TW202136194A - ４－纈胺醯氧基丁酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本揭示係關於用於製備4-纈胺醯氧基丁酸的合成方法。本文所述的合成方法採用各種保護基策略和反應條件。另外，本揭示係關於可用作製備4-纈胺醯氧基丁酸之合成中間物的化合物。

Description

４－纈胺醯氧基丁酸的合成方法
本申請案主張2019年12月20日申請的國際申請案第PCT/CN2019/127065號之利益，該申請案以全文引用方式納入。
發明背景
嗜睡症是一種慢性神經疾病，其特徵為日間過度嗜睡(EDS)、猝倒、睡眠麻痺、睡前幻覺和夜間睡眠障礙。EDS在大多數情況下都存在，並且通常是最先出現的症狀。約70%的嗜睡症患者出現猝倒。
γ-羥丁酸(GHB)是一種天然存在的中樞神經系統(CNS)遞質。GHB鈉鹽(也稱為羥丁酸鈉)目前已上市用於治療與嗜睡症相關的猝倒，與白天過度嗜睡。羥丁酸鈉已顯示較高的有效性，且猝倒發作的總數降低~70%。
儘管羥丁酸鈉具有治療EDS和與嗜睡症相關的猝倒之效力，但是次優的藥物動力學特性阻礙了羥丁酸鈉的治療效益。羥丁酸鈉的缺點包括：1)可變的口服生物可用度以及因在患者中不穩定的吸收而導致的不可預測的藥物血漿濃度，2) 短血漿半衰期(t1/2 ＜ 1 hr)，3)顯著的食物影響(高脂飲食可顯著延遲與阻礙羥丁酸鈉的吸收)，4)高單次快速口服給藥導致不適的胃腸道副作用，5)患者依從性差和由於每晚兩次的給藥方案之不方便的藥物投予，及(6)高鈉血症風險(由於大量的鈉攝入)。因為這些缺陷妨礙羥丁酸鈉提供患者其最大的治療益處，所以仍然需要克服一些或所有這些缺點的GHB衍生之化合物及其製造方法。
發明概述
在一態樣中，本揭示提供一種式(I-A)化合物：
Figure 02_image001
或其醫藥上可接受的鹽，其中， R1 為氫或-C(=O)OCH2 (C6-15 碳環)，其中該C6-15 碳環係隨意地經一或多個選自由下列所組成群組之取代基取代：C1-6 烷基、鹵素、羥基、烷氧基、和胺基；及 R2 為苄基、烯丙基、2-(三甲矽基)乙基、或2,2,2-三氯乙基。
在一些實施態樣中，R1 為氫。在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)OCH2 (C6-15 碳環)。
在一些實施態樣中，該C6-15 碳環係未經取代。在一些實施態樣中，該C6-15 碳環係經至少一個取代基取代。在一些實施態樣中，該C6-15 碳環係經至少二個取代基取代。
在一些實施態樣中，R2 為苄基。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image003
。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image005
。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image007
。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image009
。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image011
。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image013
。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image015
。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image017
。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image019
。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image021
。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image023
。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image025
。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image027
。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image029
。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image031
。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image033
。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image035
。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image037
。
在另一態樣中，本揭示提供一種製備式(I-A)化合物：
Figure 02_image039
或其醫藥上可接受的鹽的方法，其包含使式(I-B)化合物：
Figure 02_image041
與式(I-C)化合物：
Figure 02_image043
在鹼和溶劑存在下接觸，其中， R1 為氫或-C(=O)OCH2 (C6-15 碳環)，其中該C6-15 碳環係隨意地經一或多個選自由下列所組成群組之取代基取代：C1-6 烷基、鹵素、羥基、烷氧基、和胺基； R2 為苄基、烯丙基、2-(三甲矽基)乙基、或2,2,2-三氯乙基；及 R3 為-OTs、-OMs、或鹵素。
在一些實施態樣中，該鹼為N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、或碳酸氫鈉。
在一些實施態樣中，該溶劑為極性非質子溶劑。在一些實施態樣中，該溶劑為乙腈、丙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、或二甲亞碸。
在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)OCH2 Ph。
在一些實施態樣中，R3 為溴基。
在一些實施態樣中，該溶劑為乙腈。
在一些實施態樣中，該鹼為碳酸鉀。在一些實施態樣中，該鹼為N,N-二異丙基乙胺。
在一些實施態樣中，該式(I-B)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image045
； 該式(I-C)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image047
； 該鹼為碳酸鉀；及 該溶劑為乙腈。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image049
。在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image051
。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以至少70%之合成產率製得。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以至少80%之合成產率製得。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以至少85%之合成產率製得。
在另一態樣中，本揭示提供一種製備式(I-D)化合物：
Figure 02_image053
或其醫藥上可接受的鹽的方法，其包含使式(I-E)化合物：
Figure 02_image055
與氣態氫在觸媒和溶劑存在下接觸。
在一些實施態樣中，該觸媒為基於Pd-、Rh-、或Pt-之觸媒。在一些實施態樣中，該觸媒係選自Pd/C、Pd(OH)2 、Pd/Al2 O3 、Pd(OAc)2 /Et3 SiH、(PPh3 )3 RhCl、和PtO2 。在一些實施態樣中，該觸媒為Pd(OH)2 。
在一些實施態樣中，該溶劑係選自甲醇、乙醇、***、甲基三級丁基醚、四氫呋喃、和二氯甲烷。在一些實施態樣中，該溶劑為甲醇。
在一些實施態樣中，該式(I-D)化合物係以至少70%之合成產率製得。
在一些實施態樣中，該式(I-D)化合物係以至少80%之合成產率製得。
在一些實施態樣中，該式(I-D)化合物係以至少85%之合成產率製得。
在一些實施態樣中，該式(I-D)化合物係在不需要獨立純化步驟下以實質上純形式製得。在一些實施態樣中，該式(I-D)化合物係以至少90%純度製得。在一些實施態樣中，該式(I-D)化合物係以至少95%純度製得。
在另一態樣中，本揭示提供一種製備式(I-F)化合物的方法：
Figure 02_image057
其包含使式(I-G)化合物：
Figure 02_image059
與酸在溶劑存在下接觸，及接著使粗製產物進行純化方法，其中X係選自三氟乙酸根和氯離子。
在一些實施態樣中，該酸係選自三氟乙酸和鹽酸。
在一些實施態樣中，該溶劑係選自二氯甲烷、乙酸乙酯、二㗁烷、甲基三級丁基醚、和乙酸異丙酯。
在一些實施態樣中，該純化方法係選自研磨、萃取、和再結晶。
在一些實施態樣中，該酸為鹽酸，該溶劑為乙酸乙酯，和X為氯離子。在一些實施態樣中，該酸為三氟乙酸，該溶劑為二氯甲烷，和X為三氟乙酸根。
在一些實施態樣中，該純化方法為萃取。在一些實施態樣中，該純化方法為再結晶。
在另一態樣中，本揭示提供一種製備式(I-H)化合物的方法：
Figure 02_image061
其包含使式(I-F)化合物：
Figure 02_image063
與鹼接觸。
在一些實施態樣中，該鹼係選自氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫銨、和碳酸銨。在一些實施態樣中，該鹼為碳酸氫鈉。
在另一態樣中，本揭示提供一種製備式(I-D)化合物：
Figure 02_image065
或其醫藥上可接受的鹽的方法，其包含使式(I-H)化合物：
Figure 02_image067
與氣態氫在觸媒和溶劑存在下接觸。
在一些實施態樣中，該觸媒為基於Pd-、Rh-、或Pt-之觸媒。在一些實施態樣中，該觸媒係選自Pd/C、Pd(OH)2 、Pd/Al2 O3 、Pd(OAc)2 /Et3 SiH、(PPh3 )3 RhCl、和PtO2 。在一些實施態樣中，該觸媒為Pd(OH)2 。
在一些實施態樣中，該溶劑係選自甲醇、乙醇、***、甲基三級丁基醚、四氫呋喃、和二氯甲烷。
在一些實施態樣中，該觸媒為Pd(OH)2 及該溶劑為甲醇。
在另一態樣中，本揭示提供一種製備式(I-H)化合物的方法：
Figure 02_image069
其包含使式(I-I)化合物：
Figure 02_image071
與鹼接觸， 其中， R係選自Fmoc和Dtb-Fmoc；及 該鹼係選自哌啶、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯、和N,N-二異丙基乙胺。
在一些實施態樣中，R為Fmoc。
在一些實施態樣中，該鹼為哌啶。
在另一態樣中，本揭示提供一種製備式(I-J)化合物的方法：
Figure 02_image073
其包含使式(I-H)化合物：
Figure 02_image075
與酸在溶劑存在下接觸，及接著使粗製產物進行純化方法，其中Y係選自對甲苯磺酸根、草酸根、酒石酸根、丙二酸根、反丁烯二酸根、和苯甲酸根。
在一些實施態樣中，該酸係選自對甲苯磺酸、草酸、L-酒石酸、丙二酸、反丁烯二酸、和苯甲酸。
在一些實施態樣中，該溶劑係選自二氯甲烷、乙酸乙酯、二㗁烷、甲基三級丁基醚、和乙酸異丙酯。
在一些實施態樣中，該純化方法係選自研磨、萃取、和再結晶。
在另一態樣中，本揭示提供一種製備式(I-H)化合物的方法：
Figure 02_image077
其包含使式(I-J)化合物：
Figure 02_image079
與鹼接觸。
在一些實施態樣中，該鹼係選自氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫銨、和碳酸銨。 以引用的方式併入
本說明書中提及的所有出版物、專利和專利申請案均以引用的方式併入本文，如同每個個別出版物、專利或專利申請案被具體且個別地指明以其全文引用方式併入。 發明之詳細說明
為了簡明起見，在單一實施態樣的倩況中所述之本揭示的各種特徵也可分地開或以任何適當子組合提供。
如本文所用，術語“鹽”或“醫藥上可接受的鹽”係指衍生自該項技術中所熟知的各種有機和無相對離子的鹽。醫藥上可接受的酸加成鹽可與無機酸和有機酸形成。可從其衍生鹽的無機酸包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、等等。可從其衍生鹽的有機酸包括(例如)乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、等等。醫藥上可接受的鹼加成鹽可與無機和有機鹼形成。可從其衍生鹽的有機鹼包括(例如)鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁、等等。可從其衍生鹽的有機鹼包括(例如)一級、二級、三級胺、經取代之胺(包括天然發生的經取代之胺)、環胺、鹼性離子交換樹脂、等等，具體來說，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些實施態樣中，醫藥上可接受的鹼加成鹽係選自銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和鎂鹽。
如本文所用，當提及化學基團時，術語“經取代”意指該化學基團具有一或多個氫原子被移除且經取代基置換。如本文所用，術語“取代基”具有該項技術中已知的普通意義且係指共價連接至母基團，或若適當，稠合至母基團的化學部分。如本文所用，術語“隨意地經取代”意指化學基團可沒有取代基(即未經取代)或可具有一或多個取代基(即經取代)。應理解，在給定原子處的取代被價數限制。
熟習該項技術者應理解，在適當時取代基本身可經取代。除非特別陳述為“未經取代”，否則在本文中提及化學部分係理解為包括經取代之變體。例如，提及“雜芳基”基團或部分隱含地包括經取代及未經取代之變體兩者。
當取代基係由其習知化學式明確指定，由左到右書寫時，彼等同樣同樣包含從右到左書寫結構而產生之化學上相同的取代基，例如，-CH2 O-等於-OCH2 -。
如本文所用，術語“隨意地”意指隨後描述的事件或情形可能會或可能不會發生，且意指該描述包括事件或情形發生的情況以及事件或情形沒有發生的情況。例如，“隨意地經取代之芳基”意指芳基芳基可經取代或不經取代，且意指該描述包括經取代之芳基和沒有取代之芳基。
如本文所用，術語“Cn-m ”指示碳原子數目的範圍，其中n和m為整數，且碳原子數目的範圍包括端點(即n和m)以及之間的每個整數點。例如，C1-6 指示一到六個碳原子的範圍，包括一個碳原子、兩個碳原子、三個碳原子、四個碳原子、五個碳原子和六個碳原子。
如本文所用，術語“烷基”，無論是作為另一術語的一部分或單獨使用，係指可為直鏈或支鏈的飽和烴基。術語“Cn-m 烷基”係指具有n至m個碳原子的烷基。在一些實施態樣中，烷基含有1至12、1至8、1至6、1至4、1至3或1至2個碳原子。烷基的實例包括但不限於化學基團諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基；高級同系物諸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基、等等。
如本文所用，術語“碳環”係指係指飽和、不飽和、或芳族環，其中該環之各原子為碳原子。碳環可包括3至10員單環、6至12員雙環和6至12員橋聯環。雙環碳環之各環可選自飽和、不飽和、或芳族環。在一些實施態樣中，碳環為芳基。在一些實施態樣中，碳環為環烷基。在一些實施態樣中，碳環為環烯基。在一示例性實施態樣中，芳族環(例如，苯基)可稠合至飽和或不飽和環，例如，環己烷、環戊烷或環己烯。當價數允許，飽和、不飽和及芳族雙環的任何組合均包括在碳環的定義中。示例性碳環包括環戊基、環己基、環己烯基、金剛烷基、苯基、二氫茚基和萘基。除非本說明書中另有說明，否則碳環隨意地經一或多個取代基取代，諸如彼等本文所述的取代基。
如本文所用，術語“烷氧基”，無論是作為另一術語的一部分或獨立使用，係指式-O-烷基的基團。術語“Cn-m 烷氧基”意指該烷氧基的烷基部分具有n和m個碳原子。在一些實施態樣中，該烷基部分具有1至6個，1至4個，或1至3個碳原子。烷氧基的實例包括但不限於化學基團諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和異丙氧基)、三級丁氧基、等等。
如本文所用，術語“鹵基(halo)”和“鹵素”係指選自氟、氯、溴和碘的原子。
如本文所用，術語“羥基”係指式-OH的基團。
如本文所用，術語“胺基”係指式-NH2 的基團。
如本文所用，術語“化合物”意指包括所有的立體異構物(例如，鏡像異構物和非鏡像異構物)、幾何異構物、互變異構物以及所述結構的同位素。除非另有說明，否則本文以名稱或結構標識為一種特定的互變異構形式的化合物意欲包括其他互變異構形式。
如本文所用，術語“合成產率”係指合成產物相對於限量試劑的莫耳產率。
本文所述化合物可為不對稱的(例如，具有一或更多的立體中心)。除非另外指示，否則意欲所有立體異構物，諸如鏡像異構物和非鏡像異構物。含有不對稱取代之碳原子的本揭示化合物可分離為光學活性或消旋形式。如何從光學不活性起始材料製備光學活性形式的方法為該項技術中為已知的，諸如藉由消旋混合物的解析或藉由立體選擇性的合成。許多烯烴、碳-碳雙鍵、等等的幾何異構物也可存在於本文所述化合物中，且本揭示中考慮所有該等穩定異構物。
在一些實施態樣中，本文所述化合物具有(R)-組態。在一些實施態樣中，本文所述化合物具有(S )-組態。
化合物之消旋混合物的解析可藉由眾多熟習該項技術者已知的方法中任何一種來進行。實例方法包括使用對掌性解析酸之分段再結晶，該解析酸為光學活性的形成鹽之有機酸。用於分段再結晶方法的適當解析劑為例如光學活性酸，諸如酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苄醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸(例如β-樟腦磺酸)的D以及L形式。適合於分段再結晶方法的其他解析劑包括α-甲基苄胺的純立體異構物形式(例如，S和R形式或純非鏡像異構物形式)、2-苯基甘胺醇(glycinol)、降麻黃鹼、麻黃鹼、N-甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷、等等。
消旋混合物的解析也可藉由在填充光學活性解析劑(例如，二硝基苄醯基苯基甘胺酸)的管柱上溶析來進行。適當溶析溶劑組成物可由熟習該項技術者決定。
本揭示化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵的交換與質子的伴隨遷移而產生。互變異構形式包括質子轉移互變異構物(prototropic tautomer)，其為具有相同實驗式和總電荷的異構質子化狀態。質子轉移互變異構物的實例包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對及環狀形式，其中質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置，例如1H -和3H -咪唑、1H -，2H -和4H -1,2,4-***、1H -和2H -異吲哚以及1H -和2H -吡唑。互變異構形式可藉由適當取代而平衡或空間鎖定成一種形式。
本揭示化合物亦可包括出現於中間物或最終化合物中的原子之所有同位素。同位素包括彼等原子序數相同但質量數不同的原子。例如，氫的同位素包括氕(protium)、氘和氚。在一些實施態樣中，氫的同位素為氕和氘。在一些實施態樣中，化合物之芳族環上的氫包括至少一個氘。在一些實施態樣中，化合物之芳族環上的氫全部為氘。 化合物
在一態樣中，本揭示提供一種式(I-A)化合物：
Figure 02_image081
或其醫藥上可接受的鹽，其中， R1 為氫、-C(=O)OC(CH3 )3 、或-C(=O)OCH2 (C6-15 碳環)，其中該C6-15 碳環係隨意地經一或多個選自由下列所組成群組之取代基取代：C1-6 烷基、鹵素、羥基、烷氧基、和胺基；及 R2 為苄基、三級丁基、烯丙基、2-(三甲矽基)乙基、或2,2,2-三氯乙基。
在一些實施態樣中，R1 為氫。在一些實施態樣中，R1 為氫及R2 為苄基。在一些實施態樣中，R1 為 -C(=O)OCH2 (C6-15 碳環)。在一些實施態樣中，R1 為 -C(=O)OCH2 (C6-15 碳環)及R2 為苄基。在一些實施態樣中，該C6-15 碳環為單環。在一些實施態樣中，該C6-15 碳環為雙環。在一些實施態樣中，該C6-15 碳環為三環。在一些實施態樣中，該C6-15 碳環為苯基。
在一些實施態樣中，該C6-15 碳環係未經取代。在一些實施態樣中，該C6-15 碳環係經至少一個取代基取代。在一些實施態樣中，該C6-15 碳環係經至少二個取代基取代。在一些實施態樣中，一或多個取代基為C1-6 烷基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為甲基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為乙基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為正丙基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為異丙基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為正丁基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為異丁基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為二級丁基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為三級丁基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為戊基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為己基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為溴基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為氯基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為氟基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為羥基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為烷氧基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為甲氧基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為乙氧基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為丙氧基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為胺基。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image083
。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image085
。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image087
。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image089
。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image091
。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image093
。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image095
。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image097
。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image099
。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image101
。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image103
。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image105
。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image107
。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image109
。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image111
。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image113
。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image115
。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image117
。
在另一態樣中，本揭示提供一種製備式(I-A)化合物：
Figure 02_image119
或其醫藥上可接受的鹽的方法，其包含使式(I-B)化合物：
Figure 02_image121
與式(I-C)化合物：
Figure 02_image123
在鹼和溶劑存在下接觸，其中， R1 為氫、-C(=O)OC(CH3 )3 、或-C(=O)OCH2 (C6-15 碳環)，其中該C6-15 碳環係隨意地經一或多個選自由下列所組成群組之取代基取代：C1-6 烷基、鹵素、羥基、烷氧基、和胺基； R2 為苄基、三級丁基、烯丙基、2-(三甲矽基)乙基、或2,2,2-三氯乙基； R3 為-OTs、-OMs、或鹵素； 該鹼為N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、或碳酸氫鈉；及 該溶劑為乙腈、丙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、或二甲亞碸。
在一些實施態樣中，R1 為氫。在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)OCH2 Ph。在一些實施態樣中，R1 為 -C(=O)OC(CH3 )3 。在一些實施態樣中，R1 為-C(=O)OCH2 (C6-15 碳環)。在一些實施態樣中，該C6-15 碳環為單環。在一些實施態樣中，該C6-15 碳環為雙環。在一些實施態樣中，該C6-15 碳環為三環。在一些實施態樣中，該C6-15 碳環為苯基。
在一些實施態樣中，該C6-15 碳環係未經取代。在一些實施態樣中，該C6-15 碳環係經至少一個取代基取代。在一些實施態樣中，該C6-15 碳環係經至少二個取代基取代。在一些實施態樣中，一或多個取代基為C1-6 烷基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為甲基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為乙基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為正丙基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為異丙基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為正丁基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為異丁基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為二級丁基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為三級丁基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為戊基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為己基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為溴基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為氯基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為氟基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為羥基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為烷氧基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為甲氧基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為乙氧基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為丙氧基。在一些實施態樣中，一或多個取代基為胺基。
在一些實施態樣中，R2 為苄基、三級丁基、或烯丙基。在一些實施態樣中，R2 為苄基。
在一些實施態樣中，R3 為-OTs。在一些實施態樣中，R3 為-OMs。在一些實施態樣中，R3 為溴基。在一些實施態樣中，R3 為氯基。
在一些實施態樣中，該溶劑為乙腈。在一些實施態樣中，該溶劑為丙腈。在一些實施態樣中，該溶劑為四氫呋喃。在一些實施態樣中，該溶劑為二氯甲烷。在一些實施態樣中，該溶劑為二甲基甲醯胺。在一些實施態樣中，該溶劑為二甲亞碸。在一些實施態樣中，該溶劑為甲苯。
在一些實施態樣中，該鹼為N,N-二異丙基乙胺。在一些實施態樣中，該鹼為三乙胺。在一些實施態樣中，該鹼為碳酸鉀。在一些實施態樣中，該鹼為碳酸鈉。在一些實施態樣中，該鹼為碳酸氫鈉。
在一些實施態樣中，該式(I-B)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image125
； 該式(I-C)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image127
； 該鹼為碳酸鉀；及 該溶劑為乙腈。
在一些實施態樣中，該式(I-B)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image129
； 該式(I-C)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image131
； 該鹼為N,N-二異丙基乙胺；及 該溶劑為乙腈。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image133
。在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image135
。在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image137
。在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image139
。
在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以至少90%之合成產率製得。在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以至少95%之合成產率製得。在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以至少97%之合成產率製得。在一些實施態樣中，式(I-A)化合物係以至少99%之合成產率製得。
在另一態樣中，本揭示提供一種製備式(I-D)化合物：
Figure 02_image141
或其醫藥上可接受的鹽的方法，其包含使式(I-E)化合物：
Figure 02_image143
與氣態氫在觸媒和溶劑存在下接觸，其中， 該觸媒係選自Pd/C、Pd(OH)2 、Pd/Al2 O3 、Pd(OAc)2 / Et3 SiH、(PPh3 )3 RhCl、和PtO2 ；及 該溶劑係選自甲醇、乙醇、***、甲基三級丁基醚、四氫呋喃、和二氯甲烷。
在一些實施態樣中，該觸媒為Pd/C。在一些實施態樣中，該觸媒為Pd(OH)2 。在一些實施態樣中，該觸媒為Pd/Al2 O3 。在一些實施態樣中，該觸媒為Pd(OAc)2 / Et3 SiH，在一些實施態樣中，該觸媒為(PPh3 )3 RhCl。在一些實施態樣中，該觸媒為PtO2 。
在一些實施態樣中，該溶劑為甲醇。在一些實施態樣中，該溶劑為乙醇。在一些實施態樣中，該溶劑為***。在一些實施態樣中，該溶劑為甲基三級丁基醚。在一些實施態樣中，該溶劑為四氫呋喃。在一些實施態樣中，該溶劑為二氯甲烷。
在一些實施態樣中，該式(I-D)化合物係以至少90%之合成產率製得。在一些實施態樣中，該式(I-D)化合物係以至少95%之合成產率製得。在一些實施態樣中，該式(I-D)化合物係以至少97%之合成產率製得。在一些實施態樣中，該式(I-D)化合物係以至少99%之合成產率製得。
在一些實施態樣中，該式(I-D)化合物係在不需要獨立純化步驟下製得。在一些實施態樣中，該式(I-D)化合物係以至少90%純度製得。在一些實施態樣中，該式(I-D)化合物係以至少95%純度製得。在一些實施態樣中，該式(I-D)化合物係以至少97%純度製得。在一些實施態樣中，該式(I-D)化合物係以至少99%純度製得。
在另一態樣中，本揭示提供一種製備式(I-F)化合物的方法：
Figure 02_image145
其包含使式(I-G)化合物：
Figure 02_image147
與酸在溶劑存在下接觸，及接著使粗製產物進行純化方法，其中， 該酸係選自三氟乙酸、鹽酸、和對甲苯磺酸； 該溶劑係選自二氯甲烷、乙酸乙酯、和甲基三級丁基醚； X係選自三氟乙酸根、氯離子、和對甲苯磺酸根；及 該純化方法係選自研磨、萃取、和再結晶。
在一些實施態樣中，該酸為三氟乙酸。在一些實施態樣中，該酸為鹽酸。在一些實施態樣中，該溶劑為二氯甲烷。在一些實施態樣中，該溶劑為乙酸乙酯。在一些實施態樣中，X為三氟乙酸根。在一些實施態樣中，X為氯離子。在一些實施態樣中，該酸為鹽酸，該溶劑為乙酸乙酯，和X為氯離子。在一些實施態樣中，該酸為三氟乙酸，該溶劑為二氯甲烷，和X為三氟乙酸根。在一些實施態樣中，該酸為對甲苯磺酸，該溶劑為二氯甲烷，和X為對甲苯磺酸根。
在一些實施態樣中，該純化方法為研磨。在一些實施態樣中，該純化方法為萃取。在一些實施態樣中，該純化方法為再結晶。
在另一態樣中，本揭示提供一種製備式(I-H)化合物的方法：
Figure 02_image149
其包含使式(I-F)化合物：
Figure 02_image151
與鹼接觸，其中， 該鹼係選自氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、和碳酸氫鈉。
在一些實施態樣中，該鹼為氫氧化鈉。在一些實施態樣中，該鹼為碳酸鉀。在一些實施態樣中，該鹼為碳酸鈉。在一些實施態樣中，該鹼為碳酸氫鈉。
在另一態樣中，本揭示提供一種製備式(I-D)化合物：
Figure 02_image153
或其醫藥上可接受的鹽的方法，其包含使式(I-H)化合物：
Figure 02_image155
與氣態氫在觸媒和溶劑存在下接觸，其中， 該觸媒係選自Pd/C、Pd(OH)2 、Pd/Al2 O3 、Pd(OAc)2 / Et3 SiH、(PPh3 )3 RhCl、和PtO2 ；及 該溶劑係選自甲醇、乙醇、***、甲基三級丁基醚、四氫呋喃、和二氯甲烷。
在一些實施態樣中，該觸媒為Pd/C。在一些實施態樣中，該觸媒為Pd(OH)2 。在一些實施態樣中，該觸媒為Pd/Al2 O3 。在一些實施態樣中，該觸媒為Pd(OAc)2 / Et3 SiH、在一些實施態樣中，該觸媒為(PPh3 )3 RhCl。在一些實施態樣中，該觸媒為PtO2 。
在一些實施態樣中，該溶劑為甲醇。在一些實施態樣中，該溶劑為乙醇。在一些實施態樣中，該溶劑為***。在一些實施態樣中，該溶劑為甲基三級丁基醚。在一些實施態樣中，該溶劑為四氫呋喃。在一些實施態樣中，該溶劑為二氯甲烷。
在一些實施態樣中，該觸媒為Pd(OH)2 及該溶劑為甲醇。
在另一態樣中，本揭示提供一種製備式(I-H)化合物的方法：
Figure 02_image157
其包含接觸式(I-I)化合物：
Figure 02_image159
其中， R係選自Fmoc和Dtb-Fmoc；及 該鹼係選自哌啶、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯、和N,N-二異丙基乙胺。
在一些實施態樣中，R為Fmoc。在一些實施態樣中，R為Dtb-Fmoc。
在一些實施態樣中，該鹼為哌啶。在一些實施態樣中，該鹼為1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯。在一些實施態樣中，該鹼為N,N-二異丙基乙胺。
在另一態樣中，本揭示提供一種製備式(I-J)化合物的方法：
Figure 02_image161
其包含使式(I-H)化合物：
Figure 02_image163
。 與酸在溶劑存在下接觸，及接著使粗製產物進行純化方法，其中Y係選自對甲苯磺酸根、草酸根、酒石酸根、丙二酸根、反丁烯二酸根、和苯甲酸根。
在一些實施態樣中，該酸係選自對甲苯磺酸、草酸、L-酒石酸、丙二酸、反丁烯二酸、和苯甲酸。在一些實施態樣中，該酸為對甲苯磺酸。在一些實施態樣中，該酸為草酸。在一些實施態樣中，該酸為L-酒石酸。在一些實施態樣中，該酸為丙二酸。在一些實施態樣中，該酸為反丁烯二酸。在一些實施態樣中，該酸為苯甲酸。
在一些實施態樣中，該溶劑係選自二氯甲烷、乙酸乙酯、二㗁烷、甲基三級丁基醚、和乙酸異丙酯。在一些實施態樣中，該溶劑為二氯甲烷。在一些實施態樣中，該溶劑為乙酸乙酯。在一些實施態樣中，該溶劑為二㗁烷。在一些實施態樣中，該溶劑為甲基三級丁基醚。在一些實施態樣中，該溶劑為乙酸異丙酯。
在一些實施態樣中，該純化方法係選自研磨、萃取、和再結晶。在一些實施態樣中，該純化方法為研磨。在一些實施態樣中，該純化方法為萃取。在一些實施態樣中，該純化方法為再結晶。
在另一態樣中，本揭示提供一種製備式(I-H)化合物的方法：
Figure 02_image165
其包含使式(I-J)化合物：
Figure 02_image167
與鹼接觸。
在一些實施態樣中，該鹼係選自氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫銨、和碳酸銨。在一些實施態樣中，該鹼為氫氧化鈉。在一些實施態樣中，該鹼為碳酸鉀。在一些實施態樣中，該鹼為碳酸鈉。在一些實施態樣中，該鹼為碳酸氫鈉。在一些實施態樣中，該鹼為碳酸氫銨。在一些實施態樣中，該鹼為碳酸銨。 合成方法
本揭示化合物(包括其鹽、酯、水合物、或溶劑合物)可使用任何已知的有機合成技術來製備，並且可根據許多可能的合成途徑中之任一者來合成。
製備本揭示化合物之反應可在適當溶劑中進行。適當溶劑可在進行反應之溫度(例如可在溶劑之冷凍溫度至溶劑之沸騰溫度的範圍內之溫度)下與起始材料(反應物)、中間物或產物實質上不反應。既定反應可在一種溶劑或超過一種溶劑之混合物中進行。
本揭示化合物的製備可涉及各種化學基團的保護和去保護。對於保護和去保護的需求，以及適當保護基的選擇可由熟習該項技術者容易地確定。保護基的化學可見於例如T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)，其以全文引用的方式併入本文中。
可根據該項技術中已知的任何適當方法監測反應。例如，產物形成可藉由光譜方法諸如核磁共振光譜法(例如1 H或13 C)、紅外光譜法、分光光度測定法(例如UV-可見光)、質譜、或藉由層析方法諸如高效液相層析(HPLC)、液相層析-質譜(LCMS)或薄層層析(TLC)進行監測。化合物可由熟習該項技術者以多種方法，包括高效液相層析(HPLC)(“Preparative LC-MS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization” Karl F. Blom、Brian Glass、Richard Sparks、Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004、6(6)、874-883，其以全文引用的方式併入本文中)及正相矽膠層析進行純化。以下列出示例性的合成方案，合成方案中包括的反應物或反應物的化學基團之縮寫係在實施例中定義。 發明態樣
本發明由下列態樣進一步定義。
態樣1. 一種式(I-A)化合物：
Figure 02_image169
或其醫藥上可接受的鹽，其中， R1 為氫或-C(=O)OCH2 (C6-15 碳環)，其中該C6-15 碳環係隨意地經一或多個選自由下列所組成群組之取代基取代：C1-6 烷基、鹵素、羥基、烷氧基、和胺基；及 R2 為苄基、烯丙基、2-(三甲矽基)乙基、或2,2,2-三氯乙基。
態樣2. 如態樣1的化合物，其中R1 為氫。
態樣3. 如態樣1的化合物，其中R1 為-C(=O)OCH2 (C6-15 碳環)。
態樣4. 如態樣1和3中任一項的化合物，其中該C6-15 碳環係未經取代。
態樣5. 如態樣1和3中任一項的化合物，其中該C6-15 碳環係經至少一個取代基取代。
態樣6. 如態樣1、3、和5中任一項的化合物，其中該C6-15 碳環係經至少二個取代基取代。
態樣7. 如態樣1至6中任一項的化合物，其中R2 為苄基。
態樣8. 如態樣1的化合物，其中式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image171
。
態樣9. 如態樣1的化合物，其中式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image173
。
態樣10. 如態樣1的化合物，其中式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image175
。
態樣11. 如態樣1的化合物，其中式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image177
。
態樣12. 如態樣1的化合物，其中式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image179
。
態樣13. 如態樣1的化合物，其中式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image181
。
態樣14. 如態樣1的化合物，其中式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image183
。
態樣15. 如態樣1的化合物，其中式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image185
。
態樣16. 如態樣1的化合物，其中式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image187
。
態樣17. 如態樣1的化合物，其中式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image189
。
態樣18. 如態樣1的化合物，其中式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image191
。
態樣19. 如態樣1的化合物，其中式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image193
。
態樣20. 如態樣1的化合物，其中式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image195
。
態樣21. 如態樣1的化合物，其中式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image197
。
態樣22. 如態樣1的化合物，其中式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image199
。
態樣23. 如態樣1的化合物，其中式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image201
。
態樣24. 如態樣1的化合物，其中式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image203
。
態樣25. 如態樣1的化合物，其中式(I-A)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image205
。
態樣26. 一種製備式(I-A)化合物：
Figure 02_image207
或其醫藥上可接受的鹽的方法，其包含 使式(I-B)化合物：
Figure 02_image209
與式(I-C)化合物：
Figure 02_image211
在鹼和溶劑存在下接觸，其中， R1 為氫或-C(=O)OCH2 (C6-15 碳環)，其中該C6-15 碳環係隨意地經一或多個選自由下列所組成群組之取代基取代：C1-6 烷基、鹵素、羥基、烷氧基、和胺基； R2 係選自苄基、烯丙基、2-(三甲矽基)乙基、和2,2,2-三氯乙基；及 R3 係選自-OTs、-OMs、和鹵素。
態樣27. 如態樣26的方法，其中該鹼為N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、或碳酸氫鈉。
態樣28. 如態樣26至27中任一項的方法，其中該溶劑為極性非質子溶劑。
態樣29. 如態樣26至28中任一項的方法，其中該溶劑為乙腈、丙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、或二甲亞碸。
態樣30. 如態樣26至29中任一項的方法，其中R1 為-C(=O)OCH2 Ph。
態樣31. 如態樣26至30中任一項的方法，其中R3 為溴基。
態樣32. 如態樣26至31中任一項的方法，其中該溶劑為乙腈。
態樣33. 如態樣26至32中任一項的方法，其中該鹼為碳酸鉀。
態樣34. 如態樣26至32中任一項的方法，其中該鹼為N,N-二異丙基乙胺。
態樣35. 如態樣26至33中任一項的方法，其中， 該式(I-B)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image213
； 該式(I-C)化合物係以下列結構表示：
Figure 02_image215
； 該鹼為碳酸鉀；及 該溶劑為乙腈。
態樣36. 如態樣26至29和31至34中任一項的方法，其中R1為
Figure 02_image217
。
態樣37. 如態樣26至29和31至34中任一項的方法，其中R1 為
Figure 02_image219
。
態樣38. 如態樣26至37中任一項的方法，其中式(I-A)化合物係以至少70%之合成產率製得。
態樣39. 如態樣26至38中任一項的方法，其中式(I-A)化合物係以至少80%之合成產率製得。
態樣40. 如態樣26至39中任一項的方法，其中式(I-A)化合物係以至少85%之合成產率製得。
態樣41. 一種製備式(I-D)化合物：
Figure 02_image221
或其醫藥上可接受的鹽的方法，其包含使式(I-E)化合物：
Figure 02_image223
與氣態氫在觸媒和溶劑存在下接觸。
態樣42. 如態樣41的方法，其中，該觸媒為基於Pd-、Rh-、或Pt-之觸媒。
態樣43. 如態樣41至42中任一項的方法，其中該觸媒係選自Pd/C、Pd(OH)2 、Pd/Al2 O3 、Pd(OAc)2 / Et3 SiH、(PPh3 )3 RhCl、和PtO2 。
態樣44. 如態樣41至43中任一項的方法，其中該觸媒為Pd(OH)2 。
態樣45. 如態樣41至44中任一項的方法，其中該溶劑係選自甲醇、乙醇、***、甲基三級丁基醚、四氫呋喃、和二氯甲烷。
態樣46. 如態樣41至45中任一項的方法，其中該溶劑為甲醇。
態樣47. 如態樣41至46中任一項的方法，其中該式(I-D)化合物係以至少70%之合成產率製得。
態樣48. 如態樣41至47中任一項的方法，其中該式(I-D)化合物係以至少80%之合成產率製得。
態樣49. 如態樣41至48中任一項的方法，其中該式(I-D)化合物係以至少85%之合成產率製得。
態樣50. 如態樣41至49中任一項的方法，其中該式(I-D)化合物係以至少90%純度製得。
態樣51. 如態樣41至50中任一項的方法，其中該式(I-D)化合物係以至少95%純度製得。
態樣52. 如態樣41至51中任一項的方法，其中該式(I-D)化合物係在不需要獨立純化步驟下製得。
態樣53. 一種製備式(I-F)化合物的方法：
Figure 02_image225
其包含使式(I-G)化合物：
Figure 02_image227
與酸在溶劑存在下接觸，及接著使粗製產物進行純化方法，其中X係選自三氟乙酸根和氯離子。
態樣54. 如態樣53的方法，其中該酸係選自三氟乙酸和鹽酸。
態樣55. 如態樣52至54中任一項的方法，其中該溶劑係選自二氯甲烷、乙酸乙酯、二㗁烷、甲基三級丁基醚、和乙酸異丙酯。
態樣56. 如態樣53至55中任一項的方法，其中該純化方法係選自研磨、萃取、和再結晶。
態樣57. 如態樣53至56中任一項的方法，其中該酸為鹽酸，該溶劑為乙酸乙酯、和X為氯離子。
態樣58. 如態樣53至56中任一項的方法，其中該酸為三氟乙酸，該溶劑為二氯甲烷，和X為三氟乙酸根。
態樣59. 如態樣53至58中任一項的方法，其中該純化方法為萃取。
態樣60. 如態樣53至58中任一項的方法，其中該純化方法為再結晶。
態樣61. 一種製備式(I-H)化合物的方法：
Figure 02_image229
其包含使式(I-F)化合物：
Figure 02_image231
與鹼接觸。
態樣62. 如態樣61的方法，其中該鹼係選自氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫銨、和碳酸銨。
態樣63. 如態樣61至62中任一項的方法，其中該鹼為碳酸氫鈉。
態樣64. 一種製備式(I-D)化合物：
Figure 02_image233
或其醫藥上可接受的鹽的方法，其包含使式(I-H)化合物：
Figure 02_image235
與氣態氫在觸媒和溶劑存在下接觸。
態樣65. 如態樣64的方法，其中，該觸媒為基於Pd-、Rh-、或Pt-之觸媒。
態樣66. 如態樣64至65中任一項的方法，其中該觸媒係選自Pd/C、Pd(OH)2 、Pd/Al2 O3 、Pd(OAc)2 / Et3 SiH、(PPh3 )3 RhCl、和PtO2 。
態樣67. 如態樣64至66中任一項的方法，其中該觸媒為Pd(OH)2 。
態樣68. 如態樣64至67中任一項的方法，其中該溶劑係選自甲醇、乙醇、***、甲基三級丁基醚、四氫呋喃、和二氯甲烷。
態樣69. 如態樣64至68中任一項的方法，其中該觸媒為Pd(OH)2 及該溶劑為甲醇。
態樣70. 一種製備式(I-H)化合物的方法：
Figure 02_image237
其包含使式(I-I)化合物：
Figure 02_image239
與鹼接觸， 其中， R係選自Fmoc和Dtb-Fmoc；及 該鹼係選自哌啶、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯、和N,N-二異丙基乙胺。
態樣71. 如態樣70的方法，其中R為Fmoc。
態樣72. 如態樣70至71中任一項的方法，其中該鹼為哌啶。
態樣73. 一種製備式(I-J)化合物的方法：
Figure 02_image241
其包含使式(I-H)化合物：
Figure 02_image243
與酸在溶劑存在下接觸，及接著使粗製產物進行純化方法，其中Y係選自對甲苯磺酸根、草酸根、酒石酸根、丙二酸根、反丁烯二酸根、和苯甲酸根。
態樣74. 如態樣73的方法，其中該酸係選自對甲苯磺酸、草酸、L-酒石酸、丙二酸、反丁烯二酸、和苯甲酸。
態樣75. 如態樣73至74的方法，其中該溶劑係選自二氯甲烷、乙酸乙酯、二㗁烷、甲基三級丁基醚、和乙酸異丙酯。
態樣76. 如態樣73至75中任一項的方法，其中該純化方法係選自研磨、萃取、和再結晶。
態樣77. 一種製備式(I-H)化合物的方法：
Figure 02_image245
其包含使與式(I-J)化合物：
Figure 02_image247
與鹼接觸。
態樣78. 如態樣77的方法，其中該鹼係選自氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫銨、和碳酸銨。
提出下列實施例以說明本揭示。彼等在任何情況下無意被限制。
除非另有說明，否則所有試劑均購自商業供應商而無需進一步純化。必要時使用以標準方法乾燥的溶劑。用於薄層層析法(TLC)的片為預塗在鋁片上的E. Merck矽膠60F254(0.24 nm厚度)，並接著在UV光(365 nm和254 nm)下或透過用在乙醇中的5%的十二鉬磷酸(dodecamolybdophosphoric acid)染色及隨後加熱來可視化。使用來自商業供應商的矽膠(200-400篩目)進行管柱層析。在室溫下以Agilent 400-MR NMR光譜儀(400.00MHz用於1 H)記錄1 H NMR光譜。溶劑信號用作為1 H NMR之參考(CDCl3 ，7.26 ppm；CD3 OD，3.31 ppm；d6 -DMSO，2.50 ppm；D2 O，4.79 ppm)。下列縮寫係用於解釋多重性：s=單峰，d=雙峰，t=三重峰，q=四重峰，br.s.=寬單峰，dd=雙重峰，td=三雙峰，dt=雙三重峰，dq=雙四重峰，m=多重峰。在實驗細節中所使用之其他縮寫如下：Ar=芳基，Boc=三級丁氧羰基，Bn=苄基，δ=距四甲基矽烷的低磁場(downfield)方向的化學位移(ppm)，DCC=二環己基碳二亞胺，DCM=二氯甲烷，DIPEA=二異丙基乙胺，DMAP=4-(二甲胺基)吡啶，DMF=N,N′-二甲基甲醯胺，EA=乙酸乙酯，Et=乙基，HATU=1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽，Hex.=己烷、Hz=赫茲，J=偶合常數(NMR中)，Me=甲基，min=分鐘，NMR=核磁共振，Ph=苯基，ppm=百萬分點，iPr=異丙基，TBAF=四丁基氟化銨，tert=三級，TFA=三氟乙酸，THF=四氫呋喃，TLC=薄層層析法。 實施例1 (S )-4-(2-胺基-3-甲基丁醯氧基)丁酸的合成
步驟1：2-(三級丁氧羰胺基)-3-甲基丁酸(S )-4-羥丁基酯(1)的製備。
Figure 02_image249
將(S )-2-(三級丁氧羰胺基)-3-甲基丁酸(1g，4.61 mmol)、DCC (1044 mg，5.07 mmol)和DMAP (10 mg)加至丁烷-1,4-二醇(829 mg，9.21 mmol)在DCM (20 mL)中之攪拌溶液。將反應在25℃下攪拌16h。之後，將反應混合物用NH4 C1飽和水溶液(10 mL)稀釋並攪拌五分鐘。將水相分離並用DCM (10 mL)萃取。將合併的有機相用飽和鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，及蒸發。將殘餘物藉由矽膠急速管柱用Hex/EA=5：1純化以產生呈無色油之2-(三級丁氧羰胺基)-3-甲基丁酸(S )-4-羥丁基酯1 (700 mg，53%)。用CDC13 作為溶劑在400 MHz下進行1 H NMR以將標題化合物示性，結果如下：δ=5.07 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.16 - 4.11 (m, 3 H), 3.62 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.32 (br. s., 1 H), 2.12 - 2.04 (m, 1 H), 1.75 - 1.68 (m, 2 H), 1.62 - 1.56 (m, 2 H), 1.40 (s, 9 H), 0.92 (d, J=7.2 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=7.2 Hz, 3 H)。
步驟2：(S )-4-(2-(三級丁氧羰胺基)-3-甲基丁醯氧基)丁酸的製備。
Figure 02_image251
在0℃下將瓊斯試劑(Jones reagent)分部分加至2-(三級丁氧羰胺基)-3-甲基丁酸(S )-4-羥丁基酯1 (500 mg，1.73 mmol)和Celite® (矽藻土，2g)在丙酮(10 mL)中之攪拌混合物。反應在0℃下進行超過一小時，並以TLC監測反應進展。完成後，將反應用數滴i PrOH淬滅、用EA (10 mL)稀釋並接著過濾。將濾餅用EA (5 mL)洗滌並將合併之濾液用飽和鹽水(2 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，及濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速管柱用Hex/EA=10：1-5：1純化以產生呈白色固體之(S )-4-(2-(三級丁氧羰胺基)-3-甲基丁醯氧基)丁酸2 (170 mg，32%)。用CDC13 作為溶劑在400 MHz下進行1 H NMR以將標題化合物示性，結果如下：δ=5.03 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 4.30 - 4.24 (m, 1 H), 4.22 - 4.13 (m, 2 H), 2.46 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 2.16 - 2.08 (m, 1 H), 2.06 - 1.96 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 0.96 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3 H)。
步驟3：(S )-4-(2-胺基-3-甲基丁醯氧基)丁酸的製備。
Figure 02_image253
將(S )-4-(2-(三級丁氧羰胺基)-3-甲基丁醯氧基)丁酸2 (104 mg，0.34 mmol)在HCl/EA (~2M，1.5 mL)中之溶液在25℃下攪拌24h。之後，將反應混合物過濾並收集所得沉澱物，用Et2 O (0.5 mL)洗滌，及在真空中乾燥以產生呈HCl鹽形式的白色固體之(S )-4-(2-胺基-3-甲基丁醯氧基)丁酸(I-D)(50 mg，71%)。用CD3 OD作為溶劑在400 MHz下進行1 H NMR以將標題化合物示性，結果如下：δ=4.33 - 4.26 (m, 2 H), 3.92 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 2.42 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.34 - 2.25 (m, 1 11), 2.05 - 1.94 (m, 2 H), 1.06 (d, J=6.8 Hz, 6 H)。
將上述白色固體(800 mg，3.3 mmol)在乙醇(4 mL)中之懸浮液在80℃下攪拌約30 min並形成透明溶液。接著，將該溶液逐漸冷卻至25℃，並滴加環氧丙烷(580 mg，10 mmol)。將反應在25℃下攪拌16h，及接著過濾所得懸浮液。收集白色固體，用冷乙醇洗滌，及在真空中乾燥以提供游離鹼形式之(S )-4-(2-胺基-3-甲基丁醯氧基)丁酸(I-D)(510 mg，75%)。用d6 -DMSO作為溶劑在400 MHz下進行1 H NMR以將標題化合物示性，結果如下：δ=4.10 - 3.99 (m, 2 H), 3.11 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 2.29 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 1.90 - 1.74 (m, 3 H), 0.87 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.82 (d, J=6.4 Hz, 3 H)。 實施例2 (S )-4-(2-胺基-3-甲基丁醯氧基)丁酸的合成
步驟1：4-羥基丁酸苄酯的製備。
Figure 02_image255
將氫氧化鈉(1.0當量)在攪拌下溶解在甲醇(5體積)中，同時保持溫度低於40℃。將反應混合物冷卻至室溫並添加丁內酯(1.0當量)，同時將溫度保持在30℃以下，及然後將反應混合物攪拌五至六小時。將反應混合物在真空中濃縮同時與三級丁基甲基醚共蒸發。將混合物再溶解在DMSO中並滴加溴化苄基(0.95當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，冷卻至15℃，然後用純水淬滅。用三級丁基甲基醚洗滌水相。將收集的有機物用水洗滌並在真空中濃縮，同時與二氯甲烷共蒸發以產生4-羥基丁酸苄酯3，69.5%產率。
步驟2：((苄氧基)羰基)-L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯的製備。
Figure 02_image257
將4-羥基丁酸苄酯3 (0.95當量)溶解在二氯甲烷(2.5體積)中。添加CBz-L-纈胺酸(1.00當量)和DMAP (0.20當量)，接著EDCI (1.20當量)，同時將反應混合物維持在15℃。將反應混合物在室溫下攪拌20小時。添加5% HCl (5體積)並將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。使雙相溶液分離，並移除水層。將有機層用5%碳酸氫鈉溶液和純水洗滌，在真空中濃縮，並用矽膠懸浮(50%wt)。將二氧化矽塞用二氯甲烷洗滌，並將合併的有機物在真空中濃縮，同時與甲醇共蒸發以產生((苄氧基)羰基)-L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯4，76.7%產率。
步驟3：(S )-4-(2-胺基-3-甲基丁醯氧基)丁酸的製備。
Figure 02_image259
將((苄氧基)羰基)-L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯(1.0當量)溶解在甲醇(5體積)中並在氮氛圍下添加Pd/C (10% Pd、15%wt)。以H2 的連續流代替氮氛圍並將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物經Celite® (50%wt)過濾並與活性炭(25%wt)一起攪拌18小時。將反應混合物經Celite® (50%wt)過濾和用甲醇沖洗濾餅。將反應混合物在真空中濃縮，同時與甲醇共蒸發。將所得殘餘物再溶解於三級丁基甲基醚中並在室溫下攪拌30分鐘。在2小時內滴加另一部分三級丁基甲基醚(3體積)。將反應混合物攪拌四小時並過濾。將濾餅在真空中乾燥以產生(S )-4-(2-胺基-3-甲基丁醯氧基)丁酸(I-D)，49.6%產率。 實施例3 (S )-4-(2-胺基-3-甲基丁醯氧基)丁酸的合成
步驟1：((苄氧基)羰基)-L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯的製備。
Figure 02_image261
將碳酸鉀(2.0g，14.3 mmol，1.5 equiv)加至苄氧羰基(carbobenzyloxy)-L-纈胺酸5 (2.52g，10.0 mmol，1.05 equiv)和4-溴丁酸苄酯6 (2.46g，9.5 mmol，1.0 equiv)在乙腈(40 mL)中之溶液。將反應加溫至80℃並攪拌四小時。將反應冷卻至室溫，過濾，及蒸發至乾。將粗製殘餘物溶解在乙酸乙酯中並用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，及在高真空下乾燥以定量地產生((苄氧基)羰基)-L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯4。用氯仿-d作為溶劑在600MHz下進行1 H NMR以將標題化合物示性，結果如下：δ=7.39 - 7.25 (m, 10 H), 5.25 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 5.15 - 4.98 (m, 4 H), 4.27 (dd, J=9.1, 4.7 Hz, 1 H), 4.22 - 4.03 (m, 2 H), 2.43 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 2.13 (td, J=6.9, 4.7 Hz, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 0.94 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.9 Hz, 3H)。
步驟2：(S )-4-(2-胺基-3-甲基丁醯氧基)丁酸的製備。
Figure 02_image263
將Pd(OH)2 (5 mg)加至((苄氧基)羰基)-L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯4 (100 mg，0.2 mmol)在甲醇(1 mL)中之溶液。將反應在氫氛圍下於室溫攪拌五小時。將反應混合物通過Celite®之墊過濾，濃縮，及冷凍乾燥以產生(S )-4-(2-胺基-3-甲基丁醯氧基)丁酸(I-D)，93%產率。用氧化氘作為溶劑在600MHz下進行1 H NMR以將標題化合物示性，結果如下：δ=4.35 - 4.22 (m, 2H), 4.01 (d, J=4.7 Hz, 1H), 2.36 (m, J=7.1, 4.7 Hz,1 H), 2.29 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.96 (m, J=6.8 Hz, 2H), 1.03 (dd, J=11.3, 7.0 Hz, 7H)。 實施例4 (S )-4-(2-胺基-3-甲基丁醯氧基)丁酸的合成
步驟1：(三級丁氧羰基)-L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯的製備。
Figure 02_image265
將DIPEA (252g，1.95 mol，2.5 equiv)加至 Boc-L-纈胺酸7 (202g，930 mmol，1.2 equiv)和4-溴丁酸苄酯6 (200g，778 mmol，1.0 equiv，經蒸餾)在乙腈(800 mL)中之溶液。將反應混合物加熱至回流(內溫81℃)經3小時。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入EtOAc (~2.0L)中，用HClaq.(1N，500 mL×3)、sat. NaHCO3 aq. (400 mL×3)、和鹽水(200 mL)洗滌，及經Na2 SO4 乾燥2小時。將所得有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，及在高真空下乾燥以產生呈淺黃色糖漿之(三級丁氧羰基)-L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯8 (294g，產率：96.4%)。
步驟2：L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯之鹽酸鹽或三氟乙酸鹽的製備。
Figure 02_image267
將三氟乙酸(50.6g，~6.0 equiv)加至(三級丁氧羰基)-L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯8 (29.2g，1.0 equiv)在二氯甲烷(35 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌24小時，蒸發至乾，與苯共蒸發以產生L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯之粗製三氟乙酸鹽9。
或者，在0℃下將在乙酸乙酯中之HCl溶液(2M，500 mL，1 mol，~5.2 equiv)加至(三級丁氧羰基)-L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯8 (76.0g，193 mmol，1.0 equiv)並使反應混合物在室溫下攪拌7小時。將反應混合物濃縮至乾以移除乙酸乙酯以產生L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯之粗製鹽酸鹽9。
步驟3：L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯的製備。
Figure 02_image269
將L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯之粗製三氟乙酸鹽9溶解在H2 O (350 mL)中。將所得溶液用***/己烷(50 mL/50 mL)洗滌並用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化至pH ~ 8。用DCM (200 mL×3)萃取所得水層。將DCM層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，及在高真空下乾燥以產生呈淺黃色糖漿之L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯10 (20.0g，產率：92%)。
或者，將L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯之粗製鹽酸鹽9溶解在H2 O (300 mL，pH=2)中。將所得水溶液用乙酸乙酯/己烷(100 mL/100 mL)洗滌二次並在0℃下用1M NaOH aq (~350 mL)鹼化至pH~8。然後用DCM (300 mL×3)萃取鹼性水層。將合併之DCM層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，及在高真空下乾燥以產生呈淺黃色糖漿之L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯10 (55.6g，產率：99%)。
步驟4：L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯的純化。
Figure 02_image271
將15 g的L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯10溶解在MTBE (70 mL)中。添加在MTBE中之對甲苯磺酸(pTSA)溶液(10.68g，56.2 mmol，1.0 eq，在120 mL MTBE中)並將所得白色懸浮液攪拌過夜。藉由過濾收集白色固體產物，用MTBE(20 mL×3)洗滌，及在高真空下乾燥以產生L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯之對甲苯磺酸鹽11 (23.2g，92%產率，藉由HPLC為98%純度)。中間物11可藉由在乙酸乙酯中再結晶進一步純化。將中間物11溶解在H2 O (120 mL)中並用固體NaHCO3 鹼化pH~8。用DCM (50 mL×3)萃取水溶液，合併有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，及濃縮以提供21g的未提升純度之L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯10。
此純化可用下表1中總結的各種酸進行。
Figure 02_image273
步驟5：(S )-4-(2-胺基-3-甲基丁醯氧基)丁酸的製備。
Figure 02_image275
將Pd/C(催化量)加至L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯10在甲醇中之溶液(0.2M)。將反應在氫氛圍下於室溫攪拌五小時。將反應混合物通過Celite®之墊過濾，濃縮，及冷凍乾燥以產生(S )-4-(2-胺基-3-甲基丁醯氧基)丁酸(I-D)。 實施例5 (S )-4-(2-胺基-3-甲基丁醯氧基)丁酸的合成
步驟1：(三級丁氧羰基)-L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯的製備。
Figure 02_image277
或者，將DIPEA (1.469 kg，11.38 mol，2.5 equiv)加至Boc-L-纈胺酸7 (1.187 kg，5.461 mol，1.2 equiv)和4-溴丁酸苄酯6 (1170g，~4.55 mol，1.0 equiv)在乙腈(4680 mL)中之溶液。將反應混合物加熱至回流(內溫81℃)經3小時，並接著添加更多DIPEA (223g，1.72 mol，0.3 equiv)。將反應混合物加熱至回流(內溫81℃)另3小時。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入EtOAc (~9.4L)中，用HCl aq. (2N，2000 mL×2)、sat. NaHCO3 aq. (600 mL×3)、和鹽水(500 mL×1)洗滌，及經Na2 SO4 乾燥2小時。將所得有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，及在高真空下乾燥以產生呈淺黃色糖漿之粗製(三級丁氧羰基)-L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯8 (1730g)。
步驟2：L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯之鹽酸鹽或三氟乙酸鹽的製備。
Figure 02_image279
或者，在0℃下將在乙酸乙酯中之HCl溶液(2M，6885 mL，13.771 mol，~6.0 eq)加至(三級丁氧羰基)-L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯8 (902.0g，2.295 mol)並使反應混合物在室溫下攪拌6小時。將反應混合物濃縮至乾以移除乙酸乙酯以產生L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯之粗製鹽酸鹽9。
步驟3：L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯的製備。
Figure 02_image281
或者，將L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯之粗製鹽9溶解在H2 O (5900 mL，pH=2)中。將所得水溶液用乙酸乙酯(900 mL)洗滌並在室溫下用sat. NaHCO3 aq (~ 4000 mL)鹼化至pH~8。接著用EtOAc (2700 mL×3)萃取鹼性水層。將合併之EtOAc層用水(900 mL)和鹽水(900 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥2小時，和過濾以產生L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯10之溶液(~9L)。
步驟4：L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯的純化。
Figure 02_image283
或者，在30℃下將草酸(205.6g，2.3 mol)在2700 mL MeOH中之溶液慢慢地加至L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯10(97.8%純度，來自902.0 g的(三級丁氧羰基)-L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯8)之溶液。十分鐘後白色固體沉澱。添加MeOH (675 mL)和EtOAc (2700 mL)，並將所得溶液在60℃下攪拌1小時並逐漸冷卻至室溫。藉由過濾收集白色固體產物，用乙酸乙酯(1800 mL×2)洗滌，及在高真空下乾燥以產生L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯之草酸鹽18，98.4 %純度。將L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯之草酸鹽18 (16.0g)溶解在sat. NaHCO3 aq (~150 mL)中並在室溫下鹼化至pH ~ 8以產生混濁懸浮液。用EtOAc (150 mL×3)萃取鹼性水層。將合併之EtOAc層用250 mL飽和鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，及在高真空下乾燥以產生呈無色油之粗製L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯10 (11.0g，90%產率)。
步驟5：(S )-4-(2-胺基-3-甲基丁醯氧基)丁酸的製備。
Figure 02_image285
或者，將Pd/C (0.22g，2重量%)加至L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯10 (11.0g，~37.5 mmol)在甲醇(40 mL)中之溶液。將反應混合物以H2 充滿三次並使用Parr搖動器在60 psi下氫化2小時。將反應混合物通過Celite®之墊過濾，並用50 mL的甲醇洗滌Celite®之墊。將2-甲基-THF(70 mL)慢慢地加至濾液中。將所得白色懸浮液攪拌過夜，過濾，及在高真空下乾燥以產生呈白色固體之(S )-4-(2-胺基-3-甲基丁醯氧基)丁酸(I-D)(5.41g，71 %產率)。將(S )-4-(2-胺基-3-甲基丁醯氧基)丁酸(I-D)(3.3g)在甲醇(23 mL)中進一步研磨。接著慢慢地添加2-甲基-THF(33 mL)並將所得混合物攪拌18小時。將白色懸浮液過濾，用2-甲基-THF (6.6 mL×3)慢慢地洗滌，及在高真空下乾燥以產生呈白色固體之(S )-4-(2-胺基-3-甲基丁醯氧基)丁酸(I-D)　(2.52g，76 %產率)。 實施例6 (S )-4-(2-胺基-3-甲基丁醯氧基)丁酸的合成
步驟1：經保護之L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯的製備。
Figure 02_image287
將鹼(1.5 equiv)加至經保護之L-纈胺酸12 (1.05 equiv)和活化丁酸苄酯13 (1.0 equiv)在乙腈中之溶液(0.25M)。將反應物加溫至70℃並攪拌五小時。將反應冷卻至室溫，過濾，及蒸發至乾。將粗製殘餘物溶解在乙酸乙酯中並用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，及在高真空下乾燥以產生經保護之L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯14。
R1 係選自Fmoc和Dtb-Fmoc。R2 係選自OTs、OMs、Cl、I、和Br。該鹼係選自N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、和碳酸氫鈉。該溶劑係選自乙腈、丙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、和二甲亞碸。
步驟2：L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯之鹽的製備。
Figure 02_image289
將鹼(3.0 equiv)加至經保護之L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯14 (1.0 equiv)在二氯甲烷(0.2M)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌四小時，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，及在高真空下乾燥以產生L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯10。
該鹼係選自哌啶、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯、和N,N-二異丙基乙胺。
步驟3：(S )-4-(2-胺基-3-甲基丁醯氧基)丁酸的製備。
Figure 02_image291
將觸媒加至L-纈胺酸4-(苄氧基)-4-酮丁基酯10在甲醇中之溶液(0.2M)。將反應在氫氛圍下於室溫攪拌五小時。將反應混合物通過Celite®之墊過濾，濃縮，和冷凍乾燥以產生(S )-4-(2-胺基-3-甲基丁醯氧基)丁酸(I-D)。
該觸媒係選自Pd/C、Pd(OH)2 、Pd/Al2 O3 、Pd(OAc)2 /Et3 SiH、(PPh3 )3 RhCl、和PtO2 。 實施例7 (S )-4-(2-胺基-3-甲基丁醯氧基)丁酸的合成
步驟1：((苄氧基)羰基)-L-纈胺酸4-羥丁基酯的製備。
Figure 02_image293
將4-溴-1-丁醇(0.5g，3.3 mmol，0.9 equiv)和DIPEA (0.7g，5.4 mmol，1.5 equiv)加至Cbz-Val-OH 5 (1.0g，4.0 mmol)在CH3 CN (10 mL)中之溶液。將反應混合物在80℃下攪拌8小時，濃縮，並再溶解於EtOAc中。將所得溶液用水、飽和NaHCO3 溶液、和鹽水洗滌。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾，及濃縮以定量地提供((苄氧基)羰基)-L-纈胺酸4-羥丁基酯15。產物無需進一步純化即向前進行下一步驟。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.38 - 7.25 (m, 5H), 6.20 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.10 (d, J=11.7 Hz, 1H), 5.04 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=9.1, 6.5 Hz, 1H), 4.23 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 2.41 - 2.28 (m, J=6.6 Hz, 1H), 1.78 - 1.53 (m, 4H), 0.96 (dd, J=25.0, 6.7 Hz, 6H)。LCMS (ESI)：[C17 H25 NO5 + H]+ 之m/z計算值324.18，發現值324.25 [M + H]+ 。
步驟2：4-((((苄氧基)羰基)-L-纈胺醯基)氧基)丁酸的製備。
Figure 02_image295
將雙(乙醯氧基)碘苯(BAIB)(2.2g，6.8 mmol，2.2 equiv)和TEMPO(0.1g，0.6 mmol，0.2 equiv)加至((苄氧基)羰基)-L-纈胺酸4-羥丁基酯15 (1g，3.1 mmol)在丙酮/H2 O (10 Ml，8：2)中之溶液。將反應在室溫下攪拌8小時。將反應用i-PrOH淬滅並攪拌2小時。將反應用EtOAc稀釋並用1N HCl、H2 O、和鹽水洗滌。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮，及藉由急速管柱層析法純化以提供4-((((苄氧基)羰基)-L-纈胺醯基)氧基)丁酸16，83%產率。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.38 - 7.25 (m, 5H), 6.05 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J=11.6 Hz, 1H), 5.04 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.44 (dd, J=9.2, 6.6 Hz, 1H), 4.25 (dt, J=11.5, 6.2 Hz, 1H), 4.15 (dt, J=11.5, 6.2 Hz, 1H), 2.50 - 2.34 (m, 2H), 2.32 - 2.18 (m, J=6.7 Hz, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.93 (tdd, J=14.0, 7.0, 6.0 Hz, 1H), 0.97 (dd, J=24.9, 6.6 Hz, 6H)。LCMS (ESI)：[C17 H23 NO6 - H]- 之m/z計算值336.14，發現值336.23 [M - H]- 。
步驟3：(S )-4-(2-胺基-3-甲基丁醯氧基)丁酸的製備。
Figure 02_image297
將Pd(OH)2 加至4-((((苄氧基)羰基)-L-纈胺醯基)氧基)丁酸16 (1.5g，4.4 mmol)在MeOH (10 mL)中之溶液。將反應在H2 氛圍下攪拌3小時並通過Celite®之墊過濾。添加MTBE並將反應混合物劇烈攪拌以提供白色固體。將固體過濾並在真空下乾燥以提供定量的(S )-4-(2-胺基-3-甲基丁醯氧基)丁酸(I-D)。1 H NMR (600 MHz, D2 O) δ 4.35 - 4.22 (m, 2H), 4.01 (d, J=4.7 Hz, 1H), 2.36 (pd, J=7.1, 4.7 Hz, 1H), 2.29 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.96 (p, J=6.8 Hz, 2H), 1.03 (dd, J=11.3, 7.0 Hz, 7H)。LCMS (ESI)：[C9 H17 NO4 + H]+ 之m/z計算值204.12，發現值204.21 [M + H]+ 。 實施例8 (S )-4-(2-胺基-3-甲基丁醯氧基)丁酸的合成
步驟1：((苄氧基)羰基)-L-纈胺酸4-(三級丁氧基)-4-酮丁基酯的製備。
Figure 02_image299
將4-溴丁酸三級丁酯(0.4g，1.8 mmol，0.9 equiv)和DIPEA (0.4g，3.0 mmol，1.5 equiv)加至Cbz-Val-OH 5 (0.5g，2.0 mmol)在CH3 CN (5 mL)中之溶液。將反應混合物在80℃下攪拌8小時，濃縮，並再溶解於EtOAc中。將所得溶液用水、飽和NaHCO3 溶液、和鹽水洗滌。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾，及濃縮以定量地提供((苄氧基)羰基)-L-纈胺酸4-(三級丁氧基)-4-酮丁基酯17，其無需進一步純化即向前進行下一步驟。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.37 - 7.26 (m, 5H), 6.01 (d, J=9.1 Hz, 1H), 5.13 - 5.02 (m, 2H), 4.45 (dd, J=9.2, 6.6 Hz, 1H), 4.22 (dt, J=11.5, 6.0 Hz, 1H), 4.11 (dt, J=11.5, 6.0 Hz, 1H), 2.45 (qt, J=15.2, 7.1 Hz, 2H), 2.12 (dq, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 2H), 1.42 (s, 7H), 0.99 (dd, J=25.0, 6.7 Hz, 6H)。LCMS (ESI)：[C21 H31 NO6 + H]+ 之m/z計算值394.22，發現值394.38 [M + H]+ 。
步驟2：4-((((苄氧基)羰基)-L-纈胺醯基)氧基)丁酸的製備。
Figure 02_image301
將TFA (1.5g，13 mmol，10 equiv)加至((苄氧基)羰基)-L-纈胺酸4-(三級丁氧基)-4-酮丁基酯17 (0.5g，1.3 mmol)在DCM (5 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫攪拌2小時並蒸發至乾。將所得殘餘物與甲苯一起共蒸發以定量地提供4-((((苄氧基)羰基)-L-纈胺醯基)氧基)丁酸16。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.38 - 7.25 (m, 5H), 6.05 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J=11.6 Hz, 1H), 5.04 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.44 (dd, J=9.2, 6.6 Hz, 1H), 4.25 (dt, J=11.5, 6.2 Hz, 1H), 4.15 (dt, J=11.5, 6.2 Hz, 1H), 2.50 - 2.34 (m, 2H), 2.32 - 2.18 (m, J=6.7 Hz, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.93 (tdd, J=14.0, 7.0, 6.0 Hz, 1H), 0.97 (dd, J=24.9, 6.6 Hz, 6H)。LCMS (ESI)：[C17 H23 NO6 + H]+ 之m/z計算值338.16，發現值338.31 [M + H]+ 。
步驟3：(S )-4-(2-胺基-3-甲基丁醯氧基)丁酸的製備。
Figure 02_image303
將Pd(OH)2 加至4-((((苄氧基)羰基)-L-纈胺醯基)氧基)丁酸16 (0.5g，1.5 mmol)在MeOH (5 mL)中之溶液。將反應混合物在H2 氛圍下攪拌3小時，通過Celite®之墊過濾，及濃縮以定量產率提供(S )-4-(2-胺基-3-甲基丁醯氧基)丁酸(I-D)。1 H NMR (600 MHz, D2 O) δ 4.35 - 4.22 (m, 2H), 4.01 (d, J=4.7 Hz, 1H), 2.36 (pd, J=7.1, 4.7 Hz, 1H), 2.29 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.96 (p, J=6.8 Hz, 2H), 1.03 (dd, J=11.3, 7.0 Hz, 7H)。LCMS (ESI)：[C9 H17 NO4 + H]+ 之m/z計算值204.12，發現值204.21 [M + H]+ 。
雖然本文已經顯示和描述本發明的較佳實施態樣，但是熟習該項技術者將顯而易知該等實施態樣僅以實例的方式提供。現在，熟習該項技術者將在沒有背離本發明的情況下想到許多變化、改變和替代。應理解，在實施本發明時可使用本文所述之本發明實施態樣的各種替代。旨在由下述申請專利範圍界定本發明的範圍，且由此涵蓋此等申請專利範圍的方法和結構及其等同物。
Figure 109144992-A0101-11-0002-1

Claims (31)

  1. 一種式(I-A)化合物：
    Figure 03_image001
    或其醫藥上可接受的鹽，其中， R1 係選自氫、-C(=O)OCH2 (C6-15 碳環)和-C(=O)OCH2 (經取代之C6-15 碳環)，其中該一或多個取代基係選自C1-6 烷基、鹵素、羥基、烷氧基、和胺基；及 R2 為苄基、烯丙基、2-(三甲矽基)乙基、或2,2,2-三氯乙基。
  2. 如請求項1的化合物，其中R1 為氫。
  3. 如請求項1的化合物，其中R1 為 -C(=O)OCH2 苯基。
  4. 如請求項1的化合物，其中R2 為苄基。
  5. 如請求項1的化合物，其中式(I-A)化合物具有以下結構：
    Figure 03_image003
    。
  6. 如請求項1的化合物，其中式(I-A)化合物具有以下結構：
    Figure 03_image005
    。
  7. 如請求項1的化合物，其中式(I-A)化合物具有以下結構：
    Figure 03_image007
    。
  8. 如請求項1的化合物，其中式(I-A)化合物具有以下結構：
    Figure 03_image009
    。
  9. 一種製備式(I-A)化合物：
    Figure 03_image011
    或其醫藥上可接受的鹽的方法，其包含使式(I-B)化合物：
    Figure 03_image013
    與式(I-C)化合物：
    Figure 03_image015
    在鹼和極性非質子溶劑存在下接觸，其中， R1 係選自氫、-C(=O)OCH2 (C6-15 碳環)和-C(=O)OCH2 (經取代之C6-15 碳環)，其中該一或多個取代基係選自C1-6 烷基、鹵素、羥基、烷氧基、和胺基； R2 係選自苄基、烯丙基、2-(三甲矽基)乙基、和2,2,2-三氯乙基；及 R3 係選自-OTs、-OMs、和鹵素。
  10. 如請求項9的方法，其中， 該鹼係選自N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、和碳酸氫鈉；及 該溶劑係選自乙腈、丙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、或二甲亞碸。
  11. 如請求項9的方法，其中， R1 為-C(=O)OCH2 苯基； R3 為溴基； 該溶劑為乙腈；及 該鹼係選自碳酸鉀、N,N-二異丙基乙胺、及其組合。
  12. 如請求項9的方法，其中， 該式(I-B)化合物具有以下結構：
    Figure 03_image017
    ； 該式(I-C)化合物具有以下結構：
    Figure 03_image019
    ； 該鹼為碳酸鉀；及 該溶劑為乙腈。
  13. 如請求項9的方法，其中式(I-A)化合物係以至少85%之合成產率製得。
  14. 一種製備式(I-D)化合物：
    Figure 03_image021
    或其醫藥上可接受的鹽的方法，其包含使式(I-E)化合物：
    Figure 03_image023
    與氣態氫在觸媒和溶劑存在下接觸。
  15. 如請求項14的方法，其中， 該觸媒係選自Pd/C、Pd(OH)2 、Pd/Al2 O3 、Pd(OAc)2 / Et3 SiH、(PPh3 )3 RhCl、和PtO2 ；及 該溶劑係選自甲醇、乙醇、***、甲基三級丁基醚、四氫呋喃、和二氯甲烷。
  16. 如請求項14的方法，其中， 該觸媒為Pd(OH)2 ；及 該溶劑為甲醇。
  17. 如請求項14的方法，其中該式(I-D)化合物係以至少90%純度製得。
  18. 一種製備式(I-F)化合物的方法：
    Figure 03_image025
    其包含使式(I-G)化合物：
    Figure 03_image027
    與酸在溶劑存在下接觸以提供粗製產物；及 純化該粗製產物以提供該式(I-F)化合物， 其中X係選自三氟乙酸根和氯離子。
  19. 如請求項18的方法，其中， 該酸係選自三氟乙酸和鹽酸；及 該溶劑係選自二氯甲烷、乙酸乙酯、二㗁烷、甲基三級丁基醚、和乙酸異丙酯。
  20. 如請求項18的方法，其中， 該酸為鹽酸； 該溶劑為乙酸乙酯；及 X為氯離子。
  21. 如請求項18的方法，其中， 該酸為三氟乙酸； 該溶劑為二氯甲烷；及 X為三氟乙酸根。
  22. 一種製備式(I-H)化合物的方法：
    Figure 03_image029
    其包含使式(I-F)化合物：
    Figure 03_image031
    與鹼接觸。
  23. 如請求項22的方法，其中該鹼係選自氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫銨、和碳酸銨。
  24. 如請求項22的方法，其中該鹼為碳酸氫鈉。
  25. 一種製備式(I-D)化合物：
    Figure 03_image033
    或其醫藥上可接受的鹽的方法，其包含使式(I-H)化合物：
    Figure 03_image035
    與氣態氫在觸媒和溶劑存在下接觸。
  26. 如請求項25的方法，其中， 該觸媒係選自Pd/C、Pd(OH)2 、Pd/Al2 O3 、Pd(OAc)2 / Et3 SiH、(PPh3 )3 RhCl、和PtO2 ；及 該溶劑係選自甲醇、乙醇、***、甲基三級丁基醚、四氫呋喃、和二氯甲烷。
  27. 如請求項25的方法，其中， 該觸媒為Pd(OH)2 ；及 該溶劑為甲醇。
  28. 一種製備式(I-J)化合物的方法：
    Figure 03_image037
    其包含使式(I-H)化合物：
    Figure 03_image039
    與酸在溶劑存在下接觸以提供該式(I-J)化合物；及純化，接著使粗製產物進行純化方法，其中Y係選自對甲苯磺酸根、草酸根、酒石酸根、丙二酸根、反丁烯二酸根、和苯甲酸根。
  29. 如請求項28的方法，其中， 該酸係選自對甲苯磺酸、草酸，及 該溶劑係選自二氯甲烷、乙酸乙酯、二㗁烷、甲基三級丁基醚、和乙酸異丙酯。
  30. 一種製備式(I-H)化合物的方法：
    Figure 03_image041
    其包含使式(I-J)化合物：
    Figure 03_image043
    與鹼接觸。
  31. 如請求項30的方法，其中該鹼係選自氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫銨、和碳酸銨。
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