CN109265352B - 芳基环丙基醚及其衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种芳基环丙基醚及其衍生物的制备方法：于惰性气体保护下，将氟代芳族化合物与环丙醇溶解于非质子偶极性溶剂中，然后加入碱，在搅拌条件下于0～75℃进行芳族亲核取代反应2～6h；反应时间到后，将所得的反应液加水淬灭，淬灭后的反应液经萃取，洗涤，干燥后过滤，所得的滤液经旋蒸浓缩脱去萃取剂，得作为产物的芳基环丙基醚或其衍生物的粗品。本发明解决了现有技术所存在的产物收率低以及环丙醇盐不能稳定存在的缺陷，提供一种合适的碱和与之匹配的溶剂，采用一锅法使氟代芳族化合物与环丙醇能够直接发生芳族亲核取代反应生成芳基环丙基醚及其衍生物。

Description

芳基环丙基醚及其衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种有机化合物的合成方法，特别是一类化工中间体---芳基环丙基醚及其衍生物的合成方法，属于有机合成领域。
背景技术
芳基环丙基醚及其衍生物的通式可写成如下形式：
Figure BDA0001849769160000011
其中R、X与Y独立地为硝基或氰基或卤素或氢。
芳基环丙基醚及其衍生物是一种重要的精细化工中间体，广泛的应用于医药、农药等领域。芳基环丙基醚及其衍生物合成方法较少见于报道，已有文献中，主要采用以下两种方法：
方法1、通过芳基乙烯基醚的亚甲基化制备芳基环丙基醚。该方法反应所需时间长，操作繁琐，产品收率很低，低于20％(Petinskii A A,Shostakovskii S M,
Figure BDA0001849769160000012
I.Kositsyna.Phenyl cyclopropyl ether in electrophilic substitutionreactions)。
方法2、通过溴代环丙烷与苯酚反应生成苯基环丙基醚。该方法因为溴的离去使得反应的原子经济性很低；另外溴代环丙烷的沸点相对于该反应所需温度很低，所以当在反应温度下反应时，溴代环丙烷会蒸发，导致产品收率很低(Zhang P,Dong J,Zhong B,etal.Discovery of 2-arylamino-4-(1-methyl-3-isopropylsulfonyl-4-pyrazol-amino)pyrimidines as potent anaplastic lymphoma kinase(ALK)inhibitors)。
另：氟代芳族化合物能够和烷基醇盐在较温和条件下发生亲核芳族取代反应生成芳基烷基醚及其衍生物。如1-溴-2-氟-4-碘苯与甲醇钠在甲醇溶液中，于80℃下反应生成1-溴-4-碘-2甲氧基苯，收率超过90％。(Song Z J,Tellers D M,Dormer P G,etal.Practical Synthesis of A Macrocyclic HCV Protease Inhibitor:A High-Yielding Macrolactam Formation)；但是环丙醇盐不能稳定存在，因此该方法不利于实际生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种芳基环丙基醚及其衍生物的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种芳基环丙基醚及其衍生物的制备方法：
于惰性气体(例如氮气)保护下，将氟代芳族化合物与环丙醇按1:1.2～1.6的摩尔比溶解于非质子偶极性溶剂中，然后按照氟代芳族化合物：碱＝1.45～1.8(优选1:1.5)的摩尔比加入碱(碱作为缚酸剂)，在搅拌条件下于0～75℃进行芳族亲核取代反应2～6h；
反应完毕后，将所得的反应液加水淬灭，淬灭后的反应液经萃取(乙酸乙酯萃取)，洗涤(饱和食盐水洗涤)，干燥(硫酸钠干燥)后过滤，所得的滤液经旋蒸浓缩脱去萃取剂(乙酸乙酯)，得作为产物的芳基环丙基醚或其衍生物的粗品。
备注：所述氟代芳族化合物的氟原子的邻/对位要有体积较小的强吸电子基团存在。
碱(碳酸铯)分批次加入反应体系中，从而确保反应体系的温度不超过所设定的反应温度。
作为本发明的芳基环丙基醚及其衍生物的制备方法的改进：
粗品经纯化(硅胶柱纯化)，得到作为产物的芳基环丙基醚或其衍生物(纯品)。
作为本发明的芳基环丙基醚及其衍生物的制备方法的进一步改进：
氟代芳族化合物为2-氟硝基苯、2-氟苄腈、1-氯-2-氟苯、2-溴-4-氟苄腈、4-氯-2-氟吡啶、3-溴-2-氟吡啶；
对应的产物为1-(环丙氧基)-2-硝基苯，2-(环丙氧基)苄腈、1-氯-2-(环丙氧基)苯、2-溴-4-(环丙氧基)苄腈、4-氯-2-(环丙氧基)吡啶、3-溴-2-(环丙氧基)吡啶。
作为本发明的芳基环丙基醚及其衍生物的制备方法的进一步改进：
所述非质子偶极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；所述碱为碳酸铯。
在本发明中：
每1g的氟代芳族化合物配用10～15mL的非质子偶极性溶剂。
作为本发明的芳基环丙基醚及其衍生物的制备方法的进一步改进：
所加的水与非质子偶极性溶剂的体积比例为5:1(v/v)；
萃取液与所加的水的体积比为4:5(v/v)；
饱和食盐水与萃取液的体积比为1:1(v/v)；
纯化所用的硅胶与粗品的质量比为≥5:1(m/m)，洗脱液为乙酸乙酯和石油醚＝1:100～1:10体积比的混合液。
本发明的芳基环丙基醚及其衍生物合成的反应方程式如下：
Figure BDA0001849769160000021
Ar为F的邻/对位带有强吸电子基团的芳基。
具体而言：本发明采用在N，N-二甲基甲酰胺存在的条件下，加入碳酸铯反应，即将氟代芳族化合物和环丙醇加入至N，N-二甲基甲酰胺中，再分批次加入碳酸铯进行芳族亲核取代反应。该方法具有操作条件温和安全、反应时间短、后处理简单、转化率高等优点。
本发明解决了现有技术所存在的产物收率低以及环丙醇盐不能稳定存在的缺陷，提供一种合适的碱和与之匹配的溶剂，采用一锅法使氟代芳族化合物与环丙醇能够直接发生芳族亲核取代反应生成芳基环丙基醚及其衍生物。
综上所述，本发明的芳基环丙基醚及其衍生物的制备方法，具有如下优点：
1、反应在弱碱性环境下进行，无腐蚀，安全性高，设备投资小，工艺简单；
2、将原料氟代芳族化合物和环丙醇，以及碱---碳酸铯加入到N，N-二甲基甲酰胺中，采用一锅法反应，反应彻底，产品收率高。
3、与现有文献中报道的两种方法比较，本发明的方法后处理简单、污染少、成本低且操作安全。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
以下搅拌的转速为1600±300r/min。
实施例1、1-(环丙氧基)-2-硝基苯的制备方法，以2-氟硝基苯为原料，依次进行以下步骤：
1)、氮气保护下，将2-氟硝基苯0.30g(2.20mmol)、3.0mL N，N-二甲基甲酰胺(分析纯)和环丙醇0.19g(3.30mmol)投入25mL的单口烧瓶中；磁力搅拌下分两次投入碳酸铯1.07g(3.30mmol)，使烧瓶内温度不超过75℃。水浴加热至75℃，磁力搅拌反应6h。
2)、反应时间到后，将步骤1)所得的反应液加水15mL淬灭，经乙酸乙酯(4mL×3)萃取，饱和食盐水(4mL×3)洗涤，经硫酸钠(1.5g)干燥后过滤，所得的滤液旋蒸浓缩脱去乙酸乙酯，得粗品；
将粗品经硅胶柱纯化，所述纯化具体为：柱体中装有过200～300目筛的柱层析硅胶2.5g，将粗品溶于1.0mL的乙酸乙酯与0.5g上述硅胶经旋蒸拌样后，注入硅胶柱，以乙酸乙酯和石油醚＝1:100体积比的混合液作为洗涤剂，用量为300mL；收集满足TLC检测为纯品点的洗脱液；再经旋蒸浓缩处理，得到淡黄色油状液体，经检测为1-(环丙氧基)-2-硝基苯，收率92.6％。
实施例2、2-(环丙氧基)苄腈的制备方法，以2-氟苄腈为原料，依次进行以下步骤：
1)、氮气保护下，将2-氟苄腈0.30g(2.50mmol)、3.0mL N，N-二甲基甲酰胺(分析纯)和环丙醇0.22g(3.75mmol)投入25mL的单口烧瓶中；磁力搅拌下分两次投入碳酸铯1.22g(3.70mmol)，使烧瓶内温度不超过75℃。水浴加热至75℃，磁力搅拌反应6h。
2)、反应时间到后，将步骤1)所得的反应液加水15mL淬灭，经乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，经硫酸钠干燥后过滤，所得的滤液旋蒸浓缩脱去乙酸乙酯，得粗品；
将粗品经硅胶柱纯化，所述纯化具体为：柱体中装有过200～300目筛的柱层层析硅胶3.0g，将粗品溶于1.0mL的乙酸乙酯与0.5g上述硅胶经旋蒸拌样后，注入硅胶柱，以乙酸乙酯和石油醚＝1:10体积比的混合液作为洗涤剂，用量为150mL；收集满足TLC检测为纯品点的洗脱液；再经旋蒸浓缩处理，得到淡黄色油状液体，经检测为2-(环丙氧基)苄腈，收率95.1％。
实施例3、1-氯-2-(环丙氧基)苯的制备方法，以1-氯-2-氟苯为原料，依次进行以下步骤：
1)、氮气保护下，将1-氯-2-氟苯0.30g(2.50mmol)、3.0mL N，N-二甲基甲酰胺(分析纯)和环丙醇0.22g(3.75mmol)投入25mL的单口烧瓶中；磁力搅拌下分两次投入碳酸铯1.22g(3.75mmol)，使烧瓶内温度不超过75℃。水浴加热至75℃，磁力搅拌反应6h。
2)、反应时间到后，将步骤1)所得的反应液加水15mL淬灭，经乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，经硫酸钠干燥后过滤，所得的滤液旋蒸浓缩脱去乙酸乙酯，得粗品；
将粗品经硅胶柱纯化，所述纯化具体为：柱体中装有过200～300目筛的柱层层析硅胶3.0g，将粗品溶于1.0mL的乙酸乙酯与0.5g上述硅胶经旋蒸拌样后，注入硅胶柱，以乙酸乙酯和石油醚＝1:15体积比的混合液作为洗涤剂，用量为180mL；收集满足TLC检测为纯品点的洗脱液；再经旋蒸浓缩处理，得到油状液体，经检测为1-氯-2-(环丙氧基)苯，收率39.6％。
注：因为氯为中强吸电子进团，另外会与氟竞争反应，所以收率相对较低，但仍然远远高于现有技术的该产物的收率。
实施例4、2-溴-4-(环丙氧基)苄腈的制备方法，以2-溴-4-氟苄腈为原料，依次进行以下步骤：
1)、氮气保护下，将2-溴-4-氟苄腈0.30g(1.50mmol)、3.0mL N，N-二甲基甲酰胺(分析纯)和环丙醇0.14g(2.40mmol)投入25mL的单口烧瓶中；磁力搅拌下分三次投入碳酸铯0.88g(2.70mmol)，使烧瓶内温度不超过25℃。温度控制在25℃，磁力搅拌反应4h。
2)、反应时间到后，将步骤1)所得的反应液加水15mL淬灭，经乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，经硫酸钠干燥后过滤，所得的滤液旋蒸浓缩脱去乙酸乙酯，得粗品；
将粗品经硅胶柱纯化，所述纯化具体为：柱体中装有过200～300目筛的柱层层析硅胶2.5g，将粗品溶于1.0mL的乙酸乙酯与0.5g上述硅胶经旋蒸拌样后，注入硅胶柱，以乙酸乙酯和石油醚＝1:10体积比的混合液作为洗涤剂，用量为150mL；收集满足TLC检测为纯品点的洗脱液；再经旋蒸浓缩处理，得到白色固体，经检测为2-溴-4-(环丙氧基)苄腈，收率80.3％。
实施例5、4-氯-2-(环丙氧基)吡啶的制备方法，以4-氯-2-氟吡啶为原料，依次进行以下步骤：
1)、氮气保护下，将4-氯-2-氟吡啶0.30g(2.30mmol)、3.0mL N，N-二甲基甲酰胺(分析纯)和环丙醇0.20g(3.40mmol)投入25mL的单口烧瓶中；磁力搅拌下分三次投入碳酸铯1.11g(3.40mmol)，使烧瓶内温度不超过20℃。20℃的室温下，磁力搅拌反应2h。
2)、反应时间到后，将步骤1)所得的反应液加水15mL淬灭，经乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，经硫酸钠干燥后过滤，所得的滤液旋蒸浓缩脱去乙酸乙酯，得粗品；
将粗品经硅胶柱纯化，所述纯化具体为：柱体中装有过200～300目筛的柱层层析硅胶2.5g，将粗品溶于1.0mL的乙酸乙酯与0.5g上述硅胶经旋蒸拌样后，注入硅胶柱，以乙酸乙酯和石油醚＝1:60体积比的混合液作为洗涤剂，用量为250mL；收集满足TLC检测为纯品点的洗脱液；再经旋蒸浓缩处理，得到油状液体，经检测为4-氯-2-(环丙氧基)吡啶，收率62.7％。
实施例6、3-溴-2-(环丙氧基)吡啶的制备方法，以3-溴-2-氟吡啶为原料，依次进行以下步骤：
1)、氮气保护下，将3-溴-2-氟吡啶0.30g(1.70mmol)、3.0mL N，N-二甲基甲酰胺(分析纯)和环丙醇0.12g(2.04mmol)投入25mL的单口烧瓶中；磁力搅拌下分四次投入碳酸铯0.81g(2.50mmol)，使烧瓶内温度不超过0℃。温度控制在0℃，磁力搅拌反应2h。
2)、反应时间到后，将步骤1)所得的反应液加水15mL淬灭，经乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，经硫酸钠干燥后过滤，所得的滤液旋蒸浓缩脱去乙酸乙酯，得粗品；
将粗品经硅胶柱纯化，所述纯化具体为：柱体中装有过200～300目筛的柱层层析硅胶2.5g，将粗品溶于1.0mL的乙酸乙酯与0.5g上述硅胶经旋蒸拌样后，注入硅胶柱，以乙酸乙酯和石油醚＝1:100体积比的混合液作为洗涤剂，用量为300mL；收集满足TLC检测为纯品点的洗脱液；再经旋蒸浓缩处理，得到油状液体，经检测为3-溴-2-(环丙氧基)吡啶，收率68.3％。
上述实施例6所得产物的纯度≥98％，上述实施例1～实施例5所得产物的纯度≥99％。
对比例1、将实施例1中的缚酸剂由碳酸铯分别改成以下碳酸钾、叔丁醇钠；摩尔量不变；其余内容等同于实施例1。所得的收率如下表1所示。
表1
Figure BDA0001849769160000061
对比例2、将实施例1中的溶剂由N，N-二甲基甲酰胺改成二甲基亚砜、四氢呋喃；体积量不变；其余内容等同于实施例1。所得的收率如下表2所示。
表2
Figure BDA0001849769160000062
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (3)

1.芳基环丙基醚及其衍生物的制备方法，其特征是：
于惰性气体保护下，将氟代芳族化合物与环丙醇按1:1.2~1.6的摩尔比溶解于非质子偶极性溶剂中，然后按照氟代芳族化合物：碱=1.45~1.8的摩尔比加入碱，在搅拌条件下于0~75 ℃进行芳族亲核取代反应2~6 h；所述非质子偶极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，所述碱为碳酸铯；
反应时间到后，将所得的反应液加水淬灭，淬灭后的反应液经萃取，洗涤，干燥后过滤，所得的滤液经旋蒸浓缩脱去萃取剂，得作为产物的芳基环丙基醚或其衍生物的粗品；
氟代芳族化合物为2-氟硝基苯、2-氟苄腈、1-氯-2-氟苯、2-溴-4-氟苄腈、4-氯-2-氟吡啶、3-溴-2-氟吡啶；
对应的产物为1-（环丙氧基）-2-硝基苯，2-（环丙氧基）苄腈、1-氯-2-（环丙氧基）苯、2-溴-4-（环丙氧基）苄腈、4-氯-2-（环丙氧基）吡啶、3-溴-2-（环丙氧基）吡啶。
2.根据权利要求1所述的芳基环丙基醚及其衍生物的制备方法，其特征是：粗品经纯化，得到作为产物的芳基环丙基醚或其衍生物。
3.根据权利要求1或2所述的芳基环丙基醚及其衍生物的制备方法，其特征是：
每1 g的氟代芳族化合物配用10 ~15mL的非质子偶极性溶剂。
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