CN1291979C

CN1291979C - 咪唑化合物及其作为腺苷脱氨酶抑制剂的用途

Info

Publication number: CN1291979C
Application number: CNB998111090A
Authority: CN
Inventors: 寺坂忠嗣; 中村克哉; 关信男; 久野真子; 辻本晋; 佐藤明启; 仲西功; 木下誉富; 西尾伸也; 奥村广之; 辻喜良
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-07-23
Filing date: 1999-07-22
Publication date: 2006-12-27
Anticipated expiration: 2019-07-22
Also published as: BR9912684A; ES2234269T3; DE69922009T2; PT1098885E; DE69922009D1; HUP0103303A2; KR100429754B1; HK1041264B; JP4525883B2; MXPA01000549A; CA2338305A1; KR20010072037A; RU2243220C2; EP1098885B1; HK1041264A1; US6359145B1; WO2000005217A1; CN1319095A; EP1098885A1; ATE282599T1

Abstract

具有腺苷脱氨酶抑制活性的由式(I)表示的咪唑化合物，它的前药或它们的盐，其中R¹为氢、羟基、保护的羟基，或由合适的取代基任选取代的芳基；R²为氢或低级烷基；R³为羟基或保护的羟基；R⁴为氰基、(羟基)亚氨基氨基(低级)烷基、羧基、保护的羧基、由氨基任选取代的杂环基或由合适的取代基任选取代的氨基甲酰基；和-A-为-Q-或-O-Q-，其中Q为单键或低级亚烷基，条件是当R²为低级烷基时，则R¹为羟基、保护的羟基或由合适的取代基任选取代的芳基。所述化合物用于治疗和/或预防对腺苷有效的疾病。

Description

咪唑化合物及其作为腺苷脱氨酶抑制剂的用途

技术领域

本发明涉及具有药理活性的新的咪唑化合物，它们的制备方法和含有它们的药用组合物。

技术背景

腺苷(Ado)是由细胞释放的作为正常代谢部分(machinery)的内源性嘌呤核苷。Ado具有广泛的生物学活性，即潜在的抗炎和免疫抑制活性、心血管和脑血管局部出血保护作用、抗惊厥作用和血小板聚集调节作用、脂肪分解、糖原生成、血流和神经传递作用。Ado通过与其锚着在细胞膜上的受体的结合而显示出生物学活性。因此，使细胞外的Ado浓度药理性升高对许多疾病都是有益的治疗。

腺苷脱氨酶(ADA)催化腺苷或脱氧腺苷的基本不可逆脱胺化分别转化为肌苷或脱氧肌苷。在过去的10年中，已发现ADA(它被认为是胞质的)存在于许多细胞的细胞表面上。因此，用特异性抑制剂阻断ADA活性是升高生物体系的Ado浓度的有效方法和对许多疾病的有益治疗。

已知一些化合物具有ADA的抑制活性(J.Med.Chem.27，274-278，1984；同上31，390-393，1988；同上34，1187-1192，1991；同上35，4180-4184，1992；同上37，305-308，1994；同上37，3844-3849，1994；andWO98/02166)。

美国专利号4,451,478和WO97/26883描述了具有药理活性而非ADA抑制活性的已知的咪唑化合物。

此外，已报道了一些具有ADA抑制活性的某些咪唑衍生物，如在Drug Developement Reseach 28，253-258，1993中所述。

发明公开

本发明涉及具有药学活性如ADA抑制活性的新的咪唑化合物，它们的制备方法和含有它们的药用组合物及其用途。

本发明的一个目的是提供新的咪唑化合物，其具有ADA抑制活性。

本发明的另一个目的是提供制备咪唑化合物的方法。

本发明的又一个目的是提供含有作为活性组分的咪唑化合物的药用组合物。

本发明的再一个目的是提供咪唑化合物在用于治疗或预防各种疾病的药物制备中的用途，或者在通过给予有效量的咪唑化合物以便升高腺苷浓度来治疗或预防各种疾病的方法。

本发明的咪唑化合物，它的前药，或它们的盐可由下式(I)表示：

其中R¹为氢、羟基、保护的羟基，或由合适的取代基任选取代的芳基；

R²为氢或低级烷基；

R³为羟基或保护的羟基；

R⁴为氰基、(羟基)亚氨基氨基(低级)烷基、羧基、保护的羧基、由氨基任选取代的杂环基或由合适的取代基任选取代的氨基甲酰基；和

-A-为-Q-或-O-Q-，其中Q为单键或低级亚烷基，

条件是当R²为低级烷基时，则R¹为羟基、保护的羟基或由合适的取代基任选取代的芳基。

化合物(I)，它的前药，或它们的盐可通过下面的方法制备。在下面的式中，化合物可以是前药或其盐。

方法1

其中R¹、R²、R³、R⁴和A各如上所定义，X为羟基或离去基团，条件是R³不是羟基。

在该方法中，化合物(I)可以通过使化合物(IV)，其中X为羟基，与烷烃磺酰氯(如甲磺酰氯等)或芳基磺酰氯(如甲苯磺酰氯等)在碱如三乙胺或吡啶存在下，在溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或***中，在0℃至室温下反应约1小时，使得到的磺酸酯与化合物(III)在碱如氢化钠、叔丁醇钾或碳酸钾存在下，在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中，在室温至100℃反应5至100小时来制备。或者，化合物(III)与化合物(IV)在碱如甲醇钠、叔丁醇钾或氢化钠存在下反应，得到化合物(I)。

其中R³为羟基的化合物(I)可通过下面的方法获得：

方法2

在该反应式中，R¹和R⁴如上所定义，R’为羟基保护基团。

在方法2中，化合物(I-1)可通过在溶剂如甲醇、乙醇、四氢呋喃或水中，在0℃至回流温度下，使用还原剂如硼氢化钠还原化合物(II)30分钟-72小时来制备。

当化合物(I)含有保护的羟基基团时，保护的羟基基团可通过已知方法转化为羟基，例如，通过使该化合物与去保护剂如负载在碳上的氢氧化钯/环己烷、碘代三甲基硅烷或氟化四丁基铵在溶剂如乙醇、氯仿或四氢呋喃中反应。

化合物(I)，其中R⁴为(羟基)亚氨基氨基(低级)烷基、杂环基或取代的氨基甲酰基，可以由化合物(I)制备，其中R⁴为氰基或保护的羧基，即，使化合物(I)与相应于前者的R⁴的化合物在有或无缩合剂如甲醇钠的存在下，在室温至120℃反应2-72小时。

起始化合物(II)可通过下面的反应制备。

在该反应式中，R¹、R⁴、R’和A如上所定义。

该反应可以与方法1的相同的方式进行。

在下文中，包括在本发明范围内的定义的合适例子详细说明如下。

除非另有说明，术语″低级″指具有1-6个碳原子的基团。

合适的″低级烷基″和″低级烷氧基″的低级烷基部分包括直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等，优选甲基。

合适的″低级亚烷基″可以是具有1-8个碳原子的直链或支链亚烷基，例如，亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等。

合适的″保护羟基″包括由芳基任选取代的低级烷氧基；酰氧基或三(低级)烷基甲硅烷氧基(如三甲基甲硅烷氧基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基等)等。

在保护的羟基中，合适的羟基保护基团包括由芳基任选取代的低级烷基；酰氧基；三(低级)烷基甲硅烷氧基(如三甲基甲硅烷氧基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基等)等。

合适的″卤素″包括氟、氯、溴或碘。

合适的″芳基″和″芳酰基″的芳基部分包括苯基、萘基、甲苯基、二甲苯基等，优选苯基和萘基。

合适的″保护的羧基″包括低级烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等)、芳氧基-羰基(如苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基等)、芳(低级)烷氧基羰基(如苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基等)等。

在保护的羧基基团中，合适的羧基保护基团包括低级烷基(如甲基、乙基或叔丁基)、卤代(低级)烷基(如2-碘代甲基或2，2，2-三氯乙基)、芳(低级)烷基(如苄基、三苯甲基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、苯乙基、双(甲氧基苯基)甲基、3，4-二甲氧基苄基或4-羟基-3，5-二叔丁基苄基)、芳基(如苯基、萘基、甲苯基或二甲苯基)等。更合适的例子为低级烷基如甲基、乙基或叔丁基，以及芳(低级)烷基如苄基。

合适的″酰基″和″酰氧基″的酰基部分包括低级链烷酰基、芳酰基等。

合适的″低级链烷酰基″包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基等。

合适的″芳酰基″可以是苯甲酰基、萘甲酰基、甲苯酰基、二甲苯酰基等。

在该定义中，除非另外指明，“低级链烷酰基”和“芳酰基”可以由选自下面的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、硝基、低级烷基，以及它们的组合。

合适的″酰氧基″包括乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。

合适的″离去基团″可以是卤素、酰氧基(如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等)、低级烷基磺酰基氧基(如甲磺酰基氧基等)、三芳基膦氧基(如-O-P⁺(C₆H₅)₃等)等。

合适的“氨基甲酰基”的“取代基”包括氨基、羟基、低级烷基、低级烷基磺酰基和由羟基任选取代的氨基亚氨基(低级)烷基等。

合适的″芳基″的″取代基″包括由羟基或保护的羧基任选取代的低级烷基；由芳基任选取代的低级烷氧基；羟基；氨基；酰基；卤素；羧基；保护的羧基；氨基甲酰基；低级亚烷基二氧基等。

合适的″杂环基″含有至少一个选自氮、硫和氧的杂原子并且可以是饱和的或不饱和的单环或多环杂环基。杂环基的优选例子包括如下所述的含氮杂环基。

(1)含有1-4个氮原子的不饱和3-7元(优选5-或6-元)杂单环基，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、***基(如4H-1，2，4-***基、1H-1，2，3-***基、2H-1，2，3-***基等)、四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基等)等；

(2)含有1-4个氮原子的饱和3-7元(优选5-或6-元)杂单环基(例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基等)；

(3)含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和3-7元(优选5-或6-元)杂单环基，例如唑基、异唑基、二唑基(如1，2，4-二唑基、1，2，4-二唑啉基、1，3，4-二唑基、1，2，5-二唑基等)等；

(4)含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-7元(优选5-或6-元)杂单环基(如吗啉基等)；

(5)含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和3-7元(优选5-或6-元)杂单环基，例如噻唑基、噻二唑基(如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)等；

(6)含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和3-7元(优选5-或6-元)杂单环基(如硫代吗啉基、噻唑烷基等)等。

在上述杂环基中，包括在R⁴中的更优选的杂环基是上述的(1)，其中最优选的杂环基是***基或四唑基。

本发明化合物的合适的盐是药学上可接受的、常规的、非毒性盐，并且可以是有机酸加成盐(如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等)、无机酸加成盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)、与氨基酸的盐(如天冬氨酸盐、谷氨酸盐等)等。

″前药″指具有化学或代谢可降解基团的本发明化合物的衍生物，它们经生物转化后变成药学活性物质。

式(I)化合物可含有一个或多个不对称中心，因此，它们可以作为对映体或非对映异构体存在。而且，一些含有链烯基的式(I)化合物可以顺式-或反式-异构体存在。在每种情况下，本发明包括混合物和分开的单个异构体。

式(I)化合物也可以以互变异构体的形式存在，因而本发明包括混合物和分开的单个互变异构体。

式(I)化合物及其盐可以是溶剂化物的形式，它们包括在本发明范围内。优选所述溶剂化物包括水合物和乙醇合物。

适合于生物学研究的式(I)化合物的放射标记的衍生物也包括在本发明范围内。

本发明化合物可以通过任何用于纯化有机化合物的常规纯化方法进行纯化，例如重结晶、柱层析、薄层层析、高效液相色谱等。所述化合物可以通过常规方法如NMR光谱法、质谱法、IR光谱法、元素分析和熔点测定进行鉴定。

化合物(I)，它的前药，或它们的盐可以单独或以混合物(优选与药用溶媒或载体混合)的形式给药。

本发明的活性成分可以以药用制剂的形式，例如，以固体、半固体或液体形式使用，它们可含有作为活性成分的化合物(I)并与适合于外用(局部)、肠道、静脉内、肌内、胃肠外或粘膜内应用的有机或无机载体或赋形剂混合。活性成分可以用常规的、非毒性的、药学上可接受的载体配制为软膏剂、霜剂、硬膏剂、片剂、糖丸剂、胶囊、栓剂、溶液(例如盐水)、乳剂、悬浮液(例如橄榄油)、喷雾剂、丸剂、散剂、糖浆剂、注射剂、糖锭剂、泥敷剂、香水、洗剂、颊含片、舌下含片、滴鼻剂和任何其它适用的形式。可以使用的载体为水、蜡、葡萄糖、乳糖、***胶、明胶、甘露醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石、玉米淀粉、角蛋白、石蜡、胶体二氧化硅、马铃薯淀粉、脲和其它适用于生产固体、半固体或液体形式的制剂的载体，另外可以使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、着色剂和香料。药用组合物包含足以对所述疾病的过程或病情产生所需效果的有效量的活性化合物。

所述活性成分可以配制为，例如，口服给药的制剂、注射用制剂、外用制剂、吸入用制剂、用于粘膜的制剂。

可用本发明治疗的哺乳动物包括家畜如牛、马等，家庭饲养动物如狗、猫、大鼠等，以及人，优选人。

虽然治疗有效量的化合物(I)的剂量将取决于每个病人的年龄和病情而变化，但就病人而言，平均单次剂量约0.01mg、0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg和1000mg的化合物(I)对治疗上述疾病可能是有效的。通常每日可给予0.01mg/体重至约1,000mg/体重的量。

本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐具有ADA抑制活性，因此用于免疫调节(尤其是免疫抑制)、抗炎及治疗和预防各种Ado对之有效的疾病。所述疾病的实例如下：

a)自身免疫性疾病和炎性疾病，例如，人或动物的各种疼痛性胶原疾病、自身免疫性疾病、各种免疫性疾病等，特别是用于治疗和/或预防关节和肌肉的炎症和疼痛(如类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎等)，炎性皮肤疾病(如晒斑、湿症等)，炎性眼病(如结膜炎等)，涉及炎症的肺病(如哮喘、支气管炎、pigeonfancier′s病、农民肺等)，与炎症有关的胃肠道疾病(如口疮性溃疡、Crohn′s病、萎缩性胃炎、溃疡性结肠炎、腹腔疾病、节段性回肠炎、过敏性肠道综合征等)、龈炎(炎症、手术或外伤后疼痛和肿胀)、发热、疼痛和其它与炎症有关的疾病，***性红斑狼疮、硬皮病、多肌炎、多软骨炎、结节性动脉外膜炎、强直性脊椎炎、炎性慢性肾病(如肾病综合征、肾小球肾炎、膜性肾炎等)，急性肾炎、类风湿热、Sjogren′s综合征、Behcet病、甲状腺炎、I型糖尿病、皮肤肌炎、慢性活动性肝炎、急性肝炎、重症肌无力、自发性口炎性腹泻、Grave′s病、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、Reiter′s综合征、自身免疫性血液病(如出血性贫血、单红细胞性贫血、自发性血小板减少症；再生障碍性贫血等)重症肌无力、眼色素层炎、接触性皮炎、牛皮癣、Kawasaki病、肉样瘤病、Wegner′s肉芽肿病、Hodgkin′s病等；

b)器官或组织的同种异体或异种移植(allo-or xeno-transplant)排斥反应，例如肾、肝、心、肺、联合的心-肺、骨髓、胰岛细胞、胰、皮肤、嗜铬细胞或多巴胺产生细胞、小肠或角膜移植。治疗和/或预防移植-对-宿主疾病，如发生于骨髓移植后的移植-对-宿主疾病；

c)各种白血病，包括病毒引起的白血病或各种诱导的淋巴瘤；及

d)因某些特殊器官或部位血流供应不足引起的或恶化的疾病，如心脏病发作或中风，糖尿病的微血管病、动脉粥样硬化或意外引起的长时间血流丧失(如心绞痛、一过性局部缺血发作、肠道局部缺血、肾脏局部缺血、骨骼肌的间歇性跛行、偏头痛、Raynaud′s现象)等。

在此引用的任何专利、专利申请和出版物通过引用结合到本文中。

为说明目标化合物(I)的用途，化合物(I)的药理学试验数据如下所示。

腺苷脱氨酶(ADA)酶法测定

试验化合物：

1-(1-羟基-4-苯基-2-丁基)咪唑-4-甲酰胺

(实施例1)

试验方法：

反应速率(V)通过腺苷的脱胺化作用产生的在265nm(A265)处的吸光度变化来测量。人ADA被表达并从ADA-缺乏的细菌菌株中纯化。总体积200μl的反应混合物含有25mU/ml的ADA和在10mM磷酸缓冲盐水(pH 7.4)中的不同浓度的腺苷和试验化合物。通过将ADA加入到腺苷和试验化合物的混合物中开始反应。该反应于室温下通过在SPECTRAmax 250(Molecular Devices，USA)上用5分钟记录A265的降低来进行，以自动计算Vmax。试验化合物的抑制常数(Ki)值通过Dixon图确定。

结果：

试验化合物：Ki＝5.9μM

内毒素-诱导的细胞因子的产生

试验化合物：

1-(1-羟基-4-苯基-2-丁基)咪唑-4-甲酰胺

试验方法：

给BALB/c小鼠(雄性，7周龄)静脉注射在总体积0.2ml盐水中的0.1mg/kg脂多糖(LPS)。在LPS注射1小时后采集肝素化的血液样品，经离心收集血浆。通过ELISA测定血浆中的TNF-α(炎症细胞因子)和IL-10(抗炎细胞因子)的量。在LPS注射前30分钟给予试验化合物。

结果：

	TNF-α(ng/ml)	IL-10(pg/ml)
	TNF-α(ng/ml)	IL-10(pg/ml)	溶媒试验化合物(320mg/kg)	4.7±0.43.1±0.5	71±9.2137±14

实施本发明的最佳方式

给出下列制备和实施例，旨在详细说明本发明，但并不构成对本发明范围的限制。

制备1

将4-咪唑羧酸甲酯(5.0g)和氯化铵(539mg)的28％NH₃水溶液(75ml)中的混合物于100℃在不锈钢管中加热5.5小时。冷却后，真空浓缩该反应混合物。在丙酮、乙醇和水的混合溶剂(5∶5∶1，总体积25ml)中搅拌残留物。过滤收集生成的沉淀并用相同的混合溶剂洗涤，真空干燥得到4-咪唑甲酰胺(4.63g)，为白色固体。

mp：211-214℃

IR(KBr)：3500-2600，1652cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：7.06(1H，br s)，7.34(1H，br s)，7.58(1H，s)，7.69(1H，s)

质谱：112(M+H)⁺

制备2

在冰浴温度下，将三乙胺(583mg)滴加到(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯(1.0g)和甲磺酰氯(660mg)在二氯甲烷(10ml)的搅拌混合物中。40分钟后，使反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩得到(R)-2-甲基磺酰基氧基-4-苯基丁酸乙酯(1.37g)，为油状物。该物质可无需进一步纯化而立即使用。于室温下，将NaH(60％在矿物油中，192mg)加入到4-咪唑甲酰胺(534mg)的DMF(8ml)溶液中。搅拌该反应混合物30分钟。加入上面制备的甲磺酸酯并于60℃搅拌得到的混合物3小时。

将得到的混合物在冰浴中冷却至10℃，过滤不溶性物质，用二氯甲烷充分洗涤。合并滤液和洗液，然后用盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。残留物经硅胶(45g)层析纯化，用氯仿/甲醇(30∶1)洗脱，得到2-(4-氨基甲酰基-1-咪唑基)-4-苯基丁酸乙酯(556mg).

IR(纯)：3500-2800，1741，1666cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，2.3-2.68(4H，m)，4.20(3H，q，J＝7.1Hz)，4.60(1H，dd，J＝9.8，9.8Hz)，5.44(1H，br s)，6.96(1H，br s)，7.08-7.35(5H，m)，7.46(1H，s)，7.72(1H，s)

质谱：302(M+H)⁺

制备3

于室温下，在10％氯化氢甲醇溶液(20ml)中搅拌2-羟基辛酸(1.0g)。1.5小时后，减压蒸发该反应混合物。使残留物在乙酸乙酯和水之间分配。用NaHCO₃水溶液洗涤有机层并经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂得到2-羟基辛酸甲酯(0.684g)，为无色油状物。

IR(纯)：3463，2952，2927，2859，1735cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：0.88(3H，t，J＝6.5Hz)，1.25-1.90(10H，m)，2.70(1H，br s)，3.79(3H，s)，4.19(1H，br)

质谱：175(M+H)⁺

制备4

根据类似于制备2的方法获得下列化合物。

(1)由扁桃酸甲酯和制备1获得的4-咪唑甲酰胺制备α-(4-氨基甲酰基-1-咪唑基)苯基乙酸甲酯。

IR(KBr)：3500-2800，1752，1675cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：3.84(3H，s)，5.48(1H，br s)，5.93(1H，s)，7.06(1H，br s)，7.24-7.46(5H，m)，7.60(1H，s)，7.67(1H，s)

质谱：260(M+H)⁺

(2)从制备1获得的4-咪唑甲酰胺和制备3获得的2-羟基辛酸甲酯制备2-(4-氨基甲酰基-1-咪唑基)辛酸甲酯。

mp：63.5-65.5℃

IR(KBr)：3400-2800，1753，1671cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：0.87(3H，t，J＝6.5Hz)，1.05-1.45(6H，m)，1.90-2.20(4H，m)，3.77(3H，s)，4.71(1H，dd，J＝9.6，5.6Hz)，5.52(1H，s)，7.10(1H，s)，7.59(1H，s)，7.72(1H，s)

质谱：268(M+H)⁺

制备5

将NaH(60％在矿物油中，60mg)加入到4-咪唑甲酰胺(从制备1获得)(167mg)的DMF(3.5ml)的搅拌溶液中，于55℃搅拌该反应混合物1.5小时。将2-溴代戊酸乙酯(0.153ml)加入该混合物中，于55-60℃搅拌该反应混合物3小时。将该反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经硅胶(12g)层析纯化，用氯仿/甲醇(25∶1)洗脱，得到2-(4-氨基甲酰基-1-咪唑基)戊酸乙酯(150mg)。

mp：95℃

IR(KBr)：3343，3197，2964，1751，1681cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.86(3H，t，J＝7.2Hz)，1.13(2H，m)，1.20(3H，t，J＝7.1Hz)，2.05(2H，q，J＝7.2Hz)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，5.16(1H，t，J＝7.2Hz)，7.10(1H，s)，7.30(1H，s)，7.73(1H，s)，7.78(1H，s)

质谱：240(M+H)⁺

制备6

根据类似于制备5的方式，从制备1获得的4-咪唑甲酰胺和α-溴代-γ-丁内酯获得1-(2-氧代四氢呋喃-3-基)咪唑-4-甲酰胺。

IR(KBr)：3700-3100，1779，1745，1600cm^-1

质谱：196(M+H)⁺

制备7

于室温、氮气下，将三氟甲磺酸(1.13g)加入到(S)-(-)-乳酸乙酯(5.90g)和2，2，2-三氯乙酰亚胺酸(acetimidate)苄酯(15.15g)的环己烷(70ml)和二氯甲烷(35ml)的搅拌混合物中。搅拌18小时后，过滤反应混合物。用环己烷稀释滤液，然后用饱和NaHCO₃溶液(100ml)和H₂O(100ml)顺序洗涤。经硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。残留物经硅胶(260g)层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(30∶1)洗脱得到(S)-2-(苄氧基)丙酸乙酯(6.48g)。

IR(纯)：3100-2800，1743，1139cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，1.44(3H，d，J＝6.8Hz)，4.05(1H，q，J＝6.8Hz)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，4.40-4.75(2H，m)，7.10-7.39(5H，m)

质谱：231(M+Na)⁺

[α]^28.5＝-76.0°(C＝0.50，EtOH)

制备8

于-78℃(干冰/丙酮)、氮气下，用5分钟将1.0M DIBAL(氢化二异丁基铵)的己烷(10ml)溶液滴加到(S)-2-(苄氧基)丙酸乙酯(得自制备7)(2.08g)的二氯甲烷(20ml)的搅拌溶液中。20分钟后，于-78℃将甲醇(1.6ml)滴加到该混合物中，然后于室温下搅拌所得的混合物30分钟。通过硅藻土垫过滤该混合物，用二氯甲烷洗涤滤器上的固体。真空浓缩合并的滤液。得到的残留物经硅胶(35g)层析纯化，己烷/乙酸乙酯(30∶1)洗脱，得到(S)-2-(苄氧基)丙醛(810mg)。

IR(纯)：3100-2800，1735，1095cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：1.33(3H，d，J＝6.9Hz)，3.90(1H，m)，4.60(2H，m)，7.10-7.40(5H，m)，9.67(1H，s)

质谱：163(M-H)⁺

[α]^26.8＝-34.7°(C＝0.50，EtOH)

制备9

于-3℃至-4℃、氮气下，将碘化三甲基氧化锍(1.22g)加入到氢化钠(60％在矿物油中，234mg)的二甲亚砜(12ml)和二甲氧基乙烷(10ml)中的搅拌悬浮液中。10分钟后，于同样的温度下，用5分钟将(S)-2-(苄氧基)丙醛(得自制备8)(800mg)的二甲氧基乙烷(2ml)溶液滴加到该混合物中，于室温下搅拌得到的混合物30分钟。将该混合物倾入冷却的饱和氯化铵溶液(50ml)并用乙酸乙酯(100ml)提取。用盐水(50ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经硅胶(20g)层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(30∶1)洗脱，得到(3S)-3-苄氧基-1，2-环氧丁烷(507mg)。

IR(纯)：2981，2927，2865，1241，1103cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：1.29(3H，m)，2.40-3.55(4H，m)，4.50-4.85(2H，m)，7.10-7.40(5H，m)

质谱：201(M+Na)⁺

制备10

于-78℃(干冰/丙酮)、氮气下，用10分钟将2.0M氯化苄基镁的四氢呋喃(2.38ml)溶液滴加到氯化锂(20.2mg)和氯化铜(II)(32mg)在四氢呋喃(10ml)的搅拌混合物中。于-78℃，用10分钟将(3S)-3-苄氧基-1，2-环氧丁烷(得自制备9)(425mg)的四氢呋喃(10ml)溶液滴加到该混合物中。于-78℃，搅拌得到的混合物2.5小时，然后使温热至室温并搅拌过夜。于冰浴温度下，用饱和氯化铵溶液(20ml)处理该反应混合物，然后用乙酸乙酯(100ml)稀释。用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经硅胶(20g)层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到(2S)-2-苄氧基-5-苯基戊-3-醇(620mg)。

IR(纯)：3444，2931，2865cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：1.14-2.00(3H，m)，1.60-1.85(1H，m)，2.55-3.00(3H，m)，3.30-3.85(3H，m)，4.35-4.75(2H，m)，7.05-7.40(10H，m)

质谱：293(M+Na)⁺

制备11

根据类似于制备10的方式，制备下列化合物。

(1)由(3S)-3-苄氧基-1，2-环氧丁烷(得自制备9)和氯化苯乙基镁制备(2S)-2-苄氧基-6-苯基己-3-醇。

IR(纯)：3436，2933，2861cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：1.05-1.20(3H，m)，1.30-2.00(4H，m)，2.00-2.80(3H，m)，3.25-3.85(2H，m)，4.35-4.75(2H，m)，7.05-7.45(10H，m)

质谱：285(M+Na)⁺

(2)由(3S)-3-苄氧基-1，2-环氧丁烷(得自制备9)和1-氯化萘甲基镁(J.Am.Chem.Soc.1943，65，295)制备(2S)-2-苄氧基-5-(1-萘基)戊-3-醇。

IR(纯)：3700-3100，3100-2800，1087，1076cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：1.10-1.20(3H，m)，1.75-2.00(2H，m)，2.15-2.75(1H，m)，2.95-3.95(4H，m)，4.40-4.75(2H，m)，7.20-7.60(9H，m)，7.65-7.20(3H，m)

(3)由得自制备9的化合物和2-甲基苄基氯制备(2S，3S)-2-(苄氧基)-5-(2-甲基苯基)戊-3-醇。

NMR(CDCl₃，δ)：1.19(3H，d，J＝6Hz)，1.6-1.8(2H，m)，2.32(3H，s)，2.64(1H，d，J＝3Hz)，2.6-3.0(2H，m)，3.3-3.6(2H，m)，4.43(1H，d，J＝11Hz)，4.67(1H，d，J＝11Hz)，7.1-7.3(9H，m)

质谱：307(M+Na)⁺

(4)由得自制备9的化合物制备(2S，3S)-2-(苄氧基)-5-(2-氯代苯基)戊-3-醇。

NMR(CDCl₃，δ)：1.17(3H，d，J＝5Hz)，1.6-1.9(2H，m)，2.64(1H，d，J＝3Hz)，2.7-3.1(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，4.44(1H，d，J＝12Hz)，4.67(1H，d，J＝12Hz)，7.1-7.4(9H，m)

质谱：327(M+Na)⁺

(5)由得自制备9的化合物制备(2S，3S)-2-(苄氧基)-5-(2-甲氧基苯基)戊-3-醇。

NMR(CDCl₃，δ)：1.18(3H，d，J＝6Hz)，1.6-1.9(2H，m)，2.6-3.0(3H，m)，3.4-3.5(2H，m)，3.82(3H，s)，4.44(1H，d，J＝12Hz)，4.66(1H，d，J＝12Hz)，6.8-7.0(2H，m)，7.1-7.4(7H，m)

质谱：323(M+Na)⁺

(6)由得自制备9的化合物制备(2S，3S)-2-(苄氧基)-5-(2-己氧基苯基)戊-3-醇。

NMR(CDCl₃，δ)：0.90(3H，t，J＝6Hz)，1.18(3H，d，J＝6Hz)，1.2-1.6(6H，m)，1.6-1.9(4H，m)，2.66(1H，d，J＝3Hz)，2.7-2.9(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，3.96(2H，t，J＝6Hz)，4.44(1H，d，J＝11Hz)，4.66(1H，d，J＝11Hz)，6.8-7.0(2H，m)，7.1-7.3(7H，m)

质谱：393(M+Na)⁺

(7)由得自制备9的化合物制备(2S，3S)-2-(苄氧基)-5-(2，3-二氯苯基)戊-3-醇。

NMR(CDCl₃，δ)：1.19(3H，d，J＝5Hz)，1.6-1.9(2H，m)，2.65(1H，d，J＝3Hz)，2.7-3.1(2H，m)，3.3-3.5(2H，m)，4.43(1H，d，J＝11Hz)，4.67(1H，d，J＝11Hz)，7.0-7.5(8H，m)

质谱：361(M+Na)⁺

(8)由得自制备9的化合物制备(2S，3S)-2-(苄氧基)-5-(2-苯基乙氧基苯基)戊-3-醇。

NMR(CDCl₃，δ)：1.14(3H，d，J＝6Hz)，1.6-1.8(2H，m)，2.5-3.0(3H，m)，3.10(2H，t，J＝7Hz)，3.3-3.5(2H，m)，4.18(2H，t，J＝7Hz)，4.43(1H，d，J＝11Hz)，4.65(1H，d，J＝11Hz)，6.7-7.4(14H，m)

质谱：413(M+Na)⁺

(9)由得自制备9的化合物制备(2S，3S)-2-(苄氧基)-5-(2，3-二甲基苯基)戊-3-醇。

NMR(CDCl₃，δ)：1.19(3H，d，J＝6Hz)，1.6-1.8(2H，m)，2.22(3H，s)，2.28(3H，s)，2.6-3.0(3H，m)，3.3-3.6(2H，m)，4.43(1H，d，J＝11Hz)，4.67(1H，d，J＝11Hz)，7.02(3H，s)，7.2-7.4(5H，m)

质谱：321(M+Na)⁺

(10)由得自制备9的化合物制备(2S，3S)-2-(苄氧基)-5-[2，3-(亚甲基二氧基)苯基]-戊-3-醇。

NMR(CDCl₃，δ)：1.19(3H，d，J＝6Hz)，1.6-1.9(2H，m)，2.6-2.9(3H，m)，3.3-3.5(2H，m)，4.43(1H，d，J＝12Hz)，4.67(1H，d，J＝12Hz)，5.92(2H，s)，6.6-6.8(3H，m)，7.33(5H，s)

MS：337(M+Na)⁺

制备12

向Pd(OAc)₂(340mg)、nBu₃P(613mg)和Et₃N(1.99g)的DMF(30ml)的搅拌溶液中加入2-羟基-3-丁烯酸甲酯(1.76g)，接着加入1-碘代萘(5.0g)，于100℃搅拌该反应混合物2.5小时。将该反应混合物倾入水(300ml)并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残留物经硅胶(130g)柱层析纯化，并用己烷/乙酸乙酯(50∶1)洗脱，得到4-(1-萘基)-2-氧代丁酸甲酯(254mg)，为油状物。

IR(纯)：3050，2954，1739，1725cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：3.25-3.55(4H，m)，3.86(3H，s)，7.25-8.10(7H，m)

制备13

将NaBH₄(22mg)分次加到4-(1-萘基)-2-氧代丁酸甲酯(得自制备12)(252.5mg)的THF(5ml)-H₂O(1ml)的冰冷却溶液中。加入完毕后，于冰浴温度下搅拌该反应混合物30分钟。加入水(4ml)，搅拌得到的混合物数分钟，然后用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经硅胶(5g)柱层析纯化，并用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到2-羟基-4-(1-萘基)丁酸甲酯(84.4mg)，为无色油状物。

IR(纯)：3700-3100，3052，2954，1739，1236，1103cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：2.03-2.31(2H，m)，2.91(1H，d，J＝5.2Hz)，3.23(2H，t，J＝7.9Hz)，3.75(3H，S)，4.29(1H，m)，7.30-8.10(7H，m)

质谱：245(M+H)⁺

制备14

将NaBH₄(1.82g)分次加到(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯(2.0g)的甲醇(40ml)的冰冷却溶液中。加入完毕后，于室温下搅拌该反应混合物45分钟。加入水(20ml)，搅拌得到的混合物数分钟，然后减压蒸发。残留物用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤提取物，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到(R)-4-苯基丁烷-1，2-二醇(1.63g)，为无色油状物。该物质无需进一步纯化而用于下一步反应。

将咪唑(1.96g)加入到该二醇的DMF(20ml)的冰冷却溶液中，接着加入叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(1.52g)。1小时后，移去冷浴，然后于室温下搅拌该混合物过夜。

将该反应混合物倾入水(200ml)中并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经硅胶(50g)柱层析纯化，并用己烷/乙酸乙酯(50∶1)洗脱，得到(R)-1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-苯基丁-2-醇(2.10g)，为无色油状物。

IR(纯)：3800-3100，2950，2931，2859，1253，1116，1081cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：0.52(6H，s)，0.90(9H，s)，1.60-1.85(2H，m)，2.45(1H，d，J＝3.6Hz)，2.60-2.95(2H，m)，3.35-3.75(3H，m)，7.15-7.35(5H，m)

质谱：281(M+H)⁺

制备15

根据类似于制备12的方式，制备下列化合物。

(1)由3-碘代甲苯和2-羟基-3-丁烯酸甲酯制备4-(3-甲基苯基)-2-氧代丁酸甲酯，为淡黄色油状物。

IR(纯)：2954，2923，1731，1238，1074cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：2.33(3H，s)，2.92(2H，t，J＝7.5Hz)，3.18(2H，t，J＝7.5Hz)，3.86(3H，s)，6.90-7.25(4H，m)

(2)由3-碘代三氟甲苯和2-羟基-3-丁烯酸甲酯制备4-[3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代丁酸甲酯。

IR(纯)：2958，1739，1728，1241cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：3.03(2H，t，J＝7.4Hz)，3.22(2H，t，J＝7.4Hz)，3.87(3H，s)，7.35-7.55(4H，m)

(3)由3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)碘代苯和2-羟基-3-丁烯酸甲酯制备4-[3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基]-2-氧代-丁酸甲酯，为黄色油状物。

IR(纯)：2954，2935，2857，1731，1594，1244cm-1

NMR(CDCl₃，δ)：0.19(6H，s)，0.98(9H，s)，2.90(2H，t，J＝7.6Hz)，3.16(2H，t，J＝7.6Hz)，3.86(3H，s)，6.65-6.85(3H，m)，7.15(1H，m)

质谱：323(M+H)⁺

制备16

根据类似于制备13的方式，制备下列化合物。

(1)由得自制备15(1)的化合物制备2-羟基-4-(3-甲基苯基)丁酸甲酯，为无色油状物。

IR(纯)：3700-3100，3016，2954，2859，1733，1234，1099cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：1.80-2.20(2H，m)，2.33(3H，s)，2.65-2.85(3H，m)，3.76(3H，s)，4.20(1H，m)，6.95-7.25(4H，m)

质谱：209(M+H)⁺

(2)由得自制备15(2)的化合物制备2-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁酸甲酯。

IR(纯)：3700-3200，3016，2956，1739，1328，1122，703cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：1.85-2.25(2H，m)，2.70-2.95(3H，m)，3.76(3H，s)，4.18(1H，m)，7.35-7.55(4H，m)

(3)由得自制备15(3)的化合物制备2-羟基-4-[3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-苯基]丁酸甲酯，为无色油状物。

IR(纯)：3700-3100，2954，2857，1739，1595，1479，1444，1273cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：0.19(6H，s)，0.98(9H，s)，1.80-2.20(2H，m)，2.65-2.80(3H，m)，3.77(3H，s)，4.18(1H，m)，6.65-6.90(3H，m)，7.13(1H，m)

质谱：325(M+H)⁺

制备17

根据类似于制备2的方式，制备下列化合物。

(1)由得自制备1和得自制备13的化合物制备2-(4-氨基甲酰基-1-咪唑基)-4-(1-萘基)丁酸甲酯

IR(KBr)：3343，3185，1745，1662cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)2.40-3.25(4H，m)，3.73(3H，m)，4.71(1H，m)，5.42(1H，brs)，6.98(1H，brs)，7.19(1H，d，J＝6.9Hz)，7.35-7.60(4H，m)，7.74-7.95(4H，m)

质谱：338(M+H)⁺

(2)由得自制备1和得自制备16(1)的化合物制备2-(4-氨基甲酰基-1-咪唑基)-4-(3-甲基苯基)-丁酸甲酯。

IR(纯)：3800-2800，1745，1658cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：2.25-2.75(7H，m)，3.75(3H，s)，4.64(1H，m)，5.43(1H，br s)，6.85-7.25(5H，m)，7.45(1H，s)，7.71(1H，s)

质谱：302(M+H)⁺

(3)由得自制备1和得自制备16(2)的化合物制备2-(4-氨基甲酰基-1-咪唑基)-4-[3-(三氟甲基)-苯基]丁酸甲酯。

IR(纯)：3700-2800，1743，1236cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：2.25-2.80(4H，m)，3.77(3H，m)，4.65(1H，m)，5.43(1H，br s)，6.96(1H，br s)，7.20-7.55(5H，m)，7.73(1H，s)

质谱：356(M+H)⁺

(4)由得自制备1和得自制备16(3)的化合物制备2-(4-氨基甲酰基-1-咪唑基)-4-(3-羟基苯基)-丁酸甲酯。

IR(纯)：3700-2800，1745，1664，1590，1267，1234cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：2.20-2.80(4H，m)，3.76(3H，s)，4.65(1H，m)，5.64(1H，br s)，6.50-6.85(3H，m)，6.90-7.30(2H，m)，7.55(1H，s)，7.73(1H，s)

质谱：304(M+H)⁺

制备18

向Pd(OAc)₂(40mg，0.18mmol)、nBu₃P(71mg，0.35mmol)和Et₃N(232mg，2.29mmol)的DMF(5ml)的搅拌溶液中加入3-丁烯-1，2-二醇(155mg，1.76mmol)，接着加入4-碘代甲苯(500mg，2.29mmol)，于100℃搅拌该反应混合物1.5小时。将该反应混合物倾入水(50ml)中并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。残留物经硅胶(10g)柱层析纯化，并用甲苯/乙酸乙酯(50∶1)洗脱，得到1-羟基-4-(对-甲苯基)丁-2-酮(230mg，73.4％)，为淡黄色固体。

向1-羟基-4-(对-甲苯基)丁-2-酮的DMF(5ml)的冰冷却溶液中加入咪唑(264mg，3.88mmol)，接着加入叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(234mg，1.55mmol)。30分钟后移去冷浴，于室温下搅拌该混合物过夜。将该反应混合物倾入水(50ml)中并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，并真空浓缩。残留物经硅胶(8g)柱层析纯化，并用己烷/乙酸乙酯(50∶1)洗脱，得到1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-甲基苯基)丁-2-酮(350mg，67.9％)，为无色油状物。

IR(纯)：2933，2857，1726，1255，1105，842cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：0.07(6H，s)，0.91(9H，s)，2.31(3H，s)，2.75-2.95(4H，m)，4.14(2H，s)，7.08(4H，s)

制备19

通过与制备18类似的方法，由3-碘代苯甲酸乙酯和3-丁烯-1，2-二醇制备1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-[3-(乙氧基羰基)-苯基]丁-2-酮(1.62g，42.7％)，为无色油状物。

IR(纯)：2929，2858，1720，1238，1103cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：0.07(6H，s)，0.91(9H，s)，1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，2.75-3.05(4H，m)，4.15(2H，s)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，7.30-7.45(2H，m)，7.85-7.95(2H，m)

质谱：351(M+H)⁺

制备20

向Pd(OAc)₂(75mg，0.34mmol)、nBu₃P(136mg，0.67mmol)和Et₃N(442mg，4.37mmol)在DMF(10ml)中的搅拌溶液中加入3-丁烯-1，2-二醇(296mg，3.36mmol)，接着加入3-溴代苯基乙酸甲酯(1.0g，4.37mmol)，于100℃搅拌该反应混合物5小时。将该反应混合物倾入水(100ml)中并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。残留物经硅胶(25g)柱层析纯化，用甲苯/乙酸乙酯(20∶1)洗脱，得到3-(4-羟基-3-氧代丁基)苯基乙酸甲酯(193mg，24.4％)，为油状物。

IR(纯)：3700-3100，2950，1732，1261，1159，1069cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：2.73(2H，t，J＝7.5Hz)，2.96(2H，t，J＝7.5Hz)，3.06(1H，t，J＝4.8Hz)，3.60(2H，s)，3.70(3H，s)，4.19(2H，d，J＝4.8Hz)，7.05-7.35(4H，m)

质谱：237(M+H)⁺

制备21

通过与制备13类似的方法制备下列化合物。

(1)由得自制备18的化合物制备1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-甲基苯基)丁-2-醇，为无色油状物。

IR(纯)：3442，2931，2859，1463，1254，1116cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：0.06(6H，s)，0.90(9H，s)，1.60-1.85(2H，m)，2.32(3H，s)，2.44(1H，d，J＝3.5Hz)，2.55-2.90(2H，m)，3.30-3.80(3H，m)，7.10(4H，s)

质谱：295(M+H)⁺

(2)由得自制备19的化合物制备1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-[3-(乙氧基羰基)苯基]-丁-2-醇，为无色油状物。

IR(纯)：3700-3100，2933，2860，1718，1279，1110cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：0.07(6H，s)，0.90(9H，s)，1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，1.65-1.85(2H，m)，2.46(1H，d，J＝3.4Hz)，2.65-3.00(2H，m)，3.35-3.75(3H，m)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，7.30-7.45(2H，m)，7.80-7.95(2H，m)

质谱：353(M+H)⁺

(3)由得自制备22的化合物制备3-[4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-羟基丁基]-苯基乙酸甲酯，为无色油状物。

IR(纯)：3800-3100，2931，2858，1741，1250，1119cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：0.07(6H，s)，0.90(9H，s)，1.60-1.80(2H，m)，2.45(1H，d，J＝3.6Hz)，2.55-2.95(2H，m)，3.35-3.75(8H，m)，7.05-7.35(4H，m)

质谱：353(M+H)⁺

制备22

向3-(4-羟基-3-氧代-丁基)苯基乙酸甲酯(472mg，2.00mmol)的DMF(10ml)的冰冷却溶液中加入咪唑(264mg，3.88mmol)，接着加入叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(408mg，5.99mmol)。30分钟后，移去冰浴，然后于室温下搅拌该混合物过夜。将该反应混合物倾入水(100ml)中并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。将残留物经硅胶(20g)柱层析纯化，并用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到3-[4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-氧代丁基]苯基乙酸甲酯(664mg，94.9％)，为无色油状物。

IR(纯)：2952，2933，2856，1738，1250，1153，1101cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：0.07(6H，s)，0.91(9H，s)，2.75-3.00(4H，m)，3.60(2H，s)，3.69(3H，s)，4.15(2H，s)，7.05-7.30(4H，m)

质谱：351(M+H)⁺

制备23

在氮气下，将2-(4-氨基甲酰基-1-咪唑基)-4-苯基-丁酸乙酯(得自制备2)的DMF(5ml)溶液加入POCl₃(0.71ml)的DMF(6ml)的冰冷却溶液中。1.5小时后，将溶剂倾入水(50ml)中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和该溶液。用乙酸乙酯提取得到的混合物。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶(16g)柱层析纯化，用氯仿/甲醇(100∶1)洗脱，得到2-(4-氰基-1-咪唑基)-4-苯基丁酸乙酯(435mg，101.2％)。

IR(纯)：3132，2978，2933，2235，1741，1236，1157cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.20-2.80(4H，m)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.63(1H，m)，7.00-7.40(5H，m)，7.53(1H，s)，7.58(1H，s)。

质谱：284(M+H)⁺

制备24

通过与制备22类似的方法，由3-苯氧基-1，2-丙二醇和叔-丁基二甲基甲硅烷基氯制备1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-苯氧基丙-2-醇。

IR(纯)：3700-3100，2931，2860，1244，1092cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：0.08(6H，s)，0.90(9H，s)，2.54(1H，d，J＝5.4Hz)，3.75-4.15(5H，m)，6.85-7.05(3H，m)，7.25-7.35(2H，m)

质谱：283(M+H)⁺

制备25

根据J.Am.Chem.Soc.(1943)65，295.的方法，由在***(80ml)中的镁屑(2.88g)和1-(氯甲基)萘(6.98g)制备氯化1-萘基甲基镁。将氯化锂(167mg)和氯化铜(II)(266mg)的THF(10ml)溶液滴加到Grignard试剂的醚制溶液中，接着低于-70℃加入(2RS，3S)-3-(苄氧基)-1，2-环氧丁烷(3.52g)的***(30ml)溶液。于-78℃搅拌该混合物1小时，然后使温热至室温并搅拌过夜。冷却后，用饱和氯化铵水溶液(100ml)猝灭该混合物。通过硅藻土过滤不溶性物质，并用***洗涤滤饼。合并滤液和洗液，用水和盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到油状物。快速层析(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1至4∶1)得到作为第一洗脱液的(2S，3S)-2-苄氧基-5-(1-萘基)戊-3-醇(2.66g，42.0％)和作为第二洗脱液的(2S，3R)-2-苄氧基-5-(1-萘基)戊-3-醇(1.36g，21.5％)。

(2S，3S)-2-苄氧基-5-(1-萘基)戊-3-醇

IR(纯)：3558，3458，2870，1078cm^-1

NMR(CDCl₃，d)：1.17(3H，d，J＝6.0Hz)，1.89(2H，m)，2.70(1H，d，J＝4.0Hz)，3.15(1H，m)，3.30-3.60(3H，m)，4.43(1H，d，J＝11.4Hz)，4.67(1H，d，J＝11.4Hz)，7.20-8.15(12H，m)

[α]_D ²⁶-27.8°(c0.5，EtOH)

(2S，3R)-2-苄氧基-5-(1-萘基)戊-3-醇

IR(纯)：3556，3458，2871，1088cm^-1

NMR(CDCl₃，d)：1.16(3H，d，J＝6.3Hz)，1.86(2H，m)，2.19(1H，d，J＝4.0Hz)，3.11(1H，m)，3.32-3.55(2H，m)，3.87(1H，m)，4.47(1H，d，J＝11.8Hz)，4.60(1H，d，J＝11.8Hz)，7.19-8.06(12H，m)

[α]_D ²⁶+33.5°(c0.5，EtOH)

制备26

将(S)-2-(苄氧基)丙醛(Bull.Chem.Soc.Jpn.(1989)62，3038，16.25g)的***(200ml)溶液加入到低于6℃的溴化锌(26.75g)的***(50ml)悬浮溶液中，然后在低于8℃下加入2-(1-萘基)溴化乙基镁的醚制溶液(由在***(300ml)中的2-(1-萘基)乙基溴(46.55g)和镁屑(9.63g)制备)。于4℃搅拌该混合物1小时，然后加入THF(200ml)。于室温下搅拌最终的混合物过夜。冷却后，用饱和氯化铵水溶液(200ml)猝灭该混合物，过滤不溶性物质，用乙酸乙酯提取滤液，用盐水洗涤提取物，干燥并真空浓缩。快速层析(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)得到(2S，3S)-2-苄氧基-5-(1-萘基)戊-3-醇(9.78g，30.8％)，为油状物。

制备27

向(2S，3S)-2-苄氧基-5-(1-萘基)戊-3-醇(得自制备26)(7.43g)的二氯甲烷(100ml)的冰冷却溶液中加入甲基磺酰氯(2.15ml)，接着加入三乙胺(3.88ml)。于4℃搅拌该混合物40分钟。用二氯甲烷稀释后，用水和盐水洗涤该混合物，干燥并真空浓缩，得到(2S，3S)-2-苄氧基-5-(1-萘基)-3-戊基甲磺酸酯(9.92g，107.4％)，为油状物。该产物无需进一步纯化而直接用于下一步骤。

IR(纯)：1344，1173cm^-1

NMR(CDCl₃，d)：1.23(3H，d，J＝6.4Hz)，2.04-2.25(2H，m)，2.98(3H，s)，3.06-3.33(2H，m)，3.82(1H，m)，4.44(1H，d，J＝11.5Hz)，4.64(1H，d，J＝11.5Hz)，4.80(1H，m)，7.25-8.02(12H，m)

制备28

通过与制备25类似的方法制备下列化合物。

(1)由(S)-2-(苄氧基)丙醛制备(2S，3S)-2-(苄氧基)-5-[2-(三氟甲基)苯基]戊-3-醇。

NMR(CDCl₃，δ)：1.19(3H，d，J＝6Hz)，1.6-1.9(2H，m)，2.67(1H，d，J＝3Hz)，2.7-3.2(2H，m)，3.3-3.6(2H，m)，4.44(1H，d，J＝11Hz)，4.67(1H，d，J＝11Hz)，7.2-7.7(9H，m)

质谱：361(M+Na)⁺

(2)由(S)-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)丙醛(Synthesis 1996，652，3.00g)和2-苯基乙基溴制备(2S，3S)-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-苯基-戊-3-醇。

IR(纯)：3573，3473，2935，1078cm^-1

NMR(CDCl₃，d)：0.09(6H，s)，0.90(9H，s)，1.13(3H，d，J＝6.2Hz)，1.66-1.77(2H，m)，2.42(1H，d，J＝5.3Hz)，2.60-2.95(2H，m)，3.30(1H，m)，3.65(1H，m)，7.14-7.32(5H，m)

MS(ESI，m/z)：317(M+Na)⁺

[α]_D ²⁷-31.6°(c0.5，EtOH)

(3)由(S)-2-(叔-丁基二甲基-甲硅烷氧基)丙醛制备(2S，3S)-2-(叔-二甲基甲硅烷氧基)-5-[2-(苄氧基)苯基]-戊-3-醇。

NMR(CDCl₃，δ)：0.05(3H，s)，0.06(3H，s)，0.88(9H，s)，1.08(3H，d，J＝6Hz)，1.6-1.9(2H，m)，2.40(1H，d，J＝5Hz)，2.6-3.0(2H，m)，3.2-3.4(1H，m)，3.6-3.7(1H，m)，5.09(2H，s)，6.8-7.5(9H，m)

MS：423(M+Na)⁺

(4)由(S)-2-(苄氧基)丙醛制备(2S，3S)-2-(苄氧基)-5-(2-萘基)戊-3-醇。

IR(纯)：3442，1078cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：1.18(3H，d，J＝6Hz)，1.7-2.0(2H，m)，2.64(1H，d，J＝3Hz)，2.7-3.1(2H，m)，3.3-3.6(2H，m)，4.43(1H，d，J＝11Hz)，4.67(1H，d，J＝11Hz)，7.2-7.6(8H，m)，7.64(1H，s)，7.6-7.9(3H，m)

MS：343(M+Na)⁺

(5)由(S)-2-(苄氧基)丙醛制备(2S，3S)-2-(苄氧基)-6-(1-萘基)己-3-醇。

IR(纯)：3437，1081cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：1.18(3H，d，J＝6Hz)，1.5-1.7(2H，m)，1.7-2.2(2H，m)，2.59(1H，d，J＝4Hz)，3.0-3.2(2H，m)，3.3-3.6(2H，m)，4.41(1H，d，J＝11Hz)，4.66(1H，d，J＝11Hz)，7.2-7.6(9H，m)，7.70(1H，d，J＝8Hz)，7.7-8.1(2H，m)

MS：357(M+Na)⁺

制备29

根据制备27的方法制备下列化合物。

(1)由得自制备25的(2S，3R)-2-苄氧基-5-(1-萘基)戊-3-醇制备(2S，3R)-2-苄氧基-5-(1-萘基)-3-戊基甲磺酸酯。

IR(纯)：1346，1171cm^-1

NMR(CDCl₃，d)：1.23(3H，d，J＝6.4Hz)，1.80-2.25(2H，m)，3.08(3H，s)，3.10(1H，m)，3.40(1H，m)，3.64(1H，m)，4.58(2H，s)，5.04(1H，m)，7.30-8.05(12H，m)

(2)由(2S，3S)-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-苯基-戊-3-醇(得自制备28(2))制备(2S，3S)-2-(叔-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-苯基-3-戊基甲磺酸酯。

IR(纯)：2935，1352，1174cm^-1

NMR(CDCl₃，d)：0.03(3H，s)，0.06(3H，s)，0.86(9H，s)，1.17(3H，d，J＝6.2Hz)，1.80-2.20(2H，m)，2.60-2.90(2H，m)，3.01(3H，s)，4.10(1H，m)，4.53(1H，m)，7.10-7.40(5H，m)

实施例1

在氮气下，将NaBH₄(491mg)分次加入到2-(4-氨基甲酰基-1-咪唑基)-4-苯基丁酸乙酯(得自制备2)(391mg)的甲醇(20ml)冰冷却溶液中。加入完毕后，于室温下搅拌该反应混合物30分钟。加入水，搅拌得到的混合物数分钟，然后减压蒸发。使残留物在氯仿和水之间分配。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂得到1-(1-羟基-4-苯基-2-丁基)咪唑-4-甲酰胺(347mg)，为白色固体。

mp：127.0-129.5℃

IR(KBr)：3500-2700，1664cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：2.06(2H，q，J＝7.6Hz)，2.39(2H，t，J＝7.6Hz)，3.63(2H，t，J＝5.5Hz)，4.10(1H，qui，J＝6.4Hz)，5.01(1H，t，J＝5.3Hz)，7.04(1H，br s)，7.10-7.33(6H，m)，7.70(1H，s)，7.75(1H，s)

质谱：260(M+H)⁺

实施例2

根据与实施例1类似的方法获得下列化合物。

(1)由得自制备4(1)的化合物制备1-(2-羟基-1-苯基乙基)咪唑-4-甲酰胺。

mp：147-149℃

IR(KBr)：3324，3187，1668cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：4.26(2H，d，J＝5.4Hz)，5.35(2H，br)，7.05(1H，br)，7.10-7.50(5H，m)，7.64(1H，s)，7.75(1H，s)

质谱：232(M+H)⁺

(2)由得自制备4(2)的化合物制备1-(1-羟基-2-辛基)咪唑-4-甲酰胺。

mp：97.5-100.5℃

IR(KBr)：3324，3178，2927，2857，1662cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：0.83(3H，t，J＝6.5Hz)，0.90-1.35(8H，m)，1.60-1.80(2H，m)，3.60(2H，t，J＝5.6Hz)，4.09(1H，qui，J＝6.5Hz)，4.98(1H，t，J＝5.3Hz)，7.00(1H，s)，7.22(1H，s)，7.67(2H，s)

质谱：240(M+H)⁺

(3)由得自制备5的化合物制备1-(1-羟基-2-戊基)咪唑-4-甲酰胺。

mp：160℃

IR(KBr)：3336，3172，1654cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.84(3H，t，J＝7.2Hz)，1.10(2H，m)，1.70(2H，q，J＝7.5Hz)，3.61(2H，t，J＝5.4Hz)，4.12(1H，qui，J＝6.5Hz)，4.99(1H，t，J＝5.4Hz)，7.01(1H，s)，7.24(1H，s)，7.69(2H，s)

质谱：198(M+H)⁺

(4)由得自制备6的化合物制备1-(1，4-二羟基-2-丁基)咪唑-4-甲酰胺。

IR(KBr)：3700-3100，1670cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：1.86(2H，m)，3.10-3.45(2H，m)，3.62(2H，t，J＝5.5Hz)，4.29(1H，m)，4.60(1H，t，J＝5.0Hz)，5.01(1H，t，J＝5.3Hz)，7.02(1H，s)，7.25(1H，s)，7.65(1H，s)，7.68(1H，s)

质谱：200(M+H)⁺

(5)由得自制备17(1)的化合物制备1-[1-羟基-4-(1-萘基)-2-丁基]咪唑-4-甲酰胺。

mp：138-140℃

IR(KBr)：3600-2800，1660，1598cm^-1(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆，δ)：2.17(2H，t，J＝7.7Hz)，2.70-3.10(2H，m)，3.682H，t，J＝5.4Hz)，4.27(1H，m)，5.04(1H，t，J＝5.3Hz)，7.06(1H，brs)，7.20-7.60(5H，m)，7.75-8.00(5H，m)

质谱：310(M+H)⁺

(6)由得自制备17(2)的化合物获得为白色固体的1-[1-羟基-4-(3-甲基苯基)-2-丁基]咪唑-4-甲酰胺。

mp：115.5-117.5℃

IR(KBr)：3325，3195，3110，2935，2854，1662，1604cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：1.90-2.50(7H，m)，3.62(2H，m)，4.10(1H，m)，5.01(1H，br)，6.85-7.40(6H，m)，7.70(1H，s)，7.74(1H，s)

质谱：274(M+H)⁺

(7)由得自制备17(3)的化合物获得为白色固体的1-{1-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丁基}-咪唑-4-甲酰胺。

mp：103-106℃

IR(KBr)：3332，3195，3143，1670，1335cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：2.11(2H，q，J＝8.0Hz)，2.35-2.75(2H，m)，3.64(2H，m)，4.13(1H，m)，5.03(1H，br s)，7.03(1H，br s)，7.26(1H，br s)，7.40-7.65(4H，m)，7.71(1H，s)，7.77(1H，s)

质谱：328(M+H)⁺

(8)由得自制备17(4)的化合物获得1-[1-羟基-4-(3-羟基苯基)-2-丁基]咪唑-4-甲酰胺。

IR(KBr)：3700-2800，1658，1600cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：1.90-2.50(4H，m)，3.62(2H，m)，4.14(1H，m)，5.09(1H，t，J＝5.3Hz)，6.45-6.65(3H，m)，6.95-7.60(4H，m)，7.74(1H，s)，7.80(1H，s)，9.37(1H，s)

质谱：276(M+H)⁺

实施例3

根据与制备2类似的方法获得下列化合物。

(1)由得自制备1的化合物和得自制备10的化合物制备1-[(2S)-2-(苄氧基)-5-苯基-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺。

IR(纯)：3700-2800，1673，1658cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：0.98-1.08(3H，m)，2.10-2.75(4H，m)，3.60-4.00(2H，m)，4.05-4.70(2H，m)，5.39(1H，brs)，6.90-7.10(3H，m)，7.15-7.45(9H，m)，7.67(1H，dd，J＝6.1，1.3Hz)

质谱：364(M+H)⁺，386(M+Na)⁺

(2)由得自制备1的化合物和得自制备11(1)的化合物制备1-[(2S)-2-(苄氧基)-6-苯基-3-己基]咪唑-4-甲酰胺。

IR(纯)：3500-2800，1666，1589，1236，1095cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：0.98-1.08(3H，m)，1.30-2.20(4H，m)，2.30-3.20(2H，m)，3.50-4.10(2H，m)，4.20-4.65(2H，m)，5.37(1H，br s)，6.95(1H，br s)，7.00-7.80(12H，m)

质谱：378(M+H)⁺

(3)由得自制备1的化合物和得自制备11(2)的化合物制备1-[(2S)-2-(苄氧基)-5-(1-萘基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺。

IR(纯)：3700-2800，1666，1594，1236，1097cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：1.04(3H，d，J＝6.2Hz)，2.10-2.60(2H，m)，2.70-3.15(2H，m)，3.50-4.10(2H，m)，4.20-4.65(2H，m)，5.41(1H，br s)，7.01(1H，br s)，7.10-7.60(9H，m)，7.65-7.95(5H，m)

质谱：414(M+H)⁺

(4)由得自制备1的化合物和得自制备21(1)的化合物制备1-[1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-甲基苯基)-2-丁基]咪唑-4-甲酰胺。

NMR(CDCl₃，δ)：-0.07(3H，s)，-0.05(3H，s)，0.84(9H，s)，1.95-2.25(2H，m)，2.32(3H，s)，2.35-2.80(2H，m)，3.65-4.10(3H，m)，5.40(1H，br s)，6.90-7.15(5H，m)，7.44(1H，s)，7.64(1H，s)

质谱：388(M+H)⁺

(5)由得自制备1的化合物和得自制备21(2)的化合物制备1-{1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-[3-(乙氧基羰基)-苯基]-2-丁基}咪唑-4-甲酰胺。

IR(纯)：3700-3050，2931，2860，1716，1666，1595，1240，1095cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：-0.06(3H，s)，-0.04(3H，s)，0.83(9H，s)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，2.18(2H，m)，2.40-2.80(2H，m)，3.60-4.10(3H，m)，3.65-4.10(3H，m)，4.39(2H，q，J＝7.1Hz)，5.37(1H，br s)，6.95(1H，br s)，7.20-7.42(2H，m)，7.45(1H，s)，7.65(1H，s)，7.75-7.95(2H，m)

质谱：446(M+H)⁺

(6)由得自制备1的化合物和得自制备21(3)的化合物制备1-{1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-{3-[(甲氧基羰基)-甲基]苯基}-2-丁基}咪唑-4-甲酰胺。

IR(纯)：3800-3000，2952，2858，1739，1676，1257，1126cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：-0.07(3H，s)，-0.04(3H，s)，0.83(9H，s)，2.05-2.25(2H，m)，2.30-2.75(2H，m)，3.60(2H，s)，3.70-3.85(5H，m)，3.98(1H，m)，5.39(1H，br s)，6.90-7.35(5H，m)，7.46(1H，s)，7.65(1H，s)

质谱：446(M+H)⁺

(7)由得自制备1的化合物和得自制备24的化合物制备1-(1-羟基-3-苯氧基-2-丙基)咪唑-4-甲酰胺。

mp：147.5-149.5℃

IR(KBr)：3330，3188，1662，1600，1246cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：3.80-4.30(5H，m)，5.53(1H，d，J＝4.1Hz)，6.85-7.10(4H，m)，7.20-7.40(3H，m)，7.63(2H，s)

质谱：262(M+H)⁺

(8)由得自制备1的化合物和得自制备11(3)的化合物制备1-[(2S，3R)-2-(苄氧基)-5-(2-甲基苯基)-3-戊基]-咪唑-4-甲酰胺。

NMR(CDCl₃，δ)：1.07(3H，d，J＝6Hz)，2.0-2.6(4H，m)，2.18(3H，s)，3.6-3.8(1H，m)，3.9-4.1(1H，m)，4.38(1H，d，J＝11Hz)，4.58(1H，d，J＝11Hz)，5.39(1H，s)，6.9-7.4(10H，m)，7.45(1H，d，J＝1Hz)，7.67(1H，d，J＝1Hz)

质谱：378(M+H)⁺

(9)由得自制备1的化合物和得自制备11(4)的化合物制备1-[(2S，3R)-2-(苄氧基)-5-(2-氯代苯基)-3-戊基]-咪唑-4-甲酰胺。

NMR(CDCl₃，δ)：1.08(3H，d，J＝6Hz)，2.0-2.5(2H，m)，2.5-2.7(2H，m)，3.6-3.7(1H，m)，3.9-4.1(1H，m)，4.38(1H，d，J＝12Hz)，4.58(1H，d，J＝12Hz)，5.37(1H，s)，6.9-7.4(10H，m)，7.48(1H，d，J＝1Hz)，7.67(1H，d，J＝1Hz)

质谱：420(M+Na)⁺

(10)由得自制备1的化合物和得自制备11(5)的化合物制备1-[(2S，3R)-2-(苄氧基)-5-(2-甲氧基苯基)-3-戊基]-咪唑-4-甲酰胺。

NMR(CDCl₃，δ)：1.04(3H，d，J＝6Hz)，2.0-2.6(4H，m)，3.6-3.7(1H，m)，3.80(3H，s)，3.9-4.1(1H，m)，4.39(1H，d，J＝12Hz)，4.57(1H，d，J＝12Hz)，5.38(1H，s)，6.8-7.4(10H，m)，7.45(1H，d，J＝1Hz)，7.69(1H，d，J＝1Hz)

质谱：394(M+H)⁺

(11)由得自制备1的化合物和得自制备11(6)的化合物制备1-[(2S，3R)-2-(苄氧基)-5-(2-己氧基苯基)-3-戊基]-咪唑-4-甲酰胺。

NMR(CDCl₃，δ)：0.8-1.0(3H，m)，1.05(3H，d，J＝6Hz)，1.2-1.5(6H，m)，1.6-1.9(2H，m)，2.0-2.6(4H，m)，3.6-3.7(1H，m)，3.8-4.0(3H，m)，4.38(1H，d，J＝12Hz)，4.56(1H，d，J＝12Hz)，5.37(1H，s)，6.8-7.4(10H，m)，7.44(1H，s)，7.67(1H，s)

质谱：464(M+H)⁺

(12)由得自制备1的化合物和得自制备11(7)的化合物制备1-[(2S，3R)-2-(苄氧基)-5-(2，3-二氯代苯基)-3-戊基]-咪唑-4-甲酰胺。

NMR(CDCl₃，δ)：1.08(3H，d，J＝6Hz)，2.0-2.5(2H，m)，2.5-2.7(2H，m)，3.6-4.1(2H，m)，4.38(1H，d，J＝12Hz)，4.59(1H，d，J＝12Hz)，5.45(1H，s)，6.9-7.4(9H，m)，7.48(1H，d，J＝1Hz)，7.67(1H，d，J＝1Hz)

质谱：432(M+H)⁺

(13)由得自制备1的化合物和得自制备11(8)的化合物制备1-[(2S，3R)-2-(苄氧基)-5-(2-苯基乙氧基苯基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺。

NMR(CDCl₃，δ)：0.99(3H，d，J＝6Hz)，1.9-2.6(4H，m)，3.06(2H，t，J＝7Hz)，3.5-3.6(1H，m)，3.8-4.6(5H，m)，5.34(1H，s)，6.7-7.0(3H，m)，7.1-7.4(13H，m)，7.62(1H，d，J＝1Hz)

质谱：484(M+H)⁺

(14)由得自制备1的化合物和得自制备11(9)的化合物制备1-[(2S，3R)-2-(苄氧基)-5-(2，3-二甲基苯基)-3-戊基]-咪唑-4-甲酰胺。

NMR(CDCl₃，δ)：1.06(3H，d，J＝6Hz)，2.0-2.6(4H，m)，2.09(3H，s)，2.26(3H，s)，3.6-3.7(1H，m)，3.9-4.0(1H，m)，4.38(1H，d，J＝12Hz)，4.58(1H，d，J＝12Hz)，5.39(1H，s)，6.7-7.4(9H，m)，7.46(1H，d，J＝1Hz)，7.67(1H，d，J＝1Hz)

质谱：392(M+H)⁺

(15)由得自制备1的化合物和得自制备28(1)的化合物制备1-{(2S，3R)-2-(苄氧基)-5-[2-(三氟甲基)苯基]-3-戊基}咪唑-4-甲酰胺。

NMR(CDCl₃，δ)：1.09(3H，d，J＝6Hz)，2.0-2.8(4H，m)，3.6-3.8(1H，m)，3.9-4.1(1H，m)，4.39(1H，d，J＝12Hz)，4.59(1H，d，J＝12Hz)，5.40(1H，s)，6.9-7.7(12H，m)

质谱：432(M+H)⁺

(16)由得自制备1的化合物和得自制备11(10)的化合物制备1-{(2S，3R)-2-(苄氧基)-5-[2，3-(亚甲基二氧基)苯基]-3-戊基}咪唑-4-甲酰胺。

NMR(CDCl₃，δ)：1.06(3H，d，J＝6Hz)，2.0-2.6(4H，m)，3.6-4.0(2H，m)，4.38(1H，d，J＝12Hz)，4.58(1H，d，J＝12Hz)，5.38(1H，s)，5.90(2H，s)，6.4-6.8(3H，m)，6.96(1H，s)，7.2-7.4(5H，m)，7.43(1H，d，J＝1Hz)，7.65(1H，d，J＝1Hz)

MS：408(M+H)⁺

(17)由得自制备1的化合物和得自制备28(3)的化合物制备1-[(2S，3R)-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(2-苄氧基-苯基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺。

NMR(CDCl₃，δ)：-0.07(3H，s)，-0.02(3H，s)，0.84(9H，s)，0.93(3H，d，J＝6Hz)，1.8-2.8(4H，m)，3.7-3.9(2H，m)，5.07(2H，s)，5.35(1H，s)，6.8-7.4(11H，m)，7.61(1H，s)

MS：494(M+H)⁺

(18)由得自制备1的化合物和得自制备28(4)的化合物制备1-[(2S，3R)-2-(苄氧基)-5-(2-萘基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺。

IR(纯)：1662cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：1.06(3H，d，J＝6Hz)，2.1-2.9(4H，m)，3.6-3.8(1H，m)，3.8-4.1(1H，m)，4.37(1H，d，J＝12Hz)，4.57(1H，d，J＝12Hz)，5.45(1H，s)，7.0(1H，s)，7.2-7.8(14H，m)

MS：414(M+H)⁺

(19)由得自制备1的化合物和得自制备28(5)的化合物制备1-[(2S，3R)-2-(苄氧基)-6-(1-萘基)-3-己基]咪唑-4-甲酰胺。

IR(纯)：1658cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：1.04(3H，d，J＝6Hz)，1.5-2.3(4H，m)，2.9-3.2(2H，m)，3.5-3.7(1H，m)，3.8-4.1(1H，m)，4.37(1H，d，J＝12Hz)，4.57(1H，d，J＝12Hz)，5.51(1H，s)，6.97(1H，s)7.1-8.0(14H，m)

MS：428(M+H)⁺

(20)由(2S，3S)-2-苄氧基-5-(1-萘基)戊-3-醇(得自制备26)和咪唑-4-羧酸甲酯制备1-[(2S，3R)-2-苄氧基-5-(1-萘基)-3-戊基]-咪唑-4-羧酸甲酯。

IR(纯)：2945，1726，1672cm^-1

NMR(CDCl₃，d)：1.06(3H，d，J＝6.2Hz)，2.15-2.60(2H，m)，2.75-3.10(2H，m)，3.65(1H，m)，3.91(3H，s)，3.96(1H，m)，4.33(1H，d，J＝11.5Hz)，4.55(1H，d，J＝11.5Hz)，7.10-7.90(14H，m)

质谱(APCI，m/z)：429(M+H)⁺

[α]_D ²⁷+13.7°(c 0.65，EtOH)

实施例4

将载于碳上的20％氢氧化钯(30mg)加入到1-[(2S)-2-苄氧基-5-苯基-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺(得自实施例3(1))(107mg)的环己烯(5ml)和乙醇(12.5ml)的搅拌溶液中。于回流温度下搅拌得到的混合物12小时。冷却至室温后，通过硅藻土过滤该混合物，用乙醇洗涤滤器上的不溶性物质。合并滤液和洗液，然后真空浓缩。残留物经硅胶(3g)层析纯化，用氯仿/甲醇(50∶1)洗脱，得到1-[(2S)-2-羟基-5-苯基-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺(69.1mg)。

IR(KBr)：3338，2969，1658cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.84-0.93(3H，m)，2.00-2.50(4H，m)，3.70-4.00(2H，m)，4.95-5.10(1H，m)，6.95-7.40(7H，m)，7.66(1H，d，J＝2.2Hz)，7.72(1H，d，J＝4.1Hz)

质谱：274(M+H)⁺

实施例5

根据与实施例4类似的方法获得下列化合物。

(1)由得自实施例3(2)的化合物制备1-[(2S)-2-羟基-6-苯基-3-己基]咪唑-4-甲酰胺。

IR(KBr)：3700-2800，1660，1594cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.80-1.00(3H，m)，1.15-1.55(2H，m)，1.60-2.05(2H，m)，2.40-2.70(2H，m)，3.70-4.10(2H，m)，4.95-5.10(1H，m)，6.90-7.35(7H，m)，7.60-7.75(2H，m)

质谱：288(M+H)⁺

(2)由得自实施例3(3)的化合物制备(2S)-2-羟基-5-(1-萘基)-3-戊基咪唑-4-甲酰胺。

mp：95-98℃

IR(KBr)：3336，1658，1594cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.80-1.00(3H，m)，2.05-2.45(2H，m)，2.60-3.15(2H，m)，3.70-4.20(2H，m)，5.05-5.15(1H，m)，7.07(1H，brs)，7.20-7.60(5H，m)，7.70-8.00(5H，m)

质谱：324(M+H)⁺

实施例6

将三乙胺(1.06g)滴加到(R)-1-(叔-丁基二甲基甲硅烷基-氧基)-4-苯基丁-2-醇(得自制备14)(2.10g)和甲磺酰氯(1.20g)在二氯甲烷(20ml)中的冰浴温度下的搅拌混合液中。1小时后，使该反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩得到为油状物的甲磺酸酯(2.74g)。该物质无需进一步纯化而用于下一步反应。

于室温下，将NaH(60％在矿物油中，299mg)加入到4-咪唑羧酸甲酯(942mg)的DMF(20ml)溶液中。搅拌该反应混合物30分钟。加入上面制备的甲磺酸酯，于70℃搅拌得到的混合物37小时。

使该反应混合物在冰浴中冷却至10℃，过滤不溶性物质，用二氯甲烷充分洗涤。合并滤液和洗液，然后用盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。残留物经硅胶(50g)柱层析纯化，并用甲苯/乙酸乙酯(20∶1)洗脱，得到(S)-1-[1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-苯基-2-丁基]咪唑-4-羧酸甲酯(1.52g)。

IR(纯)：2950，2933，2857，1725，1675，1189，1122cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：-0.06(3H，s)，-0.05(3H，s)，0.84(9H，s)，2.10-2.25(2H，m)，2.35-2.75(2H，m)，3.70-3.80(2H，m)，3.91(3H，s)，4.00(1H，m)，7.05-7.38(5H，m)，7.51(1H，s)，7.69(1H，s)

质谱：3S9(M+H)⁺

实施例7

将28％NaOMe的甲醇(772mg)溶液加入到冰冷却的氨基胍盐酸盐(332mg)的甲醇(5ml)溶液中。10分钟后，将在甲醇(2ml)中的(S)-1-[1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-苯基-2-丁基]-咪唑-4-羧酸甲酯(得自实施例6)(389mg)加入到该混合物中，回流下搅拌得到的混合物22小时。冷却后，除去不溶性物质，然后蒸发滤液。用水稀释残留物，用6N HCl水溶液将该溶液酸化至pH4。用CHCl₃洗涤得到的混合物。经HP-20(50cc)柱层析纯化水层，用水/2-丙醇(9∶1)洗脱，冻干得到(S)-2-[4-(5-氨基-1，2，4-***-3-基)-1-咪唑基]-4-苯基丁-1-醇(107mg)。

mp：80℃(分解)

IR(KBr)：3700-2700，1641，1602，1238，1058cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：1.95-2.60(4H，m)，3.64(2H，brs)，4.10(1H，m)，5.02(1H，brs)，5.40(2H，br)，7.10-7.35(6H，m)，7.55(1H，s)，7.70(1H，s)

质谱：299(M+H)⁺

实施例8

将28％NaOMe的甲醇(583mg)溶液加入到冰冷却的胍盐酸盐(307mg)的DMF(5ml)溶液中。10分钟后，将在DMF(2ml)中的(S)-1-[1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-苯基-2-丁基]-咪唑-4-羧酸甲酯(得自实施例6)(250mg)加入到该混合物中，于100℃搅拌得到的混合物5小时。冷却后，将该反应混合物倾入水(30ml)中，用乙酸乙酯洗涤该溶液。经HP-20(40cc)柱层析纯化水层，用水/2-丙醇(9∶1)洗脱，冻干得到(S)-1-[1-羟基-4-苯基-2-丁基]咪唑-4-羰基胍(55.4mg)

mp：111-113℃

IR(KBr)：3700-2700，1639，1592，1517，1405cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)1.90-2.60(4H，m)，3.62(2H，d，J＝5.0)，4.07(1H，m)，5.02(1H，brs)，7.00-8.00(11H，m)

质谱：302(M+H)⁺

实施例9

向1-[1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-甲基苯基)-2-丁基]咪唑-4-甲酰胺(得自实施例3(4))(194mg，0.50mmol)的THF(5ml)的冰冷却溶液中滴加1.0M Bu₄NF的THF(1.0ml)溶液。加料完成后，于冰浴温度下搅拌该反应混合物1小时。加入25％AcONH₄(4ml)，搅拌得到的混合物数分钟，然后用氯仿提取。用盐水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。残留物经硅胶(5g)柱层析纯化，并用氯仿/methabol(20∶1)洗脱，得到1-[1-羟基-4-(4-甲基苯基)-2-丁基]咪唑-4-甲酰胺(44.9mg，32.9％)，为白色固体。

mp：138-141℃

IR(KBr)：3320，3193，2852，1693，1668，1606cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：1.90-2.15(2H，m)，2.20-2.50(5H，m)，3.61(2H，t，J＝5.4Hz)，4.08(1H，m)，5.00(1H，t，J＝5.3Hz)，6.90-7.15(5H，m)，7.27(1H，br s)，7.69(1H，s)，7.74(1H，s)

质谱：274(M+H)⁺

实施例10

通过与实施例9类似的方法制备下列化合物。

(1)由得自实施例3(5)的化合物制备1-{1-羟基-4-[3-(乙氧基羰基)苯基]-2-丁基}-咪唑-4-甲酰胺。

mp：92-95℃

IR(KBr)：3322，3193，2954，1720，1662，1604，1278cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，2.00-2.20(2H，m)，2.35-2.55(2H，m)，3.64(2H，br)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，5.03(1H，brs)，7.03(1H，br s)，7.26(1H，br s)，7.40-7.50(2H，m)，7.65-7.85(4H，m)

质谱：332(M+H)⁺

(2)由得自实施例3(6)的化合物制备1-{1-羟基-4-[3-(甲氧基羰基甲基)苯基]-2-丁基}咪唑-4-甲酰胺。

mp：138.5-141.0℃

IR(KBr)：3600-3000，2951，1738，1651，1583，1267cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：1.90-2.20(2H，m)，2.20-2.50(2H，m)，3.50-3.75(7H，m)，4.10(1H，m)，5.01(1H，t，J＝5.3Hz)，6.90-7.35(6H，m)，7.70(1H，s)，7.75(1H，s)

质谱：332(M+H)⁺

(3)由得自实施例3(17)的化合物制备1-[(2S，3R)-2-羟基-5-(2-苄氧基苯基)-3-戊基]-咪唑-4-甲酰胺。

NMR(CDCl₃，δ)：1.02(3H，d，J＝6Hz)，1.9-2.8(5H，m)，3.8-4.0(2H，m)，5.07(2H，s)，5.38(1H，s)，6.8-7.4(11H，m)，7.66(1H，d，J＝1Hz)

MS：380(M+H)⁺

[α]_D ²⁷＝+16.2°(c 1.0，EtOH)

实施例11

将甲醇钠(39mg，0.72mmol)加入到1-{1-羟基-4-[3-(乙氧基羰基)苯基]-2-丁基}-咪唑-4-甲酰胺(得自实施例10(1))(60mg，0.18mmol)的甲酰胺(1.5ml)的搅拌溶液中，于110℃搅拌该反应混合物3小时。冷却后，将该反应混合物倾入水(5ml)中。残留物经HP-20(16cc)柱层析纯化，用水/2-丙醇(9∶1)洗脱，冻干得到1-[4-(3-氨基甲酰基苯基)-1-羟基-2-丁基]咪唑-4-甲酰胺(39.2mg，71.6％)，为无定形固体。

IR(KBr)：3700-2800，1660，1592，1402cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：2.09(2H，m)，2.30-2.65(2H，m)，3.64(2H，t，J＝5.4Hz)，4.14(1H，m)，5.04(1H，t，J＝5.3Hz)，7.05(1H，br s)，7.20-7.50(4H，m)，7.65-7.85(4H，m)，7.93(1H，br s)

质谱：332(M+H)⁺

实施例12

通过与实施例1类似的方法制备下列化合物。

(1)由得自实施例10(2)的化合物制备1-{1-羟基-4-[3-(2-羟乙基)苯基]-2-丁基}-咪唑-4-甲酰胺。

IR(KBr)：3700-3000，2927，2861，1658，1595，1414，1055cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：1.90-2.20(2H，m)，2.20-2.50(2H，m)，2.68(2H，t，J＝7.1Hz)，3.50-3.70(4H，m)，4.10(1H，m)，4.61(1H，t，J＝5.2Hz)，5.01(1H，t，J＝5.4Hz)，6.90-7.35(6H，m)，7.70(1H，s)，7.74(1H，s)

质谱：304(M+H)⁺

(2)由得自制备23的化合物制备1-[1-羟基-4-苯基-2-丁基]咪唑-4-腈。

mp：111-115℃

IR(KBr)：3500-3000，2943，2867，2237，1078cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：1.95-2.60(4H，m)，3.55-3.70(2H，m)，4.18(1H，m)，5.06(1H，t，J＝5.4Hz)，7.05-7.35(5H，m)，7.93(1H，s)，8.25(1H，s)

质谱：242(M+H)⁺

实施例13

将(S)-1-[1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-苯基-2-丁基]咪唑-4-羧酸甲酯(得自实施例6)(300mg，0.77mmol)和肼一水合物(5ml)在DMF(3ml)中的混合物于100℃搅拌2小时。

冷却后，将该反应混合物倾入水(10ml)中，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶(10g)柱层析纯化，并用氯仿/甲醇(100∶1)洗脱，得到(S)-1-[1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-苯基-2-丁基]咪唑-4-碳酰肼(274mg，91.5％).

IR(纯)：3700-3000，2933，2858，1646，1568，1466，1252，1120cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：-0.07(3H，s)，-0.05(3H，s)，0.83(9H，s)，2.05-2.75(4H，m)，3.65-4.10(5H，m)，7.00-7.40(5H，m)，7.43(1H，s)，7.63(1H，s)

质谱：389(M+H)⁺

实施例14

将NaOMe(417mg，7.72mmol)粉末加入到羟胺盐酸盐(536mg，7.72mmol)的甲醇(5ml)冰冷却溶液中。30分钟后，将在甲醇(2ml)中的(S)-1-[1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-苯基-2-丁基]咪唑-4-羧酸甲酯(得自实施例6)(389mg，1.0mmol)加入到该混合物中，回流下搅拌得到的混合物3天。冷却后，除去不溶性物质，然后蒸发滤液。用水稀释残留物，用1N HCl水溶液将该溶液酸化至pH 4。用CHCl₃洗涤生成的混合物。经HP-20(40cc)柱层析纯化水层，用水/2-丙醇(9∶1)洗脱，冻干，得到(S)-1-[1-羟基-4-苯基-2-丁基]-咪唑-4-甲异羟肟酸(carbohydroxamic acid)(92.5mg，43.5％)，为无定形固体。

IR(纯)：3700-2700，1645，1566，1238，1141cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：1.90-2.60(4H，m)，3.63(2H，m)，4.10(1H，m)，5.01(1H，br)，7.05-7.40(5H，m)，7.70(1H，s)，7.76(1H，s)，8.72(1H，br)，10.62(1H，br s)

质谱：276(M+H)⁺

实施例15

于室温下，将NaOMe(67.2mg，1.24mmol)粉末加入到羟胺盐酸盐(86.4mg，1.24mmol)的甲醇(2ml)溶液中。30分钟后，将1-(1-羟基-4-苯基-2-丁基)咪唑-4-腈(得自实施例12(2))(100mg，0.41mmol)加入到该混合物中，回流下搅拌得到的混合物2小时。冷却后，除去不溶性物质，然后蒸发滤液。残留物经硅胶(5g)柱层析纯化，用氯仿/甲醇(20∶1)洗脱并真空浓缩。用异丙基醚研磨该残留物，得到N-羟基-1-[1-羟基-4-苯基-2-丁基]咪唑-4-甲酰亚胺酰胺(carboximidamide)(86.3mg，76.0％)，为无定形固体。

IR(KBr)：3700-2800，1649，1604，1496cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：1.90-2.60(4H，m)，3.62(2H，t，J＝4.9Hz)，4.09(1H，m)，5.04(1H，t，J＝5.2Hz)，6.06(2H，br s)，7.10-7.40(5H，m)，7.58(1H，s)，7.75(1H，s)，9.41(1H，br s)

质谱：275(M+H)⁺

实施例16

将1-(1-羟基-4-苯基-2-丁基)咪唑-4-腈(得自实施例12(2))(100mg，0.41mmol)、氯化铵(111mg，2.07mmol)和叠氮化钠(135mg，2.07mmol)在DMF(4ml)中的混合物于100℃搅拌8小时。

冷却后，将该反应混合物倾入水(30ml)中，用CHCl₃洗涤该溶液。

水层经HP-20(16cc)柱层析纯化，用水/2-丙醇(9∶1)洗脱，冻干得到1-(1-羟基-4-苯基-2-丁基)-4-(5-四唑基)咪唑(63.3mg，53.8％)，为无定形固体。

IR(KBr)：3700-2700，1651，1612，1496，1458，1250cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：1.95-2.60(4H，m)，3.66(2H，m)，4.09(1H，m)，5.03(1H，br)，7.05-7.35(5H，m)，7.55(1H，s)，7.68(1H，s)，9.41(1H，br s)

质谱：285(M+H)⁺

实施例17

在冰浴温度下，用氢化钠(60％在矿物油中，87mg)处理咪唑-4-甲酰胺(得自制备1)(207mg)在DMF(3ml)中的悬浮液，于室温下搅拌该混合物20分钟。加入(2S，3S)-2-苄氧基-5-(1-萘基(nephthyl))-3-戊基甲磺酸酯(得自制备27)(0.62mg)的DMF(5ml)溶液，于80℃搅拌该混合物48小时。冷却后，过滤该混合物以除去不溶性物质。将滤液倾入水中并用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤提取物，干燥并真空浓缩。快速层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)得到1-[(2S，3R)-2-苄氧基-5-(1-萘基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺(221mg，34.4％)，为油状物。

IR(纯)：3458，3332，3184，1666，1593cm^-1

NMR(CDCl₃，d)：1.04(3H，d，J＝6.3Hz)，2.15-2.60(2H，m)，2.80-3.10(2H，m)，3.64(1H，m)，3.98(1H，m)，4.53(1H，d，J＝11.6Hz)，4.55(1H，d，J＝11.6Hz)，5.49(1H，bs)，7.00(1H，bs)，7.15-7.90(14H，m)

质谱(APCI，m/z)：414(M+H)⁺

[α]_D ²⁷+23.7°(c 0.5，EtOH)

实施例18

根据实施例17的方法获得下列化合物。

(1)由(2S，3R)-2-苄氧基-5-(1-萘基)-3-戊基)甲磺酸酯(得自制备29(1))(1.99g)和咪唑-4-甲酰胺(0.67g)制备1-[(2S，3S)-2-苄氧基-5-(1-萘基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺。

IR(纯)：3460，3330，3182，1668，1593cm^-1

NMR(CDCl₃，d)：1.03(3H，d，J＝6.2Hz)，2.15-2.55(2H，m)，2.74-3.03(2H，m)，3.66(1H，m)，3.86(1H，m)，4.26(1H，d，J＝11.6Hz)，4.56(1H，d，J＝11.6Hz)，5.52(1H，bs)，7.02(1H，bs)，7.12-7.50(10H，m)，7.71-7.88(4H，m)

质谱(APCI，m/z)：414(M+H)⁺

[α]_D ²⁶-21.1°(c 0.5，EtOH)

(2)根据实施例17的方法，由(2S，3S)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-苯基-3-戊基甲磺酸酯(得自制备29(2))和咪唑-4-甲酰胺(得自制备1)制备1-[(2S，3R)-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-苯基-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺。

IR(纯)：3465，3332，3188，2935，1672，1599cm^-1

NMR(CDCl₃，d)：-0.24(3H，s)，0.10(3H，s)，0.88(9H，s)，0.98(3H，d，J＝6.1Hz)，2.09(1H，m)，2.20-2.45(2H，m)，2.62(1H，m)，3.77(1H，m)，3.88(1H，m)，5.47(1H，bs)，6.98(1H，bs)，7.06(2H，d，J＝6.4Hz)，7.20-7.33(3H，m)，7.38(1H，d，J＝1.1Hz)，7.62(1H，d，J＝1.1Hz)

MS(APCI，m/z)：388(M+H)⁺

[α]_D ²⁷+29.3°(c 0.5，EtOH)

实施例19

通过与实施例9类似的方法，制备下列化合物。

(1)由得自实施例13的化合物制备(S)-1-[1-羟基-4-苯基-2-丁基]咪唑-4-碳酰肼，为无定形固体。

NMR(DMSO-d₆，δ)：2.00-2.55(4H，m)，3.63(2H，t，J＝5.2Hz)，4.10(1H，m)，4.33(2H，br)，5.01(1H，t，J＝5.3Hz)，7.10-7.35(5H，m)，7.70(1H，s)，7.77(1H，s)，8.97(1H，br s)

质谱：275(M+H)⁺

(2)由得自实施例18(2)的化合物制备1-[(2S，3R)-2-羟基-5-苯基-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺。

IR(KBr)：3336，1658，1593cm^-1

NMR(DMSO-d₆，d)：0.87(3H，d，J＝6.0Hz)，2.00-2.40(4H，m)，3.75-3.95(2H，m)，5.08(1H，d，J＝4.8Hz)，7.07(1H，bs)，7.10-7.30(6H，m)，7.72(1H，s)，7.74(1H，s)

MS(APCI，m/z)：274(M+H)⁺

[α]_D ²⁶+43.5°(c 0.4，EtOH)

实施例20

将1-[(2S，3R)-2-苄氧基-5-(1-萘基)-3-戊基]咪唑-4-羧酸甲酯(得自实施例3(20))(160mg)在氢氧化铵(10ml)和DMF(5ml)中的混合物于100℃在密封试管中加热8小时，然后真空浓缩。快速层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到1-[(2S，3R)-2-苄氧基-5-(1-萘基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺(144mg，93.3％)，为油状物。

实施例21

使1-[(2S，3R)-2-苄氧基-5-(1-萘基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺(得自实施例17或20)(5.07g)溶于乙醇(300ml)和环己烯(150ml)的混合物中，然后加入氢氧化钯(20％载于碳上，5.0g)。将该混合物回流加热3天。冷却后，过滤催化剂，用乙醇洗涤。真空浓缩合并的滤液和洗液。快速层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到1-[(2S，3R)-2-羟基-5-(1-萘基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺(2.71g，68.4％)，为泡沫状物。

IR(KBr)：3334，1666，1593cm^-1

NMR(DMSO-d₆，d)：0.88(3H，d，J＝6.2Hz)，2.10-2.40(2H，m)，2.60-2.95(2H，m)，3.83(1H，m)，4.05(1H，m)，5.09(1H，d，J＝4.9Hz)，7.10(1H，bs)，7.25(1H，d，J＝6.3Hz)，7.34(1H，bs)，7.42(1H，t，J＝7.6Hz)，7.49-7.54(2H，m)，7.76-7.94(5H，m)

质谱(APCI，m/z)：324(M+H)⁺

[α]_D ²⁷+29.2°(c 0.5，EtOH)

实施例22

根据与实施例21类似的方法，由得自实施例18(1)的化合物制备1-[(2S，3S)-2-羟基-5-(1-萘基)-3-戊基]-咪唑-4-甲酰胺。

IR(KBr)：3334，1658，1593cm^-1

NMR(DMSO-d₆，d)：0.91(3H，d，J＝6.3Hz)，2.10-2.30(2H，m)，2.60-3.05(2H，m)，3.95(1H，m)，4.13(1H，m)，5.05(1H，d，J＝4.1Hz)，7.06(1H，bs)，7.25-7.55(5H，m)，7.75-7.95(5H，m)

质谱(APCI，m/z)：324(M+H)⁺

[α]_D ²⁷-22.4°(c 0.25，EtOH)

实施例23

通过与实施例4类似的方法制备下列化合物。

(1)由得自实施例3(8)的化合物制备1-[(2S，3R)-2-羟基-5-(2-甲基苯基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺。

mp：60-62℃

NMR(CDCl₃，δ)：1.11(3H，d，J＝6Hz)，2.0-2.6(5H，m)，2.20(3H，s)，3.8-4.1(2H，m)，5.47(1H，s)，6.9-7.2(5H，m)，7.46(1H，d，J＝1Hz)，7.73(1H，d，J＝1Hz)

质谱：288(M+H)⁺

[α]_D ²⁵＝+110.5°(c 0.50，EtOH)

(2)由得自实施例3(10)的化合物制备1-[(2S，3R)-2-羟基-5-(2-甲氧基苯基)-3-戊基]-咪唑-4-甲酰胺。

NMR(CDCl₃，δ)：1.09(3H，d，J＝6Hz)，2.0-2.7(5H，m)，3.81(3H，s)，3.9-4.0(2H，m)，5.40(1H，s)，6.8-7.3(5H，m)，7.46(1H，d，J＝1Hz)，7.72(1H，d，J＝1Hz)

质谱：304(M+H)⁺

[α]_D ²⁵＝+110.0°(c 0.50，EtOH)

(3)由得自实施例3(11)的化合物制备1-[(2S，3R)-2-羟基-5-(2-己氧基苯基)-3-戊基]-咪唑-4-甲酰胺。

NMR(CDCl₃，δ)：0.8-1.0(3H，m)，1.09(3H，d，J＝6Hz)，1.2-1.5(6H，m)，1.7-1.9(3H，m)，2.0-2.7(4H，m)，3.8-4.0(4H，m)，5.35(1H，s)，6.8-7.3(5H，m)，7.45(1H，s)，7.69(1H，s)

质谱：374(M+H)⁺

[α]_D ²⁸＝+22.9°(c 0.50，EtOH)

(4)由得自实施例3(13)的化合物制备1-[(2S，3R)-2-羟基-5-(2-羟基苯基)-3-戊基]-咪唑-4-甲酰胺。

NMR(DMSO-d₆，δ)：0.87(3H，d，J＝6Hz)，1.9-2.4(4H，m)，3.7-4.0(2H，m)，5.05(1H，d，J＝5Hz)，6.6-7.3(6H，m)，7.71(2H，s)，9.29(1H，s)

质谱：290(M+H)⁺

(5)由得自实施例3(14)的化合物制备1-[(2S，3R)-2-羟基-5-(2，3-二甲基苯基)-3-戊基]-咪唑-4-甲酰胺。

NMR(CDCl₃，δ)：1.10(3H，d，J＝6Hz)，2.0-2.6(5H，m)，2.11(3H，s)，2.26(3H，s)，3.9-4.0(2H，m)，5.43(1H，s)，6.8-7.1(4H，m)，7.47(1H，d，J＝1Hz)，7.72(1H，d，J＝1Hz)

质谱：302(M+H)⁺

[α]_D ²⁶＝+26.7°(c 0.50，EtOH)

(6)由得自实施例3(15)的化合物制备1-[(2S，3R)-2-羟基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺。

NMR(CDCl₃，δ)：1.13(3H，d，J＝6Hz)，2.0-2.4(3H，m)，2.5-2.8(2H，m)，3.9-4.1(2H，m)，5.42(1H，s)，6.9-7.8(7H，m)

质谱：342(M+H)⁺

[α]_D ²⁵＝-0.70°(c 0.50，EtOH)

(7)由得自实施例3(20)的化合物制备1-[(2S，3R)-2-羟基-5-(1-萘基)-3-戊基]-咪唑-4-羧酸甲酯。

NMR(CDCl₃，δ)：1.09(3H，d，J＝6Hz)，1.9-2.6(3H，m)，2.8-3.2(2H，m)，3.92(3H，s)，3.9-4.1(2H，m)，7.1-7.9(9H，m)

质谱：339(M+H)⁺

(8)由得自实施例3(16)的化合物制备1-{(2S，3R)-2-羟基-5-[2，3-(亚甲基二氧基)苯基]-3-戊基}咪唑-4-甲酰胺。

NMR(CDCl₃，δ)：1.11(3H，d，J＝6Hz)，2.1-2.7(5H，m)，3.8-4.1(2H，m)，5.44(1H，s)，5.92(2H，s)，6.5-6.8(3H，m)，6.99(1H，s)，7.44(1H，d，J＝1Hz)，7.70(1H，d，J＝1Hz)

MS：318(M+H)⁺

[α]_D ²⁷＝+29.3°(c 0.50，EtOH)

(9)由得自实施例3(18)的化合物制备1-[(2S，3R)-2-羟基-5-(2-萘基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺。

IR(KBr)：3340，1658cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：1.10(3H，d，J＝6Hz)，2.1-2.4(3H，m)，2.4-2.7(1H，m)，2.7-2.9(1H，m)，3.8-4.1(2H，m)，5.46(1H，s)，7.00(1H，s)，7.2-7.9(9H，m)

MS：324(M+H)⁺

[α]_D ²⁶＝+55.4°(c 0.50，EtOH)

(10)由得自实施例3(19)的化合物制备1-[(2S，3R)-2-羟基-6-(1-萘基)-3-己基]咪唑-4-甲酰胺。

IR(KBr)：3340，1658cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：1.08(3H，d，J＝6Hz)，1.5-2.2(5H，m)，3.06(2H，t，J＝8Hz)，3.8-4.0(2H，m)，5.48(1H，s)，6.98(1H，s)，7.2-8.0(9H，m)MS：338(M+H)⁺

实施例24

于室温下将1-[(2S，3R)-2-(苄氧基)-5-(2-氯代苯基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺(得自实施例3(9))(40mg)和碘代三甲基硅烷(0.02ml)在氯仿(1ml)中的混合物搅拌2小时。将该混合物倾入甲醇中，真空蒸发全部混合物。使残留物溶于乙酸乙酯中，用水、亚硫酸氢钠水溶液和碳酸氢钠水溶液顺序洗涤，并干燥。蒸发溶剂后留下的残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇(20∶1)的混合物洗脱，得到白色粉末的1-[(2S，3R)-2-羟基-5-(2-氯代苯基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺(6.1mg)。

NMR(CDCl₃，δ)：1.12(3H，d，J＝6Hz)，1.9-2.4(3H，m)，2.5-2.7(2H，m)，3.9-4.1(2H，m)，5.40(1H，s)，6.9-7.4(5H，m)，7.49(1H，d，J＝1Hz)，7.72(1H，d，J＝1Hz)

质谱：308(M+H)⁺

[α]_D ²⁸＝+17.9°(c 0.50，EtOH)

实施例25

通过与实施例24类似的方法，由得自实施例3(12)的化合物制备1-[(2S，3R)-2-羟基-5-(2，3-二氯代苯基)-3-戊基]-咪唑-4-甲酰胺。

mp：70-75℃

NMR(CDCl₃，δ)：1.13(3H，d，J＝6Hz)，1.98(1H，d，J＝5Hz)，2.1-2.4(2H，m)，2.6-2.8(2H，m)，3.9-4.1(2H，m)，5.39(1H，s)，6.9-7.4(4H，m)，7.49(1H，d，J＝1Hz)，7.72(1H，d，J＝1Hz)

质谱：342(M+H)⁺

[α]_D ²⁸＝+9.30°(c 0.50，EtOH)

实施例26

通过与实施例6类似的方法，由4-咪唑羧酸甲酯和得自制备27的化合物制备1-[(2S，3R)-2-(苄氧基)-5-(1-萘基)-3-戊基]咪唑-4-羧酸甲酯。

NMR(CDCl₃，δ)：1.06(3H，d，J＝6Hz)，2.1-2.6(2H，m)，2.7-3.1(2H，m)，3.6-3.7(1H，m)，3.97(3H，s)，3.9-4.1(1H，m)，4.33(1H，d，J＝11Hz)，4.56(1H，d，J＝11Hz)，7.1-7.9(14H，m)

质谱：429(M+H)⁺

实施例27

通过与实施例8类似的方法，由得自实施例23(7)的化合物制备1-[(2S，3R)-2-羟基-5-(1-萘基)-3-戊基]咪唑-4-羰基胍乙酸盐。

NMR(DMSO-d₆δ)：0.90(3H，d，J＝6Hz)，1.88(3H，s)，2.1-2.5(2H，m)，2.6-3.0(2H，m)，3.8-4.2(2H，m)，5.15(1H，br s)，7.2-8.0(9H，m)质谱：366(M+H)⁺

[α]_D ²⁶＝+17.5°(c 0.50，EtOH)

实施例28

于室温下，将1-[(2S，3R)-2-羟基-5-(2-羟基苯基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺(得自实施例23(4))(4.1mg)、1-溴-3-苯基丙烷(7mg)和碳酸钾(4mg)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的混合物搅拌过夜。使该混合物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤二次，干燥并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇(20∶1)的混合物洗脱，得到无色胶状油的1-{(2S，3R)-2-羟基-5-[2-(3-苯基丙氧基)苯基]-3-戊基}咪唑-4-甲酰胺(4.9mg)。

NMR(CDCl₃，δ)：1.08(3H，d，J＝6Hz)，2.0-2.9(9H，m)，3.9-4.0(4H，m)，5.39(1H，s)，6.7-7.4(10H，m)，7.45(1H，s)，7.71(1H，s)

MS：408(M+H)⁺

实施例29

将1-[(2S，3R)-2-羟基-5-(1-萘基)-3-戊基]咪唑-4-羧酸甲酯(得自实施例23(7))(25mg)和甲胺(40％在水中；1ml)在四氢呋喃(3ml)中的混合物于120℃在密封试管中加热过夜。使该混合物溶于二氯甲烷中，用水洗涤，干燥并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇(30∶1)的混合物洗脱，得到白色粉末的N-甲基-1-[(2S，3R)-2-羟基-5-(1-萘基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺(18.6mg)。

NMR(CDCl₃，δ)：1.07(3H，d，J＝6Hz)，2.1-2.5(3H，m)，2.7-3.1(2H，m)，3.01(3H，d，J＝7Hz)，3.8-4.0(2H，m)，7.0-7.9(10H，m)

MS：338(M+H)⁺

[α]_D ²⁷＝+24.7°(c 0.50，EtOH)

实施例30

于室温下，将1-[(2S，3R)-2-苄氧基-5-(1-萘基)-3-戊基]咪唑-4-羧酸甲酯(得自实施例3(20))(97mg)和氢氧化钠(12mg)在乙醇(2ml)和水(0.2ml)中的混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，使残留物溶于乙酸乙酯和水的混合物中。分离水层，用盐酸酸化至pH 3，用乙酸乙酯提取。干燥并蒸发提取物得到浅棕色粉末的1-[(2S，3R)-2-苄氧基-5-(1-萘基)-3-戊基]咪唑-4-羧酸(84.5mg)。

NMR(CDCl₃，δ)：1.07(3H，d，J＝6Hz)，2.2-2.6(2H，m)，2.8-3.2(2H，m)，3.5-3.7(1H，m)，3.9-4.1(1H，m)，4.34(1H，d，J＝12Hz)，4.55(1H，d，J＝12Hz)，7.1-7.9(14H，m)

MS：415(M+H)⁺

实施例31

于室温下，将1-[(2S，3R)-2-苄氧基-5-(1-萘基)-3-戊基]咪唑-4-羧酸(得自实施例30)(55mg)、甲磺酰胺(12.7mg)、4-二甲基氨基吡啶(24.3mg)和1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(51.2mg)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物搅拌3天。加入乙酸乙酯和水，用盐酸将全部混合物酸化至pH 3。干燥并蒸发有机层。残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇(20∶1)的混合物洗脱，得到淡黄色胶状油的N-甲磺酰基-1-[(2S，3R)-2-苄氧基-5-(1-萘基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺(18mg)。

NMR(CDCl₃，δ)：1.05(3H，d，J＝6Hz)，2.2-2.5(2H，m)，2.8-3.1(2H，m)，3.40(3H，s)，3.6-3.7(1H，m)，3.9-4.1(1H，m)，4.2-4.6(2H，m)，7.0-7.9(14H，m)

MS：490(M-H)^-

实施例32

根据与实施例4类似的方法，由得自实施例31的化合物制备N-甲磺酰基-1-[(2S，3R)-2-羟基-5-(1-萘基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺。

NMR(CDCl₃+CD₃OD，δ)：0.97(3H，d，J＝6Hz)，2.0-2.3(2H，m)，2.7-3.1(2H，m)，3.06(3H，s)，3.8-4.1(2H，m)，7.1-7.9(9H，m)

MS：402(M+H)⁺

工业应用

本发明的咪唑化合物具有ADA抑制活性，因而可升高Ado浓度。由于Ado对免疫调节(尤其是免疫抑制)、抗炎、治疗和预防各种疾病是有效的，本发明的咪唑化合物用于治疗或预防对Ado有效的疾病。

Claims

1.一种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐：

其中R¹为由一个或多个选自以下的合适的取代基任选取代的芳基：卤代-C₁-C₆烷基、卤素、氨基、酰基、羟基、羧基、保护的羧基、氨基甲酰基、C₁-C₈亚烷基二氧基、任选被芳基取代的C₁-C₆烷氧基和任选被羟基或保护的羧基取代的C₁-C₆烷基；

R²为氢或C₁-C₆烷基；

R³为羟基或保护的羟基；

R⁴为氰基、羟基-亚氨基氨基-C₁-C₆烷基、羧基、保护的羧基、由氨基任选取代的四唑基或***基或由一个或多个选自以下的合适的取代基任选取代的氨基甲酰基：氨基、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基磺酰基和任选被羟基取代的氨基亚氨基-C₁-C₆烷基；

-A-为-Q-或-O-Q-，其中Q为单键或C₁-C₈亚烷基；和

芳基为苯基、萘基、甲苯基或二甲苯基。

2.权利要求1的式(I)的化合物，

其中R¹为由一个或多个选自下列的合适取代基任选取代的芳基：卤代-C₁-C₆烷基、卤素、羟基、保护的羧基、氨基甲酰基、C₁-C₈亚烷基二氧基、由芳基任选取代的C₁-C₆烷氧基和由羟基或保护的羧基任选取代的C₁-C₆烷基。

3.权利要求2的式(I)的化合物，

其中R¹为由一个或多个选自以下的合适取代基任选取代的芳基：卤代-C₁-C₆烷基、卤素、羟基、保护的羧基、氨基甲酰基、C₁-C₈亚烷基二氧基、由芳基任选取代的C₁-C₆烷氧基和由羟基或保护的羧基任选取代的C₁-C₆烷基；

R⁴为由一个或多个选自以下的合适取代基任选取代的氨基甲酰基：氨基、羟基、C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷基磺酰基和由羟基任选取代的氨基亚氨基-C₁-C₆烷基；及

-A-为C₁-C₈亚烷基。

4.权利要求3的式(I)的化合物，

其中R¹为苯基或萘基，每一个由一个或多个选自下列的合适取代基任选取代：卤代-C₁-C₆烷基、卤素、羟基、保护的羧基、氨基甲酰基、C₁-C₈亚烷基二氧基、由芳基任选取代的C₁-C₆烷氧基和由羟基或保护的羧基任选取代的C₁-C₆烷基；及

R⁴为氨基甲酰基。

5.权利要求2的式(I)的化合物，其选自下列化合物：

(1)1-(1-羟基-4-苯基-2-丁基)咪唑-4-甲酰胺；

(2)1-[(2S)-2-羟基-5-苯基-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺；

(3)1-[(2S，3R)-2-羟基-5-(2-苄氧基苯基)-3-戊基]-咪唑-4-甲酰胺；

(4)1-[(2S，3R)-2-羟基-5-(1-萘基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺；

(5)1-[(2S，3R)-2-羟基-5-(2-己氧基苯基)-3-戊基]-咪唑-4-甲酰胺；

(6)1-[(2S，3R)-2-羟基-5-(2-萘基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺；

(7)1-[(2S，3R)-2-羟基-5-(2-氯代苯基)-3-戊基]咪唑-4-甲酰胺；

(8)1-[(2S，3R)-2-羟基-5-(2，3-二氯代苯基)-3-戊基]-咪唑-4-甲酰胺；

(9)1-[(2S，3R)-2-羟基-5-(1-萘基)-3-戊基]咪唑-4-羰基胍；及

(10)1-{(2S，3R)-2-羟基-5-[2-(3-苯基丙氧基)苯基]-3-戊基}咪唑-4-甲酰胺。

6.一种药用组合物，其含有作为活性成分的权利要求1的式(I)的化合物和药学上可接受的、基本无毒的载体或赋形剂。

7.一种具有腺苷脱氨酶抑制活性的药用组合物，其含有作为活性成分的权利要求1的式(I)的化合物和药学上可接受的、基本无毒的载体或赋形剂。

8.权利要求1的式(I)的化合物在制备用于抑制腺苷脱氨酶的药物中的用途。

9.一种制备权利要求1的式(I)的化合物的方法，包括使式(III)化合物

其中R⁴如权利要求1所定义，与式(IV)化合物反应

其中R¹、R²、R³和A如权利要求1所定义，X为羟基或离去基团，条件是R³不是羟基。

10.一种制备权利要求1的式(I)的化合物的方法，包括使式(II)化合物

其中R¹和R⁴如权利要求1所定义和R’为羟基保护基团，与还原剂反应。

11.权利要求1的式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防自身免疫性疾病、炎性疾病、器官或组织的同种或异种移植排斥反应、各种白血病，或因血流通过特定器官或部位不足引起的或恶化的疾病。