CN113105517B - 雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮的合成方法 - Google Patents
雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
技术领域
本发明属于化学药合成技术领域,具体涉及一种雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮的合成方法。
背景技术
雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮是合成甾体激素类药物倍他米松、***的重要中间体。临床上,倍他米松或***主要应用于抗炎、抗过敏、湿疹及播散性皮炎等疾病的治疗。雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮可由雄甾-4,9-二烯-3,17-二酮经甾环的1,2-位脱氢制得。
现有的制备方法主要通过生物法转化实现,例如中国专利申请号为201710437594.6的发明申请公开了一种制备目标化合物的方法,通过培养基中接入诺卡氏菌种,以微生物发酵的方法实现了甾环1,2位的脱氢反应。然而,生物法存在着发酵液难处理,有效成分含量少及生产效率低下等问题。因此,亟待开发一种高效、环保且易工业化的雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮的合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简单,环境友好,生产成本低,适合工业化的雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮的制备方法,来解决生物法存在着发酵液难处理,有效成分含量少及生产效率低下等问题。
为实现以上发明目的,本发明提供一种雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮的合成方法,包括如下步骤:(1)将式(I)所示的原料雄甾-4,9-二烯-3,17-二酮、碱及苯基硒化试剂分散在有机溶剂中,在管式反应器中进行苯基硒化反应;(2)将所得的苯基硒化反应原料液与溶于有机溶剂的光催化剂、氧气在混合器内发生气液混合,并在含蓝灯光照设备的管式反应器中进行脱硒反应;(3)将脱硒后的料液经后处理,即制得雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮(III),其反应式如下:
所述碱为二异丙基氨基锂或丁基锂;所述脱硒反应中的有机溶剂为2-甲基四氢呋喃或二氯甲烷;所述光催化剂为以下三种之一,
进一步地,将原料雄甾-4,9-二烯-3,17-二酮(I)和碱溶于有机溶剂S1并置于储瓶A中,将苯基氯化硒溶于有机溶剂S2并置于储瓶B中,将储瓶A和B中的溶液分别经计量泵P1、P2输送进入第一混合器T1内进行混合,混合液连续进入管式反应器R1内进行苯基硒化反应;将光催化剂溶于有机溶剂S3并置于储瓶C中,经计量泵P3输送进入第二混合器T2内并与苯硒基化后的反应液及经泵P4输送的氧气混合,再连续进入具有光照设备的管式反应器R2内进行脱硒反应,反应后的混合液经后处理即制备得到雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮(III)。
进一步地,所述的有机溶剂S1、S2、S3分别为乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃及二氯甲烷中的一种。
进一步地,所述碱为二异丙基氨基锂或丁基锂,苯硒基化反应温度为-50℃-25℃。
进一步地,所述苯硒基化反应的保留时间为15mins-2h。
进一步地,所述雄甾-4,9-二烯-3,17-二酮(I)与苯基氯化硒的质量之比为1:1-5。
进一步地,所述光催化剂与雄甾-4,9-二烯-3,17-二酮(I)的质量之比为0.01-0.1:1。
进一步地,所述脱硒反应的保留时间为15mins-3h,温度为0℃-60℃。
进一步地,所述后处理的步骤为:加水淬灭,用有机溶剂萃取并减压蒸馏回收有机溶剂,所得的浓缩物经重结晶得到微黄色晶体,即制得产物雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮(III)。
本发明的有益效果是:
(1)用连续化管式反应技术制备雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮,容易实现工艺的自动化控制,便于连续化生产,提高工艺的稳定性;(2)通过管式多步串联的反应方式,省去了中间体分离步骤,简化了工艺流程,提高了反应收率;(3)采用可见光与管式反应技术结合的方法实现脱硒反应,条件温和,工艺绿色清洁。(4)反应选择性好,产品易分离,收率高,易于产业化。因此,采用管式反应方法制备雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮与传统的釜式发酵法有本质的区别,本发明所采用的连续流管式技术具有较好的反应效果;(5)本发明采用近似平推流的管式反应串联方式,传质传热效率高,中间体不分离,操作简便,同时具有产品收率及纯度高、三废少及易于工业化等优点。
附图说明
图1是本发明一个实施例的工艺流程图。
图中:A-储瓶A,B-储瓶B,C-储瓶C,P1-第一计量泵,P2-第二计量泵,P3-第三计量泵,P4-气体计量泵,T1-第一混合器,T2-第二混合器,R1-管式反应器1,R2-管式反应器R2,D-接收瓶。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作优选说明。
实施例1
如图1所示,将雄甾-4,9-二烯-3,17-二酮(I)(10mmol,2.84g)、苯基氯化硒(15mmol,2.87g)溶于50mL乙酸乙酯并置于储瓶A中;将LDA(2mol/L,四氢呋喃溶液)(7.5mL)配成50mL乙酸乙酯溶液置于储瓶B中。储瓶A及储瓶B的物料分别通过计量泵输送,进入混合器中进行混合,混合原料液连续地进入管式反应器R1进行苯基硒化反应(管道内径为0.2cm,管道长度3m,控制雄甾-4,9-二烯-3,17-二酮I与LDA的投料摩尔流量比为1:1.5),管式反应器R1温度保持在25℃,保留时间为30mins。反应后的料液进入混合器T2,与经泵输送的光催化剂1溶液(0.1mmol溶于0.5mL二氯甲烷中,与苯基硒化反应液的流速比为1:100)及氧气进行气液混合,随后混合液进入含蓝光设备的管式反应器R2进行脱硒反应(管道内径为0.2cm,管道长度2.5m),管式反应器R2温度保持在25℃,保留时间为1h。反应后的料液进入接收瓶C,待接收瓶内的料液接收完毕后,加入蒸馏水淬灭反应,并用二氯甲烷萃取,有机层直接蒸馏浓缩,剩余的油状浓缩物用甲醇与水的混合溶剂重结晶,得到微黄色晶体2.45g,收率87%,含量99%。
实施例2
如图1所示,将雄甾-4,9-二烯-3,17-二酮(I)(10mmol,2.84g)、苯基氯化硒(12mmol,2.30g)溶于50mL乙酸乙酯并置于储瓶A中;将LDA(2.0mol/L,四氢呋喃溶液)(6.0mL)配成50mL乙酸乙酯溶液置于储瓶B中。储瓶A及储瓶B的物料分别通过计量泵输送,进入混合器中进行混合,混合原料液连续地进入管式反应器R1进行苯基硒化反应(管道内径为0.2cm,管道长度5m,控制雄甾-4,9-二烯-3,17-二酮I与LDA的投料摩尔流量比为1:1.2),管式反应器R1温度保持在0℃,保留时间为45mins。反应后的料液进入混合器T2,与经泵输送的光催化剂1溶液(0.2mmol溶于1.0mL二氯甲烷中,与苯基硒化反应液的流速比为1:50)及氧气进行气液混合,随后混合液进入含蓝光设备的管式反应器R2进行脱硒反应(管道内径为0.2cm,管道长度2m),管式反应器R2温度保持在40℃,保留时间为30mins。反应后的料液进入接收瓶C,待接收瓶内的料液接收完毕后,加入蒸馏水淬灭反应,并用乙酸乙酯萃取,有机层直接蒸馏浓缩,剩余的油状浓缩物用乙醇与水的混合溶剂重结晶,得到微黄色晶体2.20g,收率78%,含量99%。
实施例3
如图1所示,将雄甾-4,9-二烯-3,17-二酮(I)(50mmol,14.2g)、苯基氯化硒(100mmol,19.2g)溶于200mL乙酸乙酯并置于储瓶A中;将LDA(2.0mol/L,四氢呋喃溶液)(37.5mL)配成200mL乙酸乙酯溶液置于储瓶B中。储瓶A及储瓶B的物料分别通过计量泵输送,进入混合器中进行混合,混合原料液连续地进入管式反应器R1进行苯基硒化反应(管道内径为0.1cm,管道长度5m,控制雄甾-4,9-二烯-3,17-二酮I与LDA的投料摩尔流量比为1:1.5),管式反应器R1温度保持在-25℃,保留时间为1.5h。反应后的料液进入混合器T2,与经泵输送的光催化剂3溶液(1mmol溶于4mL 2-甲基四氢呋喃中,与苯基硒化反应液的流速比为1:50)及氧气进行气液混合,随后混合液进入含蓝光设备的管式反应器R2进行脱硒反应(管道内径为0.1cm,管道长度5m,控制雄甾-4,9-二烯-3,17-二酮I与光催化剂3的投料摩尔流量比为1:0.02),管式反应器R2温度保持在50℃,保留时间为30mins。反应后的料液进入接收瓶C,待接收瓶内的料液接收完毕后,加入蒸馏水淬灭反应,并用乙酸乙酯萃取,有机层直接蒸馏浓缩,剩余的油状浓缩物用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶,得到微黄色晶体11.3g,收率80%,含量99%。
实施例4
按照实施例1的方法和步骤,区别仅在于用乙酸甲酯作为苯基硒化反应溶剂,得到微黄色晶体2.14g,收率76%,含量98%。
实施例5
按照实施例1的方法和步骤,区别仅在于将苯基硒化反应的碱调整为丁基锂,得到微黄色晶体1.44g,收率51%,含量97%。
实施例6
按照实施例1的方法和步骤,区别仅在于将催化剂12作为光催化剂,得到微黄色晶体2.57g,收率91%,含量99%。
实施例7
按照实施例1的方法和步骤,区别仅在于将雄甾-4,9-二烯-3,17-二酮(I)与苯基氯化硒的物质量之比调整为1:3,得到微黄色晶体2.40g,收率85%,含量99%。
实施例8
按照实施例1的方法和步骤,区别仅在于将脱硒反应中的氧气调整为空气,得到微黄色晶体2.0g,收率71%,含量98%。
实施例9
按照实施例1的方法和步骤,区别仅在于将脱硒反应中的氧气调整为氮气,则无法得到目标产物。
上述各实施例所得最终产物的核磁数据如下:
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:0.88(s,3H),0.92-2.61(m,15H),5.56(m,1H),6.05(s,1H),6.26(m,1H),7.16(d,1H)。该数据与雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮相吻合。
对比例
中国专利CN104328159A公开了一种以19α-OH-4AD为起始原料,经消除及生物发酵法制备得到雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮的方法。通过接入诺卡氏菌种,可以实现甾环的1,2位脱氢,但生物发酵需要经历接种、转种等步骤,发酵周期长,一般需要近一周时间。
本发明的方法反应效率较高,一般只需2-3小时即可反应完全,大大缩短了生产周期。
以上述依据本发明的理想实施例为启示,通过上述的说明内容,相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内,进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容,必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。
Claims (8)
2.如权利要求1所述的雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮的合成方法,其特征在于,将原料雄甾-4,9-二烯-3,17-二酮(I)和碱溶于有机溶剂S1并置于储瓶A中,将苯基氯化硒溶于有机溶剂S2并置于储瓶B中,将储瓶A和B中的溶液分别经计量泵P1、P2输送进入第一混合器T1内进行混合,混合液连续进入管式反应器R1内进行苯基硒化反应;将光催化剂溶于有机溶剂S3并置于储瓶C中,经计量泵P3输送进入第二混合器T2内并与苯硒基化后的反应液及经泵P4输送的氧气混合,再连续进入具有光照设备的管式反应器R2内进行脱硒反应,反应后的混合液经后处理即制备得到雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮(III)。
3.如权利要求2所述的雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮的合成方法,其特征在于,所述苯硒基化反应温度为-50℃-25℃。
4.如权利要求2所述的雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮的合成方法,其特征在于,所述苯硒基化反应的保留时间为15mins-2h。
5.如权利要求2所述的雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮的合成方法,其特征在于,所述雄甾-4,9-二烯-3,17-二酮(I)与苯基氯化硒的质量之比为1:1-5。
6.如权利要求2所述的雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮的合成方法,其特征在于,所述光催化剂与雄甾-4,9-二烯-3,17-二酮(I)的质量之比为0.01-0.1:1。
7.如权利要求2所述的雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮的合成方法,其特征在于,所述脱硒反应的保留时间为15mins-3h,温度为0℃-60℃。
8.如权利要求2所述的雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮的合成方法,其特征在于,所述后处理的步骤为:加水淬灭,用有机溶剂萃取并减压蒸馏回收有机溶剂,所得的浓缩物经重结晶得到微黄色晶体,即制得产物雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮(III)。
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