CN111943885A - 劳拉替尼中间体2-氨基-5-溴-3-羟基吡啶的合成方法 - Google Patents

劳拉替尼中间体2-氨基-5-溴-3-羟基吡啶的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及抗肿瘤药物劳拉替尼（Lorlatinib，PF‑06463922）重要中间体2‑氨基‑5‑溴‑3‑羟基吡啶的合成。以2‑氨基‑3‑羟基吡啶为起始原料，通过关环、溴代、水解等3步反应，最终合成2‑氨基‑5‑溴‑3‑羟基吡啶，其中关环步骤将双三氯甲基碳酸酯（BTC）和N,N’‑羰基二咪唑（CDI）组合使用；溴代步骤采用2‑羟基‑2‑甲基‑1‑苯基‑1‑丙酮作为光引发剂，采用液溴作为溴化剂，该技术与现有技术相比，本发明更加环保、经济。

Description

劳拉替尼中间体2-氨基-5-溴-3-羟基吡啶的合成方法
技术领域
本发明涉及2-氨基-5-溴-3-羟基吡啶的合成，特别是采用关环、光催化溴代、水解等步骤的2-氨基-5-溴-3-羟基吡啶合成方法。
背景技术
劳拉替尼（Lorlatinib，PF-06463922），英文命名为：(R)-26-amino -55-fluoro-11,4,7-trimethyl -6-oxo-11H-3-oxa-7-aza-2(3,5)-pyridina-1(4,3)-pyrazola-5(1,2)-benzenacyclooctaphane-15-carbonitrile，CAS号：14548 46-35-5，分子式：C21H19FN6O2，分子量：406.4。Lorlatinib是第三代ALK（间变性淋巴瘤激酶）抑制剂。第一代ALK抑制剂克唑替尼(Crizotinib)是一种ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂，美国FDA在2016年批准Crizotinib可用于治疗携带ROS-1基因突变的晚期(转移性)非小细胞肺癌(NSCLC)患者。不幸的是，大部分患者在治疗后的12个月内对Crizotinib产生耐药性，并发生获得性耐药突变。近几年，已经不断涌现出多个疗效好、毒性低的第二代ALK抑制剂：Ceritinib、Alectinib、Brigatinib。然而顽固的肿瘤很快就对这些新抑制剂产生了耐药性。面对Crizotinib及第二代ALK抑制剂的耐药，科学家们开始研发第三代ALK抑制剂，即可用于对Crizotinib及第二代ALK抑制剂耐药的、发生中枢神经***转移的NSCLC患者仍有疗效的药物。第三代ALK抑制剂即是由辉瑞公司研发的Lorlatinib。2017年4月27日辉瑞宣布，FDA授予其新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂Lorlatinib“突破性药物”的称号，用于二线治疗ALK阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。
Figure 297833DEST_PATH_IMAGE002
关于劳拉替尼的合成及其中间体的合成方法文献报道较多，但其合成路线主要有以下两种路线。合成路线一（参考文献：JohnsonTW, RichardsonPF ,Bailey S , et al.Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57(11):4720- 4744），如反应式1所示，化合物1（以2-氨基-5-溴-3-羟基吡啶为中间体）和2通过Suzuki-Miyaura偶联得到化合物3，再通过酯的水解得到羧酸4，然后脱Boc保护得到化合物5，最后通过形成分子内酰胺键，形成了大环化合物，即Lorlatinib。
Figure 667503DEST_PATH_IMAGE004
Figure 119344DEST_PATH_IMAGE006
Figure 967083DEST_PATH_IMAGE008
Figure 984718DEST_PATH_IMAGE010
反应式1
合成路线二（参考文献：Duan S , Li B , Dugger R W , et al. Organic ProcessResearch & Development, 2017, 21(9)）如反应式2所示，化合物6（5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1（3H）-酮）与吡唑化合物7通过酰胺化得到化合物8，再与氨基保护、羟基活化的化合物9（2-氨基-5-溴-3-羟基吡啶的衍生物），经过几个步骤得到大环化合物Lorlatinib。其中化合物9本质就是2-氨基-5-溴-3-羟基吡啶进行了氨基和羟基的基团保护（反应式3）.
Figure 994131DEST_PATH_IMAGE012
Figure 730006DEST_PATH_IMAGE014
反应式2
Figure 132168DEST_PATH_IMAGE016
反应式3
此外，CN109232607 A，EP 3415518 A1，WO 2018137679 A1等文献也相继公开了劳拉替尼的合成方法。但几乎所有报道劳拉替尼合成方法的公开文献中，2-氨基-5-溴-3-羟基吡啶都作为劳拉替尼重要中间体之一，因此，研究它的合成具有重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种易于操作且高效的劳拉替尼中间体2-氨基-5-溴-3-羟基吡啶的制备方法。
本发明是这样实现的：以2-氨基-3-羟基吡啶为起始原料，通过关环、溴代、水解等3步反应，最终合成2-氨基-5-溴-3-羟基吡啶。
Figure 256507DEST_PATH_IMAGE018
反应式4
第一步，关环反应步骤（反应式4）：将2-氨基-3-羟基吡啶溶解于四氢呋喃（THF），待其完全溶解，搅拌一段时间后加入N,N´-羰基二咪唑（CDI），待CDI固体逐渐溶解，溶解后溶液呈黄棕色澄清状，室温下搅拌1.5小时，然后冰盐浴冷却到0℃，再分批加入双三氯甲基碳酸酯（BTC），加毕，升温至回流，约1小时，待反应结束，过滤，用水洗涤滤饼，烘干得到淡黄色粉末3H-噁唑[4,5-b]吡啶-2-酮粗产品，该粗产品可以不经过纯化直接用于下一步溴代反应中，粗产品摩尔收率92-98%。
Figure 453133DEST_PATH_IMAGE020
反应式5
第二步，光催化溴代反应步骤（反应式5）：将前述关环步骤得到的噁唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮粗产品溶于无水溶剂N,N-二甲基甲酰胺（DMF），然后加入到石英玻璃三颈瓶中，然后再加入催化量的光引发剂2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮，采用具有标准灯罩的23瓦紫外灯照射反应瓶，控制反应液温度在0-5℃，缓慢滴加液溴的DMF溶液，滴加完后，反应液在0-5℃下，继续光照反应1-2小时；薄层色谱监测反应进行完全后，将反应液倒入一定量的冰水混合物中，搅拌，过滤，用水洗涤滤饼，烘干得到黄色固体6-溴-3H-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮粗产品，该粗产品可以不经过纯化直接用于下一步水解反应中，光催化溴代单步反应粗产品摩尔收率85-97%。
Figure 410724DEST_PATH_IMAGE022
反应式6
第三步，水解反应步骤（反应式6）：将前述光催化溴代反应步骤得到的6-溴-3H-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮中间体加入到三颈瓶中，再加入质量百分比浓度为10%的氢氧化钠水溶液，升温至回流反应。薄层色谱监测反应过程，待该步反应原料6-溴-3H-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮转化完全，冷却至室温，滴加5%稀盐酸调节溶液pH值至6-7，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机层，有机层加入无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到灰棕色固体2-氨基-5-溴-3-羟基吡啶粗产品，水解单步反应粗产品摩尔收率88-95%，液相色谱相对含量90-94%，可采用柱色谱纯化进一步提高产品纯度。
所述光催化溴代反应步骤方法中，无水溶剂N,N-二甲基甲酰胺（DMF），可以为二甲亚砜（DMSO）、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、N,N-二甲基乙酰胺（DMC）等非质子极性溶剂中的任一种。
所述光催化溴代反应步骤方法中，光引发剂2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮的量为该步反应噁唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮原料的质量分数0.01-20%，最佳用量为0.1-5%。
本发明有一个技术特点：关环步骤将双三氯甲基碳酸酯（BTC）和N,N’-羰基二咪唑（CDI）组合使用，不仅避开常规方法需要使用剧毒的光气作为环化试剂的缺点，而且提高反应收率和产品品质。
本发明还有一个技术特点：光催化溴代反应步骤，使用液溴代替常规使用的NBS，减少副产物丁二酰亚胺的产生，具有潜在工业化应用价值，该技术与现有技术相比，本发明方法更加环保、经济。
本发明还有一个技术特点：采用2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮作为光引发剂，催化溴代反应，不仅提高反应选择性，而且使得反应能够在较低温度下进行，节约能耗，具有潜在工业化应用价值。
因此，综上所述本发明具有良好的经济效益和社会效益。
本发明的特点是：（1）避开使用剧毒的光气作为环化试剂；（2）将BTC与CDI联合使用，与单独使用BTC或CDI相比，明显提高了反应的速率；（3）采用光催化方法提高反应效率。
具体实施方式
实施例1：3H-噁唑[4,5-b]吡啶-2-酮的合成
将2-氨基-3-羟基吡啶（4.0g，36.3mmol）溶解于THF（120 mL），待其完全溶解，搅拌一段时间后加入CDI（8.8g，54.3mmol），CDI固体逐渐溶解，溶液呈黄棕色澄清状，室温下搅拌1.5小时，冰浴条件下分批加入BTC（6.5g，21.9mmol），加毕，升温至回流，反应1小时，待反应结束，过滤，用水洗涤滤饼，烘干得到淡黄色粉末3H-噁唑[4,5-b]吡啶-2-酮4.75g，产率96.1%，该粗产品可以不经过纯化直接用于下一步溴代反应中。中间体结构鉴定需要，采用柱色谱进一步分离纯化，1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.43 (s, 1H), 8.04 (dd, J =5.3, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.9, 5.3 Hz,1H).
实施例2：6-溴-3H-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的合成
将前述关环步骤得到的噁唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮粗产品（2.50g，18.35 mmol）、30mL无水N,N-二甲基甲酰胺（DMF），依次加入到石英玻璃三颈瓶中，然后再加入25 mg光引发剂2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮，采用具有标准灯罩的23瓦紫外灯照射反应瓶，控制反应液温度在0-5℃，缓慢滴加含液溴（2.94g，18.35 mmol）的DMF溶液，滴加完后，反应液在0-5℃下，继续光照反应1.5小时；薄层色谱监测反应进行完全后，将反应液倒入一定量的冰水混合物中，搅拌，过滤，用水洗涤滤饼，烘干得到黄色固体6-溴-3H-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮粗产品3.93g，光催化溴代单步反应粗产品摩尔收率86.4%，液相色谱相对含量93.7%。该粗产品可以不经过纯化直接用于下一步水解反应中。中间体结构鉴定需要，采用柱色谱进一步分离纯化，1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.65 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.00 (t, J= 16.4 Hz, 1H)。
实施例3：2-氨基-5-溴-3-羟基吡啶的合成
将按照前述光催化溴代反应方法所制备得到的6-溴-3H-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮中间体（5.0g，23.3mmol）加入到三颈瓶中，再加入质量百分比浓度为10%的氢氧化钠水溶液40mL，升温回流反应14小时。薄层色谱监测反应过程，待该步反应原料6-溴-3H-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮转化完全，冷却至室温，滴加5%稀盐酸调节溶液pH值至6-7，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机层，有机层加入无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到灰棕色固体2-氨基-5-溴-3-羟基吡啶粗产品3.96g，该水解单步反应摩尔收率90%，液相色谱相对含量94%，该可采用柱色谱（洗脱剂乙酸乙酯：石油醚=3:1）纯化进一步提高产品纯度。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 10.05 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.74 (s, 2H)。
实施例4：6-溴-3H-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的合成
将由实施例1方法制备得到的噁唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮粗产品（2.50 g，18.35mmol）、30 mL无水N,N-二甲基甲酰胺（DMF），依次加入到石英玻璃三颈瓶中，然后再加入0mg光引发剂2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮，采用具有标准灯罩的23瓦紫外灯照射反应瓶，控制反应液温度在0-5℃，缓慢滴加含液溴（2.94g，18.35 mmol）的DMF溶液，滴加完后，反应液在0-5℃下，继续光照反应3小时；薄层色谱监测反应进行完全后，将反应液倒入一定量的冰水混合物中，搅拌，过滤，用水洗涤滤饼，烘干得到黄色固体6-溴-3H-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮粗产品3.87g，光催化溴代单步反应粗产品摩尔收率85.1%，液相色谱相对含量76.2%。该粗产品由于纯度偏低，不经过纯化无法直接用于下一步水解反应中，采用柱色谱（洗脱剂乙酸乙酯：石油醚=4:1）得到浅黄色固体6-溴-3H-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮产品2.51g，光催化溴代单步反应粗产品摩尔收率55.2%，液相色谱相对含量96.7%。

Claims (3)

1.一种2-氨基-5-溴-3-羟基吡啶的合成方法，其特征在于以2-氨基-3-羟基吡啶为起始原料，通过关环、光催化溴代、水解等3步反应，最终合成2-氨基-5-溴-3-羟基吡啶：
其具体实验操作步骤为：
第一步，关环反应步骤：将2-氨基-3-羟基吡啶溶解于四氢呋喃（THF），待其完全溶解，搅拌一段时间后加入N,N´-羰基二咪唑（CDI），待N,N´-羰基二咪唑（CDI）固体逐渐溶解，室温下搅拌1.5小时，然后冰盐浴冷却到0℃，再分批加入双三氯甲基碳酸酯（BTC），加毕，升温至回流，约1小时，待反应结束，过滤，用水洗涤滤饼，烘干得到淡黄色粉末3H-噁唑[4,5-b]吡啶-2-酮粗产品，该粗产品可以不经过纯化直接用于下一步溴代反应中，粗产品摩尔收率92-98%；
Figure 633033DEST_PATH_IMAGE001
第二步，光催化溴代反应步骤：将前述关环步骤得到的噁唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮粗产品、无水溶剂，依次加入到石英玻璃三颈瓶中，然后再加入催化量的光引发剂2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮，采用具有标准灯罩的23瓦紫外灯照射反应瓶，控制反应液温度在0-5℃，缓慢滴加液溴的DMF溶液，滴加完后，反应液在0-5℃下，继续光照反应1-2小时；薄层色谱监测反应进行完全后，将反应液倒入一定量的冰水混合物中，搅拌，过滤，用水洗涤滤饼，烘干得到黄色固体6-溴-3H-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮粗产品，该粗产品可以不经过纯化直接用于下一步水解反应中，光催化溴代单步反应粗产品摩尔收率85-97%；
Figure 954292DEST_PATH_IMAGE002
第三步，水解反应步骤：将前述光催化溴代反应步骤得到的6-溴-3H-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮中间体加入到三颈瓶中，再加入质量百分比浓度为10%的氢氧化钠水溶液，升温至回流反应；薄层色谱监测反应过程，待该步反应原料6-溴-3H-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮转化完全，冷却至室温，滴加5%稀盐酸调节溶液pH值至6-7，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机层，有机层加入无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到灰棕色固体2-氨基-5-溴-3-羟基吡啶粗产品，水解单步反应粗产品摩尔收率88-95%，液相色谱相对含量90-94%，可采用柱色谱纯化进一步提高产品纯度；
Figure 724933DEST_PATH_IMAGE003
。
2.权利要求1所述合成方法中，其特征是无水溶剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲亚砜（DMSO）、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、N,N-二甲基乙酰胺（DMC）等非质子极性溶剂中的任一种。
3.权利要求1所述实验操作步骤中，其特征是光引发剂2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮的用量为该步反应原料噁唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮质量分数0.01-20%，最佳用量为0.1-5%。
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