CN111072515B - 一种连续合成氨噻肟酸中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种连续合成氨噻肟酸中间体的方法，将2‑羟基亚胺‑乙酰乙酸乙酯溶液、硫酸二甲酯、碳酸钠溶液按一定比例一起进入微反应器中反应，保持一定温度，流出后反应液进到管道反应器中继续反应，反应结束后，进行萃取，萃取的反应液蒸馏，回收溶剂后得氨噻肟酸的中间体2‑甲氧基亚胺乙酰乙酸乙酯粗品，定量含量可以达到93％左右，收率95％左右。本专利通过连续微反应器反应的方法高收率获得氨噻肟酸的中间体2‑甲氧基亚胺乙酰乙酸乙酯，该方法，生产质量稳定性高、操作强度低、生产效率高，减少了VOC的排放，是可工业化的绿色环保工艺路线。

Description

一种连续合成氨噻肟酸中间体的方法
技术领域
本发明属于化工领域，具体涉及一种连续合成氨噻肟酸中间体的方法。
背景技术
氨噻肟酸是一种重要的医药中间体，主要用于头孢类抗生素的合成。目前生产氨噻肟酸常用的方法有乙酰乙酸乙酯法、乙酰乙酸甲酯法、4-氯乙酰乙酸乙酯法。乙酰乙酸甲酯原料价格贵、而4-氯乙酰乙酸乙酯原料价格昂贵同时甲基化困难，因此国内主要采用乙酰乙酸乙酯方法来生产氨噻肟酸。而2-甲氧基亚胺乙酰乙酸乙酯是其重要的中间体。
关于2-甲氧基亚胺乙酰乙酸乙酯的合成已经有很多文献报道。例如：孙健(《中国抗生素杂志》2012,37(11),837)和孙梦轲(《精细化工中间体》2012,42(2),27)等用硫酸二甲酯在碱性条件下与2-羟基亚胺乙酰乙酸乙酯合成，但都用了甲醇或相转移催化剂来增加传质，这使溶剂回收困难，且增加废水处理难度。具体反应式如下：
Figure BDA0002336861060000011
目前，合成2-甲氧基亚胺乙酰乙酸乙酯采用的都是间歇的方法合成，主要缺点有：
(1)间歇反应产品质量均一性较差。
(2)反应间歇操作，硫酸二甲酯是滴加，其余物料一起放入反应釜中，开始碱性太强容易造成2-羟基亚胺乙酰乙酸乙酯与硫酸二甲酯的破坏。
(3)反应用了甲醇或相转移催化剂来增加传质，增加废水COD，后处理麻烦。
(4)间歇反应反应釜多，排气口多，有机溶剂容易挥发，VOC控制困难，人工成本高，操作强度大，且安全性不高。
发明内容
本发明为了解决上述合成氨噻肟酸中间体工艺中存在的问题，提供了一种连续合成连续合成氨噻肟酸中间体的方法，该方法收率高，同时产品的含量高。
一种连续合成氨噻肟酸中间体的方法，包括：
将2-羟基亚胺-乙酰乙酸乙酯溶液、硫酸二甲酯、碳酸钠溶液泵入微反应器中进行反应，从微反应器出口流出的反应液进入管道反应器中继续反应，反应结束后经过后处理得到所述的氨噻肟酸中间体；
所述的氨噻肟酸中间体为2-甲氧基亚胺乙酰乙酸乙酯。
本发明中，将反应分为两个阶段进行：首先在微反应器中反应一段时间，充分发挥微反应器中物料更易混合的优点，不用额外添加其他试剂如相转移催化剂也能获得较好的传质速率，减少起始阶段原料的破坏；然后再进入管道反应器中继续进行反应，避免了反应产生的固体堵塞管道，又能保证反应的连续化，最终以较高的收率得到目标产物。
本发明中，所述的微反应器的结构为微孔阵列式微通道反应器，所述的微孔阵列式微通道反应器包含多根并联的微反应管，所用的微反应管的孔径范围约为10～300微米。
作为优选，2-羟基亚胺-乙酰乙酸乙酯、硫酸二甲酯和碳酸钠的摩尔比为1：1.10～1.15：0.60～0.65。
作为优选，所述的碳酸钠溶液的溶剂为水，质量百分比浓度为10～20％。
作为优选，所述的2-羟基亚胺-乙酰乙酸乙酯溶液的溶剂为氯仿。
本发明中，在所述微反应器中停留时间过短，会导致传质效率下降，停留时间过长，则会有固体析出，堵塞微反应管。作为优选，在微反应器中的反应温度为40～70℃，在微反应器中停留时间为2～5min。
作为优选，在管道反应器中的反应温度为40～70℃，反应停留时间为15-45min。
作为优选，所述的后处理包括：采用氯仿进行萃取，然后蒸馏得到所述的氨噻肟酸的中间体2-甲氧基亚胺乙酰乙酸乙酯。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明将反应物料同时通入微反应器进行反应，避免了2-羟基亚胺-乙酰乙酸乙酯以及硫酸二甲酯在碱性较强的环境下存在的破坏，提高收率，减少污染；
(2)同时采用微反应器解决了传质的问题，避免加入甲醇或其他相转移催化剂来反应，同时缩短了反应时间，提高了反应效率，减少了废水中的COD。
(3)本发明连续反应的出气口只有一个，减少了有机溶剂的挥发、VOC更易控制。不存在间歇操作中辅助时间问题，在规模生产中、稳定性好、操作安全，自动化操作简单，节省了人力。
附图说明
图1是一种连续合成氨噻肟酸中间体的方法的生产工艺流程图。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更好地理解本发明，以下通过实施例对本发明做进一步说明，但这些实施例并不限制本发明的范围。
实施例1
2-羟基亚胺-乙酰乙酸乙酯氯仿溶液2.685g/min(HPLC定量含量61.27％)、硫酸二甲酯流量1.504g/min、10％碳酸钠溶液7.129g/min(摩尔配比为1:1.15:0.65)一起进入微反应器中反应，温度控制50-60℃，反应3～4分钟流出微反应器，后进入管道反应器中反应，管道体积约为230ml(内径3mm，20cm一段折回)，停留时间30min，取反应2h的量，用氯仿萃取，萃取得到的有机相进行浓缩，得2-甲氧基亚胺-乙酰乙酸乙酯粗品220.1g，收率95.1％，产品HPLC定量含量92.8％。
对比例1
向三口瓶中加入180mL蒸馏水、30g碳酸钠、90mL甲醇、2-羟基亚胺-乙酰乙酸乙酯的氯仿溶液(HPLC定量含量61.27％，85.4g)。边搅拌边向三口瓶中滴加硫酸二甲酯60g。滴加时间控制在2h左右，滴加温度控制在10～15℃。滴加完毕后，在40～50℃反应两小时。用氯仿萃取，萃取得到的有机相进行浓缩，得2-甲氧基亚胺-乙酰乙酸乙酯粗品55.9g，收率89.5％，产品HPLC定量含量91.2％。
对比例2
向三口瓶中加入180mL蒸馏水、30g碳酸钠、0.5g四丁基溴化铵、2-羟基亚胺-乙酰乙酸乙酯的氯仿溶液(HPLC定量含量61.27％，85.4g)。边搅拌边向三口瓶中滴加硫酸二甲酯60g。滴加时间控制在2h左右，滴加温度控制在10～15℃。滴加完毕后，在40～50℃反应两小时。用氯仿萃取，萃取得到的有机相进行浓缩，得2-甲氧基亚胺-乙酰乙酸乙酯粗品53.5g，收率85.0％，产品HPLC定量含量90.5％。
实施例2
2-羟基亚胺-乙酰乙酸乙酯氯仿溶液2.685g/min(HPLC定量含量61.27％)、硫酸二甲酯流量1.438g/min、13％碳酸钠溶液5.062g/min(摩尔配比为1:1.10:0.60)一起进入微反应器中反应，温度控制60-70℃，反应2～3分钟流出微反应器，进入管道反应器中反应，管道体积约115ml(内径3mm，20cm一段折回)，停留时间15min，取反应2h的量，用氯仿萃取，萃取得到的有机相进行浓缩，得2-甲氧基亚胺-乙酰乙酸乙酯粗品217.6g，收率93.3％，产品HPLC定量含量92.1％。
实施例3
2-羟基亚胺-乙酰乙酸乙酯氯仿溶液2.685g/min(HPLC定量含量61.27％)、硫酸二甲酯流量1.438g/min、20％碳酸钠溶液3.290g/min(摩尔配比为1:1.13:0.62)一起进入微反应器中反应，温度控制40-50℃，反应4～5分钟流出微反应器，进入管道反应器中反应，管道体积约为345ml(内径3mm，20cm一段折回)，停留时间45min，取反应2h的量，用氯仿萃取，萃取得到的有机相进行浓缩，得2-甲氧基亚胺-乙酰乙酸乙酯粗品219.6g，收率94.6％，产品HPLC定量含量92.5％。

Claims (4)

1.一种连续合成氨噻肟酸中间体的方法，其特征在于，包括：
将2-羟基亚胺-乙酰乙酸乙酯溶液、硫酸二甲酯、碳酸钠溶液泵入微反应器中进行反应，从微反应器出口流出的反应液进入管道反应器中继续反应，反应结束后经过后处理得到所述的氨噻肟酸中间体；
所述的氨噻肟酸中间体为2-甲氧基亚胺乙酰乙酸乙酯；
所述的微反应器为微孔阵列式微通道反应器；
所述的微孔阵列式微通道反应器包含多根并联的微反应管；
所述的2-羟基亚胺-乙酰乙酸乙酯溶液的溶剂为氯仿；
在微反应器中的反应温度为40～70℃,在微反应器中停留时间为2～5min；
在管道反应器中的反应温度为40-70℃。
2.根据权利要求1所述的连续合成氨噻肟酸中间体的方法，其特征在于，2-羟基亚胺-乙酰乙酸乙酯、硫酸二甲酯和碳酸钠的摩尔比为1：1.10～1.15：0.60～0.65。
3.根据权利要求1所述的连续合成氨噻肟酸中间体的方法，其特征在于，所述的碳酸钠溶液的溶剂为水，质量百分比浓度为10～20％。
4.根据权利要求1所述的连续合成氨噻肟酸中间体的方法，其特征在于，反应停留时间为15-45min。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4520194A (en) * 1976-04-14 1985-05-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephalosporins
WO1997041128A1 (en) * 1996-04-30 1997-11-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-pyrazoliomethylcephem compounds as antimicrobial agents
CN1709897A (zh) * 2005-06-21 2005-12-21 北京理工大学 化合物9,10－二氢－9－氧－10－磷杂菲的合成及其纯化工艺

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4520194A (en) * 1976-04-14 1985-05-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephalosporins
WO1997041128A1 (en) * 1996-04-30 1997-11-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-pyrazoliomethylcephem compounds as antimicrobial agents
CN1709897A (zh) * 2005-06-21 2005-12-21 北京理工大学 化合物9,10－二氢－9－氧－10－磷杂菲的合成及其纯化工艺

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
微管内丁酮肟O-乙基化反应连续工艺研究;王萌;《中国优秀博硕士学位论文全文数据库(硕士) 工程科技I辑》;20140615(第6期);第63页6.1结论 *
氨噻肟酸乙酯的合成研究;孙梦轲 等;《精细化工中间体》;20120430;第42卷(第2期);第27-30页 *
氨噻肟酸乙酯的生产工艺改进;刘静 等;《青岛科技大学》;20031031;第24卷(第5期);第412-414页 *

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