CN104829483B - 一种盐酸丙帕他莫a晶型的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物合成领域，具体公开了一种盐酸丙帕他莫A晶型的制备方法，该方法通过将盐酸丙帕他莫溶解于极性溶剂中，通过控制降温速度及养晶温度来形成特定晶型。该方法操作简单，安全环保，成本低，适合工业化生产；且所得晶型不易吸湿、质量稳定，易于储存。

Description

一种盐酸丙帕他莫A晶型的制备方法

技术领域

本发明属于化合物合成领域，具体涉及一种盐酸丙帕他莫A晶型的制备方法。

背景技术

盐酸丙帕他莫，CAS登记号66532-86-3，化学名称：4-乙酰氨基苯酚二乙氨基醋酸酯盐酸盐，其化学结构式如下：

盐酸丙帕他莫是由布迈施贵宝(USPA)公司所开发的一种对乙酰氨基酚的衍生物药物，可以供给肌肉或者静脉给药，在血液中通过血浆酶的作用迅速水解为对乙酰氨基酚，从而克服了由于对乙酰氨基酚的不稳定性而带来的给药困难，及其它给药方式带来的毒副作用，可以取代赖氨酸乙酰水杨酸(赖氨匹林)。临床主要用于疼痛的对症治疗，尤其是外科手术后疼痛及癌症疼痛。盐酸丙帕他莫作为可供注射用的对乙酰氨基酚制剂，解决了对乙酰氨基酚的不溶性难题。从2000年开始，该药已被《英国药典》和《欧洲药典》连续载入，国内2005年批准其原研生产和上市。

当某种化合物形成两种或者多种晶态时，这些不同的晶态被称作同质多晶，稳定性随着同质多晶的每种多晶型的改变而改变。例如，CN104411700A描述了4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-***-3-基]吡啶-2-腈的多晶型及其制造方法，其中描述了三种晶型的制备方法，并对这三种晶型进行了稳定性研究，这三种晶型分别具有不同的稳定性，从而对长期贮存的稳定性产生影响。同样，CN1275126描述了非布索坦的不同多晶型体中的特定一种有益于在储存或生产条件下保持其特定物理性质。

如上所述，特定的多晶型在稳定性上是占有优势的，因此，在存在多种晶型的情况下，重要的是研究出优先制备每种多晶型的技术，特别是，在生产含有药用有效化合物的药物组合物的情况下，适当对多晶型进行控制已配置含有占优势特定多晶型的药物组合物。

无定型态是物质存在多晶型现象的一种形式，也是一种特殊的晶型状态。对于同一种物质而言，定型态和无定型态都是分子排列的形式。

固体化学药物多属于分子晶体，其晶格能差较小，不同晶型间容易发生转变。在药物或制剂的生产制备过程中，许多因素会影响导致药物晶型的转变。转晶与结晶不同，转晶是固体物质从一种晶型转变为另外一种晶型的过程，而结晶可以用于化学纯化，也可以用于晶型物质制备。影响药物晶型转晶的途径主要有研磨转晶、溶剂转晶、温度转晶、压力转晶、湿度转晶、金属离子转晶、熔融转晶、升华转晶、混悬转晶、浓度转晶。作为晶型药物物质，应具有良好的晶型稳定性，应保证在正常状态下不易发生转晶现象。

国内尚无有关盐酸丙帕他莫晶型的文献或专利报道，各申报单位只是简单描述盐酸丙帕他莫的结晶方法，并未对盐酸丙帕他莫结晶进行深入研究，同时未确定不同溶剂结晶所到的晶型是否一致、是否稳定、有无转晶现象。专利CN103626671A公开了一种盐酸丙帕他莫的精制方法，只是对盐酸丙帕他莫粗品进行了提纯结晶，并未对其晶型以及A晶型的制备条件进行详细研究。本专利中发明人经过多次研究，探索到一种制备盐酸丙帕他莫A晶型条件，通过研究发现，该晶型不易吸湿、质量稳定，易于储存，在生产、包装、储存、有效期限内并未发生转晶现象，并且制备及纯化方法简单。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种盐酸丙帕他莫A晶型的制备方法，该方法通过将盐酸丙帕他莫溶解于极性溶剂中，通过控制降温速度和养晶温度来形成特定晶型。该方法操作简单，成本低，且所得晶型不易吸湿、质量稳定，已于储存，适合工业化生产。

本发明所述盐酸丙帕他莫A晶型的制备方法，其具体步骤为：将盐酸丙帕他莫粗品加入溶剂中，升温至55-95℃，搅拌至溶解，过滤，滤液以1-7℃/h的速度进行降温，温度降至12-20℃，在此温度下养晶4h，过滤、滤饼洗涤、50-55℃真空干燥4h得产品。

所述盐酸丙帕他莫粗品中含盐酸丙帕他莫不少于90％。

其中，本发明中所用溶剂为甲醇、乙醇、丙酮中的一种或两种，盐酸丙帕他莫粗品与溶剂的重量比为1：5-20，溶剂用量增大会使析晶时产品析出量减少，产品收率降低，成本相对增加；溶剂用量减少会使盐酸丙帕他莫粗品溶解不完全。同时，为保证盐酸丙帕他莫粗品溶解完全且产品的高收率、低成本，溶解温度为55-95℃，即所选溶剂对应的回流温度。

本发明中降温速度为1-7℃/h，降温速度过慢，会使产品降温析晶时间延长，生产周期延长；降温速度高于7℃/h时，降温速度过快，产品析晶爆晶，形成无定形或混合晶型，产品结晶中包裹杂质，产品质量下降。经发明人多次实验发现，降温速度只有在此范围内，才能形成A晶型，进一步的，降温速度优选3-7℃/h。

本发明中养晶温度为12-20℃，优选12-15℃。养晶温度低于12℃，产品收率基本不变，但生产能耗增加，因此增加了成本；养晶温度过高，部分产品溶于溶剂中，析出产品减少，使产品收率降低。

综上所述，本发明提供了一种盐酸丙帕他莫A晶型的制备方法，该方法操作简单，安全环保，成本低，适合工业化生产；且所得晶型不易吸湿、质量稳定，易于储存。

附图说明

图1是本发明实施例1盐酸丙帕他莫A晶型的粉末X-射线衍射图；

图2是本发明实施例2盐酸丙帕他莫A晶型的粉末X-射线衍射图；

图3是本发明实施例3盐酸丙帕他莫A晶型的粉末X-射线衍射图；

图4是本发明实施例4盐酸丙帕他莫A晶型的粉末X-射线衍射图；

图5是本发明对比例1盐酸丙帕他莫无定形晶型的粉末X-射线衍射图；

图6是本发明对比例2盐酸丙帕他莫无定形晶型的粉末X-射线衍射图。

具体实施方式

下面用具体实施例对本发明进行详细说明，但不限定本专利。

实施例1：

将一定量盐酸丙帕他莫粗品加入乙醇中，其中盐酸丙帕他莫粗品与乙醇的重量比为1：20，升温至回流，搅拌至溶解，过滤，滤液以5℃/h的速度进行降温，温度降至15℃，在此温度下养晶4h，过滤、滤饼洗涤、50-55℃真空干燥4h得盐酸丙帕他莫A晶型。该晶体的X-ray射线粉末衍射图谱在下列d间距有衍射线：10.37、7.49、5.23、5.14、4.64、3.83、2.82。

实施例2：

将一定量盐酸丙帕他莫粗品加入甲醇/乙醇(体积比为2/1)混合溶剂中，其中盐酸丙帕他莫粗品与甲醇/乙醇的重量比为1：5，升温至回流，搅拌至溶解，过滤，滤液以3℃/h的速度进行降温，温度降至12℃，在此温度下养晶4h，过滤、滤饼洗涤、50-55℃真空干燥4h得盐酸丙帕他莫A晶型。该晶体的X-ray射线粉末衍射图谱在下列d间距有衍射线：10.39、7.50、5.26、5.14、4.64、3.84、2.82。

实施例3：

将一定量盐酸丙帕他莫粗品加入丙酮中，其中盐酸丙帕他莫粗品与丙酮的重量比为1：20，升温至回流，搅拌至溶解，过滤，滤液以7℃/h的速度进行降温，温度降至13℃，在此温度下养晶4h，过滤、滤饼洗涤、50-55℃真空干燥4h得盐酸丙帕他莫A晶型。该晶体的X-ray射线粉末衍射图谱在下列d间距有衍射线：10.41、7.51、5.23、5.15、4.64、3.84、2.83。

实施例4：

将一定量盐酸丙帕他莫粗品加入甲醇/乙醇(体积比为1/2)混合溶剂中，其中盐酸丙帕他莫粗品与甲醇/乙醇的重量比为1：10，升温至回流，搅拌至溶解，过滤，滤液以1℃/h的速度进行降温，温度降至20℃，在此温度下养晶4h，过滤、滤饼洗涤、50-55℃真空干燥4h得盐酸丙帕他莫A晶型。该晶体的X-ray射线粉末衍射图谱在下列d间距有衍射线：10.38、7.50、5.22、5.14、4.64、3.83、2.82。

对比例1：

盐酸丙帕他莫粗品，加入其重量约5倍的甲醇，升温搅拌，升温至回流，保温搅拌至溶清，过滤，滤液55℃喷雾干燥得到无定形晶型盐酸丙帕他莫成品。该晶体的X-ray射线粉末衍射图谱中无特定2θ特征峰位。

对比例2：

盐酸丙帕他莫粗品，加入其重量约2倍的水，搅拌至溶清，过滤，滤液冷冻干燥得到无定形晶型盐酸丙帕他莫成品。该晶体的X-ray射线粉末衍射图谱中无特定2θ特征峰位。

Claims (4)

1.一种盐酸丙帕他莫A晶型的制备方法，其特征在于：具体步骤为：将盐酸丙帕他莫粗品加入5-20倍重量的甲醇、乙醇、丙酮中的一种或两种溶剂中，升温至55-95℃，搅拌至溶解，过滤，滤液以1-7℃/h的速度进行降温，温度降至12-20℃，在此温度下养晶4h，过滤、滤饼洗涤、50-55℃真空干燥4h得产品。

2.根据权利要求1所述的盐酸丙帕他莫A晶型的制备方法，其特征在于：所述盐酸丙帕他莫粗品中含盐酸丙帕他莫不少于90％。

3.根据权利要求1所述的盐酸丙帕他莫A晶型的制备方法，其特征在于：所述降温速度为3-7℃/h。

4.根据权利要求1所述的盐酸丙帕他莫A晶型的制备方法，其特征在于：养晶温度为12-15℃。