CN117417298A - 一种卡马西平与均苯三甲酸的共晶结构及其制备方法 - Google Patents

一种卡马西平与均苯三甲酸的共晶结构及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种卡马西平与均苯三甲酸的共晶结构及其制备方法，其中，共晶结构的晶胞结构内部包含了1个卡马西平分子与三个均苯三甲酸分子，其中卡马西平分子与均苯三甲酸分子之间通过氢键连接；晶体的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ=7.3±0.1,8.5±0.1,9.2±0.1,10.9±0.1,11.7±0.1,16.3±0.1,21.5±0.1,28.1±0.1度处有特征峰。通过本发明技术制备的卡马西平与均苯三甲酸的共晶产品相比卡马西平本身有很多性能的提高，且收率很高，能达到90%以上，纯度达到98%以上，适合工业化生产。

Description

一种卡马西平与均苯三甲酸的共晶结构及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学工程结晶技术领域，具体涉及一种卡马西平与均苯三甲酸的共晶结构及其制备方法。
背景技术
卡马西平（C15H12N2O，236.27 g/mol，CAS NO: 298-46-4），是一种治疗癫痫病和神经性疼痛的药物，可与其它药物如苯妥英并用于治疗精神***症，或用于躁郁症的二线用药。卡马西平最早于1953年由瑞士化学家瓦特辛德勒所发现，并于1962年首次上市。随着医药工业的发展，大量研究人员已经意识到药物的固体形态很大程度上决定了该药物的治疗效果，所以开展了大量关于卡马西平固体形态的研发工作，目前已经研发出卡马西平多种固体形态，包括5种无水多晶型结构（晶型Ι、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ、晶型Ⅴ）、1种二水合物结构以及多种溶剂化合物结构。其中，在5种无水多晶型结构中，晶型Ⅲ具有热力学最稳定结构，其它晶型均属于亚稳晶型，在常温下不稳定，容易向晶型Ⅲ转化。然而，卡马西平稳定晶型Ⅲ的水溶性只有0.19 mg/mL，这意味着卡马西平稳定晶型Ⅲ作为最终的治疗药物时，不容易被人体吸收，治疗效果差。所以，亟需通过制备卡马西平共晶提高卡马西平的溶解性能，改善卡马西平的理化性质。
药物共晶作为药物活性成分（API）的一种新型固体型态，具有改善难溶药物的生物利用度、存储稳定性以及便于控制管理的独特优势，有着重要的合成创造性和工业实用性。共晶是包含至少两种不同组分的一种结晶物质，是由中性或离子形式的API与中性的配体按照一定的化学计量比通过非共价键结合在同一个晶格中。当至少有一种组分是药物而另一种组分是生理上可以接纳的稳定配体（如羧酸、酰胺、盐、氨基酸和多元醇）时，就称之为药物共晶。在共晶结构中，API分子与共晶配体分子通过氢键、静电作用或者其它非共价键结合在同一晶格内。在上述分子结合过程中，氢键作用是最常见的。形成氢键的关键在于药物活性分子能够提供质子供体，通常都含有氨基基团。其次，共晶配体能够提供质子受体，通常都含有羧基基团。目前，药物共晶在制药工业得到了广泛应用，主要因为药物共晶可以改善药物本身的物理化学性质。首先，共晶可以提高API的溶解性与溶出度，增加渗透性与吸收性；其次，共晶可以改变药物晶体的形貌、粒度等，减轻原料药的聚结程度，进一步提高药物的稳定性，防止药物固相发生晶型转化；最后，共晶稳定性好，且制备方法简单，易操作等，适合工业化生产。
对卡马西平的结构进行分析发现，卡马西平分子具有氢键受体基团（C=O），氢键供体基团（-NH2），具有氢键供受体基团且溶解性较好的化合物作为共晶配体，与卡马西平形成共晶，从而提高卡马西平的溶解性能。均苯三甲酸溶于水，易溶于乙醇 ，是一种重要的化工原料，用作医药中间体 ，也用于制备杀菌剂。均苯三甲酸具有三个羧基基团，能够作为氢键供体在形成氢键时提供质子，从而可以与卡马西平形成稳定的共晶，提高溶解性，改善药物物理化学性质，卡马西平与均苯三甲酸的分子结构如下所示：
综上，卡马西平存在溶解性差、固相不稳定容易发生晶型转化问题。所以，亟需通过共结晶研究，开发新型制备方法，设计溶解性好、稳定性强的卡马西平共晶产品，通过单晶培养，解析共晶结构，使其具有良好的溶解性能。
发明内容
本发明的目的为了解决现有技术存在的缺陷，提供一种卡马西平与均苯三甲酸的共晶结构及其制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种卡马西平与均苯三甲酸的共晶结构，共晶结构的晶胞结构内部包含了1个卡马西平分子与三个均苯三甲酸分子，其中卡马西平分子与均苯三甲酸分子之间通过氢键连接；
晶体的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ=7.3±0.1, 8.5±0.1, 9.2±0.1, 10.9±0.1, 11.7±0.1, 16.3±0.1, 21.5±0.1, 28.1±0.1度处有特征峰。
进一步，晶体的溶解度在常温下溶解性能为0.43 mg/mL。
进一步，晶体在水溶液中悬浮24小时，并没有出现晶型转化，还是保持原来的结构，XRD图谱保持不变。
卡马西平与均苯三甲酸的共晶结构的制备方法，包括如下步骤：
S1、制备卡马西平与均苯三甲酸的共晶粉末产品；
S2、制备卡马西平与均苯三甲酸共晶的单晶产品。
进一步，S1、制备卡马西平与均苯三甲酸的共晶粉末产品包括如下步骤：
S11、在搅拌条件下，将卡马西平原料于20-50℃的温度下加入到有机溶剂中，使其浓度在0.5-1 mol/L范围；恒温搅拌10-30分钟使卡马西平固体完全溶解；
S12、在20-50℃的温度下，将与卡马西平等摩尔的均苯三甲酸加入到上述卡马西平溶液中，并且保持搅拌过程至溶解完全变为澄清溶液；
S13、在连续搅拌12 h后得到乳白色浆液；
S14、通过离心机将浆液中的固体与溶剂进行分离，对分离出的固体进行冷冻干燥；
S15、将干燥后的固体进行高温加热，温度控制在280℃-350℃之间，对产品进行融熔；
S16、将融熔液体再次进行冷冻干燥，最终得到高纯度的卡马西平与均苯三甲酸共晶产品。
进一步，S2、制备卡马西平与均苯三甲酸共晶的单晶产品包括如下步骤：
S21、常温下，在10mL烧杯中将卡马西平与均苯三甲酸的共晶粉末溶解在有机溶剂中，直至达到饱和；
S22、将上述饱和溶液采用密封膜进行密封，同时开几个小孔，然后置于恒温恒湿箱中进行缓慢挥发；
S23、3-7天后，观察烧杯中晶体的生长，采用镊子取出达到单晶解析尺寸的晶体，进行单晶衍射，确定单晶结构，获得晶胞参数与化学计量比。
进一步，有机溶剂选自环己烷、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲苯中的一种溶剂。
进一步，S11-S13中，搅拌速率均为200-400 rpm。
进一步，S14和S16中，冷冻干燥条件是-15-5℃，真空度为0.02-0.08MPa，干燥时间为24-48小时。
本发明的有益效果为：通过本发明技术制备的卡马西平与均苯三甲酸的共晶产品相比卡马西平本身有很多性能的提高，且收率很高，能达到90%以上，纯度达到98%以上，适合工业化生产。例如，共晶产品常温下的溶解性能比卡马西平提高了近2倍；共晶产品在水溶液中悬浮24小时，无晶型转化，相比卡马西平，共晶产品的稳定性更高，晶体形貌良好，无聚结，该共晶产品溶解性好，稳定性强，因此更便于生产和使用。
附图说明
图1为卡马西平、均苯三甲酸、卡马西平-均苯三甲酸共晶XRD图；
图2为卡马西平与均苯三甲酸共晶晶体结构图；
图3为卡马西平、均苯三甲酸、卡马西平-均苯三甲酸共晶溶解性能图。
实施方式
一种卡马西平与均苯三甲酸的共晶结构，该晶体的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ=7.3±0.1, 8.5±0.1, 9.2±0.1, 10.9±0.1, 11.7±0.1, 16.3±0.1, 21.5±0.1,28.1±0.1度处有特征峰，如图1所示，共晶产品的晶胞结构如图2所示，在晶胞结构内部包含了1个卡马西平分子与三个均苯三甲酸分子，其中卡马西平分子与均苯三甲酸分子之间通过氢键连接，共晶的晶体结构参数如表1所示。
表1.卡马西平-均苯三甲酸共晶的晶体结构参数
卡马西平-均苯三甲酸共晶
化学式 C24H18N2O7
分子量 446.4
晶系 单斜
空间群 C2/c
a/Å 32.609(8)
b/Å 5.3472(10)
c/Å 24.432(5)
α/° 90
β/° 97.794(8)
γ/° 90
体积/Å3 4220.6(15)
Z 8
密度/Mg•cm−3 1.405
卡马西平与均苯三甲酸共晶产品，该晶体的溶解度在常温下溶解性能为0.43 mg/mL，比卡马西平溶解度提高了2.2倍，如图3所示。
卡马西平与均苯三甲酸的共晶产品，其特征是该晶体在水溶液中悬浮24小时，并没有出现晶型转化，还是保持原来的结构，XRD图谱保持不变，如图1所示。
下面结合具体实施例对本发明进行详细描述：
实施例
（一）制备卡马西平与均苯三甲酸的共晶粉末产品
1）.在搅拌条件下，将卡马西平原料于20℃的温度下加入到环己烷中，将1.2 g卡马西平（5 mmol）加入到盛有10 mL环己烷溶剂的结晶器中，使其浓度为0.5 mol/L；恒温搅拌30分钟使卡马西平固体完全溶解，搅拌速率为400 rpm；
2）.在20℃的温度下，将与卡马西平等摩尔（5 mmol）的均苯三甲酸加入到上述卡马西平溶液中，并且保持搅拌过程至溶解完全变为澄清溶液，搅拌速率为400 rpm；
3）.在连续搅拌12 h后得到乳白色浆液；
4）.之后，通过离心机，将浆液中的固体与溶剂进行分离，对分离出的固体进行冷冻干燥，干燥条件为-10℃、真空度0.08 MPa，36小时；
5）.将干燥后的固体在280℃下进行高温加热，对制备的卡马西平-均苯三甲酸共晶产品进行融熔；
6）将融熔液体再次进行冷冻干燥，干燥条件为-10℃、真空度0.08MPa，36小时，最终得到高纯度的卡马西平与均苯三甲酸共晶产品。
（二）制备卡马西平与均苯三甲酸共晶的单晶产品
1）.常温下，在10mL烧杯中溶解150mg卡马西平与均苯三甲酸的的共晶粉末于乙酸乙酯中，达到饱和；
2）.将上述饱和溶液采用密封膜进行密封，同时开几个小孔，然后置于恒温恒湿箱中进行缓慢挥发；
3）.7天后，观察烧杯中晶体的生长，采用镊子取出达到单晶解析尺寸的晶体，进行单晶衍射，确定单晶结构，获得分子间作用方式。
该结晶过程质量收率90.2%，产品纯度为98.3%。所得产品的XRD如图1所示，结构如图2所示，晶体参数如表1所示。在25℃下，共晶产品溶解度比卡马西平提高了2.2倍，如图3所示，稳定性更强，24小时不发生晶型转化。
实施例
（一）制备卡马西平与均苯三甲酸的共晶粉末产品
1）.在搅拌条件下，将卡马西平原料于30℃的温度下加入到乙腈中，将2.3g卡马西平（10 mmol）加入到盛有10 mL环己烷溶剂的结晶器中，使其浓度为1 mol/L；恒温搅拌30分钟使卡马西平固体完全溶解，搅拌速率为300 rpm；
2）.在30℃的温度下，将与卡马西平等摩尔（10 mmol）的均苯三甲酸加入到上述卡马西平溶液中，并且保持搅拌过程至溶解完全变为澄清溶液，搅拌速率为300 rpm；
3）.在连续搅拌12 h后得到乳白色浆液；
4）.之后，通过离心机，将浆液中的固体与溶剂进行分离，对分离出的固体进行冷冻干燥，干燥条件为-18℃、真空度0.06MPa，24小时；
5）.将干燥后的固体在290℃下进行高温加热，对制备的卡马西平-均苯三甲酸共晶产品进行融熔；
6）将融熔液体再次进行冷冻干燥，干燥条件为-18℃、真空度0.06MPa，24小时，最终得到高纯度的卡马西平与均苯三甲酸共晶产品。
（二）制备卡马西平与均苯三甲酸共晶的单晶产品
1）.常温下，在5mL烧杯中溶解150mg卡马西平与均苯三甲酸的的共晶粉末于乙酸乙酯中，达到饱和；
2）.将上述饱和溶液采用密封膜进行密封，同时开几个小孔，然后置于恒温恒湿箱中进行缓慢挥发；
3）.7天后，观察烧杯中晶体的生长，采用镊子取出达到单晶解析尺寸的晶体，进行单晶衍射，确定单晶结构，获得分子间作用方式。
该结晶过程质量收率90.5%，产品纯度为98.6%。所得产品的XRD如图1所示，结构如图2所示，晶体参数如表1所示。在25℃下，共晶产品溶解度比卡马西平提高了2.3倍，如图3所示，稳定性更强，24小时不发生晶型转化。
实施例
（一）制备卡马西平与均苯三甲酸的共晶粉末产品
1）.在搅拌条件下，将卡马西平原料于40℃的温度下加入到乙腈中，将1.2 g卡马西平（5 mmol）加入到盛有10 mL乙腈溶剂的结晶器中，使其浓度为0.5 mol/L；恒温搅拌20分钟使卡马西平固体完全溶解，搅拌速率为300 rpm；
2）.在40℃的温度下，将与卡马西平等摩尔（5 mmol）的均苯三甲酸加入到上述卡马西平溶液中，并且保持搅拌过程至溶解完全变为澄清溶液，搅拌速率为300 rpm；
3）.在连续搅拌12 h后得到乳白色浆液；
4）.之后，通过离心机，将浆液中的固体与溶剂进行分离，对分离出的固体进行冷冻干燥，干燥条件为-15℃、真空度0.05MPa，36小时；
5）.将干燥后的固体在320℃下进行高温加热，对制备的卡马西平-均苯三甲酸共晶产品进行融熔；
6）将融熔液体再次进行冷冻干燥，干燥条件为-15℃、真空度0.05MPa，36小时，最终得到高纯度的卡马西平与均苯三甲酸共晶产品。
（二）制备卡马西平与均苯三甲酸共晶的单晶产品
1）.常温下，在5mL烧杯中溶解150mg卡马西平与均苯三甲酸的的共晶粉末于丙酮中，达到饱和；
2）.将上述饱和溶液采用密封膜进行密封，同时开几个小孔，然后置于恒温恒湿箱中进行缓慢挥发；
3）.5天后，观察烧杯中晶体的生长，采用镊子取出达到单晶解析尺寸的晶体，进行单晶衍射，确定单晶结构，获得分子间作用方式。
该结晶过程质量收率90.5%，产品纯度为98.8%。所得产品的XRD如图1所示，结构如图2所示，晶体参数如表1所示。在25℃下，共晶产品溶解度比卡马西平提高了2.1倍，如图3所示，稳定性更强，24小时不发生晶型转化。
实施例
（一）制备卡马西平与均苯三甲酸的共晶粉末产品
1）.在搅拌条件下，将卡马西平原料于30℃的温度下加入到环己烷中，将2 g卡马西平（8.5 mmol）加入到盛有10 mL丙酮溶剂的结晶器中，使其浓度为0.85 mol/L；恒温搅拌30分钟使卡马西平固体完全溶解，搅拌速率为400 rpm；
2）.在30℃的温度下，将与卡马西平等摩尔（8.5 mmol）的均苯三甲酸加入到上述卡马西平溶液中，并且保持搅拌过程至溶解完全变为澄清溶液，搅拌速率为400 rpm；
3）.在连续搅拌12 h后得到乳白色浆液；
4）.之后，通过离心机，将浆液中的固体与溶剂进行分离，对分离出的固体进行冷冻干燥，干燥条件为-20℃、真空度0.03MPa，48小时；
5）.将干燥后的固体在310℃下进行高温加热，对制备的卡马西平-均苯三甲酸共晶产品进行融熔；
6）将融熔液体再次进行冷冻干燥，干燥条件为-20℃、真空度0.03MPa，48小时，最终得到高纯度的卡马西平与均苯三甲酸共晶产品。
（二）制备卡马西平与均苯三甲酸共晶的单晶产品
1）.常温下，在5mL烧杯中溶解150mg卡马西平与均苯三甲酸的的共晶粉末于乙酸乙酯中，达到饱和；
2）.将上述饱和溶液采用密封膜进行密封，同时开几个小孔，然后置于恒温恒湿箱中进行缓慢挥发；
3）.6天后，观察烧杯中晶体的生长，采用镊子取出达到单晶解析尺寸的晶体，进行单晶衍射，确定单晶结构，获得分子间作用方式。
该结晶过程质量收率90.6%，产品纯度为98.5%。所得产品的XRD如图1所示，结构如图2所示，晶体参数如表1所示。在25℃下，共晶产品溶解度比卡马西平提高了2.1倍，如图3所示，稳定性更强，24小时不发生晶型转化。
实施例
（一）制备卡马西平与均苯三甲酸的共晶粉末产品
1）.在搅拌条件下，将卡马西平原料于50℃的温度下加入到环己烷中，将2 g卡马西平（8.5 mmol）加入到盛有10 mL甲苯溶剂的结晶器中，使其浓度为0.85 mol/L；恒温搅拌30分钟使卡马西平固体完全溶解，搅拌速率为200 rpm；
2）.在50℃的温度下，将与卡马西平等摩尔（8.5 mmol）的均苯三甲酸加入到上述卡马西平溶液中，并且保持搅拌过程至溶解完全变为澄清溶液，搅拌速率为200 rpm；
3）.在连续搅拌12 h后得到乳白色浆液；
4）.之后，通过离心机，将浆液中的固体与溶剂进行分离，对分离出的固体进行冷冻干燥，干燥条件为-5℃、真空度0.02MPa，24小时；
5）.将干燥后的固体在350℃下进行高温加热，对制备的卡马西平-均苯三甲酸共晶产品进行融熔；
6）将融熔液体再次进行冷冻干燥，干燥条件为-5℃、真空度0.02MPa，24小时，最终得到高纯度的卡马西平与均苯三甲酸共晶产品。
（二）制备卡马西平与均苯三甲酸共晶的单晶产品
1）.常温下，在5mL烧杯中溶解150mg卡马西平与均苯三甲酸的的共晶粉末于乙腈中，达到饱和；
2）.将上述饱和溶液采用密封膜进行密封，同时开几个小孔，然后置于恒温恒湿箱中进行缓慢挥发；
3）.3天后，观察烧杯中晶体的生长，采用镊子取出达到单晶解析尺寸的晶体，进行单晶衍射，确定单晶结构，获得分子间作用方式。
该结晶过程质量收率90.8%，产品纯度为98.9%。所得产品的XRD如图1所示，结构如图2所示，晶体参数如表1所示。在25℃下，共晶产品溶解度比卡马西平提高了2.3倍，如图3所示，稳定性更强，24小时不发生晶型转化。
本发明公开和提出的卡马西平与均苯三甲酸的共晶结构及结晶方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims (9)

1.一种卡马西平与均苯三甲酸的共晶结构，其特征在于，共晶结构的晶胞结构内部包含了1个卡马西平分子与三个均苯三甲酸分子，其中卡马西平分子与均苯三甲酸分子之间通过氢键连接；
晶体的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ=7.3±0.1, 8.5±0.1, 9.2±0.1, 10.9±0.1, 11.7±0.1, 16.3±0.1, 21.5±0.1, 28.1±0.1度处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的一种卡马西平与均苯三甲酸的共晶结构，其特征在于，晶体的溶解度在常温下溶解性能为0.43 mg/mL。
3.根据权利要求1所述的一种卡马西平与均苯三甲酸的共晶结构，其特征在于，晶体在水溶液中悬浮24小时，并没有出现晶型转化，还是保持原来的结构，XRD图谱保持不变。
4.卡马西平与均苯三甲酸的共晶结构的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、制备卡马西平与均苯三甲酸的共晶粉末产品；
S2、制备卡马西平与均苯三甲酸共晶的单晶产品。
5.根据权利要求4所述的卡马西平与均苯三甲酸的共晶结构的制备方法，其特征在于，所述S1、制备卡马西平与均苯三甲酸的共晶粉末产品包括如下步骤：
S11、在搅拌条件下，将卡马西平原料于20-50℃的温度下加入到有机溶剂中，使其浓度在0.5-1 mol/L范围；恒温搅拌10-30分钟使卡马西平固体完全溶解；
S12、在20-50℃的温度下，将与卡马西平等摩尔的均苯三甲酸加入到上述卡马西平溶液中，并且保持搅拌过程至溶解完全变为澄清溶液；
S13、在连续搅拌12 h后得到乳白色浆液；
S14、通过离心机将浆液中的固体与溶剂进行分离，对分离出的固体进行冷冻干燥；
S15、将干燥后的固体进行高温加热，温度控制在280℃-350℃之间，对产品进行融熔；
S16、将融熔液体再次进行冷冻干燥，最终得到高纯度的卡马西平与均苯三甲酸共晶产品。
6.根据权利要求5所述的卡马西平与均苯三甲酸的共晶结构的制备方法，其特征在于，所述S2、制备卡马西平与均苯三甲酸共晶的单晶产品包括如下步骤：
S21、常温下，在10mL烧杯中将卡马西平与均苯三甲酸的共晶粉末溶解在有机溶剂中，直至达到饱和；
S22、将上述饱和溶液采用密封膜进行密封，同时开几个小孔，然后置于恒温恒湿箱中进行缓慢挥发；
S23、3-7天后，观察烧杯中晶体的生长，采用镊子取出达到单晶解析尺寸的晶体，进行单晶衍射，确定单晶结构，获得晶胞参数与化学计量比。
7.根据权利要求6所述的卡马西平与均苯三甲酸的共晶结构的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自环己烷、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲苯中的一种溶剂。
8.根据权利要求5所述的卡马西平与均苯三甲酸的共晶结构的制备方法，其特征在于，所述S11-S13中，搅拌速率均为200-400 rpm。
9.根据权利要求5所述的卡马西平与均苯三甲酸的共晶结构的制备方法，其特征在于，所述S14和S16中，冷冻干燥条件是-15-5℃，真空度为0.02-0.08MPa，干燥时间为24-48小时。
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