JPH10502914A - トリアゾール化合物及び該化合物の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(I)〔式中、R¹及びR²はH原子又は種々の置換基を意味し、Aは二価の基を表わし、Bは式(a)、(b)及び(c)で示される基を表わし、Arは場合によっては置換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基又はトリアジニル基を表わす〕で示される化合物に関する。本発明による化合物は、ドーパミン−D₃−受容体に対する高い親和性を有し、かつ従ってドーパミン−D₃−受容体リガンドに反応を示す疾患の治療に使用可能である。

Description

【発明の詳細な説明】 トリアゾール化合物及び該化合物の使用 本発明は、トリアゾール化合物及びこの種の化合物の使用に関する。記載され た化合物は、価値ある治療性質を有しており、かつ、ドーパミン−D₃−受容体リ ガンドに反応を示す疾患の治療に使用可能である。 生理学的活性を有する、ここに述べた種類の化合物は、既に公知である。米国 特許第4,338,453号明細書；米国特許第4,408,049号明細書及び米国特許第4,577, 020号明細書に記載されているトリアゾール化合物、このトリアゾール化合物は 、抗アレルギー性活性を有している。 フランス国特許出願公開第2551439号明細書には、式： 〔式中、 nは２〜４を表わし、 R²は水素原子又は低級アルキル基を表わし、 X₁は酸素原子又は結合を表わし、Yは水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ 基又はCF₃を表わし、 zはハロゲン原子又はCF₃によって置換されたフェニル 基又は場合によっては置換された2−ピリジン基、2−ピリミジン基、3−ピリミ ジン基、3−ピリダジン基、2−キノリン基又は3−ベンゾチアゾール基を表わす 〕 で示される化合物が記載されている。 この化合物は、抗うつ作用を有する。 J．Med．Chem．1994、37、1060−1062には、式： で示される化合物が記載されている。該化合物は、高い親和性をもってD₂、D₃、 5−HT_1A及びα_1A−アドレナリン性受容体に結合し、かつ、ヒトの場合の抗精神 活性に結びつけることができる、高くかつ選択的な活性を動物モデルの場合に示 す。 ニューロンは、該ニューロンの情報を特にＧタンパク質結合した受容体によっ て得る。その作用を受容体によって発揮する数多くの物質が存在する。これらの 物質の1つがドーパミンである。 ドーパミンの存在及び該ドーパミンの神経伝達物質としての生理学的機能に関 する確立された知識が存在する。ドーパミンに反応を示す細胞は、精神***病及 びパーキンソン病の病因学に関係する。これらの疾患及び他の疾患の治療は、ド ーパミン受容体と相互作用を示す医薬品を用いて行なわれる。 1990年までドーパミン受容体の２つの亜類型、即ちD₁−受容体及びD₂−受容体 が薬理学的に明確に定義されていた。 ソコロフ(Sokoloff)他、Nature 1990、347: 146−151、は、第３の亜類型、即 ちD₃−受容体を発見した。この受容体は、主として辺縁系で発現される。D₃−受 容体は、D₁−受容体及びD₂−受容体とアミノ酸基の、例えば半分において構造的 に異なる。 神経弛緩剤の作用は、通常、D₂−受容体へのその親和性によるものとされてき た。新たな受容体化合物の研究は、このことを証明してきた。これによればほと んどのドーパミンアンタゴニスト、例えば神経弛緩剤は、D₂−受容体への高い親 和性を有しているが、しかしD₃−受容体に対しては僅かな親和性のみを有する。 意外にも、本発明による化合物がD₃−受容体に対する高い親和性及びD₂−受容 体に対する僅かであるのみの親和性を有することが見いだされた。従って、この 化合物は、選択D₃−リガンドである。 従って本発明の課題は、式I： 〔式中、 Aは、O原子、S原子、NR³、CONR³、NR³CO、COO、OCO、C₃〜C₆−シクロアルキレン 基又は二重−もしくは三重 結合の中で選択されている少なくとも1個の基を場合によっては有していてもよ い直鎖状もしくは分枝鎖状のC₁〜C₁₈−アルキレン基を表わし、 Bは式： で示される基を表わし、 R¹はH原子、CO₂R³、NR³R⁴、OR⁴、C₃〜C₆−シクロアルキル基又は、場合によって はOH、OC₁〜C₈−アルキル基もしくはハロゲン原子によって置換されているC₁〜C₈ −アルキル基を表わし； R²はR¹についての上記の意味を有するか又はCF₃、SR³、ハロゲン原子又はCNを表 わし； R³はH原子又は、場合によってはOH、OC₁〜C₈−アルキル基、フェニル基もしくは ハロゲン原子によって置換されているC₁〜C₈−アルキル基を表わし； R⁴はR³についての上記の意味を有するか又はCOR³又はCO₂R³を表わし； Arはフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基又はトリアジニル基を表わし、この 場合、Arは、相互に無関係にOR⁴、C₁〜C₈−アルキル基、C₂〜C₆−アルケニル基 、C₂〜C₆−アルキニル基、ハロゲン原子、CN、CO₂R³、NO₂、SO₂R³、SO₃R³、NR³R⁴ 、SO₂NR³R⁴、SR³、CF₃、CHF₂、5−もしくは6員の炭素環状、芳香族もしくは非 芳香 族の環及び、O原子、S原子及びN原子の中で選択されているヘテロ原子1〜4個を 有する5−もしくは6員の複素環式の芳香族もしくは非芳香族の環の中で選択され ている置換基1〜4個を場合によっては有していてもよく、この場合、炭素環状も しくは複素環式の環は、場合によってはC₁〜C₈−アルキル基、ハロゲン原子、OC₁ 〜C₈−アルキル基、OH、NO₂又はCF₃によって置換されていてもよく、かつこの 場合、Arは場合によっては上記で定義された種類の炭素環状もしくは複素環式の 環と縮合していてもよく、 但し式： で示される化合物は除外される〕で示されるトリアゾール化合物並びに生理学的 に適合する酸との該化合物の塩である。 本発明による化合物は、位置選択的に辺縁系で作用しかつかつD₂−受容体に対 するその僅かな親和性のため、古典的な神経弛緩剤、即ちD₂−受容体アンタゴニ ストより副作用が少ないドーパミン−選択D₃−受容体−リガンドである。従って 上記化合物は、ドーパミン−D₃−受容体アンタゴニストもしくは−アゴニストに 反応を示す疾患の治療、例えば中枢神経系の疾患、殊に***病、うつ病、ノイロ ーゼ及び精神病の治療に使 用可能である。その上、該化合物は、睡眠障害及び吐き気の治療に、かつ抗ヒス タミン剤として使用可能である。 本発明の範囲内では下記の表現は、引き続き記載された意味を有する： アルキル基(基、例えばアルコキシ基、アルキルアミノ基等、中でも)は、炭素原 子1〜8個、有利に炭素原子1〜6個、殊に炭素原子1〜4個を有する直鎖状もしくは 分枝鎖状のアルキル基を意味する。アルキル基は、相互に無関係にOH原子及びOC₁ 〜C₈−アルキル基の中で選択されている1個もしくはそれ以上の置換基を有する ことができる。 アルキル基の例は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i−プロピル基、n- ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基等である。 アルキレン基は、有利に2〜15個の炭素原子、特に有利に3〜10個の炭素原子を 有する直鎖状もしくは分枝鎖状基を表わす。 アルキレン基は、場合によっては上記の基の少なくとも1個を有していてもよ い。この基は、−上記の二重−もしくは三重結合の場合と同様に−アルキレン鎖 中で任意の位置でか又は鎖の末端に配置されていてもよく、その結果、この基は 、その鎖をトリアゾール基と結合させる。後者が有利である。アルキレン基が二 重−もしくは三重結合を有する場合には、アルキレン基 は、少なくとも3個の炭素原子を鎖中に有する。 ハロゲン原子は、F原子、Cl原子、Br原子、I原子及び殊にCl原子、Br原子、I 原子を表わす。 有利にR¹及びR²は、相互に無関係にH原子、C₁〜C₈−アルキル基、NR³R⁴’又は OR⁴を表わす。 基Arは、1個、2個、3個もしくは4個の置換基を有することができる。有利に該 置換基は、相互に無関係にハロゲン原子、CF₃、CHF₂、NR³R⁴、OR⁴、NO₂、C₁〜C₈ −アルキル基、OC₁〜C₈−アルキル基、SR³及びCNの中で選択されており、この場 合、R³及びR⁴は、上記の意味を有する。 基Arの置換基の1つがC₁〜C₈−アルキル基を表わす場合には、分枝鎖状基、殊 にイソプロピル−もしくはt−ブチル基は、有利である。 Arは有利に少なくとも1個の置換基を有しておりかつ殊に 〔式中、D¹、D²及びD³は相互に無関係にCR又はN原子を表わし、R、X及びYはH原 子又は上記のないしは下記の基Arの置換基を表わす〕である。 有利に、Arは場合によっては置換されたフェニル基、2−、3−もしくは4−ピ リジニル基又は2−、4(6)−もしくは5−ピリミジニル基を表わす。 基Arの置換基の1つが5−もしくは6員の複素環式環を表わす場合には、該置換 基は、例えばピロリジン−、ピペリジン−、モルホリン−、ピペラジン−、ピリ ジン−、ピリミジン−、トリアジン−、ピロール−、チオフェン−、チアゾール −、イミダゾール−、オキサゾール−、イソオキサゾール−、ピラゾール−、も しくはチアジアゾール基である。 基Arの置換基の1つが炭素環状基を表わす場合には、該置換基は、殊にフェニ ル−、シクロペンチル−もしくはシクロヘキシル基である。 Arが炭素環状もしくは複素環式の基と縮合している場合には、Arは、殊にナフ タレン−、ジ−もしくはテトラヒドロナフタレン−、キノリン−、ジ−もしくは テトラヒドロキノリン−、インドール−、ジヒドロインドール−、ベンゾイミダ ゾール−、ベンゾチアゾール−、ベンゾチアジアゾール−、ベンゾピロール−も しくはベンゾトリアゾール基を表わす。 Bは、有利に を表わす。 有利な実施態様は、式中、Aが、O原子、S原子、NR³、シクロヘキシレン基、殊 に1，4−シクロヘキシレン基、及び二重−もしくは三重結合の中で選択されてい る少なくとも１個の基を有するC₃〜C₁₀−アルキレン基 を表わす式Iの化合物であり、この場合、R³は上記で定義されているとおりであ る。 もう1つ別の有利な実施態様は、式中、 R¹はH原子、OR⁴、この場合、R⁴はH原子又はC₁〜C₈−アルキル基を表わし、C₃〜C₆ −シクロアルキル基又は、場合によってはOH、OC₁〜C₈−アルキル基もしくはハ ロゲン原子によって置換されているC₁〜C₈−アルキル基を表わし； R²はH原子、場合によってはOH、OC₁〜C₈−アルキル基もしくはハロゲン原子によ って置換されているC₁〜C₈−アルキル基、NR³R⁴、この場合、R³及びR⁴は相互に 無関係にH原子、フェニル−C₁〜C₈−アルキル基もしくはC₁〜C₈−アルキル基を 表わし、OR⁴、この場合、R⁴はH原子もしくはC₁〜C₈−アルキル基を表わし、又は CF₃を表わし； Aは請求項3で定義されているとおりであり； Arは、 H原子、場合によってはOH、OC₁〜C₈−アルキル基もしくはハロゲン原子によって 置換されているC₁〜C₈−アルキル基、OR⁴、この場合、R⁴はH原子もしくは、場合 によってはOH、OC₁〜C₈−アルキル基もしくはハロゲン原子によって置換されて いるC₁〜C₈−アルキル基を表わし、CHF₂、CF₃、CN、ハロゲン原子、C₂〜C₆−ア ルケニル基、C₂〜C₆−アルキニル基、フェニル基、ナフチル基及び、O原子、N原 子及びS原子の中で選択されてい るヘテロ原子1〜3個を有する5−もしくは6員の複素環式芳香族基 の中で選択されている置換基1個、2個、3個もしくは4個を場合によっては有する フェニル基、ピリジル基又はピリミジル基を表わす、式Iの化合物である。 もう1つ別の有利な実施態様は、式中、 R¹はH原子又は、場合によってはOH、OC₁〜C₈−アルキル基もしくはハロゲン原子 によって置換されているC₁〜C₈−アルキル基を表わし； R²はH原子、場合によってはOH、OC₁〜C₈−アルキル基もしくはハロゲン原子によ って置換されているC₁〜C₈−アルキル基、NR³R⁴、この場合、R³及びR⁴は相互に 無関係にH原子もしくはC₁〜C₈−アルキル基を表わし、OR⁴、この場合、R⁴はH原 子もしくはC₁〜C₈−アルキル基を表わし、又はCF₃を表わし； Aは場合によっては酸素−もしくは硫黄原子又は基NR³を有するC₁〜C₁₀−アルキ レン基を表わし、この場合、R³は上記で定義されているとおりであり； Arは、相互に無関係にH原子、CN、SR³、ハロゲン原子、場合によってはOH、OC₁ 〜C₈−アルキル基もしくはハロゲン原子によって置換されているC₁〜C₈−アルキ ル基、フェニル基、ナフチル基、OR⁴、NO₂、NR³R⁴、CHF₂及びCF₃の中で選択され ている置換基1〜4個を有するフェニル基を表わし、この場合、R³及びR⁴は上記意 味を有する式Iの化合物である。 この場合には、式中、 AはSC₃〜C₁₀−アルキレン基、OC₃〜C₁₀−アルキレン基又はNR³−C₃〜C₁₀−アル キレン基を表わし、この場合、R³はH原子又はC₁〜C₈−アルキル基を表わし； R¹はH原子又はC₁〜C₈−アルキル基を表わし； R²は上記の意味を有し； Bは を表わし、 Arは、相互に無関係にH原子、C₁〜C₈−アルキル基、OC₁〜C₈−アルキル基、CHF₂ 、CF₃又はCNを表わす置換基1〜4個を有するフェニル基を表わす、式Iの化合物は 、特に有利である。 殊にArは3位ないしは5位に存在する置換基2個を有しており、この場合、一方 の置換基は、CF₃、CHF₂又はC₁〜C₈−アルキル基であり、かつ他方の置換基は、H 原子又はC₁〜C₈−アルキル基である。 もう1つ別の有利な実施態様は、式中、 Arは相互に無関係にH原子、C₁〜C₈−アルキル基、フェニル基、ナフチル基、C₅ 〜C₆−シクロアルキル基、OH、OC₁〜C₈−アルキル基、ハロゲン原子、CN、CF₃、 CHF₂及び、O原子、S原子及びN原子の中で選択されているヘテロ原子1〜3個を有 する5−もしくは6員の複素環式の芳香族の中で選択されている置換基1〜3個を有 する ピリミジニル基を表わし； R¹はH原子又は、場合によってはOH、OC₁〜C₈−アルキル基もしくはハロゲン原子 によって置換されているC₁〜C₈−アルキル基を表わし、 R²はH原子、NR³R⁴又はOR⁴を表わし、この場合、R³及びR⁴は相互に無関係にH原子 、C₁〜C₈−アルキル基又はフェニル−C₁〜C₈−アルキル基を表わし； Aは、O原子、S原子、NR³、この場合、R³はH原子又はC₁〜C₈−アルキル基を表わ し、及び二重−もしくは三重結合の中で選択されている少なくとも1個の基を有 するC₁〜C₁₀−アルキレン基を表わし； かつ Bは上記で定義されているとおりである、式Iの化合物である。 もう1つ別の有利な実施態様は、式中、 Arは、相互に無関係にH原子、C₁〜C₈−アルキル基、フェニル基、ナフチル基、O H、OC₁〜C₈−アルキル基、ハロゲン原子、CF₃、CN、C₂〜C₆−アルケニル基、C₂ 〜C₆−アルキニル基及び、O原子、N原子及びS原子の中で選択されているヘテロ 原子1〜3個を有する5−もしくは6員の複素環式芳香族基の中で選択されている置 換基1〜4個を有するピリジニル基を表わし； R¹はH原子、C₁〜C₈−アルキル基、C₃〜C₆−シクロアルキル基又はOR⁴を表わし、 この場合、R⁴はH原子又は、OH、OC₁〜C₈−アルキル基もしくはハロゲン原子によ っ て置換されているC₁〜C₈−アルキル基を表わし；かつR²、A及びBは上記で定義さ れているとおりである、式Iの化合物である。 本発明には、生理学的に適合する酸との式Iの化合物の酸付加物も含まれる。 生理学的に適合する有機及び無機の酸として、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸 、硫酸、蓚酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸又は安息香酸 は、考慮に値する。 さらに別の使用しうる酸は、Fortschritte der Arzneimittelforschung、第10 巻、224頁以降、Birkhaeuser Verlag、Basel及びStuttgart、1966、に記載され ている。 式Iの化合物は、1個もしくはそれ以上の非対称中心を有することができる。従 って本発明には、ラセミ化合物ばかりではなく、相応するエナンチオマー及びジ アステレオマーも含まれる。それぞれの互変異性体形は、同様に本発明に含まれ る。 式Iの化合物の製造は、例えばHouben Weyl、”Handbuch der organischen Che nie”、第4版 Thieme Verlag、Stuttgart 1994、第E8/d巻、479頁以降；及びA.R ．Katritzky、C.W．Rees(編)、”Comprehensive Heterocyclic Chemistry”、第 1版 Perganon Press 1984、殊に第5巻、第4a部、733頁以降並びにこれら文献に 記載された参考文献に記載されている常法と同様にして行なうことができる。該 化合物の製法は、 i)一般式II: 〔式中、Y¹は常用の脱離基を表わす〕で示される化合物を一般式III H−B−Ar で示される化合物と反応させ； ii)式中Aが酸素−もしくは硫黄原子又はNR³を含む式Iの化合物の製造のためには ： a)一般式IV: 〔式中、Z¹はO原子、S原子又はNR³を表わし、A¹はC₀〜C₁₈−アルキレン基を表わ す〕で示される化合物を一般式VI Y¹−A²−B−Ar 〔式中、Y¹は上記の意味を有し、A²はC₁〜C₁₈−アルキレン基を表わし、この場 合、A¹及びA²は合わせて炭素原子1〜18個を有する〕で示される化合物と反応さ せ； iii)式中Aは基COO又はCONR³を含む式Iの化合物の製造のためには： a)一般式VII: 〔式中、Y²はOH、OC₁〜C₄−アルキル基、C₁原子、或いはCOとともに活性カルボ ン酸を表わし、A¹は上記の意味を有する〕で示される化合物を 式VIII: Z¹−A²−B−Ar 〔式中、A²は上記の意味を有し、Z¹はOH又はNHR³を表わす〕で示される化合物と 反応させ、 iv)式中Aは基OCO又はNR³COを含む式Iの化合物の製造のためには： a)式IV 〔式中、Z¹はO原子又はNR³を表わす〕で示される化合物を式X: Y²CO−A²−B−Ar 〔式中、B及びY²は上記の意味を有する〕で示される化合物と反応させ、この場 合、R¹、R²、A、B及びArは上記の意味を有することによる。 上記の反応は、通常、溶剤中で室温ないし使用される溶剤の沸点の温度で行な われる。使用可能な溶剤は、例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチル ホルムアミド、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン又はケトン、例えばアセ トンもしくはメチルエチル ケトンである。 必要に応じて酸と結合する薬剤の存在下で処理が行なわれる。適当な酸と結合 する薬剤は、無機塩基、例えば炭酸ナトリウムもしくは−カリウム、ナトリウム メチラート、ナトリウムエチラート、水素化ナトリウム又は有機塩基、例えばト リエチルアミンもしくはピリジンである。後者の有機塩基は、同時に溶剤として 使用することができる。 粗製生成物の単離は、通常、例えば濾過、溶剤の留去又は反応混合物からの抽 出などによって行なわれる。得られた化合物の精製は、通常、例えば溶剤からの 再結晶、クロマトグラフィー又は酸付加化合物への変換によって行なうことがで きる。 酸付加塩は、通常、場合によっては溶剤、例えば低級アルコール、例えばメタ ノール、エタノールもしくはプロパノール、エーテル、例えばメチル−t−ブチ ルエーテル、ケトン、例えばアセトンもしくはメチルエチルケトン又はエステル 、例えば酢酸エチルエステル中の溶液中で、遊離塩基と相応する酸との混合によ って得られる。 上記の出発物質は、文献から公知であるか又は公知方法によって得ることがで きる。 前記の疾患の治療のために本発明による化合物は、通常経口又は非経口（皮下 、静脈内、筋肉内、腹腔内）により服用される。適用は、鼻咽頭腔を通した蒸気 も しくは噴霧によって行なうこともできる。 服用量は、患者の年齢、状態及び体重並びに適用方法に依存する。通常有効物 質の日用量は、経口投与の場合には患者一人及び一日につき約10〜1000mgであり 、非経口投与の場合には患者一人及び一日につき約1〜500mgである。 本発明は、本発明による化合物を含有する医薬品にも関する。この薬品は、固 体もしくは液体の形の常用の製剤学的な適用形で、例えば錠剤、コーティング錠 剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、糖衣錠、坐剤、液剤又は噴霧剤として存在する 。この場合には有効物質は、常用の製剤学的な助剤、例えば錠剤結合剤(Tablett enbindemitteln)、充填剤、保存剤、錠剤***剤(Tablettensprengmitteln)、流 れ調整剤(Fliessregulierungsmitteln)、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶 剤、リターダー、酸化防止剤及び／又は噴射ガスに加工することができる（H．S ucker他、Pharmazeutische Technologie、Thieme−Verlag、Stuttgart、1978参 照）。このようにして得られた適用形は、有効物質を通常1〜99重量％の量で含 有している。 次に本発明を例につき詳説するが、この例は、本発明を制限するものではない 。 実施例 例 1 4−メチル−3−［3−（4−｛3−トリフルオロメチルフ ェニル｝ピペラジニル）−プロピルメルカプト］−4H−1，2．4−トリアゾール a)1−（3−クロロプロピル）−4−（3−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジ ン m−トリフルオロメチルフェニルピペラジン30g（0．13mモル）、1，3−ブロモ クロロプロパン23g（0．146mモル）及びトリエチルアミン15g(0．148mモル)をTH F200ml中で4時間加熱環流した。冷却後に吸引濾過しかつ凝縮した。粘稠な残留 物を酢酸エステルで吸収し、水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、かつ引き続き、 凝縮させた。残留物として生成物39gが帯黄色の油状物として得られた（定量的 な収率）。 b) 4−メチル−3−［3−（4−｛3−トリフルオロメチルフェニル｝ピペラジニ ル）−プロピルメルカプト］−4H−1，2，4−トリアゾール 3 メルカプト−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール1．15g(10mモル）、1− （3−クロロプロピル）−4−（3−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン3． 1g（10．1mモル）及びトリエチルアミン1．5g（15mモル）をDMF5ml中で100℃で1 時間撹拌した。引き続き、5％の塩酸に注入し、かつ酢酸エステルで抽出した。 水性相を苛性ソーダ液でアルカリ化した後に再度酢酸 エステルで抽出し、有機相をMgSO₄上で乾燥させかつ蒸発凝縮させた。残留物を クロマトグラフィーにより精製した（展開剤： CH₂Cl₂／CH₃OH=95／5）。生成 物2．1gが帯黄色の油状物として得られた（＝収率55％）。 例 2 4−メチル−3−［5−（4−｛3−トリフルオロメチルフェニル｝ピペラジニル） −ペンチルメルカプト］−4H−1，2，4−トリアゾール a)3−（5−クロロペンチル）−4−メチル−4H−1，2，4−トリアゾール 3−メルカプト−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール2．88g(25mモル)、1，5 −ブロモクロロペンタン4．64g（25mモル）及びトリエチルアミン5．58g（25．5 mモル）をTHF100ml中で4時間加熱環流した。冷却後に吸引濾過しかつ蒸発濃縮し た。残留物をクロマトグラフィーにより精製した（展開剤： CH₂Cl₂／CH₃OH＝9 5／5）。生成物1．9gが得られた（＝収率35％）。 b) 4−メチル−3−［5−（4−｛3−トリフルオロメチルフェニル｝ピペラジニ ル）−ペンチルメルカプト ］−4H−1，2，4−トリアゾール 2a)からの生成物1．9g（8．66mモル）、m−トリフルオロメチルフェニルピペ ラジン2．19g（9．52mモル）及びトリエチルアミン0．96g（9．52mモル）をDMF5 ml中で90℃で5時間撹拌した。引き続き、水に注入し、かつCH₂Cl₂で3回抽出し、 MgSO₄上で乾燥させかつ蒸発凝縮させた。残留物にメチル−t−ブチルエーテルを 添加し、吸引濾過しかつ母液を蒸発凝縮させた。クロマトグラフィーによる精製 （展開剤： CH₂Cl₂／CH₃OH＝95／5）の後に生成物2．1gが得られた（＝収率59 ％）。 融点70〜76℃ 同様にして次の化合物が得られた： 同様の方法で、次の表1〜3にまとめられた本発明による化合物が得られた。 次の表4〜8にまとめられた化合物は、同様に同じ方法で得ることができる。 製剤学的適用形の例 A)錠剤 錠剤圧縮機で常法で次の組成の錠剤を圧縮成形した： 例1の物質 40mg トウモロコシ澱粉 120mg ゼラチン 13．5mg 乳糖 45mg 学的に純粋な珪酸） 2．25mg ばれいしょ澱粉 6．75mg（6％の糊状物として） B)糖衣錠 例4の物質 20mg 芯物質 60mg 糖衣物質 70mg 芯物質は、トウモロコシ澱粉9部、乳糖3部及びビニルピロリドン−酢酸ビニル 共重合体60:40 1部からなる。糖衣材料は、ショ糖5部、トウモロコシ澱粉 部 、炭酸カルシウム2部及びタルク1部からなる。引き続き、このようにして得られ た糖衣錠に耐胃液被覆を施与する。 生物学的試験 − 受容体結合検査 1) D₃−結合試験 結合検査のために、Res．Biochemicals Internat．One Strathmore Rd.，Nati ck、MA 01760-2418 米国、 によって得られるクローン化されたヒトのD₃−受容体を発現するCCL 1,3 マウ ス繊維芽細胞を使用した。 細胞調製 D₃を発現させる細胞をRPMI−1640中で10％のウシ胎仔血清（GIBCO No.041−32 400 N）； ペニシリン100E／ml及び0.2％のストレプトマイシン（GISCO BRL、G aithersburg、MD、米国）を用いて増量した。48時間後に細胞をPBSで洗浄し、か つ0.05％のトリプシン含有PBSとともに5分間インキュベートした。その後に媒体 で中和し、かつ細胞を遠心分離によって300×Gで補集した。細胞の溶解のために 短い時間、溶解緩衝液（トリス−HCl5mモル,10％のグリセリンを用いてpH7.4)で 洗浄しかつその後に10⁷細胞／ml溶解緩衝液の濃度で4℃で30分間インキュベート した。該細胞を200×Gで10分間遠心分離し、かつペレットを液体窒素中で貯蔵し た。 結合試験 D₃−受容体結合試験のために膜をインキュベーション緩衝液(トリス−HCl50m モル、NaCl120mモル、KCl5mモル、CaCl₂ 2mモル、MgCl₂ 2mモル、キノリノー ル10μモル、0．1％のアスコルビン酸及び0．1％のBSAを用いてpH7．4)中で10⁶ 細胞／250μl試験配合物の濃度で懸濁しかつ30℃で¹²⁵ヨウ素スルピリド0．1nモ ルで試験材料の存在下及び不在下でインキュベートした。非特異的な結合をスピ ペロン10^-6モルを用いて測定 した。 60分後に遊離したラジオリガンド及び結合したラジオリガンドをスカトロン− 細胞補集器(Skatron−Zellsammler)(Skatron、Lier、ノルウェー国)に接したGF ／Bグラスファイバーフィルター（whatman、英国）を介した濾過によって分離し 、かつ該フィルターをトリス−HCl緩衝液、pH7．4で洗浄した。フィルター上に 集められた放射活性をパッカード2200 CA液体シンチレーションカウンター(Pac kard 2200 CA Fluessigkeitszintillationszaehler)で定量化した。 K_i値の測定をプログラム・リガンド(Programm LIGAND)を用いた非線形の回帰 分析によって行なった。 2) D₂−結合試験 膜調製 a)尾状核(Nucleus caudatus)（ウシ） 尾状核(Nucleus caudatus)をウシ脳から除去し、かつ氷冷したサッカロース溶 液0．32モルで洗浄した。重量測定後にこの材料を細片化し、かつ5〜10倍の容積 のサッカロース溶液中でポッター−エルヴェージェムホモジナイザー(Potter−E lvehjem Homogenisator)(500rpm)を用いて均質化した。ホモジネートを3000×G で15分間(4℃)遠心分離し、かつ得られた上澄液をさらに15分間40000×Gで遠心 分離にかけた。その後に残留物を2回トリス−HCl50mモル、pH7.4、を用いて再懸 濁及び遠心分離によって洗浄した。膜を、使用するまで 液体N₂中で貯蔵した。 b)線条体（ラット） スプラグ−ドーリィ−ラット(Sprague−Dawley Ratten)の線条体を氷冷したサ ッカロース溶液0.32モルで洗浄した。重量測定後にこの脳の部分を5〜10倍の容 積のサッカロース溶液中でポッター−エルヴェージェム ホモジナイザー(Potte r−Elvehjem Homogenisator)(500rpm)を用いて均質化した。ホモジネートを4000 0×Gで10分間遠心分離にかけ、その後に残留物をトリス−HCl50mモル、EDTA0．1 mモル及び0．01％のアスコルビン酸（pH7.4）を用いて数回、再懸濁及び遠心分 離によって洗浄した。洗浄した残留物を上記の緩衝液を用いて再懸濁し、かつ37 ℃で20分間インキュベートした（内在性ドーパミン(endogenen Dopamins)の分解 のために）。引き続き、膜を緩衝液で2回洗浄し、少量ずつ液体窒素中で凍結し た。この膜調製物は、最長1週間安定していた。 結合試験 a)³−スピペロン（D_2low） 尾状核膜をインキュベーション緩衝液（mモル： トリス−HCl 50、NaCl 120 、KCl 5、MgCl₂ 1、CaCl₂ 2、pH7.4）中に受容した。各1mlの種々の配合物を 製造した： − 全体の結合(Totale bindung): 膜400μg ＋ 0.2nモル／l ³H−スピペロン (Du Pont de Nemours社、N ET−565)。 − 非特異的な結合: 全体の結合のための配合物に同じ ＋ （＋）−ブタクラ モール(Butaclamol)10μモル − 試験物質: 全体の結合のための配合物に同じ ＋ 試験物質の濃度増大。 25℃60分間で行なわれたインキュベーションの後に該配合物をスカトロン−細 胞補集器(Skatron-Zellsammler)(Zinsser社、Frankfurt)に接したGF／Bグラスフ ァイバーフィルター（whatman、英国）を介して濾過し、かつ該フィルターを氷 冷したトリス−HCl緩衝液50mモル、pH7．4で洗浄した。フィルター上に集められ た放射活性をパッカード2200 CA液体シンチレーションカウンターで定量化した 。 K_i値の測定をプログラム・リガンド(Programm LIGAND)を用いた非線形の回帰 分析によってか又はチェン(Cheng)及びプルゾフ(Prusoff)の式を用いたIC₅₀の換 算によって行なった。 b)³H−ADTN(D_2high) 線条体膜をインキュベーション緩衝液(トリス−HCl50mモル、pH7．4、mnCl₂ 1mモル及び0．1％のアスコルビン酸)中に入れた。 各1mlの種々の配合物を製造した。 − 全体の結合:湿式重量300μg ＋ ³H−ADTN1nモル（Du Pont de Nemours社, 注文合成(Kundensynthese) ） ＋ SCH 23390 100nモル（D1−受容体の占拠(Belegung)）。 − 非特異的な結合: 全体の結合のための配合物に同じ ＋ スピペロン50mモ ル − 試験物質: 全体の結合のための配合物に同じ ＋ 試験物質の濃度増大。 25℃60分間で行なわれたインキュベーションの後に該配合物をスカトロン−細 胞補集器(Skatron−Zellsammler)(Zinsser社、Frankfurt)に接したGF／Bグラス ファイバーフィルター（whatman、英国）を介して濾過し、かつ該フィルターを 氷冷したトリス−HCl緩衝液50mモル、pH7．4で洗浄した。フィルター上に集めら れた放射活性をパッカード2200 CA液体シンチレーションカウンターで定量化し た。 評価をa)と同様にして行なった。 本発明による化合物は、上記試験の場合にD₃−受容体に対する著しく良好な親 和性及び高い選択性を示している。得られた値は、比較しうる化合物に対して次 の表9にまとめられている。 比較のために式： で示される化合物(米国特許第4577020号明細書、例3)に上記のD₃−結合試験を行 なった。K_i値4100［nモル］が見られ、即ち該化合物は、D₃−受容体に対して親 和性を実質的に有していない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/53 ＡＡＥ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/53 ＡＡＥ Ｃ０７Ｄ 249/08 7822−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 249/08 249/14 ５０７ 7822−4Ｃ 249/14 ５０７ 401/12 ２４９ 9159−4Ｃ 401/12 ２４９ 401/14 ２１３ 9159−4Ｃ 401/14 ２１３ ２３９ 9159−4Ｃ ２３９ 403/12 ２３９ 9159−4Ｃ 403/12 ２３９ 403/14 ２０７ 9159−4Ｃ 403/14 ２０７ (72)発明者 ライナー ムンシャウアー アメリカ合衆国 01545 マサチューセッ ツ シュルースバリー ハンティング ア ヴェニュー 46 (72)発明者 ズィークフリート ビアロヤン ドイツ連邦共和国 Ｄ−68723 オフター スハイム イン デン アウヴィーゼン 49 (72)発明者 リリアーネ ウンガー ドイツ連邦共和国 Ｄ−67065 ルートヴ ィッヒスハーフェン ヴォルシュトラーセ 129 (72)発明者 ハンス−ユルゲン テシェンドルフ ドイツ連邦共和国 Ｄ−67373 ドゥーデ ンホーフェン ゲオルク−ヌス−シュトラ ーセ ５ (72)発明者 カルステン ヴィッケ ドイツ連邦共和国 Ｄ−67122 アルトリ プ ツィーゲライシュトラーセ 113 (72)発明者 カルラ ドレシャー ドイツ連邦共和国 Ｄ−69221 ドッセン ハイム ウンテレス ビート 10

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： 〔式中、 Aは、O原子、S原子、NR³、CONR³、NR³CO、COO、OCO、C₃〜C₆−シクロアルキ レン基又は二重−もしくは三重結合の中で選択されている少なくとも１個の基を 場合によっては有していてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のC₁〜C₁₈−アルキレ ン基を表わし、 Bは式： で示される基を表わし、 R¹はH原子、CO₂R³、NR³R⁴、OR⁴、C₃〜C₆−シクロアルキル基又は、場合によ ってはOH、OC₁〜C₈−アルキル基もしくはハロゲン原子によって置換されているC₁ 〜C₈−アルキル基を表わし； R²はR¹についての上記の意味を有するか又はCF₃、SR³、ハロゲン原子又はCN を表わし； R³はH原子又は、場合によってはOH、OC₁〜C₈−アルキル基、フェニル基もし くはハロゲン原子によ って置換されているC₁〜C₈−アルキル基を表わし； R⁴はR³についての上記の意味を有するか又はCOR³又はCO₂R³を表わし； Arはフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基又はトリアジニル基を表わし、 この場合、Arは、相互に無関係にOR⁴、C₁〜C₈−アルキル基、C₂〜C₆−アルケニ ル基、C₂〜C₆−アルキニル基、ハロゲン原子、CN、CO₂R³、NO₂、SO₂R³、SO₃R³、 NR³R⁴、SO₂NR³R⁴、SR³、CF₃、CHF₂、5−もしくは6員の炭素環状、芳香族もしく は非芳香族の環及び、O原子、S原子及びN原子の中で選択されているヘテロ原子1 〜4個を有する5−もしくは6員の複素環式の芳香族もしくは非芳香族の環の中で 選択されている置換基1〜4個を場合によっては有していてもよく、この場合、炭 素環状もしくは複素環式の環は、場合によってはC₁〜C₈−アルキル基、ハロゲン 原子、OC₁〜C₈−アルキル基、OH、NO₂又はCF₃によって置換されていてもよく、 かつこの場合、Arは場合によっては上記で定義された種類の炭素環状もしくは複 素環式の環と縮合していてもよく、 但し式： で示される化合物は除外される〕で示されるトリアゾール化合物並びに生理 学的に適合する酸との該化合物の塩。 ２．式中、 R¹はH原子、CO₂R³、NR³R⁴、OR⁴又は、場合によってはOH、OC₁〜C₈−アルキ ル基もしくはハロゲン原子によって置換されているC₁〜C₈−アルキル基を表わし ； R³はH原子又は、場合によってはOH、OC₁〜C₈−アルキル基、フェニル基もし くはハロゲン原子によって置換されているC₁〜C₈−アルキル基を表わし； Arはフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基又はトリアジニル基を表わし、 この場合、Arは、相互に無関係にOR⁴、C₁〜C₈−アルキル基、ハロゲン原子、CN 、CO₂R³、NO₂、SO₂R³、SO₃R³、NR³R⁴、SO₂NR³R⁴、SR³、CF₃、CHF₂、5−もしくは 6員の炭素環状、芳香族もしくは非芳香族の環及び、O原子、S原子及びN原子の中 で選択されているヘテロ原子1〜3個を有する5−もしくは6員の複素環式の芳香族 もしくは非芳香族の環の中で選択されている置 換基1個もしくは2個を場合によっては有していてもよく、この場合、炭素環状も しくは複素環式の環は、場合によってはC₁〜C₈−アルキル基、ハロゲン原子、OC₁ 〜C₈−アルキル基、OH、NO₂又はCF₃によって置換されていてもよく、かつこの 場合、Arは場合によっては上記で定義された種類の炭素環状もしくは複素環式の 環と縮合していてもよく、かつ A、B、R²及びR⁴は請求項１記載の意味を有する、請求項１記載の化合物。 ３．式中Aが、O原子、S原子、NR³、シクロヘキシレン基及び二重−もしくは三 重結合の中で選択されている少なくとも1個の基を有するC₁〜C₁₀−アルキレン基 を表わす、請求項１又は２記載の化合物。 ４．式中、 R¹はH原子、OR⁴、この場合、R⁴はH原子もしくはC₁〜C₈−アルキル基を表わ し、C₃〜C₆−シクロアルキル基又は、場合によってはOH、OC₁〜C₈−アルキル基 もしくはハロゲン原子によって置換されているC₁〜C₈−アルキル基を表わし； R²はH原子、場合によってはOH、OC₁〜C₈−アルキル基もしくはハロゲン原子 によって置換されているC₁〜C₈−アルキル基、NR³R⁴、この場合、R³及びR⁴は相 互に無関係にH原子、フェニル−C₁〜C₈−ア ルキル基もしくはC₁〜C₈−アルキル基を表わし、OR⁴、この場合、R⁴はH原子もし くはC₁〜C₈−アルキル基を表わし、又はCF₃を表わし； Arは、 H原子、場合によってはOH、OC₁〜C₈−アルキル基もしくはハロゲン原子によ って置換されているC₁〜C₈−アルキル基、OR⁴、この場合、R⁴はH原子もしくは、 場合によってはOH、OC₁〜C₈−アルキル基もしくはハロゲン原子によって置換さ れているC₁〜C₈−アルキル基を表わし、CHF₂、CF₃、CN、ハロゲン原子、C₂〜C₆ −アルケニル基、C₂〜C₆−アルキニル基、C₅〜C₆−シクロアルキル基、フェニル 基、ナフチル基及び、O原子、N原子及びS原子の中で選択されているヘテロ原子1 〜3個を有する5−もしくは6員の複素環式芳香族基 の中で選択されている置換基1個、2個、3個もしくは4個を場合によっては有 するフェニル基、ピリジル基又はピリミジル基を表わす、 請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物。 ５．式中、 R¹はH原子又は、場合によってはOH、OC₁〜C₈−アルキル基もしくはハロゲン 原子によって置換されているC₁〜C₈−アルキル基を表わし； R²はH原子、場合によってはOH、OC₁〜C₈−アルキ ル基もしくはハロゲン原子によって置換されているC₁〜C₈−アルキル基、NR³R⁴ 、この場合、R³及びR⁴は相互に無関係にH原子もしくはC₁〜C₈−アルキル基を表 わし、OR⁴、この場合、R⁴はH原子もしくはC₁〜C₈−アルキル基を表わし、又はCF₃ を表わし； Aは場合によっては酸素−もしくは硫黄原子又は基NR³を有するC₁〜C₁₀−ア ルキレン基を表わし、この場合、R³は上記で定義されているとおりであり； Arは、相互に無関係にH原子、CN、SR³、ハロゲン原子、場合によってはOH、 OC₁〜C₈−アルキル基もしくはハロゲン原子によって置換されているC₁〜C₈−ア ルキル基、フェニル基、ナフチル基、OR⁴、NO₂、NR³R⁴、CHF₂及びCF₃の中で選択 されている置換基1〜4個を有するフェニル基を表わし、この場合、R³及びR⁴は上 記意味を有する、請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物。 ６．式中、 AはSC₃〜C₁₀−アルキレン基、OC₃〜C₁₀−アルキレン基又はNR³−C₃〜C₁₀− アルキレン基を表わし、この場合、R³はH原子又はC₁〜C₈−アルキル基を表わし ； R¹はH原子又はC₁〜C₈−アルキル基を表わし； R²は請求項５記載の意味を有し； Bは を表わし、 Arは、相互に無関係にH原子、C₁〜C₈−アルキル基、OC₁〜C₈−アルキル基、 CHF₂、CF₃又はCNを表わす置換基1〜4個を有するフェニル基を表わす、 請求項５記載の化合物。 ７．Arは3位ないしは5位に存在する置換基1個もしくは2個を有しており、この 場合、一方の置換基は、CF₃、CHF₂又はC₁〜C₈−アルキル基であり、かつ他方の 置換基は、H原子又はC₁〜C₈−アルキル基である、請求項６記載の化合物。 ８．式中、 Arは相互に無関係にH原子、C₁〜C₈−アルキル基、フェニル基、ナフチル基 、C₅〜C₆−シクロアルキル基、OH、OC₁〜C₈−アルキル基、ハロゲン原子、CN、C F₃、CHF₂及び、O原子、S原子及びN原子の中で選択されているヘテロ原子1〜3個 を有する5−もしくは6員の複素環式の芳香族の中で選択されている置換基1〜3個 を有するピリミジニル基を表わし； R¹はH原子又は、場合によってはOH、OC₁〜C₈−アルキル基もしくはハロゲン 原子によって置換されているC₁〜C₈−アルキル基を表わし、 R²はH原子、NR³R⁴又はOR⁴を表わし、この場合、R³及びR⁴は相互に無関係にH 原子、C₁〜C₈−アルキル基又はフェニル−C₁〜C₈−アルキル基を表わし； Aは、O原子、S原子、NR³、この場合、R³はH原子又はC₁〜C₈−アルキル基を 表わし、及び二重−もしくは三重結合の中で選択されている少なくとも1個の基 を有するC₁〜C₁₀−アルキレン基を表わし；かつ Bは請求項１で定義されているとおりである、 請求項１記載の、式Iの化合物。 ９．式中、 Arは、相互に無関係にH原子、C₁〜C₈−アルキル基、フェニル基、ナフチル 基、OH、OC₁〜C₈−アルキル基、ハロゲン原子、CF₃、CN、C₂〜C₆−アルケニル基 、C₂〜C₆−アルキニル基及び、O原子、N原子及びS原子の中で選択されているヘ テロ原子１〜３個を有する5−もしくは6員の複素環式芳香族基の中で選択されて いる置換基1〜4個を有するピリジニル基を表わし； R¹はH原子、C₁〜C₈−アルキル基、C₃〜C₆−シクロアルキル基又はOR⁴を表わ し、この場合、R⁴はH原子又は、OH、OC₁〜C₈−アルキル基もしくはハロゲン原子 によって置換されているC₁〜C₈−アルキル基を表わし；かつ R²、A及びBは請求項８で定義されているとおりである、 請求項１記載の、式Iの化合物。 １０．請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物を製造する方法におい て、 i)一般式II: 〔式中、Y¹は常用の脱離基を表わす〕で示される化合物を一般式III H−B−Ar で示される化合物と反応させ； ii)式中Aが酸素−もしくは硫黄原子又はNR³を含む式Iの化合物の製造のため には： a)一般式IV: 〔式中、Z¹はO原子、S原子又はNR³を表わし、A¹は C₀〜C₁₈−アルキレン基を表わす〕で示される化合物を一般式VI Y¹−A²−B−Ar 〔式中、Y¹は上記の意味を有し、A²はC₁〜C₁₈−ア ルキレン基を表わし、この場合、A¹及びA²は合わせて炭素原子1〜18個を有する 〕で示される化合物と反応させ； iii)式中Aは基COO又はCONR³を含む式Iの化合物の製造のためには： a)一般式VII: 〔式中、Y²はOH、OC₁〜C₄−アルキル基、Cl原子、或いはCOとともに活性カ ルボン酸を表わし、A¹は上記の意味を有する〕で示される化合物を式VIII: Z¹−A²−B−Ar 〔式中、A²は上記の意味を有し、Z¹はOH又はNHR³を表わす〕で示される化合 物と反応させ、 iv)式中Aは基OCO又はNR³COを含む式Iの化合物の製造のためには： a)式IV 〔式中、Z¹はO原子又はNR³を表わす〕で示される化合物を式X: Y²CO−A²−B−Ar 〔式中、A²及びY²は上記の意味を有する〕で示さ れる化合物と反応させ、 この場合、上記式中、R¹、R²、A、B及びArは請求項１記載の意味を有するこ とを特徴とする、トリアゾール化合物の製法。 １１．式I： 〔式中、 Aは、O原子、S原子、NR³、CONR³、NR³CO、COO、OCO、C₃〜C₆−シクロアルキ レン基又は二重−もしくは三重結合の中で選択されている少なくとも1個の基を 場合によっては有していてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のC₁〜C₁₈−アルキレ ン基を表わし、 Bは式： で示される基を表わし、 R¹はH原子、CO₂R³、NR³R⁴、OR⁴、C₃〜C₆−シクロアルキル基又は、場合によ ってはOH、OC₁〜C₈−アルキル基もしくはハロゲン原子によって置換されているC₁ 〜C₈−アルキル基を表わし； R²はR¹についての上記の意味を有するか又はCF₃、SR³、ハロゲン原子又はCN を表わし； R³はH原子又は、場合によってはOH、OC₁〜C₈−アルキル基、フェニル基もし くはハロゲン原子によって置換されているC₁〜C₈−アルキル基を表わし； R⁴はR³についての上記の意味を有するか又はCOR³又はCO₂R³を表わし； Arはフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基又はトリアジニル基を表わし、 この場合、Arは、相互に無関係にOR⁴、C₁〜C₈−アルキル基、C₂〜C₆−アルケニ ル基、C₂〜C₆−アルキニル基、ハロゲン原子、CN、CO₂R³、NO₂、SO₂R³、SO₃R³、 NR³R⁴、SO₂NR³R⁴、SR³、CF₃、CHF₂、5−もしくは6員の炭素環状、芳香族もしく は非芳香族の環及び、O原子、S原子及びN原子の中で選択されているヘテロ原子1 〜4個を有する5−もしくは6員の複素環式の芳香族もしくは非芳香族の環の中で 選択されている置換基1〜4個を場合によっては有していてもよく、この場合、炭 素環状もしくは複素環式の環は、場合によってはC₁〜C₈−アルキル基、ハロゲン 原子、OC₁〜C₈−アルキル基、OH、NO₂又はCF₃によって置換されていてもよく、 かつこの場合、Arは場合によっては上記で定義された種類の炭素環状もしくは複 素環式の環と縮合していてもよい〕で示される少なくとも1個の化合物又は生理 学的に適合する酸との該化合物の塩を、場合によっては生理 学的に受容しうる担持剤及び／又は助剤とともに含有している医薬品。 １２．ドーパミン−D₃−受容体リガンドに反応を示す疾患の治療のための医薬品 の製造への、式I： 〔式中、 Aは、O原子、S原子、NR³、CONR³、NR³CO、COO、OCO、C₃〜C₆−シクロアルキ レン基又は二重−もしくは三重結合の中で選択されている少なくとも1個の基を 場合によっては有していてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のC₁〜C₁₈−アルキレ ン基を表わし、 Bは式： で示される基を表わし、 R¹はH原子、CO₂R³、NR³R⁴、OR⁴、C₃〜C₆−シクロアルキル基又は、場合によ ってはOH、OC₁〜C₈−アルキル基もしくはハロゲン原子によって置換されているC₁ 〜C₈−アルキル基を表わし； R²はR¹についての上記の意味を有するか又はCF₃、SR³、ハロゲン原子又はCN を表わし； R³はH原子又は、場合によってはOH、OC₁〜C₈−ア ルキル基、フェニル基もしくはハロゲン原子によって置換されているC₁〜C₈−ア ルキル基を表わし； R⁴はR³についての上記の意味を有するか又はCOR³又はCO₂R³を表わし； Arはフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基又はトリアジニル基を表わし、 この場合、Arは、相互に無関係にOR⁴、C₁〜C₈−アルキル基、C₂〜C₆−アルケニ ル基、C₂〜C₆−アルキニル基、ハロゲン原子、CN、CO₂R³、NO₂、SO₂R³、SO₃R³、 NR³R⁴、SO₂NR³R⁴、SR³、CF₃、CHF₂、5−もしくは6員の炭素環状、芳香族もしく は非芳香族の環及び、O原子、S原子及びN原子の中で選択されているヘテロ原子1 〜4個を有する5−もしくは6員の複素環式の芳香族もしくは非芳香族の環の中で 選択されている置換基1〜4個を場合によっては有していてもよく、この場合、炭 素環状もしくは複素環式の環は、場合によってはC₁〜C₈−アルキル基、ハロゲン 原子、OC₁〜C₈−アルキル基、OH、NO₂又はCF₃によって置換されていてもよく、 かつこの場合、Arは場合によっては上記で定義された種類の炭素環状もしくは複 素環式の環と縮合していてもよい〕で示される少なくとも1個の化合物又は生理 学的に適合する酸との該化合物の塩の使用。 １３．ドーパミン−D₃−受容体リガンドに反応を示す 疾患の治療のための方法おいて、この場合、この種の治療を必要とする人間に、 式I： 〔式中、 Aは、O原子、S原子、NR³、CONR³、NR³CO、COO、OCO、C₃〜C₆−シクロアルキ レン基又は二重−もしくは三重結合の中で選択されている少なくとも１個の基を 場合によっては有していてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のC₁〜C₁₈−アルキレ ン基を表わし、 Bは式： で示される基を表わし、 R¹はH原子、CO₂R³、NR³R⁴、OR⁴、C₃〜C₆−シクロアルキル基又は、場合によ ってはOH、OC₁〜C₈−アルキル基もしくはハロゲン原子によって置換されているC₁ 〜C₈−アルキル基を表わし； R²はR¹についての上記の意味を有するか又はCF₃、SR³、ハロゲン原子又はCN を表わし； R³はH原子又は、場合によってはOH、OC₁〜C₈−アルキル基、フェニル基もし くはハロゲン原子によ って置換されているC₁〜C₈−アルキル基を表わし； R⁴はR³についての上記の意味を有するか又はCOR³又はCO₂R³を表わし； Arはフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基又はトリアジニル基を表わし、 この場合、Arは、相互に無関係にOR⁴、C₁〜C₈−アルキル基、C₂〜C₆−アルケニ ル基、C₂〜C₆−アルキニル基、ハロゲン原子、CN、CO₂R³、NO₂、SO₂R³、SO₃R³、 NR³R⁴、SO₂NR³R⁴、SR³、CF₃、CHF₂、5−もしくは6員の炭素環状、芳香族もしく は非芳香族の環及び、O原子、S原子及びN原子の中で選択されているヘテロ原子1 〜4個を有する5−もしくは6員の複素環式の芳香族もしくは非芳香族の環の中で 選択されている置換基1〜4個を場合によっては有していてもよく、この場合、炭 素環状もしくは複素環式の環は、場合によってはC₁〜C₈−アルキル基、ハロゲン 原子、OC₁〜C₈−アルキル基、OH、NO₂又はCF₃によって置換されていてもよく、 かつこの場合、Arは場合によっては上記で定義された種類の炭素環状もしくは複 素環式の環と縮合していてもよい〕で示される少なくとも1個の化合物又は生理 学的に適合する酸との該化合物の塩の有効量を服用させることによる疾患の治療 方法。