状物，直接用于下一步反应。
5.4.  （±）-6-〔1-羟基-2-〔4-〔（2-苯基-1，3-二氧戊环-2-基）甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮
在一个500毫升圆底烧瓶中，加入5.13克（0.0207摩尔）4-〔（2-苯基-1，3-二氧戊环-2-基）甲基〕哌啶在100毫升乙醇和20毫升水中的溶液，4.64克（0.0207摩尔）6-（氯乙酰基）-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮和2.2克（0.0207摩尔）的碳酸钠。将混合物在80℃加热1.25小时。待冷却至室温后加入9.8克硼氢化钾。继续在室温下搅拌，然后将混合物放置过夜。加入200毫升水。搅拌，然后过滤出形成的米黄色沉淀物。用水洗涤，脱水。得到7.54克湿的化合物，直接用于下一步反应。
5.5.  （±）-6-〔1-羟基-2-〔4-（2-苯基-2-氧代乙基）-哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮
在一个500毫升圆底烧瓶中加入7.54克（0.0173摩尔）6-〔1-羟基-2-〔4-〔（2-苯基-1，3-二氧戊环-2-基）甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮。使之悬浮在150毫升当量的盐酸水溶液中，加入50毫升乙醇，在80℃加热1小时，然后在100℃加热1小时。蒸发至干，得到一种胶状残留物，再在其中加入25毫升乙醇，25毫升醋酸乙酯和150毫升氨水（26至28%（体积）的氨水）的混合液。在室温下搅拌1小时，然后过滤得到的粟色沉淀物。在有五氧化二磷的干燥器中干燥之，然后在硅胶柱上层析纯化。用9/1的二氯甲烷/甲醇混合液洗脱。在45毫升丙醇中对得到的产物重结晶。得到1.45克化合物。
熔点：186-187℃。
实施例6（化合物13）
（±）-6-〔1-羟基-2-〔4-〔2-（4-氟苯基）-1-氧代乙基〕哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮
6.1.  2-（4-氟苯基）-3-羟基-3-〔1-（苯甲基）哌啶-4-基〕丙-2-烯腈
在一个500毫升圆底烧瓶中，加入13.5克（0.1摩尔）（4-氟苯基）乙腈，50毫升甲苯和4.4克氨基钠。在室温下搅拌混合物30分钟，然后用一个滴液漏斗加入27.2克（0.11摩尔）1-（苯甲基）哌啶-4-羧酸乙酯。加完后，将混合物在80℃加热3小时。然后在冰浴中冷却，加入300毫升水，搅拌30分钟，加入15毫升乙酸。得到黄色的沉淀物，过滤分出，用水洗涤，再在有五氧化二磷存在下干燥。得到17.6克化合物，直接用于下一步反应。
6.2.  2-（4-氟苯基）-1-〔1-（苯甲基）哌啶-4-基〕乙酮
将一个500毫升圆底烧瓶放在冰水浴中，加入25毫升水，50毫升浓硫酸和50毫升乙酸，再加入24.4克（0.072摩尔）2-（4-氟苯基）-3-羟基-3-〔1-（苯甲基）哌啶-4-基〕丙-2-烯腈。加热回流12小时。将烧瓶放在冰水浴中冷却。在一个1升的锥形烧瓶中加入200毫升水，将前面制备的混合物慢慢地加入其中，加入200毫升醋酸乙酯和200毫升氨水，将pH值调至9。倾析，收集有机相，用150毫升醋酸乙酯提取水相三次。合并有机相，用150毫升水洗涤三次，直到pH值为7至8为止。用硫酸钠干燥有机相，过滤，并在减压下蒸发醋酸乙酯。得到20.7克油状物，直接用于下一步反应。
6.3.  4-〔2-〔（4-氟苯基）甲基〕-1，3-二氧戊环-2-基〕-1-（苯甲基）哌啶
在一个装有迪安-斯达克（Dean-Stark）装置的500毫升圆底烧瓶中，加入10.35克（0.033摩尔）的2-（4-氟苯基）-1-〔1-（苯甲基）哌啶-4-基〕乙酮，100毫升甲苯，20克乙二醇和10.35克4-甲基苯磺酸，将混合物加热回流1.75小时。蒸出甲苯，再将200毫升醋酸乙酯加入残留物中。加入100毫升30%的氨水，倾析出有机相，用100毫升水洗涤三次，干燥之。在减压下蒸发溶剂。得到13.4克油状物，直接用于下一步反应。
6.4.  4-〔2-〔（4-氟苯基）甲基〕-1，3-二氧戊环-2-基〕哌啶
在一个帕尔装置中加入13.4克（0.033摩尔）4-〔2-〔（4-氟苯基）甲基〕-1，3-二氧戊环-2-基〕-1-（苯甲基）-哌啶在100毫升乙醇和20毫升水中的溶液，加入2克10%的钯炭，在0.35兆帕氢压和50℃下氢化5小时。过滤分出催化剂，用水和乙醇洗涤之，在减压下蒸发滤液，并在真空下干燥残留物。得到9.74克油状可结晶的化合物，直接用于下一步反应。
6.5.  （±）-6-〔1-羟基-2-〔4-〔2-（4-氟苯基）-1，3-二氧戊环-2-基〕哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮
在一个500毫升圆底烧瓶中加入4.37克（0.0165摩尔）4-〔2-〔（4-氟苯基）甲基〕-1，3-二氧戊环-2-基〕哌啶在80毫升乙醇和20毫升水中的溶液。加入3.69克（0.0165摩尔）的6-（氯乙酰基）-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮和2克（约0.02摩尔）碳酸钠，加热回流50分钟。冷却混合物，然后加入8.56克硼氢化钾。继续在室温下搅拌，并在室温下将混合物放置过夜。加入160毫升水并搅拌30分钟。过滤分出沉淀物，用水洗涤。得到8.14克湿产物，直接用于下一步反应。
6.6.  （±）-6-〔1-羟基-2-〔4-（2-（4-氟苯基）-1-氧代乙基〕哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮
在一个500毫升圆底烧瓶中加入7.5克（0.0165摩尔）6-〔1-羟基-2-〔4-〔2-（4-氟苯基）-1，3-二氧戊环-2-基〕哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮，使之悬浮在150毫升当量的盐酸水溶液中。加入50毫升乙醇，在80℃下搅拌1小时。冷却，然后蒸发至干。将25毫升乙醇，25毫升醋酸乙酯和150毫升氨水（26-28%（体积）氨水）的混合液加到结晶的残留物中。在室温下搅拌2小时，过滤，再在残留物中加入乙醇。搅拌，加入少量水，过滤分离出不溶物，在有五氧化二磷的干燥器中干燥产物，然后在硅胶柱上层析纯化产物，用70/15/15的二氯甲烷/甲醇/醋酸乙酯的混合液洗脱。在10毫升丙醇中重结晶产物，干燥后，得到0.8克化合物。
熔点：171-172℃。
实施例7（化合物15）
（±）-8-氟-6-〔1-羟基-2-〔4-（2-苯乙基）哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮
7.1.  N-（2-氟苯基）-3-苯基丙-2-烯酰胺
将一个盛有33.3克（0.3摩尔）2-氟苯胺在300毫升甲苯中的溶液的圆底烧瓶放在冰浴中。加入25.5毫升吡啶，然后再滴加50克（0.3摩尔）苯基丙-2-烯酰氯在300毫升甲苯中的溶液，将烧瓶保持在冰浴中搅拌1小时，然后让混合物在室温下放置过夜，滤出所形成的沉淀物，依次用水和石油醚洗涤，再在有五氧化二磷的干燥器中干燥。得到36.2克化合物。
熔点：116℃。
7.2.  8-氟喹啉-2（1H）-酮
将34克（0.141摩尔）的N-（2-氟苯基）-3-苯基丙-2-烯酰胺悬浮在180毫升氯苯中。在搅拌下，小批量地将93克（0.7摩尔）氯化铝加入其中。将混合物加热回流3.5小时。稍为冷却一下，搅拌下慢慢地把混合物倒进1升的冰水混合物中，依次用水和石油醚洗涤得到的沉淀物。在有五氧化二磷的干燥器中干燥。得到22.5克化合物。熔点：193℃。
7.3.  8-氟-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮
将22克（0.134摩尔）8-氟喹啉-2（1H）-酮加到100毫升乙醇和50毫升当量的盐酸水溶液的混合液中，混合液中含有2克10%的钯炭。在0.35兆帕压力和50℃下氢化10小时。趁热过滤悬浮液，用热乙醇洗涤催化剂。滤液中有一些白色结晶析出。把它蒸干，用少量石油醚研磨残留物。过滤，脱水，然后在干燥器中干燥之。得到17.85克化合物。熔点：140℃。
7.4.  6-（氯乙酰基）-8-氟-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮
在一个500毫升圆底烧瓶中，加入42.4克（0.318摩尔）的氯化铝，30毫升二氯甲烷，23.9克即17毫升（0.212摩尔）的氯乙酰氯。在室温下搅拌30分钟，然后快速地并小批量地加入17.5克（0.106摩尔）8-氟-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮。在80℃加热3.5小时。得一灰黑色溶液，把它慢慢地倒进1升冰水混合物中。搅拌15分钟，过滤收集沉淀物，充分地用水洗涤，脱水，再在干燥器中干燥。得到25克化合物。熔点：194℃。
7.5.  （±）-8-氟-6-〔1-羟基-2-〔4-（2-苯乙基）哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮
在一个圆底烧瓶中，加入3.62克（0.015摩尔）的6-（氯乙酰基）-8-氟-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮，3.38克（0.015摩尔）4-（2-苯乙基）哌啶盐酸盐和4克（约0.04摩尔）碳酸钠。加入80毫升乙醇和20毫升水，加热回流1小时。冷却，然后一次加入7克硼氢化钾，在室温下搅拌2.5小时。加入150毫升水，搅拌，过滤形成的沉淀物。干燥，在50毫升异丙醇中重结晶。得到2.5克固体。熔点：138-140℃。
实施例8（化合物17）
（±）-8-氟-6-〔1-羟基-2-〔4-〔2-（3-氟苯基）乙基〕哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮
在一个圆底烧瓶中加入3.6克（0.015摩尔）6-（氯乙酰基）-8-氟-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮，3.6克（0.015摩尔）4-〔2-（3-氟苯基）乙基〕哌啶盐酸盐，3克（约0.03摩尔）碳酸钠，以及80毫升乙醇和20毫升水的混合液，加热回流1.5小时。冷却，然后加入7克硼氢化钾。在室温下搅拌过夜，将混合物倒入160毫升水中，搅拌1小时。滤出形成的沉淀物，用水洗涤，脱水，在有五氧化二磷的干燥器中干燥。得到4.9克产物，在硅胶柱上层析纯化，用9/1的二氯甲烷/甲醇的混合液洗脱。得到4克油状可结晶的产物，在30毫升异丙醇中重结晶。干燥后得到2.4克纯的化合物。
熔点：116-117℃。
实施例9（化合物9，9a和9b）
（±）6-〔1-羟基-2-〔4-〔2-〔4-（三氟甲基）苯基〕乙基〕哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮以及它们的（-）和（+）对映体
9.1.  （±）6-〔1-羟基-2-〔4-〔2-〔4-（三氟甲基）苯基〕乙基〕哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮
在一个1升的圆底烧瓶中加入22.3克（0.1摩尔）6-（氯乙酰基）-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮，29.3克（0.1摩尔）4-〔2-〔4-（三氟甲基）苯基〕乙基〕哌啶盐酸盐，21.2克（0.2摩尔）的碳酸钠，400毫升乙醇和100毫升水，混合物在油浴（浴温：120℃）中加热1小时。然后放在冷水浴中冷却，再把混合物倒入800毫升水中，过滤分出栗色沉淀物，用水洗涤，取出4克这种酮中间体供作它用。
于其余的酮中间体中加入400毫升乙醇和100毫升水，再加入80克硼氢化钾，再在室温下搅拌混合物两天。将混合物倒入800毫升水中，搅拌30分钟，滤出沉淀物，用水洗涤，在有五氧化二磷存在下干燥之。得到34.64克产物，在440毫升异丙醇中重结晶，在有五氧化二磷存在下干燥后，得到31.18克产物。取20克产物供分离其对映体，其余的11.18克在120毫升异丙醇中作最后一次重结晶。在有五氧化二磷存在下干燥之后，最后分离出9.94克纯化产物。熔点：163-164℃。
9.2.  （-）-6-〔1-羟基-2-〔4-〔2-〔4-（三氟甲基）苯基〕乙基〕哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮
在一个锥形烧瓶中加入20克（0.0448摩尔）（±）6-〔1-羟基-2-〔4-〔2-〔4-（三氟甲基）苯基〕乙基〕哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮，6.8克（0.0448摩尔）的L（+）苯乙醇酸和100毫升乙醇。搅拌自行结块的混合物，加热回流，并加入乙醇直至盐溶解为止，约需1500毫升乙醇。趁热过滤，重新加热滤液以便重新溶解沉淀物，加入60毫升乙醇，以便得到清沏的溶液，在室温下不加搅拌地放置4小时。滤出形成的结晶，用少许乙醇洗涤，再在五氧化二磷存在下干燥。得到14.56克产物，在乙醇中重结晶两次，得到7.09克盐。熔点：234-234.5℃。
用常规方法即在二氯甲烷中用氨水水溶液使碱游离，分离出有机相，蒸发溶剂后，在50毫升丙醇中重结晶碱，再在五氧化二磷存在下干燥。
最后分离得到4.34克化合物。
熔点：172-173℃。
〔α〕20 D＝-34.0°（c＝1.0;CHCl3）。
9.3.  （+）-6-〔1-羟基-2-〔4-〔2-〔4-（三氟甲基）苯基〕乙基〕哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮
将上一步的所有母液收集起来，蒸发溶剂，在蒸发后的残留物中加入二氯甲烷和氨水，分离出有机相，蒸发溶剂。得到15克（0.0336摩尔）的碱，使之悬浮在100毫升乙醇中，加入5.11克D（-）苯乙醇酸，将混合物加热回流，加入乙醇直到盐溶解为止，约需1300毫升乙醇。趁热过滤，重新加热滤液以便溶解沉淀，让溶液在室温下不搅拌放置4小时。滤出形成的结晶，用少许的乙醇洗涤，并在五氧化二磷存在下干燥。得到10.96克产物，使产物在乙醇中重结晶两次，得到6.11克盐。熔点：234-235℃。
用常规方法即在二氯甲烷中用氨水溶液使碱游离。在分离出有机相并蒸发溶剂之后，在50毫升丙醇中重结晶碱，再在五氧化二磷存在下干燥。
最后分离出3.78克化合物。
熔点：174-175℃。
〔α〕20 D＝+35.0°（c＝1.0;CHCl3）
实施例10（化合物51）
（±）6-〔1-羟基-2-〔4-〔2-〔4-（乙酰氨基）苯基〕乙基〕哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮
在一个圆底烧瓶中加入3.35克（0.015摩尔）6-（氯乙酰基）-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮，4.23克（0.015摩尔）N-〔4-〔2-（哌啶-4-基）乙基〕苯基〕乙酰胺盐酸盐，3.18克（0.03摩尔）碳酸钠，80毫升乙醇和20毫升水，将混合物加热回流2小时。待冷却后，加入7克硼氢化钾，在室温下搅拌过夜。加入160毫升水，搅拌30分钟，过滤分离出沉淀物，用水洗涤后干燥。
得到5.5克产物，在丙醇中再结晶，再在90℃干燥。
最后得到3.8克化合物。
熔点：205-206℃。
实施例11（化合物39）
（±）6-〔1-羟基-2-〔4-（2-苯乙基）哌啶-1-基〕乙基〕-7-氟-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮
11.1.  N-（3-氟苯基）-3-苯基丙-2-烯酰胺
在一个锥形烧瓶中加入30克（0.27摩尔）3-氟苯胺，300毫升甲苯和25毫升吡啶，烧瓶放在一冰浴中冷却，然后滴加45克（0.27摩尔）的3-苯基丙-2-烯酰氯在300毫升甲苯中的溶液。同时使温度不超过10℃。混合物在冰浴中再搅拌15分钟，然后在室温下搅拌过夜。过滤分出沉淀物，在滤液中加入50毫升水，剧烈搅拌1小时。过滤分出沉淀物，用水洗涤，在五氧化二磷存在下干燥。得到51克产物。熔点：115℃。
11.2.  7-氟喹啉-2（1H）-酮
在一个圆底烧瓶中加入51克（0.211摩尔）N-（3-氟苯基）-3-苯基丙-2-烯酰胺和200毫升氯苯，然后小批量地加入140克（1.05摩尔）氯化铝，混合物加热回流4小时后放置过夜。
将混合物倒入冰水混合液中，过滤，用水洗涤固体，再用石油醚洗涤一次，让它在大气中干燥。得到34克化合物。
11.3.  7-氟-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮
在一个帕尔烧瓶中加入34克（0.208摩尔）7-氟喹啉-2（1H）-酮，150毫升乙醇，50毫升1N盐酸和3克10%的钯炭，在0.42兆帕压力和50℃下氢化16小时。过滤分出催化剂，蒸发滤液，用50毫升乙醇研磨白色残留物。过滤分离，再在五氧化二磷存在下干燥。得到27.03克产物，直接用于下一步反应。
11.4.  6-（氯乙酰基）-7-氟-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮
在一个500毫升圆底烧瓶中加入65克（0.49摩尔）氯化铝，50毫升二氯甲烷和26毫升（0.327摩尔）氯乙酰氯，在室温下搅拌混合物30分钟。然后，以小批量的方式加入27克（0.163摩尔）7-氟-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮，混合物加热回流4小时，并在室温下放置过夜。将混合物慢慢倒入300毫升冰水中，搅拌混合物10分钟，过滤分离出沉淀物，用水洗涤，再用己烷洗涤，脱水，在五氧化二磷存在下干燥。得到38克产物，直接用于下一步反应。
11.5.  （±）6-〔1-羟基-2-〔4-（2-苯乙基）哌啶-1-基〕乙基〕-7-氟-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮
在一个圆底烧瓶中加入3.6克（0.015摩尔）6-（氯乙酰基）7-氟-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮，3.38克4-（2-苯乙基）哌啶盐酸盐，3.18克（0.03摩尔）碳酸钠，160毫升水，40毫升水和50毫升N，N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌混合物3天。加入7克硼氢化钾，在室温下搅拌混合物过夜。将混合物倒入350毫升水中，搅拌30分钟，过滤分离出沉淀物，干燥，用硅胶柱层析纯化，用9/1的二氯甲烷/甲醇混合液洗脱，在60毫升丙醇中重结晶，在五氧化二磷存在下干燥。最后得到1.48克化合物。
熔点：199-200℃。
实施例12（化合物36）
（±）6-〔1-羟基-2-〔4-〔2-（2-甲基苯基）乙基〕哌啶-1-基〕乙基〕-8-甲基-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮
12.1.N-（2-甲基苯基）-3-苯基丙-2-烯酰胺
在一个于冰浴中冷却的2升的圆底烧瓶中加入32.15克（0.3摩尔）2-甲基苯胺，300毫升甲苯和25.5毫升吡啶，然后滴加50克（0.3摩尔）3-苯基丙-2-烯酰氯在300毫升甲苯中的溶液。撤去冰浴，在室温下搅拌混合物3.5小时，并放置过夜。得到一种白色沉淀，过滤分离，用水洗涤沉淀物数次，然后用***洗涤，再在五氧化二磷存在下干燥，得到69.47克化合物。
熔点：166℃。
12.2.  8-甲基喹啉-2（1H）-酮
在一个2升的圆底烧瓶中加入67.5克（0.284摩尔）N-（2-甲基苯基）-3-苯基丙-2-烯酰胺，370毫升氯苯，搅拌混合物，以小批量方式加入188.1克（1.409摩尔）的氯化铝。将混合物加热回流4小时，然后放置过夜。将混合物慢慢地倒入1升冰水中，滤出栗色的沉淀物，用水洗涤数次，再用己烷洗涤，在五氧化二磷存在下干燥。得到42.76克化合物。
熔点：224℃。
12.3.  8-甲基-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮
在一个帕尔烧瓶中加入42.76克（0.266摩尔）8-甲基喹啉-2（1H）-酮，200毫升乙醇，100毫升1N盐酸和4.2克10%的钯炭，在0.25兆帕压力和50℃下氢化15小时。趁热过滤分离出催化剂，用热乙醇洗涤，蒸发滤液，用石油醚洗涤残留物，再在五氧化二磷存在下干燥。得到38.15克产物，直接用于下一步反应。
熔点：131-132℃。
12.4.  6-（氯乙酰基）-8-甲基-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮
在一个500毫升圆底烧瓶中加入57.21克（0.429摩尔）氯化铝，45毫升二氯甲烷和32.32克即22.8毫升（0.0286摩尔）氯乙酰氯，在室温下搅拌混合物30分钟。然后，以小批量的方式加入23.02克（0.286摩尔）8-甲基-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮，加热回流混合物3.5小时。将混合物倒入1升冰水中，搅拌混合物10分钟，滤出栗色沉淀物，用水洗涤沉淀物数次，再用石油醚洗之，脱水，在五氧化二磷存在下干燥之。得到33.45克产物，直接用于下一步反应。
12.5.  （±）-6-〔1-羟基-2-〔4-〔2-（2-甲基苯基）乙基〕哌啶-1-基〕乙基〕-8-甲基-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮
在一个500毫升圆底烧瓶中加入3.56克（0.015摩尔）6-（氯乙酰基）-8-甲基-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮，3.6克（0.015摩尔）4-〔2-（2-甲基苯基）乙基〕哌啶盐酸盐，4.24克（0.04摩尔）碳酸钠，100毫升乙醇和20毫升水，加热回流混合物1小时。冷却混合物，加入7.16克硼氢化钾，在室温下搅拌混合物过夜。加入200毫升水，搅拌30分钟。滤出沉淀物，干燥，在硅胶柱上层析纯化，用9/1的二氯甲烷/甲醇的混合液洗脱。得到4.09克产物在130毫升丙醇中重结晶，在五氧化二磷存在下干燥，得到3.68克产物，再在325毫升乙醇中第二次重结晶。
最后得到3.29克化合物。
熔点：185-186℃。
实施例13（化合物40）
（±）-6-〔1-羟基-2-〔4-〔2-（3，5-二氟苯基）乙基〕哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮
在一个圆底烧瓶中加入3.35克（0.015摩尔）6-（氯乙酰基）-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮，3.9克（0.015摩尔）4-〔2-（3，5-二氟苯基）乙基〕哌啶盐酸盐，80毫升乙醇和20毫升水，将混合物加热回流2小时。冷却混合物，加入7克硼氢化钾，在室温下搅拌过夜。加入160毫升水，搅拌15分钟，滤出沉淀物，用水洗涤，再用己烷洗涤，干燥，在硅胶柱上层析纯化，用9/1的二氯甲烷/甲醇混合液洗脱。得到3.7克产物，在60毫升乙醇中重结晶。干燥后，得到3.08克化合物。
熔点：173-174℃。
下表给出通式（Ⅰ）的一些化合物的化学结构和物理性质。全部化合物都是外消旋体，9a和9b化合物例外，它们相应地是化合物9的左旋和右旋的对映体。
在“盐”一栏中，“-”表示化合物是碱形式，“fum.”表示化合物是反应丁烯二酸盐形式，“ox.”表示化合物是草酸盐形式。
表2
通式（Ⅰ）的化合物
Figure 921050674_IMG9
Figure 921050674_IMG10
Figure 921050674_IMG11
本发明化合物已进行过药理试验，试验表明，它们可用作神经保护药物的活性物质。
具体地讲，本发明化合物的神经保护活性，按照类似于BrainResearch，522，（1990），290-307中所述的方法，通过结扎小鼠的中脑动脉在局部缺血模型中已经证实了。
在氟烷麻醉下利用电凝法阻塞中脑动脉后六天，重新麻醉小鼠，取出与阻塞同侧的大脑皮质，组织匀浆化后，借助得自New England Nuclear的〔3H〕PK 11195化合物通过测定外周苯（并）二氮
Figure 921050674_IMG12
（ω3）位点的密度的提高，来评价脑阻塞的范围。在下列时间通过腹膜内给药进行治疗处理：5分钟，3小时，6小时，18小时和24小时。
本发明的一些化合物以10毫克/千克的剂量给药时，可使外周苯（并）二氮
Figure 921050674_IMG13
的位点的密度降低约70%。
按照Schoemaker等人在Eur.J.Pharmacol.，176，249-250（1990）中所述的方法，还对本发明化合物进行了抑制〔3H〕苄哌酚醇（〔3H〕ifenprodil）与大鼠大脑皮质的多胺敏感受体结合的试验。
将150至230克的Sprague-Dawley雄性大鼠处死，取出大脑皮质，用Ultra-TurraxTM（Ikawerk）或PolytronTM（Kinematica）装置，在20倍体积冰冷的50mM的Tris-HCl缓冲液（pH＝7.4，0℃下）中匀化。
将组织匀浆通过在45000×g下离心10分钟洗涤两次，将沉淀物重新悬浮在新鲜的缓冲液中。最终的沉淀物悬浮在20倍体积的相同缓冲液中。
取100微升一份的这种悬浮液，使之同1nM的〔3H〕苄哌酚醇（比活性：30至35Ci/毫摩尔）一起在最终体积为1000微升，有3微摩尔（μM）的GBR 12909（ResearchBiochemicals Inc.，Natick，MA，USA）存在下，有或没有竞争物质存在下，于0℃下温育120分钟。然后，混合物用5毫升冰冷的50mM的Tris-HCl缓冲液（0℃下，pH＝7.4）稀释，浆膜通过用0.05%的聚乙烯亚胺预处理过的Whatman GF/BTM滤器过滤回收，然后用5毫升的冰冷缓冲液洗涤两次。
用10μM苄哌酚醇测定非特异性结合，按照常规的方法分析数据，计算IC50浓度，即抑制50%〔3H〕苄哌酚醇结合的浓度。IC50值在2nM至10μM（2×10-9至1×10-5M）之间变化。
本发明化合物还进行了抑制〔3H〕苄哌酚醇与大鼠大脑皮质的σ（sigma）受体结合的试验（Schoemaker等人，Eur.J.Pharmacol.，183，1670（1990））。
将150至230克的Sprague-Dawley雄性大鼠处死后，将其大脑皮质在20倍体积的冰冷的50mM的Tris-HCl缓冲液（0℃下的pH＝7.4）中用Ultra-TurraxTM（Ikawerk）或PolytronTM（Kinematica）装置进行匀浆。
将组织匀浆通过在45000×g下离心10分钟洗涤两次，将沉淀物重新悬浮在新鲜的缓冲液中。最终的沉淀物悬浮在20倍体积的相同的缓冲液。
将100微升一份的这种悬浮液同0.5nM的〔3H〕苄哌酚醇（比活性：30至35Ci/毫摩尔）一起在最终体积为1000微升，有或没有竞争物质存在下，于37℃下温育30分钟。然后，浆膜通过用0.05%的聚乙烯亚胺预处理过的Whatman GF/BTM滤器过滤回收，然后用5毫升的冰冷缓冲液洗涤两次。用10μM的苄哌酚醇测定非特异性结合，按照常规的方法分析数据，计算IC50浓度，即抑制50%〔3H〕苄哌酚醇结合的浓度。
本发明化合物的IC50值在2.5至800nM（2.5×10-9至8×10-7M）之间变化。
最后，就本发明化合物对小鼠由超电休克引起的最大惊厥的活性进行了试验。
E.A.Swinyard和J.H.Woodhead在Antiepileptic  Drugs，Raven  Press，New  York，1982，111-126中对该试验方法进行了描述。
将试验化合物经腹膜内给药30分钟以后，借助穿角膜电极，立即施加一股电流（0.4秒，60毫安，50赫兹）之后，注意记下出现惊厥的小鼠的数量（惊厥延展至后爪）。结果以AD50即保护50%动物的剂量表示，计算是按照J.T.Lichtfield和F.Wilcoxon（J.Pharm.Exp.Ther.，96，99-113（1949））的方法，在一组8至10只小鼠中每只给予3-4个剂量进行的。在这一试验中，最有效的化合物的AD50值腹膜内给药时为大约10毫克/千克。
用本发明化合物进行试验的结果表明，它们可以用于治疗和预防大脑疾病例如由局部缺血、心力衰竭或呼吸衰竭、脑血栓或栓塞引起的疾病;用于治疗多发性梗塞引起的痴呆;用于治疗老年性痴呆，例如阿尔茨海默氏痴呆或皮克氏病;用于治疗橄榄体脑桥小脑的萎缩和其它神经变性疾病，例如，亨廷顿舞蹈病;用于治疗精神***症;用于治疗颅或脊柱创伤;用于治疗各种惊厥状态，在用顺氯氨铂治疗某些癌症时作为止吐药，以及治疗AIDS（见Science，250，1593（1990））。
为此，它们可以同各种合适的赋形剂相结合，以适于肠道或非肠道给药的各种药物形式例如片剂，糖丸，胶囊剂，囊剂，栓剂，口服或注射用的溶液或悬浮液等提供，它们含有允许每日服用1至1000毫克活性物质的剂量。

Claims (5)

1、以纯旋光异构体或两种对映体混合物的形式存在，为游离碱或其与药学上可以接受的酸形成的加成盐的通式(Ⅰ)化合物，
Figure 921050674_IMG2
其中：R1代表氢，卤素原子或甲基，
R2代表一个或两个选自氢，卤素原子，(C1-4)烷基，羟基，(C1-4)烷氧基，三氟甲基，乙酰氨基和甲基磺酰氨基的取代基，
以及，
或者X代表CH2基团，Y代表CH2，(CH2)2或CO，
或者X代表CO，Y代表CH2，但不包括式(Ⅰ)中R1和
R2各代表氢原子和X和Y各代表CH2基团的化合物。
2、根据权利要求1的化合物，在此情况下，此化合物是6-〔1-羟基-2-〔4-〔2-〔4-（三氟甲基）苯基〕乙基〕哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮，以及它的左旋和右旋对映体。
3、权利要求1的化合物的制备方法，其特征在于，由通式（Ⅱ）化合物与通式（Ⅲ）化合物反应，以得到通式（Ⅳ）化合物：
Figure 921050674_IMG3
其中：通式（Ⅱ）中，
或者，A是CH2基，B是CH2或（CH2）2基，
或者，A或B是CH2基，而另一个是1，3-二氧戊环-2，2-二基，
R2如权利要求1中所定义，
通式（Ⅲ）中，
R1如权利要求1中所定义，然后将式（Ⅳ）中的酮官能团还原成醇官能团，以及，需要的话，将1，3-二氧戊环-2，2-二基水解成CO基。
4、一种药物产品，其特征在于，它由权利要求1和2之一的化合物组成。
5、一种药物组合物，其特征在于，它含有权利要求1和2之一的化合物和赋形剂。
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