CN105646195A - 一种芬布芬药物共晶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种芬布芬药物共晶，该芬布芬药物共晶的分子式为：[2(C16H14O3)·(C10H8N2)]，两个芬布芬分子和一个4,4’-联吡啶分子通过分子间氢键结合在一起构成芬布芬药物共晶的分子结构，属于单斜晶系，空间群为P21/c，本发明同时公开一种芬布芬药物共晶的制备方法，包括以下步骤：按摩尔比2：1将原料芬布芬与4,4’-联吡啶置于干燥的研钵中；向研钵中加入两滴DMF试剂，然后开始研磨，在研磨的过程中再不断的补加DMF，研磨50～70min；然后将研磨之后的样品置于空气中干燥2h得到芬布芬药物共晶。本发明采用共晶策略，在形成共晶之后，芬布芬形成了相对稳定的结构，使其化学稳定性进一步提高。

Description

一种芬布芬药物共晶及其制备方法
技术领域
本发明属于药物共晶技术领域，涉及一种芬布芬药物共晶及其制备方法。
背景技术
药物共晶是指活性药物成分(activepharmaceuticalingredients，APIs)和共晶形成物(co-crystalformers，CCFs)间以氢键、范德华力、π-π堆积及其他非共价键作用相连而结合在同一晶胞中，药物共晶组分中至少有一个是分子型或离子型的APIs，其中纯态的APIs和CCFs在室温下均为固体。药物共晶作为一种新颖的药物存在形态，与药物的其他固体形态如多晶型、盐、水合物或溶剂化物相比，其某些物理学、化学、生物药剂学的性质，如溶解度、溶出速率、生物利用率、热稳定性和抗湿性等有着明显的优势，因此，药物共晶在医药学领域中展现出了广阔的研究前景。
1955年，Pepinsky等人提出的“晶体工程学”概念以及此后的“超分子化学”思想，都为药物共晶的发展提供了新思路。近些年来，随着对共晶的深入研究，人们意识到共晶在本质上是一种超分子自组装体系，是动力学、热力学、分子识别的平衡结果。在分子自组装过程中，分子之间的相互作用以及空间效应会不同程度地影响超分子网络的形成，进而直接影响了晶体的构成。在共晶体系内形成共晶的合成单元之间往往不止一种作用力，而是多种作用力相互影响达到平衡，使晶格稳定的结果。与其他作用力相比，氢键由于其键能大(4-120kJ/mol)，且具有方向性，成为了共晶中最重要的作用力，在过去的合成和结构研究工作中，常见且较强的氢键包括N-H…N、O-H…O、N-H…O和O-H…N，因而，可以形成这些氢键的合成单元有羧酸-羧酸、羧酸-酰胺、酰胺-酰胺、羧酸-吡啶等。另外一方面，由于氢键的形成并未改变活性药物分子本身的共价结构，使得化合物自身的一系列性质最大限度的被保留，所以利用晶体工程学和超分子化学的思想，设计并合成药物共晶，成为了改善药物药理学性质最主要的手段。
发明内容
本发明的目的是提供一种芬布芬药物共晶及其制备方法，解决了现有技术中存在的芬布芬药物化学稳定性不高的问题。
本发明所采用的技术方案是：一种芬布芬药物共晶，该芬布芬药物共晶的分子式为：[2(C16H14O3)·(C10H8N2)]，两个芬布芬分子和一个4,4’-联吡啶分子通过分子间氢键结合在一起构成芬布芬药物共晶的分子结构，属于单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为： β＝97.55(3)°，其XRD特征衍射峰出现在8.9-9.3°、10.8-11.3°、11.7-12.3°、13.8-14.3°、15.8-17.1°、17.2-18.3°、18.6-19.7°、19.8-20.4°、22.4°、23.3°、23.6-24.9°、25.4-26.2°、28.4°、29.9°处。
进一步的，一种芬布芬药物共晶的制备方法，包括以下步骤：
按摩尔比为2：1将原料芬布芬与4,4’-联吡啶置于干燥的研钵中；向研钵中加入两滴DMF试剂，然后开始研磨，在研磨的过程中再不断的补加DMF，研磨50～70min；然后将研磨之后的样品置于空气中干燥2h得到芬布芬药物共晶。
进一步的，研磨过程中补加的DMF试剂累计不超过1mL，研磨时间为1h。
进一步的，一种芬布芬药物共晶的制备方法，也包括以下步骤：按摩尔比为2：1将原料芬布芬与4,4’-联吡啶分别置于两个不同的玻璃容器内；分别在两个玻璃容器内加入乙醇和DMF的混合溶剂并将玻璃容器置于50℃的水浴锅中加热直至粉末固体溶解；将两个玻璃容器中的溶液混合并置于50℃的水浴锅中加热搅拌并保温30min后过滤；将滤液置于室温条件下，通过溶剂慢挥发法挥发4-7天得到芬布芬药物共晶。
进一步的，乙醇和DMF的体积比为4：1。
进一步的，芬布芬与4,4’-联吡啶与混合溶剂的固液比分别为：芬布芬：混合溶剂＝254.0mg：5.0mL；4,4’-联吡啶：混合溶剂＝96.0mg：5.0mL。
进一步的，在室温下将滤液放置5天后得到芬布芬药物共晶。
进一步的，一种芬布芬药物共晶的制备方法，还包括以下步骤：按摩尔比为2：1将原料芬布芬与4,4’-联吡啶置于干燥的研钵中；向研钵中加入两滴DMF试剂，然后开始研磨，在研磨的过程中再不断的补加DMF，研磨50～70min；然后将研磨之后的样品置于空气中干燥2h；将研磨得到的粉末转移至玻璃容器中并加入乙醇与DMF的混合溶剂；将玻璃容器其置于50摄氏度水浴锅中加热搅拌并保温30分钟后过滤；将滤液置于室温条件下，通过溶剂慢挥发法挥发4-7天得到芬布芬药物共晶。
本发明的有益效果是：本发明采用共晶策略，制备出的化合物能有效地修饰原来的药物活性组分-芬布芬，在形成共晶之后，芬布芬形成了相对稳定的结构，不受溶剂分子的干扰，使其化学稳定性进一步提高。此外，由于共晶化合物的制备过程中采用了溶液挥发法和液相辅助研磨法，且得到的产品都具有很高的纯度，因此两种方法操作简单易行，成本低廉，有利于在工业生产中大量推广；另外一方面，从知识产权保护的角度来说，由于药物共晶的形成，从而延长原有药物的市场周期，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为本发明芬布芬共晶化合物的分子结构图、孤对电子…π作用及一维带状结构。
图2为理论模拟的谱图及实施例1得到的芬布芬共晶化合物的XRD谱图，其中1-软件模拟，2-实施例1中的样品。
图3为理论模拟的谱图及实施例3得到的芬布芬共晶化合物的XRD谱图，其中1-软件模拟，3-实施例3中的样品。
图4为实施例得到的芬布芬共晶化合物的红外谱图。
图5为实施例得到的芬布芬共晶化合物的DSC曲线。
图6为实施例得到的芬布芬共晶化合物的TG曲线。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明进行详细说明。
一种芬布芬药物共晶，其分子式为[2(C16H14O3)·(C10H8N2)]，属于单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为： β＝97.55(3)°，其XRD特征衍射峰出现在8.9-9.3o、10.8-11.3o、11.7-12.3o、13.8-14.3o、15.8-17.1o、17.2-18.3o、18.6-19.7o、19.8-20.4o、22.4o、23.3o、23.6-24.9o、25.4-26.2o、28.4o、29.9o处；如图1所示，两个芬布芬分子和一个4,4’-联吡啶分子通过分子间氢键(O1-H1O…N1,2.620(2),<(DHA)＝173(3)°)结合在一起构成芬布芬药物共晶的分子结构，这样的分子进一步通过孤对电子…π作用(O2与N1吡啶环质心Cg间距离为吡啶环-Cg-阴离子夹角α＝80.8o)形成沿a轴方向的带状结构。
进一步的，一种芬布芬药物共晶的制备方法，包括以下步骤：
按摩尔比为2：1将原料芬布芬与4,4’-联吡啶置于干燥的研钵中；向研钵中加入两滴DMF试剂，然后开始研磨，在研磨的过程中再不断的补加DMF，研磨50～70min；然后将研磨之后的样品置于空气中干燥2h得到芬布芬药物共晶。
进一步的，研磨过程中补加的DMF试剂累计不超过1mL，研磨时间为1h。
进一步的，一种芬布芬药物共晶的制备方法，也可以包括以下步骤：按摩尔比为2：1将原料芬布芬与4,4’-联吡啶分别置于两个不同的玻璃容器内；分别在两个玻璃容器内加入乙醇和DMF的混合溶剂并将玻璃容器置于50℃的水浴锅中加热直至粉末固体溶解；将两个玻璃容器中的溶液混合并置于50℃的水浴锅中加热搅拌并保温30min后过滤；将滤液置于室温条件下，通过溶剂慢挥发法挥发4-7天得到芬布芬药物共晶。
进一步的，乙醇和DMF的体积比为4：1。
进一步的，芬布芬与4,4’-联吡啶与混合溶剂的固液比分别为：芬布芬：混合溶剂＝254.0mg：5.0mL；4,4’-联吡啶：混合溶剂＝96.0mg：5.0mL。
进一步的，在室温下将滤液放置5天后得到芬布芬药物共晶。
进一步的，一种芬布芬药物共晶的制备方法，还包括以下步骤按摩尔比为2：1将原料芬布芬与4,4’-联吡啶置于干燥的研钵中；向研钵中加入两滴DMF试剂，然后开始研磨，在研磨的过程中再不断的补加DMF，研磨50～70min；然后将研磨之后的样品置于空气中干燥2h；将研磨得到的粉末转移至玻璃容器中并加入乙醇与DMF的混合溶剂；将玻璃容器其置于50摄氏度水浴锅中加热搅拌并保温30分钟后过滤；将滤液置于室温条件下，通过溶剂慢挥发法挥发4-7天得到芬布芬药物共晶。
实施例1：
步骤1
称量：反应物按芬布芬：4,4’-联吡啶＝2:1的摩尔比投料。分析天平准确称取1.0mmol(254.0mg)芬布芬和0.5mmol(96.0mg)4,4’-联吡啶，置入玻璃容器内。
步骤2
搅拌溶解：用量筒量取10.0mL的乙醇和DMF(体积比为4:1)混合溶剂，将芬布芬和4,4’-联吡啶分别溶于5.0mL上述混合溶剂中，置于50摄氏度的水浴锅中加热直至粉末固体溶解。
步骤3
混合搅拌过滤：将芬布芬和4,4’-联吡啶溶液混合，置于50摄氏度水浴锅中保温30分钟，过滤。
步骤4
溶剂室温挥发：将滤液置于室温条件下，通过溶剂慢挥发法，约一周后得到稳定的针状无色共晶。单晶X射线衍射结果表明，其晶胞参数为： α＝90.00o，β＝97.551(7)o，γ＝90.00o，
步骤5
粉末X射线衍射分析：其特征衍射峰出现在8.9-9.3o、10.8-11.3o、11.7-12.3o、13.8-14.3o、15.8-17.1o、17.2-18.3o、18.6-19.7o、19.8-20.4o、22.4o、23.3o、23.6-24.9o、25.4-26.2o、28.4o、29.9o处，这与单晶X射线衍射实验得到的晶体数据通过Mercury软件模拟出上述芬布芬药物共晶的理论粉末XRD谱图的样品峰基本吻合，说明通过挥发法制得的芬布芬药物共晶具有很高的纯度(图2)。
实施例2：
步骤1
称量：反应物按芬布芬:4,4’-联吡啶＝2:1的摩尔比投料。分析天平准确称取1.0mmol(254.0mg)芬布芬和0.5mmol(96.0mg)4,4’-联吡啶，置于干净干燥的玛瑙研钵中待用。
步骤2
研磨：在上述固体中滴加两滴DMF试剂，开始研磨1小时，该过程中不断补加DMF，累计量为1.0mL，将研磨之后的样品置于空气中干燥2小时。
步骤3
混合搅拌过滤：将上述粉末转移至玻璃容器中，加入10.0mL的乙醇与DMF(体积比为4:1)混合溶剂，置于50摄氏度水浴锅中加热搅拌并保温30分钟，过滤。
步骤4
溶剂室温挥发：将滤液置于室温条件下，通过溶剂慢挥发法，约十天后得到针状无色共晶，且单晶X射线衍射分析表明，该晶体与之前实施例1中的晶体具有相同的晶胞参数，即两者为同一物质。
实施例3：
步骤1
称量：反应物按芬布芬:4,4’-联吡啶＝2:1的摩尔比投料。分析天平准确称取1.0mmol(254.0mg)芬布芬和0.5mmol(96.0mg)4,4’-联吡啶，置于干净干燥的研钵中待用。
步骤2
研磨：在上述固体中滴加两滴DMF试剂，开始研磨1小时，该过程中不断补加DMF，累计量为1.0mL，将研磨之后的样品置于空气中干燥2小时。
步骤3
粉末X射线衍射分析：其特征衍射峰出现在8.9-9.3o、10.8-11.3o、11.7-12.3o、13.8-14.3o、15.8-17.1o、17.2-18.3o、18.6-19.7o、19.8-20.4o、22.4o、23.3o、23.6-24.9o、25.4-26.2o、28.4o、29.9o处，这与实施例1中的单晶X射线衍射实验得到的晶体数据通过Mercury软件模拟出上述芬布芬药物共晶的粉末XRD谱图峰基本吻合，说明通过研磨法制得的芬布芬药物共晶具有很高的纯度(图3)。
芬布芬药物共晶化合物的单晶结构测定：
在实施例1中，共晶化合物的单晶结构在美国Agilent公司的XcaliburEos衍射仪上测定，在293K温度下，采用经石墨单色器单色化的MoKα射线扫描方式为ω扫描。设定衍射实验时所需电流电压为40mA和50kV。
芬布芬药物共晶化合物的纯度测定：
对实施例1中液相挥发法及实施例3中液体辅助研磨法制备的样品进行了粉末XRD衍射实验(图2及图3所示)。粉末X-射线衍射数据是在德国BRUKER公司的D8型X-射线衍射仪上测定。测试条件：Cu-Kα靶 管电压40kV，管电流10mA，扫描速度为0.2o/min。
芬布芬药物共晶化合物的红外表征：
红外光谱是在德国BRUKER公司的Equinox55型傅里叶变换红外光谱仪上完成。扫描波段为4000～400cm-1，样品采用KBr固体压片，分辨率：1cm-1。其红外谱图中呈现羟基、羰基及芳香环的一系列特征吸收峰(图4)。共晶化合物的红外谱图在3035cm-1及2915cm-1处的吸收峰可认为O-H、C-H及氢键的振动吸收峰，1673cm-1处强且尖锐的峰为C＝O的振动吸收峰，1603和1409cm-1处为芳香骨架振动吸收峰。
芬布芬药物共晶化合物的示差扫描量热法(DSC)测试：
共晶化合物的DSC曲线是在美国PE公司DSC4000型差示扫描量热仪上测定。测试气氛为氮气，气体流速20.0cm3/min，升温速率为10.00℃/min，测试温度区间为30-300℃。在该温度区间内，其DSC曲线仅在153-165℃范围内出现一个尖锐的放热峰(图5)，对应该化合物的热分解过程。
芬布芬药物共晶化合物的热重(TG)测试：
化合物的热重是利用PerkinElmer公司的TG/DTA6300热分析仪进行分析。采用A12O3坩埚，并使用空A12O3坩埚作为参比，升温速率为10℃/min，测试气氛为空气，如图6所示，共晶化合物大约在146℃时开始失重，直至540℃时失重完全。
芬布芬药物共晶化合物的熔点测定：
共晶化合物的熔点测试是在巩义予华仪器公司的X-5型显微熔点测定仪上完成。测试结果表明，该共晶化合物的熔点在155.9-158.1℃，熔程为2.2℃，表明通过研磨法制备的药物共晶具有很高的纯度。

Claims (8)

1.一种芬布芬药物共晶，其特征在于，该芬布芬药物共晶的分子式为：[2(C16H14O3)·(C10H8N2)]，两个芬布芬分子和一个4,4’-联吡啶分子通过分子间氢键结合在一起构成芬布芬药物共晶的分子结构，属于单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为：β＝97.55(3)°，其XRD特征衍射峰出现在8.9-9.3°、10.8-11.3°、11.7-12.3°、13.8-14.3°、15.8-17.1°、17.2-18.3°、18.6-19.7°、19.8-20.4°、22.4°、23.3°、23.6-24.9°、25.4-26.2°、28.4°、29.9°处。
2.一种芬布芬药物共晶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
按摩尔比为2：1将原料芬布芬与4,4’-联吡啶置于干燥的研钵中；向研钵中加入两滴DMF试剂，然后开始研磨，在研磨的过程中再不断的补加DMF，研磨50～70min；然后将研磨之后的样品置于空气中干燥2h得到芬布芬药物共晶。
3.根据权利要求2所述的一种芬布芬药物共晶的制备方法，其特征在于，研磨过程中补加的DMF试剂累计不超过1mL，研磨时间为1h。
4.一种芬布芬药物共晶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：按摩尔比为2：1将原料芬布芬与4,4’-联吡啶分别置于两个不同的玻璃容器内；分别在两个玻璃容器内加入乙醇和DMF的混合溶剂并将玻璃容器置于50℃的水浴锅中加热直至粉末固体溶解；将两个玻璃容器中的溶液混合并置于50℃的水浴锅中加热搅拌并保温30min后过滤；将滤液置于室温条件下，通过溶剂慢挥发法挥发4-7天得到芬布芬药物共晶。
5.根据权利要求4所述的一种芬布芬药物共晶的制备方法，其特征在于，乙醇和DMF的体积比为4：1。
6.根据权利要求4所述的一种芬布芬药物共晶的制备方法，其特征在于，芬布芬与4,4’-联吡啶与混合溶剂的固液比分别为：芬布芬：混合溶剂＝254.0mg：5.0mL；4,4’-联吡啶：混合溶剂＝96.0mg：5.0mL。
7.根据权利要求4所述的一种芬布芬药物共晶的制备方法，其特征在于，在室温下将滤液放置5天后得到芬布芬药物共晶。
8.一种芬布芬药物共晶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：按摩尔比为2：1将原料芬布芬与4,4’-联吡啶置于干燥的研钵中；向研钵中加入两滴DMF试剂，然后开始研磨，在研磨的过程中再不断的补加DMF，研磨50～70min；然后将研磨之后的样品置于空气中干燥2h；将研磨得到的粉末转移至玻璃容器中并加入乙醇与DMF的混合溶剂；将玻璃容器其置于50摄氏度水浴锅中加热搅拌并保温30分钟后过滤；将滤液置于室温条件下，通过溶剂慢挥发法挥发4-7天得到芬布芬药物共晶。
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