CN113348164B - 一种稠合三环衍生物的制备方法及中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种稠合三环衍生物的制备方法及中间体。所述稠合三环衍生物具有式(I)所示的结构。所述制备方法原料易得、步骤简单，适宜大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说，本发明涉及一种稠合三环衍生物的制备方法及中间体。
背景技术
电压门控钙通道由α1亚单位和辅助蛋白α2δ、β、γ亚基共同构成。α2δ蛋白可以调节钙通道的密度及钙通道电压依赖性动力学(Felix et al(199 7)J.Neuroscience 17:6884-6891；Klugbauer et al(1999)J.Neuroscience 19:684-691；Hobom et al(2000)Eur.J.Neuroscience 12:1217-1226；and Qin et al(2002)Mol.Pharmacol.62:485-496)。已经证实，对电压依赖性钙通道亚基α2δ表现出高亲合力结合的化合物可有效治疗疼痛，例如普瑞巴林和加巴喷丁。在哺乳动物中，α2δ蛋白有4个亚型，每个亚型均由不同的基因编码。α2δ亚型1和亚型2与普瑞巴林表现出高亲和力，而α2δ亚型3和亚型4无显著的药物结合力。
然而，对于加巴喷丁，其较大程度改善糖尿病周围神经病变患者病痛的比例约为60％(Acta Neurol.Scand.101:359-371,2000)，对于普瑞巴林，虽然其耐受性优于加巴喷丁，但其安全性更低，且有滥用或者使患者产生依赖的可能(Am J Health SystPharm.2007；64(14):1475-1482)。
开发新的对电压依赖性钙通道亚基α2δ表现出高亲合力结合的化合物仍然有很大的需求。
PCT/CN2017/101364专利申请公开了一种稠合三环γ-氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用，它们具有良好的生物活性，同时也公开了制备该衍生物的中间体式(I)化合物及其制备方法，
发明内容
本发明的目的在于提供用于制备式(I)稠合三环衍生物的方法。
本发明的另一目的在于提供用于制备式(I)稠合三环衍生物的中间体的方法。
本发明再一目的在于提供制备式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的中间体。
本发明涉及一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，通过式(3-10)化合物制备得到；
本发明的一些具体实施方案，一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-10)化合物在碱性条件下与酸酐或酰氯反应制备得到式(I)化合物。
本发明的一些具体实施方案，一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-10)化合物在碱性条件下与酸酐或酰氯反应制备得到式(I)化合物，所述的酸酐选自三氟甲磺酸酐、三氟乙酸酐；酰氯选自三氯氧磷、草酰氯、三光气或氯化亚砜。
本发明的一些具体实施方案，一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-10)化合物在碱性条件下与酸酐或酰氯反应制备得到式(I)化合物，所述的碱选自有机碱，优选Collidine、2,4,6-三甲基吡啶、2-氟吡啶、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶、2,6-二叔丁基吡啶、六甲基亚磷酰三胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)。
本发明的一些具体实施方案，一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-10)化合物在碱性条件下与酸酐或酰氯反应制备得到式(I)化合物，其中进一步在碱性条件下反应，所述的碱选自无机碱，优选金属碱，进一步优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
本发明的一些具体实施方案，一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-10)化合物在碱性条件下与酸酐或酰氯反应制备得到式(I)化合物，(3-10)化合物与酸酐或酰氯的摩尔比选自1:1-1:4，优选1:1.5-1:2。本发明的一些具体实施方案，一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-10)化合物在碱性条件下与酸酐或酰氯反应制备得到式(I)化合物，反应使用的溶剂选自水、二氯甲烷、丙酮或1,2-二氯乙烷。
本发明的一些具体实施方案，一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-10)化合物在碱性条件下与酸酐或酰氯反应制备得到式(I)化合物，反应温度选自0℃至回流。
本发明的一些具体实施方案，一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-10)化合物在有机碱存在下与酸酐或酰氯反应得到中间体亚胺盐，然后再在碱性条件下反应制备得到式(I)化合物，所述的酸酐选自三氟甲磺酸酐或三氟乙酸酐；酰氯选自三氯氧磷、草酰氯、三光气或氯化亚砜；所述有机碱选自Collidine、2,4,6-三甲基吡啶、2-氟吡啶、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶、2,6-二叔丁基吡啶、六甲基亚磷酰三胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)；
所述的碱选自无机碱，优选金属碱，进一步优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
本发明涉及一种式((3-10)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中包括通过式(3-9)化合物制备得到式(3-10)化合物，
本发明的一些具体实施方案，一种式((3-10)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中
式(3-9)化合物、吡咯烷、缩合剂在碱性条件下反应制备得到式(3-10)化合物。
本发明的一些具体实施方案，一种式((3-10)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-9)化合物、吡咯烷、缩合剂在碱性条件下反应制备得到式(3-10)化合物；
所述的缩合剂选自1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、甲烷磺酰氯(MsCl)、对甲苯磺酰氯(TsCl)、对硝基苯磺酰氯(NsCl)、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HCTU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(TBTU)、O-(N-丁二酰亚胺基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(TSTU)、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(TNTU)、苯基磷酰氯(DPP-Cl)、氰代磷酸二乙酯(DECP)、叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)、硫代二甲基磷酰基叠氮(MPTA)或二(2-氧-3-唑烷基)磷酰氯(BOP-Cl)。
本发明的一些具体实施方案，一种式((3-10)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-9)化合物、吡咯烷、缩合剂在碱性条件下反应制备得到式(3-10)化合物，反应使用的碱选自有机碱或无机碱，优选三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-N,N-二甲基吡啶(DMAP)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)、碳酸钠或碳酸钾。
本发明的一些具体实施方案，一种式((3-10)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-9)化合物、吡咯烷、缩合剂在碱性条件下反应制备得到式(3-10)化合物，反应使用的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮中的任一种或任几种任意比例的混合物。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-10)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-9)化合物、吡咯烷、缩合剂在碱性条件下反应制备得到式(3-10)化合物，式(3-9)化合物与吡咯烷的摩尔比为1:1-1:3，优选1:1-1:2。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-10)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-9)化合物、吡咯烷、缩合剂在碱性条件下反应制备得到式(3-10)化合物，反应温度选自0℃至回流，优选0-40℃。
本发明涉及一种式(3-9)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中包括通过式(3-8)化合物制备得到式(3-9)化合物
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-9)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-8)化合物与氧化剂在酸性条件下反应制备得到式(3-9)化合物。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-9)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-8)化合物与氧化剂在酸性条件下反应制备得到式(3-9)化合物；
所述氧化剂选自NaClO2、重铬酸吡啶嗡盐(PDC)、高锰酸钾、高碘酸钠/三氯化钌、双氧水/甲酸或二乙酸碘苯/2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-9)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-8)化合物与氧化剂在酸性条件下反应制备得到式(3-9)化合物；
所述氧化剂为2-甲基-2-丁烯/NaClO2/NaH2PO4。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-9)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-8)化合物与氧化剂在酸性条件下反应制备得到式(3-9)化合物，反应使用的溶剂选自水、叔丁醇、二氯甲烷、丙酮、二氧六环和甲苯中的任一种或任几种任意比例的混合物。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-9)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-8)化合物与氧化剂在酸性条件下反应制备得到式(3-9)化合物，式(3-8)化合物与氧化剂的摩尔比为1：1-1：4，优选1：3。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-9)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-8)化合物与氧化剂在酸性条件下反应制备得到式(3-9)化合物，反应温度选自0-40℃。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-9)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-8)化合物与氧化剂在酸性条件下反应制备得到式(3-9)化合物，所述氧化剂选自NaClO2、重铬酸吡啶嗡盐(PDC)、高锰酸钾、高碘酸钠/三氯化钌、双氧水/甲酸、二乙酸碘苯/2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物，优选2-甲基-2-丁烯/NaClO2/NaH2PO4；反应使用的溶剂选自水、叔丁醇、二氯甲烷、丙酮、二氧六环和甲苯中的任一种或任几种任意比例的混合物。
本发明涉及一种式(3-8)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括通过式(3-7)化合物制备得到式(3-8)化合物，
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-8)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-7)化合物与氧化剂反应制备得到式(3-8)化合物。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-8)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-7)化合物与氧化剂反应制备得到式(3-8)化合物，所述氧化剂选自邻碘酰苯甲酸(IBX)、氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)、三氧化硫吡啶、戴斯-马丁氧化剂、琼斯试剂、二甲基亚砜/草酰氯或TPAP([n-Pr4N][RuO4])/N-甲基吗啉。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-8)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-7)化合物与氧化剂反应制备得到式(3-8)化合物，反应使用的溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮和二甲基亚砜中的任一种或任几种任意比例的混合物。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-8)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-7)化合物与氧化剂反应制备得到式(3-8)化合物，反应温度选自0℃至回流。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-8)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-7)化合物与氧化剂反应制备得到式(3-8)化合物，式(3-7)化合物与氧化剂的摩尔比选自1:1-1:3。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-8)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-7)化合物与氧化剂反应制备得到式(3-8)化合物，所述氧化剂选自邻碘酰苯甲酸(IBX)、氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)、三氧化硫吡啶、戴斯-马丁氧化剂、琼斯试剂、二甲基亚砜/草酰氯或TPAP([n-Pr4N][RuO4])/N-甲基吗啉；反应使用的溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮和二甲基亚砜中的任一种或任几种任意比例的混合物；式(3-7)化合物与氧化剂的摩尔比选自1:1-1:3；反应温度选自0℃至回流。
本发明涉及一种式(3-7)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中包括通过式(3-6)化合物制备得到式(3-7)化合物
P选自羟基保护基，优选对甲氧基苄基、甲基、甲氧基甲基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或苄基。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-7)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括通过式(3-6)化合物制备得到式(3-7)化合物其中，反应使用的催化剂选自2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)、硝酸铈铵、三氟甲烷磺酸铈、Pd/C/H2或四氯化锆。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-7)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括通过式(3-6)化合物制备得到式(3-7)化合物，反应使用的缓冲溶剂选自pH＝7的缓冲溶液，优选pH＝7的磷酸钾缓冲溶液、pH＝7的磷酸钠缓冲溶液。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-7)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括通过式(3-6)化合物制备得到式(3-7)化合物，反应使用的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、氯苯、甲苯、乙二醇二***和硝基甲烷中的任一种或任几种任意比例的混合物。
本发明涉及一种式(3-6)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中包括通过式(3-4)化合物制备得到式(3-6)化合物
P选自羟基保护基，优选对甲氧基苄基、甲基、甲氧基甲基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或苄基。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-6)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中，
式(3-4)化合物与式(3-5)化合物在催化剂存在下反应制备得到式(3-6)化合物。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-6)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，式(3-4)化合物与式(3-5)化合物在催化剂存在下反应制备得到式(3-6)化合物，所述催化剂选自金属试剂，优选四氯合铜酸二锂、碘化亚铜、三氯化铈、氯化锂或二氯化锌。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-6)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，式(3-4)化合物与式(3-5)化合物在催化剂存在下反应制备得到式(3-6)化合物，反应使用的溶剂选自四氢呋喃，甲苯、二氧六环、***、氯苯和二甲基亚砜中的任一种或任几种任意比例的混合物。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-6)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，式(3-4)化合物与式(3-5)化合物在催化剂存在下反应制备得到式(3-6)化合物，式(3-4)化合物与式(3-5)化合物的摩尔比为1:1-1:4。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-6)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，式(3-4)化合物与式(3-5)化合物在催化剂存在下反应制备得到式(3-6)化合物，反应温度为-78℃-40℃。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-6)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，式(3-4)化合物与式(3-5)化合物在催化剂存在下反应制备得到式(3-6)化合物，所述催化剂选自金属试剂，优选四氯合铜酸二锂、碘化亚铜、三氯化铈、氯化锂或二氯化锌；反应使用的溶剂选自四氢呋喃，甲苯、二氧六环、***、氯苯和二甲基亚砜中的任一种或任几种任意比例的混合物；式(3-4)化合物与式(3-5)化合物的摩尔比为1:1-1:4；反应温度为-78℃-40℃。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-4)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中包括通过式(3-3)化合物制备得到式(3-4)化合物
P选自羟基保护基，优选对甲氧基苄基、甲基、甲氧基甲基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或苄基。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-4)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法其中式(3-3)化合物与金属镁在催化剂存在下反应制备得到式(3-4)化合物。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-4)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法其中式(3-3)化合物与金属镁在催化剂存在下反应制备得到式(3-4)化合物，所述催化剂选自碘、1,2-二氯乙烷或异丙基溴化镁。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-4)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-3)化合物与金属镁在催化剂存在下反应制备得到式(3-4)化合物，反应使用的溶剂选自醚类溶剂，优选四氢呋喃和***中的任一种或任几种任意比例的混合物。
本发明涉及一种式(3-3)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中包括通过式(3-2)化合物制备得到式(3-3)化合物
P选自羟基保护基，优选对甲氧基苄基、甲基、甲氧基甲基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或苄基。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-3)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-3)化合物与溴化试剂在催化剂存在下反应制备得到式(3-4)化合物。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-3)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-3)化合物与溴化试剂在催化剂存在下反应制备得到式(3-4)化合物，反应使用的溶剂选自乙腈、二氯甲烷、水、四氢呋喃、甲苯、***和乙酸乙酯中的任一种或任几种任意比例的混合物。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-3)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-3)化合物与溴化试剂在催化剂存在下反应制备得到式(3-4)化合物，所述的催化剂选自膦类化合物，优选三苯基膦或三丁基膦等。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-3)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-3)化合物与溴化试剂在催化剂存在下反应制备得到式(3-4)化合物，所述的溴化试剂选自四溴化碳、氢溴酸、溴化钠/硫酸、溴化氰、液溴、三溴化磷、1-丁基-3-甲基咪唑溴盐或二溴海因。
本发明涉及一种式(3-2)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中包括通过式(3-1)化合物制备得到式(3-2)化合物
本发明涉及一种式(3-2)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-1)化合物与羟基保护剂反应制备得到式(3-2)化合物。
本发明涉及一种式(3-2)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-1)化合物与羟基保护剂反应制备得到式(3-2)化合物。反应使用的碱选自氢化钠、氢化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或4-N,N-二甲基吡啶(DMAP)。
本发明涉及一种式(3-2)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-1)化合物与羟基保护剂反应制备得到式(3-2)化合物，反应使用的溶剂选自四氢呋喃、丙酮、***、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺和甲苯中的任一种或任几种任意比例的混合物。
本发明涉及一种式(3-2)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-1)化合物与羟基保护剂反应制备得到式(3-2)化合物，反应使用的催化剂选自四丁基碘化铵、碘化钠、碘化钾、溴化钠、溴化钾或四丁基溴化铵。
本发明涉及一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括以下步骤：
P选自羟基保护基，优选对甲氧基苄基、甲基、甲氧基甲基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或苄基；
a:以式(3-1)化合物为原料，与羟基保护剂反应制备得到式(3-2)化合物；
b:以式(3-2)化合物为原料，与溴化试剂反应制备得到式(3-3)化合物；
c:以式(3-3)化合物为原料，与金属镁反应制备得到式(3-4)化合物；
d:以式(3-4)化合物为原料，与式(3-5)化合物制备得到式(3-6)化合物；
e:以式(3-6)化合物为原料，与脱保护反应制备得到式(3-7)化合物；
f:以式(3-7)化合物为原料，与氧化剂反应制备得到式(3-8)化合物；
g:以式(3-8)化合物为原料，与氧化剂反应制备得到式(3-9)化合物；
h:以式(3-9)化合物为原料，与吡咯烷在缩合剂存在下，在碱性条件下反应制备得到式(3-10)化合物；
i:以式(3-10)化合物为原料，在碱性条件下与三氟甲磺酸酐反应制备得到式(I)化合物。
本发明的一些具体实施方案，一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中，
a:反应使用的羟基保护剂选自对甲氧基苄氯，碱选自氢化钠，溶剂选自四氢呋喃、催化剂选自四丁基碘化铵；
b:反应使用的溴化试剂选自四溴化碳，溶剂选自乙腈，催化剂选自三苯基膦；
c:反应使用的催化剂选自碘，使用的溶剂选自四氢呋喃；
d:反应使用的催化剂选自四氯合铜酸二锂，溶剂选自四氢呋喃；
e:反应使用的催化剂选自2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)，溶剂选自二氯甲烷，缓冲溶剂选自pH＝7的磷酸钾缓冲溶液；
f:反应使用的氧化剂选自邻碘酰苯甲酸(IBX)，溶剂选自乙酸乙酯；
g:反应使用的氧化体系选自2-甲基-2-丁烯/NaClO2/NaH2PO.2H2O,溶剂选自水和叔丁醇中的任一种或任几种任意比例的混合物；
h:反应使用的缩合试剂选自O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HATU)，碱选自三乙胺，溶剂选自二氯甲烷；
i:反应使用的酸酐为三氟甲磺酸酐，碱为2,4,6-三甲基吡啶，进一步在碱性条件下反应，所述的碱为碳酸钾。
本发明的一些具体实施方案，一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中
a:以式(3-1)化合物为原料，与羟基保护剂反应制备得到式(3-2)化合物；反应使用的碱选自氢化钠、氢化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或4-N,N-二甲基吡啶(DMAP)；进一步反应使用的溶剂选自四氢呋喃、丙酮、***、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺和甲苯中的任一种或任几种任意比例的混合物；再进一步反应使用的催化剂选自四丁基碘化铵、碘化钠、碘化钾、溴化钠、溴化钾或四丁基溴化铵；
b:以式(3-2)化合物为原料，与溴化试剂反应制备得到式(3-3)化合物；进一步所述的溴化试剂选自四溴化碳、氢溴酸、溴化钠/硫酸、溴化氰、液溴、三溴化磷、1-丁基-3-甲基咪唑溴盐或二溴海因；更进一步所述的催化剂选自膦类化合物，优选三苯基膦或三丁基膦等；再进一步反应使用的溶剂选自乙腈、二氯甲烷、水、四氢呋喃、甲苯、***和乙酸乙酯中的任一种或任几种任意比例的混合物；
c:以式(3-3)化合物为原料，与金属镁反应制备得到式(3-4)化合物；进一步所述催化剂选自碘、1,2-二氯乙烷或异丙基溴化镁；再进一步反应使用的溶剂选自醚类溶剂，优选四氢呋喃或***中的任一种或任几种任意比例的混合物；
d:以式(3-4)化合物为原料，与式(3-5)化合物制备得到式(3-6)化合物；进一步所述催化剂选自金属试剂，优选四氯合铜酸二锂、碘化亚铜、三氯化铈、氯化锂或二氯化锌；更进一步反应使用的溶剂选自四氢呋喃，甲苯、二氧六环、***、氯苯和二甲基亚砜中的任一种或任几种任意比例的混合物；
e:以式(3-6)化合物为原料，与脱保护反应制备得到式(3-7)化合物；进一步反应使用的催化剂选自2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)、硝酸铈铵、三氟甲烷磺酸铈、Pd/C/H2、四氯化锆；更进一步反应使用的缓冲溶剂选自pH＝7的缓冲溶液，优选pH＝7的磷酸钾缓冲溶液或pH＝7的磷酸钠缓冲溶液；再进一步反应使用的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、氯苯、甲苯、乙二醇二***和硝基甲烷中的任一种或任几种任意比例的混合物；
f:以式(3-7)化合物为原料，与氧化剂反应制备得到式(3-8)化合物；进一步所述氧化剂选自邻碘酰苯甲酸(IBX)、氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)、三氧化硫吡啶、戴斯-马丁氧化剂、琼斯试剂、二甲基亚砜/草酰氯、TPAP([n-Pr4N][RuO4])/N-甲基吗啉；更进一步反应使用的溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮和二甲基亚砜中的任一种或任几种任意比例的混合物；
g:以式(3-8)化合物为原料，与氧化剂反应制备得到式(3-9)化合物；进一步所述氧化剂选自NaClO2、重铬酸吡啶嗡盐(PDC)、高锰酸钾、高碘酸钠/三氯化钌、双氧水/甲酸或二乙酸碘苯/2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物，优选2-甲基-2-丁烯/NaClO2/NaH2PO4；更进一步反应使用的溶剂选自水、叔丁醇、二氯甲烷、丙酮、二氧六环和甲苯中的任一种或任几种任意比例的混合物。
h:以式(3-9)化合物为原料，与吡咯烷在缩合剂存在下，在碱性条件下反应制备得到式(3-10)化合物；进一步所述的缩合剂选自1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、甲烷磺酰氯(MsCl)、对甲苯磺酰氯(TsCl)、对硝基苯磺酰氯(NsCl)、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HCTU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(TBTU)、O-(N-丁二酰亚胺基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(TSTU)、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(TNTU)、苯基磷酰氯(DPP-Cl)、氰代磷酸二乙酯(DECP)、叠氮化磷酸二苯酯(DPPA、硫代二甲基磷酰基叠氮(MPTA)或二(2-氧-3-唑烷基)磷酰氯(BOP-Cl)；更进一步反应使用的碱选自有机碱或无机碱，优选三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-N,N-二甲基吡啶(DMAP)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)、碳酸钠、碳酸钾；再进一步反应使用的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮中的任一种或任几种任意比例的混合物；
i:其中式(3-10)化合物在有机碱存在下与酸酐或酰氯反应得到中间体亚胺盐，然后再在碱性条件下反应制备得到式(I)化合物；进一步所述的酸酐选自三氟甲磺酸酐或三氟乙酸酐；酰氯选自三氯氧磷、草酰氯、三光气或氯化亚砜；所述有机碱选自Collidine、2,4,6-三甲基吡啶、2-氟吡啶、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶、2,6-二叔丁基吡啶、六甲基亚磷酰三胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)；所述的碱选自无机碱，优选金属碱，进一步优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
本发明涉及一种制备式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的中间体，选自
P选自羟基保护基，优选对甲氧基苄基、甲基、甲氧基甲基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基；条件是P不为苄基或三氟乙基。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明涉及的通式化合物存在手性中心时，除明确标示外，通式化合物可以是消旋体，也可以是旋光异构体。
本发明涉及到被多个取代基取代时，各取代基可以相同或不相同。
本发明涉及到含有多个杂原子时，各杂原子可以相同或不相同。
本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被1至5个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
羟基保护基选自烷基醚类保护基、酯类保护基或硅醚类保护基，羟基保护基包括但不限于甲基、苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、叔丁基、甲氧基甲醚基、甲氧乙氧基甲基、四氢呋喃基、叔丁基羰基、苯甲酰基、乙酰基、氯甲基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、二叔丁基羟基硅基、对硝基苯甲酰基、烯丙基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、S-(1-苯基)乙基氨基羰基或R-(1-苯基)乙基氨基羰基，优选甲基、S-(1-苯基)乙基氨基羰基或者R-(1-苯基)乙基氨基羰基。
烷基醚类保护基可以在碱性或酸性条件下脱除，所述碱或酸包括但不限于氢化钠、甲醇钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、吡啶、三氟乙酸、盐酸、甲酸或乙酸；
酯类保护基可以在碱性条件下脱除，所述碱包括但不限于甲醇钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化铝锂、吡啶或氨；
硅醚类保护基可以在氟化氢、四丁基氟化氨等条件下脱除。
羟基保护剂一般为羟基保护基的酰卤、卤代或卤化物；包括但不限于对甲氧基苄氯、碘甲烷、氯甲基甲醚、叔丁基二甲基氯化硅、叔丁基二苯基氯化硅、苄溴。
PMB：对甲氧基苄基。
具体实施方式
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(BrukerAvance III 400和BrukerAvance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，氘代乙腈(CD3CN)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI)。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
本发明硅胶柱层析所示比例为体积比。
实施例1
第一步
4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]butan-1-ol
4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基-1-醇(化合物3-2)
0℃下，将1,4-丁二醇3-1(100mL,1.1mol)逐滴滴加到氢化钠(142.3g,1.1mol)的四氢呋喃(1L)悬浊液中，加毕，搅拌10min，接着向反应体系中加入四丁基碘化铵(46g,114mmol)和对甲氧基苄氯(155mL,1.14mol)，保持0℃反应30min，升温至室温反应17h停止反应。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)淬灭反应，使用乙酸乙酯(350mL x 3)萃取有机相，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得到化合物3-2(186g,69.3％)，化合物3-2为无色液体。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.25(d,J＝8.7Hz,2H),6.92–6.83(m,2H),4.45(d,J＝1.2Hz,2H),3.80d,J＝1.3Hz,3H),3.63(ddd,J＝7.8,4.4,1.6Hz,2H),3.49(td,J＝5.8,1.3Hz,2H),2.04(d,J＝0.9Hz,1H),1.26(td,J＝7.1,0.9Hz,1H).
第二步
1-(4-bromobutoxymethyl)-4-methoxy-benzene
1-(4-溴丁氧基甲基)-4-甲氧基-苯(化合物3-3)
将4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基-1-醇3-2(186g,762mmol)溶解在乙腈(700mL)和二氯甲烷(300mL)的混合溶剂中，冷却至0℃，向反应液中加入三苯基膦(301.9g,1.2mol)，接着分批向反应体系中加入四溴化碳(381.6g,1.2mol)。反应结束后，过滤除去不溶物，减压除去反应溶剂，进行柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50:1～5:1)分离得到化合物3-3(240g,99.6％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.24(d,J＝8.6Hz,2H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),4.42(s,2H),3.79(s,3H),3.44(dt,J＝20.8,6.5Hz,4H),2.02–1.89(m,2H),1.80–1.67(m,2H).
第三步
bromo-[4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]butyl]magnesium
溴-[4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基]镁盐(化合物3-4)
将经过活化的镁屑(1.05g,43.8mmol)置于10mL三口烧瓶中，加入磁子和一粒碘，氮气置换三次，注入6mL无水四氢呋喃，滴入4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基-1-醇(化合物3-3)(1g,3.7mmol)，搅拌情况下，缓慢加热，直至格氏试剂引发完成(可以明显地观察到反应液颜色由棕色变为无色)，接着缓慢滴加25mL的1-(4-溴丁氧基甲基)-4-甲氧基-苯(化合物3-3)(9g,33mmol)四氢呋喃溶液，滴加过程使反应处于微沸状态，约30min加完，加完继续回流反应1h。冷却至室温，注射器抽出上层清液共20mL格氏试剂待用。
第四步(方法A)
1-(4-(cyclopent-3-en-1-yl)butoxymethyl)-4-methoxy-benzene
1-(4-(环戊基-3-烯-1-基)丁氧基甲基)-4-甲氧基-苯(化合物3-6)
将(化合物3-5)(0.45g,1.90mmol)置于50mL三口烧瓶中，氮气置换三次，加入10mL无水四氢呋喃，干冰乙醇冷却至-78℃，缓慢滴加四氯合铜酸二锂(2.0mL,0.1M)，加完继续搅拌0.5h，接着缓慢滴加格氏试剂3-4(2.7mL,5mmol)，(实验现象由深棕变淡蓝色)加完继续-78℃反应1h，升至-20℃反应3h，然后室温过夜，次日加入5mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入15mL甲基叔丁基醚，萃取分离有机相，再用30mL甲基叔丁基醚分两次对水相进行反萃，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗产物经柱层析分离纯化，得粗品600mg，经高效液相制备分离得到1-(4-(环戊基-3-烯-1-基)丁氧基甲基)-4-甲氧基-苯(化合物3-6)(150mg,30％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(d,J＝8.6Hz,2H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),5.65(s,2H),4.43(s,2H),3.80(s,3H),3.44(t,J＝6.6Hz,2H),2.53–2.38(m,2H),2.21(dd,J＝10.9,4.1Hz,1H),1.94(dd,J＝13.7,6.6Hz,2H),1.74–1.51(m,2H),1.47–1.27(m,4H).
第四步(方法B)
1-(4-(cyclopent-3-en-1-yl)butoxymethyl)-4-methoxy-benzene
1-(4-(环戊基-3-烯-1-基)丁氧基甲基)-4-甲氧基-苯(化合物3-6)
将(化合物3-5)(7.1g,30.0mmol)置于500mL三口烧瓶中，氮气置换三次，加入150mL无水四氢呋喃，干冰乙醇冷却至-78℃，缓慢滴加四氯合铜酸二锂(31.6mL,0.1M)，加完继续搅拌0.5h，接着缓慢滴加格氏试剂3-4(19.4mL,36mmol)，(实验现象由深棕变淡蓝色)加完继续-78℃反应1h，升至-20℃反应3h，然后室温过夜，次日加入50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入150mL甲基叔丁基醚，萃取分离有机相，再用300mL甲基叔丁基醚分两次对水相进行反萃，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗产物经柱层析分离纯化，得粗品5.8g，经高效液相制备分离得到1-(4-(环戊基-3-烯-1-基)丁氧基甲基)-4-甲氧基-苯(化合物3-6)(1.5g,19％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(d,J＝8.6Hz,2H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),5.65(s,2H),4.43(s,2H),3.80(s,3H),3.44(t,J＝6.6Hz,2H),2.53–2.38(m,2H),2.21(dd,J＝10.9,4.1Hz,1H),1.94(dd,J＝13.7,6.6Hz,2H),1.74–1.51(m,2H),1.47–1.27(m,4H).
第五步
4-(cyclopent-3-en-1-yl)butan-1-ol
4-(环戊基-3-烯-1-基)丁基-1-醇(化合物3-7)
将1-(4-(环戊基-3-烯-1-基)丁氧基甲基)-4-甲氧基-苯(化合物3-6)(135mg,0.52mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入4.5mL二氯甲烷和pH＝7的磷酸钾缓冲溶液(0.5mL)，加入DDQ(147mg,0.65mmol)，室温下反应1h。TLC检测，反应完全，加入5mL的碳酸氢钠饱和溶液和硫代硫酸钠饱和溶液(体积比为1:1)淬灭反应，分离有机相，用30mL的二氯甲烷分三次对水相进行反萃，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，室温减压浓缩，粗产物经柱层析分离纯化，洗脱剂为PE/EA＝4/1，得到目标产物4-(环戊基-3-烯-1-基)丁基-1-醇(化合物3-7)为无色液体(70mg,96％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.66(s,2H),3.65(t,J＝6.6Hz,2H),2.57–2.38(m,2H),2.28–2.14(m,1H),1.96(dd,J＝13.6,6.6Hz,2H),1.63–1.53(m,2H),1.50(s,1H),1.46–1.33(m,4H).
第六步
4-(cyclopent-3-en-1-yl)butanal
4-(环戊基-3-烯-1-基)丁醛(化合物3-8)
将4-(环戊基-3-烯-1-基)丁基-1-醇(化合物3-7)(25mg,0.18mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入6mL乙酸乙酯，加入IBX(76mg,0.27mmol)，搅拌下回流反应4小时。TLC检测大部分原料消失，用硝基苯肼显色产物点为淡黄色，冷却至室温，用砂芯漏斗滤去不溶物，并用5mL乙酸乙酯洗涤滤渣，收集滤液，20℃下小心减压除去大部分溶剂，粗产物4-(环戊基-3-烯-1-基)丁醛(化合物3-8)直接用于下一步反应。
第七步
4-(cyclopent-3-en-1-yl)butanoic acid
4-(环戊基-3-烯-1-基)丁酸(化合物3-9)
将粗产物4-(环戊基-3-烯-1-基)丁醛(化合物3-8)(25mg,0.18mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入5mL叔丁醇和水的混合溶剂(体积比为3/1)，降至0℃，加入2-甲基-2-丁烯(0.4mL,3.8mmol)，NaClO2(48mg,0.54mmol)和NaH2PO4·2H2O(140mg,0.9mmol)，并继续搅拌1小时，TLC检测，原料反应完全，加入5mL硫代硫酸钠饱和溶液淬灭反应，加入20mL乙酸乙酯，萃取分离有机相，再用30mL二氯甲烷分两次对水相进行反萃，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，室温减压浓缩，粗产物经柱层析分离纯化，洗脱剂为PE/EA(4/1-2/1),分离得到4-(环戊基-3-烯-1-基)丁酸(化合物3-9)(18mg,65％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.66(s,2H),2.48(dd,J＝14.1,8.7Hz,2H),2.40–2.31(m,2H),2.30–2.18(m,1H),1.97(dd,J＝13.7,6.4Hz,2H),1.66(dt,J＝12.2,7.5Hz,2H),1.51–1.39(m,2H).
第八步
4-(cyclopent-3-en-1-yl)-1-(pyrrolidin-1-yl)butan-1-one
4-(环戊基-3-烯-1-基)-1-(吡咯-1-基)丁基-1-酮(化合物3-10)
将(化合物3-9)(0.50g,3.20mol)用二氯甲烷(25mL)溶解后,0℃下依次加入三乙胺(0.82g,8.10mol),HATU(1.80g,4.90mol)。缓慢滴加吡咯烷(0.35g,4.90mol)，加毕，升温到室温反应10小时。TLC监测反应完全，加入水(200mL x 2)洗涤。分离有机层，依次用NH4Cl溶液(200mL x 2)洗涤，再用饱和食盐水(200mL x 2)洗涤；无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，柱层析后得中间体(化合物3-10)(0.40g,60％)。
第九步
(±)-(1R,3S,6R,8R)-tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-one
(±)-(1R,3S,6R,8R)-三环[4.2.1.03,8]壬烷-2-酮(化合物I)
将化合物3-10(0.30g,1.4mol)用二氯甲烷(10mL)溶解后，加入2,4,6-三甲基吡啶(0.19g,1.70mol)。0℃下，将三氟甲磺酸酐(0.61g,2.2mol)，溶于2mL二氯甲烷中，缓慢滴加到反应液中。加毕，升温到50℃回流反应5小时。LCMS监测反应完全，减压浓缩，得中间体亚胺盐。
将中间体亚胺盐溶于水和丙酮的混合溶剂(8mL，v/v＝1:1)，向体系加入碳酸钾(0.97g,7mol),升温到回流反应3小时，TLC监测反应(DCM/MeOH＝15:1)至反应完全，加入1MHCl调pH约为2-3，用甲基叔丁基醚萃取(20mL×3)反应液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，粗产物快速柱层析(PE/EA＝20:1)得白色固体产物(化合物I)(0.12g,60％易挥发)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.51–3.28(m,1H),3.27–3.05(m,1H),2.89–2.66(m,1H),2.47–2.25(m,1H),2.12–1.97(m,1H),1.93(d,J＝12.2Hz,1H),1.85–1.61(m,1H),1.62–1.32(m,4H),1.21(m,1H)。
Claims (23)
1.一种式(I)所示稠合三环衍生物或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于是通过式(3-10)化合物制备得到；
式(3-10)化合物在有机碱存在下与酸酐或酰氯反应得到中间体亚胺盐，然后再在碱性条件下反应制备得到式(I)化合物；
所述的酸酐选自三氟甲磺酸酐或三氟乙酸酐；
所述的酰氯选自三氯氧磷、草酰氯、三光气或氯化亚砜；
所述有机碱为2,4,6-三甲基吡啶、2-氟吡啶、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶、2,6-二叔丁基吡啶、六甲基亚磷酰三胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或DBU；
所述的碱性条件选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中还包括通过式(3-9)化合物制备得到式(3-10)化合物，
式(3-9)化合物、吡咯烷、缩合剂在碱性条件下反应制备得到式(3-10)化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，
所述的缩合剂选自1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、甲烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-丁二酰亚胺基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、苯基磷酰氯、氰代磷酸二乙酯、叠氮化磷酸二苯酯、硫代二甲基磷酰基叠氮或二(2-氧-3-唑烷基)磷酰氯；
反应使用的碱选自有机碱或无机碱；
反应使用的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮中的任一种或任几种任意比例的混合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中，反应使用的碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-N,N-二甲基吡啶、1-羟基苯并三氮唑、碳酸钠或碳酸钾。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其中还包括通过式(3-8)化合物制备得到式(3-9)化合物
式(3-8)化合物与氧化剂在酸性条件下反应制备得到式(3-9)化合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，
所述氧化剂选自2-甲基-2-丁烯/NaClO2/NaH2PO4；
反应使用的溶剂选自水、叔丁醇、二氯甲烷、丙酮、二氧六环和甲苯中的任一种或任几种任意比例的混合物。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其中还包括通过式(3-7)化合物制备得到式(3-8)化合物，
式(3-7)化合物与氧化剂反应制备得到式(3-8)化合物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中
所述氧化剂选自邻碘酰苯甲酸、氯铬酸吡啶鎓盐、三氧化硫吡啶、戴斯-马丁氧化剂、琼斯试剂、二甲基亚砜/草酰氯或TPAP/N-甲基吗啉；
反应使用的溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮和二甲基亚砜中的任一种或任几种任意比例的混合物。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其中还包括通过式(3-6)化合物制备得到式(3-7)化合物
P选自羟基保护基；
反应使用的催化剂选自2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌、硝酸铈铵、三氟甲烷磺酸铈、Pd/C/H2或四氯化锆。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中，P选自对甲氧基苄基、甲基、甲氧基甲基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或苄基。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其中，
反应使用的缓冲溶剂选自pH＝7的缓冲溶液；
反应使用的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、氯苯、甲苯、乙二醇二***和硝基甲烷中的任一种或任几种任意比例的混合物。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其中，反应使用的缓冲溶剂选自pH＝7的磷酸钾缓冲溶液或pH＝7的磷酸钠缓冲溶液。
13.根据权利要求9所述的制备方法，其中还包括通过式(3-4)化合物制备得到式(3-6)化合物
式(3-4)化合物与式(3-5)化合物在催化剂存在下反应制备得到式(3-6)化合物；
所述催化剂选自金属试剂；
反应使用的溶剂选自四氢呋喃，甲苯、二氧六环、***、氯苯和二甲基亚砜中的任一种或任几种任意比例的混合物。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其中，
所述催化剂选自四氯合铜酸二锂、碘化亚铜、三氯化铈、氯化锂或二氯化锌。
15.根据权利要求13所述的制备方法，其中还包括通过式(3-3)化合物制备得到式(3-4)化合物
式(3-3)化合物与金属镁在催化剂存在下反应制备得到式(3-4)化合物；
所述催化剂选自碘、1,2-二氯乙烷或异丙基溴化镁；
反应使用的溶剂选自醚类溶剂。
16.根据权利要求15所述的制备方法，反应使用的溶剂选自四氢呋喃和***中的任一种或任几种任意比例的混合物。
17.根据权利要求15所述的制备方法，其中还包括通过式(3-2)化合物制备得到式(3-3)化合物
式(3-3)化合物与溴化试剂在催化剂存在下反应制备得到式(3-4)化合物；
反应使用的溶剂选自乙腈、二氯甲烷、水、四氢呋喃、甲苯、***和乙酸乙酯中的任一种或任几种任意比例的混合物；
所述的催化剂选自膦类化合物；
所述的溴化试剂选自四溴化碳、氢溴酸、溴化钠/硫酸、溴化氰、液溴、三溴化磷、1-丁基-3-甲基咪唑溴盐或二溴海因。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其中所述的催化剂选自三苯基膦或三丁基膦。
19.根据权利要求17所述的制备方法，其中还包括通过式(3-1)化合物制备得到式(3-2)化合物
式(3-1)化合物与羟基保护剂反应制备得到式(3-2)化合物；
所述的羟基保护剂选自对甲氧基苄氯、碘甲烷、氯甲基甲醚、叔丁基二甲基氯化硅、叔丁基二苯基氯化硅或苄溴；
反应使用的碱选自氢化钠、氢化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或4-N,N-二甲基吡啶；
反应使用的溶剂选自四氢呋喃、丙酮、***、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺和甲苯中的任一种或任几种任意比例的混合物；
反应使用的催化剂选自四丁基碘化铵、碘化钠、碘化钾、溴化钠、溴化钾或四丁基溴化铵。
20.一种式(I)所示化合物或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于
P选自羟基保护基；
a:以式(3-1)化合物为原料，与羟基保护剂反应制备得到式(3-2)化合物；
b:以式(3-2)化合物为原料，与溴化试剂反应制备得到式(3-3)化合物；
c:以式(3-3)化合物为原料，与金属镁反应制备得到式(3-4)化合物；
d:以式(3-4)化合物为原料，与式(3-5)化合物制备得到式(3-6)化合物；
e:以式(3-6)化合物为原料，脱保护反应制备得到式(3-7)化合物；
f:以式(3-7)化合物为原料，与氧化剂反应制备得到式(3-8)化合物；
g:以式(3-8)化合物为原料，与氧化剂反应制备得到式(3-9)化合物；
h:以式(3-9)化合物为原料，与吡咯烷在缩合剂存在下，在碱性条件下反应制备得到式(3-10)化合物；
i:以式(3-10)化合物为原料，在有机碱存在下与三氟甲磺酸酐反应制备得到中间体亚胺盐，然后再在碱性条件下反应制备得到式(I)化合物。
21.根据权利要求20所述的制备方法，P选自羟基对甲氧基苄基、甲基、甲氧基甲基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、苄基。
22.根据权利要求20所述的制备方法，其中
a:反应使用的羟基保护剂选自对甲氧基苄氯，碱选自氢化钠，溶剂选自四氢呋喃，催化剂选自四丁基碘化铵；
b:反应使用的溴化试剂选自四溴化碳，溶剂选自乙腈，催化剂选自三苯基膦；
c:反应使用的催化剂选自碘，使用的溶剂选自四氢呋喃；
d:反应使用的催化剂选自四氯合铜酸二锂，溶剂选自四氢呋喃；
e:反应使用的催化剂选自2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌，溶剂选自二氯甲烷，缓冲溶剂选自pH＝7的磷酸钾缓冲溶液；
f:反应使用的氧化剂选自邻碘酰苯甲酸，溶剂选自乙酸乙酯；
g:反应使用的氧化体系选自2-甲基-2-丁烯/NaClO2/NaH2PO4·2H2O，溶剂选自水和叔丁醇中的任一种或任几种任意比例的混合物；
h:反应使用的缩合试剂选自O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐，碱选自三乙胺，溶剂选自二氯甲烷；
i:反应使用的有机碱选自2,4,6-三甲基吡啶，所述的碱性条件选自碳酸钾。
23.一种制备式(I)所示化合物或其药学上可接受盐的中间体，选自
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