CN114573434A - 一种手性桥环酮及其制备方法 - Google Patents

一种手性桥环酮及其制备方法 Download PDF

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CN114573434A CN202111452058.6A CN202111452058A CN114573434A CN 114573434 A CN114573434 A CN 114573434A CN 202111452058 A CN202111452058 A CN 202111452058A CN 114573434 A CN114573434 A CN 114573434A
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Abstract

本发明提供了一种手性桥环酮(1S,3R,6S,8S)‑三环[4.2.1.03,8]壬烷‑2‑酮，及其制备方法和中间体，所述方法原料易得、步骤简单，成本低，收率高，适宜大规模工业化生产。

Description

一种手性桥环酮及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的，本发明涉及一种手性桥环酮(1S,3R,6S,8S)-三环[4.2.1.03,8]壬烷-2-酮及其制备方法。
背景技术
电压门控钙通道由α1亚单位和辅助蛋白α2δ、β、γ亚基共同构成。α2δ蛋白可以调节钙通道的密度及钙通道电压依赖性动力学(Felix et al(199 7)J.Neuroscience 17:6884-6891；Klugbauer et al(1999)J.Neuroscience 19:684-691；Hobom et al(2000)Eur.J.Neuroscience 12:1217-1226；and Qin et al(2002)Mol.Pharmacol.62:485-496)。已经证实，对电压依赖性钙通道亚基α2δ表现出高亲合力结合的化合物可有效治疗疼痛，例如普瑞巴林和加巴喷丁。在哺乳动物中，α2δ蛋白有4个亚型，每个亚型均由不同的基因编码。α2δ亚型1和亚型2与普瑞巴林表现出高亲和力，而α2δ亚型3和亚型4无显著的药物结合力。
然而，对于加巴喷丁，其较大程度改善糖尿病周围神经病变患者病痛的比例约为60％(Acta Neurol.Scand.101:359-371,2000)，对于普瑞巴林，虽然其耐受性优于加巴喷丁，但其安全性更低，且有滥用或者使患者产生依赖的可能(Am J Health SystPharm.2007；64(14):1475-1482)。
在WO2020/155953、CN111517930A、WO2020/155952、CN111517939A中公开了一种新型的电压门控钙通道α2δ抑制剂的制备方法，用到的关键中间体(1S,3R,6S,8S)-三环[4.2.1.03,8]壬烷-2-酮是消旋体，依赖于后期拆分，生产成本高，收率低。
发明内容
本发明的目的是提供一种手性桥环酮(1S,3R,6S,8S)-三环[4.2.1.03,8]壬烷-2-酮及其制备方法。
所述方法原料易得、步骤简单，整个合成工艺都用结晶纯化，没有用到硅胶柱层析或其他制备色谱方法，成本低，收率高，原料可以回收重复利用，适宜大规模工业化生产。
本发明的另一个目的是提供了用于制备所述手性桥环酮(1S,3R,6S,8S)-三环[4.2.1.03,8]壬烷-2-酮的中间体。
本发明的另一个目的是提供了所述手性桥环酮(1S,3R,6S,8S)-三环[4.2.1.03,8]壬烷-2-酮的中间体的制备方法。
本发明提供了一种式(I)所述化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003386513860000021
本发明提供了一种式(I)化合物制备方法，以化合物1F为原料在碱存在下制备得到：
Figure BDA0003386513860000022
本发明的一些实施方案中，以化合物1F为原料在碱存在下制备得到式(I)化合物，所述碱选自七水合磷酸钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；本发明的一些实施方案中，所述碱选自七水合磷酸钾；本发明的一些实施方案中，所述碱选自碳酸钾；本发明的一些实施方案中，所述碱选自氢氧化钠；本发明的一些实施方案中，所述碱选自碳酸钠。
本发明的一些实施方案中，以化合物1F为原料在碱存在下制备得到式(I)化合物，所述化合物1F与碱的摩尔比为1:1-1:5；本发明的一些实施方案中，所述化合物1F与碱的摩尔比为1:2-1:4；本发明的一些实施方案中，所述化合物1F与碱的摩尔比为1:2-1:3；本发明的一些实施方案中，化合物1F与碱的摩尔比为1:5；本发明的一些实施方案中，化合物1F与碱的摩尔比为1:4；本发明的一些实施方案中，化合物1F与碱的摩尔比为1:3；本发明的一些实施方案中，化合物1F与碱的摩尔比为1:2；本发明的一些实施方案中，化合物1F与碱的摩尔比为1:1。
本发明的一些实施方案中，以化合物1F为原料在碱存在下制备得到式(I)化合物，反应溶剂选自甲基叔丁基醚、正己烷、二氯甲烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或2-甲基四氢呋喃；本发明的一些实施方案中，反应溶剂选自甲基叔丁基醚；本发明的一些实施方案中，反应溶剂选自二氯甲烷。
本发明的一些实施方案中，一种式(I)化合物制备方法，其中化合物1E与(S)-(-)-1-苯乙胺在SO2存在下反应得到化合物1F：
Figure BDA0003386513860000031
本发明的一些实施方案中，化合物1E与(S)-(-)-1-苯乙胺在SO2存在下反应得到化合物1F，所述化合物1E与(S)-(-)-1-苯乙胺的摩尔比为1:0.5-1:2；本发明的一些实施方案中，化合物1E与(S)-(-)-1-苯乙胺的摩尔比为1:1-1:1.5；本发明的一些实施方案中，化合物1E与(S)-(-)-1-苯乙胺的摩尔比为1:0.5；本发明的一些实施方案中，化合物1E与(S)-(-)-1-苯乙胺的摩尔比为1:1；本发明的一些实施方案中，化合物1E与(S)-(-)-1-苯乙胺的摩尔比为1:1.1；本发明的一些实施方案中，化合物1E与(S)-(-)-1-苯乙胺的摩尔比为1:1.5；本发明的一些实施方案中，化合物1E与(S)-(-)-1-苯乙胺的摩尔比为1:2。
本发明的一些实施方案中，化合物1E与(S)-(-)-1-苯乙胺在SO2存在下反应得到化合物1F，其中化合物1E与通入的SO2的摩尔比为1:0.5-1:3；本发明的一些实施方案中，化合物1E与通入的SO2的摩尔比为1:2-1:3；本发明的一些实施方案中，化合物1E与通入的SO2的摩尔比为1:0.5；本发明的一些实施方案中，化合物1E与通入的SO2的摩尔比为1:1；本发明的一些实施方案中，化合物1E与通入的SO2的摩尔比为1:1.5；本发明的一些实施方案中，化合物1E与通入的SO2的摩尔比为1:2；本发明的一些实施方案中，化合物1E与通入的SO2的摩尔比为1:2.5；本发明的一些实施方案中，化合物1E与通入的SO2的摩尔比为1:3。
本发明的一些实施方案中，化合物1E制备化合物1F反应所用溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂；本发明的一些实施方案中，有机溶剂与水的体积比为20:1-120:1；本发明的一些实施方案中，有机溶剂与水的体积比为25:1-100:1；本发明的一些实施方案中，有机溶剂与水的体积比为40:1-60:1；本发明的一些实施方案中，有机溶剂与水的体积比为25:1；本发明的一些实施方案中，有机溶剂与水的体积比为20:1；本发明的一些实施方案中，有机溶剂与水的体积比为30:1；本发明的一些实施方案中，有机溶剂与水的体积比为40:1；本发明的一些实施方案中，有机溶剂与水的体积比为50:1；本发明的一些实施方案中，有机溶剂与水的体积比为60:1；本发明的一些实施方案中，有机溶剂与水的体积比为80:1；本发明的一些实施方案中，有机溶剂与水的体积比为100:1；本发明的一些实施方案中，有机溶剂与水的体积比为120:1；本发明的一些实施方案中，所述有机溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、异丙醇或其混合溶剂；本发明的一些实施方案中，所述有机溶剂选自乙腈；本发明的一些实施方案中，所述有机溶剂选自异丙醇；本发明的一些实施方案中，所述有机溶剂选自乙酸乙酯。
本发明的一些实施方案中，化合物1E制备化合物1F反应所用溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂，所述化合物1E与水的质量比为1:1-15:1；本发明的一些实施方案中，化合物1E与水的质量比为2.5:1-10:1；本发明的一些实施方案中，化合物1E与水的质量比为1:1；本发明的一些实施方案中，化合物1E与水的质量比为2.5:1；本发明的一些实施方案中，化合物1E与水的质量比为10:1；本发明的一些实施方案中，化合物1E与水的质量比为15:1。
本发明的一些实施方案中，一种式(I)化合物制备方法，得到的化合物1F用有机溶剂或有机溶剂/水的混合溶剂重结晶，其中，每1g化合物1F用3-10mL有机溶剂或有机溶剂/水的混合溶剂重结晶；本发明的一些实施方案中，每1g化合物1F用3-6mL有机溶剂或有机溶剂/水的混合溶剂重结晶；本发明的一些实施方案中，每1g化合物1F用6mL有机溶剂或有机溶剂/水的混合溶剂重结晶；本发明的一些实施方案中，每1g化合物1F用10mL有机溶剂或有机溶剂/水的混合溶剂重结晶；本发明的一些实施方案中，每1g化合物1F用3mL有机溶剂或有机溶剂/水的混合溶剂重结晶；本发明的一些实施方案中，每1g化合物1F用5mL有机溶剂或有机溶剂/水的混合溶剂重结晶。
本发明的一些实施方案中，得到的化合物1F用有机溶剂或有机溶剂/水的混合溶剂重结晶，所述有机溶剂选自三氯甲烷、乙腈、二氯甲烷、乙醇或其混合；本发明的一些实施方案中，得到的化合物1F用三氯甲烷重结晶；本发明的一些实施方案中，得到的化合物1F用乙腈/水的混合溶剂重结晶；本发明的一些实施方案中，得到的化合物1F用二氯甲烷和乙醇的混合溶剂重结晶。
本发明的一些实施方案中，得到的化合物1F用有机溶剂或有机溶剂/水的混合溶剂重结晶，所述有机溶剂/水的混合溶剂选自乙腈/水的混合溶剂；本发明的一些实施方案中，乙腈和水的体积比为5:1-15:1；本发明的一些实施方案中，乙腈和水的体积比为5:1-10:1；本发明的一些实施方案中，乙腈和水的体积比为5:1；本发明的一些实施方案中，乙腈和水的体积比为10:1；本发明的一些实施方案中，乙腈和水的体积比为15:1；本发明的一些实施方案中，所述有机溶剂选自二氯甲烷和乙醇的混合溶剂；本发明的一些实施方案中，二氯甲烷和乙醇的体积比为5:1-15:1；本发明的一些实施方案中，二氯甲烷和乙醇的体积比为5:1-10:1；本发明的一些实施方案中，二氯甲烷和乙醇的体积比为5:1；本发明的一些实施方案中，二氯甲烷和乙醇的体积比为10:1；本发明的一些实施方案中，二氯甲烷和乙醇的体积比为15:1。
本发明的一些实施方案中，一种式(I)化合物制备方法，其中化合物1D在pH为9-11时重排得到化合物1E：
Figure BDA0003386513860000051
本发明的一些实施方案中，一种式(I)化合物制备方法，其中化合物1D在pH为9时重排得到化合物1E；本发明的一些实施方案中，一种式(I)化合物制备方法，其中化合物1D在pH为10时重排得到化合物1E；本发明的一些实施方案中，一种式(I)化合物制备方法，其中化合物1D在pH为11时重排得到化合物1E。
本发明的一些实施方案中，一种式(I)化合物制备方法，得到的化合物1E用有机溶剂/水的混合溶剂重结晶，其中，每1g化合物1E用2-40mL有机溶剂重结晶；本发明的一些实施方案中，每1g化合物1E用4-20mL有机溶剂/水的混合溶剂重结晶；本发明的一些实施方案中，每1g化合物1E用2mL有机溶剂/水的混合溶剂重结晶；本发明的一些实施方案中，每1g化合物1E用4mL有机溶剂/水的混合溶剂重结晶；本发明的一些实施方案中，每1g化合物1E用9mL有机溶剂/水的混合溶剂重结晶；本发明的一些实施方案中，每1g化合物1E用10mL有机溶剂/水的混合溶剂重结晶；本发明的一些实施方案中，每1g化合物1E用20mL有机溶剂/水的混合溶剂重结晶；本发明的一些实施方案中，每1g化合物1E用40mL有机溶剂/水的混合溶剂重结晶.
本发明的一些实施方案中，得到的化合物1E用有机溶剂/水的混合溶剂重结晶，所述有机溶剂/水的混合溶剂选自乙醇/水的混合溶剂、异丙醇/水的混合溶剂或N,N-二甲基甲酰胺/水的混合溶剂；本发明的一些实施方案中，所述有机溶剂/水的混合溶剂选自乙醇/水的混合溶剂；本发明的一些实施方案中，所述有机溶剂/水的混合溶剂选自异丙醇/水的混合溶剂；本发明的一些实施方案中，所述有机溶剂/水的混合溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺/水的混合溶剂；本发明的一些实施方案中，异丙醇和水的体积比为1:1-1:2；本发明的一些实施方案中，异丙醇和水的体积比为1:2；本发明的一些实施方案中，异丙醇和水的体积比为1:1；本发明的一些实施方案中，乙醇和水的体积比为1:1-1:2；本发明的一些实施方案中，乙醇和水的体积比为1:2；本发明的一些实施方案中，乙醇和水的体积比为1:1；本发明的一些实施方案中，N,N-二甲基甲酰胺和水的体积比为1:1-1:2；本发明的一些实施方案中，N,N-二甲基甲酰胺和水的体积比为1:2；本发明的一些实施方案中，N,N-二甲基甲酰胺和水的体积比为1:1。
本发明的一些实施方案中，一种式(I)化合物制备方法，其中化合物1C与有机碱在三氯氧磷、五氯化磷或氯化亚砜存在下反应得到化合物1D：
Figure BDA0003386513860000061
本发明的一些实施方案中，化合物1C与有机碱在三氯氧磷、五氯化磷或氯化亚砜存在下反应得到化合物1D，所述化合物1C与有机碱的摩尔比为1:1-1:5；本发明的一些实施方案中，所述化合物1C与有机碱的摩尔比为1:2-1:4；本发明的一些实施方案中，所述化合物1C与有机碱的摩尔比为1:2-1:3；本发明的一些实施方案中，化合物1C与有机碱的摩尔比为1:1；本发明的一些实施方案中，化合物1C与有机碱的摩尔比为1:2；本发明的一些实施方案中，化合物1C与有机碱的摩尔比为1:3；本发明的一些实施方案中，化合物1C与有机碱的摩尔比为1:4；本发明的一些实施方案中，化合物1C与有机碱的摩尔比为1:5。
本发明的一些实施方案中，化合物1C与有机碱在三氯氧磷、五氯化磷或氯化亚砜存在下反应得到化合物1D，所述有机碱选自吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、2,4,6三甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶；本发明的一些实施方案中，有机碱选自吡啶；本发明的一些实施方案中，有机碱选自2,6-二甲基吡啶；本发明的一些实施方案中，有机碱选自三乙胺。
本发明的一些实施方案中，化合物1C与有机碱在三氯氧磷、五氯化磷或氯化亚砜存在下反应得到化合物1D，所述化合物1C与三氯氧磷、五氯化磷或氯化亚砜的摩尔比为1:1-1:3；本发明的一些实施方案中，化合物1C与三氯氧磷、五氯化磷或氯化亚砜的摩尔比为1:1-1:2；本发明的一些实施方案中，化合物1C与三氯氧磷、五氯化磷或氯化亚砜的摩尔比为1:1.5；本发明的一些实施方案中，化合物1C与三氯氧磷、五氯化磷或氯化亚砜的摩尔比为1:1.6；本发明的一些实施方案中，化合物1C与三氯氧磷、五氯化磷或氯化亚砜的摩尔比为1:1；本发明的一些实施方案中，化合物1C与三氯氧磷、五氯化磷或氯化亚砜的摩尔比为1:3；本发明的一些实施方案中，化合物1C与三氯氧磷、五氯化磷或氯化亚砜的摩尔比为1:2。
本发明的一些实施方案中，化合物1C反应得到化合物1D，反应所用溶剂选自甲苯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯；本发明的一些实施方案中，反应所用溶剂为甲苯。
本发明的一些实施方案中，化合物1C反应得到化合物1D，每1g化合物1C需要所述反应溶剂8-20mL；本发明的一些实施方案中，每1g化合物1C需要所述反应溶剂10-20mL；本发明的一些实施方案中，每1g化合物1C需要所述反应溶剂10-15mL；本发明的一些实施方案中，每1g化合物1C需要所述反应溶剂15mL；本发明的一些实施方案中，每1g化合物1C需要所述反应溶剂8mL；本发明的一些实施方案中，每1g化合物1C需要所述反应溶剂10mL；本发明的一些实施方案中，每1g化合物1C需要所述反应溶剂20mL。
本发明的一些实施方案中，化合物1C反应得到化合物1D，反应温度为30-90℃；本发明的一些实施方案中，反应温度为50-90℃；本发明的一些实施方案中，反应温度为30℃；本发明的一些实施方案中，反应温度为50℃；本发明的一些实施方案中，反应温度为70℃；本发明的一些实施方案中，反应温度为80℃；本发明的一些实施方案中，反应温度为90℃。
本发明的一些实施方案中，一种式(I)化合物制备方法，包括如下步骤：
a)化合物1C与有机碱在三氯氧磷、五氯化磷或氯化亚砜存在下得到化合物1D：
Figure BDA0003386513860000071
b)化合物1D在pH为9-11时重排得到化合物1E：
Figure BDA0003386513860000072
c)化合物1E与(S)-(-)-1-苯乙胺在SO2存在下反应得到化合物1F；
Figure BDA0003386513860000081
d)化合物1F与在碱存在下得到式(I)化合物：
Figure BDA0003386513860000082
其中：
步骤a)中所述有机碱选自吡啶、三乙胺、2,6-二甲基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、2,4,6三甲基吡啶；优选吡啶或2,6-二甲基吡啶；化合物1C和有机碱的摩尔比为1:1-1:5，优选1:2；化合物1C与三氯氧磷、五氯化磷或氯化亚砜的摩尔比为1:1-1:3；优选为1:1-1:2；进一步优选为1:1.6；反应所用溶剂选自甲苯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯，优选为甲苯；每1g化合物1C需要所述反应所用溶剂10-20mL，优选10mL；反应温度为30-90℃，优选50-90℃，进一步优选为80℃；反应时间控制在2-15h，优选8h；和/或
步骤c)中化合物1E和(S)-(-)-1-苯乙胺的摩尔比为1:0.5-1:2，优选为1:1-1:1.5；进一步优选1:1.1；化合物1E与通入的SO2的摩尔比为1:0.5-1:3，优选为1:1；反应所用溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂，有机溶剂与水的体积比为20:1-120:1；优选为25:1-100:1；进一步优选为25:1；所述有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯或异丙醇；化合物1E与水的质量比为1:1-15:1，优选为2.5:1；和/或
步骤d)中所述碱选自七水合磷酸钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；优选七水合磷酸钾；所述化合物1F与碱的摩尔比为1:1-1:5，优选为1:2-1:4；进一步优选为1:3；，反应溶剂选自甲基叔丁基醚、正己烷、二氯甲烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或2-甲基四氢呋喃；优选甲基叔丁基醚。
本发明的一些实施方案中，一种式(I)化合物制备方法，步骤c)得到的化合物1F用有机溶剂或有机溶剂/水的混合溶剂重结晶，其中，每1g化合物1F用3-10mL有机溶剂或有机溶剂/水的混合溶剂重结晶，优选用6mL；所述有机溶剂选自三氯甲烷、乙腈、二氯甲烷、乙醇或其混合；优选的，所述有机溶剂/水的混合溶剂选自乙腈/水的混合溶剂，乙腈/水的体积比为5:1-15:1，进一步优选为10:1；优选的所述有机溶剂选自二氯甲烷/乙醇的混合溶剂，二氯甲烷/乙醇的体积比为5:1-15:1，进一步优选为10:1。
本发明的一些实施方案中，一种式(I)化合物制备方法，步骤b)得到的化合物1E用有机溶剂/水的混合溶剂重结晶，其中，每1g化合物1E用2-40mL有机溶剂/水的混合溶剂重结晶；优选用4-20mL；进一步优选用4-9mL；优选的，有机溶剂与水的体积比为1:1-1:2；所述有机溶剂选自乙醇、异丙醇或N,N-二甲基甲酰胺。
本发明的一些实施方案中，一种式(I)化合物制备方法，还包括下述步骤，
化合物1A与丙二酸环(亚)异丙酯反应得到化合物1B：
Figure BDA0003386513860000091
化合物1B与四氢吡咯反应得到化合物1C；
Figure BDA0003386513860000092
本发明提供了一种用于制备式(I)所述化合物或其药学上可接受盐的中间体：
Figure BDA0003386513860000093
本发明提供了一种化合物1F的制备方法，以化合物1E为原料反应得到化合物1F：
Figure BDA0003386513860000094
本发明的第一个方案，一种式(I)化合物的制备方法，以化合物1F为原料在碱存在下制备得到：
Figure BDA0003386513860000101
所述碱选自七水合磷酸钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；优选七水合磷酸钾；
所述化合物1F与碱的摩尔比为1:1-1:5，优选为1:2-1:4；进一步优选为1:3；
反应所用溶剂选自甲基叔丁基醚、正己烷、二氯甲烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或2-甲基四氢呋喃；优选的，所述反应溶剂选自甲基叔丁基醚。
本发明的第二个方案，一种式(I)化合物制备方法，以化合物1F为原料在碱存在下制备得到：
Figure BDA0003386513860000102
所述碱选自七水合磷酸钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；优选七水合磷酸钾；
所述化合物1F与碱的摩尔比为1:1-1:5，优选为1:2-1:4；进一步优选为1:3；
反应所用溶剂选自甲基叔丁基醚、正己烷、二氯甲烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或2-甲基四氢呋喃；优选甲基叔丁基醚；还包括下述步骤：
化合物1E与(S)-(-)-1-苯乙胺在SO2存在下反应得到化合物1F：
Figure BDA0003386513860000103
所述化合物1E与(S)-(-)-1-苯乙胺的摩尔比为1:0.5-1:2，优选为1:1-1:1.5；进一步优选为1:1.1；
化合物1E与通入的SO2的摩尔比为1:0.5-1:3，优选为1:1；
反应所用溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂，有机溶剂与水的体积比为20:1-120:1，优选为25:1-100:1，进一步优选为25:1；所述有机溶剂选自乙腈、乙酸乙酯或异丙醇；
所述化合物1E与水的质量比为1:1-15:1，优选为2.5:1；
优选的，得到的化合物1F用有机溶剂或有机溶剂/水的混合溶剂重结晶，其中，每1g化合物1F用3-10mL有机溶剂或有机溶剂/水的混合溶剂重结晶；优选用6mL；所述有机溶剂选自三氯甲烷、乙腈、二氯甲烷、乙醇或其混合；
当有机溶剂/水的混合溶剂选自乙腈/水的混合溶剂时，乙腈/水的体积比为5:1-15:1，优选为10:1；或
当有机溶剂选自二氯甲烷/乙醇的混合溶剂时，二氯甲烷/乙醇的体积比为5:1-15:1，优选为10:1。
本发明的第三个方案，一种式(I)化合物制备方法，以化合物1F为原料在碱存在下制备得到：
Figure BDA0003386513860000111
所述碱选自七水合磷酸钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；优选七水合磷酸钾；
所述化合物1F与碱的摩尔比为1:1-1:5，优选为1:2-1:4，进一步优选为1:3；
反应溶剂选自甲基叔丁基醚、正己烷、二氯甲烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或2-甲基四氢呋喃；优选甲基叔丁基醚；
化合物1E与(S)-(-)-1-苯乙胺在SO2存在下反应得到化合物1F：
Figure BDA0003386513860000121
所述化合物1E与(S)-(-)-1-苯乙胺的摩尔比为1:0.5-1:2，优选为1:1-1:1.5；进一步优选为1:1.1；
化合物1E与通入的SO2的摩尔比为1:0.5-1:3，优选为1:1；
反应所用溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂，有机溶剂与水的体积比为20:1-120:1，优选为25:1-100:1，进一步优选为25:1；所述有机溶剂选自乙腈、乙酸乙酯或异丙醇；
所述化合物1E与水的质量比为1:1-15:1，优选为2.5:1；
优选的，得到的化合物1F用有机溶剂或有机溶剂/水的混合溶剂重结晶，其中，每1g化合物1F用3-10mL有机溶剂或有机溶剂/水的混合溶剂重结晶；优选用6mL；所述有机溶剂选自三氯甲烷、乙腈、二氯甲烷、乙醇或其混合；
当有机溶剂/水的混合溶剂选自乙腈/水的混合溶剂时，乙腈/水的体积比为5:1-15:1，优选10:1；或
当有机溶剂选自二氯甲烷/乙醇的混合溶剂时，二氯甲烷/乙醇的体积比为5:1-15:1，优选为10:1；
还包括下述步骤：化合物1D在pH为9-11时重排得到化合物1E：
Figure BDA0003386513860000122
得到的化合物1E用有机溶剂/水的混合溶剂重结晶，其中，每1g化合物1E用2-40mL有机溶剂/水的混合溶剂重结晶；优选4-20mL；进一步优选用4-9mL；优选的，有机溶剂与水的体积比为1:1-1:2；所述有机溶剂选自乙醇、异丙醇或N,N-二甲基甲酰胺。
本发明的第四个方案，一种式(I)化合物制备方法，以化合物1F为原料在碱存在下制备得到：
Figure BDA0003386513860000131
所述碱选自七水合磷酸钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；优选七水合磷酸钾；
所述化合物1F与碱的摩尔比为1:1-1:5，优选为1:2-1:4，进一步优选为1:3；
反应溶剂选自甲基叔丁基醚、正己烷、二氯甲烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或2-甲基四氢呋喃；优选甲基叔丁基醚；
化合物1E与(S)-(-)-1-苯乙胺在SO2存在下反应得到化合物1F：
Figure BDA0003386513860000132
所述化合物1E与(S)-(-)-1-苯乙胺的摩尔比为1:0.5-1:2，优选为1:1-1:1.5；进一步优选为1:1.1；
化合物1E与通入的SO2的摩尔比为1:0.5-1:3，优选为1:1；
反应所用溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂，有机溶剂与水的体积比为20:1-120:1，优选为25:1-100:1，进一步优选为25:1；所述有机溶剂选自乙腈、乙酸乙酯或异丙醇；
所述化合物1E与水的质量比为1:1-15:1，优选为2.5:1；
优选的，得到的化合物1F用有机溶剂或有机溶剂/水的混合溶剂重结晶，其中，每1g化合物1F用3-10mL有机溶剂或有机溶剂/水的混合溶剂重结晶；优选用6mL；所述有机溶剂选自三氯甲烷、乙腈、二氯甲烷、乙醇或其混合；
当有机溶剂/水的混合溶剂选自乙腈/水的混合溶剂时，乙腈/水的体积比为5:1-15:1，优选为10:1；或
当有机溶剂选自二氯甲烷/乙醇的混合溶剂时，二氯甲烷/乙醇的体积比为5:1-15:1，优选为10:1；
化合物1D在pH为9-11时重排得到化合物1E：
Figure BDA0003386513860000141
得到的化合物1E用有机溶剂/水的混合溶剂重结晶，其中，每1g化合物1E用2-40mL有机溶剂/水的混合溶剂重结晶；优选用4-20mL；进一步优选用4-9mL；优选的，有机溶剂与水的体积比为1:1-1:2；所述有机溶剂选自乙醇、异丙醇或N,N-二甲基甲酰胺；
还包括下述步骤：
化合物1C与有机碱在三氯氧磷、五氯化磷或氯化亚砜存在下反应得到化合物1D：
Figure BDA0003386513860000142
所述化合物1C与有机碱的摩尔比为1:1-1:5，优选为1:2；
所述有机碱选自吡啶、三乙胺、2,6-二甲基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、2,4,6三甲基吡啶，优选吡啶或2,6-二甲基吡啶；
所述化合物1C与三氯氧磷、五氯化磷或氯化亚砜的摩尔比为1:1-1:3；优选为1:1-1:2；进一步优选为1:1.6；
反应所用溶剂选自甲苯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯，优选为甲苯；
所述每1g化合物1C需要所述反应所用溶剂10-20mL，优选10mL；
反应温度为30-90℃，优选50-90℃，进一步优选为80℃；
反应时间控制在2-15h，优选8h。
本发明的第五个方案，一种式(I)化合物制备方法，
a)化合物1C与有机碱在三氯氧磷、五氯化磷或氯化亚砜存在下得到化合物1D：
Figure BDA0003386513860000143
b)化合物1D在pH为9-11时重排得到化合物1E：
Figure BDA0003386513860000151
c)化合物1E与(S)-(-)-1-苯乙胺在SO2存在下反应得到化合物1F；
Figure BDA0003386513860000152
d)化合物1F与在碱存在下得到式(I)化合物：
Figure BDA0003386513860000153
步骤a)中所述有机碱选自吡啶、三乙胺、2,6-二甲基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、2,4,6三甲基吡啶；优选吡啶或2,6-二甲基吡啶；化合物1C和有机碱的摩尔比为1:1-1:5，优选为1:2；化合物1C与三氯氧磷、五氯化磷或氯化亚砜的摩尔比为1:1-1:3；优选为1:1-1:2；进一步优选的为1:1.6；反应所用溶剂选自甲苯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯，优选为甲苯；每1g化合物1C需要所述反应所用溶剂10-20mL，优选10mL；反应温度为30-90℃，优选50-90℃，进一步优选为80℃；反应时间控制在2-15h，优选8h；和/或
步骤c)中化合物1E和(S)-(-)-1-苯乙胺的摩尔比为1:0.5-1:2，优选为1:1-1:1.5；进一步优选为1:1.1；化合物1E与通入的SO2的摩尔比为1:0.5-1:3，优选为1:1；反应所用溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂，有机溶剂与水的体积比为20:1-120:1；优选为25:1-100:1；进一步优选为25:1；所述有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯或异丙醇；化合物1E与水的质量比为1:1-15:1，优选为2.5:1；和/或
步骤d)中所述碱选自七水合磷酸钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；优选七水合磷酸钾；所述化合物1F与碱的摩尔比为1:1-1:5，优选为1:2-1:4；进一步优选为1:3；反应溶剂选自甲基叔丁基醚、正己烷、二氯甲烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或2-甲基四氢呋喃；优选甲基叔丁基醚；
优选的，步骤b)得到的化合物1E用有机溶剂/水的混合溶剂重结晶，其中，每1g化合物1E用2-40mL有机溶剂/水的混合溶剂重结晶；优选用4-20mL；进一步优选用4-9mL；优选的，有机溶剂与水的体积比为1:1-1:2；所述有机溶剂选自乙醇、异丙醇或N,N-二甲基甲酰胺；
优选的，步骤c)得到的化合物1F用有机溶剂或有机溶剂/水的混合溶剂重结晶，其中，每1g化合物1F用3-10mL有机溶剂或有机溶剂/水的混合溶剂重结晶，优选用6mL；所述有机溶剂选自三氯甲烷、乙腈、二氯甲烷、乙醇或其混合；优选的所述有机溶剂/水的混合溶剂选自乙腈/水的混合溶剂，乙腈/水的体积比为5:1-15:1，进一步优选为10:1；优选的有机溶剂选自二氯甲烷/乙醇的混合溶剂，二氯甲烷/乙醇的体积比为5:1-15:1，进一步优选为10:1。
本发明的第六个方案，一种式(I)化合物制备方法，
a)化合物1C与有机碱在三氯氧磷、五氯化磷或氯化亚砜存在下得到化合物1D：
Figure BDA0003386513860000161
b)化合物1D在pH为9-11时重排得到化合物1E：
Figure BDA0003386513860000162
c)化合物1E与(S)-(-)-1-苯乙胺在SO2存在下反应得到化合物1F；
Figure BDA0003386513860000171
d)化合物1F与在碱存在下得到式(I)化合物：
Figure BDA0003386513860000172
e)化合物1A与丙二酸环(亚)异丙酯反应得到化合物1B：
Figure BDA0003386513860000173
f)化合物1B与四氢吡咯反应得到化合物1C：
Figure BDA0003386513860000174
本发明的有益效果：
本发明所述方法原料易得、步骤简单，整个合成工艺都用结晶纯化，没有用到硅胶柱层析或其他制备色谱方法，成本低，收率高。化合物1F可以回收，消旋后重新利用成盐精制纯化，可以降低成本和提高整个反应收率，适宜大规模工业化生产。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明涉及的通式化合物存在手性中心时，除明确标示外，通式化合物可以是消旋体，也可以是旋光异构体。
本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被1至5个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
在酸碱电离理论中，碱指在水溶液中电离出的阴离子全部都是OH-的化合物；在酸碱质子理论中碱指能够接受质子的化合物；在酸碱电子理论中，碱指电子给予体。按一个碱分子电离出氢氧根离子的个数分为：一元碱、二元碱、多元碱；按溶解性分：可溶性碱、微溶性碱、难溶性碱；按电离能力分：强碱、弱碱。本发明所选取的碱如七水合磷酸钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾等。
一般情况下，有机碱都含有氮原子，例如胺类化合物和含氮杂环化合物。按照广义的酸碱理论来说，有很多物质属于有机碱：醇的碱金属盐类，例如甲醇钠，乙醇钾，叔丁醇钾；有机金属化合物，如烷基锂试剂，例如丁基锂；苯基锂；格氏试剂；氢氧化季铵盐；胺基锂化合物，例如二异丙基胺基锂(LDA)，六甲基二硅胺基锂(LiHMDS)等。吡啶就是比较常见的有机碱；它能与盐酸成盐。本发明所选取的有机碱如吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、2,4,6三甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶等。
本发明所述“重排“指的是化合物在试剂、温度或其他因素影响下，发生分子中某些基团的转移或分子内碳原子骨架的改变过程。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例1：
Figure BDA0003386513860000191
第一步：3-(环己基-3-烯-1-基)丙酸(1B)
3-(cyclohex-3-en-1-yl)propanoic acid
Figure BDA0003386513860000192
将无水甲酸(1567.32g，34.05moL)加入20L反应釜。开启搅拌并降温到内温10℃，滴加三乙胺(1378.20g，13.62mol)。滴加过程中控制温度在12℃-30℃，加毕，搅拌20分钟后，加入丙二酸环(亚)异丙酯(654.35g，4.54moL)，并滴加入1A(500g，
4.54mol)。加毕，搅拌1小时，升温至120℃回流5-6小时。用6mol/L盐酸(3L)调节pH＝1-2，用二氯甲烷(3L*2)萃取产品，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(2L*3)洗涤。浓缩有机相，待浓缩至大约1/3体积时，加入甲苯(4L)继续浓缩至大约1/3体积，直接用于下一步投料。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.23(s,1H),5.73–5.55(m,2H),2.46–2.30(m,2H),2.09–1.96(m,2H),1.81–1.53(m,6H),1.35–1.17(m,1H)。
LCMS m/z＝153.1[M-1]。
第二步：3-(环己基-3-烯-1-基)-1-(吡咯烷基-1-基)丙基-1-酮(1C)
3-(cyclohex-3-en-1-yl)-1-(pyrrolidin-1-yl)propan-1-one
Figure BDA0003386513860000193
将第一步得到的1B的甲苯浓缩液溶液用甲苯(4.2L)稀释后加入20L反应釜，开启搅拌并加入N,N-二甲基甲酰胺(1mL)。将草酰氯(562.34g,4.432moL)滴加到反应液中，加毕，25-30℃搅拌2小时。降温至0℃-10℃，依次滴加入四氢吡咯(355.11g溶于150mL甲苯中)，三乙胺(551.21g)，加毕，室温搅拌5小时后将反应液降温到10℃，滴加入4mol/L盐酸(2L)调节pH＝1-2，分液，水相用甲苯(2L)萃取，合并有机相依次用5％氢氧化钠溶液(2L)、1mol/L盐酸(2L)、饱和氯化钠溶液(2L)洗涤，合并有机相。有机相浓缩至干，直接用于下一步。按照理论收率100％计算。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.73-5.56(m,2H),3.43(dd,4H),2.37-2.22(m,2H),2.16-2.01(m,4H),1.90(dt,4H),1.81-1.51(m,6H),1.30-1.15(m,2H)。
LCMS m/z＝208.1[M+1]。
第三步和第四步：三环[4.2.1.03,8]壬烷基-2-酮(1R,3S,6R,8R和1S,3R,6S,8S消旋体)(1D和1E)
tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-one(1R,3S,6R,8R and 1S,3R,6S,8S racemate)
Figure BDA0003386513860000201
将第二步得到的含有化合物1C 777.00g，用甲苯稀释到约6.2L。将吡啶(593.25g，2.0eq)加入反应瓶中，降温到0℃。然后控温10℃以下滴加三氯氧磷(936.90g，1.6eq)。滴加完毕，升温到80℃反应反应8小时。将反应液浓缩至无明显馏分滴出，用甲苯
(2L*3)带出多余三氯氧磷。降温缓慢加入水(1.5L)待反应引发，再缓慢加入冰水
(1.5L)，然后控制在25℃下用6mol/L NaOH水溶液调节pH＝10-11。加入甲基叔丁基醚(2L)搅拌4小时。静置分液，水相再用甲基叔丁基醚(1L)萃取。合并有机相，用6mol/L盐酸(2L)洗涤2次，分液。向有机相加入20％硫酸(1.5L)，保温60℃反应4小时。静置，分液，水相用甲基叔丁基醚(1.5L)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(2L)洗涤，然后分液，有机相(化合物1D)转入下一步。
含化合物1D的有机溶液用饱和亚硫酸氢钠溶液萃取三次(3L*3)，合并三次萃取得到的水相。
用甲基叔丁基醚(2L*2)萃取上述合并得到的水相，分液后，控温25℃，水相用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH＝10左右，加入正己烷(2.5L)，搅拌30分钟，分液，水相依次用正己烷(2L)、正己烷(1L)各萃取1次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(2.5L)洗涤，干燥，过滤，滤液在40℃下浓缩，最后得白色固体化合物1E 165.30g。总收率30.8％。
第三步和第四步方法二：
根据第二步得到的化合物1C 5g，2,6-二甲基吡啶9.374g和100mL甲苯依次加入反应瓶中，降温到0℃。控温10℃以下滴加4.15g三氯氧磷。滴毕后，升温到80℃反应8小时，浓缩至冷凝管无明显馏分滴出，控制在25℃下用6mol/LNaOH水溶液调节pH＝10-11并加入甲基叔丁基醚(100mL)，60℃下搅拌3小时。用6mol/L盐酸水溶液洗涤。静置分液，有机相在40℃下减压浓缩，浓缩干得油状物化合物1E粗品6.0g。
第三步和第四步方法三：
根据第二步得到的化合物1C 5g，2,6-二甲基吡啶9.43g和100mL甲苯依次加入反应瓶中，降温到0℃。控温10℃以下滴加5.65g三氯氧磷。滴毕后，升温到80℃反应8小时，浓缩至冷凝管无明显馏分滴出，控制在25℃下用6mol/LNaOH水溶液调节pH＝10-11并加入甲基叔丁基醚(100mL)，60℃下搅拌3小时。用6mol/L盐酸水溶液洗涤。静置分液，有机相在40℃下减压浓缩，浓缩干得油状物化合物1E粗品6.0g。
第三步和第四步方法四：
根据第二步得到的化合物1C 5g，吡啶9.53g和50mL甲苯依次加入反应瓶中，降温到0℃。控温10℃以下滴加6.02g三氯氧磷。滴毕后，升温到80℃反应8小时，浓缩至冷凝管无明显馏分滴出，控制在25℃下用6mol/LNaOH水溶液调节pH＝10-11并加入甲基叔丁基醚(100mL)，60℃下搅拌2小时。用6mol/L盐酸水溶液洗涤。静置分液，有机相在40℃下减压浓缩，浓缩干得油状物化合物1E粗品6.0g。
第三步和第四步方法五：
根据第二步得到的化合物1C 5g，5.72g吡啶和50mL甲苯依次加入反应瓶中，降温到0℃。控温10℃以下滴加6.02g三氯氧磷。滴毕后，升温到80℃反应8小时，浓缩至冷凝管无明显馏分滴出，控制在25℃下用6mol/L NaOH水溶液调节pH＝10-11并加入甲基叔丁基醚(100mL)，60℃下搅拌2小时。用6mol/L盐酸水溶液洗涤。静置分液，有机相在40℃下减压浓缩，浓缩干得油状物化合物1E粗品6.0g。
第三步和第四步方法六：
根据第二步得到的化合物1C 5g，2,6-二甲基吡啶9.43g和100ml甲苯依次加入反应瓶中，降温到0℃。控温10℃以下滴加5.65g三氯氧磷。滴毕后，升温到80℃反应8小时，浓缩至冷凝管无明显馏分滴出，控制在25℃下用6mol/L NaOH水溶液调节pH＝10-11并加入甲基叔丁基醚(100mL)，60℃下搅拌3小时。用6mol/L盐酸水溶液洗涤。静置分液，有机相在40℃下减压浓缩，浓缩干得油状物化合物1E粗品6.0g。
第三步和第四步方法七：
根据第二步得到的化合物1C 5g，3.81g吡啶和50mL甲苯依次加入反应瓶中，降温到0℃。控温10℃以下滴加6.02g三氯氧磷。滴毕后，升温到30℃反应8小时，浓缩至冷凝管无明显馏分滴出，控制在25℃下用6mol/L NaOH水溶液调节pH＝10-11并加入甲基叔丁基醚(100mL)，60℃下搅拌2小时。用6mol/L盐酸水溶液洗涤。静置分液，有机相在40℃下减压浓缩，浓缩干得油状物化合物1E粗品6.0g。
第三步和第四步方法八：
根据第二步得到的化合物1C 5g，3.81g吡啶和50mL甲苯依次加入反应瓶中，降温到0℃。控温10℃以下滴加6.02g三氯氧磷。滴毕后，升温到50℃反应8小时，浓缩至冷凝管无明显馏分滴出，控制在25℃下用6mol/L NaOH水溶液调节pH＝10-11并加入甲基叔丁基醚(100mL)，60℃下搅拌2小时。用6mol/L盐酸水溶液洗涤。静置分液，有机相在40℃下减压浓缩，浓缩干得油状物化合物1E粗品6.0g。
第三步和第四步方法九：
根据第二步得到的化合物1C 5g，3.81g吡啶和50ml甲苯依次加入反应瓶中，降温到0℃。控温10℃以下滴加3.76g三氯氧磷。滴毕后，升温到70℃反应8小时，浓缩至冷凝管无明显馏分滴出，控制在25℃下用6mol/L NaOH水溶液调节pH＝10-11并加入甲基叔丁基醚(100mL)，60℃下搅拌2小时。用6mol/L盐酸水溶液洗涤。静置分液，有机相在40℃下减压浓缩，浓缩干得油状物化合物1E粗品6.0g。
第三步和第四步方法十：
根据第二步得到的化合物1C 5g，3.81g吡啶和50mL甲苯依次加入反应瓶中，降温到0℃。控温10℃以下滴加6.02g三氯氧磷。滴毕后，升温到90℃反应8小时，浓缩至冷凝管无明显馏分滴出，控制在25℃下用6mol/L NaOH水溶液调节pH＝10-11并加入甲基叔丁基醚(100mL)，60℃下搅拌2小时。用6mol/L盐酸水溶液洗涤。静置分液，有机相在40℃下减压浓缩，浓缩干得油状物化合物1E粗品6.0g。
第三步和第四步方法十一：
根据第二步得到的化合物1C 5g，1.91g吡啶和50mL甲苯依次加入反应瓶中，降温到0℃。控温10℃以下滴加6.02g三氯氧磷。滴毕后，升温到80℃反应2小时，浓缩至冷凝管无明显馏分滴出，控制在25℃下用6mol/L NaOH水溶液调节pH＝10-11并加入甲基叔丁基醚(100mL)，60℃下搅拌2小时。用6mol/L盐酸水溶液洗涤。静置分液，有机相在40℃下减压浓缩，浓缩干得油状物化合物1E粗品6.0g。
第三步和第四步方法十二：
根据第二步得到的化合物1C 5g，3.81g吡啶和50mL甲苯依次加入反应瓶中，降温到0℃。控温10℃以下滴加11.29g三氯氧磷。滴毕后，升温到80℃反应4小时，浓缩至冷凝管无明显馏分滴出，控制在25℃下用6mol/L NaOH水溶液调节pH＝10-11并加入甲基叔丁基醚(100mL)，60℃下搅拌2小时。用6mol/L盐酸水溶液洗涤。静置分液，有机相在40℃下减压浓缩，浓缩干得油状物化合物1E粗品6.0g。
第三步和第四步方法十三：
根据第二步得到的化合物1C 5g，5.72g吡啶和50mL甲苯依次加入反应瓶中，降温到0℃。控温10℃以下滴加6.02g三氯氧磷。滴毕后，升温到80℃反应6小时，浓缩至冷凝管无明显馏分滴出，控制在25℃下用6mol/L NaOH水溶液调节pH＝10-11并加入甲基叔丁基醚(100mL)，60℃下搅拌2小时。用6mol/L盐酸水溶液洗涤。静置分液，有机相在40℃下减压浓缩，浓缩干得油状物化合物1E粗品6.0g。
第三步和第四步方法十四：
根据第二步得到的化合物1C 5g，3.81g吡啶和50mL甲苯依次加入反应瓶中，降温到0℃。控温10℃以下滴加6.02g三氯氧磷。滴毕后，升温到80℃反应15小时，浓缩至冷凝管无明显馏分滴出，控制在25℃下用6mol/L NaOH水溶液调节pH＝10-11并加入甲基叔丁基醚(100mL)，60℃下搅拌2小时。用6mol/L盐酸水溶液洗涤。静置分液，有机相在40℃下减压浓缩，浓缩干得油状物化合物1E粗品6.0g。
第三步和第四步方法十五：
根据第二步得到的含有925.00g化合物1C的甲苯溶液，用甲苯稀释到约7.5L。将705.49g吡啶加入反应瓶中，降温到0℃。然后控温10℃以下滴加1136.29g三氯氧磷。滴毕后，升温到80℃反应8小时，浓缩至冷凝管无明显馏分滴出，加入甲苯(2L*3)带出多余三氯氧磷。降温至室温缓慢加入1.5L水待反应引发，再缓慢加入1.5L的水，控制在25℃下用6mol/L NaOH水溶液调节pH＝10-11并加入甲基叔丁基醚(3.5L)，室温下搅拌4小时。4小时后静置分液，再用甲基叔丁基醚(2L)萃取水相。合并有机相用6mol/L盐酸水溶液洗涤2次，第一次2L，第二次1L洗涤。往有机相中加入1.5L 20％硫酸水溶液，在60℃下反应4小时。静置分液，水相再用甲基叔丁基醚2L萃取水相，合并有机相，用2L饱和氯化钠溶液洗涤，然后分液，有机相在40℃下减压浓缩，浓缩干得油状物化合物1E粗品612.21g。
第三步和第四步方法十六：
根据第二步得到的化合物1C 5g，2,6-二甲基吡啶11.09g和100mL甲苯依次加入反应瓶中，降温到0℃。控温10℃以下滴加4.9g三氯氧磷。滴毕后，升温到80℃反应8小时，浓缩至冷凝管无明显馏分滴出，控制在25℃下用6mol/L NaOH水溶液调节pH＝10-11，并加入甲基叔丁基醚(100mL)，60℃下搅拌3小时。用6mol/L盐酸水溶液洗涤。静置分液，有机相在40℃下减压浓缩，浓缩干得油状物化合物1E粗品6.0g。
1E精制方法一：取10.00g 1E加入反应瓶中，加入20mL乙醇搅拌溶清。然后滴加20mL纯化水，约25min滴毕。冰水降温至0-5℃析晶，保温搅拌0.5小时后，过滤。收集滤饼于35-40℃鼓风干燥8小时。收料得白色固体化合物1E 4.2g，收率42％。
精制方法二：取5.00g 1E加入反应瓶中，加入10mL异丙醇搅拌溶清。然后滴加10mL纯化水，约25min滴毕。冰水降温至0-5℃析晶，保温搅拌0.5小时后，过滤。收集滤饼于35-40℃鼓风干燥8小时。收料得白色固体化合物1E2.52g，收率50.1％。
1E精制方法三：取2.00g 1E加入反应瓶中，加入4mLN,N-二甲基甲酰胺搅拌溶清。然后滴加4mL纯化水，约25min滴毕。冰水降温至0-5℃析晶，保温搅拌0.5小时后，过滤。收集滤饼于35-40℃鼓风干燥8小时。收料得白色固体化合物1E 1g，收率50％。
1E精制方法四：取10.00g 1E加入反应瓶中，加入20mL乙醇搅拌溶清。然后滴加20mL纯化水，约25min滴毕。冰水降温至0-5℃析晶，保温搅拌0.5小时后，过滤。收集滤饼于35-40℃鼓风干燥8小时。收料得白色固体化合物1E 41.2g，收率82.3％。
1E精制方法五：取10.00g 1E加入反应瓶中，加入200mL乙醇搅拌溶清。然后滴加200mL纯化水，约25min滴毕。冰水降温至0-5℃析晶，保温搅拌0.5小时后，过滤。收集滤饼于35-40℃鼓风干燥8小时。收料得白色固体化合物1E 41.2g，收率82.3％。
1E精制方法六：取10.00g 1E加入反应瓶中，加入20mL乙醇搅拌溶清。然后滴加20mL纯化水，约25min滴毕。冰水降温至0-5℃析晶，保温搅拌0.5小时后，过滤。收集滤饼于35-40℃鼓风干燥8小时。收料得白色固体化合物1E 41.2g，收率82.3％。
1E精制方法七：取50.00g 1E加入反应瓶中，加入150mL异丙醇搅拌溶清。然后滴入300mL纯化水，约25min滴毕。冰水降温至0-5℃析晶，保温搅拌3小时后，过滤。收集滤饼于35-40℃鼓风干燥8小时。收料得白色固体化合物1E 41.2g，收率82.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.39(m,1H),3.19(m,1H),2.77(m,1H),2.38(m,1H),2.05(m,1H),1.93(d,1H),1.77(m,1H),1.45(m,4H),1.20(m,1H)。
LCMS m/z＝137.1[M+1]。
第五步：(1S,3R,6S,8S)-2-羟基三环[4.2.1.03,8]壬烷基-2-亚硫酸(S)-1-苯基乙基-1-胺(1F)
(1S,3R,6S,8S)-2-hydroxytricyclo[4.2.1.03,8]nonane-2-sulfonate(S)-1-phenylethan-1-amine
Figure BDA0003386513860000251
将1E(3.5Kg)、二氯甲烷(45kg)、(S)-(-)-1-苯乙胺(3.4Kg)、纯化水1.4kg依次加入50L反应釜；加毕，搅拌下降温至15℃，以4L/min速度通入SO2气体，搅拌转速约200r/min，维持内温在15±5℃，通气约100min后，体系开始析出大量固体，停止通气，通入SO2气体的总量为1.7kg。保温15-20℃反应6小时。过滤，滤饼用二氯甲烷(2L*2)洗涤。合并固体，于40℃真空干燥8小时得白色固体1F(3.5kg)，收率41％。
第五步方法二：
将1E(100g)、二氯甲烷(1000ml)、(S)-(-)-1-苯乙胺(97.86g)、纯化水40g依次加入反应瓶；加毕，搅拌下降温至15℃，以4L/min速度通入SO2气体，搅拌转速约200r/min，维持内温在15±5℃，通气约30min后，体系开始析出大量固体，停止通气。保温15-20℃反应12小时。过滤，滤饼用二氯甲烷(100ml*2)洗涤。合并固体，于40℃真空干燥3小时得白色固体1F(84.05g)，收率34％。
第五步方法三：
将1E(1000g)、二氯甲烷(10000mL)、(S)-(-)-1-苯乙胺(978.6g)、纯化水1000g依次加入反应瓶；加毕，搅拌下降温至15℃，以4L/min速度通入SO2气体，搅拌转速约200r/min，维持内温在15±5℃，通气约30min后，体系开始析出大量固体，停止通气。保温15-20℃反应12小时。过滤，滤饼用二氯甲烷(750mL*2)洗涤。合并固体，于40℃真空干燥12小时得白色固体1F(1284g)，收率51.5％。
第五步方法四：
将1E(6.81g)、二氯甲烷(70mL)、(S)-(-)-1-苯乙胺(3.03g)、纯化水3mL依次加入反应瓶；加毕，搅拌下降温至15℃，以4L/min速度通入SO2气体，搅拌转速约200r/min，维持内温在15±5℃，通气约30min后，体系开始析出大量固体，停止通气。保温15-20℃反应12小时。过滤，滤饼用二氯甲烷(750mL*2)洗涤。合并固体，于40℃真空干燥12小时得白色固体1F(4.93g)，收率47.1％。
第五步方法五：将1E(10.03g)、二氯甲烷(100mL)、(S)-(-)-1-苯乙胺(9.78g)、纯化水4mL依次加入反应瓶；加毕，搅拌下降温至15-20℃，维持内温在15±5℃，通气约30min后，体系开始析出大量固体，停止通气。保温15-20℃反应12小时。过滤，滤饼用二氯甲烷(750mL*2)洗涤。合并固体，于40℃真空干燥12小时得白色固体1F(10.3g)，收率52％。
第五步方法六：
将1E(10.03g)、二氯甲烷(120mL)、(S)-(-)-1-苯乙胺(13.36g)、纯化水1mL依次加入反应瓶；加毕，搅拌下降温至15-20℃，维持内温在15±5℃，通气约30min后，体系开始析出大量固体，停止通气。保温15-20℃反应12小时。过滤，滤饼用二氯甲烷(750mL*2)洗涤。合并固体，于40℃真空干燥12小时得白色固体1F(17.41g)，收率74.5％。
第五步方法七：
将1E(20.03g)、二氯甲烷(200mL)、(S)-(-)-1-苯乙胺(11.51g)、纯化水8mL依次加入反应瓶；加毕，搅拌下降温至15℃-20，维持内温在15±5℃，通气约30min后，体系开始析出大量固体，停止通气。保温15-20℃反应12小时。过滤，滤饼用二氯甲烷(750mL*2)洗涤。合并固体，于40℃真空干燥12小时得白色固体1F(18.47g)，收率37％。
第五步方法八：
向600.00g化合物1E中加入3L乙腈，搅拌然后加入320.66g S-(-)-1-苯乙胺和40g纯化水。降温到5℃，向反应中通入二氧化硫气体，保持内温5℃-10℃，开始以2L/min速度通入SO2气体，搅拌转速约200r/min，通气1小时有大量固体析出，继续再通气20分钟直至体系饱和。通至饱和后保持内温5℃-10℃析晶4小时。4小时后过滤，滤饼用100mL乙腈洗涤。收集固体于40℃-45℃真空干燥12小时，得白色固体化合物1F 448.67g，收率30％。
1F精制方法一：
将1F(33.29g)混悬于155mL无水乙醇和二氯甲烷(体积比1：10)中，加热至40±5℃，待反应液澄清，关闭加热，开始梯度降温。降至0℃保温1小时后抽滤，收集固体于40℃真空干燥8小时后，得白色固体1F 20.74g，收率为62.3％。
1F精制方法二：
将1F(600g)混悬于3300mL无水乙醇和二氯甲烷(体积比1：10)中，加热至40±5℃，待反应液澄清，关闭加热，开始梯度降温。降至20℃保温1小时后抽滤，收集固体于40℃真空干燥8小时后，得白色固体1F 105g，收率为18％。
1F精制方法三：
将1F(10g)混悬于30mL无水乙醇和二氯甲烷(体积比1：5)中，加热至40±5℃，待反应液澄清，关闭加热，开始梯度降温。降至0℃保温12小时后抽滤，收集固体于40℃真空干燥8小时后，得白色固体1F 4.98g，收率为49.8％。
1F精制方法四：
将1F(10g)混悬于60mL无水乙醇和二氯甲烷(体积比1：15)中，加热至40±5℃，待反应液澄清，关闭加热，开始梯度降温。降至0℃保温12小时后抽滤，收集固体于40℃真空干燥8小时后，得白色固体1F 4.98g，收率为49.8％。
1F精制方法五：
将1F(15.4kg)混悬于三氯甲烷92.4kg中，抽至100L反应釜，加热至回流，关闭加热，开始梯度降温。调外温至55℃，1小时后内温降至53.8℃，此时将循环温度调至45℃，1.5小时后内温降至45℃，反应液变浑浊，此时将循环温度调至35℃，1小时后内温降至35℃，此时再将循环温度降至30℃，约50min后内温降至30℃，再将循环温度降至25℃保温一小时后抽滤，用6L二氯甲烷分两次洗涤滤饼，收集固体于40℃真空干燥8小时后，得白色固体1F12.3kg，收率为80％。
将上述12.3kg1F混悬于三氯甲烷73.8kg中，按前述操作再次重结晶，最后抽滤烘干得白色固体化合物1F 11.1kg，收率90％。
1F精制方法六：
第一次重结晶：取250.00g化合物1F加入1750mL乙腈和175mL纯化水。加毕，升温到75℃回流，保温30分钟后，先降温至40℃，再用水浴降温到25℃，最后用冰水降温到5-10℃，保温析晶3小时后过滤。收集固体于40-45℃真空干燥12小时。得白色固体化合物1F133.4g，收率53.4％。
第二次重结晶：取50.00g化合物1F加入反应瓶中，依次加入350mL乙腈和35mL纯化水。升温到75℃回流，保温30分钟后，先降温至40℃，再用水浴降温到25℃，最后用冰水降温到5-10℃保温析晶3小时后过滤。收集固体于40-45℃真空干燥12小时。收料得白色固体化合物1F 34.58g，收率69.1％。
第三次重结晶：取30.00g化合物1F加入反应瓶中，依次加入210mL乙腈和21mL纯化水。升温到75℃回流，保温30分钟后，先降温至40℃，再用水浴降温到25℃，最后用冰水降温到5-10℃保温析晶3小时后过滤。然后40-45℃真空干燥12小时。收料得白色固体化合物1F18.97g，收率63.2％。
1F精制方法七：
第一次重结晶：取500.00g化合物1F加入反应瓶中，依次加入4545mL乙腈和455mL纯化水。升温到75℃回流，保温30分钟后，先降温至40℃，再用水浴降温到25℃，保温20-25℃析晶3小时，保温搅拌3小时后过滤。收集固体40-45℃真空干燥12小时。收料得白色固体化合物1F 189.10g，收率37.8％。
第二次重结晶：取90.00g化合物1F加入反应瓶中，依次加入720mL乙腈和72mL纯化水。升温到75℃回流，保温30分钟后，先降温至40℃，再用水浴降温到25℃，最后用冰水降温到5-10℃保温析晶3小时。收集固体于40-45℃真空干燥12小时。得白色固体化合物1F52.93g，收率58.8％。
第六步：(1S,3R,6S,8S)-三环[4.2.1.03,8]壬烷-2-酮(化合物1)
(1S,3R,6S,8S)-tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-one
Figure BDA0003386513860000281
将18.2kg化合物1F混悬于26.7kg甲基叔丁基醚中，加入反应釜，然后加入纯化水36kg。同时将七水合磷酸钾46kg溶于水54kg中，搅拌条件下将七水合磷酸钾的水溶液抽至反应釜中(控内温≤20℃)，搅拌0.5小时后停止搅拌，测水相pH值约在12左右，静置分液后，用19.8kg(27L)甲基叔丁基醚萃取水相一次，合并有机相并转移至反应釜；降内温至5℃左右，缓慢滴加2M氯化氢水溶液(24L,0.9eq)，内温控制在5-10℃；滴加完毕后，搅拌5min后静置分液，再次向有机相中滴加0.5M氯化氢水溶液至pH值为3-4(加入量为21L，约0.2eq)，搅拌15min后复测pH值，无变化，再搅拌15min后，静置分液，合并之前的水相，20L甲基叔丁基醚萃取水相3次，最后合并有机相，20L饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，8.4kg无水硫酸钠干燥有机相0.5小时，反应釜30℃真空减压浓缩(真空度约为0.08Mpa)至剩余约12L溶剂时，抽滤，得6.3kg产品(湿重)，在通风橱晾晒8小时后得4.8kg白色固体；所得母液旋蒸减压旋干并晾干后得1kg白色固体，合计得到5.8kg化合物1白色固体，80％收率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.39(m,1H),3.19(m,1H),2.77(m,1H),2.38(m,1H),2.05(m,1H),1.93(d,1H),1.77(m,1H),1.45(m,4H),1.20(m,1H)。
LCMS m/z＝137.1[M+1]。
第六步方法二：
将24.45g碳酸钠溶于350mL水中，加入化合物1F 100g，然后再加入250mL甲基叔丁基醚，控制内温15-20℃，搅拌60min钟后，加105.04g碳酸钾搅拌60min，静置分层，用甲基叔丁基醚萃取水相(100mL*2)，合并有机相，滴加210mL 4M HCl，内温控制在5-10℃，滴毕，搅拌30min，静置分层后，甲基叔丁基醚萃取水相(200mL*2)，有机相旋干后得固体20.69g(0.15mol)，水层静置过夜后共析出6.34g固体，合并所得固体得化合物1，纯度97.8％。
第六步方法三：
将120g(3mol)氢氧化钠溶于1L冰水中，加入化合物1F 530g，然后再加入730mL甲基叔丁基醚，控制内温在15-20℃，搅拌40min钟后，静置分层,取有机相，滴加750mL 4MHCl，内温控制在5-10℃，滴毕，搅拌1h,静置分层，有机相旋干后得104.44g(0.76mol)光学纯的化合物1，总收率20.9％，纯度：99.05％。
第六步方法四：
将14g化合物1F混悬于36mL甲基叔丁基醚中，然后加入40mL纯化水。将42g七水合磷酸钾溶于60mL水中，搅拌条件下将七水合磷酸钾的水溶液加入反应甁中(控内温≤20℃)，搅拌0.5小时后，测水相pH值约在12左右，静置分液后，27mL甲基叔丁基醚萃取水相一次，合并有机相并转移至反应釜；降内温至5℃左右，缓慢滴加2M氯化氢水溶液(24mL,0.9eq)，内温控制在5-10℃；滴加完毕后，搅拌5min后静置分液，再次向有机相中滴加0.5M氯化氢水溶液至pH值为3-4(加入量为21mL，约0.2eq)，搅拌15min后复测pH值，无变化，再搅拌15min后，静置分液，合并之前的水相，20mL甲基叔丁基醚萃取水相3次，最后合并有机相，20mL饱和氯化钠水溶液(5g氯化钠溶于20mL水)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相0.5小时，反应釜30℃真空减压浓缩(真空度约为0.08Mpa)至剩余约12mL溶剂时，抽滤，得6.3g产品(湿重)，在通风橱晾晒8小时后得4.8kg白色固体；所得母液旋蒸减压旋干并晾干后得1kg白色固体，合计得到5.8kg化合物1白色固体，80％收率。

Claims (30)

1.一种式(I)所述化合物：
Figure FDA0003386513850000011
2.一种权利要求1所述式(I)化合物的制备方法，其特征在于，以化合物1F为原料在碱存在下制备得到：
Figure FDA0003386513850000012
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自七水合磷酸钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；优选七水合磷酸钾。
4.根据权利要求2-3任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述化合物1F与碱的摩尔比为1:1-1:5，优选为1:2-1:4；进一步优选为1:3。
5.根据权利要求2-4任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂选自甲基叔丁基醚、正己烷、二氯甲烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或2-甲基四氢呋喃；优选甲基叔丁基醚。
6.根据权利要求2-5任意一项所述的制备方法，包括如下步骤，
化合物1E与(S)-(-)-1-苯乙胺在SO2存在下反应得到化合物1F：
Figure FDA0003386513850000013
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述化合物1E与(S)-(-)-1-苯乙胺的摩尔比为1:0.5-1:2，优选为1:1-1:1.5；进一步优选为1:1.1。
8.根据权利要求6-7任意一项所述的制备方法，其特征在于，化合物1E与通入的SO2的摩尔比为1:0.5-1:3，优选为1:1。
9.根据权利要求6-8任意一项所述的制备方法，其特征在于，反应所用溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂，有机溶剂与水的体积比为20:1-120:1；优选25:1-100:1；进一步优选25:1；所述有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯或异丙醇。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述化合物1E与水的质量比为1:1-15:1，优选为2.5:1。
11.根据权利要求6-10任意一项所述的制备方法，其特征在于，得到的化合物1F用有机溶剂或有机溶剂/水的混合溶剂重结晶，其中，每1g化合物1F用3-10mL有机溶剂或有机溶剂/水的混合溶剂重结晶；优选用6mL；所述有机溶剂选自三氯甲烷、乙腈、二氯甲烷、乙醇或其混合。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，得到的化合物1F用有机溶剂/水的混合溶剂重结晶，所述有机溶剂/水的混合溶剂选自乙腈/水的混合溶剂，乙腈/水的体积比为5:1-15:1，优选为10:1。
13.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，得到的化合物1F用有机溶剂重结晶，所述有机溶剂选自二氯甲烷/乙醇的混合溶剂，二氯甲烷/乙醇的体积比为5:1-15:1，优选10:1。
14.根据权利要求6-13任意一项所述的制备方法，包括如下步骤，
化合物1D在pH为9-11时重排得到化合物1E：
Figure FDA0003386513850000021
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，得到的化合物1E用有机溶剂/水的混合溶剂重结晶，其中，每1g化合物1E用2-40mL有机溶剂/水的混合溶剂重结晶；优选用4-20mL；进一步优选用4-9mL；所述有机溶剂与水的体积比为1:1-1:2；所述有机溶剂选自乙醇、异丙醇或N,N-二甲基甲酰胺。
16.根据权利要求14-15任意一项所述的制备方法，包括如下步骤，化合物1C与有机碱在三氯氧磷、五氯化磷或氯化亚砜存在下反应得到化合物1D：
Figure FDA0003386513850000031
17.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述化合物1C与有机碱的摩尔比为1:1-1:5，优选为1:2。
18.根据权利要求16-17任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱选自吡啶、三乙胺、2,6-二甲基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、2,4,6三甲基吡啶；优选吡啶或2,6-二甲基吡啶。
19.根据权利要求16-18任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述化合物1C与三氯氧磷、五氯化磷或氯化亚砜的摩尔比为1:1-1:3；优选为1:1-1:2；进一步优选为1:1.6。
20.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，化合物1C制备化合物1D的反应所用溶剂选自甲苯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯，优选为甲苯。
21.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，所述每1g化合物1C需要所述反应所用溶剂10-20mL，优选10mL。
22.根据权利要求16-21任意一项所述的制备方法，其特征在于，反应温度为30-90℃，优选50-90℃，进一步优选为80℃。
23.根据权利要求16-22任意一项所述的制备方法，其特征在于，反应时间控制在2-15h，优选8h。
24.根据权利要求2-23所述的制备方法，包括如下步骤：
a)化合物1C与有机碱在三氯氧磷、五氯化磷或氯化亚砜存在下得到化合物1D：
Figure FDA0003386513850000032
b)化合物1D在pH为9-11时重排得到化合物1E：
Figure FDA0003386513850000041
c)化合物1E与(S)-(-)-1-苯乙胺在SO2存在下反应得到化合物1F；
Figure FDA0003386513850000042
d)化合物1F与在碱存在下得到式(I)化合物：
Figure FDA0003386513850000043
25.根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于，
步骤a)中，所述有机碱选自吡啶、三乙胺、2,6-二甲基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、2,4,6三甲基吡啶，优选吡啶或2,6-二甲基吡啶；化合物1C和有机碱的摩尔比为1:1-1:5，优选1:2；化合物1C与三氯氧磷、五氯化磷或氯化亚砜的摩尔比为1:1-1:3，优选为1:1-1:2，进一步优选为1:1.6；反应所用溶剂选自甲苯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯，优选为甲苯；每1g化合物1C需要所述反应所用溶剂10-20mL，优选10mL；反应温度为30-90℃，优选50-90℃，进一步优选为80℃；反应时间控制在2-15h，优选8h；和/或
步骤c)中，化合物1E和(S)-(-)-1-苯乙胺的摩尔比为1:0.5-1:2，优选为1:1-1:1.5；进一步优选为1:1.1；化合物1E与通入的SO2的摩尔比为1:0.5-1:3，优选为1:1；反应所用溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂，有机溶剂与水的体积比为20:1-120:1；优选25:1-100:1；进一步优选25:1；所述有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯或异丙醇；化合物1E与水的质量比为1:1-15:1，优选2.5:1；和/或
步骤d)中所述碱选自七水合磷酸钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；优选七水合磷酸钾；所述化合物1F与碱的摩尔比为1:1-1:5，优选为1:2-1:4；进一步优选为1:3；反应溶剂选自甲基叔丁基醚、正己烷、二氯甲烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或2-甲基四氢呋喃；优选甲基叔丁基醚。
26.根据权利要求24-25所述的制备方法，还包括如下步骤：
步骤c)得到的化合物1F用有机溶剂或有机溶剂/水的混合溶剂重结晶，其中，每1g化合物1F用3-10mL有机溶剂或有机溶剂/水的混合溶剂重结晶，优选用6mL；所述有机溶剂选自三氯甲烷、乙腈、二氯甲烷、乙醇或其混合；优选的所述有机溶剂/水的混合溶剂选自乙腈/水的混合溶剂，乙腈/水的体积比为5:1-15:1，进一步优选10:1；优选的所述有机溶剂选自二氯甲烷/乙醇的混合溶剂，二氯甲烷/乙醇的体积比为5:1-15:1，进一步优选为10:1。
27.根据权利要求24-26任意一项所述的制备方法，还包括如下步骤：
步骤b)得到的化合物1E用有机溶剂/水的混合溶剂重结晶，其中，每1g化合物1E用2-40mL有机溶剂/水的混合溶剂重结晶；优选用4-20mL；进一步优选用4-9mL；优选的，有机溶剂与水的体积比为1:1-1:2；所述有机溶剂选自乙醇、异丙醇或N,N-二甲基甲酰胺。
28.根据权利要求2-27任意一项所述的制备方法，包括如下步骤：
e)化合物1A与丙二酸环(亚)异丙酯反应得到化合物1B：
Figure FDA0003386513850000051
f)化合物1B与四氢吡咯反应得到化合物1C；
Figure FDA0003386513850000052
29.一种用于制备权利要求1所述的式(I)化合物的中间体：
Figure FDA0003386513850000053
30.一种权利要求29所述化合物1F的制备方法，包括下述步骤：
以化合物1E为原料反应得到化合物1F：
Figure FDA0003386513850000061
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