CN110317236B - 一种利用微通道反应器连续式制备泰拉霉素的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种利用微通道反应器连续式制备泰拉霉素的方法，该方法利用微通道反应器连续式制备泰拉霉素，微通道反应器有极大的比表面积，由此带来的优势是极大的换热效率和混合效率，能实现对温度的精确控制和对反应物料以精确配比瞬间混合，因此微反应器的传质效率非常高，且为连续式反应，能够大大缩短工时，相比传统缩短了5‑8个小时，缩短反应的同时提高了转化率，能降低副产物的生成(开环杂质)，提高了产品的纯度。

Description

一种利用微通道反应器连续式制备泰拉霉素的方法
技术领域
本发明涉及一种利用微通道反应器连续式制备泰拉霉素的方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
泰拉霉素(Tulathromycin)，CAS号为217500-96-4(A)、280755-12-6(B)，是美国辉瑞公司合成开发的新型广谱抗菌药，属于第三代大环内酯类抗生素，该抗生素能够选择性的穿过革兰氏阴性菌病原体，具有吸收迅速、生物利用度高、低残留、半衰期长、药效持久胃肠外单次给药就能提供全程治疗的特点。不同于其他大环内酯类药物抑制细菌的作用，泰拉霉素兼有抑菌和杀菌的作用。在畜牧生产中使用的前景非常广阔。该药物在2003年11月EMEA批准上市，2005年5月FDA批准上市。
目前泰拉霉素的化学合成研究很多，基本思路大体一致，如中国专利文献CN106046077A公开一种泰拉霉素A的合成方法，该方法包括以下步骤：(1)将化合物2溶于溶剂1中，和正丙胺于20-80℃条件下反应；(2)反应完成后，根据反应产物上的苄氧羰基的脱除情况加或不加脱保护试剂于20-80℃条件下反应，反应完成后，分离得到泰拉霉素A粗品；(3)泰拉霉素A粗品经纯化后得到泰拉霉素A精品。
又如中国专利文献CN108473524A公开一种泰拉霉素的制备方法及其中间体，该方法包括下列步骤：有机溶剂中，将化合物与正丙胺进行开环加成反应，制得泰拉霉素；其中，所述的有机溶剂为1，2-丙二醇。目前已经公开的泰拉霉素的合成方法均存在生产效率低下、成本高、反应复杂、纯度低、三废严重等缺陷。
因此寻找反应连续、收率高、质量好、成本低、环境无污染小的绿色工艺对泰拉霉素来说非常重要。
发明内容
本发明为了解决现有技术中存在的问题，提供一种利用微通道反应器连续式制备泰拉霉素的方法。
为实现上述发明目的，本发明是通过如下技术方案实现的：
一种利用微通道反应器连续式制备泰拉霉素的方法，包括步骤如下：
1)提供泰拉霉素中间体溶液，正丙胺溶液。
2)提供微通道反应器。
3)将步骤(1)的泰拉霉素中间体溶液和正丙胺溶液分别经由恒流泵输送至微通道反应器的两个进料口中，通过流量控制泰拉霉素中间体和正丙胺的摩尔比为1:(1-3)。
4)两种原料液在微通道反应器混合并发生反应后，从微通道反应器的出口处流出，该反应过程在微通道反应器内的反应停留时间为5s-100s，反应温度为20-70℃，反应压力为0-5MPa，反应温度由外部换热器进行控制，换热介质为硅油。
5)将反应器出口端出来的反应液进行固液分离，去除溶剂，得到泰拉霉素粗品。
根据本发明优选的，步骤1)中所述的泰拉霉素中间体溶液的溶剂为甲醇或乙醇，所述的泰拉霉素中间体溶液的浓度为0.1g/mL-0.5g/mL。
进一步优选的，泰拉霉素中间体溶液的浓度为0.2g/mL-0.3g/mL。
根据本发明优选的，步骤1)中所述的正丙胺溶液的溶剂为甲醇或乙醇，正丙胺溶液的浓度为0.05g/mL-0.1g/mL。
进一步优选的，正丙胺溶液的浓度为0.07g/mL-0.09g/mL。
根据本发明优选的，步骤2)中，所述的微通道反应器，包括两块封板、一片微通道板以及位于微通道板上的微通道，微通道包括两条进口通道和分别与进口通道相连的一条反应通道，进口通道分别与两个进料口相连，反应通道经出口通道与出口相连。
根据本发明优选的，所述的反应通道为伞形结构。伞形结构反应通道能显著提高流体混合程度，增强传质性能。
根据本发明优选的，步骤3)中，恒流泵将泰拉霉素中间体溶液以10mL/min-20mL/min的流速输送至微通道反应器内。
进一步优选的，恒流泵将泰拉霉素中间体溶液以13mL/min-15mL/min的流速输送至微通道反应器内。
根据本发明优选的，步骤3)中，恒流泵将正丙胺溶液以5mL/min-10mL/min的流速输送至微通道反应器内。
进一步优选的，恒流泵将正丙胺溶液以6.5mL/min-7.5mL/min的流速输送至微通道反应器内。
根据本发明优选的，步骤3)中，连续注入泰拉霉素中间体溶液和正丙胺溶液的流速比例为：2:1。
根据本发明优选的，步骤3)中，泰拉霉素中间体和正丙胺的摩尔比为1:(2.3-2.5)。
根据本发明优选的，步骤4)中，反应温度为20-35℃。
根据本发明优选的，步骤4)中，该反应过程在微通道反应器内反应停留时间为10-14秒，反应压力控制在0.1-2MPa。
本发明采用泰拉霉素中间体合成泰拉霉素方程式如下所示：
Figure BDA0002168281410000031
本发明的技术特点及效果如下：
1、本发明利用微通道反应器连续式制备泰拉霉素，微通道反应器有极大的比表面积，由此带来的优势是极大的换热效率和混合效率，能实现对温度的精确控制和对反应物料以精确配比瞬间混合，因此微反应器的传质效率非常高，且为连续式反应，能够有效缩短工序耗时、节能环保、降低成本。
2、本发明利用微通道反应器连续式制备泰拉霉素，反应物接触充分，有利于提高转化率和收率，反应条件易于控制。实施例的实验结果表明，利用微通道反应器连续式制备泰拉霉素，能够大大缩短工时，相比传统(中国专利文献CN108473524A)缩短了5-8个小时，缩短反应的同时提高了转化率，降低副产物的生成(开环杂质)，提高了产品的纯度。
具体实施方式
下面将结合本发明中的实施例，进一步清楚完整的描述，所描述的实施例只是本发明中的一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例中的微通道反应器，包括两块封板、一片微通道板以及位于微通道板上的微通道，微通道包括两条进口通道和分别与进口通道相连的一条反应通道，进口通道分别与两个进料口相连，反应通道经进出口通道与出口相连。
实施例1
一种利用微通道反应器连续式制备泰拉霉素的方法，包括步骤如下：
(1)将泰拉霉素中间体72g，溶解在乙醇中，配置成总体积为350ml即浓度为0.2g/ml的泰拉霉素中间体溶液；将正丙胺12g，溶解在乙醇中，配置成体积为175ml即浓度为0.07g/ml的正丙胺溶液。
(2)将步骤(1)的泰拉霉素中间体溶液和正丙胺溶液分别经由恒流泵输送至微通道反应器的两个进料口中，通过流量控制泰拉霉素中间体和正丙胺的摩尔比为1:(1-3)；恒流泵将泰拉霉素中间体溶液以14mL/min的流速输送至微通道反应器内，恒流泵将正丙胺溶液以7mL/min的流速输送至微通道反应器内。
(3)两股原料液在微通道反应器混合并发生反应后，从微通道反应器的出口处流出，该反应过程在微通道反应器内的反应停留时间为14s，反应温度为30℃，反应压力为1MPa，反应温度由外部换热器进行控制，换热介质为硅油。
(4)将反应器出口端出来的反应液进行固液分离，浓缩掉其中的溶剂乙醇，得到泰拉霉素粗品，最终得到的收率85.3％。粗品纯度92.9％，不计入后处理时间，以开始注入泰拉霉素中间体溶液计时，到连续注入完毕的时间为准，(料液总体积为350ml，流速为14ml/min)工序耗时约25min。
实施例2
同实施例1所述的利用微通道反应器连续式制备泰拉霉素的方法，不同之处在于：
步骤(2)恒流泵将泰拉霉素中间体溶液以20mL/min的流速输送至微通道反应器内，恒流泵将正丙胺溶液以10mL/min的流速输送至微通道反应器内。
最终得到泰拉霉素粗品，收率为82.5％，工序耗时17min。粗品纯度92.3％。
实施例3
同实施例1所述的利用微通道反应器连续式制备泰拉霉素的方法，不同之处在于：
步骤(3)反应温度为50℃，最终得到的泰拉霉素粗品，收率为83.1％，工序耗时25min。粗品纯度92.5％。
实施例4
同实施例1所述的利用微通道反应器连续式制备泰拉霉素的方法，不同之处在于：
步骤(1)的溶剂为甲醇，最终得到的泰拉霉素粗品，收率为80.0％，工序耗时25min。粗品纯度93.5％。
实施例5
同实施例1所述的利用微通道反应器连续式制备泰拉霉素的方法，不同之处在于：
步骤(1)的正丙胺的投料量为15g，最终得到的泰拉霉素粗品，收率为84.1％，工序耗时25min。粗品纯度92.6％。
实施例6
同实施例1所述的利用微通道反应器连续式制备泰拉霉素的方法，不同之处在于：
将实施例1中的物料量放大到10倍。即两者投料量分别是720g和120g。
将泰拉霉素中间体720g，溶解在乙醇中，配置成总体积为3500ml即浓度为0.2g/ml的泰拉霉素中间体溶液。将正丙胺120g，溶解在乙醇中，配置成体积为1750ml即浓度为0.07g/ml的正丙胺溶液。
最终得到的泰拉霉素粗品，收率为84.1％。工序耗时约30min。粗品纯度92.5％。
对比例1
将72g泰拉霉素中间体溶解在乙醇中，加入正丙胺100g，升高温度在80℃，反应6小时，检测反应完毕。后处理方法和实施例1类似，浓缩完毕后得到泰拉霉素的主体结构，但是由于正丙胺的远远过量，在浓缩过程中，为了将多余的正丙胺完全去除，需要浓缩2-3遍。收率为70.3％。不计入后处理时间，工序耗时约6小时。
由以上实施例可知，本发明利用微反应器进行泰拉霉素的合成实验，微反应器的传质效率非常高，且为连续式反应，能够有效缩短工序耗时、节能环保、降低成本。反应物充分接触，有利于提高转化率和收率。此外，管道化装置简单，工艺安全性好，反应条件易于控制。

Claims (6)

1.一种利用微通道反应器连续式制备泰拉霉素的方法，包括步骤如下：
1）提供泰拉霉素中间体溶液，正丙胺溶液；所述的正丙胺溶液的溶剂为甲醇或乙醇，正丙胺溶液的浓度为0.05g/mL-0.1g/mL；
2）提供微通道反应器；
3）将步骤1）的泰拉霉素中间体溶液和正丙胺溶液分别经由恒流泵输送至微通道反应器的两个进料口中，通过流量控制泰拉霉素中间体和正丙胺的摩尔比为1:（1-3）；恒流泵将正丙胺溶液以6.5mL/min -7.5mL/min的流速输送至微通道反应器内；连续注入泰拉霉素中间体溶液和正丙胺溶液的流速比例为：2:1；泰拉霉素中间体和正丙胺的摩尔比为1:（2.3-2.5）；
4）两股原料液在微通道反应器混合并发生反应后，从微通道反应器的出口处流出，该反应过程在微通道反应器内的反应停留时间为10-14秒，反应温度为20-35℃，反应压力控制在0.1-2MPa，反应温度由外部换热器进行控制，换热介质为硅油；
5）将反应器出口端出来的反应液进行固液分离，去除溶剂，得到泰拉霉素粗品。
2.根据权利要求1所述的利用微通道反应器连续式制备泰拉霉素的方法，其特征在于，步骤1）中所述的泰拉霉素中间体溶液的溶剂为甲醇或乙醇，所述的泰拉霉素中间体溶液的浓度为0.1g/mL-0.5 g/mL。
3.根据权利要求1所述的利用微通道反应器连续式制备泰拉霉素的方法，其特征在于，泰拉霉素中间体溶液的浓度为0.2 g/mL -0.3 g/mL。
4.根据权利要求1所述的利用微通道反应器连续式制备泰拉霉素的方法，其特征在于，正丙胺溶液的浓度为0.07g/mL -0.09 g/mL。
5.根据权利要求1所述的利用微通道反应器连续式制备泰拉霉素的方法，其特征在于，步骤2）中，所述的微通道反应器，包括两块封板、一片微通道板以及位于微通道板上的微通道，微通道包括两条进口通道和分别与进口通道相连的一条反应通道，进口通道分别与两个进料口相连，反应通道经出口通道与出口相连，所述的反应通道为伞形结构。
6.根据权利要求1所述的利用微通道反应器连续式制备泰拉霉素的方法，其特征在于，步骤3）中，恒流泵将泰拉霉素中间体溶液以10mL/min -20mL/min的流速输送至微通道反应器内。
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