CN108069896A - 一种依托考昔晶型的制备方法 - Google Patents

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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本发明涉及依托考昔V型晶型的制备方法，所述方法包括：将依托考昔加入到有机溶剂中，加热使固体全溶，加入溶液中依托考昔重量百分比不高于10%的V晶型晶种，保温搅拌,并按不高于每小时降温20℃的速率缓慢降至室温，搅拌并过滤晶体即得。所述方法制备依托考昔V晶，收率高，并且工艺稳定，重现性好，同时在结晶过程中可以最大限度的去除杂质ET‑IMP‑409，原料纯度较高，不需要另外的纯化步骤。

Description

一种依托考昔晶型的制备方法
技术领域
本发明属于药物领域，涉及一种依托考昔V晶的制备方法。
背景技术
依托考昔（Etoricoxib），化学名称：5-氯-3-（4-甲磺酰基苯基）-6-甲基-[2,3]联吡啶，结构式如下：
依托考昔为高选择性COX-2抑制药，通过抑制COX，减少***素（PG）和血栓素生成而发挥解热镇痛抗炎作用。可用于类风湿关节炎、OA慢性腰背疼痛、术后牙痛，具有缓解疼痛和抗炎效果，且没有非选择性COX-1导致胃肠道反应等不良反应。
依托考昔于2002年最早在墨西哥、英国、巴西上市，随后上市的国家和地区包括欧盟、亚太、澳大利亚和拉丁美洲等，截至2013 年底，已在全球97个国家获批上市，广泛应用于骨关节炎( osteoarthritis，OA) 、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、慢性下腰背疼痛、急性痛风性关节炎、原发性痛经和术后疼痛等多个疾病的治疗。
依托考昔药物制剂形式为薄膜包衣片，属于固体片剂。众所周知，药物的晶型对药物的固体制剂有很大的影响，WO2001092230 公开了依托考昔存在五种多晶型（I，II，III，IV，V型）， 一种无定形和两种水合形式。其中V晶型为依托考昔药物的药用晶型，但在该专利公开的V晶型依托考昔的制备方法中，将依托考昔与乙酸异丙酯混合，加热到低于约75℃的高温，并随后冷却到低温以生产V型多晶形物，该方法具有以下的不足：实验结果的稳定性存在较大的问题，按照此方法无法得到V晶型或者只能偶尔得到V晶型，从而使晶型的制备工艺非常不稳定；另外，结晶收率也不高，在进行多批次的实验后，最高的收率为80%左右，生产损失极大，不适合工业上大规模生产；第三，此结晶方法存在一个问题，即在结晶后有一个特定杂质ET-IMP-409不能有效去除，由于该杂质的理化性质与原料相近，用此结晶方法不能一次去除，后面还需要纯化过程，所以工艺过程较长，不适合大生产。
发明内容
为了克服现有技术中制备V晶型依托考昔的制备工艺稳定性差，收率低，纯度低等缺点，本发明的目的在于提供一种重复性好、稳定，且收率高和纯度高的适合产业化放大生产的依托考昔V晶型制备方法。
为了实现上述目的，本发明进行了大量的实验，更换结晶溶剂，加热温度等，但对其结晶收率均不理想，最后在依托考昔的溶剂中引入晶种，从而得到V晶，虽然可以得到依托考昔的V晶，但其结晶中确存在ET-IMP-409杂质，而后面需要经过纯化工艺将此杂质去除，由于此杂质与成品液相出峰时间相近，性质相近，导致两者在结晶时主成分损失较大，而杂质不易去除，同时多次的精制导致成品收率较低。ET-IMP-409杂质的反应原理如下：
ET-IMP-409杂质在液相图谱中与成品相近，说明性质相近，在后期的纯化过程中不易去除。
在一次偶然的实验中发现，加入晶种的量可以得到成品中ET-IMP-409杂质的水平不同，即不同的晶种加入量，会导致成品中ET-IMP-409杂质的水平不同，令人惊奇地发现，控制晶种的加入量，不仅可以得到想要的晶型，更能控制产品的纯度，这就是说，在结晶过程中有可能通过控制加入晶种的量，同时达到收率及纯度较好的成品，减少再次纯化带来的损失。
对晶种的加入量进一步筛选，同时对结晶的温度进行考察。
以下为对晶种加入量的考察，降温速率统一为10℃/h，结果如下：
由此可见，晶种加入量对收率影响不大，收率稳定，对于成品的纯度及特定杂质ET-IMP-409影响较大，成品随晶种加入量的变低，而成品纯度提高，达到国家要求的小于0.1%的限度，而且后期不需要纯化的过程。
同时考察了不同的降温速率，晶种加入量统一为5%，结果如下：
加入晶种后不同的降温速率可以得到收率稳定的成品，但对于成品的纯度及杂质ET-IMP-409含量有较大的影响。当降温速率为25℃/h ，杂质水平超标，而当降温速率下降到20℃/h，杂质ET-IMP-409的含量大幅下降，随着降温速率下降，样品的纯度进一步地较高。
在大量实验的基础上我们提供了一种依托考昔V晶型的制备方法，其步骤在于，将依托考昔加入到有机溶剂中，加热使固体全溶，加入溶液中依托考昔重量百分比不高于10%的V晶型晶种，保温搅拌,并按不高于每小时降温20℃的速率缓慢降至室温，搅拌并过滤晶体即得。此工艺可以使成品一步得到V晶型，收率达到90%以上，并且ET-IMP-409降至0.1%以下，免除后面的纯化工艺。
本申请方法相对于现有技术公开的方法是一种显著的改进：
(1) 就工艺的稳定性方面，专利WO2001092230所报道的晶型制备方法较难重复或者重复性差，稳定性存在较大的问题，本发明能够稳定的得到V晶型依托考昔。
(2) 就收率方面，专利WO2001092230所报道的方法收率只有80%，而本方法的收率可以达到93%,大大降低了原料单价。
(3) 就依托考昔产品质量方面，本方法能达到HPLC检测99.8%以上的高纯度产品，对于特定杂质ET-IMP-409降至限度以下，给产业化带来极大便利。
本发明的结晶工艺可以一步解决两个问题，工艺重现性好且收率高，特定杂质ET-IMP-409通过结晶工艺一步去除，不需要后续纯化的工艺。
附图说明
图1是实施例1成品杂质测定结果；
图2是实施例2杂质测定结果；
图3是实施例2成品晶型衍射图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面，将对本发明的具体实施方式进行详细描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例1：比较实施例，不加入晶种结晶情况
在三口瓶中加入 5g依托考昔和15ml乙酸异丙酯，加热至75℃，使固体全溶，在此温度下（75℃），保温搅拌1h,后缓慢降温至室温，搅拌2h,过滤，所得固体60℃鼓风干燥12h,得到V晶型依托考昔4.04g,纯度：99.0%，收率80.8%，特定杂质ET-IMP-409为0.199%。成品液相测定图谱见附图1。
实施例2：V晶型依托考昔的制备
在三口瓶中加入 5g依托考昔和15ml乙酸异丙酯，加热至75℃，使固体全溶，在此温度下（75℃）加入0.25g（5%）依托考昔V晶型晶种，保温搅拌1h, 后按降温速率10℃/h降温至室温，搅拌2h,过滤，所得固体60℃鼓风干燥12h,得到V晶型依托考昔4.64g,纯度：99.86%，收率92.8%，特定杂质ET-IMP-409为0.063%，成品纯度液相测定图谱见附图2，成品晶型衍射图谱见附图3。
实施例3：V晶型依托考昔的制备
在三口瓶中加入 5g依托考昔和15ml乙酸异丙酯，加热至75℃，使固体全溶，在此温度下（75℃）加入0.15g（3%）依托考昔V晶型晶种，保温搅拌1h,后按降温速率20℃/h降温至室温，搅拌2h,过滤，所得固体60℃鼓风干燥12h,得到V晶型依托考昔4.61g,纯度：99.95%，收率92.2%。
实施例3：V晶型依托考昔的制备
在三口瓶中加入 5g依托考昔和15ml乙酸异丙酯，加热至75℃，使固体全溶，在72℃时加入0.15g（3%）依托考昔V晶型晶种，保温搅拌1h, 后按降温速率5℃/h降温至室温，搅拌2h,过滤，所得固体60℃鼓风干燥12h,得到V晶型依托考昔4.73g,纯度：99.94%，收率91.8%，特定杂质ET-IMP-409为0.053%。
实施例4：V晶型依托考昔的制备
在三口瓶中加入 5g依托考昔和10ml乙酸乙酯，加热至75℃，使固体全溶，在61℃时加入0.5g（10%）依托考昔V晶型晶种，保温搅拌1h, 后按降温速率5℃/h降温至室温，搅拌2h,过滤，所得固体60℃鼓风干燥12h,得到V晶型依托考昔4.63g,纯度：99.90%，收率92.6%，特定杂质ET-IMP-409为0.066%。
实施例5：V晶型依托考昔的制备
在三口瓶中加入 5g依托考昔和10ml丙酮，加热至回流，使固体全溶，在50℃时加入0.15g（3%）依托考昔V晶型晶种，保温搅拌1h, 后按降温速率5℃/h降温至室温，搅拌2h,过滤，所得固体60℃鼓风干燥12h,得到V晶型依托考昔4.56g,纯度：99.84%，收率91.2%，特定杂质ET-IMP-409为0.071%。
本专利将依托考昔溶解于溶剂中，加热使固体全溶，加入溶液中依托考昔重量百分比不高于10%的V晶型晶种，保温搅拌,并按不高于每小时降温20℃的速率缓慢降至室温，搅拌并过滤晶体即得，操作简单，且收率和纯度提高，后续不需要纯化工艺，适合工业化生产。

Claims (7)

1.一种V型依托考昔的制备方法，将依托考昔加入到有机溶剂中，加热使固体全溶，加入溶液中依托考昔重量百分比不高于10%的V晶型晶种，保温搅拌,并按不高于每小时20℃的降温速率缓慢降至室温，搅拌并过滤晶体即得。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，加入溶液中依托考昔重量百分比不高于5%的V晶型晶种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，加入溶液中依托考昔重量百分比不高于3%的V晶型晶种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，加入晶种后，按不高于每小时降温10℃的速率缓慢降至室温。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，加入晶种后，按不高于每小时降温5℃的速率缓慢降至室温。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，有机溶剂为乙酸异丙酯，乙酸乙酯，丙酮中的任一种溶剂或是三种中的任意混合溶剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，有机溶剂为乙酸异丙酯。
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