TW202028183A - 含氮雜芳類衍生物調節劑、其製備方法和應用 - Google Patents

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袁逸達
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黃勝愛
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Abstract

本發明涉及含氮雜芳類衍生物調節劑、其製備方法和應用。特別地，本發明涉及通式(I)所示的化合物、其製備方法及含有該化合物的醫藥組成物，及其作為蛋白酪胺酸磷酸酶-2C(SHP2)抑制劑，在治療白血病、神經母細胞瘤、黑色素瘤、乳癌、肺癌及其結腸癌等疾病或病症的用途，其中通式(I)中的各取代基與說明書中的定義相同。

Description

含氮雜芳類衍生物調節劑、其製備方法和應用
本發明屬藥物合成領域，具體涉及一種含氮雜芳類衍生物抑制劑及其製備方法和應用。
SHP-2(Src homology-2 domain-containing phosphatase 2)，又稱PTPN11(tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11)，由PTPN11基因編碼，隸屬於蛋白酪胺酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase，PTPs)家族。作為細胞因子、生長因子及其他胞外刺激因素的下游信號分子，SHP-2廣泛表達於機體各組織和細胞，參與細胞信號轉導，調節細胞生長、分化、遷移、代謝、基因轉錄和免疫應答等。
SHP-2主要有3個組成部分：SH-2結構域(N-SH2和C-SH2)、PTP活性結構域、C-末端(含酪胺酸磷酸化位點)。其中SH2結構域高度保守，是磷酸酪胺酸結合位點，並介導PTP結構域與其配體的結合。
SHP-2在機體內主要有2種狀態：失活與激活。在失活狀態下，SHP-2內部N-SH2與PTP結構域相互結合，由於PTP結構域被佔領，使SHP-2 失活。而當N-SH2與磷酸化酪胺酸殘基配體特異性結合時，PTP結構域重新暴露，SHP-2恢復活性。據最新研究表明，SHP-2還能在體內形成二聚體，同樣也可導致SHP-2失活。
SHP-2主要藉由調節ERK/MAPK、JAK-STAT、PI3K/AKT、Hippo、Wnt/β-catenin等信號通路發揮功能，以此維持生物體發育和體內動態平衡。具體研究表明，SHP-2藉由直接與酪胺酸激酶受體(receptor tyrosine kinase,RTKs)或scaffold結合，參與激活ERK/MAPK通路。除此之外，活化的SHP-2還能招募GRB2/SOS，間接促進RAS信號通路的激活。此外，SHP-2還參與抑制免疫反應的信號傳導，如SHP-2與SHP-1能夠結合並激活免疫抑制受體(如PD-1)，阻斷T細胞激活。
作為一類重要的細胞信號因子，SHP-2突變與多種疾病密切相關。研究發現：在神經母細胞瘤、AML(4%)、乳腺癌、NSCLC(10%)、肺腺癌(30%)、食道癌、頭頸部腫瘤、黑色素瘤和胃癌中，發現存在SHP-2突變。
SHP-2的突變位點多發生在N-SH2、PTP活性區域，解除了N-CH2/PTP結構域的相互抑制，產生高活性的SHP-2，如Cys459Ser mutant、E76K mutant等突變均會影響SHP-2活性。有研究表明，高活性的SHP-2與炎症、肝硬化、幽門螺旋桿菌所分泌的毒素CagA等密切相關，能夠導致腫瘤的再生與發展，相當於原癌基因。隨著對SHP-2認識的不斷深入，SHP-2已經作為腫瘤治療靶點進行藥物的開發。
目前已有多個SHP-2的變構抑制劑進入臨床研究階段，如Novartis公司開發的TNO-155，Revolution Medicine公司開發的RMC-4630，以及北京加科思的JAB-3068都已經進入臨床I期研究階段。但還沒有一款開發上 市的SHP-2抑制劑用於製備治療努南氏症候群、豹皮症候群、白血病、神經母細胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌、食道癌、頭頸部腫瘤、肺癌及其結腸癌。因此迫切需要開發一類成藥性好的SHP-2抑制劑藥物。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中通式(I)所示的化合物結構如下：
Figure 108136640-A0101-12-0003-3
 其中：W選自CR4或N；Q選自CR5或N；L1選自鍵、氧、硫、亞烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基或-NRaa-；L2選自鍵、氧或硫；環A選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氘、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb和-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb中的一個或多個取代基所取代； 環B選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氘、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb和-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb中的一個或多個取代基所取代；R1選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、側氧雜環基、硫代雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(=S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-N=S=O(RaaRbb)、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中該烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、側氧基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R2選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CRaaRbb)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NHRaa、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb； 或，相同碳原子或者不相同碳原子上的兩個R2鏈接形成一個環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的鹵烷基、鹵素、取代或未取代的胺基、側氧基、硫代基、硝基、氰基、羥基、酯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鹵烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CRaaRbb)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NHRaa、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb和-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb中的一個或多個取代基所取代；R3選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CRaaRbb)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NHRaa、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中該烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；或，相同碳原子或者不相同碳原子上的兩個R3鏈接形成一個環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的鹵烷基、 鹵素、取代或未取代的胺基、側氧基、硫代基、硝基、氰基、羥基、酯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鹵烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CRaaRbb)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NHRaa、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb和-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb中的一個或多個取代基所取代；R4和R5相同或不同，各自獨立的選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NHRaa、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb；Raa、Rbb、Rcc和Rdd相同或不同，且各自獨立地選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、側氧基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；x為0、1、2、3、4或5； y為0、1、2、3、4或5；m1為0、1或2；且n1為0、1、2、3、4或5。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(II)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 108136640-A0101-12-0007-4
 其中：L1選自鍵、氧、烯基、炔基、雜環基或-NRaa-；L2選自鍵或硫；環A選自芳基或雜芳基；環B選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R1選自氫、鹵素、烷基、羥烷基、雜環基、雜芳基、羥烷基或-(CH2)n1ORaa，其中該烷基、羥烷基、雜環基和雜芳基，視需要進一步被氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R2選自氫、鹵素、羥烷基、胺基、氰基、烷基、環烷基、雜環基、-(CH2)n1C(O)ORaa或-(CH2)n1C(O)NRaaRbb； R3選自氫、胺基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1NRaaRbb或-(CRaaRbb)n1NRccRdd，其中該胺基、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被氫、鹵素、羥基、烷基和胺基中的一個或多個取代基所取代；R5選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；Raa、Rbb、Rcc和Rdd相同或不同，且各自獨立地選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；x為0、1、2、3、4或5；y為0、1、2、3、4或5；m1為0、1或2；且n1為0、1、2、3、4或5。
在本發明的一個較佳實施例方案中，通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(III)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 108136640-A0101-12-0008-5
 其中：L2選自鍵或硫；環A選自芳基或雜芳基；環B選自雜環基、芳基或雜芳基； R1選自氫、烷基、羥烷基、雜環基、雜芳基或-(CH2)n1ORaa；R2選自氫、鹵素、羥烷基、胺基、氰基、烷基、環烷基、雜環基、-(CH2)n1C(O)ORaa或-(CH2)n1C(O)NRaaRbb；R3選自氫、胺基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1NRaaRbb或-(CRaaRbb)n1NRccRdd，其中該胺基、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步氫、鹵素、羥基、烷基和胺基中的一個或多個取代基所取代；R4選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R5選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；Raa、Rbb、Rcc和Rdd相同或不同，且各自獨立地選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；x為0、1、2、3、4或5；y為0、1、2、3、4或5；m1為0、1或2；且n1為0、1、2、3、4或5。
在本發明的一個較佳實施例方案中，通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(IV)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 108136640-A0101-12-0010-6
 其中：L1選自鍵、氧、烯基、炔基、雜環基或-NRaa-；L2選自鍵或硫；環A選自芳基或雜芳基；環B選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R1選自氫、烷基、羥烷基、雜環基、雜芳基或-(CH2)n1ORaa；R2選自氫、鹵素、羥烷基、胺基、氰基、烷基、環烷基、雜環基、-(CH2)n1C(O)ORaa或-(CH2)n1C(O)NRaaRbb；R3選自氫、胺基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1NRaaRbb或-(CRaaRbb)n1NRccRdd，其中該胺基、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步氫、鹵素、羥基、烷基和胺基中的一個或多個取代基所取代；R4選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；Raa、Rbb、Rcc和Rdd相同或不同，且各自獨立地選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；x為0、1、2、3、4或5；y為0、1、2、3、4或5；m1為0、1或2；且 n1為0、1、2、3、4或5。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(V)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 108136640-A0101-12-0011-7
 其中：環A、環B、L1、R2、R3、x和y如通式(II)所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(VI)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 108136640-A0101-12-0011-8
 其中：環A、環B、L1、R2、R3、x和y如通式(II)所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(VII)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 108136640-A0101-12-0012-9
 其中：n為0、1、2或3的整數；環A、環B、L2、R2、R3、x和y如通式(II)所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(IIA)和(IIB)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 108136640-A0101-12-0012-10
 其中：環A、環B、L1、R1~R3、R5、x和y如通式(II)所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(IIIA)和(IIIB)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 108136640-A0101-12-0012-11
 其中：m為0、1、2或3的整數； R6和R7相同或不同，各自獨立的選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CRaaRbb)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb和-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb；或者，R6和R7鏈接形成一個環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基進一步被自氘、烷基、環烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、側氧基、硫代基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、雜環基、芳基或雜芳基中的一個或多個取代基所取代；環A、R2、R4、Raa、Rbb、Rcc、Rdd和x如通式(III)所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(IVA)和(IVB)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 108136640-A0101-12-0013-12
 其中：環A、環B、R2、R3、x和y如通式(IV)所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(VA)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 108136640-A0101-12-0014-13
 其中：環A、R2、R3、x和y如通式(II)所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(VIII)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 108136640-A0101-12-0014-14
 其中：L2選自鍵或硫；環A選自C6-12芳基或5-12員雜芳基；R1選自氫、鹵素、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、3-12員雜環基或5-12員雜芳基，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、3-12員雜環基或5-12員雜芳基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R2選自氫、鹵素、胺基、氰基、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、3-12員雜環基、-(CH2)n1C(O)ORaa或-(CH2)n1C(O)NRaaRbb，其中該C1-6烷 基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基和3-12員雜環基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R3選自氫、胺基、鹵素、側氧基、羥基、C1-6烷基或C3-8環烷基；R5選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-8環烷基；R8和R9相同或不同，各自獨立的選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基或5-12員雜芳基；或，R8和R9連接形成一個C3-12環烷基或3-12員雜環基，其中該C3-12環烷基和3-12員雜環基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；n1為0、1、2、3、4或5的整數；x為0、1、2、3、4或5的整數；且y為0、1、2、3、4或5的整數。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(IX)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 108136640-A0101-12-0016-15
 其中：M選自CR11或N；L2選自鍵或硫；環C選自C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基或5-12員雜芳基；R1選自氫、鹵素、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、3-12員雜環基或5-12員雜芳基，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、3-12員雜環基或5-12員雜芳基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R5選自氫、胺基或C1-6烷基；R10選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基；R11選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基；R12選自氫、鹵素、胺基、氰基、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基或3-12員雜環基，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基 和3-12員雜環基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R13選自氫、鹵素、胺基、氰基、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基或3-12員雜環基，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基和3-12員雜環基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；z為0、1、2或3的整數。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(X)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 108136640-A0101-12-0017-16
 其中：環A選自C6-10芳基或5-12員雜芳基；R1選自氫、鹵素、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、3-12員雜環基或5-12員雜芳基，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、3-12員雜環基或5-12員雜芳基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、胺基、硝 基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R2選自氫、鹵素、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、3-12員雜環基、-(CH2)n1C(O)ORaa或-(CH2)n1C(O)NRaaRbb，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基和3-12員雜環基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R5選自氫、胺基或C1-6烷基；R14選自氫、鹵素、胺基、氰基、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基或3-12員雜環基，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基和3-12員雜環基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；且x為0、1、2、3、4或5的整數。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(XI)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 108136640-A0101-12-0019-17
 其中：環A選自C6-10芳基或5-12員雜芳基；R1選自氫、鹵素、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、3-12員雜環基或5-12員雜芳基，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、3-12員雜環基或5-12員雜芳基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R2選自氫、鹵素、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、3-12員雜環基、-(CH2)n1C(O)ORaa或-(CH2)n1C(O)NRaaRbb，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基和3-12員雜環基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R5選自胺基或C1-6烷基；R15和R16相同或不同，各自獨立的選自氫、鹵素、胺基、氰基、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基或3-12員雜環基，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基和3-12員雜環基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、 胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；且x為0、1、2、3、4或5的整數。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，其具體結構如通式(X-A)所示：
Figure 108136640-A0101-12-0020-18
 其中：R1、R5和R14如通式(X)所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，其具體結構如通式(XII)所示：
Figure 108136640-A0101-12-0020-19
 其中：環C選自C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基或5-12員雜芳基，較佳環丙基、苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基和噻唑基；R1選自氫、鹵素、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、3-12員雜環基或5-12員雜芳基，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷 基、3-12員雜環基或5-12員雜芳基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；較佳氫、鹵素、C1-3烷基、C1-3羥烷基或C3-6環烷基，其中該C1-3烷基、C1-3羥烷基或C3-6環烷基，視需要的進一步被氫、鹵素或羥基中的一個或多個所取代；更佳氫、氟、氯、溴、甲基、羥乙基、羥基取代的環丙基；R5選自氫、胺基或C1-6烷基，較佳氫、胺基或甲基；R10選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基；較佳氫、鹵素、C1-3烷基或C3-6環烷基；更佳氫、氯或甲基；R12選自氫、鹵素、胺基、氰基、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基或3-12員雜環基，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基和3-12員雜環基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；較佳鹵素、C1-3烷基或C3-6環烷基；更佳氟、氯、環丙基或甲基； R13選自氫、鹵素、胺基、氰基、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基或3-12員雜環基，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基和3-12員雜環基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；較佳氫、氟、氯、胺基、甲基、環丙基、吡咯烷基、氮雜環丁烷基、氟取代的氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷酮基、嗎啡啉基或吡咯烷酮基；z為0、1、2或3；當R5為胺基或氫，R12為氯，R13為胺基、二甲胺基、氟或氯時，R1不為氫。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，其具體結構如通式(XII-A)所示：
Figure 108136640-A0101-12-0022-20
 其中：R1、R5和R12~R13如通式(XII)所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，其具體結構如通式(XII-B)所示：
Figure 108136640-A0101-12-0023-21
 其中：E選自O、S或NR15；R14選自氫、鹵素或C1-6烷基；R15選自氫或C1-6烷基；R1、R5和R12~R13如通式(XII)所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，任意所述的通式所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於：環A選自如下基團：
Figure 108136640-A0101-12-0023-22
更佳以下基團：
Figure 108136640-A0101-12-0023-23
在本發明的一個較佳實施例方案中，任意所述的通式所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於：環B選自如下基團：
Figure 108136640-A0101-12-0024-24
在本發明的一個較佳實施例方案中，任意所述的通式所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於：環C選自如下基團：
Figure 108136640-A0101-12-0024-25
在本發明的一個較佳實施例方案中，任意所述的通式、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，R1選自氫、鹵素、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6羥烷基、3-8員雜環基、5-8員雜芳基或-(CH2)n1ORaa，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6羥烷基、3-8員雜環基和5-8員雜芳基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R2選自氫、鹵素、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、-(CH2)n1C(O)ORaa或-(CH2)n1C(O)NRaaRbb，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基和3-8員雜環基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R3選自氫、胺基、C1-6烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、5-12員雜芳基、-(CH2)n1NRaaRbb或-(CRaaRbb)n1NRccRdd；R4選自氫、鹵素、胺基、C1-6烷基或C1-6羥烷基；R5選自氫、C1-6烷基或胺基；R14選自氫、C1-6烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基或5-12員雜芳基；R15和R16相同或不同，且各自獨立地選自氫或C1-6烷基；Raa和Rbb相同或不同，且各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、C1-6鹵烷基或C1-6烷氧基；Rcc和Rdd相同或不同，且各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、C1-6鹵烷基或C1-6烷氧基。
在本發明的一個較佳實施例方案中，任意所述的通式、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，R1選自氫、鹵素、C1-3烷基、C3-6環烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、3-6員雜環基或5-6員雜芳基，其中該C1-3烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基、3-6員雜環基和5-6員雜芳基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、側氧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、 C1-3羥烷基、C1-3鹵烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、3-16員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R5選自氫、胺基或C1-3烷基；較佳地，R1和R5均不為氫；R12或R13獨立地選自氫、鹵素、胺基、C3-6環烷基胺基、氰基、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C3-6環烷基或含1-2個氮原子或氧原子的3-6員雜環基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、側氧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C1-3鹵烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，該雜環基選自
Figure 108136640-A0101-12-0026-27
、
Figure 108136640-A0101-12-0026-28
、
Figure 108136640-A0101-12-0026-29
、
Figure 108136640-A0101-12-0026-30
、
Figure 108136640-A0101-12-0026-31
、
Figure 108136640-A0101-12-0026-32
、
Figure 108136640-A0101-12-0026-33
、
Figure 108136640-A0101-12-0026-34
或
Figure 108136640-A0101-12-0026-35
。
在本發明的一個較佳實施例方案中，任意所述的通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，選自如下化合物：
Figure 108136640-A0101-12-0026-26
Figure 108136640-A0101-12-0027-36
Figure 108136640-A0101-12-0028-37
Figure 108136640-A0101-12-0029-38
Figure 108136640-A0101-12-0030-39
Figure 108136640-A0101-12-0031-40
本發明還涉及一種製備該通式(XII)所示的化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽的方法，包含以下步驟：
Figure 108136640-A0101-12-0032-41
通式(XII-a)發生取代反應，得到通式(XII)所示化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽。
進一步地，包含以下步驟：
Figure 108136640-A0101-12-0032-42
通式(XII-b)脫保護，得到通式(XII-a)所示化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽；其中：Pg為胺基保護基，選自第三丁基亞磺醯基、苄氧羰基、第三丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、苄基、對甲氧基苄基、烯丙氧羰基、三苯甲基或鄰苯二甲醯基；較佳第三丁基亞磺醯基。
進一步地，包含以下步驟：
Figure 108136640-A0101-12-0032-43
通式(XII-c)與通式(XII-d)反應，得到通式(XII-b)所示化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽；其中：X選自鹵素；較佳氟、氯、溴或碘；更佳氯。
本發明還涉及一種製備通式(XII)所示的化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽的方法，包含以下步驟：
Figure 108136640-A0101-12-0033-44
本發明還涉及一種製備通式(XII-A)所示的化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽的方法，包含以下步驟：
Figure 108136640-A0101-12-0033-45
本發明還涉及一種製備通式(XII-A)所示的化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽的方法，進一步包含以下步驟：
Figure 108136640-A0101-12-0034-46
 其中：X1選自鹵素；較佳氟、氯、溴或碘；更佳碘；X2選自鹵素；較佳氟、氯、溴或碘；更佳氯；X3選自鹵素；較佳氟、氯、溴或碘；更佳溴。
本發明進一步涉及任一所示的通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或所述的醫藥組成物在製備SHP-2抑制劑藥物中的應用。
本發明還涉及一種治療預防和/或治療預製備治療由SHP-2抑制劑介導的病症的方法，其包括向患者施用治療有效劑量的通式(I)所示的化合物其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其醫藥組成物。
在一些實施例中，本發明的化合物和組成物可用於治療在製備治療努南氏症候群、豹皮症候群、白血病、神經母細胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌、食道癌、頭頸部腫瘤、胃癌、肺癌及其結腸癌等疾病或病症中的用途。
本發明的化合物和組成物可用於治療在製備治療努南氏症候群、豹皮症候群、白血病、神經母細胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌、食道癌、頭頸部腫瘤、肺癌及其結腸癌等疾病或病症中的方法。
在一些實施例中，本發明提供一種治療癌症病症的方法，其包含將本發明的化合物或組成物給予患有癌症病症的患者。
在一些實施例中，由本發明的化合物或組成物治療的癌症為努南氏症候群、豹皮症候群、白血病、神經母細胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌、食道癌、頭頸部腫瘤、胃癌、肺癌及其結腸癌；較佳非小細胞肺癌、食管癌和頭頸部腫瘤，更進一步較佳方案為：白血病較佳AML，肺癌較佳NSCLC。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，在說明書和權利要求書中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至8個碳原子的烷基，更佳1至6個碳原子的烷基，最更佳1至3個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙 基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基，本發明較佳甲基、乙基、異丙基、第三丁基、鹵烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羥基取代的烷基。
術語“伸烷基”是指烷基的一個氫原子進一步被取代，例如：“亞甲基”指-CH2-、“申乙基”指-(CH2)2-、“伸丙基”指-(CH2)3-、“伸丁基”指-(CH2)4-等。 術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至8個碳原子，最佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基，較佳環丙基、環丁基、環己基、環戊基和環庚基，更佳環丙基、環丁基和環戊基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 108136640-A0101-12-0037-47
 也包含單螺環烷基與雜環烷基共用螺原子的螺環烷基，非限制性實例包括：
Figure 108136640-A0101-12-0038-48
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為4員/4員、5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 108136640-A0101-12-0038-49
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 108136640-A0101-12-0038-50
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為 一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、硼、磷、S(O)m(其中m是整數0至2)或P(O)n(其中n是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至8個環原子；最佳包含3至8個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括氧雜環丁基、氮雜環庚烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基等，較佳氧雜環丁基、氮雜環庚烷基、四氫呋喃基、吡唑烷基、嗎啉基、哌嗪基和吡喃基。更佳氮雜環庚烷基、哌嗪基、四氫哌啶和吡咯烷基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基；其中涉及到的螺環、稠環和橋環的雜環基視需要與其他基團藉由單鍵相連接，或者藉由環上的任意兩個或者兩個以上的原子與其他環烷基、雜環基、芳基和雜芳基進一步並環連接。
術語“螺雜環基”指3至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為氮、氧、硼、磷、S(O)m(其中m是整數0至2)或P(O)n(其中n是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為3員 /5員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 108136640-A0101-12-0040-51
Figure 108136640-A0101-12-0040-614
和
Figure 108136640-A0101-12-0040-53
等。
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為3員/5員、4員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 108136640-A0101-12-0041-54
Figure 108136640-A0101-12-0041-55
和
Figure 108136640-A0101-12-0041-56
等。
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 108136640-A0101-12-0041-57
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 108136640-A0101-12-0041-58
和
Figure 108136640-A0101-12-0041-59
等。
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。更佳苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 108136640-A0101-12-0042-60
 和
Figure 108136640-A0101-12-0042-61
等。
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，更佳為5員或6 員，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、噁二唑、吡嗪基等，較佳為噁唑基、噁二唑、四氮唑、三氮唑基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更佳噁唑基、噁二唑、四氮唑、三氮唑基、噻吩基、吡啶基、噻唑基和嘧啶基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 108136640-A0101-12-0043-62
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“鹵烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“鹵烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“烯基”指鏈烯基，又稱烯烴基，其中該烯基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-或-C≡C-)，其中該炔基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羥基”指-OH基團。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氫呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N、N-二甲基甲醯胺。
“DIPEA”指二異丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙醯胺。
“Et2O”指***。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N，N-二異丙基乙胺。
“NBS”指N-溴琥珀醯亞胺。
“NIS”指N-碘丁二醯亞胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亞苄基丙酮)二鈀。
“Dppf”指1,1’-雙二苯基膦二茂鐵。
“HATU”指2-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽。
“KHMDS”指六甲基二矽基胺基鉀。
“LiHMDS”指雙三甲基矽基胺基鋰。
“MeLi”指甲基鋰。
“n-BuLi”指正丁基鋰。
“NaBH(OAc)3”指三乙醯氧基硼氫化鈉。
“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。
本發明該氫原子均可被其同位素氘所取代，本發明涉及的實施例化合物中的任一氫原子也均可被氘原子取代。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
第1圖為雄性小鼠在給藥後16天內的體重變化率
第2圖為雄性小鼠在給藥後16天內的體重變化
第3圖為雌性小鼠在給藥後16天內的體重變化率
第4圖為雌性小鼠在給藥後16天內的體重變化
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
[實施例]
本發明的化合物結構是藉由核磁共振(NMR)或/和液質聯用色譜(LC-MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
液質聯用色譜LC-MS的測定用Agilent 1200 Infinity Series質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度。
實施例1
(3-(4-(胺基甲基)苯基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0047-63
第一步：3-羥基-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0048-64
將1,2-丙二胺(7.4g，0.10mol)和丙酮二羧酸二乙酯(17.4g，0.10mol)於150mL乙醇中回流攪拌24h，濃縮至乾，管柱層析(CH2Cl2/MeOH=10：1)純化得到目標產物3-羥基-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯(5.3g，產率29%)。
MS m/z(ESI)：183.1[M+H]+.
第二步：6-溴-3-羥基-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0048-65
將3-羥基-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯(5.3g，29.09mmol)溶於100mL DMF中，冰水浴冷卻，加入NBS(5.4g，30.56mmol)，攪拌30min，升至室溫攪拌2h。加水，乙酸乙酯提取，鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到產物6-溴-3-羥基-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯(5.5g，產率72%)。
MS m/z(ESI)：261.0[M+H]+,262.9[M+2+H]+.
第三步：6-(2,3-二氯苯基)-3-羥基-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0048-66
6-溴-3-羥基-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯(2.5g，9.58mmol)，2,3-二氯苯硼酸(2.7g，14.15mmol)，Pd(dppf)Cl2(690mg，0.94mmol)和碳酸鉀(2.6g，18.81mmol)溶於無水二噁烷(50mL)/水(10mL)中，氮氣置換，加熱到80℃攪拌過夜。冷卻至室溫，加水，用二氯甲烷提取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮有 機相得到粗品，管柱層析純化得到產物6-(2,3-二氯苯基)-3-羥基-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯(2.0g，產率64%)。
MS m/z(ESI)：327.0[M+H]+,329.0[M+2+H]+.
第四步：3-氯-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0049-67
將6-(2,3-二氯苯基)-3-羥基-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯(2.0g，6.11mmol)和三氯氧磷(10mL)於120℃攪拌過夜。冷至室溫，滴加冰水，二氯甲烷提取。無水硫酸鈉乾燥，濃縮至乾得到粗品，管柱層析純化得到產物3-氯-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯(1.2g，產率57%)。
MS m/z(ESI)：345.0[M+H]+,347.0[M+2+H]+.
第五步：3-(4-(胺基甲基)苯基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0049-68
將3-氯-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯(100mg，0.29mmol)、4-(胺基甲基)苯基硼酸鹽酸鹽(54mg，0.29mmol)、Pd(dppf)Cl2(42mg，0.057mmol)和碳酸鉀(80mg，0.58mmol)溶於無水二噁烷(10mL)/水(2mL)中，氮氣置換，加熱到100℃攪拌過夜。冷至室溫，加水，二氯甲烷提取。無水硫酸鈉乾燥，濃縮至乾得到粗品，管柱層析純化得到產物3-(4-(胺基甲基)苯基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯(57mg，產率47%)。
MS m/z(ESI)：416.0[M+H]+,418.0[M+2+H]+.
第六步：(3-(4-(胺基甲基)苯基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0050-69
將3-(4-(胺基甲基)苯基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯(57mg，0.13mmol)溶於THF(5mL)，冰水浴冷卻，滴加2M的硼氫化鋰THF溶液(0.14mL，0.28mmol)，攪拌1h，加水，用二氯甲烷萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至乾得到粗品，管柱層析得到產物(3-(4-(胺基甲基)苯基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇(20mg，產率39%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：7.76(d,J=8.0Hz,2H),7.70(d,J=7.8Hz,1H),7.54(d,J=8.0Hz,2H),7.47(d,J=7.8Hz,1H),7.43(d,J=6.2Hz,1H),4.70(s,2H),3.95(s,2H),2.43(s,3H).
MS m/z(ESI)：374.1[M+H]+,376.1[M+2+H]+.
實施例2-20，50-54參考實施例1實驗方案製備。
實施例2
(3-(3-(2-胺基丙烷-2-基)苯基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0050-70
實施例2的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：402.1[M+H]+,404.1[M+2+H]+.
實施例3
(R)-(3-(3-(1-胺基乙基)苯基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0051-71
實施例3的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：388.1[M+H]+,390.1[M+2+H]+.
實施例4
(S)-(3-(3-(1-胺基乙基)苯基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0051-72
實施例4的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：388.1[M+H]+,390.1[M+2+H]+.
實施例5
(3-(2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0051-73
實施例5的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：400.1[M+H]+,402.1[M+2+H]+.
實施例6
(3-(3-(1-胺基乙基)苯基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0052-74
實施例6的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：388.1[M+H]+,340.1[M+2+H]+.
實施例7
(6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基-3-(3-((甲基胺基)甲基)苯基)吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0052-75
實施例7的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：388.1[M+H]+,340.1[M+2+H]+.
實施例8
(3-(3-((環丙基胺基)甲基)苯基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0052-76
實施例8的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：414.1[M+H]+,416.1[M+2+H]+.
實施例9
(3-(2-胺基-2-甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0053-77
實施例9的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：414.1[M+H]+,416.1[M+2+H]+.
實施例10
(6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基-3-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0053-78
實施例10的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：400.1[M+H]+,402.1[M+2+H]+.
實施例11
(3-(3-(胺基甲基)苯基)-5-甲基-6-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0053-79
實施例11的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：360.1[M+H]+.
實施例12
(3-(3-(胺基甲基)苯基)-6-(6-溴萘-2-基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0054-80
實施例12的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：434.1[M+H]+,436.1[M+2+H]+.
實施例13
6-(5-(3-(胺基甲基)苯基)-6-(羥甲基)-3-甲基吡嗪-2-基)-2-萘酸乙酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0054-81
實施例13的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：428.1[M+H]+.
實施例14
(3-(3-(胺基甲基)苯基)-5-甲基-6-(喹啉-7-基)吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0054-82
實施例14的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：357.1[M+H]+.
實施例15
(3-(3-(胺基甲基)苯基)-6-(苯並[d][1,3]二噁唑-5-基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0055-83
實施例15的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：350.1[M+H]+.
實施例16
(3-(3-(胺基甲基)苯基)-6-(3-氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0055-84
實施例16的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：340.1[M+H]+,342.1[M+2+H]+.
實施例17
(3-(3-(胺基甲基)苯基)-6-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0055-85
實施例17的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：358.1[M+H]+,360.1[M+2+H]+.
實施例18
(3-(3-(胺基甲基)苯基)-6-(2,4-二氟苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0055-86
實施例18的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：342.1[M+H]+.
實施例19
(3-(3-(胺基甲基)苯基)-6-(5-氯吡啶-3-基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0056-87
實施例19的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：341.1[M+H]+,343.1[M+2+H]+.
實施例20
3-(5-(3-(胺基甲基)苯基)-6-(羥甲基)-3-甲基吡嗪-2-基)-N,N-二甲基苯醯胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0056-88
實施例20的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：377.1[M+H]+.
實施例21
(3-(4-(2-胺基苯基)哌嗪-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0056-89
第一步：1-(2-硝基苯基)哌嗪的製備
Figure 108136640-A0101-12-0057-90
將鄰氟硝基苯(5.0g，35.44mmol)和無水哌嗪(12.2g，0.14mol)溶於30mL乙醇中室溫攪拌2h，濃縮至乾，加入二氯甲烷(80mL)溶解，水洗，乾燥，濃縮至乾得油狀物，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：208.1[M+H]+.
第二步：2-(哌嗪-1-基)苯胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0057-91
將上一步的油狀物1-(2-硝基苯基)哌嗪溶於50mL乙醇中，加入10%的Pd/C(200mg)，氫氣置換，氫氣球下室溫反應12h。過濾，乙醇洗滌，濃縮至乾得到棕色油狀物粗品(7.1g)。
MS m/z(ESI)：178.2[M+H]+.
第三步：3-(4-(2-胺基苯基)哌嗪-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0057-92
將3-氯-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯(100mg，0.29mmol)、2-(哌嗪-1-基)苯胺(103mg，0.58mmol)和二異丙基乙胺(1mL)溶於DMF(5mL)中，氮氣置換，加熱到80℃攪拌過夜。冷卻至室溫，加水，用二氯甲烷提取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮有機相得到粗品，管柱層析純化得到產物 3-(4-(2-胺基苯基)哌嗪-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯(100mg，產率71%)。
MS m/z(ESI)：486.1[M+H]+,488.1[M+2+H]+.
第四步：(3-(4-(2-胺基苯基)哌嗪-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0058-93
將3-(4-(2-胺基苯基)哌嗪-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯(100mg，0.21mmol)溶於THF(5mL)，冰水浴冷卻，滴加2M的硼氫化鋰THF溶液(0.6mL，1.2mmol)，攪拌1h，加水，二氯甲烷提取。無水硫酸鈉乾燥，濃縮至乾得到粗品，管柱層析純化得到產物(3-(4-(2-胺基苯基)哌嗪-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇(60mg，產率66%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.55(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.31(t,J=7.8Hz,1H),7.28-7.23(m,1H),7.07(d,J=7.8Hz,1H),7.02-6.93(m,1H),6.78(t,J=7.5Hz,2H),4.75(s,2H),4.40-3.68(m,3H),3.47(s,4H),3.22-2.99(m,4H),2.33(s,3H).
MS m/z(ESI)：444.1[M+H]+,446.1[M+2+H]+.
實施例22-30、55-59參考實施例21實驗方案製備。
實施例22
(3-(4-(3-胺基苯基)哌嗪-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0059-94
實施例22的製備方法參考實施例21實驗方案。
MS m/z(ESI)：444.1[M+H]+,446.1[M+2+H]+.
實施例23
(3-(4-(2-胺基苯基)-1,4-重氮基庚環-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0059-95
實施例23的製備方法參考實施例21實驗方案。
MS m/z(ESI)：458.1[M+H]+,460.1[M+2+H]+.
實施例24
(3-(4-(2-(環丙基胺基)苯基)哌嗪-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0060-96
實施例24的製備方法參考實施例21實驗方案。
MS m/z(ESI)：484.1[M+H]+,486.1[M+2+H]+.
實施例25
(6-(2,3-二氯苯基)-3-(4-(咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0060-97
實施例25的製備方法參考實施例21實驗方案。
MS m/z(ESI)：469.1[M+H]+,471.1[M+-2+H]+.
實施例26
(6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基-3-(4-(2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-7-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0060-98
實施例26的製備方法參考實施例21實驗方案。
MS m/z(ESI)：483.1[M+H]+,485.1[M+2+H]+.
實施例27
(3-(4-(3-(1-胺基乙基)苯基)哌嗪-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0061-99
實施例27的製備方法參考實施例21實驗方案。
MS m/z(ESI)：472.1[M+H]+,474.1[M+2+H]+.
實施例28
(3-(4-(3-(2-胺基丙烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0061-100
實施例28的製備方法參考實施例21實驗方案。
MS m/z(ESI)：486.1[M+H]+,488.1[M+2+H]+.
實施例29
(3-(4-(2-胺基苯基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0062-101
實施例29的製備方法參考實施例21實驗方案。
MS m/z(ESI)：430.1[M+H]+.
實施例30
(3-(4-(2-胺基苯基)哌嗪-1-基)-6-(苯並[d][1,3]二噁唑-5-基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0062-102
實施例30的製備方法參考實施例21實驗方案。
MS m/z(ESI)：420.1[M+H]+.
實施例31
(R)-8-(6-胺基-5-(2,3-二氯苯基)-3-(1,3,4-惡二唑-2-基)吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0063-103
第一步：5-胺基-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0063-104
將5-胺基-6-溴吡嗪-2-羧酸乙酯(1.0g，4.08mmol)，2,3-二氯苯硼酸(930mg，4.90mmol)和碳酸鉀(1.7g,12.24mmol)溶於50ml四氫呋喃和5mL水中，加入Pd(dppf)Cl2(599mg，0.82mmol)，氮氣置換。90℃微波反應3h。濃縮除去溶劑，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮有機相得粗品，管柱層析純化得到目標產物5-胺基-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯(680mg，產率54%)。
MS m/z(ESI)：312.1[M+H]+,314.1[M+2+H]+.
第二步：5-胺基-3-氯-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0063-105
將5-胺基-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯(650mg，2.09mmol)溶於50mL DMF中，加入NCS(335mg，2.51mmol)，然後加入KOH(234mg，4.18mmol)，室溫攪拌3h。加200mL水，攪拌30min，過濾，水洗，烘乾得固體粗品。濾液用二氯甲烷提取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得粗品，一起用管柱層析純化得到產物5-胺基-3-氯-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯(650mg，產率90%)。
MS m/z(ESI)：346.1[M+H]+,348.1[M+2+H]+.
第三步：(R)-5-胺基-3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0064-106
將5-胺基-3-氯-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯(600mg，1.74mmol)，(R)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-1-胺(402mg，2.61mmol)和DIPEA(673mg，5.22mmol)，溶解於DMF(20mL)中，加熱到80℃反應過夜。冷卻至室溫，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮有機相得到粗品，管柱層析純化得到產物(R)-5-胺基-3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯(640mg，產率79%)。
MS m/z(ESI)：464.1[M+H]+,466.1[M+2+H]+.
第四步：(R)-5-胺基-3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-甲醯肼的製備
Figure 108136640-A0101-12-0064-107
將(R)-5-胺基-3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯(200mg，0.43mmol)溶於甲醇(30mL)中，室溫下滴加水合肼(215mg，4.3mmol)，滴完室溫攪拌過夜，加入乙酸乙酯(100mL)，有機相用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液得到產物(R)-5-胺基-3-(1- 胺基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-甲醯肼(183mg，產率95%)。
MS m/z(ESI)：450.1[M+H]+,452.1[M+2+H]+.
第五步：(R)-8-(6-胺基-5-(2,3-二氯苯基)-3-(1,3,4-惡二唑-2-基)吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0065-108
將(R)-5-胺基-3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-甲醯肼(180mg，0.4mmol)加入原甲酸三乙酯(20mL)中，加熱回流24小時，降至室溫，加入乙酸乙酯(100mL)，有機相用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，粗品管柱層析純化得到產物(R)-8-(6-胺基-5-(2,3-二氯苯基)-3-(1,3,4-惡二唑-2-基)吡嗪-2-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺的製備(35mg，產率19%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.05(d,J=7.2Hz,1H),7.88(d,J=7.6Hz,1H),7.54(t,J=7.2Hz,1H),5.54(s,1H),3.24(m,4H),2.55(m,1H),1.78-1.54(m,2H),1.51-1.34(m,6H),1.28-1.14(m,2H).
MS m/z(ESI)：460.1[M+H]+,462.1[M+2+H]+.
實施例32-49、60-65參考實施例31實驗方案製備。
實施例32
6-(3-胺基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)-5-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0066-109
實施例32的製備方法參考實施例31實驗方案。
MS m/z(ESI)：406.1[M+H]+,408.1[M+2+H]+.
實施例33
N2-(3-胺基-3-甲基環丁基)-5-(2,3-二氯苯基)-N2-甲基-3-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2,6-二胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0066-110
實施例33的製備方法參考實施例31實驗方案。
MS m/z(ESI)：420.1[M+H]+,422.1[M+2+H]+.
實施例34
3-(6-胺基-5-(2,3-二氯苯基)-3-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-6-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0066-111
實施例34的製備方法參考實施例31實驗方案。
MS m/z(ESI)：404.1[M+H]+,406.1[M+2+H]+.
實施例35
2-(6-胺基-5-(2,3-二氯苯基)-3-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)八氫環戊二烯並[c]吡咯-5-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0067-112
實施例35的製備方法參考實施例31實驗方案。
MS m/z(ESI)：432.1[M+H]+,434.1[M+2+H]+.
實施例36
3-(2,3-二氯苯基)-6-(六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0067-113
實施例36的製備方法參考實施例31實驗方案。
MS m/z(ESI)：418.1[M+H]+,420.1[M+2+H]+.
實施例37
6-(((2R)-2-胺基環戊基)乙炔基)-3-(2,3-二氯苯基)-5-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0068-114
實施例37的製備方法參考實施例31實驗方案。
MS m/z(ESI)：415.1[M+H]+,417.1[M+2+H]+.
實施例38
6-(((3R)-3-胺基環戊基)乙炔基)-3-(2,3-二氯苯基)-5-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0068-115
實施例38的製備方法參考實施例31實驗方案。
MS m/z(ESI)：415.1[M+H]+,417.1[M+2+H]+.
實施例39
(3S,4S)-8-(6-胺基-5-(2,3-二氯苯基)-3-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0068-116
實施例39的製備方法參考實施例31實驗方案。
MS m/z(ESI)：476.1[M+H]+,478.1[M+2+H]+.
實施例40
6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)-5-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0069-117
實施例40的製備方法參考實施例31實驗方案。
MS m/z(ESI)：420.1[M+H]+,422.1[M+2+H]+.
實施例41
6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氯苯基)-5-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0069-118
實施例41的製備方法參考實施例31實驗方案。
MS m/z(ESI)：420.1[M+H]+,422.1[M+2+H]+.
實施例42
6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2-氯吡啶-4-基)-5-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0070-119
實施例42的製備方法參考實施例31實驗方案。
MS m/z(ESI)：387.1[M+H]+,389.1[M+2+H]+.
實施例43
6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-5-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0070-120
實施例43的製備方法參考實施例31實驗方案。
MS m/z(ESI)：406.1[M+H]+.
實施例44
6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(苯並[d][1,3]二噁唑-4-基)-5-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0070-121
實施例44的製備方法參考實施例31實驗方案。
MS m/z(ESI)：396.1[M+H]+.
實施例45
6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-5-(1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(喹啉-7-基)吡嗪-2-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0071-122
實施例45的製備方法參考實施例31實驗方案。
MS m/z(ESI)：403.1[M+H]+.
實施例46
6-(3-胺基-5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)-2-萘酸乙酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0071-123
實施例46的製備方法參考實施例31實驗方案。
MS m/z(ESI)：474.1[M+H]+.
實施例47
3-(3-胺基-5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)-N,N-二甲基苯醯胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0071-124
實施例47的製備方法參考實施例31實驗方案。
MS m/z(ESI)：423.1[M+H]+.
實施例48
6-(3-(1-胺基乙基)苯基)-3-(2,3-二氯苯基)-5-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0072-125
實施例48的製備方法參考實施例31實驗方案。
MS m/z(ESI)：427.1[M+H]+,429.1[M+2+H]+.
實施例49
6-(2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(2,3-二氯苯基)-5-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0072-126
實施例49的製備方法參考實施例31實驗方案。
MS m/z(ESI)：439.1[M+H]+,441.1[M+2+H]+.
實施例50
(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-3-(3-(胺基甲基)苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0072-127
實施例50的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：388.1[M+H]+,390.1[M+2+H]+.
實施例51
(3-(3-(胺基甲基)苯基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0073-128
實施例51的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：406.1[M+H]+,408.1[M+2+H]+.
實施例52
(3-(3-(胺基甲基)苯基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0073-129
實施例52的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：407.1[M+H]+,409.1[M+2+H]+.
實施例53
4-((5-(3-(胺基甲基)苯基)-6-(羥甲基)-3-甲基吡嗪-2-基)硫基)-3-氯氰基吡啶的製備
Figure 108136640-A0101-12-0073-130
實施例53的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：398.1[M+H]+,400.1[M+2+H]+.
實施例54
(3-(3-(胺基甲基)苯基)-6-((3-氯-2-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)硫基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0074-131
實施例54的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：458.1[M+H]+,460.1[M+2+H]+.
實施例55
(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-(4-(2-胺基苯基)哌嗪-1-基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0074-132
實施例55的製備方法參考實施例21實驗方案。
MS m/z(ESI)：458.1[M+H]+,460.1[M+2+H]+.
實施例56
(3-(4-(2-胺基苯基)哌嗪-1-基)-6-((3-氯-2-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)硫基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0075-133
實施例56的製備方法參考實施例21實驗方案。
MS m/z(ESI)：528.1[M+H]+,530.1[M+2+H]+.
實施例57
(3-(4-(2-胺基苯基)哌嗪-1-基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0075-134
實施例57的製備方法參考實施例21實驗方案。
MS m/z(ESI)：477.1[M+H]+,479.1[M+2+H]+.
實施例58
4-((5-(4-(2-胺基苯基)哌嗪-1-基)-6-(羥甲基)-3-甲基吡嗪-2-基)硫基)-3-氯氰基吡啶的製備
Figure 108136640-A0101-12-0075-135
實施例58的製備方法參考實施例21實驗方案。
MS m/z(ESI)：468.1[M+H]+,470.1[M+2+H]+.
實施例59
(3-(4-(2-胺基苯基)哌嗪-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0076-136
實施例59的製備方法參考實施例21實驗方案。
MS m/z(ESI)：476.1[M+H]+,478.1[M+2+H]+.
實施例60
3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-5-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0076-137
實施例60的製備方法參考實施例31實驗方案。
MS m/z(ESI)：434.1[M+H]+,436.1[M+2+H]+.
實施例61
6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-((3-氯-2-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)硫基)-5-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0076-138
實施例61的製備方法參考實施例31實驗方案。
MS m/z(ESI)：504.1[M+H]+,506.1[M+2+H]+.
實施例62
6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)-5-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0077-139
實施例62的製備方法參考實施例31實驗方案。
MS m/z(ESI)：453.1[M+H]+,455.1[M+2+H]+.
實施例63
4-((3-胺基-5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)硫基)-3-氯氰基吡啶的製備
Figure 108136640-A0101-12-0077-140
實施例63的製備方法參考實施例31實驗方案。
MS m/z(ESI)：444.1[M+H]+,446.1[M+2+H]+.
實施例64
6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-((2,3-二氯苯基)硫基)-5-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0077-141
實施例64的製備方法參考實施例31實驗方案。
MS m/z(ESI)：452.1[M+H]+,454.1[M+2+H]+.
實施例65
(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0078-142
實施例65的製備方法參考實施例31實驗方案。
MS m/z(ESI)：490.1[M+H]+,492.1[M+2+H]+.
實施例66
(R)-(3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)-4-甲基吡啶-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0078-143
實施例66的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：420.1[M+H]+,422.1[M+2+H]+.
實施例67
(R)-(4-胺基-3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-6-(2,3-二氯苯基)吡啶-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0079-144
實施例67的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：421.1[M+H]+,423.1[M+2+H]+.
實施例68
(4-胺基-3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)吡啶-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0079-145
實施例68的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：381.1[M+H]+,383.1[M+2+H]+.
實施例69
(4-胺基-3-(4-(1-胺基環丙基)哌啶-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)吡啶-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0079-146
實施例69的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：407.1[M+H]+,409.1[M+2+H]+.
實施例70
(4-胺基-3-(4-(胺基(環丙基)甲基)哌啶-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)吡啶-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0080-147
實施例70的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：421.1[M+H]+,423.1[M+2+H]+.
實施例71
(4-胺基-3-(4-(胺基甲基)哌啶-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)吡啶-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0080-148
實施例71的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：381.1[M+H]+,383.1[M+2+H]+.
實施例72
(4-胺基-3-(3-(胺基甲基)吡咯烷-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)吡啶-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0080-149
實施例72的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：367.1[M+H]+,369.1[M+2+H]+.
實施例73
(4-胺基-3-(3-胺基吡咯烷-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)吡啶-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0081-150
實施例73的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：353.1[M+H]+,355.1[M+2+H]+.
實施例74
(4-胺基-3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)吡啶-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0081-151
實施例74的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：367.1[M+H]+.
實施例75
(4-胺基-3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(苯並[d][1,3]二噁唑-5-基)吡啶-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0082-152
實施例75的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：357.1[M+H]+.
實施例76
(4-胺基-3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(喹啉-7-基)吡啶-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0082-153
實施例76的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：364.1[M+H]+.
實施例77
乙基7-(4-胺基-5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(羥甲基)吡啶-2-基)-2-萘酸酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0082-154
實施例77的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：435.1[M+H]+.
實施例78
4-(4-胺基-5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(羥甲基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯醯胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0083-155
實施例78的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：384.1[M+H]+.
實施例79
(4-胺基-3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-6-((3-氯-2-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)硫基)吡啶-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0083-156
實施例79的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：465.1[M+H]+,467.1[M+2+H]+.
實施例80
(4-胺基-3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)吡啶-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0083-157
實施例80的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：414.1[M+H]+,416.1[M+2+H]+.
實施例81
(4-胺基-6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0084-158
實施例81的製備方法參考實施例1實驗方案。
MS m/z(ESI)：395.1[M+H]+,397.1[M+2+H]+.
實施例82
(R)-(6-胺基-5-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-2-(2,3-二氯苯基)嘧啶-4-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0084-159
第一步：6-胺基-2-(2,3-二氯苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0084-160
將6-胺基-2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯(1.0g，5.35mmol)，2,3-二氯苯硼酸(1.2g，6.42mmol)和碳酸鉀(2.2g,16.05mmol)溶於30ml四氫呋喃和5mL水中，加入Pd(dppf)Cl2(782mg，1.07mmol)，在氮氣條件下，將反應中的空氣排出。微波條件90℃反應120分鐘。濃縮除去溶劑，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮有機相得粗品，管柱層析純化得到目標產物6-胺基-2-(2,3-二氯苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯(1.1g，產率69%)。
MS m/z(ESI)：298.1[M+H]+,300.1[M+2+H]+.
第二步：6-胺基-5-溴-2-(2,3-二氯苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0085-161
將6-胺基-2-(2,3-二氯苯基)嘧啶-4-羧酸酯(1.0g，3.37mmol)溶於50mL DMF中，加入NBS(719mg，4.04mmol)，然後加入KOH(377mg，6.74mmol)，室溫攪拌3h。加200mL水，攪拌30min，過濾，水洗，烘乾得固體粗品。濾液用二氯甲烷提取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮所得固體和烘乾的固體一起用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮有機相得到粗品，管柱層析純化得到產物甲基6-胺基-5-溴-2-(2,3-二氯苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯(890mg，產率70%)。
MS m/z(ESI)：376.1[M+H]+,378.1[M+2+H]+.
第三步：6-胺基-5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-2-(2,3-二氯苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0085-162
將6-胺基-5-溴-2-(2,3-二氯苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯(800mg，2.13mmol)，(3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺(400mg，2.35mmol)，Pd2(dba)3(394mg，0.43mmol)，XantPhos(295mg，0.51mmol)和碳酸銫(2.1g，6.39mmol)溶解於無水二噁烷(40mL)中，氮氣置換，加熱到100℃反應過夜。冷卻至室溫，濃縮除去溶劑，用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮有機相得到粗品，管柱層析得到產物6-胺基-5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基 -2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-2-(2,3-二氯苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯(340mg，產率34%)。
MS m/z(ESI)：466.1[M+H]+,468.1[M+2+H]+.
第四步：(R)-(6-胺基-5-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-2-(2,3-二氯苯基)嘧啶-4-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0086-163
將6-胺基-5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-2-(2,3-二氯苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯(160mg，0.56mmol)和濕鈀碳(50mg)加入四氫呋喃(30mL)中，氫氣球下室溫攪拌2小時，過濾反應液，濃縮濾液得到產物(R)-(6-胺基-5-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-2-(2,3-二氯苯基)嘧啶-4-基)甲醇(130mg，產率90%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.13(d,J=7.6Hz,1H),7.89(d,J=8Hz,1H),7.45(t,J=7.6Hz,1H),4.24(m,2H),3.54(m,4H),2.48(m,1H),1.87-1.65(m,2H),1.55-1.33(m,6H),1.27-1.20(m,2H).
MS m/z(ESI)：422.1[M+H]+,424.1[M+2+H]+.
實施例83-90參考實施例82實驗方案製備。
實施例83
(6-胺基-5-(3-胺基哌啶-1-基)-2-(2,3-二氯苯基)嘧啶-4-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0086-164
實施例83的製備方法參考實施例82實驗方案。
MS m/z(ESI)：368.1[M+H]+,370.1[M+2+H]+.
實施例84
(6-胺基-5-(6-胺基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-基)-2-(2,3-二氯苯基)嘧啶-4-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0087-165
實施例84的製備方法參考實施例82實驗方案。
MS m/z(ESI)：366.1[M+H]+,368.1[M+2+H]+.
實施例85
(6-胺基-5-(5-胺基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-2-(2,3-二氯苯基)嘧啶-4-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0087-166
實施例85的製備方法參考實施例82實驗方案。
MS m/z(ESI)：394.1[M+H]+,396.1[M+2+H]+.
實施例86
(6-胺基-2-(2,3-二氯苯基)-5-(六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0088-167
實施例86的製備方法參考實施例82實驗方案。
MS m/z(ESI)：380.1[M+H]+,382.1[M+2+H]+.
實施例87
(6-胺基-5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-2-(2,3-二氯苯基)嘧啶-4-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0088-168
實施例87的製備方法參考實施例82實驗方案。
MS m/z(ESI)：438.1[M+H]+,440.1[M+2+H]+.
實施例88
(6-胺基-2-((3-胺基-2-氯吡啶-4-基)硫基)-5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0088-169
實施例88的製備方法參考實施例82實驗方案。
MS m/z(ESI)：396.1[M+H]+,398.1[M+2+H]+.
實施例89
4-((4-胺基-5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(羥甲基)嘧啶-2-基)硫基)-2-氯尼古丁腈的製備
Figure 108136640-A0101-12-0089-170
實施例89的製備方法參考實施例82實驗方案。
MS m/z(ESI)：406.1[M+H]+,408.1[M+2+H]+.
實施例90
(6-胺基-5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-2-((2,3-二氯苯基)硫基)嘧啶-4-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0089-171
實施例90的製備方法參考實施例82實驗方案。
MS m/z(ESI)：414.1[M+H]+,416.1[M+2+H]+.
實施例91
(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-環丙基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0089-172
第一步：3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)丙酸(2-乙基)己酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0090-173
將3-氯-4-碘吡啶-2-胺(800mg，3.15mmol)，3-巰基丙酸-2-乙基己酯(687mg，3.15mmol)溶於1,4-二噁烷(7mL)，置於微波反應管中，加入DIPEA(813mg，6.3mmol)、醋酸鈀(35mg，0.16mmol)以及Xantphos(109mg，0.19mmol)，氮氣鼓泡3分鐘後，微波加熱至100℃反應1小時。待反應液冷卻後，將反應液用20mL乙酸乙酯稀釋，用矽藻土過濾除去不溶物，濾液旋乾後管柱層析純化(15~25%乙酸乙酯/石油醚)，得棕色固體產物(1.03g，產率95%)。
MS m/z(ESI)：345.1[M+H]+.
第二步：3-((2-胺基-3-環丙基吡啶-4-基)硫基)丙酸(2-乙基)己酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0090-174
將3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)丙酸(2-乙基)己酯(500mg，1.45mmol)溶於甲苯和水的(甲苯/水=10mL/1mL)混合溶劑，置於封管中，加入環丙基三氟硼酸鉀(280mg，1.89mmol)、正丁基二(1-金剛烷基)膦(52mg，0.145mmol)、醋酸鈀(16mg，0.073mmol)以及碳酸銫(1.41g，4.35mmol)，氮氣鼓泡3分鐘後，加熱至100℃反應5小時。待反應液冷卻至室溫，向反應液中加入20mL飽和NH4Cl溶液，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)；乙酸乙酯層用飽和氯化鈉溶液洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，管柱層析(50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得棕色油狀產物(220mg，產率43%)。
MS m/z(ESI)：350.1[M+H]+.
第三步：2-胺基-3-環丙基吡啶-4-硫醇酸鉀的製備
Figure 108136640-A0101-12-0091-175
將3-((2-胺基-3-環丙基吡啶-4-基)硫基)丙酸(2-乙基)己酯(220mg，0.63mmol)溶於10mL乙醇中，加入第三丁醇鉀(74mg，0.66mmol)，室溫攪拌1小時。將反應液濃縮至乾，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：165.1[M-H]-.
第四步：3-((2-胺基-3-環丙基吡啶-4-基)硫基)-6-氯吡嗪-2-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0091-176
將2-胺基-3-環丙基吡啶-4-硫醇酸鉀(128mg，0.63mmol)、2-胺基-3-溴-6-氯吡嗪(149mg，0.72mmol)溶於7mL 1,4-二噁烷，置於微波反應管中，加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(33mg，0.036mmol)、Xantphos(42mg，0.072mmol)以及DIPEA(279mg，2.16mmol)，氮氣鼓泡3分鐘。將反應液微波加熱至110℃反應1小時；待反應液冷卻至室溫後，用20mL乙酸乙酯稀釋，用矽藻土過濾後，濾液旋乾，管柱層析(50~70%乙酸乙酯/石油醚)純化，得棕色固體產物(50mg，產率24%)。
MS m/z(ESI)：294.1[M+H]+.
第五步：(R)-N-((S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-環丙基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0092-177
取(S)-1-(((R)-第三丁基亞硫醯基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(69mg，0.17mmol)溶於3mL二氯甲烷，加入1mL三氟乙酸，室溫下反應1小時。將此反應液濃縮至乾，用5mL DMF溶解後，加入碳酸鉀(352mg，2.55mmol)、3-((2-胺基-3-環丙基吡啶-4-基)硫基)-6-氯吡嗪-2-胺(50mg，0.17mmol)，氮氣保護下加熱至100℃反應12小時。待反應液冷卻後，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)；乙酸乙酯層用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×3)，無水硫酸鈉乾燥後管柱層析(75~80%乙酸乙酯/石油醚)純化，得油狀產物(20mg，產率21%)。
MS m/z(ESI)：564.1[M+H]+.
第六步：(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-環丙基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0092-178
將(R)-N-((S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-環丙基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(20mg，0.035mmol)溶於5mL二氯甲烷，加入1mL 4M HCl的二噁烷溶液，於室溫反應1小時。將反應液濃縮至乾，用5mL甲醇溶解後，用7M NH3的甲醇溶液調節pH至鹼性， 將此反應液旋乾後管柱層析(0~10% MeOH in DCM)，所得粗品用薄層層析純化(二氯甲烷：甲醇=10：1)得棕色固體產物(9.0mg，產率56%)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ 7.90(d,J=5.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.40-7.33(m,1H),7.27-7.16(m,3H),6.57(d,J=5.4Hz,1H),4.28(d,J=13.6Hz,2H),3.96(s,1H),3.30-3.19(m,2H),3.15(d,J=15.7Hz,1H),2.81(d,J=15.7Hz,1H),1.90-1.78(m,2H),1.82-1.70(m,1H),1.58(d,J=13.5Hz,1H),1.43(d,J=13.1Hz,1H),1.26-1.15(m,2H),0.94-0.85(m,2H).
MS m/z(ESI)：460.1[M+H]+.
實施例92
(S)-1'-(6-胺基-5-((2-氯-3-環丙基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0093-179
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ 7.88(d,J=5.5Hz,1H),7.60(s,1H),7.38-7.30(m,1H),7.25-7.15(m,3H),6.54(d,J=5.5Hz,1H),4.26(d,J=13.7Hz,2H),3.95(s,1H),3.28-3.17(m,2H),3.13(d,J=15.6Hz,1H),2.79(d,J=15.6Hz,1H),1.88-1.74(m,2H),1.80-1.70(m,1H),1.56(d,J=13.7Hz,1H),1.43(d,J=13.1Hz,1H),1.24-1.13(m,2H),0.93-0.83(m,2H).
MS m/z(ESI)：479.1[M+H]+,481.1[M+2+H]+.
實施例92參考實施例93實驗方案製備。
實施例93
(S)-1'-(6-胺基-5-((3-氯-2-環丙基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0094-180
第一步：3-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)丙酸(2-乙基)己酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0094-181
將2,3-二氯-4-碘吡啶(1.0g，3.65mmol)，3-巰基丙酸-2-乙基己酯(0.88g，4.03mmol)溶於7mL 1,4-二噁烷，置於微波反應管中，加入DIPEA(0.95g，7.34mmol)、醋酸鈀(41mg，0.18mmol)以及Xantphos(127mg，0.22mmol)，氮氣鼓泡3分鐘後，微波加熱至100℃反應1小時。待反應液冷卻後，將反應液用20mL乙酸乙酯稀釋，用矽藻土過濾除去不溶物，濾液旋乾後管柱層析(10~15%乙酸乙酯/石油醚)，得棕色油狀物(1.29g，產率97%)。
MS m/z(ESI)：364.1[M+H]+.
第二步：3-((3-氯-2-環丙基吡啶-4-基)硫基)丙酸(2-乙基)己酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0094-182
將3-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)丙酸(2-乙基)己酯(1.29g，3.54mmol)溶於甲苯和水的(甲苯/水=20mL/2mL)混合溶劑，置於封管中，加入環丙基三氟硼酸鉀(624mg，4.25mmol)、正丁基二(1-金剛烷基)膦(95mg，0.267mmol)、醋酸鈀(40mg，0.178mmol)以及碳酸銫(3.43g，3.54mmol)，氮氣鼓泡3分鐘後，加熱至100℃反應5小時。待反應液冷卻至室溫，向反應液中加入20mL飽和NH4Cl溶液，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)；乙酸乙酯層用飽和氯化鈉溶液洗滌後， 用無水硫酸鈉乾燥，管柱層析(5~8%乙酸乙酯/石油醚)，得黃色油狀物(600mg，產率45%)。
MS m/z(ESI)：370.1[M+H]+.
第三步：3-氯-2-環丙基吡啶-4-硫醇酸鉀的製備
Figure 108136640-A0101-12-0095-183
將2-乙基己基3-((3-氯-2-環丙基吡啶-4-基)硫基)丙酸酯(600mg，1.62mmol)溶於15mL乙醇中，加入第三丁醇鉀(190mg，1.70mmol)，室溫攪拌1小時。將反應液濃縮至乾，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：186.1[M+H]+。
第四步：6-氯-3-((3-氯-2-環丙基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0095-184
將3-氯-2-環丙基吡啶-4-硫醇酸鉀(120mg，0.54mmol)、2-胺基-3-溴-6-氯吡嗪(112mg，0.54mmol)溶於5mL 1,4-二噁烷，置於微波反應管中，加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(25mg，0.027mmol)、Xantphos(31mg，0.054mmol)以及DIPEA(209mg，1.62mmol)，氮氣鼓泡3分鐘。將反應液微波加熱至110℃反應1小時；待反應液冷卻至室溫後，用20mL乙酸乙酯稀釋，用矽藻土過濾後，濾液旋乾管柱層析(10~20%乙酸乙酯/石油醚)，得灰白色固體產物(135mg，產率80%)。
MS m/z(ESI)：313.1[M+H]+.
第五步：第三丁基1-羰基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0096-185
將1-茚酮(5.14g，38.9mmol)、N,N-雙(2-氯乙基)胺基甲酸第三丁酯(9.42g，38.9mmol)溶於100mL DMF中，冰浴下分批加入60%氫化鈉(3.89g，97.3mmol)。將反應液轉至油浴，氮氣保護下加熱至60℃反應過夜。待反應液冷卻後，向反應液中加入250mL飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(150mL×2)；乙酸乙酯層用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×3)，無水MgSO4乾燥後，管柱層析(10~20%乙酸乙酯/石油醚)，得棕色油狀物粗品(2.80g，產率23%)。
MS m/z(ESI)：202.1[M-Boc+H]+.
第六步：(R,E)-1-((第三丁基亞硫醯基)亞胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0096-186
將鈦酸四乙酯(40mL)加熱至90℃，加入1-羰基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(2.80g，9.27mmol)、(R)-(+)-第三丁基亞磺醯胺(3.36g，27.8mmol)；氮氣保護下90℃反應24小時。待反應完畢後將反應液倒入400mL乙酸乙酯中，攪拌下緩慢加入400mL飽和氯化鈉溶液，並於室溫攪拌20分鐘。用矽藻土將析出的固體過濾，所得濾液分層後將乙酸乙酯層用無水硫酸鎂乾燥，管柱層析(20~30%乙酸乙酯/石油醚)，得棕色油狀產物(2.20g，產率59%)。
MS m/z(ESI)：405.1[M+H]+.
第七步：(S)-1-(((R)-第三丁基亞硫醯基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0097-187
將(R,E)-1-((第三丁基亞硫醯基)亞胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(2.20g，5.44mmol)溶於30mL四氫呋喃，置於-78℃，於此溫度下分批加入硼氫化鈉(308mg，8.16mmol)，氮氣保護下令反應液逐漸升溫至室溫並攪拌過夜。向反應液中加入200mL飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，乙酸乙酯層用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL)，無水硫酸鈉乾燥後，管柱層析(20~35%乙酸乙酯/石油醚)，得棕色泡沫狀固體(1.21g，產率54%)。
MS m/z(ESI)：407.1[M+H]+.
第八步：(R)-N-((S)-1'-(6-胺基-5-((3-氯-2-環丙基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0097-188
取(S)-1-(((R)-第三丁基亞硫醯基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(100mg，0.25mmol)溶於3mL二氯甲烷，加入1mL三氟乙酸，室溫下反應1小時。將此反應液濃縮至乾，用5mL DMF溶解後，加入碳酸鉀(517mg，3.75mmol)、6-氯-3-((3-氯-2-環丙基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-胺(78mg， 0.25mmol)，氮氣保護下加熱至100℃反應12小時。待反應液冷卻後，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)；乙酸乙酯層用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×3)，無水硫酸鈉乾燥後管柱層析(50%乙酸乙酯/石油醚)，得油狀產物(26mg，產率18%)。
MS m/z(ESI)：583.1[M+H]+.
第九步：(S)-1'-(6-胺基-5-((3-氯-2-環丙基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0098-189
將(R)-N-((S)-1'-(6-胺基-5-((3-氯-2-環丙基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(26mg，0.044mmol)溶於5mL二氯甲烷，加入1mL 4M HCl的二噁烷溶液，於室溫反應1小時。將反應液濃縮至乾，用5mL甲醇溶解後，用7M NH3的甲醇溶液調節pH至鹼性，將此反應液旋乾後管柱層析(5~8% MeOH in DCM)，得淡黃色固體產物(12mg，產率57%)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 8.03(d,J=5.2Hz,1H),7.67(s,1H),7.44-7.37(m,1H),7.24(dd,J=6.4,3.9Hz,3H),6.39(d,J=5.2Hz,1H),4.85(s,2H),4.21-4.13(m,2H),4.07(s,1H),3.23-3.21(m,2H),3.13(d,J=15.8Hz,1H),2.79(d,J=15.7Hz,1H),2.57-2.48(m,1H),1.88-1.73(m,2H),1.63-1.56(m,1H),1.50-1.42(m,1H),1.09-1.00(m,4H).
MS m/z(ESI)：479.1[M+H]+.
實施例94
(2R)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-環丙基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)螺[二環[3.1.0]己烷-3,4'-哌啶]-2-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0099-190
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ 7.73-7.67(m,1H),7.65-7.60(m,1H),6.08-6.01(m,1H),4.53-4.41(m,2H),3.63-3.51(m,2H),3.14(p,J=9.6Hz,1H),2.41-2.33(m,1H),1.56-1.40(m,3H),1.44-1.35(m,1H),1.39-1.19(m,4H),0.89-0.81(m,2H),0.76-0.60(m,2H),0.44-0.28(m,2H).
MS m/z(ESI)：424.1[M+H]+.
實施例94參考實施例91實驗方案製備。
實施例95
(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-溴吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺製備
Figure 108136640-A0101-12-0099-191
第一步：3-((3-胺基-5-氯吡嗪-2-基)硫基)丙酸(2-乙基)己酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0099-192
3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(4g,20mmol)，3-巰基丙酸(2-乙基)己酯(5.2g,24mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(916mg,1mmol),4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(1.16g,2mmol)和N，N-二異丙基乙胺(5.12g,40mmol)在二噁烷(35mL)中100℃攪拌18小時。過濾反應液，濾餅用乙酸乙酯(30mL)洗兩次，濃縮濾液 後管柱層析[沖提劑：石油醚~石油醚/乙酸乙酯(90：10)]純化得到3-((3-胺基-5-氯吡嗪-2-基)硫基)丙酸(2-乙基)己酯(5.5g，產率82%)棕色油狀物。
MS m/z(ESI)：146.1[M+H]+，148.1[M+2+H]+.
第二步：3-胺基-5-氯吡嗪-2-硫醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0100-193
往2-乙基己基3-((3-胺基-5-氯吡嗪-2-基)硫基)丙酸酯(5.5g,15.9mmol)的乙醇(100mL)溶液中加第三丁醇鉀(2.7g,23.9mmol)，加完室溫攪拌3小時。旋掉大約50mL乙醇，再把剩下的反應液倒入氯化銨水溶液(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取兩遍，二氯甲烷(100mL)萃取兩遍，濃縮有機相，然後管柱層析[沖提劑：二氯甲烷~二氯甲烷/甲醇(95：5)]純化得到3-胺基-5-氯吡嗪-2-硫醇(1.8g，產率70%)墨綠色固體。
MS m/z(ESI)：162.0[M+H]+，164.0[M+2+H]+.
第三步：3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-6-氯吡嗪-2-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0100-194
3-胺基-5-氯吡嗪-2-硫醇(500mg,3.1mmol)，3-氯-4-碘吡啶-2-胺(789mg,3.1mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(142mg,0.16mmol)，4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(179mg,0.31mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.2g,9.3mmol)在二噁烷(10mL)中130℃微波攪拌1小時。濃縮反應液，管柱層析[沖提劑：二氯甲烷~二氯甲烷/甲醇(99：1)]純化得到粗品1g。用乙醇(5mL)打漿，過濾得到3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-6-氯吡嗪-2-胺(580mg，產率65%)灰色固體。
MS m/z(ESI)：288.0[M+H]+，290.0[M+2+H]+.
第四步：N-((S)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0101-195
往第三-丁基(1S)-1-((第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸酯(150mg,0.37mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液裡加三氟乙酸(1mL)，加完室溫攪拌2小時。濃縮反應液得到N-((S)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺鹽酸鹽(150mg，產率100%)淡黃色固體。
MS m/z(ESI)：307.2[M+H]+.
[α]20 D=1.773.
第五步：N-((S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0101-196
N-((S)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺鹽酸鹽(150mg,0.37mmol)，3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-6-氯吡嗪-2-胺(100mg,0.35mmol)和碳酸鉀(335mg,2.43mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中100℃攪拌18小時。濃縮反應液，管柱層析[沖提劑：二氯甲烷~二氯甲烷/甲醇(97：3)]純化得到N-((S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(100mg，產率52%)紫色固體。
MS m/z(ESI)：558.1[M+H]+，560.2[M+2+H]+.
第六步：(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-溴吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0102-197
N-((S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(100mg，0.18mmol)，N-溴基琥珀醯亞胺(64mg，0.36mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中室溫攪拌18小時後，將反應液濃縮得粗品，管柱層析[沖提劑：二氯甲烷~二氯甲烷/甲醇(95：5)]純化得到(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-溴吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(80mg，產率84%)土黃色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.72-7.64(m,1H),7.36(d,J=4Hz,1H),7.27-7.16(m,3H),6.58(s,2H),6.33(s,2H),5.80(d,J=4Hz,1H),3.99(s,1H),3.94-3.83(m,2H),3.17(d,J=4Hz,1H),3.14-2.98(m,3H),2.77-2.64(m,1H),1.97-1.74(m,2H),1.55(d,J=12Hz,1H).
MS m/z(ESI)：532.0[M+H]+,534.0[M+2+H]+.
實施例96
(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-甲基吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺製備
Figure 108136640-A0101-12-0102-198
第一步：(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-甲基吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0103-199
(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-溴吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(30mg,0.056mmol)，三甲基環三硼氧烷(789mg,3.1mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(4mg,0.0056mmol)，和碳酸鉀(15mg,0.11mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中130℃微波攪拌1小時。濃縮反應液，高效液相色譜分離純化得到(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-甲基吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(0.7mg，產率3%)灰色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.73-7.62(m,1H),7.35(d,J=4Hz,1H),7.28-7.16(m,3H),6.57(s,2H),6.32(s,2H),5.78(d,J=4Hz,1H),3.97(s,1H),3.94-3.81(m,2H),3.15(d,J=4Hz,1H),3.12-2.95(m,3H),2.75-2.64(m,1H),2.41(s,3H),1.99-1.75(m,2H),1.58(d,J=12Hz,1H).
MS m/z(ESI)：468.1[M+H]+，470.1[M+2+H]+.
實施例97
(S)-1'-(5-((3-氯-2-環丙基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0103-200
第一步：2-氯-5-((3-氯-2-環丙基吡啶-4-基)硫基)吡嗪的製備
Figure 108136640-A0101-12-0104-201
將3-氯-2-環丙基吡啶-4-硫醇酸鉀(120mg，0.54mmol)、2-溴-5-氯吡嗪(104mg，0.54mmol)溶於5mL二噁烷，置於微波反應管中，加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(25mg，0027mmol)、Xantphos(31mg，0.054mmol)以及DIPEA(209mg，1.62mmol)，氮氣鼓泡3分鐘。將反應液微波加熱至110℃反應1小時；待反應液冷卻至室溫後，用20mL乙酸乙酯稀釋，用矽藻土過濾後，濾液旋乾管柱層析(10~20%乙酸乙酯/石油醚)，得淡黃色油狀物(120mg，產率74%)。
MS m/z(ESI)：298.0[M+H]+.
第二步：(R)-N-((S)-1'-(5-((3-氯-2-環丙基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0104-202
取第三丁基(S)-1-(((R)-第三丁基亞硫醯基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸酯(81mg，0.20mmol)溶於3mL二氯甲烷，加入1mL三氟乙酸，室溫下反應1小時。將此反應液濃縮至乾，用5mL DMF溶解後，加入碳酸鉀(373mg，2.70mmol)、2-氯-5-((3-氯-2-環丙基吡啶-4-基)硫基)吡嗪(55mg，0.18mmol)，氮氣保護下加熱至100℃反應12小時。待反應液冷卻後，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)；乙酸乙酯層用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×3)，無水硫酸鈉乾燥後管柱層析(50%乙酸乙酯/石油醚)，得油狀產物(48mg，產率47%)。
MS m/z(ESI)：568.1[M+H]+.
第三步：(S)-1'-(5-((3-氯-2-環丙基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0105-203
將(R)-N-((S)-1'-(5-((3-氯-2-環丙基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(48mg，0.085mmol)溶於5mL二氯甲烷，加入1mL 4M HCl的二噁烷溶液，於室溫反應1小時。將反應液濃縮至乾，用5mL甲醇溶解後，用7M NH3的甲醇溶液調節pH至鹼性，將此反應液旋乾後管柱層析(0~10% MeOH in DCM)，得淡黃色固體產物(23mg，產率58%)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ 8.36(s,1H),8.30(s,1H),7.98(d,J=5.3Hz,1H),7.42(d,J=6.8Hz,1H),7.32-7.21(m,3H),6.43(d,J=5.3Hz,1H),4.44-4.29(m,2H),4.14(s,1H),3.41-3.30(m,2H),3.19(d,J=15.9Hz,1H),2.96(d,J=15.9Hz,1H),2.60-2.49(m,1H),1.90-1.76(m,2H),1.67-1.54(m,2H),1.09-0.99(m,4H).
MS m/z(ESI)：464.1[M+H]+.
實施例98
(S)-1'-(6-胺基-5-((3-氯-2-環丙基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-6-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0105-204
第一步：第三-丁基(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基甲酸酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0106-205
將乙基2-氯噻唑-4-羧酸酯(9.0g，46.97mmol)溶於150mL甲醇中，室溫攪拌，加入NaBH4(7.1g，分三批加入)，攪拌直至原料消失。然後，將反應液緩慢加入攪動的食鹽水中，淬滅反應液，將其中的溶劑蒸出，乙酸乙酯萃取(200mL)萃取三次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，管柱層析(乙酸乙酯/石油醚=3：1)純化得到無色油狀液體目標產物(2-氯噻唑-4-基)甲醇(4.2g，產率60%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.11(s,1H),4.71(s,2H),2.22(s,1H).
MS m/z(ESI)：150.0[M+H]+，152.0[M+2+H]+.
第二步：(2-氯噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0106-206
將(2-氯噻唑-4-基)甲醇(2.6g，17.4mmol)溶於40mL二氯甲烷中，氮氣保護下，冰水浴條件下，滴加甲磺醯氯(1.6mL,20.88mmol,d=1.48g/mL)，冰水浴條件下攪拌30min。反應結束，將反應液滴加到飽和氯化鈉(100mL)中，二氯甲烷(100mL)萃取三次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到白色固體目標產物(2-氯噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯(3.9g，產率97%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35(s,1H),5.25(s,2H),3.07(s,3H).
第三步：4-((2-氯噻唑-4-基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸1-(第三-丁基)-4-乙酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0107-207
將哌啶-1,4-二羧酸1-(第三-丁基)-4-乙酯(4.8g，18.59mmol)溶於THF(40mL)中，氮氣保護下，冷卻到-60℃，滴加二異丙基胺基鋰(12.7mL，25.35mmol)，滴加完畢，反應液在-60℃到-50℃條件下，攪拌30min。然後滴加(2-氯噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯的THF(15mL)溶液。滴加完畢，在-60℃條件下攪拌30min，然後緩慢升溫到室溫攪拌2小時。反應結束，將反應液滴加到飽和食鹽水(150mL)中。乙酸乙酯(100mL)萃取三次。合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，濃縮濃縮得到粗品，管柱層析(乙酸乙酯/石油醚=3：1)純化得到黃色液體目標產物4-((2-氯噻唑-4-基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸1-(第三-丁基)-4-乙酯(3.7g，產率56%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.79(s,1H),4.14(dd,J=7.1,3.1Hz,2H),3.91-3.85(m,2H),2.92(s,2H),2.86(dd,J=16.3,13.6Hz,2H),2.10(d,J=13.5Hz,2H),1.53(s,2H),1.44(s,9H),1.25-1.22(m,3H).
MS m/z(ESI)：289[M-100+H]+.
第四步：2-氯-6-羰基-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0107-208
將4-乙基4-((2-氯噻唑-4-基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸1-(第三-丁基)-4-乙酯(4.1g，10.6mmol)溶於THF(40mL)中，氮氣保護下，冷卻到-70℃，滴加二異丙基胺基鋰(13.4mL，26.5mmol)，滴加完畢，反應液在-70℃條件下，攪拌30min。反應結束，將反應液滴加到飽和食鹽水(150mL)中，乙酸乙酯(100mL) 萃取三次。合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，管柱層析(乙酸乙酯/石油醚=3：1)純化得到黃色固體目標產物第三-丁基2-氯-6-羰基-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸酯(1.2g，產率33%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.15(s,4H),3.05(s,2H),2.06-1.93(m,2H),1.60(d,J=12.7Hz,2H),1.48(s,9H).
MS m/z(ESI)：243[M-100+H]+.
第五步：(R,Z)-6-((第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)亞胺基)-2-氯-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0108-209
將第三-丁基2-氯-6-羰基-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸酯(1.2g，3.5mmol)溶於THF(10mL)中，加入Ti(OEt)4(10mL)，氮氣保護下，加熱到95℃條件下，攪拌10小時。冷卻到室溫，用乙酸乙酯(200mL)稀釋反應液，攪拌條件下，加入水(20mL)，繼續攪拌至渾濁，往其中加入無水硫酸鈉，至混合物中固體呈沙狀。過濾，濾液濃縮得到粗品，管柱層析(PE/EA=5：1)純化得到黃色固體目標產物(R,Z)-6-((第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)亞胺基)-2-氯-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(1.1g，產率75%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.13(dd,J=22.7,15.6Hz,4H),2.92(d,J=2.9Hz,2H),2.05(s,2H),1.57(s,2H),1.48(s,9H),1.29-1.22(m,9H).
MS m/z(ESI)：346[M-100+H]+.
第六步：(S)-6-(((R)-第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)胺基)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸酯和第三-丁基(S)-6-(((R)-第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)胺基)-2-氯-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0109-210
將(R,Z)-6-((第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)亞胺基)-2-氯-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(600mg，1.35mmol)溶於無水THF(10mL)中，置於50mL三口瓶中，氮氣保護下，冷卻到-70℃，滴加BH3/THF(4.0mL，D=1M)，滴加完畢，緩慢升溫至室溫，攪拌10小時。將反應液滴加到水中，用碳酸氫鈉飽和溶液條件至pH=9，乙酸乙酯(100mL)萃取三次。合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，管柱層析(PE/EA=1：1)純化得到黃色液體目標產物第三-丁基(S)-6-(((R)-第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)胺基)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸酯(112mg，產率20%)和黃色液體(S)-6-(((R)-第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)胺基)-2-氯-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(56mg，產率9%)。
MS m/z(ESI)：414.0[M+H]+；MS m/z(ESI)：448.1[M+H]+,450.1[M+H+2]+.
第七步：(R)-N-((S)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-6-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0110-211
將(S)-6-(((R)-第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)胺基)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(112mg，0.27mmol)溶於無水CH2Cl2(5mL)中，加入三氟乙酸(1.0mL)，室溫攪拌2小時，濃縮反應液得到黃色液體粗品(R)-N-((S)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-6-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(67mg，產率76%)。
MS m/z(ESI)：314.0[M+H]+.
第八步：(R)-N-((S)-1'-(6-胺基-5-((3-氯-2-環丙基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-6-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0110-212
將(R)-N-((S)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-6-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(67mg，0.21mmol)，6-氯-3-((3-氯-2-環丙基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-胺(78mg,0.25mmol)和DIPEA(0.4mL)溶於DMF(2.0mL)，加熱到110℃，攪拌10小時。將反應液溶於乙酸乙酯(100mL)，水洗(50mL)兩次，飽和食鹽水(50mL)洗三次。合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，管柱層析(EtOAc)純化得到黃色液體目標產物(R)-N-((S)-1'-(6-胺基-5-((3-氯-2-環丙基吡啶-4-基)硫 基)吡嗪-2-基)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-6-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(30mg，產率19%)。
MS m/z(ESI)：590.0[M+H]+.
第九步：(S)-1'-(6-胺基-5-((3-氯-2-環丙基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-6-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0111-213
將(R)-N-((S)-1'-(6-胺基-5-((3-氯-2-環丙基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-6-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(30mg，0.05mmol)溶於無水甲醇(3.0mL)中，加入鹽酸/1,4-二噁烷(1.0mL)，室溫攪拌0.5小時，濃縮反應液得到粗品，溶於水中，用碳酸氫鈉飽和溶液調節pH=10，二氯甲烷(50mL)萃取兩次。合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，製備HPLC純化得到黃色固體目標產物(S)-1'-(6-胺基-5-((3-氯-2-環丙基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-6-胺(3.4mg，產率49%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.77(s,1H),8.48(s,1H),7.45(d,J=9.7Hz,2H),4.45(s,1H),3.38(d,J=61.4Hz,4H),2.91(s,2H),2.22(s,1H),1.92(s,1H),1.71(s,1H),1.52(s,2H),1.33-0.92(m,8H).
MS m/z(ESI)：486[M+H]+.
實施例99
(S)-1'-(6-胺基-5-((3-氯-2-環丙基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-2-氯-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-6-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0112-214
第一步：(R)-N-((S)-2-氯-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-6-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0112-215
將(S)-6-(((R)-第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)胺基)-2-氯-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(56mg，0.13mmol)溶於無水CH2Cl2(5mL)中，加入三氟乙酸(1.0mL)，室溫攪拌2小時，濃縮反應液得到黃色液體粗品(R)-N-((S)-2-氯-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-6-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(40mg，產率100%)。
MS m/z(ESI)：348.0[M+H]+.
第二步：(R)-N-((S)-1'-(6-胺基-5-((3-氯-2-環丙基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-2-氯-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-6-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0112-216
將(R)-N-((S)-2-氯-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-6-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(40mg，0.1mmol)，6-氯-3-((3-氯-2-環丙基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-胺(15mg,0.05mmol)和DIPEA(0.1mL)溶於DMF(0.8mL)，加熱到 110℃，攪拌10小時。將反應液溶於乙酸乙酯(100mL)，水洗(50mL)兩次，飽和食鹽水(50mL)三次。合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，管柱層析(EtOAc)純化得到黃色液體目標產物(R)-N-((S)-1'-(6-胺基-5-((3-氯-2-環丙基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-6-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(8.2mg，產率26%)。
MS m/z(ESI)：624.1[M+H]+.
第三步：(S)-1'-(6-胺基-5-((3-氯-2-環丙基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-2-氯-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-6-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0113-217
將(R)-N-((S)-1'-(6-胺基-5-((3-氯-2-環丙基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-6-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(8.2mg，0.01mmol)溶於無水甲醇(2.0mL)中，加入鹽酸/二噁烷(0.5mL)，室溫攪拌0.5小時，濃縮反應液得到粗品，溶於水中，用碳酸氫鈉飽和溶液調節pH=10，二氯甲烷(50mL)萃取兩次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，製備HPLC純化得到黃色固體目標產物(S)-1'-(6-胺基-5-((3-氯-2-環丙基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-2-氯-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-6-胺(1.5mg，產率22%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.48(s,1H),7.45(d,J=10.3Hz,2H),4.71(s,1H),3.41(d,J=74.5Hz,4H),2.92(s,2H),2.16(d,J=56.0Hz,2H),1.74(s,1H),1.52(s,2H),1.26(d,J=15.5Hz,4H),1.03(d,J=39.0Hz,4H).
MS m/z(ESI)：520.1[M+H]+.
實施例100
(S)-1'-(6-胺基-5-((2-(吖丁啶-1-基)-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0114-218
第一步：2-乙基己基3-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)丙酸酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0114-219
將2,3-二氯-4-碘吡啶(2.0g，7.31mmol)，2-乙基己基3-巰基丙酸酯(1.8g，8.24mmol)，醋酸鈀(82mg，0.37mmol)，Xantphos(254mg，0.44mmol)，二異丙基乙胺(1.9g，14.70mmol)於15mL二噁烷，氮氣下100℃攪拌5h，冷至室溫，加乙酸乙酯，過濾，濃縮至乾，管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3：1)純化得到目標產物2-乙基己基3-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)丙酸酯(910mg，產率34%)。
MS m/z(ESI)：364.1[M+H]+
第二步：2-乙基己基3-((2-(吖丁啶-1-基)-3-氯吡啶-4-基)硫基)丙酸酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0114-220
2-乙基己基3-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)丙酸酯(200mg，0.55mmol)，氮雜環丁烷(63mg，1.10mmol)，1,4-二噁烷(5mL)，於120℃下微波攪拌3h。濃縮至乾，加水，二氯甲烷提取，濃縮至乾，管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3：1)得到產物(130mg，產率62%)。
MS m/z(ESI)：385.1[M+H]+.
第三步：2-(吖丁啶-1-基)-3-氯吡啶-4-硫醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0115-221
3-((2-(吖丁啶-1-基)-3-氯吡啶-4-基)硫基)丙酸(2-乙基己)酯(130mg，0.34mmol)，第三丁醇鉀(38mg，0.34mmol)於無水乙醇(5mL)中，室溫攪拌1h，濃縮至乾得到產物，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：201.0[M+H]+.
第四步：3-((2-(吖丁啶-1-基)-3-氯吡啶-4-基)硫基)-6-氯吡嗪-2-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0115-222
2-(吖丁啶-1-基)-3-氯吡啶-4-硫醇(上一步所得)、3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(84mg，0.40mmol)、Pd2(dba)3(15mg，0.016mmol)、Xantphos(20mg，0.035mmol)，二異丙基乙胺(87mg，0.67mmol)加於5mL 1,4-二噁烷中，氮氣下100℃攪拌過夜，冷至室溫，濃縮至乾，管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1：1)純化得到淺黃色固體(71mg，產率64%)。
MS m/z(ESI)：328.0[M+H]+.
第五步：(R)-N-((S)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0116-223
(S)-1-(((R)-第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(100mg，0.25mmol)溶於二氯甲烷(1mL)，加1mL三氟乙酸，室溫攪拌1h，濃縮至乾得到油狀物，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：307.1[M+H]+.
[α]20 D=1.773.
第六步：(R)-N-((S)-1'-(6-胺基-5-((2-(吖丁啶-1-基)-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0116-224
3-((2-(吖丁啶-1-基)-3-氯吡啶-4-基)硫基)-6-氯吡嗪-2-胺(71mg，0.22mmol)、(R)-N-((S)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(上一步反應所得)、碳酸鉀(299mg，2.16mmol)於DMF(5mL)中，氮氣下100℃微波攪拌2h，加水，乙酸乙酯提取。無水硫酸鈉乾燥，濃縮至乾得到油狀物，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：598.2[M+H]+.
第七步：(S)-1'-(6-胺基-5-((2-(吖丁啶-1-基)-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0117-421
(R)-N-((S)-1'-(6-胺基-5-((2-(吖丁啶-1-基)-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(上一步反應所得)溶於甲醇(5mL)，加4M HCl/1,4-二噁烷(5mL)室溫攪拌1h，濃縮至乾，管柱層析純化得到目標產物(S)-1'-(6-胺基-5-((2-(吖丁啶-1-基)-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(8.7mg，收率8%)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ 7.69(d,J=5.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.42-7.32(m,1H),7.28-7.14(m,3H),5.97(d,J=5.5Hz,1H),4.35-4.16(m,6H),3.96(s,1H),3.28-3.19(m,2H),3.15(d,J=15.7Hz,1H),2.81(d,J=15.7Hz,1H),2.32(q,J=7.5Hz,2H),1.80(dtd,J=32.3,12.6,4.3Hz,2H),1.58(d,J=13.4Hz,1H),1.42(d,J=13.4Hz,1H),1.31(d,J=16.2Hz,1H).
MS m/z(ESI)：494.1[M+H]+.
實施例101
(S)-1'-(6-胺基-5-((3-氯-2-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0117-422
第一步：3-((3-氯-2-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)硫基)丙酸(2-乙基)己酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0118-423
將3-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)丙酸(2-乙基)己酯(200mg，0.55mmol)，嗎啉(96mg，1.10mmol)和1,4-二噁烷(5mL)於120℃下微波攪拌8h。濃縮至乾，加水，二氯甲烷提取。濃縮至乾，管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3：1)得到產物(152mg，產率67%)。
MS m/z(ESI)：415.2[M+H]+.
第二步：3-氯-2-(N-嗎啉基)吡啶-4-硫醇鉀的製備
Figure 108136640-A0101-12-0118-424
3-((3-氯-2-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)硫基)丙酸(2-乙基)己酯(100mg，0.24mmol)，第三丁醇鉀(27mg，0.24mmol)於無水乙醇(5mL)中室溫攪拌1h。濃縮至乾得到產物，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：231.0[M+H]+.
第三步：6-氯-3-((3-氯-2-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0118-425
將3-氯-2-(N-嗎啉基)吡啶-4-硫醇鉀(上一步所得)、3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(60mg，0.29mmol)、Pd2(dba)3(11mg，0.012mmol)、Xantphos(14mg，0.024 mmol)和二異丙基乙胺(62mg，0.48mmol)於5mL二噁烷中，氮氣下100℃攪拌過夜。冷至室溫，濃縮至乾，管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1：1)純化得到淺黃色固體(60mg，產率70%)。
MS m/z(ESI)：358.0[M+H]+.
第四步：(R)-N-((S)-1'-(6-胺基-5-((3-氯-2-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0119-426
將6-氯-3-((3-氯-2-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-胺(60mg，0.22mmol)、(R)-N-((S)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(76mg，0.25mmol)、碳酸鉀(231mg，1.67mmol)溶於DMF(5mL)中，氮氣下100℃微波攪拌2h，加水，乙酸乙酯提取。無水硫酸鈉乾燥，濃縮至乾得到油狀物，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：628.2[M+H]+.
第五步：(S)-1'-(6-胺基-5-((3-氯-2-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0119-427
(R)-N-((S)-1'-(6-胺基-5-((3-氯-2-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(上一步反應所得)溶於甲醇(5mL)，加4M HCl/1,4-二噁烷(5mL)，室溫攪拌1h，濃縮至乾，管柱層 析純化得到目標產物(S)-1'-(6-胺基-5-((3-氯-2-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(6mg，2步收率5%)。
MS m/z(ESI)：524.1[M+H]+,526.1[M+H]+.
實施例102-103，108-110，120-130參考實施例101實驗方案製備。
實施例102
(S)-1'-(6-胺基-5-((3-氯-2-(3,3-二氟吖丁啶-1-基)吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0120-428
實施例102的製備方法參考實施例101實驗方案。
MS m/z(ESI)：530.1[M+H]+,532.1[M+2+H]+.
實施例103
(S)-1'-(6-胺基-5-((3-氯-2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0120-429
實施例103的製備方法參考實施例101實驗方案。
MS m/z(ESI)：508.1[M+H]+,510.1[M+2+H]+.
實施例104
6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)-5-(噁丁環-3-基)吡嗪-2-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0121-430
實施例104的製備方法參考實施例31實驗方案。
MS m/z(ESI)：408.1[M+H]+,410.1[M+2+H]+.
實施例105
(S)-(3-(1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇製備
Figure 108136640-A0101-12-0121-431
第一步：(S)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0121-432
往(1S)-1-((第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(100mg,0.25mmol)的甲醇(3mL)溶液中加鹽酸乙酸乙酯(4.0M,3mL)，室溫攪拌3小時。濃縮反應液得到(S)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺鹽酸鹽(100mg，產率100%)白色固體。
MS m/z(ESI)：203.1[M+H]+，
[α]20 D=1.773。
第二步：乙基(S)-3-(1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-羧酸酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0122-433
3-氯-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯(50mg,0.15mmol)，(S)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺鹽酸鹽(100mg,0.25mmol)和碳酸鉀(20mg,0.73mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中100℃攪拌18小時。濃縮反應液，管柱層析[沖提劑：二氯甲烷~二氯甲烷/甲醇(97：3)]純化得到(S)-3-(1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯(60mg，產率81%)黃色油狀物。
MS m/z(ESI)：511.1[M+H]+，513.1[M+2+H]+.
第三步：(S)-(3-(1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0122-434
-78℃下，往(S)-3-(1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯(60mg,0.12mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液裡滴加二異丁基氫化鋁(0.47mL，1.0M)，-78℃攪拌30分鐘，0℃攪拌30分鐘，再室溫攪拌2小時。用酒石酸鈉鉀鹽萃滅反應，攪拌過夜。用二氯甲烷(50mL)萃取，濃縮有機相，薄層層析(二氯甲烷/甲醇=10/1)純化得到(S)-(3-(1-胺基-1,3-二氫 螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇(14mg,25%)白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.77-7.69(m,1H),7.53-7.39(m,2H),7.33-7.32(m,1H),7.23-7.11(m,3H),5.27(t,J=8Hz,1H),4.52(d,J=8Hz,2H),3.88(s,1H),3.76-3.69(m,2H),3.22-2.94(m,4H),2.70-2.55(m,2H),2.19(s,3H),1.97-1.78(m,2H),1.56(d,J=12Hz,1H),1.17(d,J=12Hz,1H).
MS m/z(ESI)：469.1[M+H]+，471.1[M+2+H]+.
實施例106
(3-((S)-1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)(環丙基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0123-435
第一步：(S)-3-(1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲醛的製備
Figure 108136640-A0101-12-0123-436
(S)-(3-(1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇(100mg,0.21mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，加入Dess-Martin試劑(130mg,0.31mmol)，室溫攪拌30分鐘，加水淬滅反應，用二氯甲烷(50mL)萃取，有機相用飽和NaHCO3水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃 縮有機相，得到粗品(S)-3-(1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲醛(120mg)。直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：447.1[M+H]+,449.1[M+2+H]+.
第二步：(3-((S)-1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)(環丙基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0124-437
-20℃下，往(S)-3-(1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲醛(120mg粗，0.21mmol)的THF(20mL)溶液裡滴加異丙基溴化鎂(0.3mL，1.0M)，滴完攪拌30分鐘，升至室溫攪拌1小時。加水淬滅反應，用二氯甲烷(3*20mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮有機相，製備HPLC純化得到(3-((S)-1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)(環丙基)甲醇(6mg，兩步產率5%)白色固體。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.15(s,8H),7.88(s,8H),7.37(s,4H),7.26(s,10H),7.22(s,8H),7.13(s,11H),7.06(s,4H),5.48(s,8H),3.73(s,8H),3.47(s,9H),3.32(s,6H),3.18(s,8H),2.92(s,16H),2.80(s,24H),2.04(s,8H),1.78(d,J=18.1Hz,18H),1.51(s,5H),0.88(s,3H),0.49(s,8H),0.25(s,8H).
MS m/z(ESI)：509.1[M+H]+,511.1[M+2+H]+.
實施例107
(S)-1-(3-(1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)環丙烷-1-醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0125-438
第一步：(S)-1-(3-(1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)環丙烷-1-醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0125-439
0℃下，往(S)-3-(1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯(50mg,0.10mmol)的THF(10mL)溶液裡滴加乙基溴化鎂(0.1mL,0.30mmol,3M)和鈦酸四異丙酯(43mg,0.15mmol)，升至室溫攪拌5小時。用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應，用二氯甲烷(3*20mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮有機相，製備HPLC純化得到(S)-1-(3-(1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)環丙烷-1-醇(5mg，產率10%)白色固體。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.15(s,22H),7.88(s,22H),7.40(s,6H),7.40(s,5H),7.40-7.20(m,59H),7.13(s,27H),7.06(s,11H),3.72(s,21H),3.54(s,32H),3.31(s,29H),3.07(s,42H),2.80(s,63H),2.21(s,21H),2.05(s,21H),1.95(s,21H),1.76(s,31H),1.51(s,31H),0.96(s,37H),0.72(s,28H).
MS m/z(ESI)：495.1[M+H]+,497.1[M+2+H]+.
實施例108
(S)-1'-(6-胺基-5-((2-(吖丁啶-1-基)-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噁唑-5,4'-哌啶]-6-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0126-440
實施例108的製備方法參考實施例101實驗方案。
MS m/z(ESI)：508.1[M+H]+,510.1[M+2+H]+.
實施例109
(S)-1'-(6-胺基-5-((2-(吖丁啶-1-基)-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1-甲基-4,6-二氫-1H-螺[環戊二烯並[d]咪唑-5,4'-哌啶]-6-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0126-441
實施例109的製備方法參考實施例101實驗方案。
MS m/z(ESI)：498.1[M+H]+,500.1[M+2+H]+.
實施例110
(S)-1'-(6-胺基-5-((2-(吖丁啶-1-基)-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-2-甲基-2,6-二氫-4H-螺[環戊二烯並[c]吡唑-5,4'-哌啶]-4-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0126-442
實施例110的製備方法參考實施例101實驗方案。
MS m/z(ESI)：498.1[M+H]+,500.1[M+2+H]+.
實施例111
(S)-1'-(6-胺基-5-((3-氯-2-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)硫基)-3-甲基吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0127-443
實施例111的製備方法參考實施例96實驗方案。
MS m/z(ESI)：538.1[M+H]+,540.1[M+2+H]+.
實施例112
(S)-1'-(6-胺基-5-((3-氯-2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)硫基)-3-甲基吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0127-444
實施例112的製備方法參考實施例96實驗方案。
MS m/z(ESI)：522.1[M+H]+,524.1[M+2+H]+.
實施例113
(S)-1'-(6-胺基-5-((3-氯-2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)硫基)-3-甲基吡嗪-2-基)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-6-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0128-445
實施例113的製備方法參考實施例96實驗方案。
MS m/z(ESI)：529.1[M+H]+,531.1[M+2+H]+.
實施例114
(S)-1'-(6-胺基-5-((3-氯-2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)硫基)-3-甲基吡嗪-2-基)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噁唑-5,4'-哌啶]-6-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0128-446
實施例114的製備方法參考實施例96實驗方案。
MS m/z(ESI)：513.1[M+H]+,515.1[M+2+H]+.
實施例115
(S)-1'-(6-胺基-5-((3-氯-2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)硫基)-3-甲基吡嗪-2-基)-1-甲基-4,6-二氫-1H-螺[環戊二烯並[d]咪唑-5,4'-哌啶]-6-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0128-447
實施例115的製備方法參考實施例96實驗方案。
MS m/z(ESI)：526.1[M+H]+,528.1[M+2+H]+.
實施例116
(S)-1'-(6-胺基-5-((3-氯-2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)硫基)-3-甲基吡嗪-2-基)-2-甲基-2,6-二氫-4H-螺[環戊二烯並[c]吡唑-5,4'-哌啶]-4-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0129-448
實施例116的製備方法參考實施例96實驗方案。
MS m/z(ESI)：526.1[M+H]+,528.1[M+2+H]+.
實施例117
(S)-1'-(6-胺基-5-((3-氯-2-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)硫基)-3-甲基吡嗪-2-基)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噁唑-5,4'-哌啶]-6-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0129-449
實施例117的製備方法參考實施例96實驗方案。
MS m/z(ESI)：529.1[M+H]+,531.1[M+2+H]+.
實施例118
(S)-1'-(6-胺基-5-((3-氯-2-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)硫基)-3-甲基吡嗪-2-基)-2-甲基-2,6-二氫-4H-螺[環戊二烯並[c]吡唑-5,4'-哌啶]-4-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0130-450
實施例118的製備方法參考實施例96實驗方案。
MS m/z(ESI)：542.1[M+H]+,544.1[M+2+H]+.
實施例119
(S)-1'-(6-胺基-5-((3-氯-2-環丙基吡啶-4-基)硫基)-3-甲基吡嗪-2-基)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噁唑-5,4'-哌啶]-6-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0130-451
實施例119的製備方法參考實施例96實驗方案。
MS m/z(ESI)：484.1[M+H]+,486.1[M+2+H]+.
實施例120
(S)-1'-(6-胺基-5-((3-氯-2-環丙基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噁唑-5,4'-哌啶]-6-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0130-452
實施例120的製備方法參考實施例91實驗方案。
MS m/z(ESI)：470.1[M+H]+,472.1[M+2+H]+.
實施例121
(S)-1'-(6-胺基-5-((2-環丙基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噁唑-5,4'-哌啶]-6-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0131-453
實施例121的製備方法參考實施例91實驗方案。
MS m/z(ESI)：436.1[M+H]+.
實施例122
(S)-1'-(6-胺基-5-((2-環丙基-3-甲基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噁唑-5,4'-哌啶]-6-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0131-454
實施例122的製備方法參考實施例91實驗方案。
MS m/z(ESI)：450.1[M+H]+.
實施例123
(S)-1'-(6-胺基-5-((2-環丙基-3-氟吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噁唑-5,4'-哌啶]-6-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0131-455
實施例123的製備方法參考實施例91實驗方案。
MS m/z(ESI)：454.1[M+H]+.
實施例124
(S)-1'-(6-胺基-5-((2-環丙基嘧啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噁唑-5,4'-哌啶]-6-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0132-456
實施例124的製備方法參考實施例91實驗方案。
MS m/z(ESI)：437.1[M+H]+.
實施例125
(S)-1-(4-((3-胺基-5-(1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2-基)硫基)-3-氯吡啶-2-基)吖丁啶-2-酮的製備
Figure 108136640-A0101-12-0132-457
實施例125的製備方法參考實施例91實驗方案。
MS m/z(ESI)：508.1[M+H]+,510.1[M+2+H]+.
實施例126
(S)-1-(4-((3-胺基-5-(1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)吡嗪-2-基)硫基)-3-氯吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮的製備
Figure 108136640-A0101-12-0133-458
實施例126的製備方法參考實施例91實驗方案。
MS m/z(ESI)：522.1[M+H]+,524.1[M+2+H]+.
實施例127
(S)-1'-(6-胺基-5-((3-環丙基苯基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0133-459
實施例127的製備方法參考實施例91實驗方案。
MS m/z(ESI)：444.1[M+H]+.
實施例128
(S)-1'-(6-胺基-5-((3-環丙基-4-氟苯基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0133-460
實施例128的製備方法參考實施例91實驗方案。
MS m/z(ESI)：462.1[M+H]+.
實施例129
(S)-1'-(6-胺基-5-((3-環丙基-2-氟苯基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0134-461
實施例129的製備方法參考實施例91實驗方案。
MS m/z(ESI)：462.1[M+H]+.
實施例130
(S)-1'-(6-胺基-5-((4-氟-3-(N-嗎啉基)苯基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0134-462
實施例130的製備方法參考實施例101實驗方案。
MS m/z(ESI)：507.1[M+H]+.
實施例131
2-(3-((S)-1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)環丙烷-1-醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0135-463
實施例131的製備方法參考實施例106實驗方案。
MS m/z(ESI)：495.1[M+H]+,497.1[M+2+H]+.
實施例132
(S)-1-(3-(1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)吖丁啶-3-醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0135-464
實施例132的製備方法參考實施例96實驗方案。
MS m/z(ESI)：510.1[M+H]+,512.1[M+2+H]+.
實施例133
(S)-1-(3-(1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)吖丁啶-3-酮的製備
Figure 108136640-A0101-12-0135-465
實施例133的製備方法參考實施例96實驗方案。
MS m/z(ESI)：508.1[M+H]+,510.1[M+2+H]+.
實施例134
(S)-1-(3-(1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)吖丁啶-2-酮的製備
Figure 108136640-A0101-12-0136-466
實施例134的製備方法參考實施例96實驗方案。
MS m/z(ESI)：508.1[M+H]+,510.1[M+2+H]+.
實施例135
(S)-1-(3-(5-胺基-5,7-二氫螺[環戊二烯並[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)環丙烷-1-醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0136-467
實施例135的製備方法參考實施例107實驗方案。
MS m/z(ESI)：496.1[M+H]+,498.1[M+2+H]+.
實施例136
(S)-1-(3-(6-胺基-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)環丙烷-1-醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0137-468
實施例136的製備方法參考實施例107實驗方案。
MS m/z(ESI)：502.1[M+H]+,504.1[M+2+H]+.
實施例137
(S)-1-(3-(6-胺基-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噁唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)環丙烷-1-醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0137-469
實施例137的製備方法參考實施例107實驗方案。
MS m/z(ESI)：486.1[M+H]+,488.1[M+2+H]+.
實施例138
(S)-1-(3-(6-胺基-1-甲基-4,6-二氫-1H-螺[環戊二烯並[d]咪唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)環丙烷-1-醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0138-470
實施例138的製備方法參考實施例107實驗方案。
MS m/z(ESI)：499.1[M+H]+,501.1[M+2+H]+.
實施例139
(S)-1-(3-(4-胺基-2-甲基-2,6-二氫-4H-螺[環戊二烯並[c]吡唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基)環丙烷-1-醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0138-471
實施例139的製備方法參考實施例107實驗方案。
MS m/z(ESI)：499.1[M+H]+,501.1[M+2+H]+.
實施例140
(S)-1-(3-(1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2-環丙基吡啶-4-基)硫基)-5-甲基吡嗪-2-基)環丙烷-1-醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0138-472
實施例140的製備方法參考實施例107實驗方案。
MS m/z(ESI)：500.1[M+H]+.
實施例141
(S)-1-(3-(1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((3-氯-2-環丙基吡啶-4-基)硫基)-5-甲基吡嗪-2-基)環丙烷-1-醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0139-473
實施例141的製備方法參考實施例107實驗方案。
MS m/z(ESI)：534.1[M+H]+,536.1[M+2+H]+.
實施例142
(S)-1-(3-(1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-5-甲基吡嗪-2-基)環丙烷-1-醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0139-474
實施例142的製備方法參考實施例107實驗方案。
MS m/z(ESI)：509.1[M+H]+,511.1[M+2+H]+.
實施例143
(S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-2-環丙基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-1-胺製備
Figure 108136640-A0101-12-0140-475
第一步：第三-丁基4-烯丙基-4-甲醯基哌啶-1-羧酸酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0140-476
在0℃下，往第三-丁基4-甲醯基哌啶-1-羧酸酯(30g,14.1mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(300mL)中加第三丁醇鋰(13.5g,16.9mmol)，加完攪拌30分鐘，再加烯丙基溴(19g,16.2mmol)，加完0℃攪拌2小時。把反應液倒入氯化銨水溶液(1L)裡，用乙酸乙酯萃取(1L×2)，乙酸乙酯層用飽和氯化鈉水溶液(500mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後管柱層析[沖提劑：石油醚~乙酸乙酯/石油醚從0%到2%]純化得到無色油狀產物第三-丁基4-烯丙基-4-甲醯基哌啶-1-羧酸酯(15g，產率42%)。
第二步：第三-丁基4-烯丙基-4-(1-羥基烯丙基)哌啶-1-羧酸酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0140-477
在-78℃下，往第三-丁基4-烯丙基-4-甲醯基哌啶-1-羧酸酯(25g,99mmol)的四氫呋喃(300mL)溶液中滴加乙烯基氯化鎂(65mL,123.5mmol)，加完慢慢升至室溫攪拌30分鐘。把反應液倒入氯化銨水溶液(1L)裡，用乙酸乙酯萃取(1L×2)，乙酸乙酯層用飽和氯化鈉水溶液(500mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後 管柱層析[沖提劑：石油醚~乙酸乙酯/石油醚從0%到5%]純化得到無色油狀產物第三-丁基4-烯丙基-4-(1-羥基烯丙基)哌啶-1-羧酸酯(25g，產率90%)。
第三步：第三-丁基4-丙烯醯-4-烯丙基哌啶-1-羧酸酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0141-478
在0℃下往第三-丁基4-烯丙基-4-(1-羥基烯丙基)哌啶-1-羧酸酯(25g,89mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液裡加戴斯馬丁試劑(41.5g,98mmol)，加完40℃攪拌1小時。把反應液慢慢倒入碳酸氫鈉/亞硫酸鈉水溶液(1/1,1L)裡，用二氯甲烷萃取(1L×2)，二氯甲烷層用飽和氯化鈉水溶液(500mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後旋乾，再加正庚烷(200mL)，攪拌5分鐘，過濾掉不溶物，濃縮濾液得到無色油狀產物第三-丁基4-丙烯醯-4-烯丙基哌啶-1-羧酸酯(24.8g，產率100%)，快速投下一步。
第四步：第三-丁基1-羰基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0141-479
第三-丁基4-丙烯醯-4-烯丙基哌啶-1-羧酸酯(24.8g,89mmol)和二氯(鄰異丙氧基苯基亞甲基)(三環己基膦)釕(II)(1.2g,1.4mmol)在甲苯(700mL)中90℃攪拌2小時。待反應液冷卻後，濃縮反應液，管柱層析[沖提劑：石油醚~乙酸乙酯/石油醚從0%到20%]純化得到紅黑色固體產物第三-丁基1-羰基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸酯(13g，產率58%)。
MS m/z(ESI)：252.1[M+H]+。
第五步：第三-丁基2-溴-1-羰基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0142-480
往第三-丁基1-羰基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸酯(13g,51.8 51.8mmol)的乙腈(300mL)溶液裡加吡啶氮氧化物(11g,116mmol)，再加N-溴丁二醯亞胺(28g,157mmol)，加完80℃攪拌18小時。待反應液冷卻後，濃縮反應液，管柱層析[沖提劑：石油醚~乙酸乙酯/石油醚從0%到20%]純化得到黃色固體產物第三-丁基2-溴-1-羰基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸酯(4.2g，產率25%)。
MS m/z(ESI)：330.1[M+H]+，332.1[M+2+H]+
第六步：第三-丁基2-環丙基-1-羰基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0142-481
第三-丁基2-溴-1-羰基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸酯(4.2g,12.8mmol)，環丙基三氟硼酸鉀(3.79g,25.6mmol)，碳酸銫(12.5g,38.4mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(731mg,0.9mmol)在二噁烷(100mL)和水(10mL)中100℃攪拌18小時。往反應液裡加水淬滅(150mL)，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，乙酸乙酯層用飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後管柱層析[沖提劑：石油醚~乙酸乙酯/石油醚從0%到12%]純化得到黃色油狀產物第三-丁基2-環丙基-1-羰基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸酯(1g，產率27%)。
MS m/z(ESI)：292.2[M+H]+
第七步：第三-丁基(R,Z)-1-((第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)亞胺基)-2-環丙基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0143-482
第三-丁基2-環丙基-1-羰基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸酯(1g,3.4mmol)和(R)-(+)-第三丁基亞磺醯胺(2g,17.2mmol)在鈦酸四乙酯(30mL)中100℃攪拌18小時。冷卻後，往反應液裡加乙酸乙酯(100mL)，再倒入水(150mL)中，有大量白色固體析出，藉由矽藻土過濾，分液，有機相旋乾，管柱層析[沖提劑：石油醚~乙酸乙酯/石油醚從0%到50%]純化得到黃色油狀產物第三-丁基(R,Z)-1-((第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)亞胺基)-2-環丙基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸酯(190mg，產率14%)。
MS m/z(ESI)：395.2[M+H]+。
第八步：第三-丁基(S)-1-(((R)-第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)胺基)-2-環丙基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0143-483
-78℃往第三-丁基(R,Z)-1-((第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)亞胺基)-2-環丙基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸酯(210mg,0.53mmol)的四氫呋喃(10mL)滴加二異丁基氫化鋁(0.9mL,1mmol)，加完攪拌15分鐘。在-78℃用十水硫酸鈉淬滅反應，攪拌10分鐘，過濾反應液，把濾液濃縮後管柱層析[沖提劑：石油醚~乙酸乙酯/石油醚從0%到5%]純化得到無色油狀產物第三-丁基(S)-1- (((R)-第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)胺基)-2-環丙基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸酯(105mg，產率50%)。
MS m/z(ESI)：397.2[M+H]+。
第九步：(S)-2-環丙基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0144-484
往第三-丁基(S)-1-(((R)-第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)胺基)-2-環丙基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸酯(105mg,0.27mmol)的甲醇(3mL)溶液裡加鹽酸二噁烷(15mL,60mmol)，加完室溫攪拌1小時。旋乾反應液得到白色固體產物(S)-2-環丙基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-1-胺(105mg，產率100%)。
MS m/z(ESI)：193.2[M+H]+。
第十步：(S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-2-環丙基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0144-485
3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-6-氯吡嗪-2-胺(76mg,0.26mmol)，(S)-2-環丙基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-1-胺(80mg,0.2mmol)和碳酸鉀(167mg,1.2mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(8mL)中100℃攪拌7小時。往反應液裡加水(60mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，乙酸乙酯層用飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後爬板[沖提劑：二氯甲烷/甲醇=7/1]純化得到黃色油狀產物 (S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-2-環丙基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-1-胺(37mg，產率41%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.67-7.51(m,2H),5.92(d,J=8Hz,1H),5.27(s,1H),4.26-4.04(m,2H),3.33(s,1H),3.27-3.08(m,2H),2.44-2.18(m,2H),1.81-1.69(m,1H),1.68-1.47(m,2H),1.42-1.24(m,2H),0.81-0.60(m,2H),0.57-0.28(m,2H).
MS m/z(ESI)：444.1[M+H]+，446.1[M+2+H]+
實施例144
(S)-8-(5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-2-環丙基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0145-486
第一步：3-氯-4-((5-氯吡嗪-2-基)硫基)吡啶-2-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0145-487
2-胺基-3-氯吡啶-4-硫醇酸鉀(1g，2.64mmol)，2-溴-5-氯吡嗪(597mg，3.11mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(284mg，0.311mmol)、氯[(4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽)-2-(2-胺基聯苯)]鈀(II)(360mg，0.622mmol)以及N,N-二異丙基乙胺(1.2g，9.33mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中90℃微波攪拌1小時，旋乾後管柱層析[沖提劑：石油醚~乙酸乙酯/石油醚從0%到30%]純化得到白色固體產物3-氯-4-((5-氯吡嗪-2-基)硫基)吡啶-2-胺(250mg，產率35%)。
MS m/z(ESI)：273.0[M+H]+，275.0[M+2+H]+。
第二步：(S)-8-(5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-2-環丙基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0146-488
3-氯-4-((5-氯吡嗪-2-基)硫基)吡啶-2-胺(100mg,0.368mmol)，(S)-2-環丙基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-1-胺鹽酸鹽(105mg,0.265mmol)和碳酸鉀(254mg,1.84mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(8mL)中100℃攪拌6小時。往反應液加水(40mL)，用乙酸乙酯(40mL*2)萃取，濃縮有機相，薄層層析純化(二氯甲烷/甲醇=10/1)得到黃色固體產物(S)-8-(5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-2-環丙基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-1-胺(40mg，產率35%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.29(d,J=16Hz,2H),7.60(d,J=4Hz,1H),5.93(d,J=4Hz,1H),5.31(s,1H),4.34-4.14(m,2H),3.43-3.35(m,2H),3.28-3.21(m,1H),2.45-2.21(m,2H),1.86-1.49(m,3H),1.44-1.22(m,2H),0.82-0.61(m,2H),0.58-0.30(m,2H).
MS m/z(ESI)：429.1[M+H]+，431.1[M+2+H]+。
實施例145
(S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-甲基吡嗪-2-基)-2-甲基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0146-489
實施例145的製備方法參考實施例96實驗方案。
MS m/z(ESI)：432.1[M+H]+,434.1[M+2+H]+.
實施例146
(S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-甲基吡嗪-2-基)-2-乙基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0147-490
實施例146的製備方法參考實施例96實驗方案。
MS m/z(ESI)：446.1[M+H]+,448.1[M+2+H]+.
實施例147
(S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-甲基吡嗪-2-基)-2-異丙基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0147-491
實施例147的製備方法參考實施例96實驗方案。
MS m/z(ESI)：460.1[M+H]+,462.1[M+2+H]+.
實施例148
(S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-甲基吡嗪-2-基)-2-環丙基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0148-492
實施例148的製備方法參考實施例96實驗方案。
MS m/z(ESI)：458.1[M+H]+,460.1[M+2+H]+.
實施例149
(R)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-甲基吡嗪-2-基)-8-氮雜二螺[2.1.55.23]十二烷-4-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0148-493
實施例149的製備方法參考實施例96實驗方案。
MS m/z(ESI)：446.1[M+H]+,448.1[M+2+H]+.
實施例150
(R)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-甲基吡嗪-2-基)-11-氧雜-8-氮雜二螺[2.1.55.23]十二烷-4-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0148-494
實施例150的製備方法參考實施例96實驗方案。
MS m/z(ESI)：448.1[M+H]+,450.1[M+2+H]+.
實施例151
(R)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-8-氮雜二螺[2.1.55.23]十二烷-4-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0149-495
實施例151的製備方法參考實施例91實驗方案。
MS m/z(ESI)：432.1[M+H]+,434.1[M+2+H]+.
實施例154
(S)-8-(6-胺基-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)吡嗪-2-基)-2-甲基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0149-496
實施例154的製備方法參考實施例96實驗方案。
MS m/z(ESI)：451.1[M+H]+.
實施例155
(S)-8-(6-胺基-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)吡嗪-2-基)-2-環丙基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0149-497
實施例155的製備方法參考實施例96實驗方案。
MS m/z(ESI)：477.1[M+H]+.
實施例157
(R)-8-(6-胺基-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)吡嗪-2-基)-11-氧雜-8-氮雜二螺[2.1.55.23]十二烷-4-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0150-498
實施例157的製備方法參考實施例96實驗方案。
MS m/z(ESI)：467.1[M+H]+.
實施例159
(S)-1-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-(6-胺基-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噁唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-5-甲基吡嗪-2-基)環丙烷-1-醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0150-499
實施例159的製備方法參考實施例107實驗方案。
MS m/z(ESI)：500.1[M+H]+,502.1[M+2+H]+.
實施例160
(R)-1-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-(1-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)-5-甲基吡嗪-2-基)環丙烷-1-醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0150-500
實施例160的製備方法參考實施例107實驗方案。
MS m/z(ESI)：459.1[M+H]+,461.1[M+2+H]+.
實施例161
(S)-1-(3-(1-胺基-2-甲基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)-6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-5-甲基吡嗪-2-基)環丙烷-1-醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0151-501
實施例161的製備方法參考實施例107實驗方案。
MS m/z(ESI)：473.1[M+H]+,475.1[M+2+H]+.
實施例162
(S)-1-(3-(1-胺基-2-環丙基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)-6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-5-甲基吡嗪-2-基)環丙烷-1-醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0151-502
實施例162的製備方法參考實施例107實驗方案。
MS m/z(ESI)：499.1[M+H]+,501.1[M+2+H]+.
實施例163
(R)-1-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-(4-胺基-8-氮雜二螺[2.1.55.23]十二烷-8-基)-5-甲基吡嗪-2-基)環丙烷-1-醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0152-503
實施例163的製備方法參考實施例107實驗方案。
MS m/z(ESI)：487.1[M+H]+,489.1[M+2+H]+.
實施例164
(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基嘧啶-4-基)硫基)-3-甲基吡嗪-2-基)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噁唑-5,4'-哌啶]-6-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0152-504
實施例164的製備方法參考實施例96實驗方案。
MS m/z(ESI)：426.1[M+H]+.
實施例165
(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基嘧啶-4-基)硫基)-3-甲基吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0152-505
實施例165的製備方法參考實施例96實驗方案。
MS m/z(ESI)：435.1[M+H]+.
實施例166
(S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基嘧啶-4-基)硫基)-3-甲基吡嗪-2-基)-2-甲基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0153-506
實施例166的製備方法參考實施例96實驗方案。
MS m/z(ESI)：399.1[M+H]+.
實施例167
(S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基嘧啶-4-基)硫基)-3-甲基吡嗪-2-基)-2-環丙基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0153-507
實施例167的製備方法參考實施例96實驗方案。
MS m/z(ESI)：425.1[M+H]+.
實施例168
(S)-1'-(6-胺基-3-甲基-5-((2-(甲基胺基)嘧啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0153-508
實施例168的製備方法參考實施例96實驗方案。
MS m/z(ESI)：449.1[M+H]+.
實施例169
(S)-1'-(6-胺基-5-((2-(環丙基胺基)嘧啶-4-基)硫基)-3-甲基吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0154-509
實施例169的製備方法參考實施例96實驗方案。
MS m/z(ESI)：475.1[M+H]+.
實施例170
(S)-(3-(1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇製備
Figure 108136640-A0101-12-0154-510
第一步：2-乙基己基3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)丙酸酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0154-511
3-氯-4-碘吡啶-2-胺(3g，11.8mmol)，2-乙基己基3-巰基丙酸酯(2.9g，14.2mmol)，醋酸鈀(132mg，0.59mmol)，4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(683mg,1.18mmol)和N，N-二異丙基乙胺(561mg,4.3mmol)在二噁烷(80mL)中100℃攪拌18小時。過濾反應液，濃縮濾液後管柱層析[沖提劑：石油醚~石 油醚/乙酸乙酯60：40)]純化得到2-乙基己基3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)丙酸酯淡黃色固體(3.8g，產率94%)。
MS m/z(ESI)：345.1[M+H]+，347.0[M+2+H]+
第二步：2-胺基-3-氯吡啶-4-硫醇鉀的製備
Figure 108136640-A0101-12-0155-512
往2-乙基己基3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)丙酸酯(500mg,1.5mmol)的乙醇(30mL)溶液中加第三丁醇鉀(174mg,1.53mmol)，加完40℃攪拌2小時。濃縮反應液得到2-胺基-3-氯吡啶-4-硫醇鉀(500mg)黃色固體，粗品直接投下一步。
MS m/z(ESI)：161.0[M+H]+，163.0[M+2+H]+
第三步：乙基6-溴-3-((S)-1-(((R)-第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-5-甲基吡嗪-2-羧酸酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0155-513
6-溴-3-氯-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯(840mg,3mmol)，(S)-N-(1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)特戊醯茚二酮醯胺三氟乙酸鹽(1.5g,3.6mmol)和碳酸鉀(1.7g,12mmol)在乙腈(40mL)中55℃攪拌18小時。過濾反應液，濃縮濾液後管柱層析[沖提劑：石油醚~石油醚/乙酸乙酯60：40)]純化得到6-溴-3-((S)-1-(((R)-第 三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯黃色固體(1.5g，產率91%)。
MS m/z(ESI)：549.2[M+H]+，551.2[M+2+H]+
第四步：6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-((S)-1-(((R)-第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0156-514
6-溴-3-((S)-1-(((R)-第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯(798mg,1.45mmol)，2-胺基-3-氯吡啶-4-硫醇鉀(500mg,1.45mmol，粗品)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(66mg,0.073mmol)，4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(84mg,0.145mmol)和N，N-二異丙基乙胺(561mg,4.35mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中100℃微波攪拌1.5小時。過濾反應液，濾液濃縮後管柱層析[沖提劑：二氯甲烷~二氯甲烷/甲醇(98.5：1.5)]純化得到6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-((S)-1-(((R)-第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯黃色固體(500mg，產率55%)。
MS m/z(ESI)：629.1[M+H]+，631.1[M+2+H]+
第五步：(R)-N-((S)-1'-(5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-(羥甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0157-515
0℃往6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-((S)-1-(((R)-第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯(500mg,0.795mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液裡滴加四氫鋰鋁(0.7mL，2.5M)，0℃攪拌30分鐘。用十水硫酸鈉淬滅反應，攪拌10分鐘。藉由矽藻土過濾，濾餅用四氫呋喃(50mL)洗兩遍，濃縮濾液，管柱層析[沖提劑：二氯甲烷~二氯甲烷/甲醇(95：5)]純化得到(R)-N-((S)-1'-(5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-(羥甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺黃色固體(220mg，產率47%)。
MS m/z(ESI)：587.1[M+H]+，589.1[M+2+H]+
第六步：(S)-(3-(1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0157-516
往(R)-N-((S)-1'-(5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-(羥甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(220mg,0.375mmol)的甲醇(3mL)溶液裡加鹽酸二噁烷(20mL，4.0M)，室溫攪拌30分鐘。濃縮反應液，再加甲醇(10mL)溶解，胺水調鹼，旋乾後管柱層析[沖提劑：二氯甲烷~二氯甲烷/甲醇(1%NH3-H2O)(95：5)]純化得到(S)-(3-(1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇(115mg，產率63%)白色固體。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.59(d,J=4Hz,1H),7.41-7.34(m,1H),7.27-7.16(m,3H),5.89(d,J=4Hz,1H),4.64(s,2H),4.00(s,1H),3.88(d,J=12Hz,2H),3.28-3.20(m,2H),3.14(d,J=16Hz,1H),2.82(d,J=16Hz,1H),2.48(s,3H),2.01-1.85(m,2H),1.67-1.58(m,1H),1.52-1.43(m,1H).
MS m/z(ESI)：483.2[M+H]+，485.2[M+2+H]+
實施例171
(S)-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-(6-胺基-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0158-517
第一步：乙基6-溴-3-((S)-6-(((R)-第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)胺基)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-5-甲基吡嗪-2-羧酸酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0158-518
將(R)-N-((S)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-6-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(470mg，1.5mmol，1.0eq)，乙基6-溴-3-氯-5-甲基吡嗪-2-羧酸酯(398mg,1.43mmol,0.95eq)和碳酸鉀(1.04g,7.5mmol,5.0eq)溶於DMF(4.0mL)中。氮氣保護下，加熱到60℃，攪拌反應3小時。反應結束，濃縮除去DMF，粗品管柱層析純化(100% EtOAc in Petro ether)，得到黃色固體產物乙基6-溴-3- ((S)-6-(((R)-第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)胺基)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-5-甲基吡嗪-2-羧酸酯(600mg，產率72%)。
MS m/z(ESI)：556.1[M+H]+,558.1[M+H+2]+。
第二步：乙基6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-((S)-6-(((R)-第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)胺基)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-5-甲基吡嗪-2-羧酸酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0159-519
將乙基6-溴-3-((S)-6-(((R)-第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)胺基)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-5-甲基吡嗪-2-羧酸酯(600mg，1.08mmol，1.0eq),2-胺基-3-氯吡啶-4-硫醇酸鉀(536mg，2.70mmol，2.5eq)溶於10mL DMF，置於微波反應管中，加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(50mg，0.054mmol，0.05eq)、Xantphos(62mg，0.11mmol，0.1eq)以及DIPEA(419mg，3.24mmol，3.0eq)，氮氣鼓泡3分鐘。將反應液微波加熱至105℃反應75min；待反應液冷卻至室溫後，用20mL乙酸乙酯稀釋，用矽藻土過濾後，濃縮，粗品管柱層析純化(10% MeOH in CH2Cl2)，得黃色固體產物乙基6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-((S)-6-(((R)-第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)胺基)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-5-甲基吡嗪-2-羧酸酯(360mg，產率52%)。
MS m/z(ESI)：636.0[M+H]+,638.0[M+H+2]+。
第三步：乙基6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-((S)-6-(((R)-第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)胺基)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-5-甲基吡嗪-2-羧酸酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0160-520
將乙基6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-((S)-6-(((R)-第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)胺基)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-5-甲基吡嗪-2-羧酸酯(360mg，0.57mmol，1.0eq)溶於40mL無水THF，氮氣置換保護下。冷卻到0℃，滴加LiAlH4的四氫呋喃溶液(0.6mL,1.14mmol,2.0eq.，D=2M)。滴加完畢，緩慢升到室溫攪拌3小時。反應結束，將反應液用乙酸乙酯(100mL)稀釋，冷卻到0℃，滴加2mL水，加入4mL 15%氫氧化鈉水溶液，然後再加入6mL水，升到室溫攪拌30分鐘，加入適量無水硫酸鈉，攪拌15分鐘，過濾除去固體，濾液濃縮，粗品管柱層析純化(10% MeOH in CH2Cl2)，得到黃色固體產物乙基6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-((S)-6-(((R)-第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)胺基)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-5-甲基吡嗪-2-羧酸酯(150mg，產率44%)。
MS m/z(ESI)：594.1[M+H]+,596.1[M+H+2]+。
第四步：(S)-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-(6-胺基-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0160-521
將乙基6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-((S)-6-(((R)-第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)胺基)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-5-甲基吡嗪-2-羧酸酯(150mg，0.25mmol，1.0eq)溶於MeOH(5mL)，加入鹽酸的二噁烷溶液(1.0mL,4M)，於室溫反應1小時。將反應液濃縮至乾，用5mL甲醇溶解後，用7M NH3的甲醇溶液調節pH至鹼性，濃縮反應液，先用正相管柱純化(10% MeOH in CH2Cl2)，然後用反相管柱純化(30% MeCN in H2O(0.1% NH3.H2O))，得灰色固體目標化合物(S)-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-(6-胺基-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇(52mg，產率42%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.93(s,1H),7.62(s,1H),6.31(s,1H),5.72(s,1H),5.41(s,1H),4.45(s,2H),3.98(s,1H),3.84(s,2H),2.76(dd,J=47.2,16.9Hz,4H),2.37(s,3H),1.60(dd,J=165.2,116.4Hz,7H).
MS m/z(ESI)：490.1[M+H]+,492.1[M+H+2]+。
實施例172
(S)-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-(6-胺基-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噁唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0161-522
實施例172的製備方法參考實施例171實驗方案。
MS m/z(ESI)：474.1[M+H]+,476.1[M+2+H]+.
實施例173
(R)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-2-亞甲基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0162-523
實施例173的製備方法參考實施例91實驗方案。
MS m/z(ESI)：418.1[M+H]+,420.1[M+2+H]+.
實施例174
(S,E)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-2-亞乙基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0162-524
實施例174的製備方法參考實施例91實驗方案。
MS m/z(ESI)：432.1[M+H]+,434.1[M+2+H]+.
實施例175
(S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-2-(丙烷-2-亞基)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0162-525
實施例175的製備方法參考實施例91實驗方案。
MS m/z(ESI)：446.1[M+H]+,448.1[M+2+H]+.
實施例176
(R)-8-(6-胺基-5-((2-胺基嘧啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-2-亞甲基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0163-526
實施例176的製備方法參考實施例91實驗方案。
MS m/z(ESI)：385.1[M+H]+.
實施例177
(S,E)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-甲基吡嗪-2-基)-2-亞乙基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0163-527
實施例177的製備方法參考實施例96實驗方案。
MS m/z(ESI)：446.1[M+H]+,448.1[M+2+H]+.
實施例178
(R)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-甲基吡嗪-2-基)-2-亞甲基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0163-528
實施例178的製備方法參考實施例96實驗方案。
MS m/z(ESI)：432.1[M+H]+,434.1[M+2+H]+.
實施例179
(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-氟吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0164-529
第一步：(R)-N-((S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0164-530
3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-6-氯吡嗪-2-胺(200mg,0.694mmol)，(R)-N-((S)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(350mg,0.833mmol，[α]20 D=1.773)和碳酸鉀(479mg,3.47mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(7mL)中100℃攪拌8小時。待反應液冷卻後，加入40mL水，用乙酸乙酯萃取(40mL×2)；乙酸乙酯層用飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後管柱層析[沖提劑：二氯甲烷~二氯甲烷/甲醇從0%到3%]純化得到橘黃色固體產物(R)-N-((S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(200mg，產率52%)。
MS m/z(ESI)：558.2[M+H]+。
第二步：(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0165-531
往(R)-N-((S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(188mg，0.337mmol)的甲醇(5mL)溶液裡加鹽酸二噁烷溶液(20mL,80mmol)，室溫攪拌1小時。將反應液濃縮至乾，用5mL甲醇溶解後，胺水調節pH至鹼性，濃縮後管柱層析[沖提劑：二氯甲烷~二氯甲烷/甲醇從0%到7.5%]純化得到白色固體產物(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(130mg，產率85%)。
MS m/z(ESI)：454.2[M+H]+。
第三步：(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-氟吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0165-532
在-10℃下往(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(100mg,0.22mmol)的乙腈(10mL)溶液裡加N-氟基雙苯磺醯胺(69mg,0.22mmol)，加完慢慢升至室溫，攪拌7小時。旋乾反應液，薄層層析(二氯甲烷/甲醇=10/1)純化得到土黃色固體產物(S)-1'-(6-胺基-5-((2- 胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-氟吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(28mg，產率27%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.62(d,J=4Hz,1H),7.42-7.33(m,1H),7.26-7.15(m,3H),6.00(d,J=4Hz,1H),4.67-4.54(m,2H),4.30(d,J=16Hz,2H),3.97(s,1H),3.16(d,J=16Hz,1H),2.82(d,J=16Hz,1H),1.95-1.78(m,2H),1.65-1.53(m,1H),1.48-1.38(m,1H).
MS m/z(ESI)：472.1[M+H]+，474.1[M+2+H]+。
[α]20 D=-36.893。
實施例180
(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-氟吡嗪-2-基)-5,7-二氫螺[環戊二烯並[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺
Figure 108136640-A0101-12-0166-533
第一步：3-溴-2-(氯甲基)吡啶的製備
Figure 108136640-A0101-12-0166-534
將(3-溴吡啶-2-基)甲醇(7.5g,40mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，反應液均勻混合後，在冰浴條件下滴加SOCl2(9.5g,80mmol)，攪拌1小時。反應液減壓濃縮，所得粗品用快速矽膠管柱層析分離純化得到無色液體目標化合物3-溴-2-(氯甲基)吡啶(5g，產率：61%)。
MS m/z(ESI)：205.9[M+H]+.
第二步：1-(第三-丁基)4-甲基4-((3-溴吡啶-2-基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0167-535
將1-(第三-丁基)4-甲基哌啶-1,4-二羧酸酯(7.7g，31.7mmol)、LDA(18.3mL，36.6mmol)加入THF(20mL)中，反應液在-60℃條件下反應1小時，3-溴-2-(氯甲基)吡啶(5g,24.4mmol)加入反應液中，溫度不變條件下繼續反應2小時，減壓濃縮，所得粗品用快速矽膠管柱層析分離純化得到淡黃色固體目標化合物1-(第三-丁基)4-甲基4-((3-溴吡啶-2-基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸酯(9g，產率：89%)。
MS m/z(ESI)：413.0[M+H]+.
第三步：第三-丁基5-羰基-5,7-二氫螺[環戊二烯並[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0167-536
向1-(第三-丁基)4-甲基4-((3-溴吡啶-2-基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸酯(9g，21.84mmol)中加入THF(100mL)，反應液溫度降至-78℃後，緩慢將正丁基鋰溶液(1.6N，17mL)滴入反應液中，在-78℃下繼續反應1小時，加入氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得 粗品用快速矽膠管柱層析分離純化得到淡黃色固體目標化合物第三-丁基5-羰基-5,7-二氫螺[環戊二烯並[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸酯(3g，產率：45%)。
MS m/z(ESI)：303.1[M+H]+.
第四步：第三-丁基(R,Z)-5-((第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)亞胺基)-5,7-二氫螺[環戊二烯並[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0168-537
將第三-丁基5-羰基-5,7-二氫螺[環戊二烯並[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸酯(3g,9.93mmol),(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3.6g,29.8mmol)加入鈦酸乙酯(50mL)中，反應液攪拌均勻，在110℃條件下反應13小時，反應溫度降至常溫，緩慢滴加水(100mL)，有固體產生，再加入乙酸乙酯(200mL)，過濾，有機相減壓濃縮，所得目標化合物第三-丁基(R,Z)-5-((第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)亞胺基)-5,7-二氫螺[環戊二烯並[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸酯(3g，產率：75%)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：406.1[M+H]+.
第五步：第三-丁基(S)-5-(((R)-第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)胺基)-5,7-二氫螺[戊二烯並[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0168-538
將第三-丁基(R,Z)-5-((第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)亞胺基)-5,7-二氫螺[環戊二烯並[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸酯(3g,7.41mmol)加入THF(40mL) 中，在溫度降至0℃條件下，向反應液中緩慢滴加BH3(7.5mL,2N in THF)，滴加完畢後，保持溫度，反應2小時。向反應液滴加甲醇(10mL)。減壓濃縮，所得粗品用快速矽膠管柱層析分離純化得到淡黃色固體目標化合物第三-丁基(S)-5-(((R)-第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)胺基)-5,7-二氫螺[戊二烯並[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸酯(2.5g，產率83%)。
MS m/z(ESI)：408.1[M+H]+.
第六步：(S)-5,7-二氫螺[環戊二烯並[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0169-539
將第三-丁基(S)-5-(((R)-第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)胺基)-5,7-二氫螺[環戊二烯並[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸酯(2.5g,6.14mmol)、鹽酸二噁烷(10mL,4N)加入CH2Cl2(40mL)中，反應液在室溫下，攪拌3小時，減壓濃縮，所得目標化合物(S)-5,7-二氫螺[環戊二烯並[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺(1.5g)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：204.1[M+H]+.
第七步：(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-5,7-二氫螺[環戊二烯並[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0169-540
將(S)-5,7-二氫螺[環戊二烯並[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺(1.5g,7.39mmol)、3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-6-溴吡嗪-2-胺(3.7g,11.09mmol)、碳酸 銫(7.2g,22.17mmol)加入DMF(50mL)中，在90℃條件下，反應13小時。反應液減壓濃縮，所得粗品用快速矽膠管柱層析分離純化得到淡黃色固體目標化合物(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-5,7-二氫螺[環戊二烯並[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺(1g，產率29%)。
MS m/z(ESI)：455.1[M+H]+,457.1[M+H+2]+.
第八步：(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-氟吡嗪-2-基)-5,7-二氫螺[環戊二烯並[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0170-541
將(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-5,7-二氫螺[環戊二烯並[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺(600mg,1.32mmol)、NFSI(830mg,2.64mmol)加入THF(10mL)中。反應液在室溫反應3小時，減壓濃縮，所得粗品用快速矽膠管柱層析分離純化得到白色固體目標化合物(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-氟吡嗪-2-基)-5,7-二氫螺[環戊二烯並[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺(90mg，產率14%)。
MS m/z(ESI)：473.0[M+H]+,475.1[M+H+2]+。
1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δ 8.33(d,J=4.8Hz,1H),7.82(d,J=7.2Hz,1H),7.62(d,J=5.6Hz,1H),7.28-7.25(m,1 H),6.01(d,J=5.6Hz,1H),4.35-4.31(m,2 H),4.03(s,1 H),3.36-3.31(m,2 H),3.25-3.21(m,1H),2.92(d,J=16.8Hz,1H),1.98-1.84(m,2 H),1.64-1.60(m,1 H),1.42-1.39(m,1 H).
實施例181
(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-氟吡嗪-2-基)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-6-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0171-542
第一步：(R)-N-((S)-1'-(6-胺基-5-((3-氯-2-環丙基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0171-543
將(R)-N-((S)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-6-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(260mg，0.83mmol，1.0eq)，3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-6-氯吡嗪-2-胺(227mg,0.79mmol,0.95eq)和碳酸鉀(574mg,4.15mmol,5.0eq)溶於DMF(2mL)中。氮氣保護下，加熱到105℃，攪拌反應10小時。反應結束，濃縮除去DMF，粗品管柱層析(8% MeOH in CH2Cl2)，得到黃色固體產物(R)-N-((S)-1'-(6-胺基-5-((3-氯-2-環丙基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(340mg，產率76%)。
MS m/z(ESI)：565.1[M+H]+,567.1[M+H+2]+。
第二步：((S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-6-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0172-544
將(R)-N-((S)-1'-(6-胺基-5-((3-氯-2-環丙基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(340mg，0.60mmol，1.0eq)溶於MeOH(5mL)，加入HCl的二噁烷溶液(1.0mL,4M)，於室溫反應1小時。將反應液濃縮至乾，用5mL甲醇溶解後，用7M NH3的甲醇溶液調節pH至鹼性，濃縮反應液，先用正相管柱純化(10% MeOH in CH2Cl2)，然後用反相管柱純化(40% MeCN in H2O(0.1% NH3.H2O)，得到灰色固體目標化合物((S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-6-胺(220mg，產率80%)。
MS m/z(ESI)：461.1[M+H]+,463.1[M+H+2]+。
第三步：(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-氟吡嗪-2-基)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-6-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0172-545
將((S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-6-胺(220mg，0.48mmol，1.0eq)溶於無水DMF(2mL)和無水MeCN(10mL)中，氮氣置換三次，氮氣保護下分批加入試劑N-氟-N-(苯磺醯)苯磺醯胺(159mg,0.5mmol,1.05eq.)。加料完畢，室溫攪拌3小時，反應液滴加到攪拌的MeOH(50mL)中，後加入1mL水。將反應液濃縮，得到粗品，用製備HPLC純化得到灰色固體產物(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶 -4-基)硫基)-3-氟吡嗪-2-基)-4,6-二氫螺[環戊二烯並[d]噻唑-5,4'-哌啶]-6-胺(40mg，產率17%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.96(s,1H),7.67(d,J=5.3Hz,1H),6.28(s,2H),6.17(s,2H),5.86(d,J=5.4Hz,1H),4.10(s,2H),3.98(s,1H),2.81(dd,J=52.7,15.2Hz,4H),1.88(s,2H),1.75-1.52(m,4H).
19F NMR(376MHz,DMSO)δ -88.17(s).
MS m/z(ESI)：479.0[M+H]+,481.0[M+H+2]+。
實施例182
(S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-氟吡嗪-2-基)-2-環丙基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0173-546
第一步：(S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-氟吡嗪-2-基)-2-環丙基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0173-547
在25℃下，往(S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-2-環丙基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-1-胺(35mg,0.085mmol)的四氫呋喃(18mL)溶液裡加N-氟雙苯磺醯胺(40mg,0.128mmol)，加完攪拌1小時。TLC顯示沒反應完，補加N-氟雙苯磺醯胺(27mg,0.085mmol)，加完繼續攪拌1小時。TLC顯示沒反應完，再補加N-氟雙苯磺醯胺(27mg,0.085mmol)，攪拌1小時。TLC顯示有雜質出現，反應液用鹽酸(40mL,0.5N)萃滅，用乙酸乙酯(20mL*2) 洗滌，水相用碳酸鈉調節至pH約為8，乙酸乙酯(30mL*2)萃取，旋乾有機相，製備色譜(二氯甲烷/甲醇=10/1)純化得到淺黃色固體(S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-氟吡嗪-2-基)-2-環丙基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-1-胺(28mg，產率：27%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.61(d,J=8Hz,1H),5.99(d,J=8Hz,1H),5.36(s,1H),4.31-4.13(m,2H),3.45(s,1H),3.30-3.15(m,2H),2.43-2.24(m,2H),1.89-1.48(m,5H),0.84-0.65(m,2H),0.57-0.36(m,2H).
MS m/z(ESI)：462.1[M+H]+，474.1[M+2+H]+。
實施例183
(S)-(3-(1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2-胺基嘧啶-4-基)硫基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0174-548
第一步：2-乙基己基3-((2-((2,4-二甲氧苄基)胺基)嘧啶-4-基)硫基)丙酸酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0174-549
將2-乙基己基3-((2-氯嘧啶-4-基)硫基)丙酸酯(2.0g，6.06mmol，1.0eq)，(2,4-二甲氧苯基)甲胺(1.02g，6.06mmol，1.0eq)溶於20mL乙腈，加入碳酸鉀(1.0g，7.24mmol，1.2eq)，加熱至100℃反應18小時。待反應液冷卻後，將反應液用20mL乙酸乙酯稀釋，用矽藻土過濾除去不溶物，濾液旋乾後管柱 層析(10~25%乙酸乙酯/石油醚)，得無色油狀物2-乙基己基3-((2-((2,4-二甲氧苄基)胺基)嘧啶-4-基)硫基)丙酸酯(1.5g，產率54%)。
MS m/z(ESI)：462.1[M+H]+。
第二步：2-((2,4-二甲氧苄基)胺基)嘧啶-4-硫醇酸鉀的製備
Figure 108136640-A0101-12-0175-550
將2-乙基己基3-((2-((2,4-二甲氧苄基)胺基)嘧啶-4-基)硫基)丙酸酯(1.0g，2.17mmol，1.0eq)溶於30mL乙醇中，加入第三丁醇鉀(272mg，2.39mmol，1.1eq)，40℃攪拌1小時。將反應液濃縮至乾，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：278.1[M+H]+。
第三步：3-((S)-1-(((S)-第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2-((2,4-二甲氧苯基)胺基)嘧啶-4-基)硫基)-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯的製備
Figure 108136640-A0101-12-0175-551
將2-((2,4-二甲氧苄基)胺基)嘧啶-4-硫醇酸鉀(260mg，0.82mmol，1.0eq)、乙基6-溴-3-((S)-1-(((R)-第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-5-甲基吡嗪-2-羧酸酯(450mg，0.82mmol，1.0eq)溶於5mL DMF中，置於微波反應管中，加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(73mg，0.08mmol，0.1eq)、Xantphos(100mg，0.16mmol，0.2eq)以及DIPEA(320mg，2.5mmol，3.0eq)，氮氣鼓泡3分鐘。將反應液微波加熱至90℃反應1小時；待反應液冷卻 至室溫後，用20mL乙酸乙酯稀釋，用矽藻土過濾後，濾液旋乾管柱層析(10~80%乙酸乙酯/石油醚)，得黃色固體產物3-((S)-1-(((S)-第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2-((2,4-二甲氧苯基)胺基)嘧啶-4-基)硫基)-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯(270mg，產率44%)。
MS m/z(ESI)：746.1[M+H]+。
第四步：(S)-N-((S)-1'-(5-((2-((2,4-二甲氧苯基)胺基)嘧啶-4-基)硫基)-3-(羥甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0176-552
將3-((S)-1-(((S)-第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2-((2,4-二甲氧苯基)胺基)嘧啶-4-基)硫基)-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯(270mg，0.36mmol，1.0eq)溶於20mL THF中，冰浴下滴加四氫鋁鋰的THF溶液(0.34mL，0.8mmol，2.2eq)。氮氣保護下0℃攪拌1小時。向反應液中加入Na2SO4.10H2O淬滅反應，攪拌10分鐘，用20mL乙酸乙酯稀釋，用矽藻土過濾後，濾液旋乾管柱層析管柱層析(1~10% MeOH in CH2Cl2)，得黃色固體(S)-N-((S)-1'-(5-((2-((2,4-二甲氧苯基)胺基)嘧啶-4-基)硫基)-3-(羥甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(160mg，產率64%)。
MS m/z(ESI)：704.1[M+H]+。
第五步：(S)-(3-(1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2-胺基嘧啶-4-基)硫基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0177-553
將(S)-N-((S)-1'-(5-((2-((2,4-二甲氧苯基)胺基)嘧啶-4-基)硫基)-3-(羥甲基)-6-甲基吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(100mg，0.15mmol，1.0eq)溶於5mL三氟乙酸中，60℃攪拌6小時。將反應液濃縮至乾，用5mL甲醇溶解後，用7M的NH3的甲醇溶液調節pH至鹼性，將此反應液旋乾後管柱層析(5~10% MeOH in CH2Cl2)，得白色固體目標產物(S)-(3-(1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2-胺基嘧啶-4-基)硫基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇(3mg，產率5%)。
MS m/z(ESI)：450.1[M+H]+。
實施例184
(S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-氟吡嗪-2-基)-2-甲基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0177-554
實施例184的製備方法參考實施例179實驗方案。
MS m/z(ESI)：436.1[M+H]+,438.1[M+2+H]+.
實施例185
(S)-(3-(1-胺基-2-環丙基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)-6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的製備
Figure 108136640-A0101-12-0178-555
實施例184的製備方法參考實施例183實驗方案。
MS m/z(ESI)：473.1[M+H]+,475.1[M+2+H]+.
實施例186
(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的製備
Figure 108136640-A0101-12-0178-556
實施例186的製備方法參考實施例179實驗方案。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.66-7.54(m,2H),7.42-7.33(m,1H),7.29-7.16(m,3H),5.93(d,J=5.5Hz,1H),4.37-4.19(m,2H),3.98(s,1H),3.29-3.20(m,2H),3.15(d,J=16Hz,1H),2.83(d,J=16Hz,1H),1.91-1.68(m,2H),1.65-1.53(m,1H),1.50-1.39(m,1H).
MS m/z(ESI)：454.1[M+H]+,456.1[M+2+H]+.
生物學測試評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
測試例1、本發明化合物對SHP-2激酶活性抑制作用的測定
實驗目的：
本測試的目的是測量化合物對SHP-2全長蛋白變構活性的抑制能力。
實驗儀器：離心機(5810R)購自Eppendorf公司，移液器購自Eppendorf或Rainin公司，酶標儀購自美國BioTek公司，型號為SynergyH1全功能酶標儀。
實驗方法：使用Homogeneous Full Length SHP-2 Assay Kit(BPS Bioscience，#79330)進行體外SHP-2活性檢測。首先在96孔低吸附微孔板(NUNC，#267342)中加入18μL的Master Mix，即在終濃度為1×的反應緩衝液中包含0.5μM的SHP-2 activating Peptide和5mM的DTT，離心後再加入每孔5μL的待測化合物/DMSO(終DMSO含量為1%，V/V，將待測化合物在DMSO中溶解成1mM，進行三倍系列稀釋，10個濃度，反應體系終濃度範圍從1μM至0.05nM)，將SHP-2在1×的反應緩衝液中稀釋至終濃度為0.06nM後，加入反應微孔板中，每孔2μL，在反應板上設置全活性對照(化合物只加DMSO)和全抑制對照(不加SHP-2)離心後在室溫下孵育該反應混合物60分鐘。
孵育結束後，加入每孔25μL的Substrate solution，包含終濃度為10μM的Substrate和5mM的DTT，離心後室溫繼續孵育30分鐘。反應結束後，在Synergy H1全功能酶標儀(Biotek)酶標儀上設置激發波長340nm，發射波長455nM，增益值75進行讀數。
實驗數據處理方法：
根據全活性對照和全抑制對照作為Max和Min的數值，藉由反應板上陽性對照孔(DMSO對照孔)和陰性對照孔(不添加激酶)計算使用化合物處理的孔的百分比抑制比率數據{%抑制率=100-[(測試化合物-Min平均值)/(Max平均值-Min平 均值)]×100}。使用GraphPad prism擬合百分比抑制率和十點濃度數據至4參數非線性邏輯公式計算出測試化合物的IC50值。
實驗結論：
藉由以上方案得出本發明所示的實施例化合物在SHP-2激酶活性試驗中顯示出如下表1的生物活性，
Figure 108136640-A0101-12-0181-557
Figure 108136640-A0101-12-0182-558
以上數據顯示，本發明所示的實施例化合物在SHP-2激酶活性抑制方面具有良好的活性。
測試例2、本發明化合物對KYSE520細胞增殖抑制活性的測定
該測試例的目的是為了測定本發明中的化合物對腫瘤細胞增殖活性的抑制作用。化合物對腫瘤細胞增殖抑制活性藉由CellTiter-Glo的方法進行測定，並得出化合物抑制細胞增殖活性的半數抑制濃度IC50。在96孔細胞培養板(Corning，#3610)中每孔接種2000個細胞，90μL的細胞懸液，將培養板於培養箱培養過夜(37℃，5% CO2)。次日向培養板細胞中加入梯度稀釋的待測化合物溶液(終DMSO含量為0.1%，V/V，反應體系終濃度範圍從100μM至45nM)，每孔10μL。同時在反應板上設置全活性對照(化合物只加DMSO)和全抑制對照(不加細胞)，將培養板在培養箱孵育3天(37℃，5% CO2)。
孵育結束後在細胞培養板中每孔加入50μL CellTiter-Glo試劑，室溫靜置10分鐘。於Synergy H1全功能酶標儀(Biotek)酶標儀上讀取化學發光信號值。根據全活性對照和全抑制對照作為Max和Min的數值，計算使用化合物處理的孔的百分比抑制比率數據{%抑制率=100-[(測試化合物-Min平均值)/(Max平 均值-Min平均值)]×100}。使用GraphPad prism擬合百分比抑制率和8點濃度數據至4參數非線性邏輯公式計算出測試化合物的IC50值。
藉由以上方案得出：本發明所示的化合物在KYSE520細胞增殖抑制活性試驗中顯示出約0.1nM至200nM(IC50)的生物活性。
在一些實施方案中，本發明的化合物對於KYSE520細胞增殖抑制活性的IC50小於約200nM、較佳化合物小於約100nM、進一步較佳小於約10nM、更佳小於約1nM，本發明所列示的化合物中最佳小於1nM。
測試例3、本發明化合物對NCI-H358細胞增殖抑制活性的測定
實驗目的：該測試例的目的是為了測定本發明中的化合物對腫瘤細胞增殖活性的抑制作用。
實驗儀器：離心機(5810R)購自Eppendorf公司，二氧化碳培養箱購自Thermo公司，生物安全櫃購自上海博訊公司，移液器購自Eppendorf或Rainin公司，酶標儀購自美國BioTek公司，型號為SynergyH1全功能酶標儀。
實驗方法：在96孔細胞培養板(Corning，#3610)中每孔接種3000個細胞，90μL的細胞懸液，將培養板於培養箱培養過夜(37℃，5% CO2)。次日向培養板細胞中加入梯度稀釋的待測化合物溶液(終DMSO含量為0.2%，V/V，反應體系終濃度範圍從10μM至4.5nM)，每孔10μL。同時在反應板上設置全活性對照(化合物只加DMSO)和全抑制對照(不加細胞)，將培養板在培養箱孵育3天(37℃，5% CO2)。
孵育結束後在細胞培養板中每孔加入50μL CellTiter-Glo試劑，室溫靜置10分鐘。於Synergy H1全功能酶標儀(Biotek)酶標儀上讀取化學發光信號值。根據全活性對照和全抑制對照作為Max和Min的數值，計算使用化合物處理 的孔的百分比抑制比率數據{%抑制率=100-[(測試化合物-Min平均值)/(Max平均值-Min平均值)]×100}。使用GraphPad prism擬合百分比抑制率和8點濃度數據至4參數非線性邏輯公式計算出測試化合物的IC50值。
實驗數據處理方法：
藉由於板上溶媒對照孔計算使用實施例化合物處理的孔的百分比抑制數據{%抑制率=100-(測試化合物值/溶媒對照值)×100}。使用GraphPad prism擬合不同濃度和相應百分比抑制率數據至4參數非線性邏輯公式計算出IC50值。
實驗結論：
藉由以上方案得出本發明所示的實施例化合物對NCI-H358細胞的增殖抑制的活性試驗中顯示出如下表2的生物活性。
Figure 108136640-A0101-12-0185-559
Figure 108136640-A0101-12-0186-560
以上數據顯示，本發明所示的實施例化合物在NCI-H358細胞增殖抑制活性方面具有良好的活性。
測試例4、小鼠藥物代謝動力學測定
4.1. 研究目的：
以Balb/c小鼠為受試動物，研究化合物實施例144、實施例171、實施例179、實施例180和實施例181，口服給藥在小鼠體內(血漿)的藥物代謝動力學行為。
4.2. 試驗方案
4.2.1 試驗藥品：
本發明實施例144、實施例171、實施例179、實施例180和實施例181，自製；
4.2.2 試驗動物：
Balb/c小鼠，雄性，購自上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號(SCXK(滬)2013-0006 N0.311620400001794)。
4.2.3 藥物配製：
稱取5g羥乙基纖維素(HEC，CMC-Na，粘度：800-1200Cps)，溶於1000mL純淨水，加入10g Tween80。混合均勻成澄清溶液。
稱取1.2mg實施例144，實施例171，實施例179，實施例180和實施例181，分別加入4-mL玻璃瓶，加入2.4mL該溶液，超聲10分鐘，得到無色澄清溶液，濃度為0.5mg/mL。
4.2.4 給藥：
Balb/c小鼠，雄性；禁食一夜後分別口服給藥，劑量為5mg/kg，給藥體積10mL/kg。
4.2.5 樣品採集：
於給藥前和給藥後0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、24h採血，血液置於EDTA-2K試管中，4℃ 6000rpm離心6min分離血漿，於負80℃保存；給藥後4h進食。
4.2.6 測定結果：
應用LCMS/MS方法得到最後測定結果見表3
Figure 108136640-A0101-12-0187-561
以上數據顯示：5mg/kg劑量下，本發明實施例化合物顯示出良好的代謝活性。
測試例5、大鼠藥物代謝動力學測定
5.1. 研究目的：
以SD大鼠為受試動物，研究實施例144、實施例171、實施例180、實施例179、實施例181和實施例186，口服給藥在大鼠體內(血漿)的藥物代謝動力學行為。
5.2. 試驗方案
5.2.1 試驗藥品：
本發明實施例144、實施例171、實施例179、實施例180、實施例181和實施例186，自製。
5.2.2 試驗動物：
SD大鼠每組3隻，雄性。上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號(SCXK(滬)2013-0006 N0.311620400001794)。
5.2.3 藥物配製：
稱取5g羥乙基纖維素(HEC，CMC-Na，粘度：800-1200Cps)，溶於1000mL純淨水，加入10g Tween80。混合均勻成澄清溶液。
稱取3.9mg實施例144，實施例171，實施例179，實施例180，實施例181和實施例186，分別溶於該溶液中，搖勻，超聲15分鐘，得到無色澄清溶液，濃度為0.5mg/mL。
5.2.4 給藥：
SD大鼠每組3隻，雄性，禁食一夜後分別口服給藥，劑量為5mg/kg，給藥體積10mL/kg。
5.2.5 樣品採集：
於給藥前和給藥後0.5h,1.0h,2.0h,4.0h,6.0h,8.0h,24.0h頸靜脈採血0.2mL，置於EDTA-2K試管中，4℃ 6000rpm離心6min分離血漿，於-80℃保存；給藥後4h進食。
5.3 實驗結果：應用LCMS/MS方法得到最後測定結果，見表4
Figure 108136640-A0101-12-0189-562
實驗結論：表中數據顯示，在口服給藥劑量為5mg/kg時，本發明的實施例化合物在大鼠血漿中都達到相對較高的暴露量；另外，實施例186在大鼠藥物代謝動力學實驗中觀察到肛周污染，說明實施例186有胃腸道毒性。
測試例6、MiaPaca 2移植瘤模型上對腫瘤的抑制實驗
6.1 實驗目的：
以BALB/c裸小鼠為受試動物，採用人胰腺癌細胞MiaPaca 2異種移植瘤(CDX)模型進行體內藥效實驗，評價受試化合物抗腫瘤作用。
6.2 實驗儀器與試劑：
6.2.1 儀器：
超淨工作臺(BSC-1300II A2，上海博訊實業有限公司醫療設備廠)
CO2培養箱(Thermo-311，Thermo)
離心機(Centrifuge 5720R，Eppendorf)
全自動細胞計數儀(Countess II，Life Technologies)
移液器(10-20μL，Eppendorf)
顯微鏡(Ts 2，尼康)
遊標卡尺(CD-6”AX，日本三豐)
細胞培養瓶(T25/T75/T225，Corning)
恆溫水槽(HWS12，上海一恆科學)
6.2.2試劑：
DMEM(11995-065，Gibco)
胎牛血清(FBS)(10091-148，Gibco)
0.25%胰蛋白酶(25200-056，Gibco)
青鏈黴素雙抗(P/S)(SV30010，GE)
磷酸鹽緩衝液(PBS)(10010-023，Gibco)
Matrigel(356234，Corning)
Gln(25030-081，Gibco)
6.3 實驗操作：
從細胞庫中取出MiaPaca 2細胞，復蘇後加入DMEM培養基(含10%FBS、1%Glu、1% P/S)置於CO2培養箱中培養(培養箱溫度為37℃，CO2濃度為5%)。待細胞鋪滿培養瓶底部80-90%後繼代，繼代後細胞繼續置於CO2培養箱中培養。重複該過程直到細胞數滿足體內藥效接種需求量，開始收集對數生長期的細胞，用全自動細胞計數儀計數，根據計數結果用PBS和Matrigel(體積比為1：1)重新懸浮細胞，製成細胞懸液(密度8×107/ml)，置於冰盒中待用。
使用動物為BALB/c裸小鼠，雌性，6-8週齡，體重約為18-22克。將小鼠保持在一個無特殊病原體的環境中，且在單個通風籠中，每籠5隻小鼠。所有的籠子、墊料和水在使用前進行消毒，所有動物可以自由獲取標準認證的商業實驗室飲食。實驗開始前用一次性大小鼠通用耳標標記裸鼠，接種前用75%醫用酒精消毒接種部位皮膚，每隻小鼠在右後背皮下接種0.1ml(含8*106個細胞)MiaPaca 2腫瘤細胞。當平均腫瘤體積達到100-200mm3時開始分組給藥。受試化合物每日羥口灌胃給藥，給藥劑量、給藥頻次及實驗結束時各組藥效情況見表5。每週兩次用遊標卡尺測量腫瘤體積(mm3)，計算公式為：V=0.5*D*d*d，其中D和d分別是腫瘤的長徑和短徑。抗腫瘤藥效是藉由化合物處理過的動物的平均腫瘤增加體積除以未處理過動物的平均腫瘤增加體積來確定。抑瘤率計算公式為：TGI(%)=1-[(Vt-V0)給藥組/(Vt-V0)溶劑對照組]*100%。實驗結束後將所有動物安樂死。
6.4 實驗結果：
Figure 108136640-A0101-12-0192-563
實驗結論：以上數據顯示，口服連續給藥21天後，本發明實施例化合物在3-10mg/kg QD給藥條件下都能顯著抑制MiaPaca 2裸小鼠移植瘤生長。
測試例7、荷瘤小鼠藥物代謝動力學測定
7.1. 研究目的：
以MiaPaca 2荷瘤小鼠為受試動物，研究化合物實施例化合物179在6mg/kg劑量下口服給藥在小鼠體內(血漿，腫瘤組織和腸道)的藥物代謝動力學行為。
7.2. 試驗方案
7.2.1 試驗藥品：
本發明實施例化合物179，自製。
7.2.2 試驗動物：
MiaPaca 2荷瘤小鼠24隻，雌性。每個時間點3隻(0h、1h、2h、4h、6h、8h、16h、24h)。上海西普爾-必凱實驗動物有限公司，動物生產許可證號(SCXK(滬)2018-0006。
7.2.3 藥物配製：
稱取5g羥甲基纖維素，溶於1000mL純淨水，加入10g Tween80。混合均勻成澄清溶液。
稱取4.57mg實施例化合物179，22.6mg溶於該溶液中，搖勻，超聲15分鐘，得到均勻混懸液，濃度為0.6mg/mL。
7.2.4 給藥：
MiaPaca 2荷瘤小鼠禁食後分別按體重p.o.(0h點動物不給藥)，劑量為6mg/kg，給藥體積10mL/kg。
7.2.5 樣品採集：
小鼠給藥前和給藥後，CO2處死，心臟採血0.5ml，置於EDTA-2K試管中，4℃ 6000rpm離心6min分離血漿，於-80℃保存；腫瘤組織稱重後，置於2mL離心管中，於-80℃保存。十二指腸、回腸、結腸組織取適量長度用剪刀剪開， 去除內容物並用PBS清洗2遍，用吸水紙吸乾水分後稱重，置於2mL離心管中，於-80℃保存。
7.3 實驗結果：應用LCMS/MS方法得到最後測定結果，見表6：
Figure 108136640-A0101-12-0194-564
實驗結論：如表中數據所顯示，6mg/kg劑量下，本發明實施例化合物在小鼠腫瘤裡的暴露量達到很高的水平，在腫瘤裡的暴露量明顯高於血液裡。而從Tmax和MRT可以看出來，化合物在腫瘤裡的濃度是一個逐漸增加的過程，而且T1/2更長，說明化合物會逐漸蓄積在腫瘤裡，並一直在腫瘤裡保持較高的濃度，從而保證更好的抑瘤效果。
測試例8、hERG鉀離子通道抑制活性測試
8.1 細胞準備
8.1.1 CHO-hERG細胞培養於175cm2培養瓶中，待細胞密度生長到60~80%，移走培養液，用7mL PBS洗一遍，然後加入3mL Detachin消化。
8.1.2 待消化完全後加入7mL培養液中和，然後離心，吸走上清液， 再加入5mL培養液重新懸浮，以確保細胞密度為2~5×106/mL。
8.2 溶液配製
Figure 108136640-A0101-12-0195-565
8.3 電生理記錄過程
單細胞高阻抗封接和全細胞模式形成過程全部由Qpatch儀器自動完成，在獲得全細胞記錄模式後，細胞鉗制在-80毫伏，在給予一個5秒的+40毫伏去極化刺激前，先給予一個50毫秒的-50毫伏前置電壓，然後複極化到-50毫伏維持5秒，再回到-80毫伏。每15秒施加此電壓刺激，記錄2分鐘後給予細胞外液記錄5分鐘，然後開始給藥過程，化合物濃度從最低測試濃度開始，每個測試濃度給予2.5分鐘，連續給完所有濃度後，給予陽性對照化合物3M Cisapride。每個濃度至少測試3個細胞(n
Figure 108136640-A0101-12-0195-420
3)。
8.4 化合物準備
8.4.1 將20mM的化合物母液用細胞外液進行稀釋，取5μL 20mM的化合物母液加入2495μL細胞外液，500倍稀釋至40μM，然後在含0.2% DMSO的細胞外液中依次進行3倍連續稀釋得到需要測試的最終濃度。
8.4.2 最高測試濃度為40μM，依次分別為40、13.33、4.44、1.48、0.49、0.16μM共6個濃度。
8.4.3 最終測試濃度中的DMSO含量不超過0.2%，此濃度的DMSO對hERG鉀通道沒有影響。
8.5 數據分析
實驗數據由XLFit軟件進行分析。
8.6 質量控制
環境：濕度20~50%，溫度22~25℃
試劑：所用實驗試劑購買於Sigma公司，純度>98%
報告中的實驗數據必須滿足以下標準：
全細胞封接阻抗>100MΩ
尾電流幅度>400pA
藥理學參數：
多濃度Cisapride對hERG通道的抑制效應設為陽性對照。
8.7 實驗結果
實施例化合物在多濃度對hERG電流的抑制結果：
Figure 108136640-A0101-12-0197-566
實驗結論：藥物對於心臟hERG鉀離子通道的抑制是藥物導致QT延長綜合症的主要原因。從實驗結果可以看出，本發明實施例化合物對於心臟hERG鉀離子通道沒有明顯抑制作用，可以避免高劑量時的心臟毒副作用。
測試例9、小鼠藥物代謝動力學測定
9.1. 研究目的：
以Balb/c Mouse為受試動物，研究化合物實施例179和實施例186，單次靜脈注射給藥在Mouse體內(血漿)的藥物代謝動力學行為。
9.2. 試驗方案
9.2.1 試驗藥品：
本發明實施例179和實施例186，自製；
9.2.2 試驗動物：
Balb/c小鼠，雄性，購自上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號(SCXK(滬)2013-0006 N0.311620400001794)。
9.2.3 藥物配製：
含10% Solutol HS15水溶液：取Solutol HS15 10g，加入注射用純化水，攪拌使溶解後，用注射用純化水稀釋至100mL，搖勻，即得；
含20%HP-β-CD水溶液：取HP-β-CD 20g，加入注射用純化水，攪拌使溶解後，用注射用純化水稀釋至100mL，搖勻，即得；
混合0.5ml的DMSO，8.5mL的20%HP-β-CD水溶液和1mL的10% Solutol HS15水溶液，搖勻，得澄清溶液。
稱取0.234mg實施例179和實施例186，加入1.17mL的該溶液，超聲使溶解，得澄清溶液，用0.22μm的水系濾器過濾，取濾液為iv給藥製劑。濃度為0.2mg/mL。
9.2.4 給藥：
Balb/c Mouse，雄性；禁食一夜後分別靜脈注射給藥，劑量為1mg/kg，給藥體積5mL/kg。
9.2.5 樣品採集：
於給藥前和給藥後0min、5min、15min、0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、8.0h、24.0h採血，血液置於EDTA-2K試管中，4℃ 6000rpm離心6min分離血漿，於負80℃保存；給藥後4h進食。
9.3 實驗結果：應用LCMS/MS方法得到最後測定結果見表9
Figure 108136640-A0101-12-0199-567
實驗結論：1mg/kg劑量下，本發明實施例化合物在小鼠體內顯示出良好的代謝特徵。
測試例10、大鼠藥物代液動力學測定
10.1. 研究目的：
以SD大鼠為受試動物，研究實施例179和實施例186，單次靜脈注射給藥在大鼠體內(血漿)的藥物代謝動力學行為。
10.2. 試驗方案
10.2.1 試驗藥品：
本發明實施例179和實施例186，自製。
10.2.2 試驗動物：
SD大鼠每組3隻，雄性。上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號(SCXK(滬)2013-0006 N0.311620400001794)。
10.2.3 藥物配製：
含10% Solutol HS15水溶液：取Solutol HS15 10g，加入注射用純化水，攪拌使溶解後，用注射用純化水稀釋至100mL，搖勻，即得；
含20%HP-β-CD水溶液：取HP-β-CD 20g，加入注射用純化水，攪拌使溶解後，用注射用純化水稀釋至100mL，搖勻，即得；
混合0.5mL的DMSO，8.5mL的20%HP-β-CD水溶液和1mL的10% Solutol HS15水溶液，搖勻，得澄清溶液。
稱取0.78mg實施例179和實施例186，加入3.9mL的該溶液，超聲使溶解，得澄清溶液，用0.22μm的水系濾器過濾，取濾液為iv給藥製劑。濃度為0.2mg/mL。
10.2.4 給藥：
SD大鼠每組3隻，雄性，禁食一夜後分別靜脈注射給藥，劑量為1mg/kg，給藥體積5mL/kg。
10.2.5 樣品採集：
於給藥前和給藥後0min、5min、15min、0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、8.0h、24.0h頸靜脈採血0.2mL，置於EDTA-2K試管中，4℃ 6000rpm離心6min分離血漿，於-80℃保存；給藥後4h進食。
10.3 實驗結果：應用LCMS/MS方法得到最後測定結果，見表10
Figure 108136640-A0101-12-0200-568
實驗結論：1mg/kg劑量下，本發明實施例化合物在大鼠體內顯示出良好的代謝特徵。
測試例11、小鼠耐受性測定
11.1. 研究目的：
以Balb/c小鼠為受試動物，研究化合物實施例179和實施例186，口服給藥在雌雄小鼠中的耐受性。
11.2. 試驗方案
11.2.1 試驗藥品：
本發明實施例179和實施例186，自製；
11.2.2 試驗動物：
Balb/c小鼠，雄性9隻，雌性9隻，購自上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號(SCXK(滬)2013-0006 N0.311620400001794)。
11.2.3 藥物配製：
稱取5g羥乙基纖維素(HEC，CMC-Na，黏度：800-1200Cps)，溶於1000mL純淨水，加入10g Tween80。混合均勻成澄清溶液。
稱取41.0mg實施例179和25.9mg實施例186，分別加入100-mL玻璃瓶，加入41.0mL和25.9mL該溶液，超聲10分鐘，得到無色澄清溶液，濃度為1mg/mL。
11.2.4 給藥：
Balb/c小鼠，雄性3隻，雌性3隻；禁食一夜後分別口服給藥，劑量為10mg/kg，給藥體積10mL/kg。
11.2.5 數據收集：
於給藥前和給藥後每天稱量小鼠體重，觀察異常反應；給藥後4h進食。
11.2.6 測定結果：
應用天平稱量得到最後結果見表11。
Figure 108136640-A0101-12-0202-569
實驗結論：以上數據顯示，10mg/kg劑量下，本發明實施例化合物顯示出良好的小鼠耐受性，而實施例186表現出稀便，便血，體重明顯下降等特徵，耐受性較差。
總之，本發明提供了一系列具有新穎結構的高活性，高選擇性SHP2激酶抑制劑；在大鼠和小鼠上都顯示出很好的藥物代謝動力學性質，在Miapaca2荷瘤小鼠模型上也體現出了良好的藥效；有很大的潛力被開發成針對腫瘤類疾病的單藥或聯合用藥類藥物。
Figure 108136640-A0101-11-0002-2

Claims (45)

  1. 一種通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，
    Figure 108136640-A0101-13-0001-570
     其中：W選自CR4或N；Q選自CR5或N；L1選自鍵、氧、硫、亞烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基或-NRaa-；L2選自鍵、氧或硫；環A選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，視需要進一步被選自氘、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb和-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb中的一個或多個取代基所取代；環B選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氘、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb和-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb中的一個或多個取代基所取代； R1選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、側氧雜環基、硫代雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(=S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-N=S=O(RaaRbb)、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中該烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R2選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CRaaRbb)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NHRaa、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb；或，相同碳原子或者不相同碳原子上的兩個R2鏈接形成一個環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的鹵烷基、鹵素、取代或未取代的胺基、側氧基、硫代基、硝基、氰基、羥基、酯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鹵烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、- (CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CRaaRbb)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NHRaa、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb和-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb中的一個或多個取代基所取代；R3選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CRaaRbb)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NHRaa、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中該烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；或，相同碳原子或者不相同碳原子上的兩個R3鏈接形成一個環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的鹵烷基、鹵素、取代或未取代的胺基、側氧基、硫代基、硝基、氰基、羥基、酯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鹵烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CRaaRbb)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NHRaa、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb和-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb中的一個或多個取代基所取代； R4和R5各自獨立的選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NHRaa、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb；Raa、Rbb、Rcc和Rdd且各自獨立地選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、側氧基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；x為0、1、2、3、4或5；y為0、1、2、3、4或5；m1為0、1或2；且n1為0、1、2、3、4或5。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(II)所示：
    Figure 108136640-A0101-13-0004-571
     其中：L1選自鍵、氧、烯基、炔基、雜環基或-NRaa-；L2選自鍵或硫；環A選自芳基或雜芳基；環B選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R1選自氫、鹵素、烷基、羥烷基、雜環基、雜芳基、羥烷基或-(CH2)n1ORaa，其中該烷基、羥烷基、雜環基和雜芳基，視需要進一步被氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R2選自氫、鹵素、羥烷基、胺基、氰基、烷基、環烷基、雜環基、-(CH2)n1C(O)ORaa或-(CH2)n1C(O)NRaaRbb；R3選自氫、胺基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1NRaaRbb或-(CRaaRbb)n1NRccRdd，其中該胺基、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被氫、鹵素、羥基、烷基和胺基中的一個或多個取代基所取代；R5選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；Raa、Rbb、Rcc和Rdd各自獨立地選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；x為0、1、2、3、4或5；y為0、1、2、3、4或5； m1為0、1或2；且n1為0、1、2、3、4或5。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(III)所示：
    Figure 108136640-A0101-13-0006-572
     其中：L2選自鍵或硫；環A選自芳基或雜芳基；環B選自雜環基、芳基或雜芳基；R1選自氫、烷基、羥烷基、雜環基、雜芳基或-(CH)n1ORaa；R2選自氫、鹵素、羥烷基、胺基、氰基、烷基、環烷基、雜環基、-(CH2)n1C(O)ORaa或-(CH2)n1C(O)NRaaRbb；R3選自氫、胺基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1NRaaRbb或-(CRaaRbb)n1NRccRdd，其中該胺基、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步氫、鹵素、羥基、烷基和胺基中的一個或多個取代基所取代；R4選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R5選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； Raa、Rbb、Rcc和Rdd且各自獨立地選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；x為0、1、2、3、4或5；y為0、1、2、3、4或5；m1為0、1或2；且n1為0、1、2、3、4或5。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(IV)所示：
    Figure 108136640-A0101-13-0007-573
     其中：L1選自鍵、氧、烯基、炔基、雜環基或-NRaa-；L2選自鍵或硫；環A選自芳基或雜芳基；環B選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R1選自氫、烷基、羥烷基、雜環基、雜芳基或-(CH2)n1ORaa；R2選自氫、鹵素、羥烷基、胺基、氰基、烷基、環烷基、雜環基、-(CH2)n1C(O)ORaa或-(CH2)n1C(O)NRaaRbb； R3選自氫、胺基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1NRaaRbb或-(CRaaRbb)n1NRccRdd，其中該胺基、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步氫、鹵素、羥基、烷基和胺基中的一個或多個取代基所取代；R4選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；Raa、Rbb、Rcc和Rdd且各自獨立地選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；x為0、1、2、3、4或5；y為0、1、2、3、4或5；m1為0、1或2；且n1為0、1、2、3、4或5。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(V)所示：
    Figure 108136640-A0101-13-0008-574
     其中：環A、環B、L1、R2、R3、x和y如申請專利範圍第2項所述。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(VI)所示：
    Figure 108136640-A0101-13-0009-575
     其中：環A、環B、L1、R2、R3、x和y如申請專利範圍第2項所述。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(VII)所示：
    Figure 108136640-A0101-13-0009-576
     其中：n為0、1、2或3；環A、環B、L2、R2、R3、x和y如申請專利範圍第2項所述。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(IIA)和(IIB)所示：
    Figure 108136640-A0101-13-0009-577
     其中：環A、環B、L1、R1~R3、R5、x和y如申請專利範圍第2項所述。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(IIIA)和(IIIB)所示：
    Figure 108136640-A0101-13-0010-578
     其中：m為0、1、2或3；R6和R7相同或不同，各自獨立的選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CRaaRbb)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb或-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb；或者，R6和R7鏈接形成一個環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，進一步被自氘、烷基、環烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、側氧基、硫代基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、雜環基、芳基或雜芳基中的一個或多個取代基所取代；環A、R2、R4、Raa、Rbb、Rcc、Rdd和x如申請專利範圍第3項所述。
  10. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(IVA)和(IVB)所示：
    Figure 108136640-A0101-13-0010-579
     其中：環A、環B、R2、R3、x和y如申請專利範圍第4項所述。
  11. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(VA)所示：
    Figure 108136640-A0101-13-0011-580
     其中：環A、R2、R3、x和y如申請專利範圍第2項所述。
  12. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(VIII)所示：
    Figure 108136640-A0101-13-0011-581
     其中：L2選自鍵或硫；環A選自C6-12芳基或5-12員雜芳基；R1選自氫、鹵素、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、3-12員雜環基或5-12員雜芳基，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、3-12員雜環基或5-12員雜芳基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R2選自氫、鹵素、胺基、氰基、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、3-12員雜環基、-(CH2)n1C(O)ORaa或-(CH2)n1C(O)NRaaRbb，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基和3-12員雜環基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R3選自氫、胺基、鹵素、側氧基、羥基、C1-6烷基或C3-8環烷基；R5選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-8環烷基；R8和R9相同或不同，各自獨立的選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基或5-12員雜芳基；或，R8和R9連接形成一個C3-12環烷基或3-12員雜環基，其中該C3-12環烷基和3-12員雜環基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；n1為0、1、2、3、4或5；x為0、1、2、3、4或5；且y為0、1、2、3、4或5。
  13. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(IX)所示：
    Figure 108136640-A0101-13-0013-582
     其中：M選自CR11或N；L2選自鍵或硫；環C選自C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基或5-12員雜芳基；R1選自氫、鹵素、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、3-12員雜環基或5-12員雜芳基，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、3-12員雜環基或5-12員雜芳基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R5選自氫、胺基或C1-6烷基；R10選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基；R11選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基； R12選自氫、鹵素、胺基、氰基、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基或3-12員雜環基，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基和3-12員雜環基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R13選自氫、鹵素、胺基、氰基、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基或3-12員雜環基，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基和3-12員雜環基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；z為0、1、2或3。
  14. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(X)所示：
    Figure 108136640-A0101-13-0014-583
     其中：環A選自C6-10芳基或5-12員雜芳基；R1選自氫、鹵素、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、3-12員雜環基或5-12員雜芳基，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷 基、3-12員雜環基或5-12員雜芳基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R2選自氫、鹵素、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、3-12員雜環基、-(CH2)n1C(O)ORaa或-(CH2)n1C(O)NRaaRbb，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基和3-12員雜環基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R5選自氫、胺基或C1-6烷基；R14選自氫、鹵素、胺基、氰基、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基或3-12員雜環基，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基和3-12員雜環基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；且x為0、1、2、3、4或5。
  15. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(XI)所示：
    Figure 108136640-A0101-13-0016-584
     其中：環A選自C6-10芳基或5-12員雜芳基；R1選自氫、鹵素、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、3-12員雜環基或5-12員雜芳基，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、3-12員雜環基或5-12員雜芳基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R2選自氫、鹵素、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、3-12員雜環基、-(CH2)n1C(O)ORaa或-(CH2)n1C(O)NRaaRbb，其中所述的C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基和3-12員雜環基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R5選自胺基或C1-6烷基；R15和R16相同或不同，各自獨立的選自氫、鹵素、胺基、氰基、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基或3-12員雜環基，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基和3-12員雜環基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、 胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；且x為0、1、2、3、4或5。
  16. 如申請專利範圍第14項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(X-A)所示：
    Figure 108136640-A0101-13-0017-585
     其中：R1、R5和R14如申請專利範圍第14項所述。
  17. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(XII)所示：
    Figure 108136640-A0101-13-0017-586
     其中：環C選自C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基或5-12員雜芳基；R1選自氫、鹵素、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、3-12員雜環基或5-12員雜芳基，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、3-12員雜環基或5-12員雜芳基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、 C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R5選自氫、胺基或C1-6烷基；R10選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基；R12選自氫、鹵素、胺基、氰基、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基或3-12員雜環基，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基和3-12員雜環基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R13選自氫、鹵素、胺基、氰基、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基或3-12員雜環基，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基和3-12員雜環基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；z為0、1、2或3；當R12為氯，R13為胺基時，R1不為氫。
  18. 如申請專利範圍第17項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該環C選自環丙基、苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基和噻唑基。
  19. 如申請專利範圍第17項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該R1選自氫、鹵素、C1-3烷基、C1-3羥烷基或C3-6環烷基，其中該C1-3烷基、C1-3羥烷基或C3-6環烷基，視需要的進一步被氫、鹵素或羥基中的一個或多個所取代。
  20. 如申請專利範圍第18項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該R1選自氫、氟、氯、溴、甲基、羥乙基、羥基取代的環丙基。
  21. 如申請專利範圍第17項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該R5選自氫、胺基或甲基。
  22. 如申請專利範圍第17項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該R10選自氫、鹵素、C1-3烷基或C3-6環烷基。
  23. 如申請專利範圍第22項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該R10選自氫、氯或甲基。
  24. 如申請專利範圍第17項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該R12選自選鹵素、C1-3烷基或C3-6環烷基。
  25. 如申請專利範圍第24項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該R12選自氟、氯、環丙基或甲基。
  26. 如申請專利範圍第17項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該R13選自氫、氟、氯、胺基、甲基、環丙基、吡咯烷基、 氮雜環丁烷基、氟取代的氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷酮基、嗎啡啉基或吡咯烷酮基。
  27. 如申請專利範圍第17項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(XII-A)所示：
    Figure 108136640-A0101-13-0020-587
     其中：R1、R5和R12~R13如申請專利範圍第17項所述。
  28. 如申請專利範圍第17項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(XII-B)所示：
    Figure 108136640-A0101-13-0020-588
     其中：E選自O、S或NR15；R14選自氫、鹵素或C1-6烷基；R15選自氫或C1-6烷基；R1、R5和R12~R13如申請專利範圍第17項所述。
  29. 如申請專利範圍第1至14項中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中： 環A選自如下基團：
    Figure 108136640-A0101-13-0021-589
  30. 如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，環B選自如下基團：
    Figure 108136640-A0101-13-0021-590
  31. 如申請專利範圍第13或17項中所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中：環C選自如下基團：
    Figure 108136640-A0101-13-0021-591
  32. 如申請專利範圍第1至31項中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中， R1選自氫、鹵素、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6羥烷基、3-8員雜環基、5-8員雜芳基或-(CH2)n1ORaa，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6羥烷基、3-8員雜環基和5-8員雜芳基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R2選自氫、鹵素、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、-(CH2)n1C(O)ORaa或-(CH2)n1C(O)NRaaRbb，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基和3-8員雜環基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R3選自氫、胺基、C1-6烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、5-12員雜芳基、-(CH2)n1NRaaRbb或-(CRaaRbb)n1NRccRdd；R4選自氫、鹵素、胺基、C1-6烷基或C1-6羥烷基；R5選自氫、C1-6烷基或胺基；R14選自氫、C1-6烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基或5-12員雜芳基；R15和R16各自獨立地選自氫或C1-6烷基；Raa和Rbb各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、C1-6鹵烷基或C1-6烷氧基；Rcc和Rdd各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、C1-6鹵烷基或C1-6烷氧基。
  33. 如申請專利範圍第13項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R1選自氫、鹵素、C1-3烷基、C3-6環烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、3-6員雜環基或5-6員雜芳基，其中該C1-3烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基、3-6員雜環基和5-6員雜芳基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、側氧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C1-3鹵烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、3-16員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R5選自氫、胺基、C1-3烷基；R12或R13獨立地選自氫、鹵素、胺基、C3-6環烷基胺基、氰基、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C3-6環烷基或含1-2個氮或氧原子的3-6員雜環基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、側氧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C1-3鹵烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
  34. 如申請專利範圍第33項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，該雜環基選自
    Figure 108136640-A0101-13-0023-592
    、
    Figure 108136640-A0101-13-0023-593
    、
    Figure 108136640-A0101-13-0023-594
    、
    Figure 108136640-A0101-13-0023-595
    、
    Figure 108136640-A0101-13-0023-596
    、
    Figure 108136640-A0101-13-0023-597
    、
    Figure 108136640-A0101-13-0023-598
    、
    Figure 108136640-A0101-13-0023-599
    或
    Figure 108136640-A0101-13-0023-600
    。
  35. 如申請專利範圍第1至34項中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，該化合物選自如下化合物：
    Figure 108136640-A0101-13-0024-601
    Figure 108136640-A0101-13-0025-602
    Figure 108136640-A0101-13-0026-603
    Figure 108136640-A0101-13-0027-604
    Figure 108136640-A0101-13-0028-605
    Figure 108136640-A0101-13-0029-606
  36. 一種製備申請專利範圍第17項所述的化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽的方法，其特徵在於，包含以下步驟：
    Figure 108136640-A0101-13-0029-607
     通式(XII-a)發生取代反應，得到通式(XII)所示化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽；其中：環C、R1、R5、R10、R12、R13和z如申請專利範圍第17項所述。
  37. 如申請專利範圍第36項所述的製備方法，其中，還包含以下步驟：
    Figure 108136640-A0101-13-0029-608
     通式(XII-b)脫保護，得到通式(XII-a)所示化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽；其中：Pg為胺基保護基，選自第三丁基亞磺醯基、苄氧羰基、第三丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、苄基、對甲氧基苄基、烯丙氧羰基、三苯甲基或鄰苯二甲醯基。
  38. 如申請專利範圍第36項所述的製備方法，其中，Pg為第三丁基亞磺醯基
  39. 如申請專利範圍第37或38項所述的製備方法，其中，還包含以下步驟：
    Figure 108136640-A0101-13-0030-609
     通式(XII-c)與通式(XII-d)反應，得到通式(XII-b)所示化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽；其中：X選自鹵素。
  40. 如申請專利範圍第39項所述的製備方法，其中，X選自氟、氯、溴或碘。
  41. 如申請專利範圍第39項所述的製備方法，其中，X選自氯。
  42. 一種醫藥組成物，其包括治療有效劑量的申請專利範圍第1至35項中任一項所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  43. 一種申請專利範圍第1至35項中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或如申請專利範圍第42項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備SHP-2抑制劑藥物。
  44. 一種申請專利範圍第1至35項中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或如申請專利範圍第42項所述的醫藥組成物的 用途，其用在製備藥物用以治療努南氏症候群、豹皮症候群、白血病、神經母細胞瘤、黑色素瘤、食管癌、頭頸部腫瘤、乳腺癌、肺癌及其結腸癌等疾病或病症。
  45. 如申請專利範圍第44項所述的用途，其中，該藥物用以治療非小細胞肺癌、食管癌和頭頸部腫瘤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018057884A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
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EP3860717A1 (en) 2018-10-03 2021-08-11 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
CN113365988B (zh) * 2019-01-31 2023-10-03 贝达药业股份有限公司 Shp2抑制剂及其应用
JP2022521467A (ja) 2019-02-05 2022-04-08 スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド スプライシングを調節するための方法および組成物
WO2020163544A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods and compositions for modulating splicing
EP3935049A1 (en) * 2019-03-07 2022-01-12 Merck Patent GmbH Carboxamide-pyrimidine derivatives as shp2 antagonists
JP7335003B2 (ja) * 2019-06-14 2023-08-29 北京盛諾基医薬科技股▲フン▼有限公司 Ｓｈｐ２ホスファターゼアロステリック阻害物質
EP4034539A1 (en) 2019-09-24 2022-08-03 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of making and using the same
JP2023500328A (ja) 2019-11-08 2023-01-05 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用
KR20220124176A (ko) 2019-12-06 2022-09-13 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 나트륨 채널의 조절제로서의 치환된 테트라하이드로푸란
WO2021147879A1 (zh) * 2020-01-21 2021-07-29 贝达药业股份有限公司 Shp2抑制剂及其应用
TW202144334A (zh) * 2020-04-03 2021-12-01 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司 含氮雜芳類衍生物游離鹼的晶型
CN113493440A (zh) * 2020-04-03 2021-10-12 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮杂芳类衍生物的盐及其晶型
CN115734966A (zh) * 2020-06-12 2023-03-03 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 杂环化合物及其用途
EP4168002A1 (en) 2020-06-18 2023-04-26 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
EP4169913A1 (en) * 2020-06-22 2023-04-26 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Substituted pyrazine compound, pharmaceutical composition comprising same, and use thereof
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
CR20230165A (es) 2020-09-15 2023-06-02 Revolution Medicines Inc Derivados indólicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cáncer
WO2022063190A1 (zh) * 2020-09-23 2022-03-31 南京明德新药研发有限公司 吡嗪硫联苯基类化合物及其应用
CN114437116A (zh) * 2020-10-30 2022-05-06 赣江新区博瑞创新医药有限公司 杂环化合物及其制备方法、药物组合物和应用
WO2022206684A1 (zh) * 2021-03-31 2022-10-06 南京明德新药研发有限公司 一系列含Se的吡嗪类化合物及其应用
US11932630B2 (en) 2021-04-16 2024-03-19 Novartis Ag Heteroaryl aminopropanol derivatives
CN117616031A (zh) 2021-05-05 2024-02-27 锐新医药公司 用于治疗癌症的ras抑制剂
BR112023022819A2 (pt) 2021-05-05 2024-01-16 Revolution Medicines Inc Compostos, composição farmacêutica, conjugados e métodos para tratar câncer em um sujeito, para tratar um distúrbio e para inibir uma proteína ras em uma célula
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
EP4342891A1 (en) * 2021-05-21 2024-03-27 CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. Spiro compound and use thereof
KR20240031300A (ko) 2021-06-04 2024-03-07 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 나트륨 채널 조절제로서의 n-(하이드록시알킬 (헤테로)아릴) 테트라하이드로푸란 카르복스아미드
IL309984A (en) * 2021-07-09 2024-03-01 Kanaph Therapeutics Inc SHP2 inhibitor and use thereof
CA3224341A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising a tead inhibitor and uses thereof for the treatment of cancers
CN116323566A (zh) * 2021-09-27 2023-06-23 中国医药研究开发中心有限公司 磺胺酮类化合物及其制备方法和医药用途
WO2023051606A1 (zh) * 2021-09-28 2023-04-06 上海翰森生物医药科技有限公司 Shp2抑制剂联合egfr-tki治疗和预防肿瘤疾病的医药用途
CN117396471A (zh) * 2021-10-01 2024-01-12 株式会社次代生物科学 新的哌啶衍生物和包含其的用于抑制自分泌运动因子的药物组合物
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023072191A1 (zh) * 2021-10-27 2023-05-04 正大天晴药业集团股份有限公司 吡咯并吡唑螺环化合物
CN116063307A (zh) * 2021-10-29 2023-05-05 中国药科大学 Shp2与cdk4/6双靶点抑制化合物合成及其制备方法与应用
CN114524772B (zh) * 2022-02-28 2023-07-11 中国药科大学 一种含杂环串联类化合物及其制备方法与应用
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
KR20240028959A (ko) * 2022-08-25 2024-03-05 주식회사 레고켐 바이오사이언스 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
CN115677661B (zh) * 2022-10-27 2024-04-19 中国药科大学 杂环硫醚类化合物及其用途和药物组合物

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3752141T2 (de) * 1986-02-24 1998-03-26 Mitsui Petrochemical Ind Mittel zur behandlung von neuropathie
US20060281763A1 (en) * 2005-03-25 2006-12-14 Axon Jonathan R Carboxamide inhibitors of TGFbeta
WO2009019099A1 (en) * 2007-08-09 2009-02-12 Basf Se Tetrasubstituted pyrimidine derivatives for controlling phytopathogenic fungi
WO2012013727A1 (en) * 2010-07-29 2012-02-02 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
US8642585B2 (en) * 2012-03-26 2014-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids
JO3517B1 (ar) * 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
CN112625028A (zh) * 2015-06-19 2021-04-09 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的化合物和组合物
WO2017097865A1 (en) * 2015-12-07 2017-06-15 Istituto Europeo Di Oncologia Combination of caloric restriction (cr) or igf1/insulin receptor inhibitor with lsd1 inhibitor
KR20220124275A (ko) * 2016-06-07 2022-09-13 자코바이오 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체
CN107602916A (zh) * 2016-07-12 2018-01-19 罗杰斯公司 各向同性氮化硼、其制备方法及由其制成的制品
CR20190063A (es) * 2016-07-12 2019-05-27 Revolution Medicines Inc 3-metil pirazinas 2,5-disustituídas y 3-metil pirazinas 2,5,6-trisustituídas como inhibidores alostéricos de shp2
MX2019008696A (es) * 2017-01-23 2019-09-13 Revolution Medicines Inc Compuestos de piridina como inhibidores de shp2 alostericos.
MX2019011330A (es) * 2017-03-23 2020-02-05 Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd Derivados heterocíclicos novedosos útiles como inhibidores de sph2.
AU2019239658A1 (en) * 2018-03-21 2020-11-12 Suzhou Puhe BioPharma Co., Ltd. SHP2 inhibitors and uses thereof
MX2020009782A (es) * 2018-03-21 2021-01-20 Relay Therapeutics Inc Inhibidores de la fosfatasa shp2 y métodos para su uso.
CN112174935B (zh) * 2018-05-09 2022-12-06 北京加科思新药研发有限公司 可用作shp2抑制剂的杂环衍生物

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