CN1148357C - ***衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式I化合物及其可药用的酸加成盐，式中各基团的定义见说明书。这些化合物可用于治疗与NMDA受体亚型选择性阻断剂有关的疾病。

Description

***衍生物
技术领域
本发明涉及通式I化合物及其可药用的酸加成盐：
Figure C0012018100081
其中：
R1-R4独立地代表氢，-CF3，-OCF3，-OCHF2，-OCH2F，低级烷基，低级烷氧基，卤素，羟基，苯基，苄基，氨基，硝基，吡咯-1-基，低级烷基-磺酰基，低级烷硫基，氰基或苄氧基；或者R2和R3可一起表示-O-(CH2)2-O-，-O-CH2-O-，-O-(CH2)2-，-(CH2)3-或-CH＝CH-CH＝CH-；
X  代表-N＝，-N(R8)-或-CH＝；
Y  代表-N＝，＝N-，-N(R8)-或-CH＝；其中X或Y中的一个必须为氮；
R5 代表基团：
Figure C0012018100082
其中
R6和R7彼此独立地代表氢，低级烷基，-C(O)-低级烷基，羟基-低级烷基，低级链烯基，-C(O)CH2OH，或者
R6和R7可与N-原子一起表示-(CH2)n-，-(CH2)2-O-(CH2)2-，
-CH2-CH[OC(O)CH3]-(CH2)2，-CH2-CH[NHC(O)CH3]-(CH2)2，
-O-(CH2)3-，-CH2-CH(OCH3)-(CH2)2-，-CH2-CH(卤素)-(CH2)2-，
-(CH2)2-CH(O-苯基)-(CH2)2-，-(CH2)2-N(CHO)-(CH2)2-，
-(CH2)-N(COCH3)-(CH2)2-，-CH2-CH(OH)-(CH2)3-，
(CH2)2-CH(OH)-(CH2)2-，-(CH2)2-N(苄基)-(CH2)2-或
-CH2-CH＝CH-CH2-；
n   代表3-5；和
R8 代表氢，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，-(CH2)m-O-低级烷基，
-(CH2)m-OH，-(CH2)m-CHF2，-(CH2)m-CH2F，-(CH2)m-C(O)-低级烷基，
-(CH2)m-C(O)O-低级烷基，-(CH2)m-CH(OH)-低级烷基，
-(CH2)m-CH(OH)-(CH2)mOH，-(CH2)m-C6H5，其中苯基环任选被低级烷基、低级烷氧基或羟基取代，-(CH2)m-C(＝CH2)-低级烷基，-(CH2)m-环烷基，-(CH2)m-CN，-(CH2)m-吡啶-4-基，-(CH2)m-吡啶-3-基或-(CH2)m-吡啶-2-基；
m   代表0-4。
本发明化合物是NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体亚型的选择性阻断剂，它们在神经元活性及可塑性的调控方面具有重要作用，从而使得它们在介导包括学习和记忆形成及其功能在内的中枢神经***发育过程中起着关键性作用。
背景技术
在急性和慢性形式的神经变性病理状态下，NMDA受体的过度活化是引起神经元细胞死亡的关键因素。NMDA受体由两个亚单位家族的成员组成，亦即源于不同基因的NR-1(8种不同的剪接变体)和NR-2(A-D)。这两个亚单位家族的成员在不同的脑区具有截然不同的分布。NR-1成员和不同的NR-2亚单位的异种结合导致产生显示不同药理学特性的NMDA受体。NMDA受体亚型特异性阻断剂的可能治疗适应症包括例如由中风和脑创伤引起的急性形式神经变性；慢性形式神经变性如阿尔茨海默病、帕金森氏病或ALS(肌萎缩性侧索硬化)；与细菌或病毒感染有关的神经变性，诸如精神***症、焦虑症和抑郁症之类疾病和/或急性/慢性疼痛。
发明内容
本发明的目的是提供新的式I化合物及其可药用的酸加成盐，它们在治疗或预防由各种NMDA受体亚型的过度活化而引起的多种疾病中的用途，所述疾病包括例如由中风和脑损伤引起的急性形式神经变性；慢性形式神经变性如阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨延顿舞蹈病或ALS(肌萎缩性侧索硬化)；与细菌或病毒感染有关的神经变性，以及诸如精神***症、焦虑症、抑郁症和急性/慢性疼痛之类疾病。本发明还涉及这些化合物在制备相应的药物中的的应用、制备这些新化合物的方法和包含它们的药物。
对本说明书中所用术语的的下述定义而言，无论这些术语是单独出现还是组合出现都适用。
本文所用的术语“低级烷基”是指含有1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基等。
术语“低级烷氧基”是指其中烷基部分如上定义的基团。
术语“卤代”是指氯、溴、氟或碘。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机或有机酸所成的盐，这些酸如为盐酸、硝酸、硫酸、乳酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等。
式I化合物中以下式：
表示的***或咪唑基团可具有下列结构：
Figure C0012018100102
或
Figure C0012018100104
其中X为-N＝，Y为-NH-，R1为氢，R2为氢或氟，R3为-OCHF2、-OCH2F或-OCH3，R4为氢或氟以及R5中的R6和R7均为甲基的式I优选化合物的实例为：
{3-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲基-胺(互变异构体混合物)；
{3-[5-(4-氟甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲基-胺(互变异构体混合物)；
{3-[5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲基-胺(互变异构体混合物)；
{3-[5-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲基-胺(互变异构体混合物)；
{3-[5-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲基-胺(互变异构体混合物)；和
{3-[5-(3-氟-4-氟甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲基-胺(互变异构体混合物)。
进一步优选的化合物中，X为-N＝，Y为-NH-，R1为氢，R2为氢或氯，R3为-OCHF2、-OCH3或-OCH2CH3，R4为氢或氟以及R5中的R6和R7为氢或甲基或者一起表示-(CH2)4-、-CH2CH(OH)(CH2)2-或-CH2CH[NHC(O)CH3](CH2)2-。
这些化合物的实例如下：
5-(4-二氟甲氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]***(互变异构体混合物)，
5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]***(互变异构体混合物)，
5-(4-乙氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]***(互变异构体混合物)，
5-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]***(互变异构体混合物)，
5-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基胺(互变异构体混合物)，
(RS)-1-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-吡咯烷-3-醇(互变异构体混合物)，
(S)-N-(1-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-吡咯烷-3-基)-乙酰胺(互变异构体混合物)，和{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-甲基-胺(互变异构体混合物)。
优选的咪唑衍生物的实例为，其中X为-CH＝或-NH-，Y为＝N-或-CH＝，条件是X或Y中只有一个为氮，R1为氢，R2为氢或氯，R3为氯，甲基或甲氧基，R4为氢以及R5中的R6和R7为氢，甲基或乙基的那些。例如下列化合物：
3-[2-(3，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-苄基胺(互变异构体混合物)，
{3-[2-(3，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-苄基}-甲基-胺(互变异构体混合物)，
{3-[2-(3，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-苄基}-乙基-胺(互变异构体混合物)，
3-[4-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苄基胺(互变异构体混合物)，和
3-(4-对-甲苯基-1H-咪唑-2-基)-苄基胺盐酸盐(互变异构体混合物)。
优选的***衍生物的实例还有，其中X为-N(R8)-或-N＝和Y为-N(R8)-或-N＝，且R8为低级烷基，-CH2-O-低级烷基或-(CH2)2OH，R1、R2和R4均为氢，R3为甲氧基，以及R5中的R6和R7为甲基的那些。例如下列化合物：
{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲基-胺，
3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-5-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]***，
5-[3-(2，5-二氢-吡咯-1-基甲基)-苯基]-3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-[1，2，4]***，
1-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-5-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]***，
{3-[2-乙氧基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲基-胺，
{3-[2-甲氧基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲基-胺，
2-[5-(3-二甲氨基甲基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***-1-基]-乙醇，
{3-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲基-胺，
二甲基-[3-(2-甲基-5-对甲苯基-2H-[1，2，4]***-3-基)-苄基}-胺，和
{3-[5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲基-胺。
式I新化合物及其可药用盐可用本领域已知方法制备。例如，用下述方法制备，其包括：
a)使式II化合物：
与式III化合物反应：
Figure C0012018100132
得到式I-1化合物：
其中R1-R5的定义同上，或
b)使式II化合物与式IV化合物反应：
Figure C0012018100141
得到式I-1化合物，或
c)在Pd(PPh3)4存在下，使式V化合物：
与式VI化合物反应：
Figure C0012018100143
得到式I-2化合物：
Figure C0012018100144
其中R1-R5的定义同上，或
d)还原式VII化合物：
Figure C0012018100145
得到式I-3化合物：
Figure C0012018100151
其中R1-R5的定义同上，或
e)使式I-3化合物与R6′COCl和LiAlH4反应，得到式I-4化合物：
Figure C0012018100152
其中R1-R5的定义同上，且R6′为氢，低级烷基或羟基-低级烷基，或
f)使式I-4化合物与R7′COCl和LiAlH4反应，得到式I-5化合物：
其中R1-R5的定义同上，R6′和R7′为氢，低级烷基或羟基-低级烷基，或
g)从异构体混合物中分离单一区域异构体，或
h)在上面所给出的定义范围内修饰一个或多个取代基R1-R7，和，如果需要的话，将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
根据方法方案a)，式II化合物与式III化合物反应得到式I-1化合物。该反应是在乙醇钠存在下在乙醇中回流进行。
另外，式I-1化合物还可以根据方法方案b)制得，即在乙醇钠存在下使式II化合物与式IV化合物在乙醇中于回流状态下反应。
根据方法方案c)，在Pd(PPh3)4和碱(如碳酸钠)存在下，使式V化合物与式VI化合物在溶剂(例如甲苯)中反应，可以制得式I-2化合物。
式VII化合物还原为式I-3化合物的反应是按照常规方式使用氢化铝锂在溶剂如四氢呋喃中进行。
根据反应方案e)，式I-3化合物与R6′COCl在溶剂(如二氯甲烷或THF)中反应，产生式I-4化合物，该化合物可进一步根据方法方案f)与R7′COCl反应，得到式I-1化合物。
单一区域异构体可采用常规方法，例如通过SiO2色谱分离，从异构体混合物中分离得到。
根据本发明，盐的形成可按照本领域技术人员熟知的一般常见方法完成。
制备式I化合物的起始物质是已知化合物，或者可用已知方法制备，例如反应路线1-6中所述的方法。
                       路线1
Figure C0012018100161
R5的定义同上。
                       路线2
Figure C0012018100162
R1-R4的定义同上。
                        路线3
R1-R5的定义同上。
                        路线4
Figure C0012018100172
R1-R5的定义同上。
                     路线5
R1-R5的定义同上，R6′和R7′为氢，低级烷基或羟基-低级烷基。
                     路线6
Figure C0012018100191
分离单一区域异构体
如上所述，式I化合物及其可药用的酸加成盐具有有价值的药效学特性。它们是NMDA-受体亚型的选择性阻断剂，在神经元活性和可塑性的调控方面具有重要作用，从而使得它们在介导中枢神经发育以及学习和记忆的形成中起着关键性作用。
具体实施方式
根据下述试验研究这些化合物。
方法1
3H-Ro 25-6981结合(Ro 25-6981为[R-(R*，S*)]-α-(4-羟基-苯基)-β-甲基-4-(苯基-甲基)-1-哌啶丙醇)
使用体重150-200g的雄性Füllinsdorf白化大鼠。将去除小脑和延髓的全脑在25倍体积冰冷Tris-HCl 50mM，EDTA 10mM，pH7.1缓冲液内用Polytron(10,000rpm，30秒)均化制膜。将该匀浆在4℃以48.000离心10分钟。利用Polytron将所得沉淀再悬浮在相同体积的缓冲液内，并于37℃温育该匀浆10分钟。离心后将沉淀在相同缓冲液内均化，并在-80℃至少冷冻16小时，但不得超过10天。为进行结合试验，将匀浆在37℃解冻，离心后沉淀物如上所述在Tris-HCl 5mM，pH7.4的冰冷缓冲液内洗涤三次。将最后得到的沉淀再悬浮在相同缓冲液内，并以200μg蛋白质/ml的终浓度使用。
3H-Ro 25-6981结合试验采用Tris-HCl 50mM，pH7.4缓冲液进行。对于置换试验，使用5nM 3H-Ro 25-6981，非特异结合使用10μM四氢异喹啉测量，通常非特异结合占总结合量的10％。温育时间为在4℃进行2小时，并通过Whatmann GF/B玻璃纤维滤器(Unifilter-96，Packard，Zürich，瑞士)过滤终止试验。滤器用冰冷缓冲液洗涤5次。加入40mL microscint 40(Canberra Packard S.A.，Zurich，瑞士)后，用Packard Top-count微量培养板闪烁计数器计数滤器上的放射活性。
化合物效果的测量最少使用8种浓度并且要最少重复一次。采用非线性回归计算程序分析所收集的归一化数值，得到它们的IC50和95％置信度的相对上下限(RSI，BBN，USA)。
本发明化合物的IC50值在0.008-1.000μM范围内。
下表示出了一些具体活性数据∶
  实施例序号     IC50(μM)
  25     1.000
  49     0.087
  51     0.058
  52     0.330
  73     0.0083
下列实施例用于说明而非限制本发明。所给出的所有温度均为摄氏度。
实施例1
{3-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲胺 盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
20℃及氩气氛下，向新制备的乙醇钠/乙醇溶液(由0.4g钠制备，17.5mmol，150ml)内分批加入3-二甲氨基甲基苯甲脒盐酸盐(1∶2)(1.87g，7.5mmol)，室温搅拌所得混合物30分钟。然后向此乳黄色悬浮液内加入4-二氟甲氧基苯甲酰肼(1.01g，5mmol)，并加热回流混合物88小时。蒸除溶剂，橙色粗产物用SiO2(Merck 230-400目)层析，以CH2Cl2-MeOH(2M NH3)97∶3洗脱。这样得到浅黄色泡沫形式游离碱，进而将其溶于乙醇，冷却至4℃，加入HCl/乙醇(1.45M，1.1eq.)，搅拌所得溶液30分钟。收集所产生的沉淀物，用冷乙醇洗涤，然后在高真空下50℃干燥，得到白色固体标题化合物(0.4g，20％收率)。MS：m/e＝345.4(M+H+)。
文献：J.E.Francis，H.Meckler，四面体通讯，1987， 28(43)，5133-6.
实施例2-42按照实施例1所述的一般方法制备。
实施例2
{3-[5-(4-氟甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲胺盐 酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-二甲氨基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与4-氟甲氧基-苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色泡沫形式标题化合物，MS：m/e＝327.4(M+H+)。
实施例3
{3-[5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲胺 盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-二甲氨基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与3-氟-4-甲氧基-苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色固体形式标题化合物，MS：m/e＝327.4(M+H+)。
实施例4
{3-[5-(4-乙氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲胺盐酸 盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-二甲氨基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与4-乙氧基-苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色固体形式标题化合物，MS：m/e＝323.4(M+H+)。
实施例5
{3-[5-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二 甲胺盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-二甲氨基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与4-二氟甲氧基-3-氟-苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色固体形式标题化合物，MS：m/e＝363.4(M+H+)。
实施例6
{3-[5-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}- 二甲胺盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-二甲氨基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与3，5-二氟-4-甲氧基-苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到灰白色固体形式标题化合物，MS：m/e＝345.4(M+H+)。
实施例7
{3-[5-(4-乙氧基-3-氟-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲胺 盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-二甲氨基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与4-乙氧基-3-氟-苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色油状标题化合物，MS：m/e＝341.4(M+H+)。
实施例8
{3-[5-(3-氟-4-氟甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲 胺盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-二甲氨基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与3-氟-4-氟甲氧基-苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色固体形式标题化合物，MS：m/e＝345.4(M+H+)。
实施例9
5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4] ***盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-二甲氨基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与3-氟-4-甲氧基-苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色固体形式标题化合物，MS：m/e＝353.4(M+H+)。
实施例10
5-(4-乙氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]*** 盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与4-乙氧基-苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色泡沫形式标题化合物，MS：m/e＝349.5(M+H+)。
实施例11
{3-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲 胺盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-二甲氨基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与3-氯-4-三氟甲基-苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色泡沫形式标题化合物，MS：m/e＝381.2(M+H+)。
实施例12
5-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4] ***盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与3，5-二甲氧基苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色泡沫形式标题化合物，MS：m/e＝365.5(M+H+)。
实施例13
3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4] ***盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与4-三氟甲氧基-苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到白色固体形式标题化合物，MS：m/e＝389.4(M+H+)。
实施例14
5-(4-二氟甲氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4] ***盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与4-二氟甲氧基-苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色固体形式标题化合物，MS：m/e＝371.4(M+H+)。
实施例15
5-(2，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4] ***盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与2，4-二甲氧基-苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色固体形式标题化合物，MS：m/e＝365.5(M+H+)。
实施例16
5-(3，4-二氟-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]*** 盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与3，4-二氟-苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色固体形式标题化合物，MS：m/e＝341.4(M+H+)。
实施例17
5-(2，3-二甲氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4] ***盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与2，3-二甲氧基-苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色泡沫形式标题化合物，MS：m/e＝365.5(M+H+)。
实施例18
5-(3-甲氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]*** 盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与3-甲氧基-苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色泡沫形式标题化合物，MS：m/e＝335.4(M+H+)。
实施例19
5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯 基)-1H-[1，2，4]***盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-羧酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色固体形式标题化合物，MS：m/e＝363.4(M+H+)。
实施例20
5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯 基)-1H-[1，2，4]***盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与3，4-亚甲二氧基苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色固体形式标题化合物，MS：m/e＝349.4(M+H+)。
实施例21
5-(4-氟-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]***盐酸 盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与4-氟苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色泡沫形式标题化合物，MS：m/e＝323.4(M+H+)。
实施例22
5-(4-溴-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]***盐酸 盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与4-溴苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色泡沫形式标题化合物，MS：m/e＝384.3(M+H+)。
实施例23
5-(4，5-二氯-2-甲氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯 基)-1H-[1，2，4]***盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与4，5-二氯-2-甲氧基苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色泡沫形式标题化合物，MS：m/e＝403.4(M+H+)。
实施例24
5-(3，4-二氯-苄基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]*** 盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与(3，4-二氯-苯基)-乙酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色固体形式标题化合物，MS：m/e＝387.2(M+H+)。
实施例25
5-萘-2-基-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]***盐酸盐 (1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与萘-2-羧酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色泡沫形式标题化合物，MS：m/e＝355.5(M+H+)。
实施例26
二甲基-{4-[5-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]- 苯基}-胺盐酸盐(1∶2)(互变异构体混合物)
通过3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与4-二甲氨基-苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色泡沫形式标题化合物，MS：m/e＝348.5(M+H+)。
实施例27
5-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4] ***盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与3-氯-4-甲氧基-苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色泡沫形式标题化合物，MS：m/e＝369.3(M+H+)。
实施例28
3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4] ***盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与3-氟甲氧基-苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色固体形式标题化合物，MS：m/e＝389.4(M+H+)。
实施例29
3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-[1，2，4]三 唑盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与3-三氟甲氧基-苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到白色泡沫形式标题化合物，MS：m/e＝373.4(M+H+)。
实施例30
5-(3-氯-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]***盐酸 盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与3-氯苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到白色固体形式标题化合物，MS：m/e＝339.2(M+H+)。
实施例31
5-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯 基)-1H-[1，2，4]***盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与4-甲氧基-3-三氟甲基-苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到白色固体形式标题化合物，MS：m/e＝403.4(M+H+)。
实施例32
5-(4-硝基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]***盐 酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与4-硝基苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色固体形式标题化合物，MS：m/e＝350.4(M+H+)。
实施例33
5-(2，3-二氢化茚-5-基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4] ***盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与2，3-二氢化茚-5-羧酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色泡沫形式标题化合物，MS：m/e＝345.5(M+H+)。
实施例34
3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-5-(4-吡咯-1-基-苯基)-1H-[1，2，4] ***盐酸盐(1∶2)(互变异构体混合物)
通过3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与4-吡咯-1-基-苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色泡沫形式标题化合物，MS：m/e＝370.5(M+H+)。
实施例35
5-(4-异丙氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]三 唑盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与4-异丙氧基-苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色固体形式标题化合物，MS：m/e＝365.3(M+H+)。
实施例36
5-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯 基)-1H-[1，2，4]***盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与2，3-二氢-苯并呋喃-5-羧酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色泡沫形式标题化合物，MS：m/e＝347.4(M+H+)。
实施例37
5-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4] ***盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与4-氯-3-甲氧基-苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到白色固体形式标题化合物，MS：m/e＝369.3(M+H+)。
实施例38
5-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4] ***盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与3-二氟甲氧基-苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到白色固体形式标题化合物，MS：m/e＝371.4(M+H+)。
实施例39
5-(3-氟-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]***盐酸 盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与3-氟-苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到白色泡沫形式标题化合物，MS：m/e＝323.4(M+H+)。
实施例40
4-[5-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苄腈盐酸 盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与4-氰基苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色泡沫形式标题化合物，MS：m/e＝330.4(M+H+)。
实施例41
5-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4] ***盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与3，4-二甲氧基苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色固体形式标题化合物，MS：m/e＝365.5(M+H+)。
实施例42
5-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯 基)-1H-[1，2，4]***盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)与4-苄氧基-3-甲氧基苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色固体形式标题化合物，MS：m/e＝441.6(M+H+)。
实施例43
二甲基-[3-(5-苯基-1H-[1，2，4]***-3-基)-苄基]-胺盐酸盐(1∶1)
搅拌下，在3分钟内向苯甲脒盐酸盐(235mg，1.5mmol，1.5eq.)的乙醇悬浮液内加入1.2N NaOEt乙醇溶液(1.7ml，2eq.)，进一步在室温下搅拌30分钟。然后于20℃向其中加入3-二甲氨基甲基-苯甲酰肼(193mg，1mmol)的乙醇溶液，加热回流混合物24小时。冷却后，过滤产物混合物，蒸发溶剂，残留物通过制备反相HPLC纯化(使用YMCODS-AQ柱，20×50mm)，采用(0.1％三氟乙酸)水-乙腈梯度洗脱(流速：25ml/min)。浓缩纯净馏分，并按下所述将所得产物转化为盐酸盐：加入过量2N HCl/***溶液(1.0ml)，接着蒸发溶剂，高真空干燥后得到黄色泡沫状标题化合物(84mg，0.27mmol，27％收率)。MS：m/e＝279.4(M+H+)。
实施例44-51按照实施例43所述的一般方法制备。
实施例44
5-苯基-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]***盐酸盐(1∶1)
通过苯甲脒盐酸盐与3-吡咯烷-1-基甲基苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到黄色泡沫形式标题化合物，MS：m/e＝279.4(M+H+)。
实施例45
{3-[5-(2-氟-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲胺盐酸盐 (1∶1)(互变异构体混合物)
通过2-氟苯甲脒盐酸盐与3-二甲氨基甲基苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到黄色泡沫形式标题化合物，MS：m/e＝297.4(M+H+)。
实施例46
5-(2-氟苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]***盐酸盐 (1∶1)(互变异构体混合物)
通过2-氟苯甲脒盐酸盐与3-吡咯烷-1-基甲基苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到黄色泡沫形式标题化合物，MS：m/e＝323.4(M+H+)。
实施例47
4-{3-[5-(2-氟-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-吗啉盐酸盐 (1∶1)(互变异构体混合物)
通过2-氟苯甲脒盐酸盐与3-吗啉-4-基甲基-苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到黄色泡沫形式标题化合物，MS：m/e＝339.4(M+H+)。
实施例48
{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲胺盐酸盐 (1∶1)(互变异构体混合物)
通过4-氯苯甲脒盐酸盐与3-二甲氨基甲基苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色泡沫形式标题化合物，MS：m/e＝313.2(M+H+)。
实施例49
5-(4-氯苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]***盐酸盐 (1∶1)(互变异构体混合物)
通过4-氯苯甲脒盐酸盐与3-吡咯烷-1-基甲基苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色泡沫形式标题化合物，MS：m/e＝339.2(M+H+)。
实施例50
4-{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-吗啉盐酸盐 (1∶1)(互变异构体混合物)
通过4-氯苯甲脒盐酸盐与3-吗啉-4-基甲基-苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色泡沫形式标题化合物，MS：m/e＝355.3(M+H+)。
实施例51
5-(4-甲氧基苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]***盐 酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过4-甲氧基苯甲脒盐酸盐与3-吡咯烷-1-基甲基苯甲酰肼反应，接着制备盐酸盐，得到白色泡沫形式标题化合物，MS：m/e＝335.4(M+H+)。
实施例52
二乙基-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-胺 盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
氩气氛及搅拌下，向3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛(200mg，0.72mmol)的THF(20ml)溶液内加入二乙胺(63mg，0.86mmol，1.2eq.)、乙酸(52mg，0.86mmol，1.2eq.)和三乙酰氧基硼氢化钠(228mg，1.07mmol，1.5eq.)。室温下，将所得悬浮液在氩气氛中剧烈搅拌24小时，然后加入5％ NaHCO3(10ml)，进一步搅拌混合物10-15分钟，随后用乙酸乙酯(20ml)提取。有机相用饱和盐水洗涤，然后硫酸钠干燥。除去溶剂后，用20g SiO2(Merck 230-400目)层析残留物，以CH2Cl2-MeOH(2M NH3)96∶4洗脱，蒸发后得到一泡沫体。进而在室温下将此物质溶于甲醇，加入过量2N HCl/***溶液(1.0ml，2mmol)。搅拌5分钟后，蒸发溶剂，残留物于30℃高真空干燥过夜，得到白色泡沫状标题化合物(205mg，77％收率)。MS：m/e＝337.4(M+H+)。
实施例53-61按照实施例52所述的一般方法制备。
实施例53
(RS)-1-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-吡 咯烷-3-醇盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛与(RS)3-吡咯烷醇反应，进而制备盐酸盐，得到白色固体形式标题化合物，MS：m/e＝351.4(M+H+)。
实施例54
2-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基氨基}-乙醇 盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛与乙醇胺反应，进而制备盐酸盐，得到白色固体形式标题化合物，MS：m/e＝325.4(M+H+)。
实施例55
乙基-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-甲基- 胺盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛与N-乙基甲胺反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色泡沫形式标题化合物，MS：m/e＝323.4(M+H+)。
实施例56
烯丙基-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-胺 盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛与烯丙胺反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色固体形式标题化合物，MS：m/e＝321.4(M+H+)。
实施例57
1-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-哌啶盐酸 盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛与哌啶反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色泡沫形式标题化合物，MS：m/e＝349.5(M+H+)。
实施例58
(S)-N-(1-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}- 吡咯烷-3-基)-乙酰胺盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛与(3S)-(-)-3-乙酰氨基吡咯烷反应，进而制备盐酸盐，得到浅黄色泡沫形式标题化合物，MS：m/e＝392.5(M+H+)。
实施例59
{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-甲胺盐酸盐 (1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛与甲胺盐酸盐(2eq.)和三乙胺(2eq)反应，进而制备盐酸盐，得到白色固体形式标题化合物，MS：m/e＝295.4(M+H+)。
实施例60
(RS)-5-(4-甲氧基-苯基)-3-[3-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基甲基)-苯 基]-1H-[1，2，4]***盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛与(RS)3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(1.5eq.)和三乙胺(1.5eq.)反应，进而制备盐酸盐，得到浅棕色泡沫形式标题化合物，MS：m/e＝365.2(M+H+)。
实施例61
1-苄基-4-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}- 哌嗪(互变异构体混合物)
通过3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛与1-N-苄基哌嗪盐酸盐(1∶2)(1.2eq.)和三乙胺(2.5eq.)反应，得到白色泡沫形式标题化合物，MS：m/e＝440.5(M+H+)。
实施例62
(RS)-3-[3-(3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-5-(4-甲氧基-苯 基)-1H-[1，2，4]***(互变异构体混合物)
搅拌下，在氩气氛中，向3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛(150mg，0.54mmol)的THF(5ml)溶液内加入(RS)-3-氟-吡咯烷盐酸盐(81mg，0.64mmol，1.2eq.)、三乙胺(65mg，0.64mmol，1.2eq.)。5分钟后，加入乙酸(39mg，0.64mmol，1.2eq.)和三乙酰氧基硼氢化钠(171mg，0.81mmol，1.5eq.)。所得悬浮液在氩气氛中于室温剧烈搅拌19小时，然后加入5％NaHCO3(20ml)，继续搅拌混合物10-15分钟，尔后用乙酸乙酯(20ml)提取。有机相用饱和盐水洗涤，随后用硫酸钠干燥。除去溶剂后，残留物于20℃高真空干燥，得到黄色油状标题化合物(194mg，0.50mmol，93％收率)。MS：m/e＝353.3(M+H+)。
按照实施例62的一般方法制备实施例63-69。
实施例63
3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4] ***(互变异构体混合物)
标题化合物由3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛与氮杂环丁烷反应制得，系浅黄色油状物，MS：m/e＝321.3(M+H+)。
实施例64
1-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-4-苯氧基 -哌啶(互变异构体混合物)
标题化合物由3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛与4-苯氧基-哌啶盐酸盐(1.2eq.)和三乙胺(1.2eq.)反应制得，为浅黄色泡沫体，MS：m/e＝441.4(M+H+)。
实施例65
4-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-哌嗪-1- 甲醛(互变异构体混合物)
标题化合物由3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛与1-甲酰基哌嗪反应制得，系黄色泡沫体，MS：m/e＝378.4(M+H+)。
实施例66
1-(4-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-哌嗪 -1-基)-乙酮(互变异构体混合物)
标题化合物由3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛与1-乙酰基哌嗪反应制得，系白色泡沫体，MS：m/e＝392.5(M+H+)。
实施例67
(RS)-1-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-哌 啶-3-醇(互变异构体混合物)
标题化合物由3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛与3-羟基哌啶反应制得，为白色泡沫体，MS：m/e＝365.3(M+H+)。
实施例68
1-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-哌啶-4- 醇(互变异构体混合物)
标题化合物由3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛与4-羟基哌啶反应制得，为白色泡沫体，MS：m/e＝365.3(M+H+)。
实施例69
3-[3-(2，5-二氢-吡咯-1-基甲基)-苯基]-5-(4-甲氧基-苯基) -1H-[1，2，4]***和5-(4-甲氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯 基)-1H-[1，2，4]***的2∶1混合物(互变异构体混合物)
标题化合物由3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛与2，5-二氢-1H-吡咯反应制得，为黄色泡沫体，MS：m/e＝333.3(M+H+)。
实施例70
二甲基-{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}- 胺盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
向4-三氟甲基-苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(761mg，3.0mmol，1.5eq.)的乙醇悬浮液内加入甲醇钠(162mg，3mmol)的乙醇(20ml)溶液，室温搅拌所得混合物30分钟。然后于20℃加入3-二甲氨基甲基苯甲酰肼(386mg，2.0mmol)的乙醇溶液，接着加热回流16小时。冷却后，过滤产物混合物，蒸发溶剂，残留物通过制备性反相HPLC纯化(使用YMCODS-AQ柱，20×50mm)，以(0.1三氟乙酸)水-乙腈梯度洗脱(流速：25ml/min.)。浓缩纯净馏分，并按下所述将所得产物在***中转化为盐酸盐：加入过量5N HCl/iPrOH溶液(1ml)，继之蒸发溶剂，经高真空干燥后得到白色泡沫状标题化合物(79mg，0.21mmol，10％收率)。MS：m/e＝347.4(M+H+)。
实施例71按照实施例70的一般方法制备。
实施例71
{3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲基-胺 盐酸盐(1∶1)
通过3，4-二氯-苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐与3-二甲氨基甲基苯甲酰肼反应，进而制备盐酸盐，得到白色固体形式标题化合物，MS：m/e＝347.3(M+H+)。
实施例72
N-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-乙酰胺
室温搅拌3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄胺盐酸盐(1∶1)(50mg，0.016mmol)和三乙胺(32mg，0.032mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液30分钟。然后加入乙酰氯(12mg，0.016mmol)，搅拌混合物1.5小时。蒸发反应混合物并通过SiO2(Merck230-400目)层析，以CH2Cl2-MeOH(2M NH3)96∶4洗脱。得到一黄色油状物，随后于50℃高真空干燥，从而得到浅黄色固体标题化合物(41mg，72％收率)。MS：m/e＝323.3(M+H+)。
实施例73
3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄胺盐酸盐(1∶1) (互变异构体混合物)
将3-(3-叠氮基甲基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***(980mg，3.2mmol)的乙腈(40ml)溶液用三苯膦(839mg，3.2mmol)和水(288mg，16mmol)20℃处理20分钟，接着在60℃下进一步处理30分钟。待冷却后，过滤产物混合物，蒸发溶剂，残留物通过20g SiO2(Merck 230-400目)层析，以CH2Cl2-MeOH(2M NH3)97∶3洗脱。蒸发溶剂后得到一固体物。进而在室温下将该固体溶于乙醇，加入过量2N HCl/***溶液(2.0ml，4mmol)。30分钟后，滤出沉淀物，用***洗涤，然后于60℃高真空干燥过夜，得到白色固体标题化合物(700mg，69％收率)。MS：m/e 281.3(M+H+)。
实施例74
4-[5-(3-二甲氨基甲基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯酚盐酸盐 (1∶1)(互变异构体混合物)
-78℃下，用三溴化硼(1M CH2Cl2 1.5ml，1.5mmol，5.2eq.)处理{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲基-胺盐酸盐(1∶1)(100mg，0.29mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。经过16小时，逐渐升温至室温。加入甲醇(1ml)和饱和碳酸钠溶液(10ml)后，用2N HCl调节pH至9。经二氯甲烷、乙酸乙酯先后提取后，用硫酸钠干燥合并的提取液，然后蒸发溶剂。残留物溶于乙醇，加入1.45M HCl/EtOH(0.17ml，1.1eq.)，搅拌30分钟，随后蒸发至干，将所得产物于20℃高真空于燥，从而得到浅黄色固体形式标题化合物(70mg，73％收率)。MS：m/e＝295.3(M+H+)。
实施例75
{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲基-胺盐 酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
搅拌下，3分钟内向4-甲氧基苯甲脒盐酸盐(280mg，1.5mmol，1.5eq.)的乙醇悬浮液中加入1.2N NaOEt乙醇溶液(1.7ml，2eq.)，并继续在室温下搅拌30分钟。然后于20℃加入3-二甲氨基甲基-苯甲酰肼(193mg，1mmol)的乙醇溶液，并加热回流混合物24小时。冷却后过滤产物混合物，蒸发溶剂，并将残留物通过制备性反相HPLC纯化，使用YMC ODS-AQ柱(20×50mm)和(0.1％三氟乙酸)水-乙腈梯度洗脱(25ml/min.)。浓缩纯净馏分，所得产物通过加入过量2N HCl/***溶液转化为盐酸盐。蒸发溶剂和高真空干燥后，得到白色泡沫形式标题化合物(86mg，0.25mmol，25％收率)。MS：m/e＝309.4(M+H+)。
按照实施例74的一般方法制备实施例76
实施例76
2-[5-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯酚盐酸 盐(1∶1)(互变异构体混合物)
通过5-(2-甲氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]***盐酸盐(1∶1)与三溴化硼反应，进而制备盐酸盐，得到浅棕色泡沫形式标题化合物，MS：m/e＝32 1.3(M+H+)。
实施例77
5-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]三 唑三氟乙酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
将5-(4-甲硫基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]***(75mg，0.2mmol)的甲醇(10ml)溶液用过(一)硫酸钾三合盐(OxoneTM)(394mg，0.64mmol)在20℃下处理48小时，然后回流18小时。冷却后过滤产物混合物，蒸发溶剂并通过制备性反相HPLC纯化残留物，使用YMC ODS-AQ柱(20×50mm)和(0.1％三氟乙酸)水-乙腈梯度洗脱液(25ml/min.)。合并纯净馏分并浓缩，蒸发溶剂，产物在高真空下干燥，从而得到白色泡沫形式标题化合物(131mg，37％收率)。MS：m/e＝461.1(M+H+)。
实施例78
5-(4-甲硫基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]*** 盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
搅拌下，3分钟内向3-吡咯烷-1-基甲基盐酸盐(1∶2)(414mg，1.5mmol，1.5eq.)在15ml乙醇中的悬浮液内加入1.2N NaOEt乙醇溶液(3.4ml，4eq.)，并继续在室温下搅拌30分钟。然后于20℃加入4-甲硫基苯甲酰肼(182mg，1mmol)的乙醇溶液，加热回流混合物50小时。冷却后过滤产物混合物，蒸发溶剂，残留物用20g SiO2(Merck230-400目)层析，使用CH2Cl2-MeOH(2M NH3)96∶4洗脱，蒸发溶剂后得到一泡沫物。进而在室温下将此物溶于乙醇，加入过量2N HCl/***溶液(1.0ml，2mmol)。30分钟后，蒸发溶剂，30℃高真空干燥残留物过夜，得到黄色泡沫形式标题化合物(200mg，52％收率)。MS：m/e＝351.5(M+H+)。
实施例79
2-甲氧基-[5-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯 酚盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
采用Pd/C(10％，50mg)，20℃氢化(1atm H2)5-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]***盐酸盐(1∶1)(300mg，0.63mmol)的乙醇(80ml)溶液过夜。滤除催化剂，减少溶剂体积至大约5ml，重结晶所得产物。40℃高真空干燥8小时后，得到浅黄色固体标题化合物(152mg，63％收率)。MS：m/e＝351.4(M+H+)。
实施例80
5-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯 基)-1H-[1，2，4]***盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)
搅拌下，3分钟内向3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)(414mg，1.5mmol，1.5eq.)在乙醇(15ml)中的悬浮液内加入1.2N NaOEt乙醇溶液(3.4ml，4eq.)，然后室温继续搅拌30分钟。于20℃加入3-苄氧基-4-甲氧基-苯甲酰肼(272mg，1mmol)乙醇溶液，并加热回流所得混合物50小时。冷却后，过滤产物混合物，蒸发溶剂，残留物用20g SiO2(Merck 230-400目)层析，使用CH2Cl2-MeOH(2M NH3)96∶4洗脱，得到一固体物。进而在室温下将此物溶于乙醇，加入过量2N HCl/***溶液(1.0ml，2mmol)。30分钟后，蒸发溶剂，30℃高真空干燥残留物过夜，得到黄色固体标题化合物(326mg，89％收率)。MS：m/e＝441.6(M+H+)。
实施例81
(RS)-乙酸1-{3-[5-(4-甲氧基苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}- 吡咯烷-3-基酯盐酸盐1∶1(互变异构体混合物)
用三乙胺(26mg，0.26mmol，2eq.)处理(RS)-1-{3-[5-(4-甲氧基苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}吡咯烷-3-醇盐酸盐(1∶1)(互变异构体混合物)(50mg，0.13mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，并室温搅拌30分钟。然后加入乙酰氯(11mg，0.13mmol，1eq.)，继续搅拌1.5小时。除去溶剂后将残留物用20g SiO2(Merck 230-400目)层析，使用CH2Cl2-MeOH(2M NH3)96∶4洗脱。进而在室温下将所得产物溶于乙醇，加入过量1.45N HCl/EtOH溶液(0.1ml，0.14mmol)。30分钟后，在搅拌状态下蒸发溶剂，残留物于40℃高真空干燥过夜，得到无色固体标题化合物(53mg，0.12mmol，96％收率)。MS：m/e＝393.2(M+H+)。
实施例82
3-[2-(3，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-苄胺盐酸盐1∶1(互变异构体 混合物)
将3-[2-(3，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-苄腈(4.1g，13mmol)的THF(130ml)溶液缓慢加到氢化铝锂(0.99g，26mmol)在THF(130ml)中的冰冷混合物内。室温搅拌混合物30分钟，然后缓慢加入Seignette盐饱和溶液(5ml)，继续搅拌30分钟。过滤沉淀物，并蒸发有机相，进而以CH2Cl2-CH3OH-NH4OH(140∶10∶1)为洗脱剂通过SiO2层析，得到3-[2-(3，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]苄胺泡沫物(1.77g，43％)。然后制备盐酸盐，结晶得到灰白色固体。Mp.＞250℃(MeOH/Et2O)，MS：m/e＝318(M+H+)。
实施例83
{3-[2-(3，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-苄基}-甲基-胺盐酸盐1∶1 (互变异构体混合物)
在冰浴内冷却3-[2-(3，4-二氯苯基)-3H-咪唑-4-基]-苄胺(1.59g，50mmol)和三乙胺(1.01g，10.0mmol)在THF(32ml)中的溶液，并用氯甲酸乙酯(1.08g，10mmol)的THF(10ml)溶液处理。室温搅拌所形成的混合物1小时，过滤，用1.14g(30mmol)氢化铝锂处理并回流2小时。然后缓慢加入Seignette盐饱和溶液(6ml)，继续搅拌30分钟。过滤沉淀物，并蒸发有机相，进而以CH2Cl2-CH3OH-NH4OH(200∶10∶1)为洗脱剂通过SiO2层析，得到{3-[2-(3，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-苄基}-甲基-胺(0.91g，55％)，系一油状物。加入HCl/MeOH后，结晶得到浅黄色盐酸盐。Mp.145℃(分解)(MeOH/Ipr2O)，MS：m/e＝332(M+H+)。
按照实施例83的方法，制备实施例84-90的化合物。
实施例84
{3-[2-(3，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-苄基}-二甲基-胺盐酸盐1∶1 (互变异构体混合物)
通过{3-[2-(3，4-二氯苯基)-3H-咪唑-4-基]苄基}-甲胺与三乙胺和氯甲酸乙酯反应，继而再与氢化铝锂反应，最后加入HCl/MeOH，随后结晶盐酸盐，得到无色结晶体形式标题化合物，Mp.＞250℃(MeOH/Et2O)，MS：m/e＝346(M+H+)。
实施例85
2-({3-[2-(3，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-苄基}-甲基-氨基)-乙醇 盐酸盐1：1(互变异构体混合物)
通过{3-[2-(3，4-二氯苯基)-3H-咪唑-4-基]苄基}-甲胺与三乙胺和草酰氯单甲酯反应，继而再与氢化铝锂反应，最后加入HCl/MeOH，随后结晶盐酸盐，得到无色结晶体形式标题化合物，Mp.＞260℃(MeOH/Et2O)，MS：m/e＝376(M+H+)。
实施例86
{3-[2-(3，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-苄基}-乙基-胺盐酸盐1∶1 (互变异构体混合物)
通过3-[2-(3，4-二氯苯基)-3H-咪唑-4-基]苄基胺与三乙胺和乙酰氯反应，继而再与氢化铝锂反应，最后加入HCl/MeOH，进而结晶盐酸盐，得到无色结晶体形式标题化合物，Mp.244-245℃(MeOH/Et2O)，MS：m/e＝346(M+H+)。
实施例87
{3-[2-(3，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-苄基}-乙基-甲基-胺盐酸盐 1∶1(互变异构体混合物)
通过{3-[2-(3，4-二氯苯基)-3H-咪唑-4-基]苄基}-乙胺与三乙胺和氯甲酸乙酯反应，继而再与氢化铝锂反应，最后加入HCl/MeOH，随后结晶盐酸盐，得到无色结晶体形式标题化合物，Mp.197-199℃(MeOH/Et2O)，MS：m/e＝359(M+)。
实施例88
{3-[2-(3，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-苄基}-二乙基-胺盐酸盐1∶1 (互变异构体混合物)
通过{3-[2-(3，4-二氯苯基)-3H-咪唑-4-基]苄基}-乙胺与三乙胺和乙酰氯反应，继而再与氢化铝锂反应，最后加入HCl/MeOH，随后结晶盐酸盐，得到无色结晶体形式标题化合物，Mp.198-199℃(MeOH/Et2O)，MS：m/e＝373(M+)。
实施例89
4-{3-[2-(3 4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-苄基氨基}-丁烷-1-醇盐 酸盐1∶1(互变异构体混合物)
通过3-[2-(3，4-二氯苯基)-3H-咪唑-4-基]苄基胺与三乙胺和3-甲氧羰基丙酰氯反应，继而再与氢化铝锂反应，最后加入HCl/MeOH，随后结晶盐酸盐，得到无色结晶体形式标题化合物，Mp.70℃(分解)(MeOH/Et2O)，MS：m/e＝390(M+H+)。
实施例90
2-(3，4-二氯-苯基)-5-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-咪唑盐酸盐 1∶1(互变异构体混合物)
通过3-[2-(3，4-二氯苯基)-3H-咪唑-4-基]苄基胺与三乙胺和3-甲氧羰基丙酰氯反应，继而再与氢化铝锂反应，最后加入HCl/MeOH，随后结晶盐酸盐，得到无色结晶体形式标题化合物，Mp.＞250℃(MeOH/Et2O)，MS：m/e＝372(M+H+)。
实施例91
N-{3-[2-(3，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-苄基}-2-羟基-乙酰胺 (互变异构体混合物)
在冰浴中冷却3-[2-(3，4-二氯苯基)-3H-咪唑-4-基]苄基胺(1.32g，41.mmol)和三乙胺(0.51g，5.0mmol)在THF(41ml)中的溶液，用草酰氯单乙酯(0.68g，5mmol)的THF(5ml)溶液处理。室温搅拌所得混合物1小时，过滤，用0.31g(8.2mmol)氢化铝锂处理并回流30分钟。缓慢加入饱和的Seignette盐溶液(3ml)，继续搅拌30分钟。过滤沉淀物，有机相蒸发并以CH2Cl2-CH3OH-NH4OH(200∶10∶1)为洗脱剂通过SiO2层析，得到N-{3-[2-(3，4-二氯苯基)-3H-咪唑-4-基]-苄基}-2-羟基-乙酰胺(0.91g，59％)，随后用乙酸乙酯结晶。Mp.124-125℃(分解)(EtOAc)，MS：m/e＝376(M+H+)。
按照实施例82的方法制备实施例92的化合物
实施例92
3-[4-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苄基-胺盐酸盐1∶1(互变异构 体混合物)
通过3-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]苄腈与氢化铝锂反应，最后加入HCl/MeOH，随后结晶盐酸盐，得到无色结晶体标题化合物，Mp.249-250℃(分解)(MeOH/Et2O)，MS：m/e＝280(M+H+)。
根据实施例163和82的方法制备实施例93的化合物。
实施例93
3-(4-对-甲苯基-H-咪唑-2-基)-苄基胺盐酸盐1∶1(互变异构体混合 物)
通过3-(4-碘代-1H-咪唑-2-基)-苄腈与4-甲苯基硼酸在四(三苯膦)钯和2M K2CO3溶液存在下反应，继而用氢化铝锂处理，最后加入HCl/MeOH，随后结晶盐酸盐，得到无色结晶标题化合物，Mp.＞250℃(MeOH/Et2O)，MS：m/e＝263(M+)。
按照实施例82的方法，制备实施例94和95的化合物。
实施例94
3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苄基胺盐酸盐1∶1(互变异构 体混合物)
通过3-[5-(3，4-二氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-苄腈与氢化铝锂反应，最后加入HCl/MeOH，进而结晶盐酸盐，得到无色结晶体形式标题化合物，Mp.＞250℃(MeOH/Et2O)，MS：m/e＝318(M+H+)。
实施例95
3-(4-萘-2-基-1H-咪唑-2-基)-苄基胺(互变异构体混合物)
标题化合物由3-(4-萘-2-基-1H-咪唑-2-基)-苄腈与氢化铝锂反应制得，为无色结晶体，Mp.216-217℃(CH2Cl2/MeOH)，MS：m/e＝300(M+H+)。
实施例96
{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲 基-胺盐酸盐1∶1 (互变异构体混合物)
将3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛(130μg，0.44mmol)、二甲胺乙醇溶液(96μl，5.6N，0.53mmol)和乙酸(30μl，0.53mmol)在THF(5ml)中的溶液室温搅拌15分钟，然后一次性加入141mg(0.66mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。混合物在氩气氛中室温反应至醛完全消耗(大约1.5小时)。随后加入饱和碳酸钠水溶液，搅拌15分钟，用乙酸乙酯(20ml)提取两次。合并的有机相以硫酸钠干燥，过滤并减压蒸除溶剂。进而将所得的浅黄色油溶于乙醇，尔后加入HCl/乙醇(1.45N，0.34ml)，搅拌60分钟，4℃下用***沉淀所形成的盐，得到白色无定形固体(130mg，0.36mmol，81.7％)，MS：m/e＝323.4(M+H+)。
按照实施例96的方法，制备下列实施例97-112的化合物
实施例97
{5-[3-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲 基-胺盐酸盐(1∶1)
利用3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛和二甲胺，制得白色无定形固体标题化合物(65％收率)，MS：m/e＝323.4(M+H+)。
实施例98
3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-5-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯 基)-1H-[1，2，4]***盐酸盐(1∶1)
使用3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛和吡咯烷，经减压蒸除所有溶剂后，50℃高真空(0.05mmHg)干燥3小时，得白色无定形泡沫体标题化合物(100％收率)，MS：m/e＝349.5(M+H+)。
实施例99
5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯 基)-1H-[1，2，4]***盐酸盐(1∶1)
利用3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛和吡咯烷，制得白色无定形固体标题化合物(99％收率)，MS：m/e＝349.5(M+H+)。
实施例100
5-[3-(2，5-二氢-吡咯-1-基甲基)-苯基]-3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基 -1H-[1，2，4]***盐酸盐(1∶1)
利用二氢吡咯烷(70％，含30％吡咯烷)，制得标题化合物粗产物，进而在成盐前使用CH2Cl2/(2M NH3/MeOH)97∶3进行SiO2(Merck 230-400目)层析。所得纯净标题化合物为白色无定形固体(46％收率)，MS：m/e＝347.3(M+H+)。
实施例101
1-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-5-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯 基)-1H-[1，2，4]***盐酸盐(1∶1)
利用3-[2-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛和吡咯烷，经减压蒸除所有溶剂后，50℃高真空(0.05mmHg)干燥3小时，得浅黄色油状标题化合物(92％收率)，MS：m/e＝363.3(M+H+)。
实施例102
1-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯 基)-1H-[1，2，4]***盐酸盐(1∶1)
利用3-[1-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛和吡咯烷，经减压蒸除所有溶剂后，50℃高真空(0.05mmHg)干燥3小时，得浅橙色泡沫状标题化合物(87.3％收率)，MS：m/e＝363.3(M+H+)。
实施例103
{3-[2-乙氧基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苄 基}-二甲基-胺盐酸盐(1∶1)
利用3-[2-乙氧基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛和二甲胺，制得白色无定形固体标题化合物(73.8％收率)，MS：m/e＝367.2(M+H+)。
实施例104
{3-[2-甲氧基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苄 基}-二甲基-胺盐酸盐(1∶1)
利用3-[2-甲氧基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛和二甲胺，制得白色无定形固体标题化合物(73.7％收率)，MS：m/e＝353.2(M+H+)。
实施例105
2-[5-(3-二甲氨基甲基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***-1- 基]-乙醇盐酸盐(1∶1)
利用3-[2-(2-羟基乙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛和二甲胺，制得白色无定形固体标题化合物(86.4％收率)，MS：m/e＝353.197(M+H+)。
实施例106
{3-[2-二氟甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}- 二甲基-胺；盐酸盐(1∶1)
利用3-[2-二氟甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛和二甲胺，制得白色无定形固体标题化合物(83.4％收率)，MS：m/e＝359.168(M+H+)。
实施例107
2-[3-(3-二甲氨基甲基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***-1- 基]-乙醇盐酸盐(1∶1)
采用3-[1-(2-羟基乙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛和二甲胺，经减压蒸除所有溶剂后，50℃高真空(0.05mmHg)干燥2小时，得白色泡沫状标题化合物(100％收率)，MS：m/e＝353.3(M+H+)。
实施例108
{3-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}- 二甲基-胺盐酸盐(1∶1)
采用3-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛和二甲胺，制得浅棕色无定形固体标题化合物(88.9％收率)，MS：m/e＝359.168(M+H+)。
实施例109
二甲基-[3-(2-甲基-5-对甲苯基-2H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-胺盐 酸盐(1∶1)
利用3-(2-甲基-5-对甲苯基-2H-[1，2，4]***-3-基)-苯甲醛和二甲胺，制得标题化合物的粗产物，进而在成盐前使用CH2Cl2/(2M NH3/MeOH)95∶5进行SiO2(Merck 230-400目)层析。纯净标题化合物以白色无定形泡沫体形式得到(51.2％收率)，MS：m/e＝307.1923(M+H+)。
实施例110
2-[5-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-二甲氨基甲基-苯基)-[1，2，4]***-1- 基]-乙醇盐酸盐(1∶1)
利用3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛和二甲胺，经减压蒸除所有溶剂后，50℃高真空(0.05mmHg)干燥2小时，得浅黄色无定形泡沫状标题化合物(98.4％收率)，MS：m/e＝391.2(M+H+)。
实施例111
2-[3-(3，4-二氯-苯基)-5-(3-二甲氨基甲基-苯基)-[1，2，4]***-1- 基]-乙醇盐酸盐(1∶1)
利用3-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-(2-羟基乙基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛和二甲胺，制得标题化合物的粗产物，进而在成盐前使用CH2Cl2/(2M NH3/MeOH)95∶5进行SiO2(Merck 230-400目)层析。经减压蒸除所有溶剂和50℃高真空(0.05mmHg)干燥2小时后，得到灰白色无定形泡沫形式标题化合物(67.7％收率)，MS：m/e＝391.2(M+H+)。
实施例112
{3-[5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，4]***-3-基]-苄 基}-二甲基-胺盐酸盐(1∶1)
利用3-[5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛和二甲胺，在减压蒸除所有溶剂和50℃高真空(0.05mmHg)干燥2小时后，得浅亮棕色固体标题化合物(76.4％收率)，MS：m/e＝341.3(M+H+)。
实施例113
1-[5-(3-二甲氨基甲基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***-1- 基]-丙-2-醇盐酸盐(1∶1)
搅拌下，向1-[5-(3-二甲氨基甲基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***-1-基]-丙-2-酮盐酸盐(22mg，0.05mmol)的甲醇(4ml)溶液内加入硼氢化锂(1.8mg，0.08mmol)，室温搅拌混合物4小时。然后加入饱和碳酸钠溶液，再搅拌混合物15分钟。水相随后用乙酸乙酯提取两次，硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂，得到一黄色油状物。进而将其溶于氯仿，4℃加入1.45N HCl/EtOH(0.05ml)。20分钟后，加***沉淀，得浅棕色固体标题盐(17mg，76.9％收率)，MS：m/e＝367.3(M+H+)。
实施例114
1-[5-(3-二甲氨基甲基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***-1- 基]-丙-2-酮盐酸盐(1∶1)
使用3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-(2-氧代-丙基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛和二甲胺，经减压蒸除所有溶剂和50℃高真空(0.05mmHg)干燥2小时后，定量得到黄色无定形固体标题化合物，MS：m/e＝365.3(M+H+)。
实施例115
1-烯丙基-3-(4-甲氧基-苯基)-5-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯 基)-1H-[1，2，4]***盐酸盐(1∶1)
将3-[2-烯丙基-5-(4-甲氧基苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]苯甲醛与3-[1-烯丙基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]苯甲醛的(1∶1)混合物(60 mg，0.19mmol)、吡咯烷(19μl，50.23mmol)和乙酸(13μl，0.023mmol)在THF(5ml)中的溶液室温搅拌15分钟，然后一次性加入59mg(0.28mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。混合物在氩气氛中室温反应至醛完全消耗(约1.5小时)。然后加入饱和碳酸钠水溶液，搅拌15分钟，用乙酸乙酯(20ml)提取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤和减压蒸发溶剂。所得的油状异构体混合物通过SiO2(Merck 230-400目)层析，使用CH2Cl2/(2M NH3/MeOH)97∶3洗脱，得到分离的区域异构体。将分离的区域异构体溶于乙醇，4℃用1.45NHCl/EtOH处理直接转化为其盐酸盐。在蒸除溶剂后，所得白色泡沫体在50℃高真空(0.05mmHg)干燥3小时，得到标题化合物(25mg，0.06mmol，32.4％)，MS：m/e＝375.4(M+H+)。烷基化的区域化学构型由1H-NMR、nOe光谱学确定。
实施例116
1-烯丙基-5-(4-甲氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯 基)-1H-[1，2，4]***盐酸盐(1∶1)
将3-[2-烯丙基-5-(4-甲氧基苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]苯甲醛与3-[1-烯丙基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]苯甲醛的(1∶1)混合物(60mg，0.19mmol)、吡咯烷(19μl，50.23mmol)和乙酸(13μl，0.023mmol)在THF(5ml)中的溶液室温搅拌15分钟，然后一次性加入59mg(0.28mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。混合物在氩气氛中室温反应至醛完全消耗(约1.5小时)。然后加入饱和碳酸钠水溶液，搅拌15分钟，用乙酸乙酯(20ml)提取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤和减压蒸发溶剂。所得的油状异构体混合物通过SiO2(Merck 230-400目)层析，使用CH2Cl2/(2M NH3/MeOH)97∶3洗脱，得到分离的区域异构体。将分离的区域异构体溶于乙醇，4℃用1.45NHCl/EtOH处理直接转化为盐酸盐。在蒸除溶剂后，所得浅黄色泡沫体在50℃高真空(0.05mmHg)干燥3小时，得到标题化合物(30mg，0.07mmol，38.8％)，MS：m/e＝375.5(M+H+)。烷基化的区域化学构型由1H-NMR、nOe光谱学确定。
实施例117
1-苄基-3-(4-甲氧基-苯基)-5-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯 基)-1H-[1，2，4]***盐酸盐(1∶1)和1-苄基-5-(4-甲氧基-苯 基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]***盐酸盐(1∶1)
将3-[1-苄基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]苯甲醛与3-[2-苄基-5-(4-甲氧基苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]苯甲醛的(1∶1)混合物(80mg，0.22mmol)、吡咯烷(21μl，0.26mmol)和乙酸(15μl，0.026mmol)在THF(5ml)中的溶液室温搅拌15分钟，然后一次性加入69mg(0.32mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。混合物在氩气氛中室温反应至醛完全消耗(约3小时)。然后加入饱和碳酸钠水溶液，搅拌15分钟，用乙酸乙酯(20ml)提取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤和减压蒸发溶剂。所得的油状混合物通过SiO2(Merck230-400目)层析，使用CH2Cl2/(2M NH3/MeOH)97∶3洗脱，得到大约1∶1的N1和N2区域异构体混合物(根据C18-反相HPLC(MeCN/H2O+0.1％TFA)和1H-NMR光谱测定)。将所得的异构体产物混合物溶于乙醇，然后加入1.45N HCl/EtOH(1.1eq.)，并在4℃下搅拌混合物30分钟。蒸发所得盐至干，并进一步在50℃高真空(0.05mmHg)干燥3小时，得到白色泡沫体(63mg，0.14mmol，63％)，MS：m/e＝425.5(M+H+)。
按照实施例117的方法可制得实施例118-141的化合物。
实施例118
3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-5-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯 基)-1H-[1，2，4]***盐酸盐和5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-3-(3-吡咯 烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]***盐酸盐(约1∶1)
利用3-[5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2H-[1，2，4]***-3-基]苯甲醛与3-[5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-[1，2，4]***-3-基]苯甲醛的1∶1混合物和吡咯烷，制得浅黄色油状标题化合物(67.7％收率)，MS：m/e＝349.4(M+H+)。
实施例119
3-(4-甲氧基-苯基)-1-苯乙基-5-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯 基)-1H-[1，2，4]***盐酸盐和5-(4-甲氧基-苯基)-1-苯乙基-3-(3-吡 咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]***盐酸盐(约1∶1)
利用3-[5-(4-甲氧基苯基)-2-苯乙基-2H-[1，2，4]***-3-基]苯甲醛与3-[5-(4-甲氧基苯基)-1-苯乙基-1H-[1，2，4]***-3-基]苯甲醛的1∶1混合物和吡咯烷，制得橙色无定形泡沫状标题化合物(88.8％收率)，MS：m/e＝439.4(M+H+)。
实施例120
[5-(3-二甲氨基甲基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***-1- 基]-乙酸乙酯盐酸盐和[3-(3-二甲氨基甲基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯 基)-[1，2，4]***-1-基]-乙酸乙酯盐酸盐的混合物(约1∶1)
利用[3-(3-甲酰基-苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]***-1-基]乙酸乙酯与[5-(3-甲酰基-苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]***-1-基]乙酸乙酯的混合物(1∶1)和5.6N二甲胺/EtOH溶液，制得黄色无定形泡沫状标题化合物(91.7％收率)，MS：m/e＝394.2(M+H+)。
实施例121
{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-丙-2-炔基-2H-[1，2，4]***-3-基]-苄 基}-二甲基-胺盐酸盐和{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1-丙-2-炔基 -1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲基-胺盐酸盐(约1∶1)
利用3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-丙-2-炔基-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛和3-[5-(4-甲氧基苯基)-1-丙-2-炔基-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛(约1∶1)以及5.6N二甲胺/EtOH溶液，制得浅黄色无定形泡沫状标题化合物(77.3％收率)，MS：m/e＝347.4(M+H+)。
实施例122
{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-(2-甲基-烯丙基)-2H-[1，2，4]***-3- 基]-苄基}-二甲基-胺盐酸盐和{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1-(2-甲基-烯 丙基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲基-胺盐酸盐(约1∶1)
利用3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1-(2-甲基烯丙基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛和3-[5-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲基烯丙基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛(约1∶1)以及5.6N二甲胺/EtOH溶液，制得浅黄色无定形泡沫状标题化合物(100％收率)，MS：m/e＝36 3.4(M+H+)。
实施例123
{3-[2-环丙基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苄 基}-二甲基-胺盐酸盐和{3-[1-环丙基甲基-5-(4-甲氧基-苯 基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲基-胺盐酸盐(约1∶1)
利用3-[2-环丙基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛和3-[1-环丙基甲基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛(约1∶1)以及5.6N二甲胺/EtOH溶液，制得浅黄色无定形泡沫状标题化合物(78.7％收率)，MS：m/e＝363.3(M+H+)。
实施例124
[5-(3-二甲氨基甲基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***-1- 基]-乙腈盐酸盐和[3-(3-二甲氨基甲基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯 基)-[1，2，4]***-1-基]-乙腈盐酸盐(约1∶1)
使用[5-(3-甲酰基-苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]***-1-基]乙腈和[3-(3-甲酰基-苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]***-1-基]乙腈(约1∶1)以及5.6N二甲胺/EtOH溶液，制得浅黄色无定形泡沫状标题化合物(98.3％收率)，MS：m/e＝348.3(M+H+)。
实施例125
{3-[2-(2-氟-乙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苄 基}-二甲基-胺盐酸盐和{3-[1-(2-氟-乙基)-5-(4-甲氧基-苯 基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲基-胺盐酸盐(约1∶1)
采用3-[2-(2-氟乙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛和3-[1-(2-氟乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛(约1∶1)以及5.6N二甲胺/EtOH溶液，制得白色无定形泡沫状标题化合物(100％收率)，MS：m/e＝355.2(M+H+)。
实施例126
{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-吡啶-4-基甲基-2H-[1，2，4]***-3-基]- 苄基}-二甲基-胺二盐酸盐和[3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1-吡啶-4-基甲 基-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲基-胺二盐酸盐(约1∶2)
利用3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1-吡啶-4-基甲基-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛和3-[5-(4-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基甲基-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛(约1∶1)以及5.6N二甲胺/EtOH溶液，制得黄色无定形固体标题化合物(98％收率)，MS：m/e＝400.3(M+H+)。
实施例127
3-[5-(3-二甲氨基甲基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***-1- 基]-丙-1-醇盐酸盐和3-[3-(3-二甲氨基甲基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯 基)-[1，2，4]***-1-基]-丙-1-醇盐酸盐(约1∶1)
采用3-[1-(3-羟基丙基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]苯甲醛和3-[2-(3-羟基丙基)-5-(4-甲氧基苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]苯甲醛(约1∶1)以及5.6N二甲胺/EtOH溶液，制得浅黄色无定形泡沫状标题化合物(88％收率)，MS：m/e＝367.4(M+H+)。
实施例128
[5-(3-二甲氨基甲基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***-1- 基]-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)和[3-(3-二甲氨基甲基-苯基)-5-(4-甲氧基 -苯基)-[1，2，4]***-1-基]-乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)
采用混有[3-(3-甲酰基-苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]***-1-基]乙酸甲酯的[5-(3-甲酰基-苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]***-1-基]乙酸甲酯和5.6N二甲胺/EtOH溶液，制得浅黄色无定形泡沫状标题化合物(65.3％收率)，MS：m/e＝381.3(M+H+)。
实施例129
{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-吡啶-2-基甲基-2H-[1，2，4]***-3-基]- 苄基}-二甲基-胺二盐酸盐和{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1-吡啶-2-基甲 基-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲基-胺二盐酸盐(约1∶2)
采用混有3-[5-(4-甲氧基苯基)-2-吡啶-2-基甲基-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛的3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1-吡啶-2-基甲基-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛和5.6N二甲胺/EtOH溶液，制得浅黄色无定形泡沫状标题化合物(100％收率)，MS：m/e=400.4(M+H+)。
实施例130
{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-吡啶-3-基甲基-2H-[1，2，4]***-3-基]- 苄基}-二甲基-胺二盐酸盐和{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1-吡啶-3-基甲 基-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲基-胺二盐酸盐(约1∶2)
采用混有3-[5-(4-甲氧基苯基)-2-吡啶-3-基甲基-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛的3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1-吡啶-3-基甲基-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛和5.6N二甲胺/EtOH溶液，制得浅黄色无定形泡沫状标题化合物(100％收率)，MS：m/e=400.5(M+H+)。
实施例131
{3-[2-(2，2-二氟-乙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3- 基]-苄基}-二甲基-胺盐酸盐和{3-[-(2，2-二氟-乙基)-5-(4-甲氧基 -苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲基-胺盐酸盐(约1∶1)
采用混有3-[2-(2，2-二氟乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛的3-[1-(2，2-二氟乙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛和5.6N二甲胺/EtOH溶液，制得白色无定形泡沫状标题化合物(95％收率)，MS：m/e=373.3(M+H+)。
实施例132
{3-[2-环丁基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苄 基}-二甲基-胺盐酸盐和{3-[1-环丁基甲基-5-(4-甲氧基-苯 基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲基-胺盐酸盐(约1∶1)
采用混有3-[2-环丁基甲基-5-(4-甲氧基苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛的3-[1-环丁基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛和5.6N二甲胺/EtOH溶液，制得浅黄色无定形泡沫状标题化合物(93.9％收率)，MS：m/e＝377.4(M+H+)。
实施例133
3-[5-(3-二甲氨基甲基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***-1- 基]-丙腈盐酸盐和3-[3-(3-二甲氨基甲基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯 基)-[1，2，4]***-1-基]-丙腈盐酸盐(约1∶1)
采用混有3-[5-(3-甲酰基-苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]***-1-基]丙腈的3-[3-(3-甲酰基-苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]***-1-基]丙腈和5.6N二甲胺/EtOH溶液，制得浅黄色无定形泡沫状标题化合物(100％收率)，MS：m/e＝362.2(M+H+)。
实施例134
{3-[1-环戊基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二 甲基-胺盐酸盐和{3-[2-环戊基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]*** -3-基]-苄基}-二甲基-胺盐酸盐(约1∶1)
采用混有3-[2-环戊基-5-(4-甲氧基苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛的3-[1-环戊基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛和5.6N二甲胺/EtOH溶液，制得浅黄色无定形泡沫状标题化合物(99％收率)，MS：m/e＝377.4(M+H+)。
实施例135
3-[5-(3-二甲氨基甲基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***-1- 基]-丙烷-1，2-二醇盐酸盐和3-[3-(3-二甲氨基甲基-苯基)-5-(4-甲 氧基-苯基)-[1，2，4]***-1-基]-丙烷-1，2-二醇盐酸盐(约1∶1)
采用混有3-[1-(2，3-二羟基丙基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]苯甲醛的3-[2-(2，3-二羟基丙基)-5-(4-甲氧基苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]苯甲醛和5.6N二甲胺/EtOH溶液，制得浅黄色无定形固体标题化合物(84％收率)，MS：m/e＝383.3(M+H+)。
实施例136
{3-[2-异丙基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二 甲基-胺盐酸盐和{3-[1-异丙基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]*** -3-基]-苄基}-二甲基-胺盐酸盐(约1∶1)
采用混有3-[1-异丙基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛的3-[2-异丙基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛和5.6N二甲胺/EtOH溶液，制得浅黄色无定形泡沫状标题化合物(100％收率)，MS：m/e＝351.4(M+H+)。
实施例137
{3-[1-(2-甲氧基-乙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3- 基]-苄基}-二甲基-胺盐酸盐和{3-[2-(2-甲氧基-乙基)-5-(4-甲氧基- 苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲基-胺盐酸盐(1∶1)
采用混有3-[2-(2-甲氧基-乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛的3-[1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛和5.6N二甲胺/EtOH溶液，制得浅棕色无定形泡沫状标题化合物(49％收率)，MS：m/e＝367.2(M+H+)。
实施例138
{3-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3- 基]-苄基}-二甲基-胺盐酸盐和{3-[1-(4-甲氧基-苄基)-5-(4-甲氧基- 苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲基-胺盐酸盐(约1∶1)
采用混有3-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-(4-甲氧基苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛的3-[1-(4-甲氧基-苄基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛和5.6N二甲胺/EtOH溶液，制得浅棕色无定形泡沫状标题化合物(92％收率)，MS：m/e＝429.5(M+H+)。
实施例139
4-[5-(3-二甲氨基甲基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***-1- 基]-苯酚盐酸盐和4-[3-(3-二甲氨基甲基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯 基)-[1，2，4]***-1-基]-苯酚盐酸盐(约1∶1)
采用混有3-[1-(4-羟基苄基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]苯甲醛的3-[2-(4-羟基苄基)-5-(4-甲氧基苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]苯甲醛和5.6N二甲胺/EtOH溶液，制得浅黄色无定形泡沫状标题化合物(63.5％收率)，MS：m/e＝415.2(M+H+)。
实施例140
{3-[2-(3-甲氧基-苄基)-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3- 基]-苄基}-二甲基-胺盐酸盐和{3-[1-(3-甲氧基-苄基)-5-(4-甲氧基- 苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲基-胺盐酸盐(约1∶1)
采用混有3-[2-(3-甲氧基-苄基)-5-(4-甲氧基苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛的3-[1-(3-甲氧基-苄基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛和5.6N二甲胺/EtOH溶液，制得浅黄色无定形泡沫状标题化合物(80.5％收率)，MS：m/e＝428.2(M+H+)。
实施例141
{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-乙烯基-2H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二 甲基-胺盐酸盐和{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1-乙烯基-1H-[1，2，4]*** -3-基]-苄基}-二甲基-胺盐酸盐(约1∶1)
采用混有3-[5-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛的3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1-乙烯基-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛和5.6N二甲胺/EtOH溶液，制得白色无定形泡沫状标题化合物(83.5％收率)，MS：m/e＝334.2(M+H+)。
                     实施例1-81的中间体***化合物
                               实施例142
3-(3-叠氮甲基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]-***
向4-甲氧基苯甲脒盐酸盐(1∶1)(2.01g，10.8mmol，1.5eq.)的乙醇悬浮液内加入乙醇(60ml)中的钠(331mg，14.4mmol，2eq.)，室温继续搅拌30分钟。然后在20℃加入3-叠氮甲基-苯甲酰肼(1.37g，7.2mmol)的乙醇溶液，加热回流混合物18小时。待混合物冷却后过滤，蒸发溶剂，残留物以二氯甲烷为洗脱剂通过20g SiO2(Merck 230-400目)层析，蒸除溶剂后得到一固体物。残留物在20℃高真空干燥过夜，得到白色固体标题化合物(1.25g，57％收率)。MS：m/e＝306(M+)。
                          实施例143
3-[-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]-***-3-基]-苯基-甲醇1∶1(互 变异构体混合物)
在3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛(120mg，0.43mmol)的THF(10ml)溶液内加入硼氢化钠(16.3mg，0.43mmol)，并在室温下搅拌混合物3小时。继而加入水(20ml)，用1N HCl调节pH至1，随后用乙酸乙酯提取两次，以硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂，得到白色固体标题化合物(112mg，93％收率)。MS：m/e＝281(M+)。
                       实施例144
3-[-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]-***-3-基]-苯甲醛1∶1(互变 异构体混合物)
室温下，用4N HCl溶液(50ml)处理3-(3-[1.3-]二氧戊环-2-基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***(7.43g，23mmol)的THF溶液(70ml)20分钟。然后过滤所得悬浮液，并用4N NaOH调节pH到8。随后用乙酸乙酯(250ml)提取，盐水洗涤和硫酸钠干燥。蒸发溶剂后在高真空下干燥产物过夜，得到浅黄色固体标题化合物(5.54g，86％收率)。MS：m/e＝279(M+)。
                        实施例145
3-(3-[1，3-]二氧戊环-2-基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4] ***1∶1(互变异构体混合物)
搅拌下，向4-甲氧基苯甲脒盐酸盐(1∶1)(6.8g，36.4mmol，1.2eq.)的乙醇溶液内加入钠(1.04g，45.4mmol)/乙醇(160ml)，室温继续搅拌30分钟。然后加入3-[1，3]二氧戊环-2-基苯甲酰肼(6.3g，30.3mmol)的乙醇溶液，加热回流混合物20小时。冷却混合物，过滤，蒸发溶剂，以CH2Cl2-MeOH 99∶1为洗脱剂将残留物通过300g SiO2(Merck230-400目)层析。浓缩纯净馏分，进而将所得产物在高真空下干燥，得到浅黄色泡沫状标题化合物(7.84g，80％收率)。MS：m/e＝323(M+)。
                   实施例1-81的酰肼中间体的制备
                            实施例146
4-异丙氧基-苯甲酰肼
室温下，将4-异丙氧基-苯甲酸(2.5g，13.8mmol)在THF(5ml)中的溶液用新制重氮甲烷***溶液(约20mg/ml)(0.79ml，18.9mmol，1.4eq.)处理，并搅拌15分钟。然后蒸发粗产物至干，进而溶于乙醇(10ml)，与一水合肼(3.3ml，71mmol，5eq.)一同加热回流48小时。然后完全蒸除挥发物，将所得产物在高真空下40℃干燥过夜，得到浅棕色固体标题化合物(2.64g，99％收率)。MS：m/e＝194(M+)。
                              实施例147
2，3-二氢-苯并呋喃-5-羧酰肼
按照实施例146的一般方法，将2，3-二氢-苯并呋喃-5-羧酸转化为标题化合物，系白色固体物。MS：m/e＝178(M+)。
                          实施例148
4-氯-3-甲氧基-苯甲酰肼
按照实施例146的一般方法，转化4-氯-3-甲氧基苯甲酸得白色固体标题化合物。MS：m/e＝200(M+)。
                          实施例149
2，3-二氢化茚-5-羧酰肼
按照实施例146的一般方法，转化2，3-二氢化茚-5-羧酸得米色固体状标题化合物。MS：m/e＝176(M+)。
                          实施例150
3-氯-4-甲氧基-苯甲酰肼
按照实施例146的一般方法，转化3-氯-4-甲氧基苯甲酸得白色固体标题化合物，MS：m/e＝200(M+)。
                           实施例151
4-甲氧基-3-三氟甲基-苯甲酰肼
按照实施例146的一般方法，转化4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酸形成白色固体标题化合物，MS：m/e＝234(M+)。
文献：M.Thompson，等，PCT国际申请WO 9841508 A1 980924.CAN129：260352
                            实施例152
3-三氟甲氧基-苯甲酰肼
按照实施例146的一般方法，转化3-三氟甲氧基苯甲酸形成白色固体标题化合物，MS：m/e＝220(M+)。
                          实施例153
4-吡咯-1-基-苯甲酰肼
按照实施例146的一般方法，转化4-吡咯-1-基-苯甲酸形成白色固体标题化合物，MS：m/e＝201(M+)。
                          实施例154
3-苄氧基-4-甲氧基-苯甲酰肼
按照实施例146的一般方法，转化3-苄氧基-4-甲氧基苯甲酸形成白色固体标题化合物，MS：m/e＝272(M+)。
                          实施例155
4-苄氧基-3-甲氧基-苯甲酰肼
按照实施例146的一般方法，转化4-苄氧基-3-甲氧基苯甲酸形成白色固体标题化合物，MS：m/e＝272(M+)。
                          实施例156
3，5-二氟-4-甲氧基-苯甲酰肼
按照实施例146的一般方法，转化3，5-二氟-4-甲氧基苯甲酸产生白色固体标题化合物，MS：m/e＝202(M+)。
                          实施例157
3-，5二氟-苯甲酰肼
按照实施例146的一般方法，转化3，5-二氟苯甲酸形成白色泡沫状标题化合物，MS：m/e＝172(M+)。
                           实施例158
4-甲硫基-苯甲酰肼
按照实施例146的一般方法，转化4-甲硫基苯甲酸形成白色固体标题化合物，MS：m/e＝182(M+)。
                          实施例159
(RS)-1-甲基-哌啶-3-羧酰肼
按照实施例146的一般方法，转化(RS)-1-甲基-哌啶-3-羧酸得浅黄色固体标题化合物，MS：m/e＝157(M+)。
                          实施例160
3，5-双-三氟甲基-苯甲酰肼
按照实施例146的一般方法，转化3，5-双-三氟甲基苯甲酸得浅黄色固体标题化合物，MS：m/e＝272(M+)。
                          实施例161
3-氯-4-三氟甲基-苯甲酰肼
按照实施例146的一般方法，转化3-氯-4-三氟甲基苯甲酸(J.Am.Chem.Soc.，1956， 78，1689)产生白色固体标题化合物，MS：m/e＝238(M+)。
                            实施例162
(RS)-1，2，3，4-四氢-萘-2-羧酰肼
按照实施例146的一般方法，转化(RS)-1，2，3，4-四氢-萘-2-羧酸形成白色固体标题化合物，MS：m/e＝190(M+)。
                            实施例163
4-二氟甲氧基-苯甲酰肼
按照实施例146的一般方法，转化4-二氟甲氧基苯甲酸产生白色固体标题化合物，MS：m/e＝202(M+)。
                             实施例164
2，4-二甲氧基-苯甲酰肼
按照实施例146的一般方法，转化2，4-二甲氧基苯甲酸产生白色固体标题化合物，MS：m/e＝196(M+)。
                             实施例165
2，3-二甲氧基-苯甲酰肼
按照实施例146的一般方法，转化2，3-二甲氧基苯甲酸产生白色固体标题化合物，MS：m/e＝196(M+)。
                             实施例166
3-氟-4-甲氧基-苯甲酰肼
按照实施例146的一般方法，转化3-氟-4-甲氧基苯甲酸形成白色固体标题化合物，MS：m/e＝184(M+)。
                             实施例167
噻吩-3-羧酰肼
按照实施例146的一般方法，转化噻吩-3-羧酸形成白色固体标题化合物，MS：m/e＝142(M+)。
                             实施例168
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-羧酰肼
按照实施例146的一般方法，转化2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-羧酸形成白色固体标题化合物，MS：m/e＝194(M+)。
                             实施例169
4-氟甲氧基-苯甲酰肼
将4-氟甲氧基苯甲酸甲酯(573mg，0.31mmol)溶于乙醇(10ml)，与一水合肼(0.8ml，1.55mmol，5eq.)一同加热回流60小时。完全蒸除挥发物，产物在高真空下40℃干燥过夜，得到浅棕色固体标题化合物(557mg，100％收率)。MS：m/e＝184(M+)。
                            实施例170
4-二氟甲氧基-3-氟苯甲酰肼
按照实施例169中所述条件，转化4-二氟甲氧基-3-氟苯甲酸甲酯形成酰肼，得到浅棕色固体标题化合物，MS：m/e＝220(M+)。
                            实施例171
3-氟-4-氟甲氧基-苯甲酰肼
按照实施例169中所述条件，转化3-氟-4-氟甲氧基-苯甲酸甲酯形成酰肼，得到橙色固体标题化合物，MS：m/e＝202(M+)。
                            实施例172
5-吡咯烷-1-基甲基-噻吩-2-羧酰肼
按照实施例169中所述条件，转化5-吡咯烷-1-基甲基-噻吩-2-羧酸甲酯形成酰肼，得到黄色油状标题化合物，MS：m/e＝225(M+)。
                            实施例173
3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯甲酰肼
按照实施例169中所述条件，转化3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯甲酸甲酯形成酰肼，得到白色固体标题化合物，MS：m/e＝208(M+)。
                            实施例174
4-二乙基氨基甲基-苯甲酰肼
按照实施例169中所述条件，转化4-二乙基氨基甲基-苯甲酸甲酯形成酰肼，得到黄色油状标题化合物，MS：m/e＝221(M+)。
                        实施例175
5-吡咯烷-1-基甲基-呋喃-2-羧酰肼
按照实施例169中所述条件，转化5-吡咯烷-1-基甲基-呋喃-2-羧酸甲酯形成酰肼，得到白色固体标题化合物，MS：m/e＝209(M+)。
                        实施例176
3-二甲氨基甲基-苯甲酰肼
按照实施例169中所述条件，转化3-二甲氨基甲基苯甲酸甲酯形成酰肼，得到白色固体标题化合物，MS：m/e＝193(M+)。
                        实施例177
3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酰肼
按照实施例169中所述条件，转化3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酸甲酯形成酰肼，得到白色固体标题化合物，MS：m/e＝219(M+)。
                        实施例178
3-吗啉-1-基甲基-苯甲酰肼
按照实施例169中所述条件，转化3-吗啉-1-基甲基-苯甲酸甲酯形成酰肼，得到白色固体标题化合物，MS：m/e＝235(M+)。
                        实施例179
4，5-二氯-2-甲氧基苯甲酰肼
按照实施例169中所述条件，转化4，5-二氯-2-甲氧基-苯甲酸乙酯形成酰肼，得到白色固体标题化合物，MS：m/e＝234(M+)。
文献：Storni，Angelo，等，欧洲专利申请EP 183190 A1 860604.CAN105：133533.
                        实施例180
3-叠氮甲基-苯甲酰肼
按照实施例169中所述条件，转化3-叠氮甲基-苯甲酸甲酯形成酰肼，得到白色固体标题化合物，MS：m/e＝191(M+)。
                        实施例181
3-氟-4-乙氧基苯甲酰肼
按照实施例169中所述条件，转化3-氟-4-乙氧基苯甲酸甲酯形成酰肼，得到白色固体标题化合物，MS：m/e＝198(M+)。
                        酰肼的前体
                        实施例182
3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯甲酸甲酯
利用迪安斯塔克设备，加热回流3-甲酰基-苯甲酸甲酯(9.49g，57.8mmol)、乙二醇(8.97g，144.5mmol，2.5eq.)和浓硫酸(0.18g，1.8mmol)在甲苯中的溶液3小时。冷却之后，加入饱和碳酸氢钠(100ml)。水相用乙酸乙酯提取，合并的有机相以硫酸钠干燥，蒸发后得到黄色液体标题化合物(12.1g，101％收率)。MS：m/e＝164(M+)。
                        实施例183
3-氟-4-乙氧基苯甲酸甲酯
加热3-氟-4-羟基-苯甲酸甲酯(1.5g，8.82mmol)、K2CO3(2.43g，17.6mmol)和碘乙烷(2.75g，17.6mmol)在DMF(15ml)中的溶液至80℃保持2小时。加入过量碳酸钠，用乙酸乙酯提取，接着用饱和氯化钠洗涤，然后以硫酸钠干燥，蒸发后得到橙色油状标题化合物(1.76g，101％收率)。MS：m/e＝170(M+)。
                            实施例184
4-二氟甲氧基-3-氟-苯甲酸甲酯
在高压釜内160℃加热3-氟-4-羟基-苯甲酸甲酯(2g，11.75mmol)、二氟氯甲烷(10.6g，122.6mmol，10.4eq.)和K2CO3(1.94g，14.1mmol)的溶液6小时。冷却之后用过量碳酸钠处理，并用乙酸乙酯提取。有机相用饱和NaCl洗涤两次，然后干燥和蒸发，得到橙色油状标题化合物(2.14g，83％收率)。MS：m/e＝220(M+)。
                        实施例185
3-氟-4-氟甲氧基-苯甲酸甲酯
在聚四氟乙烯反应器内，用二氟化氙(2.23g，13.1mmol，1.1eq.)室温处理4-羧基甲氧基-3-氟-苯甲酸甲酯(2.73g，11.9mmol)的二氯甲烷溶液16小时。加入饱和碳酸氢钠溶液后，有机相用硫酸钠干燥并蒸发。残留物用100g SiO2(Merck 230-400目)层析，以EtOAc/正己烷1∶4洗脱，得白色固体标题化合物(1.24g，51％收率)。MS：m/e＝202(M+)。
文献：T.B.Patrick等，Can.J.Chem.1986， 64，p138.
                            实施例186
4-羧基甲氧基-3-氟-苯甲酸甲酯
将4-叔丁氧基羰基甲氧基-3-氟-苯甲酸甲酯的二氯甲烷溶液用三氟乙酸(14.9ml，130mmol，10.6eq.)(20ml)室温处理3.5小时。接着蒸发至干，得到灰白色固体标题化合物(2.77g，99％收率)。MS：m/e＝228(M+)。
                            实施例187
4-叔丁氧羰基甲氧基-3-氟-苯甲酸甲酯
将3-氟-4-羟基-苯甲酸甲酯(2.5g，14.7mmol)、NaH/油悬浮液(55％)(641mg，14.7mmol)、KI(244mg，14.7mmol，0.1eq.)和溴乙酸叔丁酯(3.44g，17.6mmol，1.2eq.)在二甲氧基乙烷(20ml)中的混合物加热至70℃反应16小时。蒸除溶剂后，残留物用120g SiO2(Merck 230-400目)层析(用乙酸乙酯/正己烷7∶93洗脱)，得无色液体标题化合物(3.53g，85％收率)。MS：m/e＝284(M+)。
实施例188按照实施例185中所述的一般方法制备。
                            实施例188
4-氟甲氧基-苯甲酸甲酯
由4-羧基甲氧基-苯甲酸甲酯与二氟化氙反应得到黄色固体标题化合物，MS：m/e＝184(M+)。
实施例189按照实施例186中所述的一般方法制备
                            实施例189
4-羧基甲氧基-苯甲酸甲酯
由4-叔丁氧羰基甲氧基-苯甲酸甲酯与三氟乙酸反应制得灰白色固体标题化合物，MS：m/e＝210(M+)。
实施例190按实施例187所述的一般方法制备
                            实施例190
4-叔丁氧羰基甲氧基-苯甲酸甲酯
由4-羟基-苯甲酸甲酯与溴乙酸叔丁酯反应制得无色油状标题化合物，MS：m/e＝266(M+)。
                            实施例191
(3-叠氮甲基)-苯甲酸甲酯
室温搅拌3-溴甲基-苯甲酸甲酯(12.2g，53.2mmol)和叠氮化钠(5.2g，7.9mmol，1.5eq.)在DMF(40ml)中的混合物过夜。加入150ml水，继而用***提取，用硫酸钠干燥和蒸发，从而得到标题化合物，为浅黄色液体(10.1g，99％收率)。MS：m/e＝191(M+)。
                        实施例192
3，5-二氟-4-甲氧基-苯甲酸
0℃下，10分钟内向新制的次溴酸钠溶液[由水(25ml)、氢氧化钠(3.26g，81.7mmol，8.2eq.)和溴(4.77g，29.9mmol，3eq.)在0℃下制得]内加入3，5-二氟-4-甲氧基-苯基·乙基酮(1.99g，9.96mmol)的二氧六环(8ml)溶液。搅拌混合物使之在45分钟内达到室温，然后加热至80℃4小时。冷却之后，混合物用***提取两次，然后调节pH到1-2。继而将水相用乙酸乙酯提取两次，并将这些提取液用硫酸钠干燥，蒸除溶剂后得浅黄色固体标题化合物(900mg，48％收率)。MS：m/e＝188(M+)。
                            实施例193
3，5-二氟-4-甲氧基-苯基·乙基酮
加热3，5-二氟-4-羟基-苯基·乙基酮(2g，10.7mmol)、K2CO3(2.96g，21.5mmol)在THF/DMF(15ml，3ml)和甲基碘(6.1g，42.9mmol)中的溶液至60℃反应24小时。接着加入过量饱和碳酸钠，混合物用乙酸乙酯提取。有机相用盐水洗涤，以硫酸钠干燥，然后蒸发溶剂，得浅黄色油状标题化合物(2.11g，98％收率)。MS：m/e＝200(M+)。
                            实施例194
5-吡咯烷-1-基甲基-呋喃-2-羧酸甲酯
室温下，用新制的重氮甲烷***溶液(约20mg/ml)(0.72ml，1.2eq.)处理5-甲酰基-呋喃-2-羧酸(2g，14.3mmol)的THF(5ml)溶液。蒸除溶剂，进而将粗产物(1g，6.5mmol)溶于THF(10ml)。加入AcOH(467mg，7.8mmol，1.2eq.)和吡咯烷(554mg，7.8mmol，1.2eq.)，室温搅拌混合物5小时。然后再加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.06g，9.7mmol，1.5eq.)，并在氩气氛中继续室温搅拌过夜。随后加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，将混合物用乙酸乙酯提取，硫酸钠干燥和蒸发溶剂。以乙酸乙酯/正己烷1∶1为洗脱剂将残留物通过90g SiO2(Merck 230-400目)层析，得橙色油状标题化合物(426mg，31％收率)。MS：m/e＝209(M+)。
实施例195按实施例194所述的一般方法制备
                            实施例195
5-吡咯烷-1-基甲基-噻吩-2-羧酸甲酯
通过用重氮甲烷的***溶液酯化5-甲酰基-噻吩-2-羧酸，进而与吡咯烷和三乙酰氧基硼氢化钠反应，制得无色油状标题化合物，MS：m/e＝225(M+)。
                            实施例196
吡咯烷-1-基甲基-苯甲酸甲酯盐酸盐(1∶1)
将3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(7g，30.5mmol)的甲苯(170ml)溶液与吡咯烷(4.5g，64.1mmol，2.1eq.)在80℃加热17小时。加入碳酸钠后，用乙酸乙酯提取水相，并将有机相用盐水洗涤，接着用硫酸钠干燥。蒸除溶剂后得到黄色油状粗产物。进而将此产物溶于MeCN，加入稍微过量的6N HCl/iPrOH。搅拌30分钟后，滤出盐酸盐，经***洗涤后得到白色固体标题化合物(5g，19.5mmol，64％收率)。MS：m/e＝219(M+)。
                            实施例197
3-二甲氨基甲基-苯甲酸甲酯
向冷却(-10℃)的3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(22.9g，100mmol)的***(250ml)溶液内加入二甲胺盐酸盐(17.9g，220mmol)，接着缓慢加入三乙胺(30.6ml，220mmol)。随后温热混合物至室温计48小时，滤出固体物，并将滤饼用***洗涤。蒸发溶剂后残余的黄色油状物通过Vigreux柱蒸馏，得到无色油状标题化合物(10.7g，55％收率)。MS：m/e＝193(M+)。
                        脒和亚胺酸酯的制备
                                实施例198
4-三氟甲基-苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(1∶1)
-5℃下，将4-三氟甲基-苄腈(5.16g，30.2mmol)和乙醇(1.39ml，30.2mmol)在氯仿(15ml)中的溶液用干燥HCl气流饱和15分钟，然后4℃放置混合物1周。产物用***沉淀，并在-15℃搅拌所形成的悬浮液30分钟，然后过滤并用***洗涤。在高真空下室温干燥固体产物过夜，得到白色固体标题化合物(7.1g，28mmol，93％产率)。MS：m/e＝217(M+)，172(M+-EtOH)。
实施例199按照实施例198所述的一般方法制备
                            实施例199
3，4-二氯-苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(1∶1)
通过用干燥HCl气饱和的乙醇/氯仿处理3，4-二氯-苄腈，制得白色固体标题化合物，MS：m/e＝217(M+)。
                            实施例200
2-氟苯甲脒盐酸盐(1∶1)
室温下，于45分钟内向置于火焰干燥过的烧瓶内的双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(10g，59.8mmol)的***(200ml)溶液中逐滴加入2-氟苄腈(7.26g，59.8mmol)。将混合物在室温下进一步搅拌4小时，然后冷却至-10℃，在30分钟内逐滴加入6N HCl/乙醇溶液(40ml)(反应放热)。温热反应混合物至室温过夜后，过滤沉淀物，并用***洗涤，尔后在高真空下40℃干燥过夜。为除去LiCl，将干燥固体再悬浮于乙醇(200ml)并过滤，然后将滤液体积减少至约30ml。过滤溶液，随后用***研制，并于4℃搅拌30分钟。过滤沉淀物，用***洗涤，40℃高真空干燥过夜，得白色固体标题化合物(7.8g，44.7mmol，75％收率)。MS：m/e＝138(M+)。
文献：R.T.Boere，R.T.Oakley和R.W.Reed，J.Organomet.Chem.(有机金属化学杂志)，1987， 331(2)，161-7.
实施例201按实施例200所述的一般方法制备
                            实施例201
3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)
依次用双(三甲基甲硅烷基)氨基锂和过量6N HCl的乙醇溶液处理3-吡咯烷-1-基甲基-苄腈，制得白色固体标题化合物，MS：m/e＝204.3(M+H+)。
实施例202按实施例200所述的一般方法制备。
                            实施例202
3-二甲氨基甲基-苯甲脒盐酸盐(1∶2)
依次用双(三甲基甲硅烷基)氨基锂和过量6N HCl的乙醇溶液处理3-二甲氨基甲基-苄腈，制得白色吸湿性泡沫标题化合物(其中含30％LiCl杂质)，MS：m/e＝178.1(M+H+)。
                        苯甲脒的前体
                        实施例203
3-吡咯烷-1-基甲基-苄腈
搅拌下，向3-氰基苯甲醛(15g，114.4mmol)的THF(150ml)溶液内加入吡咯烷(9.76g，137.2mmol，1.2eq.)、乙酸(8.24g，137.2mmol，1.2eq.)和三乙酰氧基硼氢化钠(36.3g，171.6mmol，1.5eq.)。室温下，将所得悬浮液在氩气氛中剧烈搅拌24小时。尔后加入5％NaHCO3，进一步搅拌混合物10-15分钟。混合物随后用乙酸乙酯提取。有机相用盐水洗涤，尔后用硫酸钠干燥。除去溶剂后，所得黄色液体通过Vigreux柱蒸馏，得无色液体标题化合物(19g，102mmol，89％收率)。MS：m/e＝186(M+)。
                            实施例204
3-二甲氨基甲基-苄腈
将3-(溴甲基)-苄腈(3g，15.3mmol)和40％二甲胺水溶液的混合物在聚四氟乙烯密封容器内利用微波照射加热(7分钟，600瓦，150℃，11巴)。冷却后，将所得混合物分配到水和***内，水相用***提取三次，并用饱和氯化钠洗涤，然后以硫酸钠干燥并蒸发溶剂。所得黄色油状物在Kugelrohr装置内于60-80℃和0.002毫巴下蒸馏，得浅黄色油状标题化合物(1.53g，9.55mmol，62％收率)。MS：m/e＝160(M+)。
                            实施例205
(RS)3-氟-吡咯烷盐酸盐(1∶1)
0-5℃下，于5分钟内向(RS)-N-苄基-3-吡咯烷醇(354mg，2.0mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液内加入四氟化二乙氨基硫(DAST)(0.52ml，4.0mmol)。将混合物进一步在室温下搅拌1.5小时，然后加入饱和碳酸氢钠，并将有机相进一步用碳酸氢钠(10ml)洗涤。经硫酸钠干燥有机相之后，残留物通过SiO2(Merck 230-400目)层析，用正己烷/乙酸乙酯(4∶1)-(1∶1)梯度洗脱。产物用HCl/***处理后得灰白色结晶(RS)N-苄基-3-氟吡咯烷盐酸盐(190mg，1.06mmol，53％收率)。随后利用Pd/C(10％，25mg)在乙酸(4ml)中氢化(1atm，H2)这一产物(250mg，1.16mmol)24小时。尔后蒸发混合物，进而溶于甲醇，通过硅藻土垫过滤，最后用乙酸乙酯/***重结晶，经高真空干燥后，得灰白色结晶标题化合物(117mg，81％收率)。MS：m/e＝89(M+)。
文献：G.Giardina等，Synlett，1995，55-7。
                        实施例206
(RS)-3-甲氧基-吡咯烷氢溴酸盐(1∶1)
向(RS)-3-羟基-吡咯烷(1g，11.5mmol)在THF(10ml)和***(30ml)中的溶液内加入碳酸叔丁酯(BOC)酸酐(2.7g，12.6mmol)，并室温搅拌混合物过夜。蒸发溶剂后得到橙色油状粗产物(2.1g)。进而将这一物质(2g，10.7mmol)溶于THF，并在-5℃下加到氢化钠(1.8mmol，1.2eq.)的THF(20ml)悬浮液内。然后加入碘甲烷(1.5g，10.68mmol)，室温搅拌混合物24小时。经水后处理和SiO2柱层析(EtOAc/正己烷1∶4)后，得到黄色油状N-叔丁基-3-甲氧基-吡咯烷(760mg，3.8mmol)。取296mg(1.4mmol)这种液体产物溶于乙酸(10ml)，用HBr/乙酸(37％，2ml)室温处理3小时。蒸发后得到棕色油状物，进而在高真空下干燥，得标题化合物(150mg，56％收率)。MS：m/e＝101(M+)。
                    用于咪唑化合物的中间体
                           实施例207
2-(3，4-二氯-苯基)-4，5-二碘-1H-咪唑
室温搅拌2-(3，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(2.13g，10.0mmol)(J.J.Baldwin等，J.Heterocycl.Chem.，1977， 14，889)、碘(2.53g，10.0mmol)和硫酸银(I)(3.11g，10.0mmol)在乙醇(50ml)中的混合物17小时。过滤混合物，然后蒸发，最后以乙酸乙酯-己烷(4∶1)为洗脱剂进行SiO2层析，结晶后得无色晶体2-(3，4-二氯-苯基)-4，5-二碘-1H-咪唑(1.86g，80％收率)。M.p.193℃(分解)(EtOAc/戊烷)，MS：m/e＝465(M+H+)。
                            实施例208
2-(3，4-二氯-苯基)-4-碘-1H-咪唑1∶1(互变异构体混合物)
回流2-(3，4-二氯-苯基)-4，5-二碘-1H-咪唑(0.93g，2.0mmol)和亚硫酸钠(1.01g，8.0mmol)在乙醇(33ml)和水(8ml)中的混合物24小时。加入乙酸乙酯(200ml)和盐水(20ml)后，分离有机层，然后用硫酸钠干燥，蒸发并通过SiO2层析(以乙酸乙酯-己烷6∶1洗脱)，得到固体状2-(3，4-二氯-苯基)-4-碘-1H-咪唑(0.57g，84％)。Mp.206-207℃(EtOAc/己烷)，MS：m/e＝338(M+)。
                        实施例209
3-[2-(3，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-苄腈1∶1(互变异构体混合 物)
室温搅拌2-(3，4-二氯苯基)-4-碘-1H-咪唑(1.69g，5mmol)和四(三苯膦)钯(0.29g，0.25mmol)在甲苯(25ml)中的溶液15分钟，然后加入3-氰基苯基硼酸(0.74g，5mmol)和2M碳酸钾溶液(5ml)，并回流所得混合物24小时。加入乙酸乙酯(200ml)，干燥(Na2SO4)有机相并蒸发溶剂。以乙酸乙酯-己烷＝1∶1为洗脱剂通过SiO2层析残留物，得到无色物3-[2-(3，4-二氯苯基)-3H-咪唑-4-基]-苄腈(0.14g，9％)。MS：m/e＝313(M+)。
                        实施例210
3-(3H-咪唑-4-基)-苄腈1∶1(互变异构体混合物)
将40％乙二醛水溶液(160ml)逐滴加到3-氰基苯甲醛(17.7g，135mmol)在甲醇(320ml)和氨水(160ml)中的溶液内。室温搅拌混合物36小时。过滤得到第一批标题化合物，然后蒸除滤液中的所有挥发物，将残留物分配到3N HCl(300ml)和乙酸乙酯(300ml)之间。水相用NaOH(28％)中和，尔后用乙酸乙酯提取。干燥(硫酸钠)有机相，浓缩并与第一批产物合并，得到半固体状物3-(3H-咪唑-4-基)-苄腈(22.0g，96％)。MS：m/e＝169(M+)。
按照实施例207和208的方法，制备实施例211的化合物
                        实施例211
3-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-苄腈1∶1(互变异构体混合物)
经3-(3H-咪唑-4-基)苄腈与碘和硫酸银反应，继而再用亚硫酸钠处理，制得浅红色结晶标题化合物，Mp.186-187℃(EtOAc/己烷)，MS：m/e＝295(M+)。
按照实施例209的方法，制备实施例212的化合物
                        实施例212
3-[4-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苄腈1∶1(互变异构体混合 物)
通过3-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-苄腈在四(三苯膦)钯和2M碳酸钾溶液存在下与4-甲氧基苯硼酸反应，制得无色油状标题化合物，MS：m/e＝275(M+)。
                        实施例213
3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苄腈1∶1(互变异构体混合物)
110℃搅拌(3，4-二氯苯基)-氧代-乙醛(9.76g，48.1mmol)(A.J.Saggiomo等，J.Med.Chem.，1972， 15，989)、3-氰基苯甲醛(6.32g，48.1mmol)、乙酸铵(37.1g，481mmol)和乙酸(100ml)的混合物。3小时后，将混合物倒入水(500ml)中，并将沉淀物通过SiO2层析(以乙酸乙酯-己烷3∶1-2∶1洗脱)，得黄色油状3-[5-(3，4-二氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-苄腈(2.10g，14％)。MS：m/e＝313(M+)。
按照实施例209的方法，制备实施例214的化合物
                        实施例214
3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-苄腈1∶1(互变异构体混合物)
经3-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-苄腈在四(三苯膦)钯和2M碳酸钾溶液存在下与苯基硼酸反应，制得浅红色油状标题化合物，MS：m/e＝246(M+H+)。
按照实施例209的方法，制备实施例215的化合物
                            实施例215
3-(4-萘-2-基-1H-咪唑-2-基)-苄腈(互变异构体混合物)
经3-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-苄腈在四(三苯膦)钯和2M碳酸钾溶液存在下与2-萘基硼酸反应，制得浅红色结晶标题化合物，Mp.172-173℃(EtOAc/己烷)，MS：m/e＝295(M+)。
                 实施例118-141的醛中间体
                        实施例216
3-[1-苄基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛和 3-[2-苄基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛的 1∶1混合物
将3-(3-[1.3]二氧戊环-2-基-苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-[1，2，4]***(210mg，0.65mmol)和苄基溴(400μl，3.3mmol，5eq.)在乙醇(0.5ml)中的溶液与1N NaOH(3ml)一同在室温下剧烈搅拌，直至起始物完全消耗(16小时)。分离各相，并将水相用乙酸乙酯提取两次，然后合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。将残留物用THF(5ml)溶解，用4N HCl(3ml)室温处理20分钟。然后再用乙酸乙酯提取水相两次，合并有机相，干燥，过滤和蒸发。所得醛异构体粗产物通过SiO2(Merck 230-400目)层析，使用***/二氯甲烷(99∶1)洗脱，得浅黄色油状标题异构体醛产物(227mg，94％收率)，MS：m/e＝370.3(M+H+)。
文献：M.Uda，Y.Hisazumi，K.Sato；Chem.Pharm.Bull.，1976，24(12)，3103-8。
按照实施例216的方法，制备实施例217-218的化合物
                        实施例217
3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-苯乙基-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛和 3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1-苯乙基-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛的 混合物(约1∶1)
利用(2-碘乙基)苯制得黄色油状标题化合物(22％收率)，MS：m/e＝383(M+)。
                        实施例218
3-[2-烯丙基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛和 3-[1-烯丙基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛的 1∶1混合物
利用烯丙基溴制得浅黄色油状标题化合物(74％收率)，MS：m/e＝319(M+)。
                        实施例219
3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛
将3-(3-[1.3]二氧戊环-2-基-苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-[1，2，4]***(760mg，2.35mmol)和碘甲烷(750μl，12mmol，5.1eq.)在乙醇(1.5ml)中的溶液与1N NaOH(11ml)一同在室温下剧烈搅拌，直至起始物完全消耗(21小时)。分离各相，并将水相用乙酸乙酯提取两次，然后合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。将残留物用THF(5ml)溶解，用4N HCl(20ml)室温处理1小时。然后再用乙酸乙酯提取水相两次，合并有机相，干燥，过滤和蒸发。所得异构体醛粗产物通过70g SiO2(Merck 230-400目)层析，以***/二氯甲烷(99∶1)洗脱，得浅黄色固体标题醛(190mg，28％收率)，MS：m/e＝293(M+)。在***环上的甲基化位置根据1H-NMR，nOe光谱确定。
按照实施例219的方法，制备实施例220-225的化合物
                        实施例220
3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛
将3-(3-[1.3]二氧戊环-2-基-苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-[1，2，4]***(760mg，2.35mmol)和碘甲烷(750μl，12mmol，5.1eq.)在乙醇(1.5ml)中的溶液与1N NaOH(11ml)一同在室温下剧烈搅拌，直至起始物完全消耗(21小时)。分离各相，并将水相用乙酸乙酯提取两次，然后合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。残留物用THF(5ml)溶解，用4N HCl(20ml)室温处理1小时。然后再用乙酸乙酯提取水相两次，合并有机相，干燥，过滤和蒸发。所得异构体醛粗产物通过70g SiO2(Merck 230-400目)层析，以***/二氯甲烷(99∶1)洗脱，得浅黄色固体标题醛(118mg，17％收率)，MS：m/e＝283(M+)。在***环上的甲基化位置根据1H-NMR，nOe光谱确定。
                            实施例221
3-[1-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛
采用碘乙烷制得浅棕色油状标题化合物(32％收率)，MS：m/e＝307(M+)。
                            实施例222
3-[2-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛
采用碘乙烷制得浅棕色油状标题化合物(23％收率)，MS：m/e＝307(M+)。
                            实施例223
3-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛
利用5-(4-二氟甲氧基-苯基)-3-(3-([1，3]二氧戊环-2-基-苯基)-1H-[1，2，4]***和碘甲烷制得浅黄色固体标题化合物(31％收率)，MS：m/e＝329.1(M+)。
                        实施例224
3-(2-甲基-5-对甲苯基-2H-[1，2，4]***-3-基)-苯甲醛
利用3-(3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯基)-5-对甲苯基-1H-[1，2，4]***(互变异构体混合物)和碘甲烷制得白色固体标题化合物(41％收率)，MS：m/e＝227.1(M+)。
                        实施例225
3-[5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛
利用3-(3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***(互变异构体混合物)和碘甲烷制得橙色固体标题化合物(34％收率)，MS：m/e＝311.1(M+)。
                        实施例226
3-[2-甲氧基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲 醛
0℃及搅拌下，在10分钟内向NaH(55％/油)(148mg，0.34mmol)的THF(5ml)悬浮液内逐滴加入3-(3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***(1g，3mmol)的THF(5ml)溶液。将混合物进一步搅拌30分钟，然后加入氯甲基甲基醚(350ml，0.46mmol)，在1小时内温热反应混合物至室温。待起始物完全消耗之后，加入4N HCl(20ml)处理，并在室温下剧烈搅拌混合物3小时。然后用碳酸钠中和混合物，分离有机相，水相用乙酸乙酯提取两次，合并所有有机相，干燥，过滤和蒸发。所得异构体醛粗产物通过60g SiO2(Merck230-400目)层析，以乙酸乙酯/正己烷(1∶9)洗脱，得浅黄色油状标题醛(360mg，33％收率)，MS：m/e＝324.3(M+H+)。在***环上的甲基化位置根据1H-NMR，nOe光谱确定为N2。
按照实施例226的方法，制备实施例227-231的化合物
                        实施例227
3-[2-乙氧基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲 醛
采用氯甲基乙基醚制得浅黄色固体标题化合物(360mg，33％收率)，MS：m/e＝337.1(M+)。
                        实施例228
3-[1-(2-羟基-乙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]- 苯甲醛
利用溴乙醇制得白色固体标题化合物(18％收率)，MS：m/e＝324.3(M+H+)。在***环上的烷基化位置根据1H-NMR，nOe光谱确定。
                        实施例229
3-[2-(2-羟基-乙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]- 苯甲醛
利用溴乙醇制得白色固体标题化合物(13％收率)，MS：m/e＝324.3(M+H+)。
                            实施例230
3-[2-二氟甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛
利用氯二氟甲烷在DMF中制得浅黄色固体标题化合物(30％收率)，MS：m/e＝329.1(M+)。
                            实施例231
3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-[(2-氧代-丙基)-2H-[1，2，4]***-3- 基]-苯甲醛
利用氯丙酮制得浅黄色固体标题化合物(30％收率)，MS：m/e＝335.0(M+)。
                            实施例232
3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(2-羟基-乙基)-1H-[1，2，4]***-3-基]- 苯甲醛
向5-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[1，3]二氧戊环-2-基苯基)-1H-[1，2，4]***(互变异构体混合物)(400mg，0.31mmol)的乙腈(5ml)溶液内加入2-溴乙醇(156μl，2.21mmol)和负载在聚苯乙烯树脂载体上的BEMP(2.3mmol/g，960mg)。在室温下振摇此混合物至起始物完全消耗(5天)，然后加入氨甲基聚苯乙烯(1.1mmol/g，147mg)，进一步室温振摇2小时。尔后过滤混合物，用乙腈洗涤并蒸发，得到烷基化缩醛的异构体混合物，进而用SiO2(Merck 230-400目)层析分离，以EiOAc/正己烷(1∶4)洗脱。将所得的纯化异构体溶于THF(3ml)，室温下用4N HCl(0.3ml)处理3小时，然后再用碳酸氢钠调节混合物的pH至9，并将水相用乙酸乙酯提取两次。合并有机相，干燥，过滤和蒸发，得到浅黄色固体标题化合物(45mg，11％收率)，MS：m/e＝362.2(M+H+)。在***环上的烷基化位置根据1H-NMR，nOe光谱确定。
缩写：BEMP＝2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢化-1，3，2-二氮杂磷杂因(市售品)
                            实施例233
3-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-(2-羟基-乙基)-2H-[1，2，4]***-3-基]- 苯甲醛
向5-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[1，3]二氧戊环-2-基苯基)-1H-[1，2，4]***(互变异构体混合物)(400mg，0.31mmol)的乙腈(5ml)溶液内加入2-溴乙醇(156μl，2.21mmol)和负载在聚苯乙烯树脂载体上的BEMP(2.3mmol/g，960mg)。在室温下振摇此混合物至起始物完全消耗(5天)，然后加入氨甲基聚苯乙烯(1.1mmol/g，147mg)，进一步室温振摇2小时。尔后过滤混合物，用乙腈洗涤并蒸发，得到烷基化缩醛的异构体混合物，进而通过SiO2(Merck 230-400目)层析分离，以EtOAc/正己烷(1∶4)洗脱。将所得纯化异构体溶于THF(3ml)，室温下用4N HCl(0.3ml)处理3小时，然后再用碳酸氢钠调节混合物的pH至9，并将水相用乙酸乙酯提取两次。合并有机相，干燥，过滤和蒸发，得到灰白色半固体标题醛化合物(33mg，9％收率)，MS：m/e＝361(M+H+)。在***环上的烷基化位置根据1H-NMR，nOe光谱确定。
                            实施例234
[3-(3-甲酰基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***-1-基]乙酸乙 酯和[5-(3-甲酰基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***-1-基]- 乙酸乙酯的(1∶1)混合物
向3-(3-[1，3]二氧戊环-2-基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-[1，2，4]***(100mg，0.31mmol)的乙腈(2ml)溶液内加入溴乙酸乙酯(41μl，0.37mmol)和负载在聚苯乙烯树脂载体上的BEMP(2.3mmol/g，336mg)。在室温下振摇此混合物至起始物完全消耗(1.5小时)，然后加入氨甲基聚苯乙烯(1.1mmol/g，280mg)，进一步室温振摇3小时。尔后过滤混合物，蒸发得到烷基化缩醛的异构体混合物。将此物直接溶于THF(5ml)，室温下用4N HCl(0.3ml，4eq.)处理3小时，然后再用碳酸氢钠调节混合物的pH至9，并将水相用乙酸乙酯提取两次。合并有机相，干燥，过滤和蒸发，得到浅黄色油状标题化合物(98mg，86％收率)，MS：m/e＝365.1(M+H+)。
文献：W.Xu，R.Mohon，M.M.Morrissey；Bioorg.Med.Chem.Letts.，1998，1089-92.
缩写：BEMP＝2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢化-1，3，2-二氮杂磷杂因(市售品)
按照实施例234的方法，制备实施例235-254的化合物。
                        实施例235
3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-丙-2-炔基-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛 和3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1-丙-2-炔基-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯 甲醛(约1∶1)
采用炔丙基溴制得黄色油状标题化合物(91％收率)，MS：m/e＝317.1(M+)。
                        实施例236
3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1-(2-甲基-烯丙基)-1H-[1，2，4]***-3- 基]-苯甲醛和3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-(2-甲基-烯丙基)-2H-[1，2，4] ***-3-基]-苯甲醛(约1∶1)
采用3-溴丙基-2-甲基丙烯制得黄色油状标题化合物(76％收率)，MS：m/e＝333.1(M+)。
                        实施例237
3-[2-环丙基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲 醛和3-[1-环丙基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]- 苯甲醛(约1∶1)
采用(溴甲基)环丙烷制得无色油状标题化合物(87％收率)，MS：m/e＝333.1(M+)。
                            实施例238
[5-(3-甲酰基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***-1-基]-乙腈 和[3-(3-甲酰基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***-1-基]-乙 腈(约1∶1)
利用溴乙腈制得浅黄色油状标题化合物(35％收率)，MS：m/e＝318.0(M+)。
                        实施例239
3-[2-(2-氟-乙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯 甲醛和3-[1-(2-氟-乙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3- 基]-苯甲醛(约1∶1)
采用1-溴-2-氟乙烷制得无色油状标题化合物(32％收率)，MS：m/e＝325.2(M+)。
                        实施例240
3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1-吡啶-4-基甲基-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯 甲醛和3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-吡啶-4-基甲基-2H-[1，2，4]***-3- 基]-苯甲醛(约1∶1)
采用4-(氯甲基)吡啶制得棕色油状标题化合物(33％收率)，MS：m/e＝370.3(M+)。
                        实施例241
3-[1-(3-羟基-丙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]- 苯甲醛和3-[2-(3-羟基-丙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]*** -3-基]-苯甲醛(约1∶1)
采用4-(氯甲基)吡啶制得无色油状标题化合物(40％收率)，MS：m/e＝337.1(M+)。
                        实施例242
[5-(3-甲酰基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***-1-基]-乙酸 甲酯和[3-(3-甲酰基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***-1- 基]-乙酸甲酯1∶1
采用溴乙酸甲酯制得黄色油状标题化合物(80％收率)，MS：m/e＝351.1(M+)。
                        实施例243
3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1-吡啶-2-基甲基-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯 甲醛；和3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-吡啶-2-基甲基-2H-[1，2，4]*** -3-基]-苯甲醛
采用2-(氯甲基)吡啶制得黄色油状标题化合物(37％收率)，MS：m/e＝370.0(M+)。
                        实施例244
3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1-吡啶-3-基甲基-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯 甲醛；和3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-吡啶-3-基甲基-2H-[1，2，4]*** -3-基]-苯甲醛
采用3-(氯甲基)吡啶制得黄色油状标题化合物(66％收率)，MS：m/e＝370.1(M+)。
                        实施例245
3-[1-(2，2-二氟-乙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3- 基]-苯甲醛；和3-[2-(2，2-二氟-乙基)-5-(4-甲氧基-苯 基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛
采用2-溴-1，1-二氟乙烷制得黄色油状标题化合物(36％收率)，MS：m/e＝343.1(M+)。
                        实施例246
3-[1-环丁基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲 醛；和3-[2-环丁基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]- 苯甲醛
采用(溴甲基)环丁烷制得黄色油状标题化合物(58％收率)，MS：m/e＝347.1(M+)。
                            实施例247
3-[3-(3-甲酰基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***-1-基]-丙 腈；和3-[5-(3-甲酰基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***-1- 基]-丙腈
采用丙烯腈制得黄色油状标题化合物(73％收率)，MS：m/e＝332.1(M+)。
                            实施例248
3-[1-环戊基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛；和 3-[2-环戊基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛
采用溴代环戊烷制得黄色油状标题化合物(52％收率)，MS：m/e＝347.2(M+)。
                        实施例249
3-[2-异丙基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛；和 3-[1-异丙基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛
采用2-溴丙烷制得黄色油状标题化合物(49％收率)，MS：m/e＝321.3(M+)。
                        实施例250
3-[2-(2，3-二羟基-丙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3- 基]-苯甲醛和3-[1-(2，3-二羟基-丙基)-5-(4-甲氧基-苯 基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛(约1∶1)
采用3-氯-1，2-丙二醇制得黄色油状标题化合物(18％收率)，MS：m/e＝353.1(M+)。
                        实施例251
3-[2-(2-甲氧基-乙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3- 基]-苯甲醛；和3-[2-(2-甲氧基-乙基)-5-(4-甲氧基-苯 基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛
采用4-(氯甲基)吡啶制得黄色油状标题化合物(88％收率)，MS：m/e＝337.1(M+)。
                        实施例252
3-[1-(4-甲氧基-苄基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3- 基]-苯甲醛；和3-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-(4-甲氧基-苯 基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛
采用4-甲氧基苄基氯制得黄色油状标题化合物(97％收率)，MS：m/e＝400.4(M+)。
                        实施例253
3-[2-(4-羟基-苄基)-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]- 苯甲醛；和3-[1-(4-羟基-苄基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]*** -3-基]-苯甲醛
采用乙酸4-(氯甲基)苯酯制得黄色油状标题化合物(96％收率)，MS：m/e＝386.3(M+)。
                            实施例254
3-[1-(3-甲氧基-苄基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3- 基]-苯甲醛；和3-[2-(3-甲氧基-苄基)-5-(4-甲氧基-苯 基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛
采用3-甲氧基苄基氯制得黄色油状标题化合物(87％收率)，MS：m/e＝400.4(M+)。
                        实施例255
3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1-乙烯基-1H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛；和 3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-乙烯基-2H-[1，2，4]***-3-基]-苯甲醛
在3-(3-[1.3-]二氧戊环-2-基-苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-[1，2，4]***(250mg，0.77mmol)的三乙胺(2.5ml)溶液内加入1，2-二溴乙烷(0.5ml，5.8mmol)，并加热回流混合物24小时。然后加入4N NaOH(5ml)，进一步加热混合物2小时。
随后用二氯甲烷提取混合物3次，接着用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到烷基化缩醛的异构体混合物。所得粗制棕色油状物尔后通过SiO2(Merck 230-400目)层析分离，以EtOAc/正己烷(2∶3)洗脱，合并产物馏分，蒸发后得到浅黄色油状物，进而溶于THF(5ml)，室温下用4N HCl(0.2ml，4eq.)处理1小时，然后再用碳酸氢钠调节混合物的pH至9，并将水相用乙酸乙酯提取两次。合并有机相，干燥，过滤和蒸发，得到浅黄色标题异构体醛(69mg，29％收率)，MS：m/e＝305.1(M+H+)。
文献：四面体通讯(Tetrahedron Letters)，Vol.38，No.26，p.4647-4650，1997。
                实施例223-233的中间体
                    实施例256
5-(4-二氟甲氧基-苯基)-3-(3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯 基)-1H-[1，2，4]***
4℃下，向4-(二氟甲氧基)苄腈(5g，30mmol)的乙醇溶液内通入干燥HCl(气)3小时。密封该混合物，4℃保存65小时。然后在超声波处理下加入***(40ml)沉淀亚胺酸酯盐酸盐，进而用无水***(40ml)洗涤两次，尔后20℃高真空(0.05mmHg)干燥。室温下向此亚胺酸酯盐酸盐(1g，4mmol)的乙醇(15ml)溶液内逐滴加入乙醇钠溶液(钠：98mg，4mmol/5ml无水乙醇)。进一步搅拌反应30分钟，然后加入3-[1，3]二氧戊环-2-基苯甲酰肼(824mg，4mmol)，加热回流混合物22小时直至起始物完全反应。蒸发反应混合物至干，进而通过SiO2(Merck230-400目)层析，以EtOAc/正己烷(3∶7)洗脱，合并产物馏分，蒸发后得到白色固体标题化合物(885mg，62％收率)，MS：m/e＝359.1(M+)。
按照实施例256的方法可制得实施例257-259的化合物
                        实施例257
5-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯基)-1H-[1，2，4] ***(互变异构体混合物)
利用3，4-二氯-苄腈制得灰白色固体标题化合物(27％收率)，MS：m/e＝362.1(M+)。
                        实施例258
3-(3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯基)-5-对甲苯基-1H-[1，2，4]***(互变 异构体混合物)
利用4-甲基苄腈制得白色泡沫状标题化合物(26.3％收率)，MS：m/e＝307.1(M+)。
                        实施例259
3-(3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯 基)-1H-[1，2，4]***(互变异构体混合物)
利用3-氟-4-甲氧基苄腈制得浅棕色泡沫状标题化合物(39％收率)，MS：m/e＝341.1(M+)。
                    实施例A
                 片剂(湿法成粒)
组分                         mg/片
1.活性化合物        5      25      100     500
2.无水乳糖DTG       125    105     30      150
3.Sta-Rx 1500       6      6       6       30
4.微晶纤维素        30     30      30      150
5.硬脂酸镁          1      1       1       1
总计                167    167     167     831
制备方法：
1.混合组分1、2、3和4，并用纯净水制粒。
2. 50℃干燥所得颗粒。
3.将上述颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入组分5并混合3分钟；用合适的压片机压制。
                    胶囊剂
组分                               mg/胶囊
1.活性化合物        5        25      100      500
2.含水乳糖          159      123     148      ----
3.玉米淀粉          25       35      40       70
4.滑石              10       15      10       25
5.硬                1        2       2        5
总计                200      200     300      600
制备方法：
1.在合适的混合机内混合组分1、2和3，共计30分钟。
2.加入组分4和5并混合3分钟。
4.填充到适宜胶囊内。
                    片剂  (湿法成粒)
组分                       mg/片
1.活性化合物       5        25      100      500
2.无水乳糖         125      105     30       150
3.Sta-Rx 1500      6        6       6        30
4.微晶纤维素       30       30      30       150
5.硬脂酸镁         1        2       2        5
总计               167      168     168      835
制备方法：
1.混合组分1、2、3和4，用纯净水制粒。
2. 50℃干燥所得颗粒。
3.将上述颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入组分5，混合3分钟；用合适的压片机压制。

Claims (12)

1.式I化合物及其可药用的酸加成盐：
其中：
R1-R4独立地代表氢，-CF3，-OCF3，-OCHF2，-OCH2F，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，羟基，苯基，苄基，氨基，硝基，吡咯-1-基，C1-C4烷基-磺酰基，C1-C4烷硫基，氰基或苄氧基；或者R2和R3一起表示-O-(CH2)2-O-，-O-CH2-O-，-O-(CH2)2-，-(CH2)3-或-CH＝CH-CH＝CH-；
X代表-N＝或-N(R8)-；
Y代表-N＝，＝N-或-N(R8)-；
R5代表基团：
其中
R6和R7彼此独立地代表氢，C1-C4烷基，-C(O)-C1-C4烷基，羟基-C1-C4烷基，C1-C4链烯基，-C(O)CH2OH，或者R6和R7一起表示-(CH2)n-，-(CH2)2-O-(CH2)2-，-CH2-CH＝CH-CH2，-CH2-CH[OC(O)CH3]-(CH2)2，-CH2-CH[NHC(O)CH3]-(CH2)2，-O-(CH2)3-，-CH2-CH(OCH3)-(CH2)2-，-CH2-CH(卤素)-(CH2)2-，-(CH2)2-CH(O-苯基)-(CH2)2-，-(CH2)2-N(CHO)-(CH2)2-，-(CH2)-N(COCH3)-(CH2)2-，-CH2-CH(OH)-(CH2)3-，-(CH2)2-CH(OH)-(CH2)2-或-(CH2)2-N(苄基)-(CH2)2-；
N代表3-5；和
R8代表氢，C1-C4烷基，C1-C4链烯基，C1-C4炔基，-(CH2)m-O-C1-C4烷基，
-(CH2)m-OH，-(CH2)m-CHF2，-(CH2)m-CH2F，-(CH2)m-C(O)-C1-C4烷基，-(CH2)m-C(O)O-C1-C4烷基，-(CH2)m-CH(OH)-C1-C4烷基，-(CH2)m-CH(OH)-(CH2)mOH，-(CH2)m-C6H5，其中苯基环任选被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羟基取代，-(CH2)m-C(＝CH2)-C1-C4烷基，-(CH2)m-环烷基，-(CH2)m-CN，-(CH2)m-吡啶-4-基，-(CH2)m-吡啶-3-基或-(CH2)m-吡啶-2-基；
m代表0-4。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中X为-N＝，Y为-NH-，R1为氢，R2为氢或氟，R3为-OCHF2、-OCH2F或-OCH3，R4为氢或氟以及R5中的R6和R7均为甲基。
3.根据权利要求2的化合物，所述化合物为：
{3-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲基-胺，该物质为互变异构体混合物；
{3-[5-(4-氟甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲基-胺，该物质为互变异构体混合物；
{3-[5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲基-胺，该物质为互变异构体混合物；
{3-[5-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲基-胺，该物质为互变异构体混合物；
{3-[5-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲基-胺，该物质为互变异构体混合物；和
{3-[5-(3-氟-4-氟甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲基-胺，该物质为互变异构体混合物。
4.根据权利要求1的式I化合物，基中X为-N＝，Y为-NH-，R1为氢，R2为氢或氯，R3为-OCHF2、-OCH3或-OCH2CH3，R4为氢或氟以及R5中的R6和R7为氢或甲基，或者一起表示-(CH2)4-，-CH2CH(OH)(CH2)2-或-CH2CH[NHC(O)CH3](CH2)2-。
5.根据权利要求4的式I化合物，所述化合物为：
5-(4-二氟甲氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]***，该物质为互变异构体混合物，
5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]***，该物质为互变异构体混合物，
5-(4-乙氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]***，该物质为互变异构体混合物，
5-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]***，该物质为互变异构体混合物，
3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄胺，该物质为互变异构体混合物，
(RS)-1-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-吡咯烷-3-醇，该物质为互变异构体混合物，
(S)-N-(1-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-吡咯烷-3-基)-乙酰胺，该物质为互变异构体混合物，和
{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-甲基-胺，该物质为互变异构体混合物。
6.根据权利要求1的式I化合物，其中X为-N(R8)-或-N＝和Y为-N(R8)-或-N＝，且R8为C1-C4烷基，-CH2-O-C1-C4烷基或-(CH2)2OH，R1、R2和R4均为氢，R3为甲氧基，以及R5中的R6和R7为甲基。
7.根据权利要求1的式I化合物，所述化合物为：
{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲基-胺，
3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-5-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]***，
5-[3-(2，5-二氢-吡咯-1-基甲基)-苯基]-3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-[1，2，4]***，
1-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-5-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]***，
{3-[2-乙氧基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲基-胺，
{3-[2-甲氧基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲基-胺，
2-[5-(3-二甲氨基甲基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***-1-基]-乙醇，
{3-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲基-胺，
二甲基-[3-(2-甲基-5-对甲苯基-2H-[1，2，4]***-3-基)-苄基]胺，和{3-[5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，4]***-3-基]-苄基}-二甲基-胺。
8.用于治疗或预防由各种NMDA受体亚型的过度活化所引起的疾病的药物，其包含一种或多种权利要求1-7中任一项的式I化合物或其可药用盐。
9.根据权利要求8的药物，其中所述疾病包括由中风和脑创伤引起的急性神经变性；慢性神经变性，选自阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨延顿舞蹈病或肌萎缩性侧索硬化；与细菌或病毒感染有关的神经变性，以及精神***症、焦虑症、抑郁症和急性/慢性疼痛疾病。
10.制备权利要求1所述式I化合物的方法，其包括：
a)使式II化合物：
Figure C0012018100061
与式III化合物反应：
Figure C0012018100062
得到式I-1化合物：
Figure C0012018100063
其中R1-R5的定义同权利要求1，或
b)使式II化合物与式IV化合物反应：
得到式I-1化合物，其中各符号的定义同权利要求1，或
c)从异构体混合物中分离单一区域异构体，或
d)在权利要求1所给的定义范围内修饰一个或多个取代基R1-R7，和，
任选将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
11.权利要求1-7中任一项的式I化合物在制备治疗或预防由各种NMDA受体亚型的过度活化而引起的多种疾病的药物中的应用。
12.权利要求11的应用，其中所述疾病包括由中风和脑损伤引起的急性神经变性；慢性神经变性，选自阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨延顿舞蹈病或肌萎缩性侧索硬化；与细菌或病毒感染有关的神经变性，以及精神***症、焦虑症、抑郁症和急性/慢性疼痛疾病。
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