CN114835657A - 一种基于离子液体调控乙水杨胺-糖精共晶多晶型的方法 - Google Patents

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王开
师菲艳
翟尚儒
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Abstract

本发明公开了一种基于离子液体调控乙水杨胺‑糖精共晶多晶型的方法，属于医药结晶技术领域。本发明采用以下技术方案：先将乙水杨胺和糖精组分进行混合，然后加入咪唑基离子液体在震荡球磨机中进行研磨，在离子液体溶剂的诱导作用下，通过离子液体的种类实现对乙水杨胺‑糖精共晶多晶型的调控，过程控制容易实现，操作方便，省时省力并节约原料。

Description

一种基于离子液体调控乙水杨胺-糖精共晶多晶型的方法
技术领域
本发明涉及医药结晶技术领域，尤其涉及一种基于离子液体调控乙水杨胺-糖精共晶多晶型的方法。
背景技术
活性药物成分与合适配体以非共价键(氢键、π-π堆积作用、范德华力等)相连接在同一晶格中可形成新型固体形态，即药物共晶，它可以在不改变药物分子结构的基础上改善药物溶解性、生物利用度及热稳定性等理化性质，进而提高临床药效。药物共晶在新药研发中具有重要应用价值，是国际晶体工程学的研究前沿与热点。
近年来，越来越多的共晶体系被发现存在多晶型现象，不同晶型在溶解度、熔点、溶出度、晶体形貌等方面存在显著差异，直接影响其稳定性、生物利用度和疗效。目前，大量文献表明溶质-溶剂相互作用在分子组装过程中起重要作用，改变溶剂会影响分子缔合与聚集，进而可能形成具有特定结构的多晶型。截至目前，控制结晶过程主要采用传统有机溶剂。然而，这些溶剂大部分易挥发、毒性大、易燃易爆，且种类有限，约束了对药物晶型的调控及新晶型开发。
离子液体是一种由阴阳离子构成的熔融盐，具有热稳定性好、溶解能力强、蒸气压低和可设计性等特性。随着绿色化学的兴起，离子液体被认为是一种可以替代传统有机溶剂的新型溶剂并引起广泛关注，已成功应用于催化、合成、电化学、化工分离等相关领域。然而，目前尚未见到利用离子液体溶剂来诱导和调控药物共晶晶型的方法。
发明内容
本发明的目的是为了解决背景技术提出的问题，而提供了一种基于离子液体调控乙水杨胺-糖精共晶多晶型的方法。
为了实现上述目的，本发明提供一种基于离子液体调控乙水杨胺-糖精共晶多晶型的方法，技术方案概述如下：
(1)准确称取一定计量比的乙水杨胺和糖精固体；
(2)将离子液体加入到步骤(1)所得的固体混合物中；
(3)将步骤(2)所得混合物放入震荡球磨机中，加入3-5mm研磨球，以10次/秒的频率进行研磨，得到乙水杨胺-糖精共晶晶体。
优选的步骤(1)中，所述乙水杨胺和糖精的计量比为1:1～1:3；
优选的步骤(2)中，所述离子液体为1,3-二甲基咪唑碘盐、1-丁基-3-甲基咪唑氯盐、1-丁基-3-甲基咪唑溴盐或1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐；
优选的步骤(2)中，所加入的离子液体量为10～30μL；
优选的步骤(3)中，研磨时间为20～80分钟。
本发明的优点：
(1)本发明充分利用离子液体特殊的结构特点和影响共晶成核及分子组装过程，将离子液体这一新型绿色溶剂引入到药物共晶多晶型的调控中，可引入多元复杂相互作用，借助于机械研磨方法，过程调控容易实现，操作方便。
(2)本发明所涉及的离子液体为咪唑基离子液体，其具有较大液态稳定温度范围、良好化学稳定性和较强的选择溶解能力，在结晶领域具有良好的应用前景。
将离子液体这一“可设计性”新型绿色溶剂引入药物共结晶及共晶多晶型转化领域，摆脱传统溶剂的限制，将离子液体溶剂具有更加多元复杂作用力的特性结合到共结晶过程本质即分子自组装过程中，更有利于实现对药物共晶多晶型的调控。
附图说明
图1为实施例1添加离子液体1,3-二甲基咪唑碘盐制备乙水杨胺-糖精共晶晶型I的X-射线衍射图谱。
图2为实施例1添加离子液体1-丁基-3-甲基咪唑氯盐制备乙水杨胺-糖精共晶晶型II的X-射线衍射图谱。
图3为实施例1添加离子液体1-丁基-3-甲基咪唑溴盐制备乙水杨胺-糖精共晶晶型I的X-射线衍射图谱。
图4为实施例1添加离子液体1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐制备乙水杨胺-糖精共晶晶型I的X-射线衍射图谱。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件，均按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂。
为了更直观的揭露本发明之技术方案，凸显本发明之有益效果，现结合具体实施方式，对本发明一种基于离子液体调控乙水杨胺-糖精共晶多晶型的方法进行阐述。
实施例一
(1)准确称取摩尔比为1:1的乙水杨胺(0.605mmol)和糖精(0.605mmol)固体；
(2)将10μL 1,3-二甲基咪唑碘盐加入到步骤(1)所得的固体混合物中；
(3)将步骤(2)所得混合物放入震荡球磨机中，加入3mm研磨球，以10次/秒的频率进行研磨20分钟，得到乙水杨胺-糖精共晶晶型I，其X-射线衍射图谱如图1所示。
实施例二
(1)准确称取等摩尔比为1:2的乙水杨胺(0.605mmol)和糖精(1.21mmol)固体；
(2)将20μL 1-丁基-3-甲基咪唑氯盐加入到步骤(1)所得的固体混合物中；
(3)将步骤(2)所得混合物放入震荡球磨机中，加入5mm研磨球，以10次/秒的频率进行研磨40分钟，得到乙水杨胺-糖精共晶晶型II，其X-射线衍射图谱如图2所示。
实施例三
(1)准确称取等摩尔比为1:1的乙水杨胺(0.605mmol)和糖精(0.605mmol)固体；
(2)将10μL 1-丁基-3-甲基咪唑溴盐加入到步骤(1)所得的固体混合物中；
(3)将步骤(2)所得混合物放入震荡球磨机中，加入5mm研磨球，以10次/秒的频率进行研磨40分钟，得到乙水杨胺-糖精共晶晶型I，其X-射线衍射图谱如图3所示。
实施例四
(1)准确称取等摩尔比为1:3的乙水杨胺(0.605mmol)和糖精(1.815mmol)固体；
(2)将30μL 1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐加入到步骤(1)所得的固体混合物中；
(3)将步骤(2)所得混合物放入震荡球磨机中，加入5mm研磨球，以10次/秒的频率进行研磨80分钟，得到乙水杨胺-糖精共晶晶型I，其X-射线衍射图谱如图4所示。
对比例1
与实施例1不同之处在于，加入的1,3-二甲基咪唑碘盐为5μL，不能得到乙水杨胺-糖精共晶晶型I或者晶型II。
对比例2
与实施例1不同之处在于，加入的离子液体为N-丁基吡啶六氟磷酸盐，不能得到乙水杨胺-糖精共晶晶型I或者晶型II。
本领域技术人员均应了解，在不脱离本发明的精神或范围的情况下，可以对本发明进行各种修改和变型。因而，如果任何修改或变型落入所附权利要求书及等同物的保护范围内时，认为本发明涵盖这些修改和变型。

Claims (5)

1.一种基于离子液体调控乙水杨胺-糖精共晶多晶型的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)准确称取一定计量比的乙水杨胺和糖精固体；
(2)将离子液体加入到步骤(1)所得的固体混合物中；
(3)将步骤(2)所得混合物放入震荡球磨机中，加入3-5mm研磨球，以2-10次/秒的频率进行研磨，得到乙水杨胺-糖精共晶晶体。
2.根据权利要求1所述的一种基于离子液体调控乙水杨胺-糖精共晶多晶型的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述乙水杨胺和糖精的计量比为1:1～1:3。
3.根据权利要求1所述的一种基于离子液体调控乙水杨胺-糖精共晶多晶型的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述离子液体为1,3-二甲基咪唑碘盐、1-丁基-3-甲基咪唑氯盐、1-丁基-3-甲基咪唑溴盐或1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐。
4.根据权利要求1所述的一种基于离子液体调控乙水杨胺-糖精共晶多晶型的方法，其特征在于，步骤(2)中，所加入的离子液体量为10～30μL。
5.根据权利要求1所述的一种基于离子液体调控乙水杨胺-糖精共晶多晶型的方法，其特征在于，步骤(3)中，研磨时间为20～80分钟。
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