ES2211420T3 - Derivados de triazol. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula en donde R1-R4 significa, independientemente, hidrógeno, -CF3, -OCF3, OCHF2, -OCH2F, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, haló- geno, hidroxilo, fenilo, bencilo, amino, nitro, pirrol-l-ilo, C1-4 -alquil-sulfonilo, C1-4 -alquil- sulfa- nilo, ciano o benciloxilo; o R2 y R3 pueden ser, conjuntamente, -O-(CH2)2-O-, -O-CH2-O-, -O-(CH2)2-, -(CH2)3- o -CH=CH-CH=CH-; X significa -N=, -N(R8)- Y significa -N=, =N-, N(R8)- R5 significa el grupo en donde R6 y R7 significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo C1-4, -C(O)-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alquenilo C1-4, -C(O)CH2OH o R6 y R7 pueden ser, junto con el átomo de N, -(CH2)-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -CH2-CH[OC(O)CH3]-(CH2)2, -CH2-CH- [NHC(O)CH3]-(CH2)2, -O-(CH2)3-, -CH2-CH(OCH3)-(CH2)2-, -CH2-CH(halógeno)-(CH2)2-, -(CH2)2-CH(O-fenilo)-(CH2)2- , -(CH2)2-N(CHO)-(CH2)2-, -(CH2)2-N(COCH3)-(CH2)2, - -CH2-CH(OH)-(CH2)3, -(CH2)2-CH(OH)-(CH2)2-, -(CH2)2- -N(bencilo)-CH2)2- o -CH2-CH=CH-CH2-; n significa 3 a 5; y R8 significa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -(CH2)m-O-alquilo C1-4, -(CH2)m- OH, -(CH2)m-CHF2, -(CH2)m-CH2F, -(CH2)m-C(O)-alquilo in- ferior, -(CH2)m-C(O)-alquilo inferior, -(CH2)m-CH(OH)- alquilo C1-4, -(CH2)m-CH(OH)-(CH2)m-OH, -(CH2)m-C6H5, cuyo anillo de fenilo etá opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxilo C1-4 o hidroxilo, -(CH2)m-C(=CH2)-alquilo C1-4, -(CH2)m-cicloalquilo, -(CH2)m-CN, -(CH2)m-piridin-4-ilo, -(CH2)m-piridin-3- ilo o -(CH2)m-piridin-2-ilo; m significa = 0 a 4; y a sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de triazol.
El presente invento se refiere a compuestos de la
fórmula general
en
donde
R^{1}-R^{4} significa,
independientemente, hidrógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, OCHF_{2},
-OCH_{2}F, alquilo C_{1}-_{4}, alcoxilo
C_{1}-_{4}, halógeno, hidroxilo, fenilo,
bencilo, amino, nitro, pirrol-1-ilo,
C_{1}-_{4}-alquil-sulfonilo,
C_{1}-_{4}-alquil-sulfanilo,
ciano o benciloxilo; o
R^{2} y R^{3} pueden ser, conjuntamente,
-O-(CH_{2})_{2}-O-,
-O-CH_{2}-O-,
-O-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}- o
-CH=CH-CH=CH-;
X significa -N=, -N(R^{8})-
Y significa -N=, =N-, N(R^{8})-
R^{5} significa el grupo
en
donde
R^{6} y R^{7} significan, independientemente
uno de otro, hidrógeno, alquilo C_{1}-_{4},
-C(O)-alquilo C_{1}-_{4},
hidroxi-alquilo C_{1}-_{4},
alquenilo C_{1}-_{4},
-C(O)CH_{2}OH o
R^{6} y R^{7} pueden ser, junto con el átomo
de N, -(CH_{2})-,
-(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-,
-CH_{2}-CH[OC(O)CH_{3}]-(CH_{2})_{2},
-CH_{2}-CH-
[NHC(O)CH_{3}]-(CH_{2})_{2},
-O-(CH_{2})_{3}-,
-CH_{2}-CH(OCH_{3})-(CH_{2})_{2}-,
-CH_{2}-CH(halógeno)-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{2}-CH(O-
fenilo)-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{2}-N(CHO)-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{2}-N(COCH_{3})-(CH_{2})_{2}-, -CH_{2}-CH(OH)-(CH_{2})_{3}, -(CH_{2})_{2}-CH(OH)-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{2}- -N(bencilo)-CH_{2})_{2}- o -CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-;
fenilo)-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{2}-N(CHO)-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{2}-N(COCH_{3})-(CH_{2})_{2}-, -CH_{2}-CH(OH)-(CH_{2})_{3}, -(CH_{2})_{2}-CH(OH)-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{2}- -N(bencilo)-CH_{2})_{2}- o -CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-;
n significa 3 a 5; y
R^{8} significa hidrógeno, alquilo
C_{1}-_{4}, alquenilo
C_{2}-_{4}, alquinilo
C_{2}-_{4},
-(CH_{2})m-O-alquilo
C_{1}-_{4},
-(CH_{2})_{m}-OH,
-(CH_{2})_{m}
-CHF_{2}, -(CH_{2})_{m}-CH_{2}F, -(CH_{2})_{m}-C(O)-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-C(O)-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-CH(OH)- alquilo C_{1}-_{4},
-(CH_{2})_{m}-CH(OH)-(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-C_{6}H_{5}, cuyo anillo de fenilo está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-_{4}, alcoxilo C_{1}-_{4} o hidroxilo, -(CH_{2})_{m}-C(=CH_{2})-alquilo C_{1}-_{4}, -(CH_{2})_{m}-cicloalquilo, -(CH_{2})_{m}-CN, -(CH_{2})_{m}-piridin-4-ilo, -(CH_{2})_{m}-piridin-3-ilo o -(CH_{2})_{m}-piridin-2-ilo;
-CHF_{2}, -(CH_{2})_{m}-CH_{2}F, -(CH_{2})_{m}-C(O)-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-C(O)-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-CH(OH)- alquilo C_{1}-_{4},
-(CH_{2})_{m}-CH(OH)-(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-C_{6}H_{5}, cuyo anillo de fenilo está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-_{4}, alcoxilo C_{1}-_{4} o hidroxilo, -(CH_{2})_{m}-C(=CH_{2})-alquilo C_{1}-_{4}, -(CH_{2})_{m}-cicloalquilo, -(CH_{2})_{m}-CN, -(CH_{2})_{m}-piridin-4-ilo, -(CH_{2})_{m}-piridin-3-ilo o -(CH_{2})_{m}-piridin-2-ilo;
m significa = 0 a 4;
y a sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos del presente invento son
bloqueadores selectivos de suptipos receptores del NMDA
(N-metil-D-aspartato),
que tienen una función clave en la modulación de actividad y
plasticidad neuronal que los hace actores clave en procesos de
inducción que son fundamentalers en el desarrollo de CNS,
incluyendo el aprendimiento y la formación y función de la
memoria.
Bajo condiciones patológicas de formas agudas y
crónicas de neurodegeneración la sobreactivación de receptores de
NMDA es un evento clave para disparar la muerte celular neuronal.
Los receptores de NMDA están constituidos por miembros de dos
familias de subunidades, o sea NR-1 (8 variantes
diferentes empalmadas) y NR-2 (A a D) que se
originan de genes diferentes. Miembros de las dos familias de
subunidades muestran una distribución distinta en diferentes áreas
del cerebro. Las combinaciones heteroméricas de miembros
NR-1 con diferentes subunidades NR-2
resulta en aceptores de NMDA, exhibiendo diferentes propiedades
farmacológicas. Posibles indicaciones terapéuticas para
bloqueadores específicos de subtipos receptores de NMDA incluyen
formas agudas de neurodegeneración causado por, por ejemplo,
apoplejía o trauma cerebral; formas crónicas de neurodegeneración
tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Huntington o ALS (esclerosis lateral amiotrófica);
neurodegeneración asociada con infecciones bacteriales o virales,
enfermedades tales como esquizofrenia, ansiedad y depresión y dolor
agudo/crónico.
Objetos del presente invento son nuevos
compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables, el empleo en el tratamiento de
profilaxis o enfermedades causadas por sobreactivación de
respectivos subtipos de receptores de NMDA, que incluyen formas
agudas de neurodegeneración causada por, por ejemplo, apoplejía o
trauma cerebral; formas crónicas de neurodegeneración tal como
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Huntington o ALS (esclerosis lateral amiotrófica);
neuro-degeneración asociada con infecciones
bacteriales o virales, enfermedades tales como esquizofrenia,
ansiedad y depresión y dolor agudo/crónico, el empleo de estos
compuestos para la preparación de medicamentos correspondientes,
procedimientos para la preparación de estos nuevos compuestos y
medicamentos que los contienen.
Las definiciones que siguen de los términos
generales utilizados en la presente descripción se aplican
indepen-dientemente de si los términos en cuestión
aparecen solos o en combinación:
Como aquí se utiliza el término "alquilo
inferior" denota un grupo de alquilo de cadena lineal o
ramificada conteniendo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y similares.
El termino "alcoxilo" denota un grupo en
donde el radical de alquilo es como se ha definido antes.
El término "halógeno" denota cloro, bromo,
fluoro o yodo.
El término "sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos inorgánicos
y orgánicos, tal como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido
sulfúrico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido
fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido metan-sulfónico,
ácido p-toluensulfónico y similares.
El grupo de triazol de los compuestos de fórmula
I representada por
pueden tener la estructura
siguiente:
Compuestos ejemplificativos preferidos de la
fórmula I, en donde X es -N=, Y es -NH-, R^{1} es hidrógeno,
R^{2} es hidrógeno o fluoro, R^{3} es -OCHF_{2}, -OCH_{2}F u
-OCH_{3}, R^{4} es hidrógeno o fluoro y R^{6} y R^{7} en
R^{5} son metilo, son:
{3-[5-(4-difluorometoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-bencil}-dimetil-amina
(mezcla de tautómeros),
{3-[5-(4-fluorometoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-bencil}-dimetil-amina
(mezcla de tautómeros),
{3-[5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-bencil}-dimetil-amina
(mezcla de tautómeros),
{3-[5-(4-difluorometoxi-3-fluoro-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-bencil}-dimetil-amina
(mezcla de tautómeros),
{3-[5-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-bencil}-dimetil-amina
(mezcla de tautómeros) y
{3-[5-(3-fluoro-4-fluorometoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-bencil}-dimetil-amina
(mezcla de tautómeros).
Compuestos preferidos adicionales, en donde X es
-N=, Y es -NH-, R^{1} es hidrógeno, R^{2} es hidrógeno o cloro,
R^{3} es -OCHF_{2}, -OCH_{3} u -OCH_{2}CH_{3}, R^{4} es
hidrógeno o fluoro y R^{6} y R^{7} en R^{5} son hidrógeno o
metilo o son conjuntamente -(CH_{2})_{4}-,
-CH_{2}CH-(OH)(CH_{2})_{2}- o
-CH_{2}CH[NHC(O)CH_{3}]/CH_{2})_{2}-.
Ejemplos de estos compuestos son los
siguientes:
5-(4-difluorometoxi-fenil)-3-(3-pirrolidin-3-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,4]triazol
(mezcla de tautómeros),
5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-3-(3-pirrolidin-3-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,4]triazol
(mezcla de tautómeros),
5-(4-etoxi-fenil)-3-(3-pirrolidin-3-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,4]triazol
(mezcla de tautómeros),
5-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-3-(3-pirrolidin-3-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,4]triazol
(mezcla de tautómeros),
3-[5-(4-metoxi-fenil)1H-[1,2,4]triazol-3-il]-bencilamina
(mezcla de tautómeros),
(RS)-1-{3-[5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-bencil-pirrolidin-3-ol
(mezcla de tautómeros),
(S)-1-{3-[5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-bencil-pirrolidin-3-il)-acetamida
(mezcla de tautómeros),
{3-[5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-bencil}-metil-amina
(mezcla de tautómeros).
Derivados de triazol preferidos ejemplificativos
son además aquellos, en donde X es -N(R^{8})- o -N= e Y es
-N(R^{8})- o -N= y R^{8} es alquilo inferior,
-CH_{2}-O-alquilo inferior o
-(CH_{2})_{2}OH, R^{1}, R^{2} y R^{4} son
hidrógeno, R^{3} es metiloxilo y R^{6} y R^{7} en R^{5} son
metilo, por ejemplo los siguientes:
{3-(5-(4-metoxi-fenil)-2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il]bencil}-dimetil-amina,
3-(4-metoxi-fenil)-1-metil-5-(3-pirrolidin-3-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,4]triazol,
5-[3-(2,5-dihidro-pirrol-1-ilmetil)-fenil]-3-(4-metoxi-fenil)-1-metil-1H-[1,2,4]triazol,
1-etil-3-(4-metoxi-fenil)-5-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,4]triazol,
{3-[2-etoximetil-5-(4-metoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-bencil}-dimetilamina,
{3-[2-metoximetil-5-(4-metoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]bencil}-dimetilamina,
2-{5-(3-dimetilaminometil-fenil)-3-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]-triazol-1-il]-etanol,
{3-[5-(4-difluorometoxi-fenil)-2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-bencil}-dimetilamina,
dimetil-[3-(2-metil-5-p-tolil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-bencil]-amina
y
{3-[5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il]bencil}-dimetilamina.
Los nuevos compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden prepararse con métodos
conocidos en el arte, por ejemplo mediante procedimientos descritos
a continuación, que comprenden
- a)
- hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
- con un compuesto de la fórmula
- para formar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}-R^{5} tienen
el significado antes indicado,
o
- b)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
para formar un compuesto de fórmula
I-1,
o
- c)
- aislar regioisómeros simples de una mezcla de isómeros, o
- d)
- modificar uno o mas sustituyentes R^{1}-R^{7} dentro de las definiciones antes indicadas, y,
si se desea, convertir el compuesto obtenido en
una sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable.
De conformidad con la vaiante a) del
procedimiento un compuesto de la fórmula II se hace reaccionar con
un compuesto de fórmula III para dar un compuesto de fórmula
I-1. Esta reacción se lleva a cabo en presencia de
etóxido sódico en etanol bajo reflujo.
Además, los compuestos de fórmula
I-1 pueden obtenerse mediante reacción de un
compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula IV en presencia
de etóxido sódico en etanol bajo reflujo de conformidad con la
variante b) de la reacción.
Puede aislarse un regioisómero simple de una
mezcla de isómeros en forma convencional, por ejemplo mediante
cromatografía con separación sobre SiO_{2}.
La formación de sal de conformidad con el invento
se efectúa de conformidad con métodos que son generalmente usuales
y que son familiares a cualquier experto en el arte.
Los materiales de partida para la preparación de
compuestos de fórmula I son compuestos conocidos o pueden
prepararse con métodos conocidos, por ejemplo en los esquemas
1-6.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
R^{5} tiene el significado antes indicado
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1}-R^{4} tiene el
significado antes indicado
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1}-R^{5} tiene el
significado antes indicado
\newpage
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ha indicado antes, los compuestos de
fórmula I y sus sales de adición de ácido poseen valiosas
propiedades farmacodinámicas. Son bloqueadores subtipo selectivos
de NMDA-receptor, que tienen una función clave en
modular la actividad y plasticidad neuronal que los hace elementos
clave en mediar procesos fundamentales en el desarrollo de CNS así
como aprendimiento y formación de memoria.
Los compuestos se investigaron de conformidad con
la prueba dada a continuación.
Método
1
Se utilizaron ratas albino macho Füllinsdorf con
un peso entre 150-200 g. Se prepararon membranas
mediante homogenización del cerebro en conjunto menos cerebelo y
medulla oblongata con un Polytron (10.000 rpm, 30 segundos),
en 25 volúmenes de 50 mM de Tris-HCl 50 frío, 10 mM
de EDTA, tampón pH 7,1. Se centrifugó el homogenato a 48.000 g
durante 10 minutos a 4ºC. Se resuspendió la pella utilizando el
Polytron en el mismo volumen de tampón y se incubó el homogenato a
37ºC durante 10 minutos. Después de centrifugación se homogenizó
la pella en el mismo tampón y se congeló a -80ºC durante por lo
menos 16 horas pero no mas de 10 días. Para el ensayo de unión se
descongeló a 37ºC, centrifugó y se lavó la pella tres veces como
antes en un Tris-HCl 5 mM, tampón frío pH 7,4. La
pella final se resuspendió en el mismo tampón y se utilizó a una
concentración final de 200 \mug de proteína/ml.
Los experimentos de unión 3H-Ro
25-6981 se llevaron a cabo utilizando un tampón pH
7,4 Tris-HCl 50 mM. Para experimentos de
desplazamiento se utilizó 5 nM de
3H-RO-6981 y se midió la unión no
especifica utilizando 10 \mum de tetrahidroisoquinolina y
usualmente asciende al 10% del total. El tiempo de incubación fue
de 2 horas a 4ºC y el ensayo se detuvo por filtración sobre filtros
de fibra de vidrio Whatmann GF/B (Unifilter-96,
Packard, Zürich, Suiza). Se lavaron los filtros 5 veces con tampón
frío. La radioactividad sobre el filtro se contó sobre un contador
de escintilación de microplaca Packard Top-count
después de la adición de 40 mL de microscint 40 (Canberra Packard
S.A., Zürich, Suiza).
Los efectos de los compuestos se midieron
utilizando un mínimo de 8 concentraciones y se repitió por lo menos
una vez. Los valores normalizados agrupados se analizaron
utilizando un programa de cálculo de regresión no lineal que
proporcionó CI_{50} con sus relativos límites de confidencia
superior e inferior del 95% (RS1, BBN, USA).
El CI_{50} de los compuestos del presente
invento está en la gama de 0,008 - 1.000 \muM.
En la tabla que sigue se muestran algunos datos
de actividad específicos:
Los ejemplos que siguen ilustran el presente
invento sin limitarlo. Todas las temperaturas se expresan en
grados Celsius.
A una solución recién preparada de etóxido sódico
en etanol (a partir de sodio 0,4 g, l7,5 mmol, 150 ml) a 20ºC bajo
atmósfera de argón se adiciono sal clorhidrato de
3-dimetilaminometilbenzamidina (1:2), (1,87 g, 7,5
mmol) en porciones y se agitó la mezcla resutlante a temperatura
ambiente durante 30 minutos. A esta suspensión amarillo lechosa se
adicionó hidrazida de ácido 4-difluorometoxibenzoico
(1,01 g, 5 mmol) y se calienta la mezcla bajo reflujo durante 88
horas. Se evaporó el disolvente y se cromatografió el producto
naranja crudo sobre SiO_{2} (Merck 230-400 mallas)
con CH_{2}Cl_{2}-MeOH (2 M NH_{3}) 97:3.
Esto dió la base libre en forma de una espuma amarillo clara que se
disolvió en etanol y se enfrió hasta 4ºC. Se adicionó HCl en etanol
(1,45 M, 1,1 eq.) y se agitó la solución durante 30 minutos. Se
recogió el precipitado resultante y se lavó con etanol frío, luego
se secó bajo alto vacío a 50ºC, lo que dió el compuesto del
epígrafe (0,4 g, rendimiento del 20%) en forma de un sólido blanco.
MS: m/e = 345,4 (M+H^{+})
Lit: J.E. Francis, H. Meckler, Tetrahedron
Lett., 1987, 28,(43), 5133-6.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
327,4 (M+H^{+}) en forma de una espuma amarillo clara mediante
reacción de sal clorhidrato de
3-dimetilaminometil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido
4-fluorometoxi-benzoico y
preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
327,4 (M+H^{+}) en forma de una espuma amarillo clara mediante
reacción de sal clorhidrato de
3-dimetilaminometil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido
3-fluoro-4-metoxi-benzoico
y preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
323,4 (M+H^{+}) en forma de una espuma amarillo clara mediante
reacción de sal clorhidrato de
3-dimetilaminometil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido
4-etoxi-benzoico y preparación
subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
363,4 (M+H^{+}) en forma de un sólido amarillo claro mediante
reacción de sal clorhidrato de
3-dimetilaminometil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido
4-difluorometoxi-3-fluoro-benzoico
y preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
345,4 (M+H^{+}) en forma de un sólido desteñido mediante reacción
de sal clorhidrato de
3-dimetilaminometil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido
3,5-difluoro-4-metoxi-benzoico
y preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
341,4 (M+H^{+}) en forma de un aceite amarillo claro mediante
reacción de sal clorhidrato de
3-dimetilaminometil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido
4-etoxi-3-fluoro-benzoico
y preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
345,4 (M+H^{+}) en forma de un sólido amarillo claro mediante
reacción de sal clorhidrato de
3-dimetilaminometil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido
3-fluoro-4-fluorometoxi-benzoico
y preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
353,4 (M+H^{+}) en forma de un sólido amarillo claro mediante
reacción de sal clorhidrato de
3-dimetilaminometil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido
3-fluoro-4-metoxi-benzoico
y preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
349,5 (M+H^{+}) en forma de una espuma mediante reacción de sal
clorhidrato de
3-pirrolidin-2-ilmetil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido
4-etoxi-benzoico y preparación
subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
381,4 (M+H^{+}) en forma de una espuma amarillo clara mediante
reacción de sal clorhidrato de
3-dimetilaminometil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido
3-cloro-4-trifluorometil-benzoico
y preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
365,5 (M+H^{+}) en forma de una espuma amarilla clara mediante
reacción de sal clorhidrato de
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido 3,5-dimetoxibenzoico y
preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
389,4 (M+H^{+}) en forma de un sólido blanco mediante reacción de
sal clorhidrato de
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido
4-trifluorometoxibenzoico y preparación subsiguiente
de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
371,4 (M+H^{+}) en forma de un sólido amarilla claro mediante
reacción de sal clorhidrato de
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido
4-difluorometoxibenzoico y preparación subsiguiente
de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
365,5 (M+H^{+}) en forma de un sólido amarillo claro mediante
reacción de sal clorhidrato de
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido 2,4-dimetoxibenzoico y
preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
341,4 (M+H^{+}) en forma de un sólido amarillo claro mediante
reacción de sal clorhidrato de
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido
3,4-difluoro-benzoico y preparación
subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
365,5 (M+H^{+}) en forma de una espuma amarilla clara mediante
reacción de sal clorhidrato de
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido
2,3-dimetoxi-benzoico y preparación
subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
335,4 (M+H^{+}) en forma de una espuma amarilla clara mediante
reacción de sal clorhidrato de
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido 3-metoxibenzoico y
preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
363,4 (M+H^{+}) en forma de un sólido amarillo claro mediante
reacción de sal clorhidrato de
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-carboxílico
y preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
349,4 (M+H^{+}) en forma de un sólido amarillo claro mediante
reacción de sal clorhidrato de
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido
3,4-(metilendioxi)benzo-hidrazida y
preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
323,4 (M+H^{+}) en forma de una espuma amarilla clara mediante
reacción de sal clorhidrato de
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido 4-fluorobenzoico y
preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
384,3 (M+H^{+}) en forma de una espuma amarilla clara mediante
reacción de sal clorhidrato de
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido 4-bromobenzoico y
preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
403,4 (M+H^{+}) en forma de una espuma amarilla clara mediante
reacción de sal clorhidrato de
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido
4,5-dicloro-2-metoxi-benzoico
y preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
387,2 (M+H^{+}) en forma de un sólido amarillo claro mediante
reacción de sal clorhidrato de
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido
(3,4-dicloro-fenil)-acético
y preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
355,5 (M+H^{+}) en forma de una espuma amarilla clara mediante
reacción de sal clorhidrato de
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido
naftalen-2-carboxílico y preparación
subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
348,5 (M+H^{+}) en forma de una espuma amarilla clara mediante
reacción de sal clorhidrato de
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido
4-dimetilamino-benzoico y
preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
369,3(M+H^{+}) en forma de una espuma amarilla mediante
reacción de sal clorhidrato de
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido
3-cloro-4-metoxi-benzoico
y preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
389,4 (M+H^{+}) en forma de un sólido blanco mediante reacción de
sal clorhidrato de
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido
3-trifluorometoxi-benzoico y
preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
373,4 (M+H^{+}) en forma de una espuma blanca mediante reacción
de sal clorhidrato de
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido
3-trifluorometoxibenzoico y preparación subsiguiente
de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
339,2 (M+H^{+}) en forma de un sólido blanco mediante reacción de
sal clorhidrato de
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido 3-clorobenzoico y
preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
403,4 (M+H^{+}) en forma de un sólido blanco mediante reacción de
sal clorhidrato de
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido
4-metoxi-3-trifluorometil-benzoico
y preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
350,4 (M+H^{+}) en forma de un sólido amarillo claro mediante
reacción de sal clorhidrato de
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido 4-nitrobenzoico y
preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
345,5 (M+H^{+}) en forma de una espuma amarilla clara mediante
reacción de sal clorhidrato de
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido
indan-5-carboxílico y preparación
subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
370,5 (M+H^{+}) en forma de una espuma amarilla clara mediante
reacción de sal clorhidrato de
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido
4-pirrol-1-il-benzoico
y preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
363,5 (M+H^{+}) en forma de una espuma amarilla clara mediante
reacción de sal clorhidrato de
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido isopropoxi-benzoico y
preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
374,4 (M+H^{+}) en forma de una espuma amarilla clara mediante
reacción de sal clorhidrato de
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido
dihidro-benzofuran-5-carboxílico
y preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
369,3 (M+H^{+}) en forma de un sólido blanco mediante reacción de
sal clorhidrato de
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido
4-cloro-3-metoxibenzoico
y preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
371,4 (M+H^{+}) en forma de un sólido blanco mediante reacción de
sal clorhidrato de
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido
3-difluorometoxibenzoico y preparación subsiguiente
de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
323,4 (M+H^{+}) en forma de una espuma blanca mediante reacción
de sal clorhidrato de
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido
3-fluoro-benzoico y preparación
subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
330,4 (M+H^{+}) en forma de una espuma amarilla clara mediante
reacción de sal clorhidrato de
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido 4-cianobenzoico y
preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
365,5 (M+H^{+}) en forma de una espuma amarilla clara mediante
reacción de sal clorhidrato de
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido 3,4-dimetoxibenzoico y
preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
441,6 (M+H^{+}) en forma de un sólido amarillo claro mediante
reacción de sal clorhidrato de
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzamidina
(1:2) con hidrazida de ácido
4-benciloxi-3-metoxi-benzoico
y preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
A una suspensión etanólica agitada de sal
clorhidrato de benzamidina (235 mg, 1,5 mmol, 1,5 eq.), se adicionó
NaOEt 1,2 N en etanol (1,7 ml, 2 eq.) durante 3 minutos, se agitó
adicionalmente la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente.
A esto se adicionó hidrazida de ácido
3-dimetilaminometil-benzoico (193
mg, 1 mmol) en etanol, a 20ºC y se calentó la mezcla hasta reflujo
durante 24 horas. Después de enfriamiento se filtró la mezcla de
producto, se evaporó el disolvente y se sometió el residuo a
purificación de HPLC de fase inversa preparativa utilizando una
columna YMC ODS-AQ (20x50 mm) y un gradiante de
agua-acetonitrilo (ácido trifluoroacético al 0,1%)
(caudal de flujo 25 ml/min.). Se concentraron las fracciones puras
y se convirtió el producto obtenido en la sal clorhidrato mediante
la adición de solución de HCl/éter 2 N en exceso (1,0 ml) seguido
de evaporación de disolvente y secado en alto vacío para dar el
compuesto del epígrafe (84 mg, 0,27 mmol, rendimiento del 27%) en
forma de espuma amarilla. MS: m/e = 279,4 (M+H^{+}).
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
279,4 (M+H^{+}) en forma de una espuma amarilla mediante reacción
de sal clorhidrato de benzamidina con hidrazida de ácido
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzoico
y preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
279,4 (M+H^{+}) en forma de una espuma amarilla mediante reacción
de sal clorhidrato de 2-fluorobenzamidina con
hidrazida de ácido
3-dimetilaminometil-benzoico y
preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
323,4 (M+H^{+}) en forma de una espuma amarilla mediante reacción
de sal clorhidrato de 2-fluorobenzamidina con
hidrazida de ácido
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzoico
y preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
339,4 (M+H^{+}) en forma de una espuma amarilla mediante reacción
de sal clorhidrato de 2-fluorobenzamidina con
hidrazida de ácido
3-morfolin-4-ilmetil-benzoico
y preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
313,2 (M+H^{+}) en forma de una espuma amarilla mediante reacción
de sal clorhidrato de 4-clororobenzamidina con
hidrazida de ácido
3-dimetilaminometil-benzoico y
preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
339,2 (M+H^{+}) en forma de una espuma amarilla clara mediante
reacción de sal clorhidrato de 2-fluorobenzamidina
con hidrazida de ácido
3-morfolin-4-ilmetil-benzoico
y preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
355,3 (M+H^{+}) en forma de una espuma amarilla mediante reacción
de sal clorhidrato de 4-clorobenzamidina con
hidrazida de ácido
3-morfolin-4-ilmetil-benzoico
y preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
335,4 (M+H^{+}) en forma de una espuma blanca mediante reacción
de sal clorhidrato de metoxibenzamidina con hidrazida de ácido
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzoico
y preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
A una solución agitada de
3-[5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
(200 mg, 0,72 mmol) en THF (20 ml) bajo argón se adiciona
dietilamina (63 mg, 0,86 mmol, 1,2 eq.), ácido acético (52 mg, 0,86
mmol, 1,2 eq.) y triacetoxiborohidruro de sodio (228 mg, 1,07 mmol,
1,5 eq.). Se agitó vigorosamente la suspensión resultante a
temperatura ambiente durante 24 horas bajo argón, luego se adicionó
5% de NaHCO_{3} (10 ml) y se agitó la mezcla durante
10-15 minutos mas, luego se extrajo con acetato de
etilo (20 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada,
luego se secó con sulfato sódico. Después de la separación del
disolvente se croma-tografió el residuo sobre 20 g
de SiO_{2} (Merck 230-400 mallas) con
CH_{2}Cl_{2}-MeOH (2 M NH_{3}) 96:4, dando una
espuma después de evaporación. Se disolvió este material en
metanol a temperatura ambiente y se adicionó un exceso de solución
de HCl/éter 2 N (1,0 ml, 2 mmol). Después de agitación durante 5
minutos se evaporó el disolvente y se secó el residuo bajo alto
vacío a 30ºC durante la noche, dando el compuesto del epígrafe (205
mg, rendimiento del 77%) en forma de una espuma blanca. MS: m/e =
337,4 (M+H^{+})
Se prepararon los ejemplos 53 a 61 de
conformidad con el procedimiento general descrito en el ejemplo
52.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
351,4 (M+H^{+}) en forma de un sólido blanco mediante reacción de
3-[5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
con (RS)3-pirrolidinol y preparación
subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
325,4 (M+H^{+}) en forma de un sólido blanco mediante reacción de
3-[5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
con (RS)3-pirrolidinol y preparación
subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
323,4 (M+H^{+}) en forma de una espuma amarilla clara mediante
reacción de
3-[5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il-benzaldehido
con N-etil-metilamina y preparación
subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
321,4 (M+H^{+}) en forma de un sólido amarillo claro mediante
reacción de
3-[5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il-benzaldehido
con alilamina y preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
349,5 (M+H^{+}) en forma de una espuma amarillo clara mediante
reacción de
3-[5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il-benzaldehido
con piperidina y preparación subsiguiente de la sal
clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
392,5 (M+H^{+}) en forma de una espuma amarilla clara mediante
reacción de
3-[5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il-benzaldehido
con (3S)-(-)-3-acetamidopirrolidina
y preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
295,4 (M+H^{+}) en forma de un sólido blanco mediante reacción de
3-[5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il-benzaldehido
con clorhidrato de metilamina (2 eq.) y trietilamina (2 eq.)
seguido de preparación de la sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
365,2 (M+H^{+}) en forma de una espuma clara mediante reacción de
3-[5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il-benzaldehido
con sal clorhidrato
(RS)-3-metoxi-pirrolidina
(1,5 eq.) y trietilamina (1,5 eq.) seguido de preparación de la
sal clorhidrato.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
440,5 (M+H^{+}) en forma de una espuma blanca mediante reacción
de
3-[5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il-benzaldehido
con sal clorhidrato de
1-N-bencil-piperacina
(1,2 eq.) y trietilamina (2,5 eq.).
A una solución agitada de
3-[5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
(150 mg, 0,54 mmol) en THF (5 ml) bajo argón (se adicionó sal
clorhidrato de
(RS)-3-fluoro-pirrolidina
(81 mg, 0,64 mmol, 1,2 eq.), trietilamina (65 mg, 0,64 mmol, 1,2
eq.). Después de 5 minutos se adicionó ácido acético (39 mgh, 0,64
mmol, 1,2 eq.) y triacetoxiborohidruro sódico (171 mg, 0,81 mmol,
1,5 eq.). Se agitó vigorosamente la suspensión resutlante a
temperatura ambiente durante l9 horas bajo argón. Luego se
adicionó NaHCO_{3} al 5% (20 ml) y se agitó la mezcla durante
l0-15 min., luego se extrajo con acetato de etilo
(20 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada, luego se
secó con sulfato sódico. Después de separación del disolvente se
secó el residuo bajo alto vacío a 20ºC, dando el compuesto del
epígrafe (194 mg, 0,050 mmol, rendimiento del 93%) en forma de un
aceite amarillo. MS: m/e = 353,3 (M+H^{+}).
\newpage
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
321,3 (M+H^{+}) en forma de un aceite amarillo claro mediante
reacción de
3-[5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
con azetidina (trimetilen imina).
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
441,4 (M+H^{+}) en forma de una espuma amarilla clara mediante
reacción de
3-[5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
con clorhidrato de
4-fenoxi-piperidina (1,2 eq.) y
trietilamina (1,2 eq.).
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
378,4 (M+H^{+}) en forma de una espuma amarilla mediante
reacción de
3-[5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
con 1-formil piperacina.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
392,5 (M+H^{+}) en forma de una espuma blanca mediante reacción
de
3-[5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
con 1-acetil piperacina.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
365,3 (M+H^{+}) en forma de una espuma blanca mediante reacción
de
3-[5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
con 3-hidroxipiperidina.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
365,3 (M+H^{+}) en forma de una espuma blanca mediante reacción
de
3-[5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
con 4-hidroxipiperidina.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
333,3 (M+H^{+}) en forma de una espuma amarilla mediante
reacción de
3-[5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
con
2,5-dihidro-1H-pirrol.
A una suspensión etanólica de sal clorhidrato de
éster etílico de ácido
4-trifluorometil-bencimídico (761
mg, 3,0 mmol, 1,5 eq.) se adicionó metóxido sódico (162 mg, 3 mmol)
en etanol (20 ml.) y se agitó la mezcla resultante durante 30
minutos a temperatura ambiente. Luego se adicionó a 20ºC hidrazida
de ácido
3-dimetilaminometil-benzoico (386
mg, 2,0 mmol) en etanol, seguido de calentamiento hasta reflujo
durante 16 horas. Después de enfriamiento se filtró la mezcla de
producto, se evaporó el disolvente y se sometió el residuo a
purificación de HPLC de fase inversa preparativa utilizando una
columna YMC ODS-AQ (20 x 50 mm) y un gradiente de
agua-acetonitrilo (0,1% de ácido trifluoroacético
(caudal de flujo 25 ml/min.). Se concentraron las fracciones puras
y se convirtió el producto obtenido en la sal clorhidrato en éter
con la adición de solución de HCl/iPrOH 5 N en exceso (1 ml)
seguido de evaporación de disolvente y secado en alto vacío para
dar el compuesto del epígrafe (75 mg, 0,21 mmol, rendimiento del
10%) en forma de una espuma blanca. MS: m/e = 347,4
(M+H^{+}).
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
347,3 (M+H^{+}) en forma de un sólido blanco mediante reacción de
sal clorhidrato de éster etílico del ácido
3,4-dicloro-bencimídico con
hidrazida de ácido 3-dimetilaminometilbenzoico y
preparación subsiguiente de la sal clorhidrato.
Una solución de clorhidrato de
3-[5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-bencilamina
(1:1) (50 mg, 0,016
mmol) y trietilamina (32 mg, 0,032 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se adicionó cloruro de acetilo (12 mg, 0,016 mmol) y se agitó la mezcla durante 1 hora y media. Se evaporó la mezcla reaccional y se cromatografió sobre SiO_{2} (Merck 230-400 mallas) con CH_{2}Cl_{2}-MeOH (NH_{3} 2 M) 96:4. Esto dió un aceite amarillo, que luego se secó bajo alto vacío a 50ºC, lo que dió el compuesto del epígrafe (41 mg, rendimiento del 72%) en forma de un sólido amarillo claro. MS: m/e = 323,3 (M+H^{+}).
mmol) y trietilamina (32 mg, 0,032 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se adicionó cloruro de acetilo (12 mg, 0,016 mmol) y se agitó la mezcla durante 1 hora y media. Se evaporó la mezcla reaccional y se cromatografió sobre SiO_{2} (Merck 230-400 mallas) con CH_{2}Cl_{2}-MeOH (NH_{3} 2 M) 96:4. Esto dió un aceite amarillo, que luego se secó bajo alto vacío a 50ºC, lo que dió el compuesto del epígrafe (41 mg, rendimiento del 72%) en forma de un sólido amarillo claro. MS: m/e = 323,3 (M+H^{+}).
Una solución de
3-(3-azidometil-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol
(980 mg, 3,2 mmol) en acetonitrilo (40 ml) se trató con trifenil
fosfina (839 mg, 3,2 mmol) y agua (288 mg, 16 mmol) a 20ºC durante
20 minutos, luego durante 30 minutos a 60ºC. Después de
enfriamiento se filtró la mezcla de producto, se evaporó el
disolvente y se cromatografió el residuo sobre 20 g de SiO_{2}
(Merck 230-400 mallas) con
CH_{2}Cl_{2}-MeOH (NH_{3} 2 M) 97:3 dando un
sólido después de vaporación del disolvente. Se disolvió este
material en etanol a temperatura ambiente y se adicionó un exceso
de solución de HCl/éter 2 N (2,0 ml, 4 mmol). Después de 30
minutos se separó por filtración el precipitado, se lavó con éter y
se secó bajo alto vacío a 60ºC durante la noche dando el compuesto
del epígrafe (700 mg, rendimiento del 69%) en forma de un sólido
blanco. MS: m/e = 281,3 (M+H^{+}).
Se trató una solución de clorhidrato de
{3-[5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-bencil}-dimetil-amina
(1:1) (100 mg, 0,29 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) con tribromuro
de boro (CH_{2}Cl_{2} 1 M, 1,5 mmol, 5,2 eq.) Durante 16
horas se elevó la temperatura gradualmente hasta temperatura
ambiente. Después de la adición de metanol (1 ml) y Na_{2}CO
saturado (10 ml) se ajustó el pH a 9 con HCl 2N. Después de
extracción con CH_{2}Cl_{2}, luego EtOAc, se secaron los
extractos combinados con Na_{2}SO_{4} y se evaporó el
disolvente. Se disolvió el residuo en EtOH, se adicionó HCl/EtOH
1,45 M (0,17 ml, 1,1 eq.) y se agitó durante 30 minutos, luego se
evaporó hasta sequedad y se secó el producto obtenido bajo alto
vacío a 20ºC, dando el compuesto del epígrafe (70 mg, rendimiento
del 73%) en forma de un sólido amarillo claro. MS: m/e = 295,3
(M+H^{+}).
A una suspensión etanólica agitada de sal
clorhidrato de 4-metoxibenzamidina (280 mg, 1,5
mmol, 1,5 eq.) se adicinó durante 3 minutos NaOEt 1,2 N en etanol
(1,7 ml, 2 eq.) y se prosiguió la agitación durante 30 minutos a
temperatura ambiente. Luego se adicionó a 20ºC hidrazida de ácido
3-dimetilaminometil-benzoico (193
mg, 1 mmol) en etanol y se calentó la mezcla en reflujo durante 24
horas. Después de enfriamiento se filtró la mezcla de producto, se
evaporó el disolvente y se sometió el residuo a purificación de
HPLC de fase inversa preparativa utilizando una columna YMC
ODS-AQ (20 x 50 mm) y un gradiente de
agua-acetonitrilo (0,1% de ácido trifluoroacético
(25 ml/min.). Se concentraron las fracciones puras y se convirtió
el producto obtenido en la sal clorhidrato mediante la adición de
solución de HCl/éter 2N en exceso. La evaporación del disolvente y
secado en alto vacío dió el compuesto del epígrafe (86 mg, 0,25
mmol, rendimiento del 25%) en forma de una espuma blanca. MS: m/e =
309,4 (M+H^{+}).
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
321,3 (M+H^{+}) en forma de una espuma parda clara mediante
reacción de clorhidrato de
5-(2-metoxi-fenil)-3-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,4]triazol
(1:1) con tribromuro de boro, seguido de preparación de la sal
clorhidrato.
Se trató una solución de
5-(4-metilsulfanil-fenil)-3-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,4]triazol
(75 mg, 0,2
mmol) en metanol (10 ml) con sal triple de monopersulfato potásico (Oxone™) (394 mg, 0,64 mmol) a 20ºC durante 48 horas, luego durante l8 horas bajo reflujo. Después de enfriamiento se filtró la mezcla de producto, se evaporó el disolvente y se sometió el residuo a purificación de HPLC de fase inversa preparativa utilizando una columna de YMC ODS-AQ (20 x 50 mm) y un gradiante de agua-acetonitrilo (0,1% de ácido trifluo-roacético) (25 ml/min.). Se agruparon las fracciones puras y se concentraron, se evaporó el disolvente y se secó el producto bajo alto vacío, lo que dió el compuesto del epígrafe (131 mg, rendimiento del 37%) en forma de una espuma blanca. MS: m/e = 461,1 (M+H^{+}).
mmol) en metanol (10 ml) con sal triple de monopersulfato potásico (Oxone™) (394 mg, 0,64 mmol) a 20ºC durante 48 horas, luego durante l8 horas bajo reflujo. Después de enfriamiento se filtró la mezcla de producto, se evaporó el disolvente y se sometió el residuo a purificación de HPLC de fase inversa preparativa utilizando una columna de YMC ODS-AQ (20 x 50 mm) y un gradiante de agua-acetonitrilo (0,1% de ácido trifluo-roacético) (25 ml/min.). Se agruparon las fracciones puras y se concentraron, se evaporó el disolvente y se secó el producto bajo alto vacío, lo que dió el compuesto del epígrafe (131 mg, rendimiento del 37%) en forma de una espuma blanca. MS: m/e = 461,1 (M+H^{+}).
A una suspensión etanólica agitada de sal
clorhidrato de
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzamidina
(1:2) (414 mg, 1,5 mmol, 1,5 eq.) en 15 ml de etanol se adicionó
durante 3 minutos NaOEt 1,2 N en etanol (3,4 ml, 4 eq.) y se
prosiguió la agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente.
Luego se adicionó hidrazida de ácido
4-metilsulfanil-benzoico (182 mg, 1
mmol) en etanol a 20ºC y se calentó la mezcla hasta reflujo
durante 50 horas. Después de enfriamiento se filtró la mezcla de
producto, se evaporó el disolvente y se cromatografió el residuo
sobre 20 g de SiO_{2} (Merck 230-400 mallas) con
CH_{2}Cl_{2}-MeOH (NH_{3} 2 M) 94:4, dando una
espuma después de evaporación del disolvente. Se disolvió este
material en etanol a temperatura ambiente y se adicionó un exceso
de solución de HCl/éter 2 N (1,0 ml, 2 mmol). Después de 30
minutos se evaporó el disolvente y se secó el residuo durante la
noche bajo alto vacío a 30ºC dando el compuesto del epígrafe (200
mg, rendimiento del 52%) en forma de una espuma amarilla. MS: m/e
= 351,5 (M+H^{+}).
Una solución de clorhidrato de
5-(3-benciloxi-4-metoxi-fenil)-3-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,4]triazol
(1:1) (300 mg, 0,63 mmol) en etanol (80 ml) se hdirógeno (1 atm H_{2}) con Pd/C (10%, 50 mg) a 20ºC durante la noche. Se separó por filtración el catalizador, se redujo el volumen de disolvente hasta alrededor de 5 ml y se recristalizó el producto resultante. Después de secado bajo alto vacío a 40ºC durante 8 horas se obtuvo el compuesto del epígrafe (152 mg, rendimiento del 63%) en forma de un sólido amarillo claro. MS: m/e = 351,4 (M+H^{+}).
(1:1) (300 mg, 0,63 mmol) en etanol (80 ml) se hdirógeno (1 atm H_{2}) con Pd/C (10%, 50 mg) a 20ºC durante la noche. Se separó por filtración el catalizador, se redujo el volumen de disolvente hasta alrededor de 5 ml y se recristalizó el producto resultante. Después de secado bajo alto vacío a 40ºC durante 8 horas se obtuvo el compuesto del epígrafe (152 mg, rendimiento del 63%) en forma de un sólido amarillo claro. MS: m/e = 351,4 (M+H^{+}).
A una suspensión etanólica agitada de sal
clorhidrato de
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzamidina
(1:2) (414 mg, 1,5 mmol, 1,5 eq.) en etanol (15 ml) se adicionó
NaOEt 1,2 N en etanol (3,4 ml, 4 eq.) durante 3 minutos y luego se
prosiguió la agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente.
Se adicionó a 20ºC hidrazida de ácido
3-benciloxi-4-metoxi-benzoico
(272 mg, 1 mmol) en etanol y se calentó la mezcla resultante hasta
reflujo durante 50 horas. Después deenfriamiento, se filtró la
mezcla de producto, se evaporó el disolvente y se cromatografió el
residuo sobre 20 g de SiO_{2} (Merck 230-400
mallas) con CH_{2}Cl_{2}-MeOH (NH_{3} 2 M)
96:4, dando un sólido. Se disolvió este material en etanol a
temperatura ambiente y se adicionó una solución de HCl/éter 2 N en
exceso (1,0 ml, 2 mmol). Después de 30 minutos se evaporó el
disolvente y se secó el residuo bajo alto vacío a 30ºC durante la
noche, dando el compuesto del epígrafe (326 mg, rendimiento del 89%)
en forma de un sólido amarillo. MS: m/e=441,6 (M+H^{+}).
Una solución de clorhidrato de
(RS)-1-{3-[5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-bencil}-pirrolidin-3-ol
(1:1) (mezcla de tautómeros (50 mg, 0,13 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(5 ml) se trató con trietilamina (26 mg, 0,26 mmol 2 eq.) y se agitó
durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se adicionó cloruro de
acetilo (11 mg, 0,13 mmol, 1 eq.) y se prosiguió la agitación
durante 1 hora y media. Después de la separación del disolvente se
cromatografió el residuo sobre 20 g de SiO_{2} (Merck
230-400 mallas) con
CH_{2}Cl_{2}-MeOH (NH_{3} 2 M) 96.4. Se
disolvió el producto resultante en etanol a temperatura ambiente y
se adicionó una solución de HCl/EtOH 1,45 N en exceso (0,1 ml,
0,14 mmol). Después de 30 minutos se evaporó el disolvente y se
secó el residuo bajo alto vacío a 40ºC durante la noche, dando el
compuesto del epígrafe (53 mg, 0,12 mmol, rendimiento del 96%) en
forma de un sólido incoloro. MS: m/e = 393,2 (M+H^{+}).
Una solución de
3-[5-(4-metoxi-fenil)-2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
(130 \mug, 0,44 mmol), dimetilamina en EtOH (96 \mul, 5,6 N,
0,53 mmol) y ácido acético (30 \mul, 0,53 mmol) en THF (5 ml) se
agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, luego se adicionó
triacetoxiborohidruro sódico (141 ng, 0,66 mmol) de una sola vez.
Esta mezcla se dejó reaccionar a temperatura ambiente bajo argón
hasta que se ha consumido todo el aldehido (alrededor de 1 hora y
media). Luego se adicionó solución saturada acuosa de
Na_{3}CO_{3}, se agitó durante 15 minutos y se extrajo dos
veces con EtOAc (20 ml). Se secó la fase orgánica combinada con
Na_{2}SO_{4} se filtró y se evaporó el disolvente bajo presión
reducida. Se disolvió el aceite amarillo pálido resultante en
etanol, luego se adicionó HCl en etanol (1,45 N) 0,34 ml y se agitó
durante 60 minutos, se precipitó la sal resultante con éter a 4ºC
para dar un sólido amorfo blanco (130 m, 0,36 mmol, 81,7%), MS: m/e
= 323,4 (M+H^{+}).
Utilizando
3-[5-(4-metoxi-fenil)-1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
y dimetilamina se preparó el compuesto del epígrafe en forma de un
sólido amorfo blanco (rendimiento del 65%), MS: m/e = 323,4
(M+H^{+}).
Utilizando
3-[5-(4-metoxi-fenil)-2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il]benzaldehido
y pirrolidina se preparó el compuesto del epígrafe en forma de una
espuma blanca amorfa (rendimiento del 100%) después de evaporación
de todos los disolventes bajo presión reducida seguido de secado
bajo alto vacío (0,05 mmHg) a 50ºC durante 3 horas, MS: m/e = 349,5
(M+H^{+}).
Utilizando
3-[5-(4-metoxi-fenil)-1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
y pirrolidina se preparó el compuesto del epígrafe en forma de un
sólido blanco amorfo (rendimiento del 99%), MS: m/e = 349,5
(M+H^{+}).
Utilizando dihidropirrolidina (70%, conteniendo
30% de pirrolidina) se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de
un producto crudo que se cromatografió sobre SiO_{2} (Merck
230-400 mallas) utilizando CH_{2}Cl_{2}/(2 M
NH_{3} en MeOH) 97:3, antes de la preparación de la sal. Se
obtuvo el compuesto del epígrafe puro en forma de un sólido blanco
amorfo (rendimiento del 46%), MS: m/e = 347,3 (M+H^{+}).
Utilizando
3-[2-etil-5-(4-metoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
y pirrolidina se preparó el compuesto del epígrafe en forma de un
aceite amarillo pálido (rendimiento del 92%) después de evaporación
de todos los disolventes bajo presión reducida seguido de secado
bajo alto vacío (0,05 mm de Hg) a 50ºC durante 3 horas. MS: m/e =
363,3 (M+H^{+}).
Utilizando
3-[1-etil-5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
y pirrolidina se preparó el compuesto del epígrafe en forma de una
espuma naranja pálido (rendimiento del 87,3%) después de
evaporación de todos los disolventes bajo presión reducida, seguido
de secado bajo alto vacío (0,05 mmHg) a 50ºC durante 3 horas. MS:
m/e = 363,3 (M+H^{+}).
Utilizando
3-[2-etoximetil-5-(4-metoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
y dimetilamina se preparó el compuesto del epígrafe en forma de un
sólido amorfo blanco (rendimiento del 73,8%), MS: m/e = 367,2
(M+H^{+}).
Utilizando
3-[2-metoximetil-5-(4-metoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
y dimetilamina se preparó el compuesto del epígrafe en forma de un
sólido amorfo blanco (rendimiento del 73,7%), MS: m/e = 353,2
(M+H^{+}).
Utilizando
3-[2-(2-hidroxi-etil-5-(4-metoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
y dimetilamina se preparó el compuesto del epígrafe en forma de un
sólido amorfo blanco (rendimiento del 86,4%), MS: m/e = 353,197
(M+H^{+}).
Utilizando
3-[2-difluorometil-5-(4-metoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
y dimetilamina se preparó el compuesto del epígrafe en forma de un
sólido amorfo blanco (rendimiento del 83,4%), MS: m/e = 359,168
(M+H^{+}).
Utilizando
3-[1-(2-hidroxi-etil)-5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
y dimetilamina se preparó el compuesto del epígrafe en forma de una
espuma blanca (rendimiento del 100%) después de evaporación de todos
los disolventes bajo presión reducida seguido de secado bajo alto
vacío (0,05 mmHg) a 50ºC durante 2 horas, MS: m/e = 353,3
(M+H^{+}).
Utilizando
3-[5-(4-difluorometoxi-fenil)-2-metil-2H-[1,2,4]-triazol-3-il]-benzaldehido
y dimetilamina se preparó el compuesto del epígrafe en forma de
unsólido amorfo pardo pálido (rendimiento del 88,9%), MS: m/e =
359,168 (M+H^{+}).
Utilizando
3-(2-metil-5-p-tolil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-benzaldehido
y dimetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un
producto crudo que se cromatografió sobre SiO_{2} (Merck
230-400 mallas) utilizando CH_{2}Cl_{2}/(2 M
NH_{3} en MeOH) 95:5, antes de la preparación de la sal. Se
obtuvo el compuesto del epígrafe puro en forma de una espuma blanca
amorfa (rendimiento 51,2%), MS: m/e = 307,1923 (M+H^{+}).
Utilizando
3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-1-(2-hidroxi-etil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-benzaldehido
y dimetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de una
espuma amorfa amarillo pálida (rendimiento 98,4%), después de
evaporación de todos los disolventes bajo presión reducida, seguido
de secado bajo alto vacío (0,05 mmHg) a 50ºC durante 2 horas, MS:
m/e = 391,2 (M+H^{+}).
Utilizando
3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-2-(2-hidroxi-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-benzaldehido
y dimetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un
producto crudo que se cromatografió sobre SiO_{2}
(230-400 mallas Merck) utilizando
CH_{2}Cl_{2}/(2 M NH_{3} en MeOH) 95:5, antes de preparación
de la sal. Se obtuvo el compuesto del epígrafe puro en forma de
una espuma amorfa desteñida (rendimiento 67,7%), después de
evaporación de todos los disolventes bajo presión reducida, seguido
de secado bajo alto vacío (0,05 mmHg) a 50ºC durante 2 horas, MS:
m/e = 391,2 (M+H^{+}).
Utilizando
3-[5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
y dimetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de una
espuma amorfa amarillo pálida (rendimiento 98,4%), después de
evaporación de todos los disolventes bajo presión reducida, seguido
de secado bajo alto vacío (0,05 mmHg) a 50ºC durante 2 horas, MS:
m/e = 391,2 (M+H^{+}).
A una solución agitada de clorhidrato de
1-[5-(3-dimetilaminometil-fenil)-3-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazol-1-il]-propan-2-ona
(22 mg, 0,05 mmol) en metanol (4 ml), se adicionó borohidruro de
litio (1,8 mg, 0,08 mmol) y se agitó la mezcla durante 4 horas a
temperatura ambiente. Luego se adicionó solución de
Na_{2}CO_{3} saturada y se agitó la mezcla durante 15 minutos,
luego se extrajo la fase acuosa dos veces con EtOAc, se secó con
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó el disolvente, lo que dió
un aceite amarillo. Este se disolvió en CHCl_{3} y se adicionó a
4ºC HCl/EtOH 1,45 N (0,05 ml). Después de 20 minutos se adicionó
éter para precipitar la sal del epígrafe en forma de un sólido
pardo claro (rendimiento 17 mg, 76,9%) MS: m/e = 367,3
(M+H^{+}).
Utilizando
3-[5-(4-metoxi-fenil)-2-(2-oxo-propil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
y dimetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe
cuantitativamente en forma de un sólido amorfo después de
evaporación de todos los disolventes bajo presión reducida, seguido
de secado bajo alto vacío (0,05 mmHg) a 50ºC durante 2 horas, MS:
m/e = 365,3 (M+H^{+}).
Una solución de mezcla de
3-[2-alil-5-(4-metoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
y
3-[1-alil-5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
(1:1) (60 mg, 0,19 mmol), pirrolidina (19 \mul, 50,23 mmol) y
ácido acético (13 \mul, 0,023 mmol) en THF (5 ml) se agitó
durante 15 minutos a temperatura ambiente, Luego se adicionó de
una vez triace-toxiborohidruro sódico (59 mg, 0,28
mmol). Se dejó reaccionar esta mezcla a temperatura ambiente bajo
argón hasta consumirse todo el aldehido (alrededor de 1 hora y
media). Luego se adicionó solución acuosa saturada de
Na_{2}CO_{3}, se agitó durante 15 minutos y se extrajo dos
veces con EtOAc (20 ml). Se secó la fase orgánica combinada con
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó el disolvente bajo presión
reducida. La mezcla isomérica resultante, obtenida en forma de un
aceite, se cromtografió sobre SiO_{2} (Merck
230-400 mallas) utilizando
CH_{2}Cl_{2}/(NH_{3} 2 M en MeOH) 97:3 para proporcionar
regioisómeros separados. Se recogió el regioisómero aislado en
etanol y se convirtió directamente en su sal clorhidrato con
HCl/EtOH 1,45 N a 4ºC. Después de la evaporación de disolvente se
secó la espuma blanca resultante bajo alto vacío (0,05 mm de Hg) a
50ºC durante 3 horas, lo que dió el compuesto del epígrafe (25 mg,
0,06 mmol, 32,4%), MS: m/e = 375,4 (M+H^{+}). La regioquímica de
alquilación se estableció mediante ^{1}H-RMN,
espectroscopia nOe.
Una solución de mezcla de
3-[2-alil-5-(4-metoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
y
3-[1-alil-5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
(1:1) (60 mg, 0,19 mmol), pirrolidina (19 \mul, 50,23 mmol) y
ácido acético (13 \mul, 0,023 mmol) en THF (5 ml) se agitó
durante 15 minutos a temperatura ambiente, Luego se adicionó de
una vez triace-toxiborohidruro sódico (59 mg, 0,28
mmol). Se dejó reaccionar esta mezcla a temperatura ambiente bajo
argón hasta consumirse todo el aldehido (alrededor de 1 hora y
media). Luego se aidicionó solución acuosa saturada de
Na_{2}CO_{3}, se agitó durante 15 minutos y se extrajo dos
veces con EtOAc (20 ml). Se secó la fase orgánica combinada con
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó el disolvente bajo presión
reducida. La mezcla isomérica resultante, obtenida en forma de un
aceite, se cromtografió sobre SiO_{2} (Merck
230-400 mallas) utilizando
CH_{2}Cl_{2}/(NH_{3} 2 M en MeOH) 97:3 para proporcionar
regioisómeros separados. Se recogió el regioisómero aislado en
etanol y se convirtió directamente en su sal clorhidrato con
HCl/EtOH 1,45 N a 4ºC. Después de la evaporación de disolvente se
secó la espuma blanca resultante bajo alto vacío (0,05 mm de Hg) a
50ºC durante 3 horas, lo que dió el compuesto del epígrafe (30 mg,
0,07 mmol, 38,8%), MS: m/e = 375,5 (M+H^{+}). La regioquímica de
alquilación se estableció mediante ^{1}H-RMN,
espectroscopia nOe.
Una solución de una mezcla de
3-[1-bencil-5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
y
3-[2-bencil-5-(4-metoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]benzalhido
(1:1) (80 mg, 0,22 mmol), pirrolidina (21 \mul, 0,26 mmol) y
ácido acético (15 \mul, 0,026 mmol) en THF (5 ml) se agitó durante
15 minutos a temperatura ambiente. Luego se adicionó de una vez
triacetoxiborohidruro sódico (69 mg, 0,32 mmol). Se dejó
reaccionar esta mezcla a temperatura ambiente bajo argón hasta
consumirse todo el aldehido (alrededor de 3 horas). Luego se
adicionó solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3}, se agitó
durante 15 minutos y se extrajo dos veces con EtOAc (20 ml). Se
secó la fase orgánica combinada con Na_{2}SO_{4}, se filtró y
se evaporó el disolvente bajo presión reducida. La mezcla
isomérica resultante, obtenida en forma de un aceite, se
cromatografió sobre SiO_{2} (Merck 230-400
mallas) utilizando CH_{2}Cl_{2}/(NH_{3} 2 M en MeOH) 97:3
para proporcionar una mezcla aproximadamente 1:1 de los
regioisómeros N1 y N2 determinado mediante HPCl de fase inversa de
C18 (MeCN/H_{2}O+0,1% de TFA) y espectroscopia de
^{1}H-RMN. Se disolvió la mezcla de producto
isomérico resutlante en etanol, luego se adicionó HCl/etanol 1,45
N (1,1 eq.) y se agitó la mezcla durante 30 minutos a 4ºC. Se
evaporó la sal resultante hasta sequedad y se secó adicionalmente
bajo alto vacío (0,05 mmHg) a 50ºC durante 3 horas, dando una espuma
blanca (63 mg, 0,14 mmol, 63%), MS: m/e = 425,5 (M+H^{+}).
Utilizando una mezcla 1:1 de
3-[5-(4-metoxi-fenil)-2-fenil)-2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
y
3-[5-(4-metoxi-fenil)-1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
y pirrolidina se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un
aceite amarillo claro (rendimiento del 67,7%), MS: m/e = 349,4
(M+H^{+}).
Utilizando una mezcla 1:1 de
3-[5-(4-metoxi-fenil)-2-fenil)-2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
y
3-[5-(4-metoxi-fenil)-1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
(alrededor de 1:1) y pirrolidina se obtuvo el compuesto del
epígrafe en forma de una espuma naranja amorfa (rendimiento del
88,8%), MS: m/e = 439,4 (M+H^{+}).
Utilizando una mezcla de éster etílico del ácido
[3-(3-formil-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazol-1-il]-acético
y éster etílico del ácido
[5-(3-formil-fenil)-3-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazol-1-il]-acético
(1:1) y dimetilamina 5,6 N en EtOH se obtuvo el compuesto del
epígrafe en forma de una espuma amarilla amorfa (rendimiento del
91,7%), MS: m/e = 394,2 (M+H^{+}).
Utilizando
3-[5-(4-metoxi-fenil)-2-prop-2-inil-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
y
3-[5-(4-metoxi-fenil)-1-
prop-2-inil-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido (alrededor de 1:1) y dimetilamina 5,6 N en EtOH se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de una espuma amarilla clara amorfa (rendimiento del 77,3%), MS: M/e = 347,4 (M+H^{+}).
prop-2-inil-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido (alrededor de 1:1) y dimetilamina 5,6 N en EtOH se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de una espuma amarilla clara amorfa (rendimiento del 77,3%), MS: M/e = 347,4 (M+H^{+}).
Utilizando
3-[5-(4-metoxi-fenil)-1-(2-metil-alil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
y
3-[5-(4-metoxi-fenil)-2-(2-metil-alil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
(alrededor de 1:1) y dimetilamina 5,6 N en EtOH se obtuvo el
compuesto del epígrafe en forma de una espuma amarilla clara amorfa
(rendimiento del 100%), MS: M/e = 363,4 (M+H^{+}).
Utilizando
3-[2-ciclopropilmetil-5-(4-metoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
y
3-[1-ciclopropilometil-5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
(alrededor de 1:1) y dimetilamina 5,6 N en EtOH se obtuvo el
compuesto del epígrafe en forma de una espuma amarilla clara amorfa
(rendimiento del 78,7%), MS: m/e = 363,3 (M+H^{+}).
Utilizando
[5-(3-formil-fenil)-3-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazol-1-il]-acetonitrilo
y
[3-(3-formil-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazol-1-il]-acetonitrilo
(alrededor de 1:1) y dimetilamina 5,6 N en EtOH se obtuvo el
compuesto del epígrafe en forma de una espuma amarilla clara amorfa
(rendimiento del 98,3%), MS: m/e = 348,3 (M+H^{+}).
Utilizando
[3-[2-(2-fluoro-etil)-5-(4-metoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
y
3-[1-(2-fluoro-etil)-5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
(alrededor de 1:1) y y dimetilamina 5,6 N en EtOH se obtuvo el
compuesto del epígrafe en forma de una espuma blanca amorfa
(rendimiento del 100%), MS: m/e = 355,2 (M+H^{+}).
Utilizando
3-[5-(4-metoxi-fenil)-1-piridin-4-ilmetil-1H-[1,2,4]triazol-3-il]benzaldehido
y
3-[5-(4-metoxi-fenil)-2-piri-din-4-ilmetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
(alrededor de 1:1) y dimetilamina 5,6 N en EtOH se obtuvo el
compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo amorfo
(rendimiento del 98%), MS: m/e = 400,3 (M+H^{+}).
Utilizando
3-[1-(3-hidroxi-propil)-5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
y
3-[2-(3-hidroxi-propil)-5-(4-metoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
(alrededor de 1:1) y dimetilamina 5,6 N en EtOH se obtuvo el
compuesto del epígrafe en forma de una espuma amarilla clara amorfa
(rendimiento del 88%), MS: m/e = 367,4 (M+H^{+}).
Utilizando éster metílico del ácido
[5-(3-formil-fenil)-3-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazol-1-il]-acético;
compuesto con éster metílico del ácido
[3-(3-formil-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazol-1-il]-acético
y dimetilamina 5,6 N en EtOH se obtuvo el compuesto del epígrafe en
forma de una espuma amarilla clara amorfa (rendimiento del 65,3%),
MS: m/e = 381,3 (M+H^{+}).
Utilizando
3-[5-(4-metoxi-fenil)-1-piridin-4-ilmetil-1H-[1,2,4]triazol-3-il]benzaldehido;
compuesto con
3-[5-(4-metoxi-fenil)-2-piridin-4-ilmetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
y dimetilamina 5,6 N en EtOH se obtuvo el compuesto del epígrafe
en forma de una espuma amarilla clara (rendimiento del 100%), MS:
m/e = 400,4 (M+H^{+}).
Utilizando
3-[5-(4-metoxi-fenil)-1-piridin-4-ilmetil-1H-[1,2,4]triazol-3-il]benzaldehido;
compuesto con
3-[5-(4-metoxi-fenil)-2-piridin-3-ilmetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
y dimetilamina 5,6 N en EtOH se obtuvo el compuesto del epígrafe
en forma de una espuma amarilla clara (rendimiento del 100%), MS:
m/e = 400,5 (M+H^{+}).
Utilizando
3-[1-(2,2-difluoro-etil)-5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido;
compuesto con
3-[2-(2,2-difluoro-etil)-5-(4-metoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
y dimetilamina 5,6 N en EtOH se obtuvo el compuesto del epígrafe en
forma de una espuma amarilla clara amorfa (rendimiento del 95%), MS:
m/e = 373,3 (M+H^{+}).
Utilizando
3-[1-ciclobutilmetil-5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido;
compuesto con
3-[2-ciclobutilmetil-5-(4-metoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
y dimetilamina 5,6 N en EtOH se obtuvo el compuesto del epígrafe en
forma de una espuma amarilla clara amorfa (rendimiento del 93,9%),
MS: m/e = 377,4 (M+H^{+}).
Utilizando
3-[3-(3-formil-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazol-1-il]-propionitrilo;
compuesto con
3-[5-(3-formil-fenil)-3-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazol-1-il]-propioni-trilo
y dimetilamina 5,6 N en EtOH se obtuvo el compuesto del epígrafe en
forma de una espuma amarilla clara amorfa (rendimiento del 100%),
MS: m/e = 362,2 (M+H^{+}).
Utilizando
3-[1-ciclopentil-5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido;
compuesto con
3-[2-ciclopentil-5-(4-metoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
y dimetilamina 5,6 N en EtOH se obtuvo el compuesto del epígrafe en
forma de una espuma amarilla clara amorfa (rendimiento del 99%), MS:
m/e = 377,4 (M+H^{+}).
Utilizando
3-[2-(2,3-dfihidroxi-propil)-5-(4-metoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido;
compuesto con
3-[1-(2,3-dihidroxi-propil)-5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
y dimetilamina 5,6 N en EtOH se obtuvo el compuesto del epígrafe en
forma de un sólido amarillo claro (rendimiento del 84%), MS: m/e =
383,3 (M+H^{+}).
Utilizando
3-[2-isopropil-5-(4-metoxi-fenil)-2H-[1,2,4-triazol-3-il]-benzaldehido;
compuesto con
3-[1-isopropil-5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
y dimetil-amina 5,6 N en EtOH se obtuvo el
compuesto del epígrafe en forma de una espuma amarilla clara amorfa
(rendimiento del 100%), MS: m/e = 351,4 (M+H^{+}).
Utilizando
3-[1-(2-metoxi-etil)-5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido;
compuesto con
3-[2-(2-metoxi-etil)-5-(4-metoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
y dimetilamina 5,6 N en EtOH se obtuvo el compuesto del epígrafe en
forma de una espuma parda amorfa (rendimiento del 49%), MS: m/e =
367,2 (M+H^{+}).
Utilizando
3-[1-(4-metoxi-bencil)-5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido;
compuesto con
3-[2-(4-metoxi-bencil)-5-(4-metoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
y dimetilamina 5,6 N en EtOH se obtuvo el compuesto del epígrafe en
forma de una espuma parda amorfa (rendimiento del 92%), MS: m/e =
429,5 (M+H^{+}).
Utilizando
3-[2-(4-hidroxi-bencil)-5-(4-metoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido;
compuesto con
3-[1-(4-hidroxi-bencil)-5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
y dimetilamina 5,6 N en EtOH se obtuvo el compuesto del epígrafe en
forma de una espuma amarilla clara amorfa (rendimiento del 63,5%),
MS: m/e = 415,2 (M+H^{+}).
Utilizando
3-[1-(3-metoxi-bencil)-5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido;
compuesto con
3-[2-(3-metoxi-bencil)-5-(4-metoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
y dimetilamina 5,6 N en EtOH se obtuvo el compuesto del epígrafe en
forma de una espuma parda amorfa (rendimiento del 80,5%), MS: m/e
=428,2 (M+H^{+}).
Utilizando
3-[5-(4-metoxi-fenil)-1-vinil-1H-[1,2,4]-triazol-3-il]-benzaldehido;
compuesto con
3-[5-(4-metoxi-fenil)-2-vinil-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldehido
y dimetilamina 5,6 N en EtOH se obtuvo el compuesto del epígrafe en
forma de una espuma blanca amorfa (rendimiento del 83,5%), MS: m/e =
334,2 (M+H^{+}).
A una suspensión etanólica de sal clorhidrato de
4-metoxibenzamidina (1:1) (2,01 g, l0,8 mmol, 1,5
eq.) se adicionó sodio (33l mg, 14,4 mmol, 2 eq.) en etanol (60
ml), luego se prosiguió la agitación durante 30 minutos a
temperatura ambiente. Luego se adicionó a 20ºC hidrazida del ácido
3-azidometil-benzoico (1,37 g, 7,2
mmol) en etanol y se calentó la mezcla en reflujo durante l8 horas.
Después de enfriamiento se filtró la mezcla de producto, se
evaporó el disolvente y se cromatografió el residuo sobre 20 g de
SiO_{2} (Merck 230-400 mallas) con
CH_{2}Cl_{2}, dando un sólido después de evaporación del
disolvente. Se secó el residuo bajo alto vacío durante la noche a
20ºC dando el compuesto del epígrafe (1,25 g, rendimiento del 57%)
en forma de un sólido blanco. MS: m/e = 306 (M^{+}).
A una solución de
3-[5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]-triazol-3-il]-benzaldehido
(120 mg, 0,43 mmol) en THF (10 ml) se adicionó borohidruro sódico
(16,3 mg, 0,43 mmol) y se agitó la mezcla durante 3 horas a
temperatura ambiente. A esto siguió la adición de agua (20 ml) y
se ajusto el pH a 1 con HCl 1N, luego extracción por dos veces con
EtOAc, y secado con Na_{2}SO_{4}. La filtración y evaporación
del disolvente dio luego el compuesto del epígrafe (112 mg,
rendimiento del 93%) en forma de un sólido blanco. MS: m/e = 281
(M^{+}).
Una solución de
3-(3-[1,3-]dioxolan-2-il-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2]triazol
(7,43 g, 23 mmol) en THF (70 ml) se trató con solución de HCl 4 N
(50 ml) a temperatura ambiente durante 20 minutos. Luego se filtró
la suspensión y se ajustó apH 8 con NaOH 4N. Esto se extrajo luego
con EtOAc (250 ml), se lavó con salmuera y se secó con
Na_{2}SO_{4}. Después de evaporación del disolvente se secó el
producto durante la noche bajo alto vacío, lo que dió el compuesto
del epígrafe (5,54 g, rendimiento del 86%) en forma de un sólido
amarillo claro. MS: m/e = 279 (M^{+}).
A una solución etanólica agitada de sal
clorhidrato de 4-metoxibenzamidina (1:1) (6,8 g,
36,4 mmol, 1,2 eq.), se adicionó sodio (1,04 g, 45,4 mmol) en
etanol (160 ml) y se prosiguió la agitación durante 30 minutos a
temperatura ambiente. Se adicionó hidrazida de ácido
3-[1,3]dioxolan-2-il-benzoico
(6,3 g, 30,3 mmol) en etanol y se calentó la mezcla hasta reflujo
durante 20 horas. Se enfrió la mezcla, filtró, se evaporó el
disolvente y se cromatografió el residuo sobre 300 g de SiO_{2}
(Merck 230-400 mallas) con
CH_{2}Cl_{2}-MeOH 99:1. Se concentraron las
fracciones puras y se secó el producto obtenido bajo alto vacío, lo
que dió el compuesto del epígrafe (7,84 g, rendimiento del 80%) en
forma de una espuma amarillo clara. MS: m/e = 323 (M^{+}).
Se trató una solución de ácido
4-isopropoxi-benzoico (2,5 g, 13,8
mmol) en THF (5 ml) con diazometano etéreo recién preparado
(alrededor de 20 mg/ml) (0,79 ml, l8,9 mmol, 1,4 eq.) a temperatura
ambiente y se agitó durante 15 minutos. Luego se evaporó el
producto crudo hasta sequedad, disolvió en etanol (10 ml) y se
calentó bajo reflujo con monohidrato de hidrazina (3,5 ml, 71 mmol,
5 eq.) durante 48 horas. Luego se evaporaron por completo los
volátiles y se secó el producto durante la noche bajo alto vacío a
40ºC, lo que dió el compuesto del epígrafe (2,64 g, rendimiento del
99%) en forma de un sólido pardo claro. MS: m/e = 194
(M^{+}).
Siguiendo el método general del ejemplo 146 se
convirtió ácido
2,3-dihidro-benzofuran-5-carboxílico
en el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. MS: m/e
= 178 (M^{+}).
Siguiendo el método general del ejemplo 146 se
convirtió ácido
4-cloro-3-metoxi-benzoico
en el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. MS: m/e
= 200 (M^{+}).
Siguiendo el método general del ejemplo 146 se
convirtió
ácido-indan-5-carboxílico
en el compuesto del epígrafe en forma de un sólido beige. MS: m/e =
176 (M^{+}).
Siguiendo el método general del ejemplo 146 se
convirtió ácido
3-cloro-4-metoxi-benzoico
en el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. MS: m/e
= 200 (M^{+}).
Siguiendo el método general del ejemplo 146 se
convirtió ácido
4-metoxi-3-trifluorometil-benzoico
en el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. MS: m/e
= 234 (M^{+}).
Lit: M. Thompson, et al., PCT Int. Appl.,
WO 9841508 A1 98092. CAN 129:260352
Siguiendo el método general del ejemplo 146 se
convirtió ácido
3-trifluorometoxi-benzoico en el
compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. MS: m/e = 220
(M^{+}).
Siguiendo el método general del ejemplo 146 se
convirtió ácido
4-pirrol-1-il-benzoico
en el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. MS: m/e
= 201 (M^{+}).
Siguiendo el método general del ejemplo 146 se
convirtió ácido
3-benciloxi-4-metoxi-benzoico
en el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. MS: m/e
= 272 (M^{+}).
Siguiendo el método general del ejemplo 146 se
convirtió ácido
4-benciloxi-3-metoxi-benzoico
en el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. MS: m/e
= 272 (M^{+}).
Siguiendo el método general del ejemplo 146 se
convirtió
3,5-difluoro-4-metoxi-benzoico
en el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. MS: m/e
= 202 (M^{+}).
Siguiendo el método general del ejemplo 146 se
convirtió ácido
3,5-difluoro-benzoico en el
compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. MS: m/e = 172
(M^{+}).
Siguiendo el método general del ejemplo 146 se
convirtió ácido
4-metilsulfanil-benzoico en el
compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. MS: m/e = 182
(M^{+}).
Siguiendo el método general del ejemplo 146 se
convirtió ácido
(RS)-1-metil-piperidin-3-carboxílico
en el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. MS: m/e
= 157 (M^{+}).
Siguiendo el método general del ejemplo 146 se
convirtió ácido
3,5-bis-trifluorometil benzoico en
el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. MS: m/e =
272 (M^{+}).
Siguiendo el método general del ejemplo 146 se
convirtió ácido
3-cloro-4-trifluorometil
benzoico (J. am. Chem. Soc., 1956, 78, 1689) en el
compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. MS: m/e = 238
(M^{+}).
Siguiendo el método general del ejemplo 146, se
convirtió el ácido
(RS)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico
en el compuesto del epígrafe, en forma de un sólidoblanco. MS: m/e
= 1l90 (M^{+}).
Siguiendo el método general del ejemplo 146,4 se
convirtió el ácido
4-difluorometoxi-benzoico en el
compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. MS: m/e = 202
(M^{+}).
Siguiendo el método general del ejemplo 146 se
convirtió el ácido
2,4-dimetoxi-benzoico en el
compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. MS: m/e = 196
(M^{+}).
Siguiendo el método general del ejemplo 146 se
convirtió el ácido
2,3-dimetoxi-benzoico en el
compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. MS: m/e = 196
(M^{+}).
Siguiendo el método general del ejemplo 146 se
convirtió el ácido
3-fluoro-4-metoxibenzoico
en el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. MS: m/e
= 184 (M^{+}).
Siguiendo el método general del ejemplo 146 se
convirtió el ácido
tiofen-3-carboxílico en el compuesto
del epígrafe en forma de un sólido blanco. MS: m/e = 142
(M^{+}).
\newpage
Siguiendo el método general del ejemplo 146 se
convirtió ácido
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-carboxílico
en el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. MS: m/e
= 194 (M^{+}).
Se disolvió éster metílico del ácido
4-fluorometoxi-benzoico (573 mg,
0,31 mmol) en etanol (10 ml) y se calentó bajo reflujo con
monohidrato de hidracina (0,8 ml, 1,55 mmol, 5 eq.) durante 60
horas. Se evaporaron por completo los volátiles y se secó el
producto durante la noche bajo alto vacío a 40ºC, lo que dió el
compuesto del epígrafe (577 mg, rendimiento del 100%) en forma de un
sólido pardo. MS: m/e = 184 (M^{+}).
Se convirtió éster metílico del ácido
4-difluorometoxi-3-fluorobenzoico
en la hidrazida siguiendo las condiciones descritas en el ejemplo
169, lo que dió el compuesto del epígrafe en forma de un sólido
pardo claro. MS: m/e = 220 (M^{+}).
Se convirtió éster metílico del ácido
3-fluoro-4-fluorometoxi-benzoico
en la hidrazida siguiendo las condiciones descritas en el ejemplo
169, lo que dió el compuesto el epígrafe en forma de un sólido
naranja. MS: m/e = 202 (M^{+}).
Se convirtió éster metílico del ácido
5-pirrolidin-1-ilmetil-tiofen-2-carboxílico
en la hidrazida siguiendo las condiciones descritas en el ejemplo
169, lo que dió el compuesto del epígrafe en forma de un aceite
amarillo. MS: m/e = 225 (M^{+}).
Se convirtió éster metílico del ácido
3-[1,3]dioxolan-2-il-benzoico
en la hidrazida siguiendo las condiciones descritas en el ejemplo
169, lo que dió el compuesto del epígrafe en forma de un sólido
blanco. MS: m/e = 208 (M^{+}).
Se convirtió éster metílico del ácido
4-dietil-aminometil-benzoico
en la hidrazida siguiendo las condiciones descritas en el ejemplo
169, lo que dió el compuesto del epígrafe en forma de un sólido
blanco. MS: m/e = 221 (M^{+}).
Se convirtió éster metílico del ácido
5-pirrolidin-1-ilmetil-furan-2-carboxílico
en la hidrazida siguiendo las condiciones descritas en el ejemplo
169, lo que dió el compuesto del epígrafe en forma de un sólido
blanco. MS: m/e = 209 (M^{+}).
Se convirtió éster metílico del ácido
3-dimetil-aminometil-benzoico
en la hidrazida siguiendo las condiciones descritas en el ejemplo
169, lo que dió el compuesto del epígrafe en forma de un sólido
blanco. MS: m/e = 193 (M^{+}).
Se convirtió éster metílico del ácido
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzoico
en la hidrazida siguiendo las condiciones descritas en el ejemplo
169, lo que dió el compuesto del epígrafe en forma de un sólido
blanco. MS: m/e = 219 (M^{+}).
Se convirtió éster metílico del ácido
3-morfolin-1-ilmetil--benzoico
en la hidrazida siguiendo las condiciones descritas en el ejemplo
169, lo que dió el compuesto del epígrafe en forma de un sólido
blanco. MS: m/e = 235 (M^{+}).
Se convirtió éster metílico del ácido
4,5-dicloro-2-metoxi-benzoico
en la hidrazida siguiendo las condiciones descritas en el ejemplo
169, lo que dió el compuesto del epígrafe en forma de un sólido
blanco. MS: m/e = 234 (M^{+}).
Se convirtió éster metílico del ácido
3-azidometil-benzoico en la
hidrazida siguiendo las condiciones descritas en el ejemplo 169, lo
que dió el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. MS:
m/e = 191 (M^{+}).
Se convirtió éster metílico del ácido
3-fluoro-4-etoxi-benzoico
en la hidrazida siguiendo las condiciones descritas en el ejemplo
169, lo que dió el compuesto del epígrafe en forma de un sólido
blanco. MS: m/e = 198 (M^{+}).
Una solución de éster metílico del ácido
3-formil-benzoico (9,48 g, 57,8
mmol), etilenglicol (8,97 g, 144,5 mmol, 2,5 eq.) y ácido sulfúrico
concentrado (0,18 g, 1,8 mmol) en tolueno se calentó bajo reflujo
Dean-Stark durante 3 horas. Después de enfriamiento
se adicionó NaHCO_{3} saturado (100 ml). Se extrajo la fase
acuosa con EtOAc, se secaron las fases orgánicas combinadas sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporó, lo que dió el compuesto del epígrafe
(12,l g, rendimiento l0l%) en forma de un líquido amarillo. MS: m/e
= 164 (M^{+}).
Una solución de éster metílico del ácido
3-fluoro-4-hidroxi-benzoico
(1,5 g, 8,82 mmol), K_{2}CO_{3} (2,43, 17,6 mmol) y yoduro de
etilo (2,75 g, 17,6 mmol) en DMF (15 ml) se calentó hasta 80ºC
durante 2 horas. La adición de Na_{2}CO_{3} en exceso y
extracción con EtOAc seguido de lavado con NaCl saturado, luego
secado con Na_{2}SO_{4} y evaporación dió el compuesto del
epígrafe (1,76 g, rendimiento del 101%) en forma de un aceite
naranja. MS: m/e = 170 (M^{+}).
Una solución de éster metílico del ácido
3-fluoro-4-hidroxi-benzoico
(2 g, 11,75 mmol), clorodifluorometano (10,6 g, 122,6 mmol, l0,4
eq.) y K_{2}CO_{3} (1,94 g, 14,1 mmol) se calentó en una
autoclave durante 6 horas a l60ºC. Después de enfriamiento se trató
la mezcla con Na_{2}CO_{3} en exceso y se extrajo con EtOAc.
Se lavó la fase orgánica dos veces con NaCl saturado luego se secó y
se evaporó, lo que dió el compuesto del epígrafe (2,14 g,
rendimiento del 83%) en forma de un aceite naranja. MS: m/e = 220
(M^{+}).
Una solución de éster metílico del ácido
4-carboxi-metoxi-3-fluoro-benzoico
(2,73 g, 11,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se trató con difluoruro de
xenon (2,23 g 13,1 mmol, 1,1 eq.) a temperatura ambiente durante 16
horas en un recipiente reactor de teflón. Después de la adición de
solución de NaHCO_{3} saturada, se secó la fase orgánica sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporó. Se cromatografió el residuo sobre
l00 g de SiO_{2} (Merck 230-400 mallas) con
EtOAc/nHexano 1:4, dando el compuesto del epígrafe (1,24 g,
rendimiento del 51%) en forma de un sólido blanco. MS: m/e = 202
(M^{+}).
Lit: T.B. Patrick, et al., Can. J.
Chem. l986, 64, p 138.
Una solución de éster metílico del ácido
4-ter-butoxicarbonilmetoxi-3-fluoro-benzoico
en CH_{2}Cl_{2} se trató con ácido trifluoroacético (14,9 ml,
130 mmol, l0,6 eq.) (20 ml) durante 3 horas y media a temperatura
ambiente. Después de evaporación hasta sequedad se obtuvo el
compuesto del epígrafe (2,77 g, rendimiento del 99%) en forma de un
sólido desteñido. MS: m/e = 228 (M^{+}).
Una mezcla de éster metílico del ácido
3-fluoro-4-hidroxi-benzoico
(2,5 g, 14,7 mmol), suspensión de NaH en aceite (55%) (641 mg, 14,7
mmol), KI (244 mg, 14,7 mmol, 0,1 eq.) y ter.butil bromoacetato
(3,44 g, 17,6 mmol 1,1 eq.) en dimetoxietano (20 ml) se calentó
hasta 70ºC durante 16 horas. Después de evaporación del disolvente
se cromatografió el residuo sobre 120 g de SiO_{2} (Merck
230-400 mallas) con EtOAc/nHexano 7:93, dando el
compuesto del epígrafe (3,54 g, rendimiento del 85%) en forma de un
líquido incoloro. MS: m/e = 284 (M^{+}).
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
184 (M^{+}) en forma de un sólido amarillo mediante reacción de
éster metílico del ácido
4-carboximetoxi-benzoico con
difluoruro de xenon.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
210 (M^{+}) en forma de un sólido desteñido mediante reacción de
éster metílico del ácido
4-t.butoxicarbonilmetoxi-benzoico
con ácido trifluoroacético.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
266 (M^{+}) en forma de un aceite incoloro mediante reacción de
éster metílico del ácido
4-hidroxi-benzoico con bromoacetato
de t.butilo.
Una mezcla de
metil-(3-bromometil)-benzoato (12,2
g, 53,2 mmol) y azida sódica (5,2 g, 7,9 mmol, 1,5 eq.) en DMF (40
ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La adición de
agua (150 ml), seguido mediante extracción con éter, secado con
Na_{2}SO_{4} y evaporación dió el compuesto del epígrafe (10,l
g, rendimiento del 99%) en forma de un líquido amarillo claro. MS:
m/e = 191 (M^{+}).
A 0ºC se adicionó a gotas, durante l0 minutos,
una solución de
3,5-difluoro-4-metoxi-propiofenona
(1,99 g, 9,96 mmol) en dioxano (8 ml) a una solución de hipobromito
sódico recién preparada (preparado a 0ºC en agua (25 ml), hidróxido
sódico (3,26 g, 81,7 mmol, 8,2 eq.) y bromo (4,77 g, 29,9 mmol, 3
eq.). Se agitó la mezcla y se dejó alcanzar la temperatura
ambiente durante 45 minutos y luego se calentó hasta 80ºC durante 4
horas. Después de enfriamiento se extrajo la mezcla dos veces con
éter, luego se ajustó el pH a 1-2. Luego se extrajo
la fase acuosa dos veces con EtOAc y se secaron estos tractos con
Na_{2}SO_{4} y se evaporó el disolvente, lo que dió el
compuesto del epígrafe (900 mg, rendimiento del 48%) en forma de un
sólido amarillo claro. MS: m/e = 188 (M^{+}).
Una solución de
3,5-difluoro-4-hidroxi-propiofenona
(2 g, l0,7 mmol), K_{2}CO_{3} (2,96 g, 21,5 mmol) en THF/DMF
(15 ml, 3 ml) y yoduro de metilo (6,1 g, 42,9 mmol) se calentó
hasta 60ºC durante 24 horas. Después de la adición de
Na_{2}CO_{3} saturada en exceso y extracción de la mezcla con
EtOAc se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó con
Na_{2}SO_{4}, luego se evaporó el disolvente, lo que dió el
compuesto del epígrafe (2,11 g, rendimiento del 98%) en forma de un
aceite amarillo. MS: m/e = 200 (M^{+}).
Una solución de ácido
5-formil-furan-2-carboxílico
(2 g, 14,3 mmol) en THF (5 ml) a temperatura ambiente, se trató con
diazometano preparado recientemente en éter (alrededor de 20 mg/
ml) (0,72 ml, 1,2 eq.): Se evaporó el disolvente y se disolvió el
producto crudo (1 g, 6,5 mmol) en THF (10 ml). Se adicionó AcOH
(467 mg, 7,8 mmol, 1,2 eq.) y pirrolidina (554 mg, 7,8 mmol, 1,2
eq.) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas.
Luego se adicionó triacetoxiborohidruro sódico (2,06 g, 9,7 mmol,
1,5 eq.) y se prosiguió la agitación a temperatura ambiente bajo Ar
durante la noche. Luego se adicionó NaHCO_{3} saturado (50 ml) y
se extrajo la mezcla con EtOAc, se secó con Na_{2}SO_{4} y se
evaporó el disolvente. Se cromatografió el residuo sobre 90 g de
SiO_{2} (Merck 230-400 mallas) con
EtAAc/n-hexano 1:1, dando el compuesto del epígrafe
(426 mg, rendimiento del 31%) en forma de un aceite naranja. MS:
m/e = 209 (M^{+}).
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
225 (M^{+}) en forma de un aceite incoloro mediante
esterificación de ácido
5-formil-tiofen-2-carboxílico
con diazometano en éter y reacción subsiguiente con pirrolidina y
triacetoxi borohidruro sódico.
Una solución de
metil-3-(bromometil)benzoato (7 g, 30,5 mmol)
en tolueno (170 ml) se calentó con pirrolidina (4,5 g, 64,1 mmol,
2,1 eq.) a 80ºC durante 17 horas. Después de la adición de
Na_{2}CO_{3}, y extracción de la fase acuosa con EtOAc, se lavó
la fase orgánica con salmuera y se secó con Na_{2}SO_{4}. La
evaporación de disolvente dió luego el producto crudo en forma de
un aceite amarillo. Este material se disolvió en MeCN y se
adicionó un ligero exceso de HCl/iPrOH 6N. Después de agitación
durante 30 minutos se separó por filtración la sal clorhidrato y se
lavó con éter, lo que dió el compuesto del epígrafe (5 g, 19,5
mmol, rendimiento del 64%) en forma de un sólido blanco. MS: m/e =
219 (M^{+}).
A una solución enfriada (-10ºC) de
metil-3-(bromo-metil)benzoato
(22,9 g, 100 mmol) en éter (250 ml) se adicionó sal clorhidrato de
dimetilamina (17,9 g, 220 mmol) seguido de lenta adición de
trietilamina (30,6 ml, 220 mmol). Luego se dejó calentar la mezcla
a temperatura ambiente durante 48 horas, se separaron por
filtración los sólidos y se lavó la torta de filtración con éter. El
aceite amarillo restante después de evaporación del disolvente se
destiló sobre una columna Vigreux para dar el compuesto del
epígrafe (10,7 g, rendimiento del 55%) en forma de un aceite
incoloro. MS: m/e = 193 (M^{+}).
Una solución de
4-trifluorometil-benzonitrilo (5,16
g, 30,2 mmol) y etanol (1,39 ml, 30,2 mmol) en cloroformo (15 ml)
se saturó con una corriente seca de gas de HCl durante 15 minutos a
-5ºC y se dejó reposar la mezcla 1 semana a 4ºC. Se precipitó el
producto con éter, y se agitó la suspensión durante 30 minutos a
-15ºC, luego se filtró y se lavó con éter. Se secó el producto
sólido a temperatura ambiente bajo alto vacío durante la noche,
para dar el compuesto del epígrafe (7,1 g, 28 mmol, rendimiento del
93%) en forma de un sólido blanco. MS: m/e = 217 (M^{+}), 172
(M^{+}-EtOH)
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
217 (M^{+}) en forma de un sólido blanco mediante tratamiento de
3,4-dicloro-benzonitrilo con etanol
en cloroformo saturado con gal de HCl seco.
A una solución de
litio-bis(trimetilsilil)amida (10 g,
59,8 mmol) en éter (200 ml) en un matraz secado con llama, se
adicionó 2-fluorobenzonitrilo (7,26 g, 59,8 mmol) a
gotas durante 45 minutos y a temperatura ambiente. Se agitó la
mezcla durante 4 horas mas a temperatura ambiente, luego se enfrió
hasta -10ºC y se adicionó a gotas, durante 30 minutos) HCl 6 N en
etanol (40 ml) (exotérmico). Después de dejar calentar la mezcla
reaccional hasta temperatura ambiente durante la noche se filtró el
precipitado y se lavó con éter, luego se secó bajo alto vacío a 40ºC
durante la noche. Para separar el LiCl se resuspendió el sólido
secado en etanol (200 ml) y se filtró, luego se redujo el volumen
hasta unos 30 ml. Se filtró la solución, luego se trituró con éter,
y se agitó 30 minutos a 4ºC. La filtración del precipitado, lavado
con éter y secado a alta vacío durante la noche a 40ºC, dió el
compuesto del epígrafe (7,8 g, 44,7 mmol, rendimiento del 75%) en
forma de un sólido blanco. MS: m/e = 138 (M^{+}).
Lit: R.T. Boere, R.T. Oakley and R.W. Reed, J.
Organomet. Chem., l987, 331(2),
161-7.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
204,3 (M+H^{+}) en forma de un sólido blanco mediante tratamiento
de
3-pirrolidin-1-ilmetil-benzonitrilo
con
litio-bis(trimetilsi-lil)amida
seguido de HCl 6 N en exceso en etanol.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
178,1 (M+H^{+}) en forma de una espuma higroscópica blanca
(contaminado con LiCl al 30%) mediante tratamiento de
3-dimetilaminometil-benzonitrilo con
litio-bis(trimetilsilil)amida seguido
de HCl 6 N en exceso en etanol.
A una solución agitada de
3-cianobenzaldehido (15 g, 114,4 mmol) en THF (150
ml) se adicionó pirrolidina (9,76 g, 137,2 mol, 1,2 eq.), ácido
acético (8,24 g, 137,2 mmol, 1,2 eq.) y triacetoxiborohidruro
sódico (36,3 g, 171,6 mmol, 1,5 eq.). Se agitó vigorosamente la
suspensión resultante a temperatura ambiente durante 24 horas bajo
Ar. Luego se adicionó NaHCO_{3} al 5% se agitó la mezcla durante
10-15 minutos mas. Luego se extrajo la mezcla con
acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera, luego se
secó con Na_{2}SO_{4}. Después de la separación del disolvente
se destiló el líquido amarillo sobre una columna Vigreux para dar
el compuesto del epígrafe en forma de un líquido incoloro (19 g,
102 mmol, rendimiento del 89%). MS: m/e = 186 (M^{+}).
Una mezcla de
3-(bromometil)-benzonitrilo (3 g, 15,3 mmol) y una
solución de dimetilamina al 40% en agua se calentó en un recipiente
de teflón sellado bajo irradiación de microondas (7 min. 600 watios,
150ºC, 11 bar). Después de enfriamiento se repartió la mezcla
resultante entre agua y éter, se extrajo la fase acuosa tres veces
con éter, se lavó con NaCl saturado, luego se secó con
Na_{2}SO_{4} y se evaporó el disolvente. Se destiló el aceite
amarillo resultante en un aparato Kugelrohr a
60-80ºC y 0,002 mbar, dando el compuesto del
epígrafe (1,53 g, 9,55 mmol, rendimiento del 62%) en forma de un
aceite amarillo pálido. MS: m/e = 160 (M^{+}).
A una solución de
(RS)-N-bencil-3-pirrolidinol
(354 mg, 2,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) se adicionó
tetrafluoruro de dietilaminoazufre (DAST) (0,52 ml, 4,0 mmol)
durante 5 minutos a 0-5ºC. Se agitó la mezcla
durante 1,5 horas mas a temperatura ambiente. Luego se adicionó
NaHCO_{3} saturado y se lavó adicionalmente la fase orgánica con
NaHCO_{3} (10 ml). Después de secado de la fase orgánica con
Na_{2}SO_{4} se cromatografió el residuo sobre SiO_{2} (Merck
230-400 mallas) con n-hexano/EtOAc
(4:1) gradiente a (1:1). Se trató el producto con HCl/éter, lo que
dió sal clorhidrato de
(RS)N-bvencil-3-fluoropirrolidina
(190 mg, 1,06 mmol, rendimiento del 53%) en forma de cristales
desteñidos. Este producto (250 mg, 1,16 mmol) se hidrogenó luego
(1 atm. H_{2}) en ácido acético (4 ml) a 100ºC con Pd/C (10%, 25
mg) durante 24 horas. Luego se evaporó la mezcla y disolvió en
MeOH, se filtró a través de una almohadilla de celite y por último
recristalizó en EtOAc/éter, lo que dió el compuesto del epígrafe
(117 mg, rendimiento del 81%) en forma de cristales desteñidos
después de secado bajo alto vacío. MS: m/e = 89 (M^{+}).
Lit: G. Giardina et al., Synlett,
1995, 55-7.
A una solución de
(RS)-3-hidroxi-pirrolidina
(1 g, 11,5 mmol) en THF (10 ml) y éter (30 ml), se adicionó
anhídrido de t.-butilcarbonato (BOC) (2,7 g, 12,6 mmol) y se agitó
la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. La evaporación
del disolvente dió el producto crudo (2,1 g) en forma de un aceite
naranja. Este material (2 g, 10,7 mmol) se disolvió en THF y se
adicionó a una suspensión de anhídrido sódico (1,8 mmol, 1,2 eq.) en
THF (20 ml) a -5ºC. Luego se adicionó yoduro de metilo (1,5 g,
l0,68 mmol) y se agitó la mezcla durante 24 horas a temperatura
ambiente. Después de elaboración fina acuosa y cromatografía de
columna de SiO_{2} (EtOAc/nHexano 1:4) se obtuvo
N-terbutil-3-metoxi-pirrolidina
(760 mg, 3,8 mmol) en forma de un aceite amarillo. Se disolvió una
solución de este producto (296 mg, 1,4 mmol) en ácido acético (10
ml) y se trató con HBr/ácido acético (37%, 2 ml) a temperatura
ambiente durante 3 horas. Después de evaporación se obtuvo un
aceite pardo que se secó bajo alto vacío, lo que dió el compuesto
del epígrafe (150 mg, rendimiento 56%). MS: m/e = 101
(M^{+}).
Una solución de
3-(3-[1,3-]dioxolan-2-il-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,]triazol
(210 mg, 0,65 mmol) y bromuro de bencilo (400 \mul, 3,3 mmol, 5
eq.) en EtOH (0,5 ml) y NaOH 1 N (3 ml) se agitó vigorosamente
conjuntamente a temperatura ambiente hasta que se había consumido
todo el material de partida (16 h.). Se separaron las fases y se
extrajo la fase acuosa dos veces con EtOAc, luego se combinaron
las fases orgánicas, se secó con Na_{2}SO_{4} se filtró y se
evaporó. Se recogió el residuo en THF (5 ml) y se trató con HCl 4
N (3 ml) a temperatura ambiente durante 20 minutos. Luego se
extrajo la fase acuosa dos veces con EtOAc, se combinaron las fases
orgánicas, se secó, se filtró y se evaporó. Se cronmatografiaron
los aldehídos isoméricos crudos resultantes sobre SiO_{2} (Merck
230-400 mallas) eluyéndose con
Et_{2}O/CH_{2}Cl_{2} (99:1), lo que dió los aldehídos
isoméricos del epígrafe en forma de un aceite amarillo (227 mg,
rendimiento del 94%), MS: m/e = 370,3 (M+H^{+}).
Lit: M. Uda, Y. Hisazumi, K. Sato; Chem.
Pharm. Bull., 1976, 24(12), 3103-8.
Utilizando
(2-yodoetil)benceno se obtuvo el compuesto
del epígrafe en forma de un aceite amarillo (rendimiento del 22%),
MS: m/e = 383 (M+).
Utilizando bromuro de alilo se obtuvo el
compuesto del epígrafe en forma de un aceite amarillo pálido
(rendimiento del 74%), MS: m/e = 319 (M+).
Una solución de
3-(3-[1,3-]dioxolan-2-il-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,]triazol
(760 mg, 2,35 mmol) y yoduro de metilo (750 \mul, 12 mmol, 5,1
eq.) en EtOH (1,5 ml) y NaOH 1 N (11 ml) se agitó vigorosamente
conjuntamente a temperatura ambiente hasta que se había consumido
todo el material de partida (21 h.). Se separaron las fases y se
extrajo la fase acuosa dos veces con EtOAc, luego se combinaron
las fases orgánicas, se secó con Na_{2}SO_{4} se filtró y se
evaporó. Se recogió el residuo en THF (5 ml) y se trató con HCl 4
N (3 ml) a temperatura ambiente durante 20 minutos. Luego se
extrajo la fase acuosa dos veces con EtOAc, se combinaron las fases
orgánicas, se secó, se filtró y se evaporó. Se cromatografiaron los
aldehídos isoméricos crudos resultantes sobre 70 g SiO_{2} (Merck
230-400 mallas) eluyéndose con
Et_{2}O/CH_{2}Cl_{2} (99:1), lo que dió los aldehídos
isoméricos del epígrafe en forma de un sólido amarillo claro (190
mg, rendimiento del 28%), MS: m/e = 294 (M^{+}). La posición de
metilación sobre el anillo de triazol se asignó como
^{1}H-RMN, espectroscopia nOe.
Una solución de
3-(3-[1,3-]dioxolan-2-il-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,]triazol
(760 mg, 2,35 mmol) y yoduro de metilo (750 \mul, 12 mmol, 5,1
eq.) en EtOH (1,5 ml) y NaOH 1 N (11 ml) se agitaron vigorosamente
conjuntamente a temperatura ambiente hasta que se había consumido
todo el material de partida (21 h). Se separaron las fases y se
extrajo la fase acuosa dos veces con EtOAc, luego se combinaron las
fases orgánicas, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
evaporó. Se recogió el residuo en THF (5 ml) y se trató con HCl 4 N
(20 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se extrajo la fase
acuosa dos veces con EtOAc, se combinaron las fases orgánicas, se
secó, se filtró y se evaporó. Se cromatografiaron los aldehídos
isoméricos crudos resultantes sobre 70 g de SiO_{2} (Merck
230-400 mallas) eluyéndose con
Et_{2}O/CH_{2}Cl_{2} (99:1), lo que dió el aldehido del
epígrafe en forma de un sólido amarillo claro (118 mg, rendimiento
del 17%), MS: m/e = 283 (M^{+}). La posición de metilación sobre
el anillo de triazol fue asignada mediante
^{1}H-RMN, espectroscopia nOe.
Utilizando el yoduro de etilo se obtuvo el
compuesto del epígrafe en forma de un aceite pardo pálido
(rendimiento del 32%), MS: m/e = 307 (M^{+}).
Utilizando el yoduro de etilo se obtuvo el
compuesto del epígrafe en forma de un aceite pardo pálido
(rendimiento del 23%), MS: m/e = 307 (M^{+}).
Utilizando
5-(4-difluorometoxi-fenil)-3-(3-[1,3]dioxolan-2-il-fenil)-1H-[1,2,4]triazol
y yoduro de metilo se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de
un sólido amarillo pálido (rendimiento o del 31%), MS: m/e = 329,1
(M^{+}).
Utilizando
3-(3-[1,3]dioxolan-2-il-fenil)-5-p-tolil-1H-[1,2,4]triazol
(mezcla de tautómeros) y yoduro de metilo se obtuvo el compuesto
del epígrafe en forma de un sólido blanco (rendimiento del 41%),
MS: m/e = 277,1 (M^{+}).
Utilizando
3-(3-[1,3]dioxolan-2-il-fenil)-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol(mezcla
de tautómeros) y yoduro de metilo se obtuvo el compuesto del
epígrafe en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento del
34%), MS: m/e = 311,1 (M^{+}).
A una suspensión agitada de NaH (55% en aceite),
(148 mg, 0,34 mmol) a 0ºC en THF (5 ml) se adicionó a gotas
3-(3-[1,3-]dioxolan-2-il-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,]triazol
(1 g, 3 mmol) en THF (5 ml) durante l0 minutos. Se dejó agitar la
mezcla durante otros 30 minutos, luego se adicionó clorometil
metiléter (350 mg, 0,46 mmol) y se dejó calentar la mezcla
reaccional hasta temperatura ambiente durante 1 horas. Después de
consumo del material de partida tratado se adicionó HCl 4 N (20 ml)
y se agitó vigorosamente la mezcla a temperatura ambiente durante 3
horas. Luego se neutralizó la mezcla con Na_{2}CO_{3}, se
separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa dos veces con
EtOAc, se combinaron las fases orgánicas combinadas, se secó, filtró
y se evaporó. Se cromatografiaron los aldehídos isoméricos crudos
resultantes sobre 60 g de SiO_{2} (Merck 230-400
mallas) eluyéndose con EtOAc/nHexano (1:9), lo que dió el aldehido
del epígrafe en forma de un aceite amarillo claro (360 mg,
rendimiento del 33%), MS: m/e = 324,3 (M+H^{+}). La posición de
alquilación sobre el anillo de triazol se asignó como N2 mediante
^{1}H-RMN, espectroscopia nOe.
Utilizando clorometil etiléter se obtuvo el
compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo pálido (360
mg, rendimiento del 33%), MS: m/e = 337,1 (M^{+}).
Utilizando bromoetanol se obtuvo el compuesto del
epígrafe en forma de un sólido blanco (rendimiento del 18%), MS: m/e
= 324,3 (M+H^{+}). La posición de alquilación sobre el anillo de
triazol se asignó mediante ^{1}H.RMN, espectroscopia nOe.
Utilizando bromoetanol se obtuvo el compuesto del
epígrafe en forma de un sólido blanco (rendimiento del 13%), MS: m/e
= 324,3 (M+H^{+}).
Utilizando clorodifluorometano en DMF se obtuvo
el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo pálido
(rendimiento del 30%), MS: m/e = 329,1 (M^{+}).
Utilizando cloroacetona se obtuvo el compuesto
del lepígrafe en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento
del 3%), MS: m/e = 335,0 (M^{+}).
A una solución de
5-(3,4-dicloro-fenil)-3-(3-[1,3]dioxolan-2-il-fenil)-1H-[1,2,4]triazol
(mezcla de tautómeros) (400 mg, 0,31 mmol) en acetonitrilo (5 ml)
se adicionó 2-bromoetanol (156 \mul, 2,21 mmol) y
BEMP sobre soporte de resina de poliestireno (2,3 mmol/g, 960 mg).
Se sacudió esta mezcla a temperatura ambiente hasta que se había
consumido el material de partida (5 d), luego se adicionó el
aminometil poliestireno (1,1 mmol/g, 147 mg) y se sacudió la mezcla
durante 2 horas mas a temperatura ambiente. Luego se filtró la
mezcla, se lavó con acetonitrilo y se evaporó, lo que dió una
mezcla isomérica de acetales alquilados que se separaron
cromatográficamente sobre SiO_{2} (Merck 230-400
Mallas) eluyéndose con EiOAc/nHexano (1:4). Se disolvió el isómero
purificado en THF (3 ml) y se trató con HCl 4 N (0,3 ml) a
temperatura ambiente durante 3 horas, luego se ajustó la mezcla
hasta pH 9 con NaHCO_{3}, y se extrajo la fase acuosa dos veces
con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secó, se filtró
y se evaporó, lo que dió el aldehido del epígrafe en forma de un
sólido amarillo claro (45 mg, rendimiento del 11%), MS: m/e = 362,2
(M+H^{+}). La posición de alquilación del anillo de triazol se
asignó mediante 1H-RMN, espectroscopia nOe.
Abreviaciones: BEMP =
2-ter-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil
perhidro-1,3,2-diazafosforina (se
encuentra en el comercio)
A una solución de
5-(3,4-dicloro-fenil)-3-(3-[1,3]-dioxolan-2-il-fenil)-1H-[1,2,4]triazol
(mezcla de tautómeros) (400 mg, 0,31 mmol) en acetonitrilo (5 ml)
se adiciono 2-bromoetanol (156 \mul, 2,21 mmol) y
BEMP sobre soporte de resina de poliestireno (2,3 mmol/g, 960 mg).
Se sacudió esta mezcla a temperatura ambiente hasta que se consumió
el material de partida (5 d), luego se adicionó aminometil
poliestireno (1,1 mmol/g, 147 mg) y se sacudió la mezcla durante 2
horas mas a temperatura ambiente. Luego se filtró la mezcla, se
lavó con acetonitrilo y se evaporó, lo que dió una mezcla isomérica
de acetales alquilados que se separaron cromatográficamente sobre
SiO_{2} (Merck 230-400 mallas) eluyéndose con
EiOAc/nHexano (1:4). Se disolvió el isómero purificado en THF (3
ml) y se trató con HCl 4 N (0,3 ml) a temperatura ambiente durante 3
horas, luego se ajustó la mezcla hasta pH 9 con NaHCO_{3}, y se
extrajo la fase acuosa dos veces con EtOAc. Se combinaron las
fases orgánicas, se secó, se filtró y se evaporó, lo que dió el
aldehido del epígrafe en forma de un semi-sólido
desteñido (33 mg, rendimiento del 9%), MS: m/e = 361 (M+H^{+}).
La posición de alquilación sobre el anillo de triazol se asignó
mediante ^{1}H-RMN, espectroscopia nOe.
A una solución de
3-(3-[1,3-]dioxolan-2-il-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,]triazol
(100 mg, 0,21 mol) en aceto-nitrilo (2 ml) se
adicionó bromoacetato de etilo (41 \mul, 0,37 mmol) y BEMP sobre
soporte de resina de poliestireno (2,3 mmol/g, 336 mg). Se sacudió
esta mezcla a temperatura ambiente hasta que se consumió el material
de partida (1 horas y media), luego se adicionó aminometil
poliestireno (1,1 mmol/g, 280 mg) y se sacudió la mezcla durante 3
horas mas a temperatura ambiente. Luego se filtró la mezcla y se
evaporó, lo que dió una mezcla isomérica de acetales alquilados.
Este material se disolvió directamente en THF (5 ml) y se trató con
HCl 4 N (0,3 ml, 4 eq.) a temperatura ambiente durante 3 horas,
luego se ajustó la mezcla a pH 9 con NaHCO_{3}, y se extrajo la
fase acuosa dos veces con EtOAc. Se combinaron las fases
orgánicas, se secó, se filtró y se evaporó, lo que dió los
aldehídos isoméricos del epígrafe en forma de un aceite amarillo
claro (98 mg, rendimiento del 86%), MS: m/e = 365,1 (M+H^{+}).
Lit: W. Xu, R. Mohon, M.M. Morrissey; Bioorg.
Med. Chem. Letts., 1998, 1089-92.
Abreviaciones: BEMP =
2-ter-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil
perhidro 1,3,2 diazafosforina (se encuentra en el comercio)
\newpage
Utilizando bromuro de propargilo se obtuvo el
compuesto del epígrafe en forma de aceite amarillo (rendimiento del
91%), MS: m/e = 317,1 (M^{+}).
Utilizando bromuro de
3-bromopropil-2-metilpropeno
se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de aceite amarillo
(rendimiento del 76%), MS: m/e = 333,1 (M^{+}).
Utilizando (bromometil)ciclopropano se
obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de aceite amarillo
(rendimiento del 87%), MS: m/e = 333,1 (M^{+}).
Utilizando bromoacetonitrilo se obtuvo el
compuesto del epígrafe en forma deaceite amarillo claro
(rendimiento del 35%), MS: m/e = 318,0 (M^{+}).
Utilizando bromuro de propargilo se obtuvo el
compuesto del epígrafe en forma de aceite incoloro (rendimiento del
32%), MS: m/e = 325,2 (M^{+}).
Utilizando 4-(clorometil)piridina se
obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de aceite pardo
(rendimiento del 33%), MS: m/e = 370,3 (M^{+}).
Utilizando 4-(clorometil)piridina se
obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de aceite amarillo
(rendimiento del 40%), MS: m/e = 337,1 (M^{+}).
Utilizando bromoacetato de metilo se obtuvo el
compuesto del epígrafe en forma de aceite amarillo (rendimiento del
80%), MS: m/e = 351,1 (M^{+}).
Utilizando 2-(clorometil)piridina se
obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de aceite amarillo
(rendimiento del 37%), MS: m/e = 370,0 (M^{+}).
Utilizando 3-(clorometil)piridina se
obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de aceite amarillo
(rendimiento del 66%), MS: m/e = 370,1 (M^{+}).
Utilizando
2-bromo-1,1-difluoroetano
se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de aceite amarillo
(rendimiento del 36%), MS: m/e = 343,1 (M^{+}).
Utilizando bromuro de propargilo se obtuvo el
compuesto del epígrafe en forma de aceite amarillo (rendimiento del
91%), MS: m/e = 317,1 (M^{+}).
Utilizando bromuro de propargilo se obtuvo el
compuesto del epígrafe en forma de aceite amarillo (rendimiento del
73%), MS: m/e = 332,1 (M^{+}).
Utilizando bromociclopentano se obtuvo el
compuesto del epígrafe en forma de aceite amarillo (rendimiento del
52%), MS: m/e = 347,2 (M^{+}).
Utilizando 2-bromopropano se
obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de aceite amarillo
(rendimiento del 49%), MS: m/e = 321,3 (M^{+}).
Utilizando
3-cloro-1,2-propandiol
se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de aceite amarillo
(rendimiento del 18%), MS: m/e = 353,1 (M^{+}).
Utilizando 4-(clorometil)piridina se
obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de aceite amarillo
(rendimiento del 88%), MS: m/e = 337,1 (M^{+}).
Utilizando 4-metoxibencilcloruro
se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de aceite amarillo
(rendimiento del 97%), MS: m/e = 400,4 (M^{+}).
Utilizando 4-(clorometil)fenilacetato se
obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de aceite amarillo
(rendimiento del 96%), MS: m/e = 386,3 (M^{+}).
Utilizando 3-metoxibencilcloruro
se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de aceite amarillo
(rendimiento del 87%), MS: m/e = 400,4 (M^{+}).
A una solución de
3-(3-[1,3-[1,3-]dioxolan-2-il-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,]triazol
(250 mg, 0,77 mmol) en trietilamina (2,5 ml) se adicionó
1,2-dibromoetano (0,5 ml, 5,8 mmol) y se calentó la
mezcla en reflujo durante 24 horas. Luego se adicionó NaOH 4 N (5
ml) y se calentó la mezcla durante 2 horas mas.
Luego se extrajo la mezcla con 3x con
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con solución saturada de NaCl y se secó
con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó, lo que dió una mezcla
isomérica de acetales alquilados. El aceite pardo crudo resultante
se cromatografió luego sobre SiO_{2} (Merck
230-400 mallas) eluyéndose con EtOAc/nHexano (2:3),
se combinaron las fracciones de producto y se evaporó, lo que dió un
aceite amarillo pálido que se disolvió en THF (5 ml) y se trató con
HCl 4 N (0,2 ml, 4 eq.) a temperatura ambiente durante l hora,
luego se ajustó la mezcla a pH 9 con NaHCO_{3}, y se extrajo la
fase acuosa dos veces con EtOAc. Se combinaron las fases
orgánicas, se secó, se filtró y se evaporó, lo que dió los
aldehídos isoméricos del epígrafe, en forma de un aceite amarillo
claro (69 mg, rendimiento 29%), MS: m/e = 305,1 (M+H^{+}).
Lit: Tetrahedron Letters, Vol 38, nº 26,
pp. 4647-4650, l997
A una solución de
4-(difluorometoxi)benzonitrilo (5 g, 30 mmol) en etanol a
4ºC se insufló HCl(g) seco durante 3 horas. Se entaponó la
mezcla resultante y se mantuvo a 4ºC durante 65 horas. Se adicionó
luego éter (40 ml) con ultrasonicación para precipitar la sal
clorhidrato imidato, que se lavó dos veces con éter seco (40 ml) y
luego se secó bajo vacío (0,05 mmHg) a 20ºC. A una solución de la
sal de clorhidrato imidato (1 g, 4 mmol) en etanol (15 ml) se
adicionó a gotas solución de etóxido sódico (sodio: 98 mg, 4 mmol
en 5 ml de etanol seco) a temperatura ambiente. Se dejó en
agitación la reacción durante 30 minutos mas, luego se adicionó
hidrazida del ácido
3-[1,3]dioxolan-2-il-benzoico
(824 mg, 4 mmol) y se calentó la mezcla hasta reflujo durante 22
horas hasta que se consumieron los materiales de partida. Se
evaporó la mezcla reaccional hasta sequedad y se cromatografió sobre
SiO_{2} (Merck 230-400 mallas), eluyéndose con
EtOAc/nHexano (3:7), se combinaron las fracciones de producto y se
evaporó, lo que dió el compuesto del epígrafe en forma de un sólido
blanco (885 mg, rendimiento del 62%), MS: m/e = 359,1 (M^{+}).
Utilizando
3,4-dicloro-benzonitrilo se obtuvo
el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco desteñido
(rendimiento del 27%), MS: m/e = 362,1 (M^{+}).
Utilizando
4-metil-benzonitrilo se obtuvo el
compuesto del epígrafe en forma de una espuma blanca (rendimiento
del 263%), MS: m/e = 307,1 (M^{+}).
Utilizando
3-fluoro-4-metoxi-benzonitrilo
se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de una espuma parda
clara (rendimiento del 39%), MS: m/e = 341,1 (M^{+}).
1. Se mezclan los productos 1, 2, 3 y 4 y se
granula con agua purificada.
2. Se seca el granulado a 50ºC.
3. Se pasa el granulado a través de equipo de
molturación apropiado.
4. Se adiciona el producto 5 y se mezcla durante
tres minutos; se comprime con una prensa apropiada.
\vskip1.000000\baselineskip
1. Se mezclan los productos 1, 2 y 3 en una
mezcladora apropiada durante 30 minutos.
2. Se adicionan los productos 4 y 5 y se mezcla
durante 3 minutos.
3. Se envasa en una cápsula apropiada.
1. Se mezcla los productos 1, 2, 3 y 4 y se
granula con agua purificada.
2. Se seca el granulado a 50ºC.
3. Se pasa el granulado a través de equipo de
molturación apropiado.
4. Se adiciona el producto 5 y se mezcla durante
tres minutos; se comprime con una prensa apropiada.
Claims (12)
1. Un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1}-R^{4} significa,
independientemente, hidrógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, OCHF_{2},
-OCH_{2}F, alquilo C_{1}-_{4}, alcoxilo
C_{1}-_{4}, halógeno, hidroxilo, fenilo,
bencilo, amino, nitro, pirrol-1-ilo,
C_{1}-_{4}-alquil-sulfonilo,
C_{1}-_{4}-alquil-sulfanilo,
ciano o benciloxilo; o
R^{2} y R^{3} pueden ser, conjuntamente,
-O-(CH_{2})_{2}-O-,
-O-CH_{2}-O-,
-O-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}- o
-CH=CH-CH=CH-;
X significa -N=, -N(R^{8})-
Y significa -N=, =N-, N(R^{8})-
R^{5} significa el grupo
en
donde
R^{6} y R^{7} significan, independientemente
uno de otro, hidrógeno, alquilo C_{1}-_{4},
-C(O)-alquilo C_{1}-_{4},
hidroxi-alquilo C_{1}-_{4},
alquenilo C_{1}-_{4},
-C(O)CH_{2}OH o
R^{6} y R^{7} pueden ser, junto con el átomo
de N, -(CH_{2})-,
-(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-,
-CH_{2}-CH[OC(O)CH_{3}]-(CH_{2})_{2},
-CH_{2}-CH-[NHC(O)CH_{3}]-(CH_{2})_{2},
-O-(CH_{2})_{3}-,
-CH_{2}-CH(OCH_{3})-(CH_{2})_{2}-,
-CH_{2}-CH(halógeno)-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{2}-CH(O-
fenilo)-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{2}-N(CHO)-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{2}-N(COCH_{3})-(CH_{2})_{2}, - -CH_{2}-CH(OH)-(CH_{2})_{3}, -(CH_{2})_{2}-CH(OH)-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{2}- -N(bencilo)-CH_{2})_{2}- o -CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-;
fenilo)-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{2}-N(CHO)-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{2}-N(COCH_{3})-(CH_{2})_{2}, - -CH_{2}-CH(OH)-(CH_{2})_{3}, -(CH_{2})_{2}-CH(OH)-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{2}- -N(bencilo)-CH_{2})_{2}- o -CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-;
n significa 3 a 5; y
R^{8} significa hidrógeno, alquilo
C_{1}-_{4}, alquenilo
C_{2}-_{4}, alquinilo
C_{2}-_{4},
-(CH_{2})m-O-alquilo
C_{1}-_{4},
-(CH_{2})_{m}-OH,
-(CH_{2})_{m}-
CHF_{2}, -(CH_{2})_{m}-CH_{2}F, -(CH_{2})_{m}-C(O)-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-C(O)-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-CH(OH)- alquilo C_{1}-_{4},
-(CH_{2})_{m}-CH(OH)-(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-C_{6}H_{5}, cuyo anillo de fenilo está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-_{4}, alcoxilo C_{1}-_{4} o hidroxilo, -(CH_{2})_{m}-C(=CH_{2})-alquilo C_{1}-_{4}, -(CH_{2})_{m}-cicloalquilo, -(CH_{2})_{m}-CN, -(CH_{2})_{m}-piridin-4-ilo, -(CH_{2})_{m}-piridin-3-ilo o -(CH_{2})_{m}-piridin-2-ilo;
CHF_{2}, -(CH_{2})_{m}-CH_{2}F, -(CH_{2})_{m}-C(O)-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-C(O)-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-CH(OH)- alquilo C_{1}-_{4},
-(CH_{2})_{m}-CH(OH)-(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-C_{6}H_{5}, cuyo anillo de fenilo está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-_{4}, alcoxilo C_{1}-_{4} o hidroxilo, -(CH_{2})_{m}-C(=CH_{2})-alquilo C_{1}-_{4}, -(CH_{2})_{m}-cicloalquilo, -(CH_{2})_{m}-CN, -(CH_{2})_{m}-piridin-4-ilo, -(CH_{2})_{m}-piridin-3-ilo o -(CH_{2})_{m}-piridin-2-ilo;
m significa = 0 a 4;
y a sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto de la fórmula I, de conformidad
con la reivindicación 1, en donde
X es -N=, Y es -NH-, R^{1} es hidrógeno,
R^{2} es hidrógeno o fluoro, R^{3} es -OCHF_{2}, -OCH_{2}F
u -OCH_{3}, R^{4} es hidrógeno o fluoro y R^{6} y R^{7} en
R^{5} son metilo.
3. Un compuesto de fórmula I, de conformidad con
la reivindicación 2, que es
{3-[5-(4-difluorometoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-bencil}-dimetil-amina
(mezcla de tautómeros),
{3-[5-(4-fluorometoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-bencil}-dimetil-amina
(mezcla de tautómeros),
{3-[5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-bencil}-dimetil-amina
(mezcla de tautómeros),
{3-[5-(4-difluorometoxi-3-fluoro-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-bencil}-dimetil-amina
(mezcla de tautómeros),
{3-[5-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-bencil}-dimetil-amina
(mezcla de tautómeros) y
{3-[5-(3-fluoro-4-fluorometoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-bencil}-dimetil-amina
(mezcla de tautómeros).
4. Un compuesto de fórmula I, de conformidad con
la reivindicación 1, en donde X es -N=, Y es -NH-, R^{1} es
hidrógeno, R^{2} es hidrógeno o cloro, R^{3} es -OCHF_{2},
-OCH_{3} u -OCH_{2}CH_{3}, R^{4} es hidrógeno o fluoro y
R^{6} y R^{7} en R^{5} son hidrógeno o metilo o son
conjuntamente -(CH_{2})_{4}-,
-CH_{2}CH(OH)(CH_{2})_{2}- o
-CH_{2}CH-[NHC(O)CH_{3}]/CH_{2})_{2}-.
5. Un compuesto de fórmula I, de conformidad con
la reivindicación 4, que es
5-(4-difluorometoxi-fenil)-3-(3-pirrolidin-3-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,4]triazol
(mezcla de tautómeros),
5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-3-(3-pirrolidin-3-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,4]triazol
(mezcla de tautómeros),
5-(4-etoxi-fenil)-3-(3-pirrolidin-3-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,4]triazol
(mezcla de tautómeros),
5-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-3-(3-pirrolidin-3-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,4]triazol
(mezcla de tautómeros),
3-[5-(4-metoxi-fenil)1H-[1,2,4]triazol-3-il]-bencilamina
(mezcla de tautómeros),
(RS)-1-{3-[5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-bencil-pirrolidin-3-ol
(mezcla de tautómeros),
(S)-1-{3-[5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-bencil-pirrolidin-3-il)-acetamida
(mezcla de tautómeros),
{3-[5-(4-metoxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-bencil}-metil-amina
(mezcla de tautómeros).
6. Un compuesto de fórmula I, de conformidad con
la reivindicación 1, en donde X es -N(R^{8})- o -N= e Y es
-N(R^{8})- o -N= y R^{8} es alquilo inferior,
-CH_{2}-O-alquilo inferior o
-(CH_{2})_{2}OH, R^{1}, R^{2} y R^{4} son
hidrógeno, R^{3} es metiloxilo y R^{6} y R^{7} en R^{5} son
metilo.
7. Un compuesto de fórmula I, de conformidad con
la reivindicación 6, que es
{3-(5-(4-metoxi-fenil)-2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il]bencil}-dimetil-amina,
3-(4-metoxi-fenil)-1-metil-5-(3-pirrolidin-3-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,4]triazol,
5-[3-(2,5-dihidro-pirrol-1-ilmetil)-fenil]-3-(4-metoxi-fenil)-1-metil-1H-[1,2,4]triazol,
1-etil-3-(4-metoxi-fenil)-5-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,4]triazol,
{3-[2-etoximetil-5-(4-metoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-bencil}-dimetilamina,
{3-[2-metoximetil-5-(4-metoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]bencil}-dimetilamina,
2-{5-(3-dimetilaminometil-fenil)-3-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]-triazol-1-il]-etanol,
{3-[5-(4-difluorometoxi-fenil)-2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-bencil}-dimetilamina,
dimetil-[3-(2-metil-5-p-tolil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-bencil]-amina
y
{3-[5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il]bencil}-dimetilamina.
8. Un medicamento conteniendo uno o mas
compuestos de fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones
1-7 o una sal respectiva farmacéuticamente
aceptable para el tratamiento de enfermedades.
9. Un medicamento, de conformidad con la
reivindicación 8, para el tratamiento o profilaxis de enfermedades
causadas por sobreactivación de respectivos subtipos de receptores
de NMDA, que incluyen formas agudas de neurodegeneración causada
por, por ejemplo, apoplejía o trauma cerebral; formas crónicas de
neurodegeneración tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Huntington o ALS (esclerosis lateral
amiotrófica); neurodegeneración asociada con infecciones bacteriales
o virales y enfermedades tales como esquizofrenia, ansiedad y
depresión y dolor agudo/crónico.
10. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1,
cuyo procedimiento comprende
- a)
- hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- con un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- para formar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}-R^{5} tienen
el significado indicado en la reivindicación 1,
o
- b)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para formar un compuesto de fórmula
I-1, en donde los significados se ofrecen en la
reivindicación 1,
o
- c)
- aislar regioisómeros simples de una mezcla de isómeros, o
- d)
- modificar uno o mas sustituyentes R^{1}-R^{7} dentro de las definiciones indicadas en la reivindicación 1, y,
si se desea, convertir el compuesto obtenido en
una sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable.
11. Compuestos de fórmula I, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1-7 siempre que
se preparen con un procedimiento de conformidad con la
reivindicación 12, o mediante un método equivalente.
12. El empleo de un compuesto de fórmula I, de
conformidad con las reivindicaciones 1-7 para la
preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades, que
incluyen formas agudas de neurodegeneración causadas por apoplejía o
trauma cerebral; formas crónicas de neurodegeneración tal como
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Huntington o ALS (esclerosis lateral amiotrófica); neurodegeneración
asociada con infecciones bacteriales o virales y esquizofrenia,
ansiedad y depresión y dolor agudo/crónico.
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